JP7470106B2 - Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法に関するものである。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔは、慢性腎臓病に伴う貧血（腎性貧血）の経口治療薬であり、既存の注射剤（赤血球造血刺激因子製剤）では効果が出にくい患者への適用が期待される次世代経口治療薬である（特許文献１、２）。しかし、特許文献１、２に開示されるＶａｄａｄｕｓｔａｔの製造方法では、多段階の反応工程を要し（５～７ステップ）操作が煩雑で、総収率が９～５６％と低いものであった。
特許文献３に開示される下記工程を経たＶａｄａｄｕｓｔａｔの製造方法では、反応出発物質を３，５－ジクロロ－２－ピリジンカルボン酸とグリシンメチルエステル塩酸塩にすることにより、反応工程数が４ステップに削減され、総収率も５７～６３％に向上することが示されている。
しかし、特許文献３に開示されるＶａｄａｄｕｓｔａｔの製造方法は、Ｎ－（３，５－ジクロロピリジン－２－カルボニル）グリシンメチルエステル（３ｚ）を合成する第１工程において、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いて、３，５－ジクロロ－２－ピリジンカルボン酸（６）とグリシンメチルエステル塩酸塩（２ｚ）とを縮合反応させており、原子変換効率が低く、クリーンな反応ではなかった。また、第２工程の反応に進む前に第１工程の反応液から、Ｎ－（３，５－ジクロロピリジン－２－カルボニル）グリシンメチルエステル（３ｚ）を抽出、及び濃縮するといった後処理が必要であった。
本発明は、原子変換効率が高くクリーンな反応で、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を製造する方法を提供することを目的とする。
前記課題を解決し得た本発明は、以下の通りである。
[１] 下記式（１）；
（式（１）中、Ｘは、塩素原子、ヒドロキシ基、又はＯＰ1を表す。Ｐ1は、酸素保護基を表す。）で表される化合物と、
下記式（２）；
（式（２）中、Ｒ1は、ヒドロキシ基、ＯＲ2、又はＮＲ3Ｒ4を表す。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基を表す。またＲ3とＲ4が一緒になって環を形成してもよい。）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩とを、一酸化炭素存在下で反応させる、
下記式（３）；
（式（３）中、Ｒ1、及びＸは前記に同じ。）で表される第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[２] 前記式（１）で表される化合物と、前記式（２）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩との反応を、金属触媒存在下で実施することを特徴とする、[１]に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[３] 前記金属触媒が、Ｐｄを含む触媒である[２]に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[４] 前記式（１）で表される化合物と、前記式（２）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩との反応を、フロー式リアクター中で実施することを特徴とする、[１]～[３]のいずれかに記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[５] 前記フロー式リアクター中で行う反応を、６０℃以上で実施することを特徴とする、[４]に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[６] 前記フロー式リアクター中で行う反応を、ゲージ圧０．１ＭＰａ以上の加圧条件下で実施することを特徴とする、[４]又は[５]に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[７] 前記フロー式リアクター中で行う反応において、前記金属触媒の使用量が、前記式（１）で表される化合物１モルに対して、０．０５モル以下であることを特徴とする、[４]～[６]のいずれかに記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[８] ［１］～［７］のいずれかに記載の製造方法によって前記式（３）で表される第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を製造し、得られた第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を含む反応液を、後処理することなく続けて３－クロロフェニルボロン酸と反応させる、
下記式（４）；
（式（４）中、Ｒ1、Ｘは前記に同じ。）で表される第２のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[１] 下記式（１）；
（式（１）中、Ｘは、塩素原子、ヒドロキシ基、又はＯＰ1を表す。Ｐ1は、酸素保護基を表す。）で表される化合物と、
下記式（２）；
（式（２）中、Ｒ1は、ヒドロキシ基、ＯＲ2、又はＮＲ3Ｒ4を表す。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基を表す。またＲ3とＲ4が一緒になって環を形成してもよい。）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩とを、一酸化炭素存在下で反応させる、
下記式（３）；
（式（３）中、Ｒ1、及びＸは前記に同じ。）で表される第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[２] 前記式（１）で表される化合物と、前記式（２）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩との反応を、金属触媒存在下で実施することを特徴とする、[１]に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[３] 前記金属触媒が、Ｐｄを含む触媒である[２]に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[４] 前記式（１）で表される化合物と、前記式（２）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩との反応を、フロー式リアクター中で実施することを特徴とする、[１]～[３]のいずれかに記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[５] 前記フロー式リアクター中で行う反応を、６０℃以上で実施することを特徴とする、[４]に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[６] 前記フロー式リアクター中で行う反応を、ゲージ圧０．１ＭＰａ以上の加圧条件下で実施することを特徴とする、[４]又は[５]に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[７] 前記フロー式リアクター中で行う反応において、前記金属触媒の使用量が、前記式（１）で表される化合物１モルに対して、０．０５モル以下であることを特徴とする、[４]～[６]のいずれかに記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
[８] ［１］～［７］のいずれかに記載の製造方法によって前記式（３）で表される第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を製造し、得られた第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を含む反応液を、後処理することなく続けて３－クロロフェニルボロン酸と反応させる、
下記式（４）；
（式（４）中、Ｒ1、Ｘは前記に同じ。）で表される第２のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
本発明によれば、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造を、原子変換効率が高くクリーンな反応で実施することができる。
本発明は、式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と称することがある。）と、式（２）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩（以下、化合物（２）と称することがある。）とを、一酸化炭素存在下で反応させ、式（３）で表される第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（以下、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）と称することがある。）を合成することに特徴を有する。該特徴を有することにより、原子変換効率が高いクリーンな反応でＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を得ることが出来る。また、前記Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応液を、抽出等の後処理（精製等）をしないままに、続けて３－クロロフェニルボロン酸と反応させても、効率よく式（４）で表される第２のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（以下、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）と称することがある。）を得ることができる。
＜化合物（１）＞
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を製造する出発物質の１つは、下記式（１）で表される化合物である。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を製造する出発物質の１つは、下記式（１）で表される化合物である。
（式（１）中、Ｘは、塩素原子、ヒドロキシ基、又はＯＰ1を表す。Ｐ1は、酸素保護基を表す。）
前記Ｐ1で表される酸素保護基（ヒドロキシ保護基とも称される）としては、特に限定されず、酸素原子の保護基として通常使用され得る全て基が挙げられ、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ４ｔｈ Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬＬＹ ＆ ＳＯＮＳ）出版（２００７年）に記載されている保護基から選択することができる。具合的には、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１２のアラルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数１～６のアシル基、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、炭素数１～６のアルキルスルホニル基、炭素数６～１２のアリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基、又はテトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
化合物（１）としては、式（１）のＸがヒドロキシ基、又はＯＰ1である化合物が好ましい。式（１）のＸがヒドロキシ基、又はＯＰ1である化合物を用いて製造する場合は、反応工程の１つ（上記式のＳｔｅｐ３）が減り、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔの製造効率が向上する。入手の容易性の観点から、式（１）のＸが塩素原子である化合物が特に好ましい。
＜化合物（２）＞
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を製造する出発物質の１つは、下記式（２）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩である。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を製造する出発物質の１つは、下記式（２）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩である。
（式（２）中、Ｒ1は、ヒドロキシ基、ＯＲ2、又はＮＲ3Ｒ4を表す。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数７～２０のアラルキル基を表す。またＲ3とＲ4が一緒になって環を形成してもよい。）
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4で表される炭素数１～２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4で表される炭素数６～２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられる。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4で表される炭素数７～２０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、又はフェニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4で表されるアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4で表されるアリール基、及びアラルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子、及び塩素原子が挙げられる。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4で表されるアルキル基、アリール基、及びアラルキル基は、置換基を有さない方が好ましい。
Ｒ3とＲ4が一緒になって環を形成した場合のＮＲ3Ｒ4としては、ピロリジン環、又はピペリジン環等の含窒素環が挙げられ、炭素数２～１０の含窒素環が好ましい。
Ｒ2としては、炭素数１～１５のアルキル基が好ましく、炭素数１～１０のアルキル基がより好ましく、炭素数１～５のアルキル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
Ｒ3、Ｒ4としては、炭素数１～１５のアルキル基が好ましく、炭素数１～１０のアルキル基がより好ましい。
Ｒ1としては、ヒドロキシ基、又はＯＲ2であることが好ましく、ＯＲ2であることがより好ましい。
化合物（２）の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、無機酸塩が好ましい。
一酸化炭素存在下での化合物（１）と、化合物（２）とからＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を製造する反応（以下、「Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応」という場合がある）における、化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、例えば、０．７モル以上であることが好ましく、より好ましくは０．９モル以上、さらに好ましくは１．０モル以上である。上限については特に制限はないが、例えば、４．０モル以下であることが好ましく、より好ましくは３．０モル以下、さらに好ましくは２．０モル以下である。尚、化合物（１）１モルに対する化合物（２）の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
＜一酸化炭素＞
一酸化炭素は、気体として導入される。溶媒を用いた反応の場合、気液二相系の反応になる。一酸化炭素は、単独で反応系に導入してもよく、不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）と共に混合ガスにして反応系に導入してもよい。後述するフロー式リアクターによる反応を行う場合には、反応系に導入するガス（供給気体ともいう）の一酸化炭素濃度が高いほど好ましく、特に一酸化炭素単独が好ましい。高濃度の一酸化炭素を導入することで、必要量の一酸化炭素を供給することができる。供給気体の一酸化炭素の分圧（Ｐ1）は、全圧（Ｐ2)１００％に対して、例えば、５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上であり、最も好ましくは１００％である。
一酸化炭素は、気体として導入される。溶媒を用いた反応の場合、気液二相系の反応になる。一酸化炭素は、単独で反応系に導入してもよく、不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）と共に混合ガスにして反応系に導入してもよい。後述するフロー式リアクターによる反応を行う場合には、反応系に導入するガス（供給気体ともいう）の一酸化炭素濃度が高いほど好ましく、特に一酸化炭素単独が好ましい。高濃度の一酸化炭素を導入することで、必要量の一酸化炭素を供給することができる。供給気体の一酸化炭素の分圧（Ｐ1）は、全圧（Ｐ2)１００％に対して、例えば、５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上であり、最も好ましくは１００％である。
気体として反応系へ供給される一酸化炭素は、ボンベに封入された一酸化炭素（具体的には、純度９９％以上、ゲージ圧２０ＭＰａ以下程度の一酸化炭素）であってもよく、インラインで発生する一酸化炭素であってもよい。インラインで一酸化炭素を発生させる方法としては、特に限定されず、例えば、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０１６，ｖｏｌ．１，ｐｐ２８０－２８７に開示される（ＣＯＣｌ）2とＮａＯＨとを反応させる方法や、ＯＲＧＡＮＩＣ ＬＥＴＴＥＲＳ，２０１３，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．１１，ｐｐ２７９４－２７９７に開示されるＨＣＯＯＨとＨ2ＳＯ4とを反応させる方法等が挙げられる。
＜金属触媒＞
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応は、更に反応を加速させるために金属触媒存在下で実施されることが好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応は、更に反応を加速させるために金属触媒存在下で実施されることが好ましい。
金属触媒としては、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｐｄ、又はＩｒ等を含む金属触媒が挙げられ、好ましくはＰｄを含む触媒（Ｐｄ触媒等）である。
Ｐｄ触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（Ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ(０)）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（Ｂｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ(０)）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（Ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ(０)）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ3Ｐ）2（Ｂｉｓ（ｔｒｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ(０)）、Ｐｄ（ａｃａｃ）2（Ｂｉｓ（ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｏ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ））、［Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ］2（Ａｌｌｙｌｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ） ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｄｉｍｅｒ）、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）2Ｃｌ2（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｉｓ（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ））、Ｐｄ（ＴＦＡ）2（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ） Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ） Ａｃｅｔａｔｅ）、Ｐｄ（ＰＣｙ3）2Ｃｌ2（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｉｓ（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ））、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）3］2Ｃｌ2（Ｂｉｓ［ｔｒｉｓ（２－ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ］ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ2（Ｂｉｓ［ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（４－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ］ｄｉｃｈｌｏｒｏｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（［１，１’－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］ｄｉｃｈｌｏｒｏｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2（［１，１’－Ｂｉｓ（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］ｄｉｃｈｌｏｒｏｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ））、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）4（ＢＦ4）2（Ｔｅｔｒａｋｉｓ（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ） ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）、ＰｄＢｒ2、ＰｄＣｌ2、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標） Ｃ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＳＩＰｒ、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ、Ｐｄ／Ｃ等が挙げられ、好ましくは、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒであり、より好ましくは、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2である。Ｐｄ触媒は単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせてもよい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応における、金属触媒の使用量は、化合物（１）１モルに対して、例えば、０．０００５モル以上、好ましくは０．００５モル以上であり、より好ましくは０．０１モル以上である。上限については、例えば、０．５モル以下、好ましくは０．３モル以下であり、より好ましくは０．１モル以下であり、さらに好ましくは０．０５モル以下である。尚、化合物（１）１モルに対する金属触媒の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。後述するように、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応は、バッチ式リアクターで行ってもよく、フロー式リアクターで行ってもよい。前記金属触媒の使用量は、バッチ式リアクターで行う場合とフロー式リアクターで行う場合のどちらにも適用される。フロー式リアクターで行う場合の前記金属触媒の使用量は、化合物（１）１モルに対して、０．０５モル以下であることが特に好ましい。
＜配位子＞
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応では、前記金属触媒とともに必要に応じて配位子を加えてもよい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応では、前記金属触媒とともに必要に応じて配位子を加えてもよい。
配位子としては、例えば、ＰＭｅ3（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）3（Ｔｒｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、ＴＴＢＰ・ＨＢＦ4（Ｔｒｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）、Ｐ（ｎ－Ｏｃｔ）3（Ｔｒｉｏｃｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、Ｐ（Ｃｙ）3（Ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、Ｐ（Ｃｙ）3・ＨＢＦ4、Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）3（Ｔｒｉｓ（２－ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、Ｍｅ2ＰＰｈ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、ＴＦＰ（Ｔｒｉ（２－ｆｕｒｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、Ｄｉｐｈｅｎｙｌ－２－ｐｙｒｉｄｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ、Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ、ＫＰＰｈ2、Ｐｈ2ＰＬｉ、Ｐ（ｉ－Ｐｒ）2Ｃｌ、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）2Ｃｌ、Ｃｙ2ＰＣｌ、Ｐ（ＯＭｅ）3、Ｐ（ＯＥｔ）3、Ｐ（ＯＰｈ）3、２－Ｃｈｌｏｒｏ－４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ、ＴＯＰＯ（Ｔｒｉ－ｎ－ｏｃｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｏｘｉｄｅ）、ＨＰＯＰｈ2、Ｐｈ2ＰＯＣｌ、ＴＰＰＯ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｏｘｉｄｅ）、ＰｈＰＯＣｌ2、Ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ Ｎ、Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅ、Ｂｉｓ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈｉｎｅ、ＨＭＰＴ（Ｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、Ｐ（ＮＥｔ2）3、Ｔｒｉｐｈｏｓ（１，１，１－Ｔｒｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｅｔｈａｎｅ）、ＰｈＰＣｌ2、Ｅｔ2ＰＣｌ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５－（Ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－１’，３’，５’－ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ－１’Ｈ－（１，４’）ｂｉｐｙｒａｚｏｌｅ）、ＱＰｈｏｓ（１，２，３，４，５－Ｐｅｎｔａｐｈｅｎｙｌ－１’－（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）、ＰＴＡ（１，３，５－Ｔｒｉａｚａ－７－ｐｈｏｓｐｈａａｄａｍａｎｔａｎｅ）、Ｂｉｓ（ｐ－ｓｕｌｆｏｎａｔｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｓａｌｔ、ａｍｐｈｏｓ等の単座ホスフィン配位子；Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－９，９－ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｅ）、ＤＰＥＰｈｏｓ（Ｂｉｓ［２－（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｅｔｈｅｒ）、（±）－ＢＩＮＡＰ（（±）－２，２’－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－１，１’－ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ）、ｄｐｐｂｅｎｚ（１，２－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｂｅｎｚｅｎｅ）、ｄｐｐｆ（１，１’－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）、ｄｍｐｅ（１，２－Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅ）、ｄｐｐｍ（Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｍｅｔｈａｎｅ）、ｄｐｐｅ（１，２－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅ）、ｄｐｐｐ（１，３－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅ）、ｄｐｐｂ（１，４－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｂｕｔａｎｅ）、１、２－Ｂｉｓ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅ、ｄｃｐｅ（Ｂｉｓ（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅ）、ｄｔｂｐｆ（Ｂｉｓ［（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ］ｉｒｏｎ）等の二座ホスフィン配位子；Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ＪｏｈｎＰｈｏｓ（（２－Ｂｉｐｈｅｎｙｌｙｌ）ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－２’－（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、ＸＰｈｏｓ（２－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－２’，４’，６’－ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）、ＳＰｈｏｓ（Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ［２’，６’－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－（１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ）－２－ｙｌ］ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、ＭｅＰｈｏｓ（２－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－２’－ｍｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－２’，６’－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－３，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－２’，４’，６’－ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、ｓＳＰｈｏｓ（Ｓｏｄｉｕｍ ２’－ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－２，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ－３－ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｈｙｄｒａｔｅ）、ＰｈＤａｖｅＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（２－（Ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ ｄｉ－ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２－Ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－２’，４’，６’－ｔｒｉ－ｉ－ｐｒｏｐｙｌ）－１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、ｔＢｕＭｅＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ（２－｛Ｂｉｓ［３，５－Ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｈｏｓｐｈｉｎｏ｝－３，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－２’，４’，６’－ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ）等のＢｕｃｈｗａｌｄ配位子；ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＡＢｎ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＡＨＩ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰｔＢ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰｌｎｔＢ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＣｙ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＯＭｅｔＢ等のｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）配位子；Ｍｅ－ＤａｌＰｈｏｓ、Ｍｏｒ－ＤａｌＰｈｏｓ等のＤａｌＰｈｏｓ配位子等が挙げられ、好ましくは、ａｍｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｂ、ｄｔｂｐｆ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ等が挙げられる。ａｍｐｈｏｓ、ｄｔｂｐｆ等の、３級炭素を有する炭素数４～８のアルキル基２つと、アミノ基又は炭素数１～２０の炭化水素基が置換していてもよい単環芳香族環１つがリン原子に結合している配位子（Ａ）、又は該配位子（Ａ）の２つがＦｅでフェロセン化した配位子（Ｂ）がより好ましい。配位子は単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせてもよい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応における、配位子の使用量は、化合物（１）１モルに対して、例えば、０．００２モル以上、好ましくは０．０２モル以上であり、より好ましくは０．０４モル以上である。上限については、例えば、２．０モル以下、好ましくは１．２モル以下であり、より好ましくは０．４モル以下である。尚、化合物（１）１モルに対する配位子の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
＜溶媒＞
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応では、必要に応じて反応溶媒を共存させて行ってもよい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応では、必要に応じて反応溶媒を共存させて行ってもよい。
溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－ε－カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。尚、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上併用してもよく、２種以上併用する場合は、その混合比率に特に制限はない。
本発明では、反応性向上の観点から、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アミド系溶媒が好ましく、１，２－ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、トルエン、アセトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドがより好ましく、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドがさらに好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応における、溶媒の使用量は、化合物（１）１質量部に対して、例えば、０．５質量部以上、好ましくは１質量部以上、より好ましくは２質量部以上であり、例えば、８０質量部以下、好ましくは６０質量部以下、より好ましくは４０質量部以下である。
＜塩基＞
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応では、更に反応を加速させるために塩基を添加してもよい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応では、更に反応を加速させるために塩基を添加してもよい。
塩基としては、含窒素有機化合物が好ましく、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、ドデシルジメチルアミン、ヘキシルジブチルアミン、ジイソプロピルブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、キヌクリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン、ピリジン、２－ピコリン、３－ピコリン、２，６－ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、キノリン、Ｎ－メチルイミダゾール等の第３級アミンが挙げられる。尚、塩基は、単独で用いても２種以上併用しても良く、２種以上併用する場合は、その混合比率に制限はない。
塩基としては、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン等の非芳香族性第３級アミンがより好ましく、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン（特に炭素数１～８のアルキル基を３つ有するアミン）がさらに好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応における、塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、例えば、０．５モル以上であることが好ましく、より好ましくは１．０モル以上、さらに好ましくは１．３モル以上、よりさらに好ましくは１．５モル以上である。上限については特に制限はないが、例えば、５．０モル以下であることが好ましく、より好ましくは４．５モル以下、さらに好ましくは４．０モル以下である。尚、化合物（１）１モルに対する塩基の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
＜Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の製造＞
前記化合物（１）と、前記化合物（２）とを、一酸化炭素、及び必要に応じて金属触媒、配位子、溶媒、塩基の存在下で反応させることにより、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を合成する反応を行う。該反応は、バッチ式リアクターで行ってもよく、フロー式リアクターで行ってもよい。
前記化合物（１）と、前記化合物（２）とを、一酸化炭素、及び必要に応じて金属触媒、配位子、溶媒、塩基の存在下で反応させることにより、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を合成する反応を行う。該反応は、バッチ式リアクターで行ってもよく、フロー式リアクターで行ってもよい。
尚、フロー式リアクターとは、複数の液体又は気体を接触、混合させる混合部と、混合部の下流に接続されるリアクター部（滞留ライン）からなる微小な流通式反応器を意味する。試剤を含む液体はポンプ等の液体供給装置を用いて、気体はマスフローコントローラー等の流量制御装置を用いて、それぞれ混合部へ送液又は送気され、リアクター部を経て、排出部から連続的に生成物が排出される。
図１は、本発明で使用可能なフロー式リアクターの構成の一例を示す概略図である。この一例の様に、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応に用いるフロー式リアクターは、２以上の原料供給部（図１の例では、一酸化炭素供給部１ａと、化合物（１）及び化合物（２）等の原料溶液供給部１ｂ）を有し、これら原料供給部からの原料を混合する第１の混合部（図１の例では、混合部２）と、該第１の混合部で調製された混合物を流通するリアクター部（図１の例では、管状リアクター部３）とを備えており、リアクター部を該混合物が流通される間に反応が進行する。尚、混合部とリアクター部の境界は明確でなくてもよく、連続的に変化していてもよい。混合部及びリアクター部の流路は、微細流路、管等の線状流路であってもよく、回転軸を中心に回転するディスク（回転ディスクともいう）面上等の面状流路等であってもよく、連続槽型の流路であってもよい。混合部及びリアクター部が面状流路であるフロー式リアクターの具体例としては、Ｆｌｏｗｉｄ社製のＳｐｉｎＰｒｏ Ｒ１０又はＲ３００等が挙げられ、混合部及びリアクター部が連続槽型の流路であるフロー式リアクターの具体例としては、ＡＭテクノロジー社製の撹拌セルリアクター（ＡＣＲ）、撹拌チューブリアクター（ＡＴＲ）又は回転チューブリアクター（ＲＴＲ）等が挙げられる。また、必要に応じて、原料溶液供給部１ｂの上流側に第２の混合部を設け、別々に送液された化合物（１）と化合物（２）とをこの第２の混合部で混合してから第１の混合部に送液してもよい。
前記フロー式リアクターは、原料供給部、混合部およびリアクター部の少なくとも１以上の温度を調整できる温度調節装置（温度調節室、温度調節バス、ジャケット容器、熱媒体流路等。図１の例では、温度調節バス；温度調節装置７）を備えていてもよい。
（ａ）線状流路リアクター部を有するフロー式リアクター
線状流路リアクター部を有するフロー式リアクターの原料供給部は、好ましくは管状であり、前記管の内径は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、より好ましくは０．１ｍｍ以上、さらに好ましくは０．３ｍｍ以上であり、好ましくは５０ｍｍ以下、より好ましくは２０ｍｍ以下、さらに好ましくは１０ｍｍ以下である。
線状流路リアクター部を有するフロー式リアクターの原料供給部は、好ましくは管状であり、前記管の内径は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、より好ましくは０．１ｍｍ以上、さらに好ましくは０．３ｍｍ以上であり、好ましくは５０ｍｍ以下、より好ましくは２０ｍｍ以下、さらに好ましくは１０ｍｍ以下である。
前記線状流路リアクター部を有するフロー式リアクターの混合部は好ましくは管状であり、前記管の内径は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、５０ｍｍ以下である。
前記線状流路リアクター部を有するフロー式リアクターの混合部には、原料供給部からの原料を充分に撹拌するために、公知の混合器が備えられており、前記混合器としては、例えば、Ｔ字型ミキサー、Ｙ字型ミキサー、Ｖ字型ミキサー、スタティックミキサー、ヘリックス型ミキサー等が挙げられる。図１の例では、Ｔ字型ミキサーが使用されている。
前記線状流路リアクター部を有するフロー式リアクターのリアクター部の流路断面は、円形、多角形、及び歪円形（例えば、凸型または凹型）のいずれであってもよく、より好ましくは円形または多角形である。またリアクター部は、直管構造であってもよく、多数回曲げ返された構造であってもよく、様々な形状をとり得る。図１の例では、螺旋状構造の管状リアクターが使用されている。
前記線状流路リアクター部を有するフロー式リアクターのリアクター部の長さは、反応時間（滞留時間）に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１ｃｍ以上であり、好ましくは１０ｃｍ以上であり、より好ましくは５０ｃｍ以上、特に好ましくは１ｍ以上、最も好ましくは３ｍ以上である。リアクター部の長さの上限としては特に制限されないが、例えば、５００ｍ以下であり、好ましくは３００ｍ以下であり、より好ましくは２００ｍ以下、さらに好ましくは１００ｍ以下、特に好ましくは５０ｍ以下である。
前記線状流路リアクター部を有するフロー式リアクターのリアクター部の流路の相当直径は、好ましくは５０ｍｍ以下、より好ましくは２０ｍｍ以下、さらに好ましくは１５ｍｍ以下であり、圧力損失を鑑みれば、好ましくは０．０５ｍｍ以上、より好ましくは０．１ｍｍ以上、さらに好ましくは０．３ｍｍ以上である。尚、本発明において「流路の相当直径」とは、流路の断面と等価とみなした円管に相当する直径のことを指す。すなわち、流路の相当直径Ｄｅは、下記式（ｉ）で表される。
Ｄｅ＝４Ａｆ／Ｗｐ …（ｉ）
（式（ｉ）中、Ａｆ：流路断面積、Ｗｐ：濡れ縁長さ（断面にある壁面の長さ）である。）
Ｄｅ＝４Ａｆ／Ｗｐ …（ｉ）
（式（ｉ）中、Ａｆ：流路断面積、Ｗｐ：濡れ縁長さ（断面にある壁面の長さ）である。）
線状流路リアクター部が螺旋状になっているとき、螺旋の進行軸の長さ（Ｈ）と、進行軸と直交する平面に投影した螺旋の面積（以下、単に投影面積という場合がある）（Ｓ）とから求まる螺旋の見掛け体積（Ｓ×Ｈ）は、例えば、温度調節装置（温度調節室、温度調節バス、ジャケット容器、熱媒体流路等。図１の例では、温度調節バス；温度調節装置７）のサイズ（内容積等）に対して０．５％以上、好ましくは２％以上、より好ましくは１０％以上であり、例えば、９０％以下、好ましくは８０％以下、より好ましくは６０％以下である。
（ｂ）面状流路リアクター部を有するフロー式リアクター
面状流路リアクター部（以下、面状リアクター部ともいう。）を有するフロー式リアクターの原料供給部は、好ましくは管状であり、前記管の内径は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、より好ましくは０．１ｍｍ以上であり、好ましくは５０ｍｍ以下である。
面状流路リアクター部（以下、面状リアクター部ともいう。）を有するフロー式リアクターの原料供給部は、好ましくは管状であり、前記管の内径は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、より好ましくは０．１ｍｍ以上であり、好ましくは５０ｍｍ以下である。
前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターの混合部は好ましくは面状であり、前記混合部の流路幅は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、５０ｍｍ以下である。尚、面状リアクター部を有するフロー式リアクターでの混合部とは、原料供給部の末端とリアクター部入口の間に位置する、原料を混合する部分を指し、面状流路の上流部分が混合部を兼ねる。
前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターの混合部では、回転ディスクが高速回転することにより、原料混合物が充分に撹拌され、リアクター部に反応液として供給される。また、面状リアクター部を有するフロー式リアクターでのリアクター部は、面状流路の下流部分を兼ねる。
前記面状リアクター部の相当長さは、反応時間（滞留時間）に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１ｃｍ以上であり、好ましくは１０ｃｍ以上である。リアクター部の長さの上限は特に制限されず、例えば、５００ｍ以下であり、好ましくは３００ｍ以下であり、より好ましくは１００ｍ以下である。尚、本発明において「面状リアクター部の相当長さ」とは、リアクター部流路において反応液が流通する距離に相当する長さのことを指す。
前記面状リアクター部の反応流路幅は、好ましくは０．０１ｍｍ以上、５０ｍｍ以下である。
前記面状リアクター部を有するフロー式リアクターが有する回転ディスクの枚数は、例えば、１００枚以下であり、好ましくは５０枚以下であり、より好ましくは１０枚以下であり、例えば、１枚以上であり、好ましくは３枚以上である。
前記回転ディスクの厚さは、例えば、０．０１ｃｍ以上であり、好ましくは０．０５ｃｍ以上であり、より好ましくは０．１ｃｍ以上であり、例えば、１０ｃｍ以下であり、好ましくは５ｃｍ以下であり、より好ましくは１ｃｍ以下である。
前記回転ディスクの回転速度は、化合物（１）、化合物（２）、及び必要に応じて用いる金属触媒、配位子、溶媒、塩基の種類や、反応温度に応じて適宜設定すればよいが、例えば、２５０ｒｐｍ以上であり、好ましくは５００ｒｐｍ以上であり、より好ましくは１０００ｒｐｍ以上であり、例えば、３２０００ｒｐｍ以下であり、好ましくは１６０００ｒｐｍ以下であり、より好ましくは８０００ｒｐｍ以下である。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を合成する反応をバッチ式リアクターで行う場合、反応容器内の気相部を一酸化炭素（又はその混合ガス）で置換してもよく、反応容器内の液相部に一酸化炭素（又はその混合ガス）をバブリングしてもよい。バッチ式リアクターで一酸化炭素を導入する場合、気相部は加圧（ゲージ圧：０ＭＰａ超）してもよく、常圧（ゲージ圧：０ＭＰａ）でもよい。気相部を加圧する場合、気相部のゲージ圧は、例えば、０．１ＭＰａ以上、好ましくは０．２ＭＰａ以上、より好ましくは０．３ＭＰａ以上とすることができる。前記ゲージ圧の上限は装置の耐圧性に応じて適宜設定でき、例えば、３ＭＰａ以下、好ましくは２ＭＰａ以下、より好ましくは１ＭＰａ以下である。
一方、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を合成する反応をフロー式リアクターで行う場合、マスフローコントローラー等を用いて流量を制御しながら一酸化炭素又はその混合ガス（好ましくは一酸化炭素の単独ガス）を供給すればよい。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を合成する反応をフロー式リアクターで行えば、バッチ式リアクターで行う場合のように過剰量の一酸化炭素を必要とせず、化学当量程度の一酸化炭素のみで反応を行えるため好ましい。
一方、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を合成する反応をフロー式リアクターで行う場合、マスフローコントローラー等を用いて流量を制御しながら一酸化炭素又はその混合ガス（好ましくは一酸化炭素の単独ガス）を供給すればよい。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を合成する反応をフロー式リアクターで行えば、バッチ式リアクターで行う場合のように過剰量の一酸化炭素を必要とせず、化学当量程度の一酸化炭素のみで反応を行えるため好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成をフロー式リアクターで行う場合の一酸化炭素の使用量は、化合物（１）１モルに対して、例えば、０．５モル以上であることが好ましく、より好ましくは０．８モル以上、さらに好ましくは１．０モル以上であり、例えば、４．０モル以下であることが好ましく、より好ましくは３．５モル以下、さらに好ましくは３．０モル以下である。尚、化合物（１）１モルに対する一酸化炭素の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をバッチ式リアクターで行う場合、反応温度は、特に限定されないが、例えば、０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは２０℃以上であり、例えば、４００℃以下、好ましくは３００℃以下、より好ましくは２００℃以下である。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をバッチ式リアクターで行う場合、反応時間は、化合物（１）、化合物（２）、及び必要に応じて用いる金属触媒、配位子、溶媒、塩基の種類や、反応温度に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．５時間以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは１．５時間以上であり、例えば、４８時間以下、好ましくは２４時間以下、より好ましくは１２時間以下である。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をフロー式リアクターで行う場合、反応温度は、特に限定されないが、例えば、０℃以上、好ましくは３０℃以上、より好ましくは６０℃以上、さらに好ましくは８０℃以上の高温条件であり、例えば、４００℃以下、好ましくは３００℃以下、より好ましくは２００℃以下である。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をフロー式リアクターで行う場合は、高温条件下で反応を実施する方が、反応変換率が高くなる傾向がある。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をフロー式リアクターで行う場合、反応時間は、化合物（１）、化合物（２）、及び必要に応じて用いる金属触媒、配位子、溶媒、塩基の種類や、反応温度に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１分間以上、好ましくは１０分間以上、より好ましくは３０分間以上であり、例えば、８時間以下、好ましくは４時間以下、より好ましくは２時間以下である。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をフロー式リアクターで行う場合、該反応は加圧条件下で行うことが好ましい。該反応を加圧条件下で行うことにより、反応変換率をさらに高めることができる。反応圧力（ゲージ圧）は、例えば、０．０５ＭＰａ以上であることが好ましく、０．１ＭＰａ以上であることがより好ましく、０．３ＭＰａ以上であることがさらに好ましく、例えば、２０ＭＰａ以下であることが好ましく、１０ＭＰａ以下であることがより好ましく、１ＭＰａ以下であることがさらに好ましい。尚、反応系における圧力調節は、リアクター部の下流に接続される背圧弁等（図１の例では、背圧弁６）によって行うことができる。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をフロー式リアクターで行う場合、供給する一酸化炭素（又はその混合ガス）の圧力（ゲージ圧）は、例えば、０．０５ＭＰａ以上であることが好ましく、０．１ＭＰａ以上であることがより好ましく、０．３ＭＰａ以上であることがさらに好ましく、例えば、４０ＭＰａ以下であることが好ましく、２０ＭＰａ以下であることがより好ましく、１０ＭＰａ以下であることがさらに好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をフロー式リアクターで行う場合、リアクター内で形成される気液混合流は、例えば、バブル流、スラグ流、フロス流、アニュラーミスト流（環状噴霧流）、アニュラー流（環状流）、ミスト流（噴霧流）等であり、スラグ流であることが好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応をフロー式リアクターで行う場合、一酸化炭素、化合物（１）、及び化合物（２）が原料供給部を流通する流速や、原料混合物がリアクター部を流通する流速は、化合物（１）、化合物（２）、及び必要に応じて用いる金属触媒、配位子、溶媒、塩基の種類、反応温度やリアクター部における滞留時間に応じて適宜設定すればよい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応は、バッチ式リアクターで行うよりもフロー式リアクターで行う方が、安全性及び反応時間短縮の観点から好ましい。
＜Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）＞
化合物（１）と、化合物（２）とを、一酸化炭素存在下で反応させることにより、下記式（３）で表される第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を製造することができる。
化合物（１）と、化合物（２）とを、一酸化炭素存在下で反応させることにより、下記式（３）で表される第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を製造することができる。
（式（３）中、Ｒ1、及びＸは前記に同じ。）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）中のＲ1、及びＸの具体例、及び好ましい範囲は前記と同じである。
尚、得られたＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）は、必要に応じて単離や精製をしてもよく、そのためには、常套分離方法、例えば、抽出、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー等を適宜組み合わせてよい。ただし、製造プロセスの簡略化の観点からは、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）は単離や精製といった後処理をせずに、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応液をそのまま次工程の反応に用いることが好ましい。
＜Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の製造＞
前記Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応液を、必要に応じて単離や精製をした後で（好ましくは後処理をすることなく）、続けて３－クロロフェニルボロン酸と反応させることにより、下記Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）を合成できる。該反応は、バッチ式リアクターで行ってもよく、フロー式リアクターで行ってもよい。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応溶液を後処理することなく使用する場合、３－クロロフェニルボロン酸を入れおいた反応容器（図１の例の容器８等）にＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応液を添加してもよいし、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応液を入れた反応容器に３－クロロフェニルボロン酸を添加してもよい。
前記Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応液を、必要に応じて単離や精製をした後で（好ましくは後処理をすることなく）、続けて３－クロロフェニルボロン酸と反応させることにより、下記Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）を合成できる。該反応は、バッチ式リアクターで行ってもよく、フロー式リアクターで行ってもよい。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応溶液を後処理することなく使用する場合、３－クロロフェニルボロン酸を入れおいた反応容器（図１の例の容器８等）にＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応液を添加してもよいし、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を含む反応液を入れた反応容器に３－クロロフェニルボロン酸を添加してもよい。
（式（４）中、Ｒ1、Ｘは前記に同じ。）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成における３－クロロフェニルボロン酸の使用量は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成における化合物（１）１モルに対して、例えば、０．５モル以上であることが好ましく、より好ましくは０．８モル以上であり、例えば、５．０モル以下であることが好ましく、より好ましくは３．０モル以下である。尚、化合物（１）１モルに対する３－クロロフェニルボロン酸の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応には、金属触媒、配位子、溶媒、塩基、及び相間移動触媒からなる群より選択される１つ以上を共存させてもよい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる、金属触媒、配位子、及び溶媒としては、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応に用いてもよい金属触媒、配位子、及び溶媒と同じものが例示され、それぞれの好ましい範囲も同じである。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる金属触媒としては、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた金属触媒と同一の金属触媒を用いることが好ましい。同一の触媒を使用することで、製造プロセスを簡略化でき、また反応で生じる不純物の種類も減らすことができる。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる金属触媒は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を後処理しない場合には該Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた金属触媒を引き続き使用してもよく、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応時に必要に応じて金属触媒をさらに添加してもよい。製造プロセスの簡略化の観点から、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる金属触媒は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた金属触媒を引き続き使用し、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応時には金属触媒を加えなくてもよい。一方、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応時にさらに金属触媒を添加する場合、その添加量（化合物（１）に対する当量（ｅｑ））は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成における化合物（１）１モルに対して、例えば、０．０００５モル以上、好ましくは０．００５モル以上であり、より好ましくは０．０１モル以上である。上限については、例えば、０．３モル以下、好ましくは０．２モル以下であり、より好ましくは０．１モル以下である。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる配位子としては、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた配位子と同一の配位子を用いることが好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる配位子は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を後処理しない場合には該Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた配位子を引き続き使用してもよく、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応時に必要に応じて配位子をさらに添加してもよい。製造プロセスの簡略化の観点から、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる配位子は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた配位子を引き続き使用し、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応時には配位子を加えなくてもよい。一方、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応時にさらに配位子を添加する場合、その添加量（化合物（１）に対する当量（ｅｑ））は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成における化合物（１）１モルに対して、例えば、０．００２モル以上、好ましくは０．０２モル以上であり、より好ましくは０．０４モル以上である。上限については、例えば、１．２モル以下、好ましくは０．８モル以下であり、より好ましくは０．４モル以下である。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる溶媒としては、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で例示した溶媒と同様の範囲から選択でき、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた溶媒と同一の溶媒を用いることが好ましい。同一の溶媒を用いることで、溶媒の再利用が容易になる。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）を後処理しない場合にはＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた溶媒をＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる溶媒として引き続き使用してもよく、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応時に必要に応じて溶媒をさらに使用してもよい。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応時に溶媒をさらに使用せず、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成反応で用いた溶媒を引き続き使用すれば、製造プロセスを簡略化できる。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる塩基は、無機塩基であっても、有機塩基であってもよい。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化タリウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金属塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられ、塩基性の強さの観点から、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。有機塩基としては、含窒素有機化合物が好ましく、例えば、メチルアミン、エチルアミン等の第１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の第２級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン等が挙げられ、第３級アミンが好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成における塩基の使用量は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成における化合物（１）１モルに対して、例えば、０．５モル以上であることが好ましく、より好ましくは０．８モル以上、さらに好ましくは１．０モル以上であり、例えば、５．０モル以下であることが好ましく、より好ましくは４．０モル以下、さらに好ましくは３．０モル以下である。尚、化合物（１）１モルに対する塩基の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成反応に用いる相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムブロミド等の第４級アンモニウム塩、トリブチル(シアノメチル)ホスホニウムクロリド、トリブチルドデシルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、１２－クラウン－４、１５－クラウン－５等のクラウンエーテルが挙げられ、第４級アンモニウム塩が好ましく、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムブロミドがより好ましい。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）の合成における相間移動触媒の使用量は、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３）の合成における化合物（１）１モルに対して、例えば、０．０１モル以上であることが好ましく、より好ましくは０．１モル以上であり、例えば、５モル以下であることが好ましく、より好ましくは１モル以下である。尚、化合物（１）１モルに対する相間移動触媒の物質量を、以下、「当量（ｅｑ）」ということがある。
＜Ｖａｄａｄｕｓｔａｔの製造＞
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）からＶａｄａｄｕｓｔａｔを製造する方法としては、中国特許出願公開第１０５８３７５０２号明細書に開示される方法をそのまま又は適宜変更して用いればよく、例えば、概略を以下の式で表すことができる。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）がＸ＝塩素原子である式（４ａ）の化合物である場合、アルカリ金属（Ｍ）のアルコキシド（以下の式中、Ｒ10ＯＭで表す。例えば、ナトリウムメトキシド等）で処理し、さらに酸（例えば、臭化水素等）で処理することによってＶａｄａｄｕｓｔａｔを製造できる。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）がＸ＝ヒドロキシ基、又はＯＰ1である式（４ｂ）の化合物（ただし、式（４ｃ）の化合物となる場合を除く）である場合、酸（例えば、臭化水素等）で処理することによってＶａｄａｄｕｓｔａｔを製造できる。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）がＸ＝ヒドロキシ基、Ｒ1＝ヒドロキシ基である式（４ｃ）の化合物である場合、当該中間体（４ｃ）がＶａｄａｄｕｓｔａｔに該当する。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）からＶａｄａｄｕｓｔａｔを製造する方法としては、中国特許出願公開第１０５８３７５０２号明細書に開示される方法をそのまま又は適宜変更して用いればよく、例えば、概略を以下の式で表すことができる。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）がＸ＝塩素原子である式（４ａ）の化合物である場合、アルカリ金属（Ｍ）のアルコキシド（以下の式中、Ｒ10ＯＭで表す。例えば、ナトリウムメトキシド等）で処理し、さらに酸（例えば、臭化水素等）で処理することによってＶａｄａｄｕｓｔａｔを製造できる。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）がＸ＝ヒドロキシ基、又はＯＰ1である式（４ｂ）の化合物（ただし、式（４ｃ）の化合物となる場合を除く）である場合、酸（例えば、臭化水素等）で処理することによってＶａｄａｄｕｓｔａｔを製造できる。Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４）がＸ＝ヒドロキシ基、Ｒ1＝ヒドロキシ基である式（４ｃ）の化合物である場合、当該中間体（４ｃ）がＶａｄａｄｕｓｔａｔに該当する。
本願は、２０１９年４月２６日に出願された日本国特許出願第２０１９－０８６７５９号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１９年４月２６日に出願された日本国特許出願第２０１９－０８６７５９号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
以下の実施例１～２４に記載している各化合物の変換率及び収率を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法による分析結果に基づいて算出した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）（ナカライテスク株式会社製）
移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム温度：３０℃
グラジエント条件：
時間（分） Ａ液（％） Ｂ液（％）
０ ９５ ５
２５．０ ５ ９５
２８．０ ５ ９５
２８．１ ９５ ５
３５．０ ９５ ５
保持時間：２－ブロモ－３，５－ジクロロピリジン；２４．５分、Ｎ－（３，５－ジクロロピリジン－２－カルボニル）グリシンメチルエステル；１６．７分、Ｎ－（３，５－ジクロロピリジン－２－カルボニル）グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル；１８．４分、Ｎ－［５－（３－クロロフェニル）－３－クロロピリジン－２－カルボニル］グリシンメチルエステル；２１．９分、Ｎ－［５－（３－クロロフェニル）－３－クロロピリジン－２－カルボニル］グリシン；１９．４分
また、必要に応じて、反応チューブの出口をＲｅａｃｔ ＩＲ１５（メトラー・トレド株式会社製）に繋ぎ、リアルタイムで反応変換率を確認した。
特徴的なピーク：２－ブロモ－３，５－ジクロロピリジン；８３３ｃｍ-1、Ｎ－（３，５－ジクロロピリジン－２－カルボニル）グリシンメチルエステル；８６２ｃｍ-1
カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）（ナカライテスク株式会社製）
移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム温度：３０℃
グラジエント条件：
時間（分） Ａ液（％） Ｂ液（％）
０ ９５ ５
２５．０ ５ ９５
２８．０ ５ ９５
２８．１ ９５ ５
３５．０ ９５ ５
保持時間：２－ブロモ－３，５－ジクロロピリジン；２４．５分、Ｎ－（３，５－ジクロロピリジン－２－カルボニル）グリシンメチルエステル；１６．７分、Ｎ－（３，５－ジクロロピリジン－２－カルボニル）グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル；１８．４分、Ｎ－［５－（３－クロロフェニル）－３－クロロピリジン－２－カルボニル］グリシンメチルエステル；２１．９分、Ｎ－［５－（３－クロロフェニル）－３－クロロピリジン－２－カルボニル］グリシン；１９．４分
また、必要に応じて、反応チューブの出口をＲｅａｃｔ ＩＲ１５（メトラー・トレド株式会社製）に繋ぎ、リアルタイムで反応変換率を確認した。
特徴的なピーク：２－ブロモ－３，５－ジクロロピリジン；８３３ｃｍ-1、Ｎ－（３，５－ジクロロピリジン－２－カルボニル）グリシンメチルエステル；８６２ｃｍ-1
（実施例１）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の製造（バッチ反応）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の製造（バッチ反応）
反応容器に、２－ブロモ－３，５－ジクロロピリジン（１ｘ）０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、グリシンエステル塩酸塩（２ｘ）（Ｒ2x＝メチル基（Ｍｅ））０．４２ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ジメチルアセトアミド２．５０ｇ（（１ｘ）の５倍質量）、１、８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン０．８７ｇ（５．７ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を順に加えた後、減圧脱気、窒素置換を３回実施した。次に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3０．１１ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ｄｔｂｐｆ０．２１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えた後、減圧脱気、窒素置換を３回実施した。続いて、減圧脱気、一酸化炭素置換を３回実施した後、８０℃、常圧下（０ＭＰａＧ）で５時間反応させて、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）を製造した。取得した反応液を分析したところ、変換率は９９．４％であった。
変換率＝化合物（３ｘ）の生成量（ｍｏｌ）／（化合物（３ｘ）の生成量（ｍｏｌ）＋化合物（１ｘ）の残存量（ｍｏｌ））×１００（％）
（実施例２～１８）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の製造（バッチ反応）
表１及び表２に示す通り、グリシンエステル塩酸塩（２ｘ）の種類（Ｒ2x）及び当量、溶媒の種類及び使用量、塩基の種類及び当量、金属触媒の種類及び当量、配位子の種類、反応温度、反応時間を変更した以外は、実施例１と同様に実施した。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の製造（バッチ反応）
表１及び表２に示す通り、グリシンエステル塩酸塩（２ｘ）の種類（Ｒ2x）及び当量、溶媒の種類及び使用量、塩基の種類及び当量、金属触媒の種類及び当量、配位子の種類、反応温度、反応時間を変更した以外は、実施例１と同様に実施した。
（実施例１９）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の製造（フロー反応）
原料溶液保管容器に、２－ブロモ－３，５－ジクロロピリジン（１ｘ）０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、グリシンエステル塩酸塩（２ｘ）（Ｒ2x＝メチル基（Ｍｅ））０．４２ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ジメチルアセトアミド１６．７ｇ（（１ｘ）の３３倍質量）、トリブチルアミン１．０６ｇ（５．７ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を順に加えた後、減圧脱気、窒素置換を３回実施した。次に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3０．１１ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ｄｔｂｐｆ０．２１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えた後、減圧脱気、窒素置換を３回実施することにより、原料溶液を調製した。
プランジャポンプ（ＦＬＯＭ社製）を用いて上記で調製した原料溶液を０．４ｍＬ／分で送液し、マスフローコントローラー（株式会社中村超硬社製）を用いて一酸化炭素を２．０ｍＬ／分（２．０ｅｑ）で送気し、原料溶液及び一酸化炭素をＴ字型ミキサー（ＥＹＥＬＡ社製、内径２ｍｍ）内で混合することにより、スラグ流を形成させた。続いてライン（ステンレス、内径２．１７ｍｍ、長さ９ｍ）中で０．８時間滞留させて、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）を製造した後、出口ラインから反応液を全量回収した。尚、温調装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社製）を用いて滞留ラインを１２０℃に加熱し、背圧弁（Ｅｑｕｉｌｉｂａｒ社製）を用いて反応圧力（ゲージ圧）を０．６ＭＰａに調節した。取得した反応液を分析したところ、変換率は９９％、収率は８４％であった。
変換率＝化合物（３ｘ）の生成量（ｍｏｌ）／（化合物（３ｘ）の生成量（ｍｏｌ）＋化合物（１ｘ）の残存量（ｍｏｌ））×１００（％）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の製造（フロー反応）
原料溶液保管容器に、２－ブロモ－３，５－ジクロロピリジン（１ｘ）０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、グリシンエステル塩酸塩（２ｘ）（Ｒ2x＝メチル基（Ｍｅ））０．４２ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ジメチルアセトアミド１６．７ｇ（（１ｘ）の３３倍質量）、トリブチルアミン１．０６ｇ（５．７ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を順に加えた後、減圧脱気、窒素置換を３回実施した。次に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3０．１１ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ｄｔｂｐｆ０．２１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えた後、減圧脱気、窒素置換を３回実施することにより、原料溶液を調製した。
プランジャポンプ（ＦＬＯＭ社製）を用いて上記で調製した原料溶液を０．４ｍＬ／分で送液し、マスフローコントローラー（株式会社中村超硬社製）を用いて一酸化炭素を２．０ｍＬ／分（２．０ｅｑ）で送気し、原料溶液及び一酸化炭素をＴ字型ミキサー（ＥＹＥＬＡ社製、内径２ｍｍ）内で混合することにより、スラグ流を形成させた。続いてライン（ステンレス、内径２．１７ｍｍ、長さ９ｍ）中で０．８時間滞留させて、Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）を製造した後、出口ラインから反応液を全量回収した。尚、温調装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社製）を用いて滞留ラインを１２０℃に加熱し、背圧弁（Ｅｑｕｉｌｉｂａｒ社製）を用いて反応圧力（ゲージ圧）を０．６ＭＰａに調節した。取得した反応液を分析したところ、変換率は９９％、収率は８４％であった。
変換率＝化合物（３ｘ）の生成量（ｍｏｌ）／（化合物（３ｘ）の生成量（ｍｏｌ）＋化合物（１ｘ）の残存量（ｍｏｌ））×１００（％）
（実施例２０～２３）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の製造（フロー反応）
表１及び表２に示す通り、金属触媒の当量、配位子の当量、原料溶液送液速度、一酸化炭素送気速度、Ｔ字型ミキサーの内径、反応温度、反応圧力を変更した以外は、実施例１９と同様に実施した。尚、実施例２３では、Ｓｗａｇｅｌｏｋ社製のＴ字型ミキサーを使用した。
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の製造（フロー反応）
表１及び表２に示す通り、金属触媒の当量、配位子の当量、原料溶液送液速度、一酸化炭素送気速度、Ｔ字型ミキサーの内径、反応温度、反応圧力を変更した以外は、実施例１９と同様に実施した。尚、実施例２３では、Ｓｗａｇｅｌｏｋ社製のＴ字型ミキサーを使用した。
（実施例２４）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４ｘ）の製造（Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の後処理なし）
Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４ｘ）の製造（Ｖａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）の後処理なし）
反応容器に、２－ブロモ－３，５－ジクロロピリジン（１ｘ）０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、グリシンエステル塩酸塩（２ｘ）（Ｒ2x＝メチル基（Ｍｅ））０．４２ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ジメチルアセトアミド２．５０ｇ（（１ｘ）の５倍質量）、トリブチルアミン１．０６ｇ（５．７ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を順に加えた後、減圧脱気、窒素置換を３回実施した。次に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3０．１１ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ｄｔｂｐｆ０．２１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えた後、減圧脱気、窒素置換を３回実施した。続いて、減圧脱気、一酸化炭素置換を３回実施した後、８０℃、常圧下（０ＭＰａＧ）で２時間反応させてＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）を製造した。取得した反応液を分析したところ、変換率は１００％であった。
変換率＝化合物（３ｘ）の生成量（ｍｏｌ）／（化合物（３ｘ）の生成量（ｍｏｌ）＋化合物（１ｘ）の残存量（ｍｏｌ））×１００（％）
上記で取得したＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（３ｘ）を含む反応液に、３－クロロフェニルボロン酸０．３８ｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、炭酸カリウム０．４１ｇ（３．０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3０．１１ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ｄｔｂｐｆ０．２１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加え、減圧脱気、窒素置換を３回実施した後、１００℃で２４時間反応させて第２のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体（４ｘ）を製造した。取得した反応液を分析したところ、変換率は８６．３％であった。
変換率＝化合物（４ｘ）の生成量（ｍｏｌ）／（化合物（４ｘ）の生成量（ｍｏｌ）＋化合物（３ｘ）の残存量（ｍｏｌ））×１００（％）
１ａ 一酸化炭素供給部
１ｂ 原料溶液供給部
２ 混合部
３ 管状リアクター部
４ マスフローコントローラー
５ 定量ポンプ
６ 背圧弁
７ 温度調節装置
８ バッチ式反応器
１ｂ 原料溶液供給部
２ 混合部
３ 管状リアクター部
４ マスフローコントローラー
５ 定量ポンプ
６ 背圧弁
７ 温度調節装置
８ バッチ式反応器
Claims (7)
- 下記式（１）；
下記式（２）；
下記式（３）；
- 前記式（１）で表される化合物と、前記式（２）で表されるグリシン、グリシン誘導体又はそれらの塩との反応を、金属触媒存在下で実施することを特徴とする、請求項１に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
- 前記金属触媒が、Ｐｄを含む触媒である請求項２に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
- 前記フロー式リアクター中で行う反応を、６０℃以上で実施することを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
- 前記フロー式リアクター中で行う反応を、ゲージ圧０．１ＭＰａ以上の加圧条件下で実施することを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
- 前記フロー式リアクター中で行う反応において、前記金属触媒の使用量が、前記式（１）で表される化合物１モルに対して、０．０５モル以下であることを特徴とする、請求項２又は３に記載の第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体の製造方法。
- 請求項１～６のいずれかに記載の製造方法によって前記式（３）で表される第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を製造し、得られた該第１のＶａｄａｄｕｓｔａｔ中間体を含む反応液を、後処理することなく続けて３－クロロフェニルボロン酸と反応させる、
下記式（４）；
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