JP5868386B2 - インドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物 - Google Patents

インドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物 Download PDF

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Description

［関連出願］
本願は、米国仮出願第６１／３１８，７１５号の優先権を主張する。この先行出願の内容は参照により本明細書に援用される。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヒストンのアセチル化を調節し、それにより遺伝子発現を調節する酵素群である。ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞において細胞増殖の停止、分化及びアポトーシスを誘導することが知られている。このため、ＨＤＡＣ阻害剤は強力な抗がん剤として大変注目を集めている。例えば、非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３を参照されたい。
ルー等（Lu et al.）著、「ジャーナルオブメディカルケミストリー（J. Med. Chem.）」、2005年、第48版、p.5530-5535 カルプ等（Kulp et al.）著、「クリ二カルキャンサーリサーチ（Clin. Cancer Res.）」、2006年、第12版、p.5199-5206 ライアン等（Ryan et al.）著、「ジャーナルオブクリ二カルオンコロジー（Ｊ. Clin. Onclo.）」、2005年、23版、p.3912-3922
本発明は、或る特定のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物がＨＤＡＣ阻害剤であり、強力な抗がん活性を有するという予期せぬ発見に基づく。したがって、本発明は、インドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物及びがんの治療におけるそれらの使用に関する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物を特徴とする。
この式において、
----は単結合又は二重結合であり、ｎは０、１又は２であり、Ｒ１はＨ、アリール若しくはヘテロアリールで任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ又はＳＯ２Ｒａであり、ここでＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ又はＮＨＣ（Ｓ）Ｒｃであり、ここでＲｂ、Ｒｃ及びＲｄは各々独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、Ｒ１がＳＯ２Ｒａである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つがＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ若しくはＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであるか、又はＲ４がＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ若しくはＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ１がアリールである場合、Ｒ４がＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃである。
上記のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物の或るサブセットは、Ｒ４がＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであるものを含む。これらの化合物では、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくはＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり得るか、Ｒ１がＳＯ２Ｒａであり、Ｒａがアリール若しくはヘテロアリール（例えば、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ又はニトロで任意に置換されたフェニル）であり得るか、又はＲ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つがＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ若しくはＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（例えば、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）であり得る。
上記のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物の別のサブセットは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つがＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであるものを含む。これらの化合物では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６のうち少なくとも１つがＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり得る。Ｒ１がＳＯ２Ｒａであり、Ｒａがアリール又はヘテロアリール（例えば、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ又はニトロで任意に置換されたフェニル）であり得る。
上記のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物の更に別のサブセットは、Ｒ１がＳＯ２Ｒａであり、Ｒａがアリール又はヘテロアリールであるものを含む。Ｒａはハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ又はニトロで任意に置換されたフェニルであり得る。
「アルキル」という用語は、他に指定のない限り、１個〜２０個の炭素原子（例えばＣ１〜Ｃ１０）を含有する直鎖状又は分岐状の一価の炭化水素を指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定さない。「アルケニル」という用語は、２個〜２０個の炭素原子（例えばＣ２〜Ｃ１０）と、１つ又は複数の二重結合とを含有する直鎖状又は分岐状の一価の炭化水素を指す。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル及び１，４−ブタジエニルが挙げられるが、これらに限定さない。「アルキニル」という用語は、２個〜２０個の炭素原子（例えばＣ２〜Ｃ１０）と、１つ又は複数の三重結合とを含有する直鎖状又は分岐状の一価の炭化水素を指す。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル及び２−ブチニル、並びに１−メチル−２−ブチニルが挙げられるが、これらに限定さない。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定さない。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ又はアリールアミノを指す。「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アルキルラジカルを指し、ここでＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり得る。
「シクロアルキル」という用語は、３個〜３０個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ１２）を有する一価の飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，４−シクロヘキシレン、シクロヘプチル、シクロオクチル及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定さない。「シクロアルケニル」という用語は、３個〜３０個の炭素（例えばＣ３〜Ｃ１２）と、１つ又は複数の二重結合とを有する一価の非芳香族炭化水素環系を指す。例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＳｅ等）を有する５員〜８員の単環式、８員〜１２員の二環式、又は１１員〜１４員の三環式の一価の非芳香族環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定さない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＳｅ等）と、１つ又は複数の二重結合とを有する５員〜８員の単環式、８員〜１２員の二環式、又は１１員〜１４員の三環式の一価の非芳香族環系を指す。
「アリール」という用語は、炭素数６の単環式、炭素数１０の二環式、炭素数１４の三環式の一価の芳香族環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定さない。「ヘテロアリール」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ又はＳｅ等）を有する５員〜８員の単環式、８員〜１２員の二環式、又は１１員〜１４員の三環式の一価の芳香族環系を指す。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、テトラゾリル（tetrazolyl）及びチアゾリルが挙げられる。
上記で言及されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アミノ、アリール及びヘテロアリールは、置換部分及び非置換部分の両方を含む。アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリール上の考え得る置換基としては、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）及びカルボン酸エステルが挙げられるが、これらに限定さない。一方、アルキル、アルケニル又はアルキニル上の考え得る置換基としては、上記に挙げた置換基のＣ１〜Ｃ１０アルキル以外の全てが挙げられる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは互いに縮合していてもよい。
本明細書中に記載されるインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物は、化合物それ自体、並びに該当する場合にそれらの塩、それらの溶媒和物及びそれらのプロドラッグを含む。例えば塩は、陰イオンと、インドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物上の正に荷電した基（例えばアミノ）との間で形成することができる。好適な陰イオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン及び酢酸イオンが挙げられる。同様に、陽イオンと、インドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物上の負に荷電した基（例えばカルボキシレート）との間で塩を形成することもできる。好適な陽イオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウム陽イオンが挙げられる。インドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物は、四級窒素原子を含有するこれらの塩も含む。プロドラッグの例としては、被験体への投与時に、活性なインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物をもたらすことが可能なエステル及び他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられる。
別の態様では、本発明は、細胞を、有効量の上記に記載のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物と接触させることによって、ＨＤＡＣ活性を阻害する方法に関する。
また別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体に有効量の上記に記載のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物を投与することによって、がんを治療する方法に関する。
がんの治療に使用される、上記のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物の１つ又は複数を含有する医薬組成物、並びにこの治療的使用、及びがんを治療する薬剤の製造のための化合物の使用も本発明の範囲に含まれる。
本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細を、下記の記載において説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、この記載及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
本明細書中に記載される例示的な化合物を下記に示す：
本明細書中に記載されるインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物は、従来の化学変換（保護基法を含む）、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)、L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにこれらの後続版に記載される化学変換によって調製することができる。
このように合成したインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、又は任意の他の好適な方法によって更に精製することができる。
本明細書中で言及されるインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物は、非芳香族二重結合と１つ又は複数の不斉中心とを含有していてもよい。したがって、これらはラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、並びにシス異性体又はトランス異性体として生じ得る。全てのかかる異性体が企図される。
（１）有効量の本発明のインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物の少なくとも１つと、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物、及び（２）その治療を必要とする被験体に、有効量のかかるインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物を投与することによって、がんを治療する方法も本発明の範囲に含まれる。
本明細書中で使用される場合、「治療する」という用語は、がんの障害、その症状又はその素因を治癒させる、治す、軽減する、緩和する、変化させる、解消する、回復させる、改善する、それに作用する、又はそのリスクを低下させる目的で、インドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物を、がんを有するか、又はその症状若しくはその素因を有する被験体に投与することを指す。「有効量」という用語は、意図される治療効果を被験体にもたらすのに必要とされる活性物質の量を指す。有効量は、当業者には認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、及び他の作用物質との併用（co-usage）の可能性に応じて異なり得る。
本発明の方法によって治療することのできるがんには、様々な器官の固形腫瘍及び血液系腫瘍の両方が含まれる。固形腫瘍の例としては、膵臓がん；膀胱がん；結腸直腸がん；転移性乳がんを含む乳がん；アンドロゲン依存性前立腺がん及びアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む前立腺がん；例えば転移性腎細胞癌を含む腎臓がん；肝細胞がん；例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）及び肺腺癌を含む肺がん；例えば進行性上皮がん又は原発性腹膜がんを含む卵巣がん；子宮頸がん；胃がん；食道がん；例えば頭頸部の扁平上皮細胞癌を含む頭頸部がん；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌がん；例えば神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫及び成人未分化星細胞腫を含む脳腫瘍；骨がん；並びに軟部肉腫が挙げられる。血液悪性腫瘍の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期のＣＭＬ及びＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球（sideroblasts）を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）及び移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；並びに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
本発明の方法を実施するために、上記の医薬組成物は経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、又は埋め込みリザーバを介して投与することができる。「非経口的」という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨下（infrasternal）、髄腔内、病巣内及び頭蓋内への注射法又は注入法を含む。
無菌注射用組成物、例えば無菌注射用の水性懸濁液又は油性懸濁液は、当該技術分野で既知の技法に従って、好適な分散剤又は湿潤剤（Ｔｗｅｅｎ ８０等）及び懸濁化剤を用いて配合することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての無菌注射用溶液又は無菌注射用懸濁液であってもよい。用いることのできる許容可能な媒体及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒として従来用いられている（例えば、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリド）。オレイン酸等の脂肪酸及びそのグリセリド誘導体が、注射剤の調製において、天然の薬学的に許容可能な油、例えばオリーブ油又はヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化物と同様に有用である。これらの油の溶液又は懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは同様の分散剤を含有していてもよい。Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の剤形の製造において一般に使用される他の同様の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）向上剤も配合目的で使用することができる。
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳濁液及び水懸濁液、分散液並びに溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容可能な剤形であり得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水懸濁液又は乳濁液を経口的に投与する場合、活性成分を、乳化剤又は懸濁化剤と合わせた油性相に懸濁するか又は溶解させてもよい。必要に応じて、或る特定の甘味料、香料又は着色料を添加することができる。鼻用エアロゾル又は吸入組成物は、製剤処方の技術分野で既知の技法に従って調製することができる。インドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物を含有する組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
医薬組成物中の担体は、配合物の活性成分と相容性を有し（好ましくは、それを安定化することが可能であり）、治療対象の被験体に有害でないという意味で「許容可能」でなくてはならない。活性なインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物とより可溶性の複合体を形成する１つ又は複数の可溶化剤（例えばシクロデキストリン）を、活性化合物の送達のための医薬担体として利用することができる。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃１０が挙げられる。
好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、腫瘍細胞の増殖の阻害等の抗がん活性におけるインドリルヒドロキサメート化合物又はインドリニルヒドロキサメート化合物の有効性を予め評価することができる。化合物を、がんの治療におけるそれらの有効性について更に検査してもよい。例えば、化合物を、がんを有する動物（例えばマウスモデル）に投与することができ、次いでその治療効果を判断する。結果に基づいて、適切な用量範囲及び投与経路を決定することもできる。
更に詳述することなく、上記の記載は本発明を十分に実施可能にしていると考えられる。以下の実施例はしたがって、単なる例示に過ぎず、いかなる場合も本開示の残りの部分を限定するものではないと解釈されるものとする。本明細書中に引用される全ての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。
実施例１：１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（化合物１）の合成
化合物１を、上記スキーム１に示す経路によって合成した（試薬及び条件：ａ）塩化ベンジル又は塩化ベンゼンスルホニル、ｔ−ＢｕＯＫ、ＫＩ、ＤＭＦ；ｂ）１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）、ジオキサン；ｃ）（ｉ）ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＰｙＢＯＰ、ＮＥｔ３、ＤＭＦ、室温、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＭｅＯＨ、室温）。
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（２）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のインドール−５−カルボン酸メチル（１）（０．３０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＨＳ（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．１９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（０．３２ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得た。
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３）：
１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３．８７ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の粗生成物２の溶液に添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させた。次いで、ｐＨが７未満に達するまで濃ＨＣｌを溶液に添加し、沈殿物を得て、これを真空下で乾燥させて、３（０．３８ｇ）を白色の固体として得た（収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８３（ｄ，Ｊ＝３．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８３，１．４９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝０．８２Ｈｚ，１Ｈ）。
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（化合物１）：
ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．０８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３（０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．３３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝３０：１、１％ＮＨ３（水溶液））によって精製し、白色の固体を得て、これをＣＨ３ＯＨ（３１ｍＬ）の存在下でＴＦＡ（１．７０ｍｌ、２２．８９ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、白色の残渣を得た。残渣をＣＨ３ＯＨで再結晶化して、化合物１（０．１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８０（ｄ，Ｊ＝３．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３１６．０５１８；実測値３１６．０５１８。
実施例２：１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（化合物２）の合成
化合物２を実施例１に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．４０（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６６。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値２６６．１０５５；実測値２６６．１０５７。
実施例３：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３）の合成
化合物３を、上記スキーム２に示す経路によって合成した（試薬及び条件：ａ）塩化ベンジル、塩化ベンゾイル、塩化ベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド又は４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｔ−ＢｕＯＫ、ＫＩ、ＤＭＦ；ｂ）４−ヨードベンゼン、Ｋ２ＣＯ３、ＣｕＯ、ＤＭＦ；ｃ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）、ジオキサン；ｅ）（ｉ）ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＰｙＢＯＰ、ＮＥｔ３、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＭｅＯＨ；ｆ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃ１、イソプロパノール、Ｈ２Ｏ）。
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（５）：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のインドール−５−カルボン酸メチル（４）（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．７７ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（１．３２ｍｌ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２）によって精製して、５（１．７９ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）。
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（７）：
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２．５２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の５（１．７９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これを次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：３）によって精製して、７（２．０８ｇ）を白色の固体として得た。
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸（８）：
１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１１．７２ｍｌ、１１．７２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の７（２．００ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させた。次いで、酸性ｐＨに達するまで濃ＨＣｌを溶液に添加し、沈殿物を得て、これを真空によって乾燥させて、８（１．７２ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３）：
ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．４３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の８（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．６９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０２ｍｌ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝３０：１、１％ＮＨ３（水溶液））によって精製し、白色の固体を得て、これをＣＨ３ＯＨ（１４０ｍＬ）の存在下でＴＦＡ（６．９０ｍｌ、９２．９０ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、白色の残渣を得て、これをＣＨ３ＯＨで再結晶化して、化合物３（０．８５ｇ）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．５９〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２７（１００％）、３４２（Ｍ＋，３％）。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３４２．０６７４；実測値３４２．０６７３。
実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニ）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アクリルアミド（化合物４）の合成
化合物４を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋）。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３７２．０７８０；実測値３７２．０７７９。
実施例５：３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５）の合成
化合物５を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜８．０２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋）。Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３６０．０５８０；実測値３６０．０５８０。
実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アクリルアミド（化合物６）の合成
化合物６を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３８７．０５２５；実測値３８７．０５２３。
実施例７：３−［１−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物７）の合成
化合物７を、実施例３のスキーム２に示す経路によって合成した。イソプロピルアルコール（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の化合物６（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．０５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１、１％ＮＨ３（水溶液））によって精製して、化合物７（０．０６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３５７．０７８３；実測値３５７．０７８５。
実施例８：３−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物８）の合成
化合物８を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝３．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９：３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物９）の合成
化合物９を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋）。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値２９２．１２１２；実測値２９２．１２１３。
実施例１０：３−（１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１０）の合成
化合物１０を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．６７〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、１０．７３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０６。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３０６．１００４；実測値３０６．１００６。
実施例１１：Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリルアミド（化合物１１）の合成
１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（６）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のインドール−５−カルボン酸メチル（４）（０．７０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゼン（０．６５ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＯ（０．０４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２日間還流させた。反応混合物を水でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４）によって精製して、６（０．３０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１１を、実施例３に記載のものと同様の方法で、５の代わりに化合物６を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．３０〜８．３８（ｍ，８Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７８。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値２７８．１０５５；実測値２７８．１０５５。
実施例１２：３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１２）の合成
化合物１２を、上記スキーム３に示す経路によって合成した（試薬及び条件：（ａ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ；（ｂ）塩化ベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド又は４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ピリジン；（ｃ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；（ｄ）ＰＤＣ、ＭＳ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｆ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）１Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）、ジオキサン；（ｈ）（ｉ）ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＰｙＢＯＰ、ＮＥｔ３、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＭｅＯＨ；（ｉ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃ１、イソプロパノール、Ｈ２Ｏ）。
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１０）：
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のインドール−５−カルボン酸メチル（９）（０．３０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、水によって０℃でクエンチした。濃ＮａＯＨをｐＨが１０に達するまで添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２）によって精製して、１０（０．２８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．５３〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．７６（ｍ，２Ｈ）。
１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１１）：
ピリジン（２ｍＬ）中の１０（０．２８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（０．４０ｍｌ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流させた。次いで、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：３）によって精製して、１１（０．４０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノール（１２）：
ＬＡＨ（０．１０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１１（０．４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、水でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１）によって精製して、１２（０．２４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１３）：
モレキュラーシーブ（０．６３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１２（０．２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ＰＤＣ（０．６３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、セライトを通して濾過した。有機層を減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２）によって精製して、１３（０．１９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。
３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（１４）：
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（０．２７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１３（０．１９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、水でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これを次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：３）によって精製して、１４（０．２０ｇ）を得た。
３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸（１５）：
１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．１６ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の１４（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、酸性ｐＨに達するまで濃ＨＣｌを添加し、沈殿物を得て、これを真空によって乾燥させて、１５（０．１６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１２）：
ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１５（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水でクエンチし、引き続きＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝３０：１、１％ＮＨ３（水溶液））によって精製し、白色の固体を得て、これをＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）の存在下でＴＦＡ（１．１３ｍｌ、１５．２１ｍｍｏｌ）によって処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の残渣を得て、これをＣＨ３ＯＨで再結晶化して、化合物１２（０．１２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１７０（１００％）、３４４（Ｍ＋，３．２１％）。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３４４．０８３１；実測値３４４．０８２９。
実施例１３：Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アクリルアミド（化合物１３）の合成
化合物１３を実施例１２に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４：３−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１４）の合成
化合物１４を実施例１２に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９３（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５：Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−アクリルアミド（化合物１５）の合成
化合物１５を実施例１２に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９６（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６：３−［１−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１６）の合成
化合物１６を、化合物１５から開始する、実施例７に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９１（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７：３−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１７）の合成
化合物１７を実施例１２に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９０（ｔ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８：１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（化合物１８）の合成
化合物１８を、上記実施例１２のスキーム３に示す経路によって合成した。
１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６）：
１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（２．４ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の１１（０．３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、酸性ｐＨに達するまで濃ＨＣｌを添加し、沈殿物を得て、これを真空によって乾燥させて、１６（０．３４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８８（ｍ，３Ｈ）。
１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（化合物１８）：
ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．１２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１６（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．４６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝３０：１、１％ＮＨ３（水溶液））によって精製し、白色の固体を得て、これをＣＨ３ＯＨ（５２ｍＬ）の存在下でＴＦＡ（２．７ｍｌ、３６．３５ｍｍｏｌ）によって処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の残渣を得て、これをＣＨ３ＯＨで再結晶化して、化合物１８（０．２５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９５（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３１８．０６７４；実測値３１８．０６７２。
実施例１９：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１９）の合成
化合物１９を、上記スキーム４に示す経路によって合成した（試薬及び条件：ａ）ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＰｙＢＯＰ、ＮＥｔ３、ＤＭＦ；ｂ）塩化ベンゼンスルホニル、ＫＯＨ、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＴＦＡ、ＭｅＯＨ）。
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１８）：
ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．３８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトランス−３−インドールアクリル酸（１７）（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．４７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍｌ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１．５：１、１％ＮＨ３（水溶液））によって精製して、１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５８〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．７９〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、３．６３〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９７〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８７（ｍ，２Ｈ）。
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１９）：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１８（０．５２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０分間撹拌し、塩化ベンゼンスルホニル（０．３５ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２）によって精製して、１９（０．４２ｇ）を得た。
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１９）：
メタノール（５０ｍｌ）中の粗生成物１９の溶液を、ＴＦＡ（２．２ｍｌ、２９．８ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これをＣＨ３ＯＨによって再結晶化して、化合物１９（０．１ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．０５（ｍ，３Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３４２．０６７４；実測値３４２．０６７３。
実施例２０：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２０）の合成
化合物２０を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２。
実施例２１：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２１）の合成
化合物２１を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３４２．０６７４；実測値３４２．０６７４。
実施例２２：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２２）の合成
化合物２２を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３４２．０６７４；実測値３４２．０６７２。
実施例２３：Ｎ−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリルアミド（化合物２３）の合成
化合物２３を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍー＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値２０２．０７４２；実測値２０２．０７４２。
実施例２４：３−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２４）の合成
化合物２４を、上記スキーム５に示す経路によって合成した（試薬及び条件：（ａ）Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＮａＨ、Ｐｈ−Ｓ−Ｓ−Ｐｈ、ＤＭＦ；（ｃ）ＭＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｅ）（ｉ）ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＰｙＢＯＰ、ＮＥｔ３、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＭｅＯＨ）。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステル（２１）：
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．３８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２０（０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これを次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４）によって精製して、２１（０．６３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）。
３−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステル（２２）：
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（０．１１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２１（０．６３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に温めた。２時間撹拌した後、二硫化フェニル（０．７５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、水によって０℃でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これを次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：３）によって精製し、２２（０．６１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。
３−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステル（２３）：
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２２（０．６１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（０．７７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）によって０℃でクエンチし、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、緑色の残渣を得て、これを次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１）によって精製して、２３（０．３６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。
３−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸（２４）：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍｌ）中の２３（０．３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間還流させた後、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を水に溶解させた。３Ｎ ＨＣｌを酸性ｐＨになるまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得て、これをＥｔＯＨによって再結晶化して、２４（０．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）。
３−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２４）：
ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．０４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２４（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝３０：１、１％ＮＨ３（水溶液））によって精製し、白色の固体を得て、これをＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）の存在下でＴＦＡ（０．７０ｍｌ、９．４４ｍｍｏｌ）によって処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の残渣を得て、これをＣＨ３ＯＨで再結晶化して、化合物２４（０．０８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．００（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３４２．０６７４；実測値３４２．０６７４。
実施例２５：３−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２５）の合成
化合物２５を実施例２４に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２。
実施例２６：３−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２６）の合成
化合物２６を実施例２４に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜８．０７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４２。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３４２．０６７４；実測値３４２．０６７３。
実施例２７：ブタ−２−エン二酸（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミドヒドロキシアミド（化合物２７）の合成
化合物２７を、上記スキーム６に示す経路によって合成した（試薬及び条件：（ａ）塩化ベンゼンスルホニル、ＫＯＨ、ＴＢＡＨＳ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃ１、ＩＰＡ、Ｈ２Ｏ；（ｃ）（ｉ）塩化フマリル、ＴＨＦ、（ｉｉ）ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ＴＨＦ）。
１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２６）：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−ニトロインドール（２５）（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．６９ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を３０分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（１．１８ｍｌ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４）によって精製して、２６（１．７２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝３．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（２７）：
ＩＰＡ（３８ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の２（１．１６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄（０．６４ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．４１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩還流させた。反応混合物をセライトで濾過した後、溶媒を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水でクエンチし、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２、１％ＮＨ３（水溶液））によって精製して、２７（０．８６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．６０（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ブタ−２−エン二酸（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミドヒドロキシアミド（化合物２７）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２７（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化フマリル（０．０８ｍＬ、０．７３ミリモル）の溶液に滴加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、真空下で乾燥させて、残渣を得た。次いで、残渣をＴＨＦ（ｍＬ）に溶解させた。別の容器内で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．２６ｇ、３．７７ミリモル）の懸濁液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。両方の容器の内容物を合わせ、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）と水との間で分配した。一体化させた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１、１％ＡｃＯＨ）によって精製して、化合物２７（０．１２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．９７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＩ）：計算値３８５．０７３２；実測値３８５．０７３２。
実施例２８：Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−アクリルアミド（化合物２８）の合成
化合物２８を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
実施例２９：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸（化合物２９）の合成
化合物２９を実施例３に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３０：細胞生存性アッセイ
ｉ）ＭＴＴアッセイ
ヒト白血病細胞株Ｋ５６２（ＢＣＲ／ＡＢＬ転座を有する）、ＮＢ４（ＰＭＬ／ＲＡＲα融合タンパク質を発現する）、ＭＶ４−１１（ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異を有する）、ＨＬ６０（ｐ５３ヌル突然変異を保有する）、Ｋａｓｕｍｉ−１（８；２１染色体転座、ｃ−ｋｉｔ発現）及びＵ９３７（マクロファージ様細胞）は、ヒト白血病細胞の研究によく使用されるモデルであった。細胞を、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ １６４０（Life Technologies）に懸濁した。１ウェル当たり１０４個の細胞を、試験化合物の１つを含む又は含まない９６ウェル培養プレートに播種した。試験化合物について様々な濃度で検査した。様々な化合物濃度での細胞生存性を、処理の４８時間後又は７２時間後に、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイ（Sigma、使用濃度（working conc.）０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いて決定した。ＭＴＴアッセイは、暗青色のホルマザン産物を生じる３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の細胞ミトコンドリア還元活性を定量的に検出する、十分に確立された細胞毒性アッセイ方法である。各々の試験化合物についてのＬＣ５０及びＧＩ５０の値をそれにより決定した。ＧＩ５０は、対照細胞における純細胞増加の５０％の低下をもたらす化合物の濃度を指す。５０％の増殖阻害は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）/（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０（式中、Ｔｚはゼロ時点（細胞増加が見られない）の細胞含量を表し、Ｃは対照群（試験化合物を添加しない）の細胞含量を表し、ＴｉはＧＩ５０の試験化合物で処理した群の細胞含量を表す）として規定される。総増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらす薬物濃度はＴｉ＝Ｔｚの時点で決定される。ＬＣ５０は、薬物処理の終了時に開始時と比較して５０％の純細胞消失をもたらす化合物濃度を指す。処理後の細胞の純消失は［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０として規定される。
細胞を、９６ウェル平底プレートに播種した（１ウェル当たり２５００個〜３０００個の細胞）。次いで、細胞を１０％のＦＢＳを添加したＲＰＭＩ １６４０培地中、５％ＣＯ２を供給して３７℃で４８時間又は７２時間、試験化合物（化合物３、化合物１２、Ａｒａ−Ｃ及びＳＡＨＡ）によって様々な濃度（すなわち０μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ及び２０μＭ）で処理した。次いで、培養培地を各々のウェルから除去し、ＲＰＭＩ １６４０培地中０．５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを１５０μＬ添加した。３７℃で２時間インキュベートした後、上清を除去し、２００μＬ／ウェルのＤＭＳＯを添加して、残存するＭＴＴ色素を溶解させた。各々のウェルの５７０ｎｍでの吸光度を、プレートリーダーを用いて決定した。各々の化合物濃度は６連で（in 6 duplicates）試験した。得られたＭＴＴアッセイの結果を下記表１に示す。
ｉｉ）ＳＲＢアッセイ
ヒトがん細胞Ａ５４９（非小細胞肺がん）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（エストロゲン非依存性乳がん）、Ｈｅｐ ３Ｂ（肝がん）及びＨＡ２２Ｔ（肝がん）細胞を、９６ウェルプレート内で５％ＦＢＳを含む培地中に播種した。２４時間後、細胞を１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で固定し、化合物添加の時点（Ｔ０）での細胞集団を表した。ＤＭＳＯ又は試験化合物との４８時間の更なるインキュベーションの後、細胞を１０％ＴＣＡで固定し、１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のＳＲＢを添加して、細胞を染色した。非結合ＳＲＢを１％酢酸によって洗い流し、ＳＲＢ結合細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ塩基で可溶化した。吸光度を５１５ｎｍの波長で読み取った。ゼロ時点（Ｔ０）、対照群（Ｃ）及び化合物の存在下での細胞増殖（Ｔｉ）の吸光度の測定値を用いて、増殖率を各々の化合物濃度レベルで算出した。５０％の増殖阻害は、［（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）］×１００＝５０として規定され、ＧＩ５０は、化合物とのインキュベーション時に対照群において純タンパク質増加（ＳＲＢ染色によって測定される）の５０％の低下をもたらす化合物濃度として規定される。結果を下記表２に示す。
実施例３１：ウエスタンブロット分析
ＰＣ−３細胞を、１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ １６４０中で４８時間、試験化合物によって１μＭ、２．５μＭ又は５μＭで処理した。細胞を回収し、超音波処理した。得られた溶解物中のタンパク質濃度を、ブラッドフォードタンパク質アッセイキット（Bio-Rad，Hercules，CA）によって決定した。同量のタンパク質を含有するタンパク質溶解物を、１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル（１０％）電気泳動に供した。次いで、ゲル上のタンパク質を、セミドライ転写セル内のＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ニトロセルロース膜（Millipore，Bellerica，MA）に転写した。トランスブロットした（transblotted）膜を、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０を含有するトリス緩衝食塩水（ＴＢＳＴ）で２回洗浄した。５％無脂肪乳を含有するＴＢＳＴで４０分間ブロッキングした後、膜を、ＴＢＳＴ／１％無脂肪乳中のアセチル−Ｈ３特異的一次抗体（Upstate Biotechnology, Inc.，Lake Placid，NYから入手した抗体）、Ｈ３特異的一次抗体（Upstate Biotechnology）、アセチルα−チューブリン特異的一次抗体（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO）、ホスホ−Ａｋｔ（セリン４７３）特異的一次抗体（Cell Signaling Technologies，Danvers，MA）、Ａｋｔ特異的一次抗体（Cell Signaling Technologies）、アセチルｐ５３特異的一次抗体（Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA）、ｐ５３特異的一次抗体（Santa Cruz Biotechnology）、ｐ２１特異的一次抗体（Santa Cruz Biotechnology）又はα−チューブリン特異的一次抗体（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO）（３０００倍希釈）とともに４℃で一晩インキュベートした。膜をＴＢＳＴで３回、合計１５分間洗浄した後、セイヨウワサビペルオキシダーゼと結合したヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体又はヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（３０００倍希釈）とともに室温で１時間インキュベートした。ＴＢＳＴで少なくとも３回洗浄した後、各々のタンパク質バンドのシグナル強度を決定した。
ＳＡＨＡ、化合物３及び化合物１２を試験した。結果は、ＳＡＨＡと同様に、化合物３及び化合物１２がヒストン脱アセチル化を阻害し、Ｈ３発現及びチューブリンアセチル化を上方調節したことを示す。
他の実施形態
本明細書中に開示される全ての特徴は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書中に開示される各々の特徴は、同じ、同等の又は同様の目的に適う代替的な特徴によって置き換えることができる。したがって、明示的に別段の定めをした場合を除き、開示される各々の特徴は、一連の包括的な同等又は同様の特徴の一例に過ぎない。
上記の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更及び修正を行い、本発明を様々な使用及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も同様に添付の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物：

    （式中、----は単結合又は二重結合であり、
    ｎは０、１又は２であり、
    Ｒ１ はＳＯ２Ｒａであり、ここでＲａ はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、
    Ｒ ２ はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ ｂ 、ＳＲ ｂ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ 、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、ＳＯ ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ｂ 、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 又はＮＨＣ（Ｓ）Ｒ ｃ であり、ここでＲ ｂ 、Ｒ ｃ 及びＲ ｄ は各々独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ 、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ又はＮＨＣ（Ｓ）Ｒｃであり、ここでＲｂ、Ｒｃ及びＲｄは各々独立してＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上が以下の定義を有する：Ｒ ２ はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ ；Ｒ ３ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ は各々独立してＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ若しくはＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ ；又はＲ４がＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ若しくはＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである）。
  2. Ｒ４ がＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４がＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＳＯ２Ｒａであり、Ｒａがアリール又はヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒａがハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ又はニトロで任意に置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２ がＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ ；あるいは、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６ が各々独立してＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２ がＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；あるいは、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６ が各々独立してＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１がＳＯ２Ｒａであり、Ｒａがアリール又はヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒａがハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ又はニトロで任意に置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１がＳＯ２Ｒａであり、Ｒａがアリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒａがハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ又はニトロで任意に置換されたフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 以下の化合物１、３〜８、１２〜１８、２０〜２２、２７及び２８のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
  14. ３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド又は３−（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドである、請求項１３に記載の化合物。
  15. がんを治療する薬剤の製造において請求項１に記載の化合物を使用する方法。
  16. がんを治療する薬剤の製造において請求項２に記載の化合物を使用する方法。
  17. がんを治療する薬剤の製造において請求項１１に記載の化合物を使用する方法。
  18. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
  19. 請求項２に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
  20. 請求項１１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
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