KR101854610B1 - 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물 - Google Patents

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Abstract

인돌릴 또는 인돌리닐 화합물. 이들 화합물을 사용한 암의 치료법도 또한 개시되어 있다.

Description

인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물{INDOLYL OR INDOLINYL HYDROXAMATE COMPOUNDS}
관련 출원
본 출원은 미국 가출원번호 61/318,715호를 우선권 주장한다. 이 우선권 출원의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물에 관한 것이다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 히스톤 아세틸화를 조절하는 효소 종류이므로 유전자 발현을 조절한다. HDAC 억제제는 종양 세포에서 세포 성장 중지, 분화, 및 세포자살을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 이들은 강력한 항암제로서 관심을 끌고 있다. 예컨대, Lu et al, J. Med . Chem. 2005, 48, 5530-5535; Kulp et al, Clin . Cancer Res. 2006, 12, 5199-5206; and Ryan et al, J. Clin . Onclo . 2005, 23, 3912-3922 참조.
요약
본 발명은 특정 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물이 HDAC 억제제이고 또 강력한 항암 활성을 갖는다는 예기치 못한 발견을 기초로 한다. 따라서, 본 발명은 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물 및 암 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012088131367-pct00001
식 중에서,
Figure 112012088131367-pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; n은 0, 1, 또는 2이며; R1은 H, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 경우에 따라 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일, C(0)Ra, 또는 S02Ra이고, 여기서 Ra는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알켄일이며; 또 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일, 할로, 시아노, 니트로, ORb, SRb, S(0)Rb, CH=CH-C(0)Rb, CH=CH-C(0)NRcRd, NHC(0)-CH=CH-C(0)Rb, NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd, S02NRcRd, OC(0)Rb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)NRcRd, NRcRd, NHC(0)Rb, NHC(0)NRcRd, 또는 NHC(S)Rc이며, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 독립적으로, H, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알켄일임; 또
R1이 S02Ra이면, R2, R3, R5, 및 R6의 적어도 하나는 CH=CH-C(0)NRcRd, NHC(0)-CH=CH-C(0)Rb, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd이거나, 또는 R4는 CH=CH-C(0)Rb, CH=CH-C(0)NRcRd, NHC(0)-CH=CH-C(0)Rb, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd이고 또 R1이 아릴이면, R4는 CH=CH-C(0)NHRc임.
상기 기재한 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물의 1개 서브세트는 R4가 CH=CH-C(0)Rb, CH=CH-C(0)NRcRd, NHC(0)-CH=CH-C(0)Rb, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcR4d인 화합물을 포함한다. 이들 화합물에서, R4는 C(0)NHOH, CH=CH-C(0)OH, CH=CH-C(0)NHOH, NHC(0)-CH=CH-C(0)OH, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NHOH일 수 있고; R1은 S02Ra일 수 있고, Ra는 아릴 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 할로, 히드록실, 알콕실, 아미노, 시아노, 또는 니트로에 의해 경우에 따라 치환된 페닐)이거나; 또는 R2, R3, R5 및 R6 중의 적어도 하나는 CH=CH-C(0)NRcRd, NHC(O)-CH=CH-C(0)Rb, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd(예를 들어, CH=CH-C(0)NHOH, NHC(0)-CH=CH-C(0)OH, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NHOH)일 수 있다.
상기 기재한 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물의 다른 서브세트는 R2, R3, R5, 및 R6의 적어도 하나가 CH=CH-C(0)NRcRd, NHC(O)-CH=CH-C(0)Rb, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd인 화합물을 포함한다. 이들 화합물에서, R2, R3, R5, 및 R6의 적어도 하나는 CH=CH-C(0)NHOH, NHC(0)-CH=CH-C(0)OH, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NHOH일 수 있다. R1은 S02Ra일 수 있고, Ra는 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 할로, 히드록실, 알콕실, 아미노, 시아노, 또는 니트로에 의해 경우에 따라 치환된 페닐)일 수 있다.
상기 기재한 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물의 다른 서브세트는 R1은 S02Ra이고 또 Ra는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물을 포함한다. Ra는 할로, 히드록실, 알콕실, 아미노, 시아노, 또는 니트로에 의해 경우에 따라 치환된 페닐일 수 있다.
용어 "알킬"은, 다르게 정의되지 않는 한, 1-20개 탄소 원자(예를 들어, C1-C10)를 함유하는 직쇄 또는 분기된 일가 탄화수소를 지칭한다. 알킬의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "알켄일"은 2-20개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10) 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분기된 일가 탄화수소를 지칭한다. 알켄일의 예는, 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 알릴, 및 1,4-부타디에닐을 포함한다. 용어 "알킨일"은 2-20개 탄소 원자(예를 들어, C2-C10) 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분기된 일가 탄화수소를 지칭한다. 알킨일의 예는, 비제한적으로, 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐, 및 1-메틸-2-부티닐을 포함한다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다. 알콕시의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시를 포함한다. 용어 "아미노"는 NH2, 알킬아미노, 또는 아릴아미노를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 -N(R)-알킬 라디칼을 지칭하며, 이때 R은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 30개 탄소 원자(예를 들어, C3-C12)를 갖는 일가 포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬의 예는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1,4-시클로헥실렌, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 아다만틸을 포함한다. 용어 "시클로알켄일"은 3 내지 30개 탄소 (예를 들어, C3-C12) 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 일가 비방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 그 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자(O, N, S, 또는 Se와 같은)를 갖는 일가 비방향족 5-8원 일환식, 8-12원 이환식, 또는 11-14원 삼환식 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 및 테트라히드로푸라닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알켄일"은 하나 이상의 헤테로원자(O, N, S, 또는 Se와 같은) 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 일가 비방향족 5-8원 일환식, 8-12원 이환식, 또는 11-14원 삼환식 고리계를 지칭한다.
용어 "아릴"은 일가 6-탄소 일환식, 10-탄소 이환식, 14-탄소 삼환식 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(O, N, S, 또는 Se와 같은)를 갖는 일가 방향족 5-8원 일환식, 8-12원 이환식, 또는 11-14원 삼환식 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 테트라졸, 및 티아졸릴을 포함한다.
상술한 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알켄일, 아미노, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환되고 또 비치환된 잔기를 포함한다. 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알켄일, 아릴, 및 헤테로아릴 상의 가능한 치환기는, 비제한적으로, C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알켄일, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알켄일, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 할로, 옥소(0=), 티옥소(S=), 티오, 실릴, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 머캅토, 아미도, 티오우레이도, 티오시아나토, 술폰아미도, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카바미도, 카바밀(-C(0)NH2), 카복실(-COOH), 및 카복시산 에스테르를 포함한다. 한편, 알킬, 알켄일, 또는 알킨일 상의 가능한 치환기는 C1-C10 알킬을 제외하고는 상술한 치환기 전부를 포함한다. 시클로알킬, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일, 아릴, 및 헤테로아릴은 서로 융합될 수 있다.
여기서 기재된 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물은 상기 화합물 자체뿐만 아니라 적용할 수 있다면 이들의 염, 이들의 용매화물, 및 이들의 프로드럭을 포함한다. 염은, 예컨대 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물 상의 음이온 및 양으로 하전된 기(예를 들어, 아미노) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루코로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트, 및 아세테이트를 포함한다. 유사하게, 염은 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물 상의 양이온 및 음으로 하전된 기(예를 들어, 카복실레이트) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물은 또한 4급 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다. 프로드럭의 예는 에스테르 및 기타 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 검체에 투여시, 활성 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물을 제공할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포를 상술한 유효량의 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물과 접촉시키는 것에 의해 HDAC 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 검체에 상술한 유효량의 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물을 투여하는 것에 의해 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 상기 기재한 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물을 함유하는 약학적 조성물뿐만 아니라 상기 치료 용도 및 암을 치료하기 위한 의약 제조를 위한 상기 화합물의 용도도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세한 내용은 이하에 자세하게 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 이하의 상세한 설명 및 특허청구 범위로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
이하의 나타낸 것은 예시적 화합물을 기재한 것이다:
Figure 112012088131367-pct00003


Figure 112012088131367-pct00004
Figure 112012088131367-pct00005
본 명세서에 기재된 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물은 예컨대 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 그의 후속편집본에 기재된 바와 같은 통상의 화학적 전환(보호기 방법)에 의해 제조될 수 있다.
따라서 합성된 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화 또는 다른 적합한 방법에 의해 또한 정제될 수 있다.
상술한 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물은 비방향족 이중결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스-이성질체 형태로 생길 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태를 고려한다.
(1) 유효량의 본 발명의 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물의 적어도 하나 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물, 및 (2) 유효량의 이러한 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물을 치료를 필요로 하는 검체에 투여하는 것에 의해 암을 치료하는 방법도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물을 암을 갖는 검체, 또는 암 증상을 갖는 검체 또는 암에 대한 경향을 갖는 검체에 암, 암 증상 또는 암에 대한 경향의 우려를 치료, 치유, 완화, 약화, 변경, 완치, 경감, 개선, 영향을 주거나 또는 감소시킬 목적으로 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "유효량"은 검체에서 목적하는 치료 효과를 제공하는데 필요한 활성제의 양을 지칭한다. 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 물질과의 공동 사용의 가능성에 따라서 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 다양해 질 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 다양한 기관의 고형 종양 및 혈액 종양을 포함한다. 고형 종양의 예는 췌장암; 방광암; 결직장암; 전이성 유방암을 비롯한 유방암; 안드로겐-의존적 및 안드로겐-독립적 전립선암을 비롯한 전립선암; 예컨대 전이성 신장세포 암종을 비롯한 신장암; 간세포암; 예컨대 비-소세포 폐암(NSCLC), 기관지폐포암(BAC), 및 폐의 선암종을 비롯한 폐암; 예컨대 진행성 상피세포 또는 원발성 복막암을 비롯한 난소암; 경부암; 위암; 식도암; 예컨대 머리 및 목의 편평세포 암종을 비롯한 머리 및 목암; 흑색종; 전이성 신경내분비 종양을 비롯한 신경내분비암; 예컨대 신경교종, 악성 핍지교종 신경교종, 성인 다형성교아세포종, 및 성인 성산세포종을 비롯한 뇌암; 골암; 및 연조직 육종을 포함한다. 혈액암의 예는 급성 골수성 백혈병(AML); 가속 CML 및 CML 급성기(CM1-BP)를 비롯한 만성 골수성 백혈병(CML); 급성 림프성 백혈병(ALL); 만성 림프성 백혈병(CLL); 호지킨 질병(HD); 여포성 림프종 및 외투세포 림프종을 비롯한 비-호지킨 림프종(NHL); B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 불응성 빈혈(RA), 환상철아구(ringed siderblasts)를 갖는 불응성 빈혈(RARS), 모세포 증가를 갖는 불응성 빈혈(RAEB), 및 형질변환중 RAEB (RAEB-T)를 비롯한 골수이형성 증후군(MDS); 및 골수증식성 증후군을 포함한다.
본 발명의 방법을 실시하기 위하여, 상기 기재한 약학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적, 직장내, 경비적, 볼내, 질내 또는 이식된 저장기를 통하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "비경구적"은 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 관절액내, 흉골내측, 척추강내, 병변내, 및 두개골내 주사 또는 주입 수법에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사 조성물, 예컨대 멸균 주사 수성 또는 오일성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(Tween 80과 같은) 및 현탁제를 사용하여 당업자에게 공지된 수법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있고, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 부형제 및 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화 나트륨 용액일 수 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질(예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드)로서 통상적으로 사용된다. 올레산과 같은 지방산 및 그의 글리세리드 유도체는 주사 제제 제조에 유용하며, 이는 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용되는 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tween 또는 Span 또는 다른 유사한 유화제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 보통 사용되는 생물이용성 향상제와 같은 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제는 제형의 목적을 위해 또한 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 경구적으로 허용되는 투여 형태일 수 있고, 비제한적으로 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한다. 경구용 정제의 경우에서, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 녹말을 포함한다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제는 또한 전형적으로 부가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위하여, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 녹말을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 오일 상에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 필요한 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제도 부가될 수 있다. 경비 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학 제형 분야에서 잘 공지된 수법에 따라 제조할 수 있다. 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물-함유 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다.
약학적 조성물 중의 담체는 제형의 활성성분과 상용성이라는 의미에서 "허용가능"해야 하며(또 바람직하게는 활성성분을 안정화할 수 있는) 또 치료될 검체에 해롭지 않아야 한다. 상기 활성 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물과 더욱 용해성인 착물을 형성하는 하나 이상의 용해화제(예를 들어, 시클로덱스트린)는 활성 화합물의 전달을 위한 약학적 담체로서 이용될 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드성 이산화실리콘, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 D&C Yellow # 10을 포함한다.
종양 세포의 성장을 억제하는 것과 같은 항암 활성에서 상기 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물의 효능을 예비적으로 평가하기 위해 적합한 시험관내 에세이가 이용될 수 있다. 상기 화합물은 암을 치료하는 효능에 대해 조사될 수 있다. 예를 들어, 일개 화합물을 암에 걸린 동물(예를 들어 마우스 모델)에 투여하고 그의 치료 효과를 평가한다. 그 결과를 기초로 하여, 적절한 투여 범위 및 투여 경로가 결정될 수 있다.
추가의 처리 없이, 상기 설명은 본 발명의 실시를 가능하게 하는 것으로 믿는다. 이하의 실시예는 예시적 목적으로 제시된 것이며 어떠한 의미로든 본 발명의 내용을 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
실시예 1: 1-벤젠술포닐-1H-인돌-5-카복시산 히드록시아미드(화합물 1)의 합성
도식 1
Figure 112012088131367-pct00006
화합물(1)은 상기 도식 1에 도시된 경로를 통하여 합성하였다(시약 및 조건: a) 벤질 클로라이드 또는 벤젠술포닐 클로라이드, t-BuOK, KI, DMF; b) 1M LiOH(aq), 디옥산; c) (i) NH2OTHP, PyBOP, NEt3, DMF, rt; (ii) TFA, MeOH, rt).
1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5- 카복시산 메틸 에스테르 (2): 메틸 인돌-5-카복실레이트(1) (0.30 g, 1.71 mmol), TBAHS (0.19 g, 0.26 mmol) 및 KOH (0.19 g, 3.42 mmol)가 CH2Cl2(15 mL)에 현탁된 현탁액을 20분간 교반한 후, 벤젠술포닐 클로라이드(0.32 ml, 2.57 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하고 또 물에 의해 급랭시키고 또 CH2Cl2(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에거 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다.
1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5- 카복시산 (3): 1M LiOH 수용액(3.87 ml, 3.87 mmol)을 디옥산(15 mL) 중의 조물질(crude)(2) 용액에 부가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 철야로 교반한 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 이어 진한 HCl을 상기 용액에 부가하여 pH <7에 도달하게 하여 석출물을 형성하며, 이것을 진공하에서 건조시켜 (3)(0.38 g)을 백색 고체로 74% 수율로 얻었다.1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.83 (d, J = 3.70 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.75 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.83, 1.49 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 0.82 Hz, 1H).
1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5- 카복시산 히드록시아미드 (화합물 1):
(3)(0.18 g, 0.60 mmol), PyBOP (0.33 g, 0.63 mmol), 및 트리에틸아민(0.20 ml, 1.43 mmol)이 DMF (1.5 mL)에 용해된 용액에 NH2OTHP (0.08 g, 0.72 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 또 물에 의해 급랭시키고 또 EtOAc(15 mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 30:1: l% NH3 ( aq ))에 의해 정제하여 백색 고체를 얻으며, 이것을 CH3OH (31 mL) 존재하에서 TFA(1.70 ml, 22.89 mmol)에 의해 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되기 전에 실온에서 철야로 교반하여 백색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물은 CH3OH에 의해 재결정화시켜 화합물(1) (0.10 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.80 (d, J= 3.65 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.68 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.72 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.52 Hz, 2H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.04 (d, J= 8.53 Hz, 1H); C15H12N204S(M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 316.0518; 실측치, 316.0518.
실시예 2: 1-벤질-1H-인돌-5-카복시산 히드록시아미드(화합물 2)의 합성
화합물 2 는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 5.40 (s, 2H), 6.60 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.50 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.1 Hz, 1H). MS (EI) m/z: 266. C16H14N202 (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 266.1055; 실측치, 266.1057.
실시예 3: 3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 3)의 합성
도식 2
Figure 112012088131367-pct00007
화합물(3)은 상기 도식 2에 도시된 경로를 통하여 합성하였다(시약 및 조건: a) 벤질 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 또는 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, t-BuOK, KI, DMF; b) 4-요도벤젠, K2C03, CuO, DMF; c) Ph3P = CH-COOCH3, CH2Cl2; d) 1M LiOH (aq), 디옥산; e) (i) NH2OTHP, PyBOP, NEt3, DMF; (ii) TFA, MeOH; f) Fe, NH4Cl, 이소프로판올, H20).
1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5- 카르브알데히드 (5): 메틸 인돌-5-카복실레이트(4)(1.00 g, 6.89 mmol), 테트라부틸암모늄 비설페이트(0.35 g, 1.03 mmol) 및 KOH(0.77 g, 13.78 mmol)가 CH2Cl2(30 mL)에 현탁된 현탁액을 20분간 교반한 후, 벤젠술포닐 클로라이드(1.32 ml, 10.33 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하고 또 물에 의해 급랭시키고 또 CH2Cl2(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 (5)(1.79 g)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 6.78 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.67 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H).
3-(1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르(7): (5)(1.79g, 6.27 mmol)가 CH2Cl2(25 mL)에 용해된 용액에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트(2.52 g, 7.53 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하고 또 물에 의해 급랭시키고 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 (7) (2.08 g)을 백색 고체로 수득하였다.
3-(1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5-일)-아크릴산(8): 1M LiOH 수용액(11.72 ml, 11.72 mmol)을 (7) (2.00g, 5.86 mmol)이 디옥산 (20 mL)에 용해된 용액에 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 철야로 교반한 다음 감압하에서 농축시켰다. 그 잔류물을 물에 용해시켰다. 이어 진한 HCl을 상기 용액에 부가하여 산성 pH에 도달하게 하여 석출물을 생성하며, 이것을 진공에 의해 건조시켜 (8)(1.72 g)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDC13): δ 6.39 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.61 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
3-(1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5-일)-N-히드록시- 아크릴아미드 (화합물 3): (8) (1.00 g, 3.05 mmol), PyBOP (1.69 g, 3.24 mmol), 및 트리에틸아민(1.02 ml, 7.33 mmol)이 DMF (1.5 mL)에 용해된 용액에 NH2OTHP (0.43 g, 3.67 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 물에 의해 급랭시키고 EtOAc (20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 30:1: l% NH3( aq ))에 의해 정제하여 백색 고체를 얻으며, 이것을 CH3OH (140 mL) 존재하에서 TFA (6.90 ml, 92.90 mmol)에 의해 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다. 이어 이 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 잔류물을 얻으며, 이것을 CH3OH에 의해 재결정화시켜 화합물(3)(0.85 g)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 6.42 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.61 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H). MS (EI) m/z: 327 (100%), 342 (M+, 3%). C17H14N204S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 342.0674; 실측치, 342.0673.
실시예 4: N-히드록시-3-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-아크릴아미드 (화합물 4)의 합성
화합물(4)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H). LC/MS m/z: 373 (M+). C18H16N205 (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 372.0780; 실측치, 372.0779.
실시예 5: 3-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 5)의 합성
화합물(5)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.45 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.98-8.02 (m, 3H). LC/MS m/z: 361 (M+). C17H13FN204S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 360.0580; 실측치, 360.0580.
실시예 6: N-히드록시-3-[1-(4-니트로-벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-아크릴아미드(화합물 6)의 합성
화합물(6)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.44 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H). C17H13N306S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 387.0525; 실측치, 387.0523.
실시예 7: 3-[1-(4-아미노-벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 7)의 합성
화합물(7)은 실시예 3에서의 도식 2에 도시된 경로를 통하여 합성하였다. 화합물(6) (0.10 g, 0.26 mmol), 철 분말(0.05 g, 0.77 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.03 g, 0.52 mmol)가 이소프로필 알코올(5 ml)과 물(1 ml)에 현탁된 현탁액을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 물에 의해 급랭시키고 또 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH = 10:1: 1% NH3 ( aq ))에 의해 정제하여 화합물(7) (0.06 g)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.57 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H). C17H15N304S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 357.0783; 실측치, 357.0785.
실시예 8: 3-[1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-1H-인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드 (화합물 8)의 합성
화합물(8)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.42 (d, J= 15.78 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 3.57Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.99 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.60 (d, J= 15.75 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 3.65 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.66 Hz, 1H).
실시예 9: 3-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드 (화합물 9)의 합성
화합물(9)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.32 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H) 7.85 (d, J = 15.4 Hz, 1H). LC/MS m/z: 293 (M+). C18H16N202 (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 292.1212; 실측치, 292.1213.
실시예 10: 3-(1-벤조일-1H-인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드 (화합물 10)의 합성
화합물(10)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO): δ 6.48 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.75 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.24 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.73 (s, 1H). MS (EI) m/z: 306. C18H14N203 (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 306.1004; 실측치, 306.1006.
실시예 11: N-히드록시-3-(1-페닐-1H-인돌-5-일)-아크릴아미드 (화합물 11)의 합성
1- 페닐 -1H-인돌-5- 카르브알데히드 (6): 메틸 인돌-5-카복실레이트(4)(0.70 g, 4.82 mmol), 4-요도벤젠(0.65 mL, 5.79 mmol), K2C03(0.93 g, 6.75 mmol), CuO(0.04 g, 0.48 mmol)가 DMF (2 mL)에 현탁된 현탁액을 2일간 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 물에 의해 급랭시킨 다음 EtOAc(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 (6)(0.30 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.431-7.44 (m, 1H),7.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49- 7.51 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.77 (dd, J= 8.7, 1.1 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H).
화합물(11)은 (5) 대신 화합물(6)을 사용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.30-8.38 (m, 8H), 8.59 (s, 1H). MS (EI) m/z: 278. C17H14N202 (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 278.1055; 실측치, 278.1055.
실시예 12: 3-(1-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드 (화합물 12)의 합성
도식 3
Figure 112012088131367-pct00008
화합물(12)은 상기 도식 3에 도시된 경로를 통하여 합성하였다(시약 및 조건: (a) NaBH3CN, AcOH; (b) 벤젠술포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드, 또는 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드, 피리딘; (c) LiAlH4, THF; (d) PDC, MS, CH2Cl2; f) Ph3P = CH-COOCH3, CH2Cl2; (g) 1M LiOH(aq), 디옥산; (h) (i) NH2OTHP, PyBOP, NEt3, DMF; (ii) TFA, MeOH; (i) Fe, NH4Cl, 이소프로판올, H20).
2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카복시산 메틸 에스테르(10): AcOH (2 mL)에 메틸 인돌-5-카복실레이트(9) (0.30 g, 1.71 mmol)가 용해된 용액에 0℃에서 나트륨 시아노 보로하이드라이드(0.16 g, 2.57 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 또 2시간 동안 교반한 다음 0℃ 물에 의해 급랭시켰다. 진한 NaOH를 부가하여 pH=10에 도달시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (15 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 (10) (0.28 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.53-6.55 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 2H).
1- 벤젠술포닐 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카복시산 메틸 에스테르(11): (10) (0.28 g, 1.58 mmol)이 피리딘(2 mL)에 용해된 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.40 ml, 3.16 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 철야로 환류시켰다. 이 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 (11) (0.40 g)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 2.99 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.97 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
(1- 벤젠술포닐 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일)-메탄올(12): (11) (0.40 g, 1.26 mmol)이 THF (10 mL)에 용해된 용액에 LAH(0.10 g, 2.52 mmol)를 0℃에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 또 2시간 동안 교반하고 또 물에 의해 급랭시킨 다음 CH2Cl2 (15 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 (12) (0.24 g)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 2.83 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 2H).
1- 벤젠술포닐 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카르브알데히드 (13): (12)(0.24 g, 0.83 mmol)가 CH2Cl2(10 mL), PDC(0.63 g, 1.66 mmol)에 용해된 용액에 분자체(0.63 g)를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 셀라이트를 통하여 여과하였다. 유기층을 감압하에서 농축시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 (13) (0.19 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.05 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.46-7,49 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H).
3-(1- 벤젠술포닐 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (14): (13) (0.19g, 0.66 mmol)이 CH2Cl2 (10 mL)에 용해된 용액에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트(0.27 g, 0.79 mmol)를 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물에 의해 급랭시킨 다음 CH2Cl2 (15 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 (14) (0.20 g)를 얻었다.
3-(1- 벤젠술포닐 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일)-아크릴산 (15): (14)(0.20g, 0.58 mmol)가 디옥산(15 mL)에 용해된 용액에 1M LiOH 수용액(1.16 ml, 1.16 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 철야로 교반한 다음 감압하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 물에 용해시키고 또 진한 HCl을 부가하여 산성 pH로 만들어 석출물을 얻으며, 이것을 진공에 의해 건조시켜 (15) (0.16 g)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.92 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.55 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
3-(1- 벤젠술포닐 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일)-N-히드록시- 아크릴아미드 (화합물 12): (15)(0.12 g, 0.37 mmol), PyBOP(0.20 g, 0.39 mmol), 트리에틸아민(0.12 ml, 0.88 mmol)이 DMF (1.5 mL)에 용해된 용액에 NH2OTHP(0.05 g, 0.44 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물에 의해 급랭시킨 다음 EtOAc(15 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH = 30:1: l% NH3 ( aq ))에 의해 정제하여 백색 고체를 얻으며, 이것을 CH3(25 mL) 존재하에서 TFA(1.13 ml, 15.21 mmol)에 의해 처리하고 또 실온에서 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 잔류물을 얻으며, 이것을 CH3OH에 의해 재결정화하여 화합물(12)(0.12 g)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.91(t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.96 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.46 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 2H). MS (EI) m/z: 170 (100%), 344(M+, 3.21%). C17H16N204S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 344.0831; 실측치, 344.0829.
실시예 13: N-히드록시-3-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아크릴아미드 (화합물 13)의 합성
화합물(13)은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.91 (t, J= 8.46 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (t, J= 8.49 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 15.78 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 15.78 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.80 Hz, 2H).
실시예 14: 3-[1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드 (화합물 14)의 합성
화합물(14)는 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.93 (t, J= 8.41 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 8.42 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 15.40 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 8.67 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.56 (d, J= 8.17 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H).
실시예 15: N-히드록시-3-[1-(4-니트로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-아크릴아미드 (화합물 15)의 합성
화합물(15)은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.96 (t, J= 8.38 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 8.47 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 15.78 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.29 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 15.71 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.73 Hz, 2H), 8.34 (d, J= 8.82 Hz, 2H).
실시예 16: 3-[1-(4-아미노-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드 (화합물 16)의 합성
화합물(16)은 화합물(15)로부터 출발하여 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.91 (t, J= 8.41 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 8.52 Hz, 2H), 6.48 (d, J= 15.75 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.78 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.85 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.37 Hz, 1H).
실시예 17: 3-[1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드 (화합물 17)의 합성
화합물(17)은 실시예 12에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.90 (t, J= 8.39Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.93 (t, J = 8.45Hz, 2H), 6.33 (d, J= 15.73 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.54Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.82 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, J= 8.37 Hz, 1H).
실시예 18: 1-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카복시산 히드록시아미드 (화합물 18)의 합성
화합물(18)은 상기 실시예 12에서의 도식 3에 도시된 경로를 통하여 합성하였다.
1- 벤젠술포닐 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카복시산 (16): (11) (0.38 g, 1.20 mmol)이 디옥산 (15 mL)에 용해된 용액에 1M LiOH 수용액(2.4 ml, 2.40 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 철야로 교반한 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 또 진한 HCl을 부가하여 산성 pH로 만들어 석출물을 얻었고, 이를 진공에 의해 건조시켜 (16) (0.34 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.97 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 3H).
1- 벤젠술포닐 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카복시산 히드록시아미드 (화합물 18): (16)(0.25 g, 0.82 mmol), PyBOP(0.46 g, 0.87 mmol), 트리에틸아민(0.28 ml, 1.98 mmol)이 DMF(2 mL)에 용해된 용액에 NH2OTHP(0.12 g, 0.99 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물에 의해 급랭시킨 다음 EtOAc(15 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층은 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH = 30:1: l% NH3 ( aq ))에 의해 정제하여 백색 고체를 얻으며, 이것을 CH3OH (52 mL) 존재하에서 TFA (2.7 ml, 36.35 mmol)에 의해 처리하고 또 실온에서 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 잔류물을 얻으며, 이를 CH3OH에 의해 재결정화하여 화합물(18) (0.25g)을 얻었다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 2.95 (d, J= 8.49 Hz, 2H), 3.97 (d, J= 8.52Hz, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.82 (d, J= 7.71 Hz, 2H). C15H14N204S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 318.0674; 실측치, 318.0672.
실시예 19: 3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-3-일)-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 19)의 합성
도식 4
Figure 112012088131367-pct00009
화합물(19)은 상기 도식 4에 도시된 경로를 통하여 합성하였다(시약 및 조건: a) NH2OTHP, PyBOP, NEt3, DMF; b) 벤젠술포닐 클로라이드, KOH, 테트라-n-부틸암모늄 비설페이트, CH2Cl2; c) TFA, MeOH).
3-(1H-인돌-3-일)-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미드 (18): 트랜스-3-인돌아크릴산(17)(0.50 g, 2.67 mmol), PyBOP(1.47 g, 2.83 mmol), 트리에틸아민(0.74 ml, 6.41 mmol)이 THF (25 mL)에 용해된 용액에 NH2OTHP (0.38 g, 3.21 mmol)를 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 또 물에 의해 급랭시킨 다음 EtOAc(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1.5:1: l% NH3(aq))에 의해 정제하여 (18)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 1.58-1.70 (m, 3H), 1.79-1.90 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 4.97-4.98 (m, 1H), 6.47 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H).
3-(1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-3-일)-N-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )- 아크릴아미 드 (19): (18) (0.52 g, 1.82 mmol), 테트라부틸암모늄 비설페이트 (0.09 g, 0.27 mmol) 및 KOH (0.20 g, 3.63 mmol)가 CH2Cl2(15 mL)에 현탁된 현탁액에 벤젠술포닐 클로라이드(0.35 ml, 2.72 mmol)를 부가하고 실온에서 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 의해 급랭시키고 CH2C12(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgSC4 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 (19)(0.42 g)을 수득하였다.
3-(1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-3-일)-N-히드록시- 아크릴아미드 (화합물 19): 메탄올(50 ml) 중에 조물질(19)이 용해된 용액을 TFA(2.2 ml, 29.8 mmol)에 의해 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 CH3OH에 의해 재결정화하여 화합물(19) (0.1 g)를 얻었다; 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.61 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 1H), 6.69 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 3H), 8.27 (s, 1H). MS (EI) m/z: 342. C17H14N2O4S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 342.0674; 실측치, 342.0673.
실시예 20: 3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 20)의 합성
화합물(20)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.50 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.59 (t, J=7.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). MS (EI) m/z: 342.
실시예 21: 3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-4-일)-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 21)의 합성
화합물(21)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.54 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H). MS (EI) m/z: 342. C17H14N2O4S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 342.0674; 실측치, 342.0674.
실시예 22: 3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 22)의 합성
화합물(22)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 5.87 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.15-7.16 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 15.2 Hz, 1H). MS (EI) m/z: 342. C17H14N2O4S(M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 342.0674; 실측치, 342.0672.
실시예 23: N-히드록시-3-(1H-인돌-4-일)-아크릴아미드(화합물 23)의 합성
화합물 23 은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.67 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.11- 7.14 (m, 1H), 7.27 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 15.8 Hz, 1H). LC/MS m/z: 203 (M+ + 1). C11H10N2O2(M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 202.0742; 실측치, 202.0742.
실시예 24: 3-(3-벤젠술포닐-1H-인돌-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 24)의 합성
도식 5
Figure 112012088131367-pct00010
화합물(24)은 상기 도식 5에 도시된 경로를 통하여 합성하였다(시약 및 조건: (a) Ph3P=CH-C02CH3, CH2Cl2; (b) NaH, Ph-S-S-Ph, DMF; (c) MCPBA, CH2Cl2; (d) LiOH, MeOH, H20; (e) (i) NH2OTHP, PyBOP, NEt3, DMF; (ii) TFA, MeOH).
3-(1H-인돌-6-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (21): (20) (0.5 g, 3.44 mmol)이 CH2Cl2(15 mL)에 용해된 용액에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트(1.38 g, 4.13 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하고, 물에 의해 급랭시킨 다음 CH2Cl2(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 (21)(0.63 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.81 (s, 3H), 6.43 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 7.30 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
3-(3- 페닐술파닐 -1H-인돌-6-일)-아크릴산 메틸 에스테르(22): NaH (0.11 g, 4.70 mmol)가 DMF (6 mL)에 현탁된 현탁액에 (21)(0.63 g, 3.13 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 이어 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 페닐 디설파이드(0.75 g, 3.44 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 철야로 교반하고, 물에 의해 0℃에서 급랭시킨 다음 EtOAc(15 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻은 다음 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:3)에 의해 정제하여 (22)(0.61g)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.81 (s, 3H), 6.44 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 5H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.80 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
3-(3- 벤젠술포닐 -1H-인돌-6-일)-아크릴산 메틸 에스테르(23): (22)(0.61 g, 1.97 mmol)가 CH2Cl2(40 mL)에 용해된 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산(0.77 g, 4.44 mmol)을 0℃에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 이동시키고 또 철야로 교반하였다. 이어 포화 NaHC03 ( aq )에 의해 0℃에서 급랭시킨 다음, CH2Cl2(25 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 녹색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 (23)(0.36 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.81 (s, 3H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 5H), 7.73 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 4H), 8.85 (s, 1H).
3-(3- 벤젠술포닐 -1H-인돌-6-일)-아크릴산 (24): (23) (0.36 g, 1.05 mmol)이 MeOH(10 mL) 및 물(2 ml)에 용해된 용액에, 수산화 리튬(0.05 g, 2.11 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 감압하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 물에 용해시켰다. 3N HCl을 부가하여 산성 pH로 만들고 또 그 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 갈색 잔류물을 얻으며, 이것을 EtOH에 의해 재결정화하여 (24)(0.2 g)를 얻었다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.46 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.81 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H).
3-(3- 벤젠술포닐 -1H-인돌-6-일)-N-히드록시- 아크릴아미드 (화합물 24):
(24) (0.10 g, 0.31 mmol), PyBOP (0.17 g, 0.33 mmol), 트리에틸아민(0.1 ml, 0.74 mmol)이 DMF (1 mL)에 용해된 용액에 NH2OTHP (0.04 g, 0.37 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 물에 의해 급랭시키고, 이어 EtOAc(15 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH = 30:1: l% NH3 ( aq ))에 의해 정제하여 백색 고체를 얻으며, 이를 CH3OH(15 mL) 존재하에서 TFA(0.70 ml, 9.44 mmol)에 의해 처리하고 또 실온에서 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 잔류물을 얻으며, 이것을 CH3OH에 의해 재결정화하여 화합물(24) (0.08 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.45 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.04 (s, 1H). MS (EI) m/z: 342. C17H14N2O4S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 342.0674; 실측치, 342.0674.
실시예 25: 3-(3-벤젠술포닐-1H-인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 25)의 합성
화합물(25)는 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.48 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.56 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.67 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H). MS (EI) m/z: 342.
실시예 26: 3-(3-벤젠술포닐-1H-인돌-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드(화합물 26)의 합성
화합물(26)은 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO): δ 6.58 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 4H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01-8.07 (m, 4H). MS (EI) m/z: 342. C17H14N2O4S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 342.0674; 실측치, 342.0673.
실시예 27: 부트-2-엔디온산(1-벤젠술포닐-1H-인돌-5-일)-아미드 히드록시 아미드(화합물 27)의 합성
도식 6
Figure 112012088131367-pct00011
화합물(27)은 상기 도식 6에 도시된 경로를 통하여 합성하였다(시약 및 조건: (a) 벤젠술포닐 클로라이드, KOH, TBAHS, CH2Cl2; (b) Fe, NH4Cl, IPA, H20; (c) (i) 푸마릴 클로라이드, THF (ii) NH2OH-HCl, 포화 NaHC03(aq), THF).
1- 벤젠술포닐 -5-니트로-1H-인돌 (26): 5-니트로인돌 (25)(1.00 g, 6.17 mmol), 테트라부틸암모늄 비설페이트 (0.32 g, 0.93 mmol) 및 KOH(0.69 g, 12.33 mmol)가 CH2Cl2(20 mL)에 현탁된 현탁액을 30분간 교반한 후, 벤젠술포닐 클로라이드(1.18 ml, 9.25 mmol)를 부가하고 또 실온에서 철야로 교반하였다. 이 반응은 물에 의해 급랭시키고, CH2Cl2(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:4)에 의해 정제하여 (26)(1.72 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.81 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.73 (d, J= 3.69 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.64 Hz, 2H), 8.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5- 일아민 (27): (2)(1.16 g, 3.84 mmol)가 IPA(38 mL) 및 물(9 mL)에 현탁된 현탁액에, 철(0.64 g, 11.51 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.41 g, 7.67 mmol)를 부가하고 또 철야로 환류시켰다. 반응을 셀라이트를 통하여 여과한 후, 용매를 감압하에서 농축시켜 갈색 잔류물을 얻으며, 이것을 CH2Cl2에 용해시키고 물에 의해 급랭시킨 다음, CH2Cl2(20 mL x 3)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgS04 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 갈색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 1:2: l% NH3(aq))에 의해 정제하여 (27)(0.86 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.60 (s, 2H), 6.48 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.44 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.9 Hz, 2H).
부트 -2- 엔디온산 (1- 벤젠술포닐 -1H-인돌-5-일)-아미드 히드록시아미드 (화합물 27): (27)(0.20g, 0.73 mmol)이 THF(2 mL)에 용해된 용액을 THF (1 mL) 중의 푸마릴 클로라이드(0.08 mL, 0.73 mmole)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 진공하에서 건조시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 THF (mL)에 용해시켰다. 다른 용기에서, 히드록실아민 히드로클로라이드(0.26 g, 3.77 mmole)가 THF (4 mL)에 현탁된 현탁액에, 포화 NaHC03 용액(3 ml)을 부가하고, 또 그 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 양쪽 용기의 내용물을 조합하고 또 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(15 mL x 3)와 물 사이에 분배시켰다. 모아진 유기층을 무수 MgSC4 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH = 10:1: 1% AcOH)에 의해 정제하여 화합물(27) (0.12 g)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 7.70 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.65 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 4H). C18H15N305S (M+)에 대한 HRMS (EI): 계산치, 385.0732; 실측치, 385.0732.
실시예 28: N-히드록시-3-[1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1H-인돌-7-일]-아크릴아미드(화합물 28)의 합성
화합물(28)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 29: 3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-5-일)-아크릴산(화합물 29)의 합성
화합물(29)은 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 6.39 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.52 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.61 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m,2H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
실시예 30: 세포 생존성 에세이
i) MTT 에세이
인간 백혈병 세포주 K562(BCR/ABL 전좌 보유), NB4 (PML/RAR알파 융합 단백질 발현), MV4-11(FLT3-ITD 돌연변이 보유), HL60(p53 눌(null) 돌연변이 가짐), Kasumi-1(8;21 염색체 전좌; c-kit 발현), 및 U937(대식세포 유사 세포)은 인간 백혈병 세포 연구에 흔히 사용된 모델이었다. 세포를 10% FCS를 함유하는 RPMI 1640(Life Technologies)에 현탁시켰다. 96-웰 배양 플레이트에 웰당 104 세포를 시험 화합물 중의 하나와 함께 또는 시험 화합물 없이 파종하였다. 시험 화합물에 대한 다양한 농도를 조사하였다. 다양한 화합물 농도에서 세포 생존성은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드(MTT) 에세이(Sigma, working cone. 0.5mg/ml)를 이용하여 처리한 지 48 시간 또는 72 시간 후에 측정하였다. 상기 MTT 에세이는 잘 확립된 세포독성 에세이법이며, 이는 짙은 청색 포마잔 생성물을 생성하는 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 세포성 미토콘드리아 감소 활성을 정량적으로 검출한다. 각 시험 화합물에 대한 LC50 및 GI50 값을 측정하였다. GI50은 대조 세포에서 네트 세포 증가에서 50% 감소를 초래하는 세포 농도를 지칭한다. 50% 생장 억제는 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50로 정의되며, 이때 Tz는 시간 0에서 세포 함량을 나타내고(세포가 없을 때), C는 대조군의 세포 함량을 나타내며(시험 화합물이 부가되지 않을 때) 및 Ti는 GI50에서 시험 화합물에 의해 처리된 군의 세포 함량을 나타낸다. 전체 성장 억제(TGI)를 초래하는 약물 농도는 Ti = Tz 일 때 측정된다. LC50은 시작할 때의 농도에 비교하여 약물 치료의 말기에 50% 네트 세포 손실을 초래하는 화합물 농도를 지칭한다. 치료 후 세포의 네트 손실은 [(Ti-Tz)/Tz] x 100 = -50로 정의된다.
세포를 96-웰 평탄 바닥 플레이트에 파종하였다(웰당 2,500 내지 3,000 세포). 이들 세포를 48 시간 또는 72시간 동안 5% C02 공급하면서 37℃에서 10%> FBS가 보충된 RPMI 1640 배지 중의 다양한 농도(즉, 0, 5, 10, 15 및 20μΜ)의 시험 화합물(화합물 3, 화합물 12, Ara-C, 및 SAHA)에 의해 처리하였다. 배지를 각 웰로부터 제거하고 또 RPMI 1640 배지 중의 0.5 mg/mL MTT 150 μL를 부가하였다. 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 상층액을 제거하고 또 200 μL/웰의 DMSO를 부가하여 잔류하는 MTT 염료를 용해시켰다. 각 웰 중에서 570 nm에서 흡수는 플레이트 리더plate reader)를 이용하여 측정하였다. 각 화합물 농도는 6회 반복하여 시험하였다. 상기 MTT 에세이의 얻어진 결과는 표 1에 나타낸다.
표 1
Figure 112012088131367-pct00012
ii) SRB 에세이
인간 암 A549 (비-소세포 폐암), MDA-MB-231 (에스트로겐 독립적 유방암), Hep 3B (간암종), 및 HA22T (간암종) 세포를 96-웰 플레이트 내, 5% FBS를 갖는 배지에 파종하였다. 24시간 후, 세포를 10% 트리클로로아세트산(TCA)에 의해 고정하여 화합물 부가 시간(T0)에서 세포 집단을 나타낸다. DMSO 또는 시험 화합물을 48시간 동안 부가적으로 배양한 후, 세포를 10 % TCA에 의해 고정하고 또 1 % 아세트산 중의 0.4% (w/v) SRB를 부가하여 세포를 유지시켰다. 미결합 SRB는 1% 아세트산에 의해 씻겨지며 또 SRB 결합된 세포는 10 mM 트리즈마 염기에 의해 용해시켰다. 흡수는 파장 515 nm에서 판독하였다. 시간 0 시간(T0)의 흡수 측정, 대조군(C) 및 화합물 존재하의 세포 성장(Ti)을 이용하여, 각 화합물 온도 수준에서 % 성장을 산출하였다. 50% 성장 억제는 [(Ti-T0)/(C-T0)] x 100 = 50로 정의되고 또 GI50은 화합물 배양하는 동안 대조군에서 네트 단백질 증가(SRB 염색에 의해 측정)에서 50% 감소를 초래하는 화합물 농도로 정의한다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
표 2
Figure 112012088131367-pct00013
실시예 31: 웨스턴 블럿 분석
10% FBS가 보충된 RPMI 1640 중의 1, 2.5, 또는 5 μΜ에서 시험 화합물에 의해 PC-3 세포를 48시간 동안 처리하였다. 세포를 수집하고 또 초음파 처리하였다. 생성한 용균물 중의 단백질 농도는 브라드포드 단백질 에세이 키트(Bio-Rad, Hercules, CA)를 이용하여 측정하였다. 동일 양의 단백질을 함유하는 단백질 용균물을 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔(10%) 전기영동처리시켰다. 겔 상의 단백질을 반-건조 전달 세포 중의 Immobilon-니트로셀룰로오스 막(Millipore, Bellerica, MA) 상으로 전달하였다. 트랜스블롯팅(transblotted)된 막을 0.1% Tween 20(TBST)를 함유하는 트리스-완충 염수에 의해 2회 세척하였다. 5% 탈지유를 함유하는 TBST에 의해 40분간 블록킹한 후, 상기 막은 아세틸-H3(뉴욕 레이크 플라시드에 소재하는 업스테이트 바이오테크놀로지 인코포레이티드로부터 얻은 항체), H3(업스테이트 바이오테크놀로지 제조), 아세틸 α-튜불린(시그마-알드리치 제조, 미국 미주리 세인트루이스 소재), phospho-Akt(Serine 473 제조)(셀 시그널링 테크놀로지스 제조, 미국 매사추세츠 덴버 소재), Akt(셀 시그널링 테크놀로지스 제조), 아세틸 p53(산타 크루즈 바이오테크놀로지 제조, 미국 캘리포니아 산타 크루즈 소재), p53(산타 크루즈 바이오테크놀로지 제조), p21(산타 크루즈 바이오테크놀로지), 또는 TBST/1% 탈지유 중의 α-튜불린(시그마-알드리히 제조, 미국 미주리 세인트 루이스 소재) (1:3000 희석)에 특이적 일차 항체를 사용하여 4℃에서 철야로 배양하였다. 상기 막은 TBST를 사용하여 총 15분간 3회 세척한 다음 꽃양배추와 콘쥬게이트된 염소 항-토끼 또는 항-마우스 IgG 항체(1:3000 희석)와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다. TBST를 사용하여 적어도 3회 세척한 후, 각 단백질 밴드에 대한 시그널 세기를 측정하였다.
SAHA, 화합물 3, 및 12를 시험하였다. 결과는 SAHA와 유사하게, 화합물 3 및 12는 히스톤 데아세틸화를 억제하였고 또 H3 발현 및 튜불린 아세틸화를 상향조절하였다.
다른 실시양태
본 명세서에 기재된 모든 특징은 조합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 각 특징은 동일, 등가 또는 유사 목적을 위한 다른 특징으로 교체될 수 있다. 따라서, 특별히 다르게 나타내지 않는 한, 기재된 각 특징은 등가 또는 유사 특징의 일반적 의미의 실시예일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 또 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고, 본 발명을 다양한 용도와 조건에 맞게 다양한 변화와 변형을 실시할 수 있다. 따라서, 다른 실시양태는 이하의 특허청구범위의 범위 내에 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식(I)의 인돌릴 또는 인돌리닐 히드록사메이트 화합물:
    Figure 112017115661406-pct00014

    식 중에서,
    Figure 112017115661406-pct00015
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    R1은 S02Ra이고, 여기서, Ra는 아릴 또는 헤테로아릴이고, Ra는 할로, 히드록시, 메톡시, 아미노, 시아노 또는 니트로로 치환될 수 있고;
    여기서, 아릴은 일가 6-탄소 모노시클릭, 10-탄소 바이시클릭, 및 14-탄소 트리시클릭 방향족 고리 시스템으로부터 선택되고; 헤테로아릴은 O, N, S, 및 Se로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 일가 방향족 5-8 원 모노시클릭, 8-12 원 바이시클릭, 및 11-14 원 트리시클릭 고리 시스템으로부터 선택되고;
    R2는 H 또는 C(0)NRcRd,이고, 여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 히드록시이고;
    R3, R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 H, CH=CH-C(0)NRcRd, NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd, 또는 C(0)NRcRd이고; 여기서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 히드록시이고;
    단, R3, R4, R5, 및 R6 중의 하나 이상이 하기 정의를 갖는데; R3, R5 및 R6이 독립적으로 CH=CH-C(0)NRcRd, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd이거나; R4는 C(O)NHOH, CH=CH-C(0)NRcRd, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd이다.
  2. 제 1항에 있어서, R4가 CH=CH-C(0)NRcRd, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R4는 C(0)NHOH, CH=CH-C(0)NHOH, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NHOH인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R4는 CH=CH-C(0)NHOH인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 4항에 있어서, Ra는 할로, 히드록실, 메톡시, 아미노, 시아노, 또는 니트로에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R3, R5 및 R6이 독립적으로 CH=CH-C(0)NRcRd, 또는 NHC(0)-CH=CH-C(0)NRcRd인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R3, R5 및 R6이 독립적으로 CH=CH-C(O)NHOH, 또는 NHC(O)-CH=CH-C(O)NHOH인 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 8항에 있어서, Ra는 할로, 히드록실, 메톡시, 아미노, 시아노, 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서, Ra는 할로, 히드록실, 메톡시, 아미노, 시아노, 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 1, 3-8, 12-18, 20-22, 27 및 28 중의 하나인 화합물:
    Figure 112017059692418-pct00016

    Figure 112017059692418-pct00017

    Figure 112017059692418-pct00018
  14. 제 12항에 있어서, 상기 화합물이 3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드 또는 3-(1-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드인 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 암이 췌장암, 방광암, 결직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 경부암, 위암, 식도암, 머리 및 목암, 흑색종, 신경내분비암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 백혈병, 및 림프종으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  19. 제2항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 암이 췌장암, 방광암, 결직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 경부암, 위암, 식도암, 머리 및 목암, 흑색종, 신경내분비암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 백혈병, 및 림프종으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  20. 제13항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 암이 췌장암, 방광암, 결직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 경부암, 위암, 식도암, 머리 및 목암, 흑색종, 신경내분비암, 뇌암, 골암, 연조직 육종, 백혈병, 및 림프종으로부터 선택되는 약학적 조성물.
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