JPH06172347A - 置換ベンジル要素を組み込んだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬 - Google Patents

置換ベンジル要素を組み込んだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬

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JPH06172347A
JPH06172347A JP4116639A JP11663992A JPH06172347A JP H06172347 A JPH06172347 A JP H06172347A JP 4116639 A JP4116639 A JP 4116639A JP 11663992 A JP11663992 A JP 11663992A JP H06172347 A JPH06172347 A JP H06172347A
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Prasun K Chakravarty
ケー．チャクラヴァーティ プラサン
Malcolm Maccoss
マクコス マルコルム
Nathan Mantlo
マントロ ナサン
Thomas F Walsh
エフ．ウェルシュ トマス
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Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式Ｉ を有する化合物及びそれを含む医薬組成物。具体的一例
を示すと下記式となる。 ［式中、Ｅは一重結合、−Ｏ−など、Ｒ１はアルキル、
アルケニルなど、Ｒ８ｂはＨ、ハロゲンなど、Ｒ９及び
Ｒ１０はＨ、アルキルなど、ＺはＣＯ２Ｈ，ＣＮなど、
−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−は−Ｎ＝ＣＲ１１−ＣＲ
１１＝ＣＲ１１−など、Ｒ１１はＨ、ハロゲンなどを示
す］ 【効果】上記化合物は特に眼圧降下剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており高血圧症の
発病と持続並びに鬱血性心不全に臨界的に関係している
と思われている。アンギオテンシンII（ＡII）であるオ
クタペプチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器の血
管内皮に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
によるアンギオテンシンＩの分解中に主として血中に生
産され、ＲＡＳの最終産物である。ＡIIは細胞膜に存在
する特異受容体と相互作用することによってその作用を
示す強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを調節する
可能な方法の１つがアンギオテンシンII受容体拮抗であ
る。このホルモンの作用を阻害する数種のＡIIのペプチ
ド類縁体が既知であるがそれらの実験及び臨床応用は、
それらの有する部分的アゴニスト活性や経口吸収ができ
ないことから限られたものとなっている。〔Ｍ. アント
ナッチオ：Clin. Exp. Hypertens. Ａ４、２７〜４６頁
（１９８２年）；Ｄ．Ｈ．Ｐストリーテン及びＧ．Ｈ．
アンダーソン、Jr. 「高血圧ハンドブック、抗高血圧薬
の臨床薬理」Ａ．Ｅ．ドイル編、第５巻、２４６〜２７
１頁、エルセビアサイエンスパブリッシャー、アムステ
ルダム、オランダ、１９８４年（M. Antonaccio. Clin.
Exp. Hypertens.Ａ４、２７〜４６頁（１９８２）；D.
H. P. Streeten and G. H. Anderson、Jr. −Handbook
of Hypertension. Clinical Pharmacology of Antihyp
er Tensive Drugs ed. A. E. Doyle,Vol.５、pp２４６
〜２７１、Elsevier Science Publisher : Amsterdam,
The Netherlands 、１９８４）〕。
【０００２】最近数種の非ペプチド化合物がＡII拮抗薬
として記載されている。このような化合物の具体例は米
国特許第4,207,324 号、同第4,340,598 号、同第4,576,
958号、同第4,582,847 号及び同第4,880,804 号、欧州
特許出願第028,834 号、同第245,637 号、同第253,310
号、同第291,969 号、同第323,841 号及び同第324,377
号及びＡ．Ｔ．チュー（Chiu）等〔Eur. J. Pharm. Ex
p. Therap. 第１５７巻１３〜２１頁（１９８８年）〕
及びＰ．Ｃ．ウォング（Wong) 等〔J. Pharm. Exp. The
rap.第２４７巻１〜７頁（１９８８年）ハイパーテンシ
ョン第１３巻、４８９〜４９７頁（１９８９年）〕によ
る論文に開示されている。
【０００３】米国特許の全部と欧州特許出願第028,834
号及び同第253,310 号及び２件の論文は一般的に低級ア
ルキル橋を介して置換フェニルに結合する置換イミダゾ
ール化合物を開示している。欧州特許出願第245,637 号
は４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
〔４．５−ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸及びその類
縁体の誘導体を血圧降下剤として開示している。
【０００４】いずれの米国特許、欧州特許出願あるいは
刊行物が開示する化合物も、ここに開示するアルキル架
橋を介して新規置換フェニルに結合した置換複素環型の
化合物を包含していない。キナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ン、トリアゾリノン、トリアゾリンイミン、およびピリ
ミジノンか、拮抗剤デザインの複素環部分に焦点をあて
た米国出願において開示されている。これらの出願番号
は351,508 号、358,971 号、375,655 号、360,673 号、
375,217 号および386,328 号でありここに引用して組み
込むものとする。
【０００５】本発明は、アンギオテンシンII拮抗薬であ
り、高血圧および鬱血性心不全の治療に有用である、メ
チレン架橋を介して新規な置換フェニル誘導体に結合し
て式Ｉの化合物を与える置換イミダゾールに関する。本
発明の化合物は眼圧降下剤として有用である。本発明の
化合物は、特定の位置で置換されたイミダゾール部分を
有し、これにメチレン架橋を介して新規な置換フェニル
基が結合している（式Ｉの下部で規定）。加えてこれら
新規な化合物を単一治療活性成分として、または利尿剤
や他の抗高血圧剤と組み合わせて含有する医薬組成物も
開示して範囲とするものである。併用する抗高血圧剤と
してはβブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害
剤、カルシウムチャネルブロッカーあるいはこれらの組
み合わせを含む。さらに高血圧および鬱血性心不全の治
療方法も開示して範囲とするものである。
【０００６】本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活
性を有する。これらはアルツハイマー病、記憶喪失及び
老年痴呆を含む認識障害の治療に有用である。これらの
化合物はまた抗不安及び抗うつ特性を有するので不安及
び緊張の軽減及び抑うつ又は不機嫌性精神症状を伴う患
者の治療に有用である。更にこれらの化合物は抗ドーパ
ミン作動特性を示すので精神分裂病のようなドーパミン
機能障害を含む障害を治療するのに有用である。本発明
の化合物は特に高血圧であったり鬱血性心不全症状を有
する患者の前記症状の治療に有用である。以下本発明を
詳細に説明する。
【０００７】本発明は、次の構造式Ｉの化合物に関す
る。
【化１０】 ｛式中、ヘテロ環は以下のように規定される。
【化１１】 Ｒ1 は (a) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニルあ
るいは（C2−C6）−アルキニルで、それぞれ置換されて
いないか、下記の群から選択される置換基で置換され
る； i) 以下に定義されるアリール、 ii) （C3−C7）−シクロアルキル iii) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 iv) OH v) NH2 vi) NH（C1−C4）−アルキル、 vii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 viii) NHSO2R2 、 ix) CF3 x) COOR2 、あるいは xi) SO2NHR2 ； (b) アリール、ここでアリールは置換されていないか、
下記の群から選択される１個あるいは２個の置換基で置
換されているフェニルあるいはナフチルと定義される； i) Br、Ｉ、Cl、Ｆ、 ii) （C1−C4）−アルキル、 iii) （C1−C4）−アルコキシ、 iv) NO2 、 v) CF3 、 vi) SO2NR2R2、 vii) （C1−C4）−アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 x) （C3−C7）−シクロアルキル、 xi) （C3−C10)−アルケニル xii) CO2H、あるいは xiii) CO2 −（C1−C4）−アルキル； (c) ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは５員ある
いは６員のヘテロ芳香族分子部分と定義され、これは
Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１個あるいは２個
の原子を含んでもよく、またこのヘテロアリールは置換
されていないか、下記の群から選択される置換基でモノ
置換あるいはジ置換されている； i) Cl、Br、ＩあるいはＦ ii) OH、 iii) SH、 iv) NO2 、 v) （C1−C4）−アルキル、 vi) （C2−C4）−アルケニル、 vii) （C2−C4）−アルキニル、 viii) （C1−C4）−アルコキシ、 ix) CF3 、 x) CO2 −（C1−C4）−アルキル、 xi) NH2 、 xii) NH[(C1−C4）−アルキル〕、あるいは xiii) N[（C1−C4）−アルキル]2、あるいは (d) パーフルオロ−（C1−C4）−アルキルであり； Ｅは (a) 一重結合 (b) −S(O)n (CH2) s −、あるいは (c) −O −であり；ｎは、０から２であり；ｓは、０
から５であり；Ｊ1 は、(a) −C(＝M)−、(b) Ｊ1 とＬ
が共に連結し、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されて
いる６個の炭素からなる芳香族環を形成するか、あるい
は(c)Ｊ1 とＬが共に連結し、Ｊ1 にあるものではない
１個の窒素原子を含む６員の芳香環を形成し、これはＲ
7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されている；Ｋ1 は、
(a) −C(＝M)−、(b) Ｋ1 とＬが共に連結し、Ｒ7a、Ｒ
7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されている６個の炭素からなる
芳香族環を形成するか、あるいは(c)Ｋ1 とＬが共に連
結し、１個の炭素原子を含む６員の芳香族環を形成し、
炭素原子はＲ7a、Ｒ7b及びＲ8bで置換されている；ａ 1
あるいはｂ 1 の内の１個は、構造式Ｉｃにおける二重結
合であり、Ｊ1 が−C(＝M)−の場合にはｂ1 は二重結合
であり、またＫ1 が−C(＝M)−の場合にはａ 1 が二重結
合と規定される；Ｊ2 は、(a) −C(＝M)−、あるいは
(b) −C(R17)−であり；Ｋ2 は、(a) −C(＝M)−、ある
いは(b) −C(R17)−、ただし一つがそしてＪ２及びＫ
２ の一個のみが−C(＝M)−であると規定される；ａ 2
あるいはｂ 2 の内の１個は、構造式Ｉａにおける二重結
合であり、Ｊ2 が−C(＝M)−の場合にはｂ 2 は二重結合
であり、またＫ2 が−C(＝M)−の場合にはａ 2 が二重結
合と規定される；Ｍは、Ｏ、ＳあるいはNR15であり； Ｒ2 は(a) Ｈ (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) −CH2 −O −C(O)CH3 、 (d) CH2 −アリール、あるいは、 (e) アリルであり； Ｒ7a及びＲ7bは独立して、 (a) Ｈ (b) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
あるいは（C2−C6）−アルキニル、 (c) Cl、Br、Ｉ、F3 (d) CF3 、であり、あるいは (e) Ｒ7a及びＲ7bが隣接する炭素原子と結合している
場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を形成
するために連結されていてもよい； Ｒ8a及びＲ8bは独立して (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、 (d) （C1−C6）−アルキル、これは置換されていないか
あるいは下記の群から選択される置換基で置換される；
−CON(R2)2、−ヘテロアリール、−S(O)x −R21 、−テ
トラゾル−５−イル、−CONHSO2R21、−SO2NH −ヘテロ
アリール、−SO2NHCOR21、−PO(OR2)2、−PO(OR2)2、−
SO2NH −CN、−NR2COOR21 、−OH、−NH2 、グアニジ
ノ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキルチ
オ、（C1−C4）−アルキルアミノ、（C1−C4）−ジアル
キルアミノ、−COOR2 、−CONHR2、−O −COR2あるいは
フェニルあるいはナフチル、 (e) −CO−アリール (f) （C3−C7）−シクロアルキル、 (g) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (h) −OH、 (i) −OR21、 (j) −SH、 (k) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (l) −COR2、 (m) −CO2H、 (n) −CO2 −（C1−C4）−アルキル、 (o) −SO3H、 (p) −NR2R21、 (q) −NR2COR21、 (r) −NR2COOR21 、 (s) −SO2NHR2 、 (t) −SO2NR2R2、 (u) −NO2 、 (v) −NHSO2CF3、 (w) −CONR2R2 、 (x) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル (y) −COOR2 、 (z) −SO3H、 (aa) −N(R2)SO2R21 、 (bb) −NR2CONR4R21 、 (cc) −OC(=O)NR21R2、 (dd) −アリール、 (ee) −NHSO2CF3、 (ff) −SO2NH −ヘテロアリール、 (gg) −SO2NHCOR21、 (hh) −CONHSO2R21、 (ii) −PO(OR2)2、 (jj) −テトラゾル−５−イル、 (kk) −CONH（テトラゾル−５−イル）、 (ll) −SO2NHCN 、あるいは (mm) −ヘテロアリールであり； −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は： (a) −Ｎ＝CR11−CR11＝CR11−、 (b) −CR11＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (c) −CR11＝CR11−Ｎ＝CR11−、 (d) −CR11＝CR11−CR11＝Ｎ−、 (e) −Ｎ＝CR11−Ｎ＝CR11−、 (f) −CR11＝Ｎ−CR11＝Ｎ−、 (g) −Ｎ＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (h) −CR11＝Ｎ−Ｎ＝CR11−、 (i) −CR11＝CR11−Ｎ＝Ｎ−、 (j) −Ｎ＝CR11−CR11＝Ｎ−、
【化１２】 式中、ａは上記の定義〔（ａ）から（ｔ）〕のそれぞれ
において二重結合を示す。
【化１３】 式中、ａは上記の定義〔（ｕ）から（ｚ）〕のそれぞれ
において一重結合を示す。 Ｒ9 及びＲ10はそれぞれ独立して： (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) （C1−C6）−アルキル、 (e) （C1−C6）−アシルオキシ、 (f) （C3−C6）−シクロアルキル、 (g) （C1−C6）−アルコキシ、 (h) −NHSO2R2 、 (i) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (j) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (k) （C1−C4）−アルキルチオ、 (l) （C1−C4）−アルキルスルフィニル、 (m) （C1−C4）−アルキルスルホニル、 (n) NH2 、 (o) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (p) （C1−C4）−ジアルキルアミノ、 (q) CF3 、 (r) −SO2NHR2 、 (s) フリル、 (t) アリール、あるいは (u) Ｒ9 及びＲ10が隣接する炭素原子と結合している
場合には、それがフェニルあるいはナフチル環を形成す
るために連結されていてもよい； Ｒ11は、 (a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (f) ジ−（C1−C4−アルキル）アミノ、 (g) SO2NHR2 、 (h) CF3 、 (i) （C1−C4）−アルキル (j) （C1−C4）−アルコキシであり、あるいは (k) ２個のＲ11置換基が隣接する炭素原子と結合して
いる場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を
形成するために連結されていてもよい； Ｒ12は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C4）−アルキル、あるいは (c) フェニル、あるいは−CH2 −フェニルであり、フ
ェニルは置換されていないか、下記の群から選択される
１個あるいは２個の置換基で置換される；Cl、Br、Ｉ、
Ｆ、（C1−C4）−アルキル、あるいは（C1−C4）−アル
コキシ、CF3、NH〔（C1−C4）−アルキル〕、N[（C1−C
4）−アルキル]2、NH2 あるいはCO2R2 ； Ｚは、 (a) −CO2R2 、 (b) −SO3R13、 (c) −NHSO2R14、 (d) −PO(OR13)2 、 (e) −SO2NHR2 、 (f) −CONHOR13、 (h) −CN、 (i) −SO2NH −heteroaryl、 (j) −CH2SO2NH−heteroaryl、 (k) −SO2NHC(O)R14、 (l) −CH2SO2NHC(O)R14 、 (m) −C(O)NHSO2R14、 (n) −CH2C(O)NHSO2R14 、 (o) −NHSO2NHC(O)R14、 (p) −NHC(O)NHSO2R14、
【化１４】 Ｒ13は、Ｈ、−CH2 −フェニル、あるいは−CH(R4)−O
−C(O)R4であり； Ｒ14は、(a) アリール (b) ヘテロアリール (c) （C3−C7）−シクロアルキル (d) （C1−C4）−アルキル、置換されていないか、下
記の群から選択される置換基で置換される；アリール、
ヘテロアリール、−OH、−SH、（C1−C4）−アルキル、
（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキルチオ、
−CF3、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、 CO2−（C1−
C4）−アルキル、−NH2 、−N[（C1−C4）−アルキ
ル]2、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、−PO3Hあるいは
PO(OH)（C1−C4）−アルキオキシあるいは、 (e) （C1−C4）−パーフルオロアルキルであり、 Ｒ15は (a) Ｈ、 (b) アリール、 (c) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
あるいは（C2−C6）−アルキニルでそれぞれは置換され
ていないか、下記の群から選択される１個あるいはそれ
以上の置換基で置換される；アリール、（C3−C7）−シ
クロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−OH、−NH2 、−NH
〔（C1−C4）−アルキル〕、−N[（C1−C4）−アルキ
ル]2、−NH−SO2R2 、−COOR2 、−SO2NHR2 ；あるいは (d) ヘテロアリールであり； Ｒ16は、 (a) （C1−C10)−アルキル； (b) 下記の群から選択される１個または２個の置換基
で置換されている（C1−C10)−アルキル； (1) Ｉ、Br、Cl、Ｆ、(2) ヒドロキシ、(3) （C1−C
10)−アルコキシ、(4) （C1−C5）−アルコキシカルボ
ニル、(5) （C1−C5）−アシルオキシ、(6) （C3−
C8）−シクロアルキル、(7) Ｖ及びＷで置換されてい
るか、置換されていないフェニル、(8) Ｖ及びＷで置
換されているか、置換されていないナフチル、(9) （C
1−C10)−アルキル−S(O)n 、(10) （C3−C8）−シクロ
アルキル−S(O)n 、(11) フェニル−S(O)n 、(12) 置換
基がＶ及びＷである置換フェニル−S(O)n 、(13) オキ
ソ、(14) カルボキシ(15) NR2R2 、(16) （C1−C5）−
アルキルアミノカルボニル、 (c) （C1−C4）−パーフルオロアルキル (d) （C2−C10)−アルケニル、 (e) （C2−C10)−アルキニル、 (f) （C3−C8）−シクロアルキル、 (g) 置換基が（C1−C5）−アルキルあるいは（C1−C5）
−アルコキシから選択されたものである、置換（C3−
C8）−シクロアルキル、 (h) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
フェニル、 (i) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
ナフチル、 (j) フェニル基がＶ及びＷで置換されているか、置換
されていないフェニル−(CH2) r −(M1)z −(CH2)
t −、 (k) ナフチル基がＶ及びＷで置換されているか、置換
されていないナフチル−(CH2) r −(M1)z −(CH2)
t −、
【化１５】 (q) −[(C1−C4）−alkyl]NR2R21、 (r) −[(C1−C4）−alkyl]NR2COR21、 (s) −[(C1−C4）−alkyl]NR2COOR21 、 (t) −[(C1−C4）−alkyl]CONR2R2 、 (u) −[(C1−C4）−alkyl]N(R2)SO2R21 、 (v) −[(C1−C4）−alkyl]NR2CONR2R21 、あるいは (w) −[(C1−C4）−alkyl]OC(=O)NR21R2 であり、ま
たＶ及びＷは、それぞれ独立して下記から選択される； (a) Ｈ、 (b) （C1−C5）−アルコキシ、 (c) （C1−C5）−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) （C1−C5）−アルキル−S(O)n 、 (f) −CN、 (g) −NO2 、 (h) −NR2R2 、 (i) （C1−C5）−アシル−NR2R2 、 (j) −CO2R2 、 (k) （C1−C5）−アルキル−カルボニル、 (l) （C1−C5）−パーフルオロアルキル (m) Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 (n) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (o) カルボキシ−（C1−C4）−アルキル、 (p) −テトラゾル−５−イル、 (q) −NH−SO2CF3、あるいは (r) アリールであり；Ｍ1 は、Ｍあるいは−C(O)−で
あり；ｚは、０あるいは１であり； ｒ及びｔは０から
２であり；Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立して下記から
選択される； (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル−、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル−、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
換基で置換される（C1−C4）−アルキル；−OH、−N
H2 、グアニジノ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−
C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルアミノ、
（C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR2 、−CONHR2、
−O −COR2、CF3 ； (e) （C1−C4）−アルケニル、 (f) −CO−アリール、 (g) （C3−C7）−シクロアルキル、 (h) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (i) −OH、 (j) −O −（C1−C4）−アルキル、 (k) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル、 (l) −SH、 (m) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (n) −CHO 、 (o) −CO2R2 、 (p) −SO3H、 (q) −NH2 、 (r) −NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 (s) −N[（C1−C4）−アルキル]2、 (t) −NHCO2 −（C1−C4）−アルキル、 (u) −SO2NR2R2、 (v) −CH2OCOR2、 (w) −NH−SO2 −（C1−C4）−アルキル (x) ピロリジン、モルホリンあるいはピペラジンのよ
うな、１個の窒素原子を含み、また任意にＮ、Ｏ、ある
いはＳから選択される１個の他のヘテロ原子を含む５員
あるいは６員の飽和ヘテロ環 (y) アリール (z) ヘテロアリール (aa) テトラゾル−５−イル (bb) −[(C1−C4）−alkyl]NR2R21、 (cc) −[(C1−C4）−alkyl]NR2COR21、 (dd) −[(C1−C4）−alkyl]NR2COOR21 、 (ee) −[(C1−C4）−alkyl]CONR2R2 、 (ff) −[(C1−C4）−alkyl]N(R2)SO2R21 、 (gg) −[(C1−C4）−alkyl]NR2CONR2R21 、あるいは (hh) −[(C1−C4）−alkyl]OC(=O)NR21R2 であり、ま
た Ｒ19は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) （C2−C4）−アルケニル、 (d) （C1−C4）−アルコキシアルキル、 (e) −CH2 −O −C(O)CH3 、あるいは (f) フェニル基が、−NO2 、−NH2 、−OHあるいは−
OCH3からなる群から選択される置換基で置換されている
か、置換されていない−CH2 −フェニルであり；Ｒ
20は、CN、NO2 、CO2R2 、（C1−C6）−パーフルオロア
ルキルあるいはCF3 であり；またＲ21は、 (a) アリール、あるいは (b) 置換されていないか、下記で置換されている（C1
−C4）−アルキルであり； i) NH2 、 ii) NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 iii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 iv) CO2H、 v) CO2(C1−C4）−アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H、あるいは viii) SO2NH2 ;あるいは医薬品として許容される、そ
れらの塩である。｝
【０００８】本発明化合物の一態様には次のものあるい
はその医薬品として許容される塩がある： Ｒ1 は； (a) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニルあ
るいは（C2−C6）−アルキニルで、それぞれは置換され
ていないか、下記の群から選択される置換基で置換され
ていてもよい； i) アリール、ここでアリールは置換されていないか、
下記の群から選択される１個あるいは２個の置換基で置
換されているフェニルあるいはナフチルと定義される；
Cl、Br、Ｉ、Ｆ、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−
アルコキシ、NO2 、CF3 、SO2NR2R2、（C1−C4）−アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、（C3−C7）−シクロア
ルキル、CO2H、CO2 −（C1−C4）−アルキル、あるいは
（C3−C10)−アルケニル、 ii) （C3−C7）−シクロアルキル、 iii) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 iv) OH、 v) NH2 、 vi) NH（C1−C4）−アルキル、 vii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 viii) NHSO2R2 、 ix) CF3 、 x) COOR2 、あるいは xi) SO2NHR2 、 (b) （C1−C4）−パーフルオロアルキル、あるいは (c) （C3−C7）−シクロアルキルであり、これは置換さ
れていないか、下記の群から選択される置換基で置換さ
れていてもよい； （C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−パーフルオロアル
キル、Cl、Br、Ｉ、あるいはＦ； Ｅは、 (a) 一重結合 (b) −Ｓ−、あるいは (c) −Ｏ−であり；ｎは、０、１あるいは２であり；
Ｊ1 は、(a) −C(＝M)−、(b) Ｊ1 とＬが共に連結し６
個の炭素からなる芳香環を形成し、これはＲ7a、Ｒ7b、
Ｒ8a及びＲ8bで置換されている、あるいは(c)Ｊ1 とＬ
は連結し、Ｊ1 にではない１個の窒素原子を含む６員の
芳香環で、これはＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換され
ているものであり；Ｋ1 は、(a) −C(＝M)−、あるいは
(b) Ｋ1 とＬが連結し、６個の炭素からなる芳香環を形
成し、これはＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されてい
る、あるいは(c) Ｋ1 とＬは連結し、１個の炭素原子を
含む６員の芳香環を形成し、これはＲ7a、Ｒ7b及びＲ8b
で置換されているものであり、１つが、そしてＪ1 とＫ
1 の１つのみが−C(＝M)−であると規定される；ａ 1 あ
るいはｂ 1 の内の１個は、構造式Ｉａにおける二重結合
であり、Ｊ1 が−C(＝M)−の場合にはｂ 1 は二重結合で
あり、またＫ1 が−C(＝M)−の場合にはａ1 が二重結合
と規定される；Ｊ2 は、(a) −C(＝M)−、あるいは(b)
−C(R17)−であり；Ｋ2 は、(a) −C(＝M)−、あるいは
(b) −C(R17)−、ただしＪ2 及びＫ2 の１個のみは−C
(＝M)−である；ａ2 あるいはｂ2 の内の１個は、構造
式Ｉｃにおける二重結合であり、Ｊ2 が−C(＝M)−の場
合にはｂ2 は二重結合であり、またＫ2 が−C(＝M)−の
場合にはａ 2 が二重結合と規定される；Ｍは、Ｏ、Ｓあ
るいはNR15であり； Ｒ2 は、 (a) Ｈ (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) −CH2 −O −C(O)CH3 、 (d) CH2 −アリール、あるいは、 (e) アリールであり； Ｒ7a及びＲ7bは独立して、 (a) Ｈ (b) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニルあ
るいは（C2−C6）−アルキニル、 (c) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (d) CF3 、であり、あるいは (e) Ｒ7a及びＲ7bが隣接する炭素原子と結合している
場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を形成
するために連結されていてもよい； Ｒ8a及びＲ8bは独立して (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、ここ
で、ヘテロアリルは５員あるいは６員のヘテロ芳香族分
子を定義され、これはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択さ
れる１個あるいは２個の原子を含んでもよく、また、こ
のヘテロアリールは置換されていないか、下記の群から
選択される置換基で、１置換あるいは２置換される： i) Cl、Br、Ｉ、あるいはＦ、 ii) OH、 iii) SH、 iv) NO2 、 v) （C1−C4）−アルキル、 vi) （C2−C4）−アルケニル、 vii) （C2−C4）−アルキニル、 viii) （C1−C4）−アルコキシ、 ix) CF3 、 x) CO2 −（C1−C4）−アルキル、 xi) NH2 、 xii) NH（C1−C4）−アルキル、あるいは xiii) N[（C1−C4）−アルキル]2 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
換基で置換されている（C1−C6）−アルキル；−CON
(R2)2、−ヘテロアリール、−S(O)x −R21 、−テトラ
ゾル−５−イル、−CONHSO2R21、−SO2NH −ヘテロアリ
ール、−SO2NHCOR21、−PO(OR2)2、−SO2NH −CN、−NR
2COOR21 、−OH、−NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−ア
ルコキシ、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−ア
ルキルアミノ、（C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR
2 、−CONHR2、−Ｏ−COR2、あるいはアリール (e) −CO−アリール、 (f) （C3−C7）−シクロアルキル、 (g) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (h) −OH、 (i) −OR21、 (j) −SH、 (k) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (l) −COR2、 (m) −CO2H2 、 (n) −CO2 −（C1−C4）−アルキル、 (o) −SO3H、 (p) −NR2R21、 (q) −NR2COR21、 (r) −NR2COOR21 、 (s) −SO2NR2、 (t) −SO2NR2R2、 (u) −NO2 (v) −NHSO2CF3、 (w) −CONR2R2 、 (x) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル (y) −COOR2 、 (z) −SO3H、 (aa) −N(R2)SO2R21 (bb) −NR2CONR2R21 (cc) −OC(=O)NR21R2、 (dd) アリール、 (ee) −NHSO2CF3、 (ff) −SO2NH −ヘテロアリール (gg) −SO2NHCOR21 (hh) −CONHSO2R21 (ii) −PO(OR2)2、 (jj) テトラゾル−５−イル (kk) −CONH（テトラゾル−５−イル） (ll) −SO2NHCN 、あるいは (mm) −ヘテロアリールであり； −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は、 (a) −Ｎ＝CR11−CR11＝CR11−、 (b) −CR11＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (c) −CR11＝CR11−Ｎ＝CR11−、あるいは (d) −CR11＝CR11−CR11＝Ｎ−、であり、式中、ａは
上記の定義〔（ａ）から（ｄ）〕のそれぞれにおいて二
重結合を示す； Ｒ9 及びＲ10はそれぞれ独立して、 (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) CF3 、 (d) （C1−C6）−アルキル、 (e) （C1−C6）−アシルオキシ、 (f) （C3−C6）−シクロアルキル、 (g) （C1−C6）−アルコキシ、 (h) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (i) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (j) （C1−C4）−アルキルチオ、 (k) （C1−C4）−アルキルスルフィニル、 (l) （C1−C4）−アルキルスルホニルであり、あるい
は (m) Ｒ9 及びＲ10が隣接する炭素原子に結合している
場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を形成
するために連結されてもよい； Ｒ11は、 (a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (f) ジ−（C1−C4−アルキル）アミノ、 (g) SO2NHR2 、 (h) CF3 、 (i) （C1−C4）−アルキル (j) （C1−C4）−アルコキシであり、あるいは (k) ２個のＲ11置換基が隣接する炭素原子と結合して
いる場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を
形成するために連結されていてもよい； Ｒ12は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C4）−アルキル、あるいは (c) フェニル、あるいは−CH2 −フェニルであり、フ
ェニルは置換されていないか、下記の群から選択される
１個あるいは２個の置換基で置換される；Cl、Br、Ｉ、
Ｆ、（C1−C4）−アルキル、あるいは（C1−C4）−アル
コキシ、CF3、NH〔（C1−C4）−アルキル〕、N[（C1−C
4）−アルキル]2、NH2 あるいはCO2R2 ； Ｚは、 (a) −CO2R2 、 (b) −CN、 (c) −SO2NH −ヘテロアリール、 (d) −CH2SO2NH−ヘテロアリール、 (e) −SO2NHC(O)R14、 (f) −C(O)NHSO2R14、 (g) −NHSO2R14、あるいは (h) −１Ｈ−テトラゾル−５−イルであり； Ｒ14は、 (a) アリール (b) ヘテロアリール (c) （C3−C7）−シクロアルキル (d) （C1−C4）−アルキル、置換されていないか、あ
るいは下記の群から選択される置換基で置換される；ア
リール、ヘテロアリール、−OH、−SH、（C1−C4）−ア
ルキル、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキ
ルチオ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、 C
O2−（C1−C4）−アルキル、−NH2 、−N[（C1−C4）−
アルキル]2、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、−PO3H、
PO(OH)（C1−C4）−アルキオキシ、あるいは、 (e) （C1−C4）−パーフルオロアルキルであり； Ｒ15は (a) Ｈ、 (b) アリール、 (c) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
あるいは（C2−C6）−アルキニルでそれぞれは置換され
ていないか、下記の群から選択される１個あるいはそれ
以上の置換基で置換される；アリール、（C3−C7）−シ
クロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−OH、−NH2 、−NH
〔（C1−C4）−アルキル〕、−N[（C1−C4）−アルキ
ル]2、−NH−SO2R2 、−COOR2 、−SO2NHR2 あるいは (d) ヘテロアリールであり； Ｒ16は、 (a) （C1−C10)−アルキル； (b) 下記の群から選択される１個あるいは２個の置換
基で置換されている（C1−C10)−アルキル (1) ヒドロキシ、(2) （C1−C5）−アルコキシ(3)
（C1−C5）−アルコキシカルボニル、(4) フェニル、
(5) カルボキシ、(6) C(=O)NH −（C1−C5）−アルキ
ル、 (c) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
フェニル、あるいは (d) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
ナフチルであり;Ｖ及びＷは下記から選択される； (a) Ｈ、 (b) （C1−C5）−アルコキシ、 (c) （C1−C5）−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) −CN、 (f) −NO2 、 (g) −NR2R2 、 (h) −CO2R2 、 (i) −（C1−C5）−パーフルオロアルキル (j) Ｉ、Br、Cl、F、 (k) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (l) テトラゾル−５−イル、 (m) −NH−SO2CF3、 (n) −[(C1−C4）−アルキル〕NR2R21、 (o) −[(C1−C4）−アルキル〕NR2COR21、 (p) −[(C1−C4）−アルキル〕NR2COOR21 、 (q) −[(C1−C4）−アルキル〕CONR2R2 、 (r) −[(C1−C4）−アルキル〕N(R2)SO2R21 、 (s) −[(C1−C4）−アルキル〕NR2CONR2R21 、あるい
は (t) −[(C1−C4）−アルキル〕OC(=O)NR21R2； Ｒ17及びＲ18は独立して (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
換基で置換されている（C1−C4）−アルキル；−OH、−
NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−
C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルアミノ、
（C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR2 、−CONHR2、
あるいは−O −COR2、CF3 、 (e) （C1−C4）−アルケニル、 (f) −CO−アリール、 (g) （C3−C7）−シクロアルキル、 (h) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (i) −OH、 (j) −O −（C1−C4）−アルキル、 (k) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル、 (l) −SH、 (m) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (n) −CHO 、 (o) −CO2R2 、 (p) −SO3H、 (q) −NH2 (r) −NH[(C1−C4）−アルキル〕、 (s) −N[（C1−C4）−アルキル]2、 (t) −NHCO2 −（C1−C4）−アルキル、 (u) −SO2NR2R2、 (v) −CH2OCOR2、 (w) −NH−SO2 −（C1−C4）−アルキル、 (x) ピロリジン、モルホリンあるいはピペラジンのよ
うな、１個の窒素原子を含み、また任意にＮ、Ｏ、ある
いはＳから選択される１個の他のヘテロ原子を含む５員
あるいは６員の飽和ヘテロ環 (y) アリール、 (z) ヘテロアリール、 (aa) テトラゾル−５−イル、あるいは（ｂｂ） −
[(C1−C4）−alkyl 〕NR2R21、 (cc) −[(C1−C4）−alkyl 〕NR2COR21、 (dd) −[(C1−C4）−alkyl 〕NR2COOR21 、 (ee) −[(C1−C4）−alkyl 〕CONR2R2 、 (ff) −[(C1−C4）−alkyl 〕N(R2)SO2R21 、 (gg) −[(C1−C4）−alkyl 〕NR2CONR2R21 、あるいは (hh) −[(C1−C4）−alkyl 〕OC(=O)NR21R2であり、ま
た、 Ｒ21は (a) アリール、あるいは (b) 置換されていないか、下記で置換されている（C1
−C4）−アルキルであり、 i) NH2 、 ii) NH[(C1−C4）−アルキル〕、 iii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 iv) CO2H、 v) CO2(C1−C4）−アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H、あるいは viii) SO2NH2 。
【０００９】本発明の他の態様としては、次のもの、あ
るいはその医薬品として許容される塩がある：Ｒ1 は、 (a) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
あるいは（C2−C6）−アルキニルでそれぞれは置換され
ていないか、下記の群から選択される置換基で置換され
る： i) （C1−C4）−アルキルチオ、 ii) （C1−C4）−アルコキシ、 iii) CF3、 iv) CF2CF3 、あるいは v) （C3−C5）−シクロアルキル、 (b) パーフルオロ−（C1−C4）−アルキル、あるいは (c) （C3−C7）−シクロアルキルであり、これは置換
されていないか、下記の群から選択される置換基で置換
されてもよい； （C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−パーフルオロアル
キル、Cl、Br、Ｉ、あるいはＦ；Ｅは、一重結合であ
り；ｎは、０から２であり；Ｊ1 とＬは共に連結し、Ｒ
7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されている６個の炭素か
らなる芳香族環を形成するか；あるいはＪ1 とＬが共に
連結し、Ｊ1 にあるものではない１個の窒素原子を含む
６員の芳香環を形成し、これはＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ
8bで置換されている；Ｋ1 は、−C(＝M)−であり；ａ 1
は、二重結合であり；Ｊ2 は、−C(R17)−であり；Ｋ2
は、−C(＝M)−であり；ａ 2 は、二重結合であり；Ｍは
Ｏ、あるいは NR15 であり； Ｒ2 は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) −CH2 −Ｏ−C(O)CH3 、 (d) ベンジル、あるいは (e) フェニルであり； Ｒ7a及びＲ7bは独立して、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
あるいは（C2−C6）−アルキニル、 (c) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (d) CF3 であり、あるいは (e) Ｒ7a及びＲ7bが隣接する炭素原子と結合している
場合には、それらがフェニル環あるいはナフチル環を形
成するために連結されてもよい； Ｒ8a及びＲ8bは独立して、 (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、ここでアリー
ルは置換されていないか、下記の群から選択される１個
あるいは２個の置換基で置換されているフェニルあるい
はナフチルと定義される； i) Br 、Ｉ、Cl、Ｆ、 ii) （C1−C4）−アルキル、 iii) （C1−C4）−アルコキシ、 iv) NO2、 v) CF3、 vi) SO2NR2R2 、 vii) （C1−C4）−アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 x) （C3−C7）−シクロアルキル、 xi) （C3−C10)−アルケニル xii) CO2H 、あるいは xiii) CO2−（C1−C4）−アルキル； (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、ここで
ヘテロアリールは５員あるいは６員のヘテロ芳香族分子
と定義され、これはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択され
る１個あるいは２個の原子を含んでもよく、また、この
ヘテロアリールは置換されていないか、下記の群から選
択される置換基により、モノ置換あるいはジ置換される i) Cl 、Br、Ｉ、あるいはＦ、 ii) OH 、 iii) SH 、 iv) NO2、 v) （C1−C4）−アルキル vi) （C2−C4）−アルケニル、 vii) （C2−C4）−アルキニル、 viii) （C1−C4）−アルコキシ、 ix) CF3、 x) CO2−（C1−C4）−アルキル、 xi) NH2、 xii) NH[（C1−C4）−アルキル〕、あるいは xiii) N〔（C1−C4）−アルキル]2、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
換基で置換されている（C1−C6）−アルキル；−CON
(R2)2、−ヘテロアリール、−S(O)n −R21 、−テトラ
ゾル−５−イル、−CONHSO2R21、−SO2NH −ヘテロアリ
ール、−SO2NHCOR21、−PO(OR2)2、−SO2NH −CN、−NR
2COOR21 、−OH、−NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−ア
ルコキシ、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−ア
ルキルアミノ、（C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR
2 、−CONHR2、−Ｏ−COR2、あるいはアリール、 (e) −CO−アリール、 (f) （C3−C7）−シクロアルキル、 (g) Cl 、Br、Ｉ、Ｆ、 (h) −OH、 (i) −OR21、 (j) −SH、 (k) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (l) −COR2、 (m) −CO2H、 (n) −CO2 −（C1−C4）−アルキル、 (o) −SO3H、 (p) −NR2R21、 (q) −NR2COR21、 (r) −NR2COOR21 、 (s) −SO2NR2、 (t) −SO2NR2R2、 (u) −NO2 、 (v) −NHSO2CF3、 (w) −CONR2R2 、 (x) −（C1−C4）−パーフルオルアルキル (y) −COOR2 、 (z) −SO3H、 (aa) −N(R2)SO2R21 、 (bb) −NR2CONR2R21 、 (cc) −OC(=O)NR21R2 、 (dd) −aryl、 (ee) −NHSO2CF3、 (ff) −SO2NH −heteroaryl、 (gg) −SO2NHCOR21、 (hh) −CONHSO2R21、 (ii) −PO(OR2)2、 (jj) −tetrazol−５−yl、 (kk) −CONH(tetrazol −５−yl) 、 (ll) −SO2NHCN 、あるいは (mm) −ヘテロアリールであり； −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は、 (a) −Ｎ＝CR11−CR11＝CR11−、 (b) −CR11＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (c) −CR11＝CR11−Ｎ＝CR11−、あるいは (d) −CR11＝CR11−CR11＝Ｎ−であり、式中、ａは上
記の定義〔（ａ）から（ｄ）〕のそれぞれにおいて二重
結合を示す； Ｒ9 及びＲ10は、それぞれ独立して (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) CF3 、 (d) （C1−C6）−アルキル、 (e) （C1−C6）−アシルオキシ、 (f) （C3−C6）−シクロアルキル、 (g) （C1−C6）−アルコキシ、 (h) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (i) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (j) （C1−C4）−アルキルチオ、 (k) （C1−C4）−アルキルスルフィニル、 (l) （C1−C4）−アルキルスルホニルであり、あるい
は (m) Ｒ9 及びＲ10が隣接する炭素原子に結合している
場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を形成
するために連結されてもよい； Ｒ11は、 (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (f) ジ−（C1−C4−アルキル）アミノ、 (g) SO2NHR2 、 (h) CF3 、 (i) （C1−C4）−アルキル、 (j) （C1−C4）−アルコキシであり、あるいは (k) ２個のＲ11置換基が隣接する炭素原子と結合して
いる場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を
形成するために連結されてもよい； Ｒ12は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C4）−アルキル、あるいは (c) フェニル、あるいは−CH2 −フェニルであり、フ
ェニルは置換されていないか、下記の群から選択される
１個あるいは２個の置換基で置換される；Cl、Br、Ｉ、
Ｆ、（C1−C4）−アルキル、あるいは（C1−C4）−アル
コキシ、CF3、NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 N〔（C1
−C4）−アルキル]2、NH2 あるいはCO2R2 ； Ｚは、 (a) −CO2R2 、 (b) −CN、 (c) −SO2NH −ヘテロアリール、 (d) −CH2SO2NH−ヘテロアリール、 (e) −SO2NHC(O)R14、 (f) −C(O)NHSO2R14、 (g) −NHSO2R14、あるいは (h) −1H−テトラゾル−５−イルであり； Ｒ14は (a) アリール (b) ヘテロアリール (c) （C3−C7）−シクロアルキル (d) （C1−C4）−アルキル、置換されていないか、あ
るいは下記の群から選択される置換基で置換される；ア
リール、ヘテロアリール、−OH、−SH、（C1−C4）−ア
ルキル、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキ
ルチオ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、 C
O2−（C1−C4）−アルキル、−NH2 、− N〔（C1−C4）
−アルキル]2、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、−PO
3H、PO(OH)（C1−C4）−アルキオキシあるいは (e) （C1−C4）−パーフルオロアルキルであり、 Ｒ15は (a) Ｈ、 (b) アリール (c) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
あるいは（C2−C6）−アルキニルで、それぞれは置換さ
れていないか、下記の群から選択される１個あるいはそ
れ以上の置換基で置換される；上記で記載されるアリー
ル、（C3−C7）−シクロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−
OH、−NH2 、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、− N
〔（C1−C4）−アルキル]2、−NH−SO2R2 、−COOR2 、
−SO2NHR2；あるいは (d) ヘテロアリールであり、 Ｒ16は (a) （C1−C10)−アルキル； (b) 下記から選択される１個あるいはそれ以上の置換
基で置換されている（C1−C10)−アルキル (1) ヒドロキシ(2) （C1−C5）−アルコキシ、(3)
（C1−C5）−アルコキシカルボニル、(4) フェニル、
(5) カルボキシ、(6) C(＝O)NH−（C1−C5）−アルキ
ル (c) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
フェニル、あるいは (d) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
ナフチルであり、Ｖ及びＷは下記から選択される； (a) Ｈ、 (b) （C1−C5）−アルコキシ、 (c) （C1−C5）−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) −CN、 (f) −NO2 、 (g) −NR2R2 、 (h) −CO2R、 (i) −CF3 、 (j) Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 (k) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル− (l) −1H−テトラゾル−５−イル、あるいは (m) −NH−SO2CF3； Ｒ17及びＲ18は独立して (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル−、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル−、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
換基で置換されている（C1−C4）−アルキル；−OH、−
NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−
C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルアミノ、
（C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR2 、−CONHR2、
−Ｏ−COR2、CF3 ； (e) （C1−C4）−アルケニル、 (f) −CO−アリール、 (g) （C3−C7）−シクロアルキル、 (h) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (i) −OH、 (j) −Ｏ−（C1−C4）−アルキル、 (k) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル、 (l) −SH、 (m) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル (n) −CHO 、 (o) −CO2R2、 (p) −SO3H、 (q) −NH2 (r) −NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 (s) − N〔（C1−C4）−アルキル]2、 (t) −NHCO2 −（C1−C4）−アルキル、 (u) −SO2NR2R2、 (v) −CH2OCOR2、 (w) −NH−SO2 −（C1−C4）−アルキル、 (x) ピロリジン、モルホリンあるいはピペラジンのよ
うな、１個の窒素原子を含み、また任意のＮ、Ｏ、ある
いはＳから選択される１個の他のヘテロ原子を含む５員
あるいは６員の飽和ヘテロ環、 (y) アリール (z) ヘテロアリール、あるいは (aa) テトラゾル−５−イルであり；また Ｒ21は、 (a) アリール、あるいは (b) 置換されていないか、下記で置換されている（C1
−C4）−アルキルであり、 i) NH2 、 ii) NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 iii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 iv) CO2H、 v) CO2(C1−C4）−アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H、あるいは viii) SO2NH2。
【００１０】上記のアルキル置換基は指定した長さの直
鎖及び分枝鎖炭化水素例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル等を示
す。アルケニル及びアルキニル置換基は各々が炭素−炭
素二重結合又は三重結合を含むように各々変性されてい
る上述のアルキル基例えばビニル、アリル及び２−ブテ
ニルを示す。シクロアルキルは３〜８個のメチレン基か
ら構成される環を示し各々が置換されないか又は他の炭
化水素置換基で置換することができ例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び４−メチルシ
クロヘキシルを包含する。アルコキシ置換基は酸素橋を
介して結合した上記のアルキル基を表わす。上記のアリ
ール置換基はフェニル又はナフチルを表わす。上記のヘ
テロアリール置換基は窒素、酸素及びイオウからなる群
から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意の
５又は６員環芳香族例えばピリジル、チエニル、フリ
ル、イミダゾリル及びチアゾリルを表わす。
【００１１】式Ｉの化合物の一般的製造方法 下記のパートＩ及びパートIIの方法は式Ｉのアンギオテ
ンシンII拮抗薬の製造を例示する。式Ｉの拮抗薬の合成
に対して数種の一般方法があり、１種又は他の方法が一
定の拮抗薬の製造に更に容易に応用することができるも
のは一般原理とされ、以下に例示される方法のいくつか
は式Ｉのある種拮抗薬の製造に容易に応用することがで
きないものである。式Ｉの拮抗薬が上記式Ｉで示される
複素環成分と複素環成分の窒素原子に結合する置換ベン
ジル置換基からなることは認められるべきである。従っ
て式Ｉの拮抗薬に対して一般的に応用できる２方法はこ
れらである。１．上記式Ｉで示される複素環は下記のパ
ートＩのように製造される。複素環を窒素原子に於て置
換ベンジルハライド又はプソイドハライドによりアルキ
ル化して下記図式のアルキル化複素環を得る場合、この
アルキル化剤はしばしば“Ar−CH2Q”｛Ｑはハライド
（−Cl、Br、Ｉ）又はプソイドハライド（−OMs 、O
TS 、OTf)である｝として示される。ある場合にはアル
キル化は複素環の１個以上の窒素原子で起こり、これら
の場合分別結晶又はクロマトグラフィー法による分離が
所望生成物の分離に必要である。ある場合にはアルキル
化工程は完全に組み立てられた式Ｉの拮抗薬を生成する
が但しアルキル化剤又は複素環内の官能基が保護された
形として存在し、合成を完了するために行なわれる脱保
護工程を必要とする。他の場合にはアルキル化は置換ベ
ンジルハライド又はプソイドハライド（“Ar−CH2Q”）
で行なわれているがこのアルキル工程には式Ｉの拮抗薬
の置換ベンジル要素を組み立てるために必要とされる次
の工程が続けられる。式Ｉの拮抗薬を製造するために用
いられるアルキル化工程及び次の工程はパートIIで後述
される。本発明の化合物は当業界で既知の手法を用いて
分割することができる。鏡像異性体のジアステレオマー
塩又はエステルが分離され、所望化合物はより有効な立
体異性体である。本発明の化合物、その医薬的に使用し
得る塩及びその前駆体は本発明の範囲に包含される。図
式及び実施例で用いられる略語を表１に列挙する。
【００１２】表１ 試薬 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ アゾ（ビス）イソブチロニトリル ＤＤＱ ジクロロジシアノキノン Ａc2Ｏ 酢酸無水物 ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＰＰｈ3 トリフェニルホスフィン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＭＳ−Ｃｌ トリメチルシリルクロリド Ｉｍ イミダゾール ＡｃＳＫ チオ酢酸カリウム ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 ＥＭＯＣ−Ｃｌ ９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニルクロリド溶媒 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＡｃ（AcOH) 酢酸 ＥｔＯＡｃ(EtAc) 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＭｅＯＨ メタノール ｉＰｒＯＨ イソプロパノールその他 ｒｔ 室温 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＯＴｆ OSO2CF3 Ｐｈ フェニル ＦＡＢ−ＭＳ(FSBMS) 高速衝撃質量スペクトル ＮＯＥ 核オーバーハウザー効果 ＳｉＯ2 シリカゲルトリチル トリフェニルメチル
【００１３】パートＩ：式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃで示され
るヘテロ環の製造 Ａ．キナゾリノン（式Ｉａ）の製造
【化１６】 経路Ｉ−１は式Ｉａ（式中、Ｊ1 は−C(O)−であり、Ｂ
が単結合である）の１，２−二置換キナゾリン−４（１
Ｈ）−オンの製造を説明する。適当に置換されたアンス
ラニロニトリルを必要なアシルクロリドを使用してアシ
ル化する。得られたアミドを水素化ナトリウム及び適当
なアルキルハライド（またはプソイドハライド）を用い
てアルキル化する。次いで得られた第三級アミドを塩基
性過酸化水素を用いて転位／環化する。1 経路Ｉ−１
【化１７】 ＱはBr、Ｉ、OTs 、OTf である。Arは一般構造式Ｉで定
義されたものである。２−置換キナゾリノンは文献に記
載された様に、及び経路Ｉ−２で説明する様に置換アン
スラニロニトリルから製造することができる。適当に置
換されたアンスラニロニトリルは必要なアシルクロリド
を使用してアシル化し、次いで塩基性過酸化水素を用い
て環化する。1 経路Ｉ−２
【化１８】 経路Ｉ−３は対応するアンスラニル酸を出発物質とする
２−置換キナゾリノンの別の製造方法を示す。適当な置
換アンスラニル酸とトリエチルアミン及びＤＭＡＰを用
いてＤＭＦ中当量の必要なアシルクロリドと０℃で処理
する。次いで過剰のアンモニウムカーボネートを添加し
て２時間１１０℃に加熱する。2 経路Ｉ−３
【化１９】 経路Ｉ−４は式Ｉａ（式中、Ｋ1 は−C(O)−であり、Ｂ
が単結合である）の２，３−二置換キナゾリン−４（３
Ｈ）−オンの一般的製造を説明する。適当に置換された
２−置換キナゾリノン（経路Ｉ−２又はＩ−３参照）を
水素化ナトリウム及び適当なアルキルハライド（または
プソイドハライド）を用いてアルキル化する。この反応
はしばしばＯ−アルキル生成物を与え、一般的に単離反
応生成物は２０％以下である。経路Ｉ−４
【化２０】
【００１４】経路Ｉ−５、Ｉ−６及びＩ−７は式Ｉａ
（式中、Ｋ1 は−C(O)−であり、Ｂが単結合である）の
化合物の別の経路を示す。３，１，４−ベンゾオキサゾ
ンの２つの製造方法を経路Ｉ−５で説明する。置換アン
スラニル酸をアシルクロリド、トリエチルアミン及びＤ
ＭＡＰを用いてＤＭＦ中加熱することによりアシル化及
び環化する。3 更に適当な置換アンスラニルをピリジン
中アシルクロリドと加熱することにより製造することが
できる。4 必要なアルキルアミンは標準文献法を用いて
アルキルハライド（又はプソイドハライド）から製造さ
れる（経路Ｉ−６）。5 次いで、アミン及び３，１，４
−ベンゾオキサゾンを一緒に加熱することにより所望の
２，３−二置換キナゾリノン２（経路Ｉ−７）を得る。経路Ｉ−５
【化２１】 経路Ｉ−６ 経路Ｉ−７
【化２２】
【００１５】置換２−アルキルチオキナゾリン−４（３
Ｈ）−オン（式中、Ｋ1 は−C(O)−であり、Ｅが−Ｓ−
である）は、経路Ｉ−８に示す様に対応する置換アンス
ラニル酸から製造できる。経路Ｉ−６からのアミンはチ
オホスゲンとの処理によりそのイソチオシアネート体に
変換することができる。次いで適当な置換アンスラニル
酸と反応させることにより所望の３−アルキル−２−メ
ルカプト−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得る。6 更
にこのメルカプト基の第２アルキル化により所望の２−
アルキルチオ−３−アルキルキナゾリン−４（３Ｈ）−
オンを得る。7 経路Ｉ−８
【化２３】 同様に、２−アルコキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（式中、Ｋ1 は−C(O)−であり、Ｂが−Ｏ−である）
は、経路Ｉ−９に示す様に対応する置換アンスラニル酸
から製造できる。8 次いで、Lange 及びSheibleyの方法
9 により、適当なアルキルハライドを用いてアルキル化
させることにより最終生成物１７を得る。経路Ｉ−９
【化２４】
【００１６】経路Ｉ−１０は異性化１，２−二置換キナ
ゾリン−４（１Ｈ）−オン（式中、Ｊ1 は−C(O)−であ
り、Ｂが−Ｓ−又は−Ｏ−である）の可能な経路を説明
する。アンスラニロニトリルはアルキルハロホーメート
又はアルキルチオールハロホーメートを用いてアシル化
することができる。10 次いで適当なアルキルハライド
を用いて脱プロトン化及びアルキル化させて経路に示す
ような中間体カーバメートニトリルを与える。11 この
中間体の変換はこの物質を塩基性過酸化水素で処理する
時に起こり、所望の生成物２０を与える。経路Ｉ−１０
【化２５】
【００１７】経路Ｉ−１１は２−アミノ−３−アルキル
キナゾリノンを製造することができる製法を説明する。
経路Ｉ−８に示す２−メルカプトキナゾリノン（１４）
をスルフリルクロリドと処理することにより対応する２
−クロロキナゾリノンを得る。12 次いでこのクロリド
をＲ1 アミンに置換することによりＢがＮＨである２０
を得る。13 経路Ｉ−１１
【化２６】 経路Ｉ−１２は２−アミノ−１−アルキルキナゾリノン
を製造することができる製法を説明する。経路Ｉ−１０
からの生成物は最初のＲ1 がベンジル又はｔ−ブチルの
如き保護基である場合には合成中間体として用いること
ができる。14脱保護及び得られる２−メルカプト−１−
アルキルキナゾリノンを経路Ｉ−１１と同様な条件にさ
らすことにより所望の２−アミノ−１−アルキルキナゾ
リン−４（１Ｈ）−オンが形成されるであろう。別法と
しては、経路Ｉ−１３に示す様にスルフィド体を直接Ｒ
1 アミンで置換することもできる（Ｒ1 −Ｓ−及びＲ1
−ＮＨ2 は同じＲ1 を有しても有さなくてもよい）。経路Ｉ−１２
【化２７】 経路Ｉ−１３
【化２８】
【００１８】置換Ｃ−６アミノ基を有する一般式Ｉａの
キナゾリノンの製造は経路Ｉ−１４からＩ−１６で説明
する様に達成される。これらの誘導体を製造するため
に、６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは通常経
路Ｉ−１４に示す様に酸に不安定な保護基でまず保護さ
れる。例えば、一般的な６−ニトロキナゾリン−４（３
Ｈ）−オン（２４）とＤＭＦ中での水素化ナトリウムの
如き塩基との反応、続くビス（４−メトキシフェニル）
メチルクロリドの添加によりＮ−保護誘導体２５を与え
る。２５のニトロ基はパラジウム炭素上の水素還元によ
りアミン２６に還元することができる。次いでこのアミ
ン（２６）をアミン誘導体を形成する種々の公知の試
薬、例えば、アルキル又はアリール−カルボン酸クロリ
ド、クロロホーメート、スルホニル及びスルファモイル
クロリド、イソシアネート及びイソチオシアネート、と
反応させる。経路Ｉ−１４はアミン２６と一般的なクロ
ロホーメートとの反応により２７の如き置換カルバメー
トを与える誘導を説明する。クロロホーメートを用いる
アミン２６のアシル化はアミンを脱プロトン化する水素
化ナトリウムの如き強塩基の存在化で行うことが最も良
い。次いでこのアニオンを直ちにクロロホーメートと反
応させ置換カルバメート２７を得る。このカルバメート
（２７）を単離し、次いでリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドを用いて脱プロトン化し、アルキル化する
ことによりＮ，Ｏ−二置換カルバメート２８を得る。別
法としては、この方法を一つのフラスコ中で以下の如く
行うことができる；まずアニオンを脱プロトン化し（Ｄ
ＭＦ中の水素化ナトリウムを用いて）、このアニオンを
アシルハライド又はクロロホーメートと反応させ、次い
でこの中間体を当量の強塩基、例えばリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドと処理し、最終的にアルキル化
試薬を添加させて２８を得る。カルバモイル−置換キナ
ゾリノン２７及び２８は、トリフルオロ酢酸−アニソー
ルの如き酸性条件下で完全に脱保護することができ、そ
れぞれヘテロ環２９及び３０を与える。経路Ｉ−１４
【化２９】 経路Ｉ−１５
【化３０】 経路Ｉ−１５は、アミン２５とイソシアネートとの反応
による二置換尿素（３１）の生成を説明する。３４及び
３５の如き四置換及び三置換尿素は経路Ｉ−１６に示す
ようにベンジルカルバメート２７から製造することがで
きる。このように、第二級アミンとメチルマグネシウム
ブロミドから形成される第二級アミンのマグネシウム塩
と２７との処理は三置換尿素３２を与える。三置換尿素
（３２）は残りの水素をリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドを用いる脱プロトン化、続くアルキルヨウダ
イドとのアルキル化によりＮ−アルキル化され３３を与
える。尿素−置換キナゾリノン３２及び３３は、トリフ
ルオロ酢酸−アニソールの如き酸性条件下で完全に脱保
護することができ、それぞれヘテロ環３４及び３５を与
える。アミン２６（経路Ｉ−１４）は当業界で周知の化
学的手法を用いて他の官能基に誘導あるいは変換するこ
とができる。適当な６−置換体を構築した後、経路Ｉ−
１４からＩ−１６に示すようにアニソールの存在下トリ
フルオロ酢酸と処理することにより保護基を除去するこ
とができる。この方法で得られるヘテロ環はパートIIで
記載するような一般式ＩａのアンギオテンシンII拮抗薬
に組み込むことができる。経路Ｉ−１６
【化３１】
【００１９】２，３−二置換ピリド〔２，３−ｄ〕又は
〔３，４−ｄ〕又は〔３，２−ｄ〕又は〔４，３−ｄ〕
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成及び反応性の一般
的レビューに対しては、A. R. Katritzky, et al., Co
mprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, 201 (1
984)及び W. J. Irwin, et al., Advances in Heterocy
clic Chemistry, vol. 10, 149 (1969) 参照。
【００２０】キナゾリノン参照文献 １ E. C. Taylor, R. J. Knopf, A. L. Borror,
J. Am. Chem. Soc. (1960)82，3152。R. L. McKee, M.
K. McKee, R. W. Bost, J. Am. Chem. Soc. (1946)6
8，1902。A. Khan, R. K. Saksena, Pharmazie (198
8) 43 H. 12. ２ M. T. Bogert, W. F. Hand, J. Am. Chem. So
c. (1906)28，94。 ３ 参照 A. Khan, 引用例１ L. A. Errede, J. J. McBrady, H. T. Oien. J. Org.
Chem. (1977) 42，656 。L. A. Errede, J. Org. Che
m. (1976) 41 1763。L. A. Errede, H.T. Oien, D. R.
Yarian, J. Org. Chem. (1977) 42,12。 ４ K. Wunsch, A. J. Boulton, Adv. Het. Chem.
(1967)８，pp 326-9，及びこの中の引用例 I. R. Gambhir, S. S. Joshi, J. Ind. Chem. Soc.
(1964) 41, 47。 ５ Bayley, Stranding, Knowless, Tetrahedron. L
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ynthesis, (1981)，J. Wiley & Sons, pp. 193-217。
【００２１】Ｂ．トリアゾリノン、トリアゾリンチオン
およびトリアゾリンイミン（式Ｉｂ）の製造
【化３２】 式Ｉｂの化合物は、下記の反応経路Ｉ−１７からＩ−２
８に典型的に記載した方法の変形によって製造可能であ
る。２，４，５−トリ置換−１，２，４−トリアゾリン
−３（４Ｈ）−オンおよび−トリアゾリン−３（４Ｈ）
−チオンの一般的合成方法は、たとえば下記の本または
レビューにおいて記述されている。 （1) C. Temple and J. A. Montgomery, "Triazoles :
1,2,4" (Vol. 37 ofThe Chemistry of Heterocyclic C
ompounds, A. Weissberger とE. C. Taylor,編) 、Wile
y-Interscience, New York, 1981, pp. 365-442 。 (2) J. B. Polya, Comprehensive Heterocyclic Chem
istry. The Structure, Reactions, Synthesis and
Uses of Heterocyclic Compounds, A. R. Katritzky
と C. W. Rees,編、Vol. 5, Pergamon Press, Oxford,
1984, pp. 733-790 。 （3) J. H. Boyer, Heterocyclic Compounds, R. C.
Elderfield,編、Vol.7, John Wiley & Sons, New Yor
k, 1961, pp. 384-461。
【００２２】一般的に、式Ｉｂの化合物は、トリアゾー
ル環のＮ1 およびＮ2 をヒドラジンまたはヒドラジン誘
導体から導びかれ、トリアゾールのＮ4 および４（アリ
ールメチル）置換基は適当に置換されたベンジルアミン
（またはイソシアネートまたはイソチオシアネート）か
らか、またはハロゲン化ベンジル（またはメタンスルホ
ネート、ｐ−トルエンスルホネートなど）から直接的ま
たは間接的に導びかれる。
【００２３】下記の反応経路は一般的には正当である
が、式Ｉｂの所与の化合物に存在する１個またはそれ以
上の官能基は特定の合成系列には適合しない分子を与え
ることができることを有機合成の当業者には理解される
であろう。このような場合に、他の経路、他の工程順、
または保護および脱保護の方法を用いることができる。
総ての場合に、特定の反応条件が分子中に存在する官能
基の性質に適合するように、反応条件（反応試薬、溶
剤、温度、時間など）を選ばなければならない。
【００２４】下記の反応経路は、簡単のために一般化さ
れている。トリアゾール誘導体またはその前駆体中のＮ
4 に存在する置換基“ArCH2 " は、式Ｉｂ中の置換基Ｎ
4 の定義と一致するか、またはトリアゾール環系の組み
立ての前または後にそのような基に変換されうる任意の
置換されたアリールメチル部分であると理解されたい。
このような変換は、“一般的方法”の章に前記した如き
保護および／または脱保護工程またはその他の変形をも
包含することができる。また、反応経路の大部分におい
て、“ArCH2 " 置換基（Ａr ＝アリール）は、式Ｉの定
義と一致するものであると理解されたい。
【００２５】さらに、下記の一般経路において、特に断
らない限り、基Ｒ1 およびＲ16は、官能基化された、ま
たは官能基化されていないアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリールアルキルなどを表わすものと理解さ
れたい。Ｒ16Ｑの部分は、Ｒ16が典型的には官能基化さ
れた、または官能基化されていないアルキル基またはア
ラルキル基であり、Ｑが塩素、臭素、ヨード、メタンス
ルホナートまたはｐ−トルエンスルホナートの如き脱離
基であるアルキル化剤を表わす。構造式において、
“Ｘ”基は、炭素原子に二重結合で結合している基（２
２において、およびそれから誘導された生成物における
如く）であり、ＭはＯまたはＳである。
【００２６】
【化３３】 ２，４，５−トリ置換−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−オン（２，４，５−トリ置
換−１，２，４−トリアゾリン−３（４Ｈ）−オン）へ
の最も広く使用されているルートの１つは、式Ｉｂの化
合物の合成に適応している反応経路Ｉ−１７に示されて
いる。カルボン酸ヒドラチッド１（対応するエステルか
ら容易に得られる）と適切なアリールメタンイソシアネ
ート２との反応は、１−アシル−４−（アリールメチ
ル）セミカルバチッド３を与える。イソシアネート２そ
れ自体は、（アリールメチル）アミン（ホスゲン処理に
より）、アリールメチルハライド（シアネート陰イオン
による処理、およびアリール酢酸またはその誘導体（ア
シールアザイドのクレチウス転位を経て）などを含む各
種の原料から周知の方法によって得ることができる。ヒ
ドロキサイドまたはアルコキサイドの存在下において加
熱した時、トリアゾリノン４への３の閉環が起こる。最
終的に、塩基（たとえば、水素化ナトリウム、ナトリウ
ム・エトキサイド、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウ
ム）の存在下において適当なアルキル化剤Ｒ16Ｑで処理
することによって、４はトリ置換トリアゾリノン５へ変
換する。ここにおいて、Ｒ16はアルキル、アラルキルな
どであり、Ｑは臭素、ヨード、塩素、メタンスルホナー
ト、ｐ−トルエンスルホナートなどである。このような
反応経路は、下記に記載されている。 D. L. Temple, Jr. とW. G. Lobeck, Jr.,米国特許第44
87773 号(1984)、R. E. Gammans, D. W. Smith, とJ.
P. Yevich, 米国特許第4613600 号(1986)、H. Gehlen
とW. Schade, Liebigs. Ann. Chem.第675 巻、第180 頁
(1964)、G. Palazzo ; 米国特許第3857845 号(1974)、
K. H. Hauptmann とK. Zeile ; 英国特許第971606号(1
964)、タイプ３の中間体への変形した方法およびそれに
続く４に類似するトリアゾリノンへの閉環は、H. Hreba
becky とJ. Beranek ; Collect. Czech. Chem. Commu
n., 第50巻、第779 頁 (1985) 。
【００２７】
【化３４】 ４への経路で非常に有用な他の方法を、反応経路Ｉ−１
８に示す。この方法は、下記に記載されている。 M. Pessen, S. Dupin とM. Antoine ; Compt. Rend.,第
253 巻、第285 頁 (1961) R. Un とA. Ikizler ; Chim. Acta Turc. 第３巻、第11
3 頁 (1975) イミデート７（対応するニトリル６から容易に合成され
る）へのエチル・カルバザート８の付加は、付加的９を
与える。これは、（アリールメチル）アミン１０と加熱
（典型的には７０乃至１５０℃の温度において）した時
に、トリアゾリノン４に転換されうる。反応経路Ｉ−１
７に示した如く、４はアルキル化されてトリ置換トリア
ゾリノン５を与える。
【００２８】
【化３５】 反応経路Ｉ−１７およびＩ−１８の手順は、Ｎ2 にアリ
ールまたはヘテロアリール置換基を導入するのには適し
ていない。これに対して、反応経路Ｉ−１９乃至Ｉ−２
２の手順は、Ｎ2 にアリール置換基またはヘテロアリー
ル置換基を有する式Ｉｂの化合物の合成に特にとく適し
ている。その理由は、トリアゾリノン環が正しい位置に
おいてＮ2 −置換基によってつくられていて、それに続
くアルキル化によってＮ4 置換基が導入されるからであ
る。反応経路Ｉ−１９は、K. Yabutani 、K. Taninaka
、M. Kajioka、K. Takagi 、H. Matsui 、K. Sutoh及
びY.Yamamoto ；ヨーロッパ特許出願第220952号（１９
８７）によって報告された後にパターン化された経路を
示す。Ｎ−カルボエトキシ・イミデート１１（７とエチ
ル・クロロホーメートとの反応によって得られる）を、
アリール・ヒドラジン１２（または類縁化合物）で、典
型的には約４０〜５０℃において、トリエチルアミンの
如き三級アミンの存在下において処理して、トリアゾリ
ノン１３へ閉環する。適当な塩基（たとえば、水素化ナ
トリウム、ナトリウム・アルコキサイド、水酸化ナトリ
ウム）の存在下において、１３を適切な ArCH2Q （ここ
において、Ｑは臭素、ヨード、塩素、メタン−スルホナ
ート、ｐ−トルエンスルホナートなどである）で処理し
て、Ｎ4 −アルキル化生成物１５を得る。チオイミデー
トを使用するこの方法の変形は、M. Kajioka、H. Kuron
o 、K. Okawa及びM. Harada ：米国特許第4318731 号
（１９８２）に記載されている。
【００２９】
【化３６】 Ｎ2 −置換トリアゾリノン中間体１３への他の経路を、
反応経路Ｉ−２０に示す。この化学は、T. N. Ghosh と
M. V. Betrabet, J. Indian Chem. Soc., ７，899 (193
0)、S. Bellioni, Ann. Chim. (Rome), 52, 187 (196
2)、G. PalazzoとG. Picconi, Boll. Chim. Farm., 10
5, 217 (1966) および英国特許第1021070 号（１９６
６）に記載されている。酸クロライド１６をウレタン１
７と加熱（典型的には８０〜１００℃において）して、
アシルウレタン１８を得る。１８とアリール・ヒドラジ
ン１２および五酸化リン（一般的にはトルエンまたはキ
シレン中において還流下において）との反応は、１３を
与える。次に、これを、反応経路Ｉ−１９における如く
Ｎ4 において、さらにアルキル化する。この経路の（チ
オアシル）ウレタン変形は、D. L. Temple, Jr. および
W. G. Lobeck, Jr. :米国特許第4487773 号（１９８
４）によって報告されている。
【００３０】
【化３７】 反応経路Ｉ−２０の変形を、反応経路Ｉ−２１に示す。
これは、P. Gold-Aubert、D. MelkonianおよびL. Torib
io ; Helv. Chim. Acta., 第４７巻、第１１８８頁（１
９６４）およびA. L. Langis :米国特許第3499000 号
（１９７０）に記載されている。容易に合成されたアシ
ル尿素１９をアリール・ヒドラジン１２と加熱（約１５
０〜２００℃において）した時に、１９はトリアゾリノ
ン中間体１３に変換される。
【００３１】
【化３８】 全く異なった方法（反応経路Ｉ−２２）において、L. M
aravetz ; 米国特許第4705557 号（１９８７）およびG.
Theodoridis ; 国際特許出願第WO87／03782号（１９
８７）は、α−ケト酸２０とアリール・ヒドラジン１２
との縮合によって２１の如き誘導体を得る（これはジフ
ェニル・ホスホリル・アザイドおよびトリエチルアミン
と加熱（典型的には７５〜１１５℃において）してトリ
アゾリノン中間体１３へ変換できる）ことを開示してい
る。この最終工程において、中間体アシル・アザイドは
窒素を失い、イソシアナートへクルチウス転位をして閉
環する。反応経路Ｉ−１９に示した如く、次に１３をそ
のＮ4 においてアルキル化してトリ置換トリアゾリノン
１５を得る。
【００３２】
【化３９】 開環上の窒素におけるよりもむしろ硫黄における方がア
ルキル化が起こる傾向があるので、２，４，５−トリ置
換−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−チオン〔２，４，５−トリ置換−１，２，４−
トリアゾリン−３（４Ｈ）−チオン〕は反応経路Ｉ−１
７乃至Ｉ−２２に記載のルートに類似しているルートに
よっては、一般的に合成され得ない。それ故、ヘテロ環
をつくるために閉環する時に正しい場所に総ての置換基
を有していることが好ましい。反応経路Ｉ−２３に示す
如く、ある種のＲ16基（たとえばＲ16＝CH3 ）の場合に
は、ヒドラジン誘導体２３と適切なイソシアネートまた
はイソチオシアネート２２との反応は、２，４−ジ置換
セミカルバジドまたはチオセミカルバジド２４を与え
る。２４のアシル化は２５を与え、これを水酸化物また
はアルコキサイドと加熱すれば閉環して、トリ置換トリ
アゾリンまたはトリアゾリンチオン２６を得ることがで
きる。この方法は、J. M. Kane及びＦ. P. Miller ; 米
国特許第4775688 号およびG. F. Duffin, J. D. Kendal
l およびH. R. J. Weddington ; J. Chem. Soc. 第３７
９９頁（１９５９）に詳細に記載されている。閉環の他
の方法、たとえばオルト・エステル２７と２４との加
熱、も利用することができる。
【００３３】
【化４０】 反応経路Ｉ−２４に示す如く、アリール−またはヘテロ
アリール・ヒドラジンのアシル化は２８を与える。これ
はイソシアネートまたはイソチオシアネート２２と反応
して１−アシル−２，４−ジ置換−セミカルバジドまた
は−チオセミカルバジド２９を与える。２９を水酸化物
またはアルコキシドと加熱して閉環するとトリアゾリノ
ンまたはトリアゾリンチオン３０を得る。この化学は、
H. Gehlen 及びW.Schade ; Liebigs Ann. Chem. 第６７
５巻、第１８０頁（１９６４）に記載されている。
【００３４】
【化４１】 F. Russo, M. Santagati及びG. Pappalardo 〔Ann. Chi
m. (Rome) 、第６２巻、第３５１頁（１９７２）〕の方
法（反応経路Ｉ−２５）は、Ｎ2 にベンジル置換基を有
するトリ置換トリアゾリノンおよびトリアゾリンチオン
の合成に有用である。ヒドラジンＩを芳香族またはヘテ
ロ芳香族アルデヒドで処理し、次に水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元すると置換ヒドラチッド３１を得る。３１と
イソシアネートまたはイソチオシアネート２２との反応
によってセミカルバジドまたはチオセミカルバジド誘導
体３２を得る。これを水酸化物またはアルコキサイドと
加熱すると閉環してトリアゾリノンまたはトリアゾリン
チオン３３を得る。
【００３５】
【化４２】 他の方法（反応経路Ｉ−２６）においては、イミデート
７を置換ヒドラジン２３（特にアリールヒドラジンまた
はヘテロアリールヒドラジン）で処理して、アミドラゾ
ーン３４を得る。３４をイソシアネートまたはチオイソ
シアネート２２と加熱してトリアゾリノンまたはトリア
ゾリンチオン２６を得る。このタイプの合成は、M. San
tus, Acta Pol. Pharm., 37, 293 (1980) ; T. Bany,
Rocz. Chem., 42, 247 (1968) ;およびT. Bany 及びM.
Dobosz, Ann. Univ. Mariae Curie-Sklodowska, Sec
t. AA, 26/27, 23 (1971)によって報告されている。
【００３６】
【化４３】 反応経路Ｉ−２７に、２，４，５−トリ置換−２，４−
ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イミ
ン〔２，４，５−トリ置換−１，２，４−トリアゾリン
−３（４Ｈ）−イミン〕への経路の大要を示す。（アリ
ールメチル）アミン１０とベンゾイル・イソチオシアナ
ート（またはその他のもの）との反応によって、置換チ
オ尿素３５を得る。これをメチル化してイソチオ尿素誘
導体３６を得る。化合物３６は、ヒドラジドＩとの反応
によってアシルアミノグアニジン３７へ、またはヒドラ
ジンとの反応によってアミノグアニジン３８へ変化しう
る。ＤＭＦ中における加熱による３７の閉環、または高
められた温度における３８のカルボン酸３９による閉環
によってアミノトリアゾール４０を得る。これは異性体
４１から分離可能である。この方法は、G. J. Durant,
G. M. Smith, R.G. W. SpickettおよびS. H. B. Wrig
ht ; J. Med. Chem. 第９巻、第２２頁、（１９６６）
およびE. Akerblom ; Acta Chem. Scand.,第１９巻、第
１１３５頁（１９６５）に記載されている。最後に、適
切なAr−CH2 −Q （ここにおいてＱは、ヨード、臭素、
塩素、ｐ−トルエンスルホナートまたはメタンスルホナ
ートの如き脱離基である）を用いて４０をアルキル化し
てトリアゾリンイミン４２を得る。これは、反応中に生
成するいろいろな異性体または副生成物から分離可能で
ある。この方法は、E. B. AkerblomおよびD. E. S. Cam
pbell ; J. Med. Chem.第１６巻、第３１２頁（１９７
３）に記載されている。
【００３７】
【化４４】 反応経路Ｉ−２８に示したルートは、E. Akerblom ; Ac
ta Chem. Scand.,第１９巻、第１１３５頁、（１９６
５）によって報告されている。置換イソチオ尿素４３を
アミン１０で処理して、アミノグアニジン誘導体４４を
得る。４４を酸クロライド１６を用いてアシル化して中
間体４５を得る。これを水酸化物またはアルコキシドと
加熱して、閉環することができる。所望のトリアゾリン
イミン４６を、異性体生成物４７から分離する。
【００３８】Ｃ．ピリミジノン（式Ｉｃ）の調製 Ｊ2 又はＫ2 のいずれかが−C(O)−である式Ｉｃの化合
物は経路（図式）Ｉ−２９〜Ｉ−３０に示されるように
合成される。
【化４５】 １，２，５および６位置で置換されている式Ｉｃのピリ
ミジノン類（Ｊ2 が−C(O)−である）は経路Ｉ−２９に
示されるように合成されることができる。Ｒ1置換基を
有するアミジン類をβ−カルボニルエステルと反応させ
て、４−ヒドロキシピリミジンを得ることができる。ヒ
ドロキシ基のクロライドへの変換に次ぐアミンへの転換
を、最初に４−ヒドロキシピリミジンを POCl3で処理
し、次いでアンモニアで処理することによって達成する
ことができる。1 ４−アミノピリミジンを適当なアルキルハライドと反応
させた後、水性ハイドロオキサイドで処理することによ
って置換されたピリミジン−４（１Ｈ）−オンが得られ
る。
【化４６】
【００３９】経路Ｉ−３０は、Ｋ2 が−C(O)−である異
性体２，３，５及び６置換ピリミジン類を合成すること
ができる方法を提供する。β−カルボニルエステルを、
アンモニアでその対応するβ−アミノクロトネートに転
換する。3 次に、これをＲ1を含むアシルクロライド（R
1COCl) でアシル化し、そして３，１−オキサジン−４
−オンへ環化する。３，１−オキサジン−４−オンを置
換ベンジルアミンと反応させると、所望の全置換ピリミ
ジノン４が生成する。4
【化４７】
【００４０】また、経路Ｉ−３１は、Ｒ6 イミデートを
置換ベンジルアミンでアミジンに転換した後、適当な置
換β−カルボニルエステルで処理して所望のピリミジノ
ン４を得る方法を示している。５
【化４８】
【００４１】第３番目の代替方法は経路Ｉ−５２に示さ
れる。単体アミンを適当な置換β−カルボニルエステル
と反応させて３−非置換ピリミジノンを得ることができ
る。次に、これを、メタノール中ＫＯＨ（又はＤＭＦ中
ＮａＨ）及び適当な置換アルキルハライドを用いて３−
位置でアルキル化して４を得ることができる。
【化４９】
【００４２】経路Ｉ−３３は、Ｂがイオウ原子である式
Ｉｃのピリミジノン類の一般的な合成を示している。チ
オウレアは、β−カルボニルエステルと縮合された場
合、２−チオウラシルを与える。これを、ヘキサメチル
ジシラザンを用いてビス−トリメチルシリル化した後、
Ｈ． Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ 及びP. Strehlke によっ
て開発された化学的方法を用いて、１−窒素原子におい
て、次いでイオウ原子においてアルキル化することがで
きる。6 この方法によって、Ｊ2 が−C(O)−であってＢ
がイオウ原子である式Ｉｃの化合物を得ることができ
る。
【化５０】
【００４３】異性体２，３−ジアルキル化チオウラシル
類を経路Ｉ−３４に示したように合成することができ
る。チオウレアを適当な置換β−カルボニルエステルと
縮合して、５，６−ジ置換−２−チオウラシルを得るこ
とができる。7 その後、これを、Ｒ1 ハライドを用いて
イオウにおいて、次に適当な置換アルキルハライドを用
いて窒素において順次アルキル化して、所望のテトラ置
換ピリミジノン４を得ることができる。
【化５１】
【００４４】また、経路Ｉ−３５に示したように、イソ
チオシアネートはアンモニアの付加によってチオウレア
に転換されることができる。8 次に、これを、適当な置
換β−カルボニルエステルと縮合して３，５，６−トリ
置換−２−チオウラシルを得ることができる。9 次に、
塩基及びＲ1 ハライドを用いてイオウ原子においてアル
キル化することによって所望のピリミジノン４が得られ
る。
【化５２】
【００４５】経路Ｉ−３６は、２−アルコキシ−１−ア
ルキルピリミジノン類を合成することができる方法を提
供する。適当な置換β−ケトアミド10をカルボニルジイ
ミダゾール11で環化し、そして適当な置換第一アミンで
処理して対応するウラシルに転換する。12 次に、この
ウラシルを、Ｒ1 オルトエステルで処理することによっ
て２−アルコキシ−１−アルキルピリミジノンに転換す
ることができる。13 また、経路Ｉ−３７は、ウィッテンブルグ（Wittenbur
g) の方法14が同様な転換を行うためにいかに適用され
るかを示している。
【化５３】
【化５４】
【００４６】経路Ｉ−３８は異性体２−アルコキシ−３
−アルキルピリミジノン類を調製できる方法を示す。第
一アミンをイソシアネート15に転換し、アンモニアでの
処理によって対応するウレアへ転換することができる。
次に、このウレアを適当な置換β−ケトエステルと反応
させて、３−置換ウラシルを得る。16 ウラシルの対応
する２−アルコキシピリミジノンへの転換はＲ1 オルト
エステルを用いて達成される。17 また、経路Ｉ−３９
18に示すように、β−アミノクロトネートをイソシアネ
ートと反応させることができ、次にＲ1 オルトエステル
でアルコキシル化することができる。
【００４７】前記経路に使用されるβ−ケトエステル類
は、経路Ｉ−４０に示されるように、エチル水素マロネ
ート及びＲ17酸クロライドから容易に合成されることが
できる。19 Ｒ17はアルキル又はアリールであることが
できる。アルキルハライドでのこの物質のアルキル化は
ＤＭＳＯ中で水素化ナトリウムを用いて又は他の伝統的
な方法によって達成される。Ｒ18は、ＮａＨと反応しな
いように必要に応じて適当に保護されたアラルキル又は
アルキルであることができる。経路Ｉ−４１は、５−ア
ルコキシカルボニル部分及びその対応する５−アミノ誘
導体類の調製を示している。
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【００４８】１． K. Wunsch, A. J. Boulton, Adv.
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3) 61, 5。
【００４９】パートII：窒素含有フェニル誘導体の調製
及びパートIIで記載されるヘテロ環へのカップリング タイプ２ａのアルキル化剤（Ｚ1 はプレカーサー又はＺ
の保護形を示す）は、ジベンゾイルペルオキサイド（Ｄ
ＢＰＯ）又はアゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩ
ＢＮ）のようなラジカル開示剤の存在する反応条件下に
おいて、例えばＮ−ブロモスクシンイミドでのタイプＩ
のトリル誘導体の処理によって調製される得る。また、
タイプIII のアルコール類は、経路II−１に示されるよ
うに、メタンスルホニルクロライド（MsCl) 又はｐ−ト
ルエンスルホニルクロライド（TsCl) のような活性化剤
での処理によってタイプ２ｂのアルキル化剤に転換され
ることができる。タイプＩのトリル誘導体類は、ＴＨＦ
又はＤＭＦのような溶媒中でビストリフェニルホスフィ
ンニッケルクロライド又はテトラキス−トリフェニルホ
スフィンパラジウムのような触媒の存在においてタイプ
５のヘテロアリールハライド類又はトリフレート類（Ｏ
Ｔf)をタイプ５のアリール亜鉛、マグネシウム、トリア
ルキルスズ、硼素酸類（boronic acids)、又は硼素酸エ
ステル類とカップリングすることによって調製されるこ
とができる。また、タイプ６のヘテロアリール亜鉛、マ
グネシウム、トリアルキルスズ、硼素酸類、又は硼素酸
エステル類は、タイプ７のアリールハライド類又はトリ
フレート類とカップリングされることができる（経路II
−２参照）。
【化５９】
【化６０】
【００５０】経路II−３及びII−４に示されるように、
ビアリールカップリング後、タイプ１の化合物の基Ｚ1
をさらに操作することができる。ニトリル類８をカルボ
ン酸類９に転換し、それは次に、カーチウス（Curtius)
転位を受けてアミン類１０を生成することができる。ア
ミン類１０をスルホンアミド類１１に転換するか又はジ
アゾ化し、そしてCuClの存在において SO2と反応させて
中間体スルホニルクロライド類１２を生成し、次いでそ
れをアミン類、例えばブチルアミンと反応させて１３を
得ることができる。スルホンアミド類１１及び１３を、
経路II−１に示すようにアルキル化剤に転換し、適当な
ヘテロ環にカップリングしてスルホンアミド１４を得る
ことができる。しかる後、タイプ１４の化合物をトリフ
ルオロ酢酸で処理して、アシルスルホンアミド類１５を
得る。
【化６１】
【化６２】
【００５１】経路II−５は、タイプ１のトリル誘導体の
調製のための経路II−２で示されたものからの代替えル
ートを示し、経路II−２で一般的に示されたルートを例
示的に示している。アリール及びヘテロアリール部分の
カップリングを、１７の調製によって例示されるよう
に、CuＩの存在におけるフェニルクロロホルメート及び
ｐ−トリルマグネシウムブロミド１７とのピリジン１６
の反応によって行った後、熱イオウを用いてジヒドロピ
リジン中間体１８を芳香族化してトリル誘導体２１を得
る。また、４−ブロモトルエン１９をブチルリチウム及
び塩化亜鉛で処理するとトリル亜鉛中間体を生じ、それ
はニッケル触媒及びヘテロアリールハライド２０の存在
においてトリル中間体２１を与える。タイプ２ａ及び２
ｂのアルキル化剤からの式Ｉの化合物の調製のための一
つの方法は、２１をブロミド２２へ転換した後（経路II
−５に示される）、ヘテロ環２５でアルキル化するこ
と、として説明される。一般的にはアルキル化を、ＤＭ
Ｆ中の水素化ナトリウムでヘテロ環を処理することによ
って行って、２４によって例示されるナトリウム塩を
得、それをブロミド２２で処理すると経路II−６に示さ
れるようにシアノ化合物２５が得られる。テトラゾール
含有アンギオテンシンIIアンタゴニストへの２５の転換
は、経路II−７に示されるように、トリメチルスタニル
アジドとの反応によって行なわれる。２９の調製及びＡ
IIアンタゴニストへの転換は経路II−８に示される。
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【００５２】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を形成しこれらもまた本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、アルギニンやリシンのようなアミノ
酸との塩等がある。また有機及び無機酸例えばHCl 、HB
r 、H2SO4 、H3PO4 、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸
との塩も調製することができる。無毒性の生理的に使用
し得る塩が好ましいが、他の塩も例えば生成物を単離又
は精製する場合には有用である。
【００５３】塩は、生成物の遊離酸又は遊離塩基形を１
当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶である溶媒又は
媒質中、又は後に真空中や凍結乾燥で除去される水のよ
うな溶媒中で反応させるか、適当なイオン交換樹脂で存
在する塩のカチオンを別のカチオンに交換するといった
常法によって生成させることができる。
【００５４】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容体と相
互作用することによってその作用を示す。本発明に記載
される化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬として作
用する。ＡII拮抗薬を同定し効能をインビトロで定量す
るために次の２種のリガンド受容体結合検定を確立し
た。
【００５５】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペルーフリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５ＭスクロースpH
７．４緩衝液（５０ml）に浮遊させ、ホモジナイズして
遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、上
清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠心分離し
た。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミン
及び０．２mg／mlバシトラチオンを含有する５０mMトリ
ス−５mM・MgCl2 緩衝液３０mlに再浮遊させ、この浮遊
液を１００本の検定管に使用した。スクリーニングにか
ける試料は２連で試験した。膜調製物（０．２５ml）に
125Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシンII〔ニューイング
ランドヌクレアから入手〕（１０μｌ、２０，０００cp
m)を試料を存在させて又は存在させずに加え、この混合
液を３７℃で９０分間インキュベートした。次にこの混
合液を氷冷５０mMトリス−０．９％ NaCl pH７．４（４
ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワット
マン直径６．３５cm）で濾過した。このフィルターをシ
ンチレーションカクテル（１０ml）に浸漬しパッカード
２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを
用いて放射能を計数した。特異的に結合した全 125Ｉ−
Sar1Ile8−アンギオテンシンIIの５０％を置換するＡII
拮抗薬候補の阻害濃度（ＩＣ50）をＡII拮抗薬としての
化合物の効力の尺度として示した。
【００５６】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスHCl(５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジナイ
ズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１５分間遠
心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔フェニルメタ
ンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）を含
むNa2HPO4(１０mM−NaCl（１２０mM）−ＥＤＴＡ二ナト
リウム（５mM）〕に浮遊させた。（化合物のスクリーニ
ング用には一般に１つに２本ずつ試験管を用いる）。膜
調製物（０．５ml）に３Ｈ−アンギオテンシンII（５０
mM）（１０μｌ）を試験試料を存在させて又は存在させ
ずに加えこの混合液を３７℃で１時間インキュベートし
た。次にこの混合液をトリス緩衝液（４ml）で希釈しガ
ラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン直径６．３５
cm）で濾過した。このフィルターをシンチレーションカ
クテル（１０ml）に浸漬し、パッカード２６６０トリカ
ーブ液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を
計数した。特異的に結合した全 3Ｈ−アンギオテンシン
IIの５０％を置換できるＡII拮抗薬候補の阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）をかかる化合物のＡII拮抗薬としての効能の尺度
として示した。
【００５７】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は次に記載される方法を用いて評価することがで
きる。雄のチャールスリバースプラグーダウレイラット
（３００〜３７５mg）をメトヘキシタール（ブレビター
ル、５０mg／kg腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２０５管
にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊髄穿刺
ロッド（厚さ１．５mm長さ１５０mm）を右眼の眼窩と脊
柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデントベ
ンチレーター（速度−６０ストロークス／分、容量−
１．１cc／体重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結紮
し、左右の迷走神経を切断し、左頸動脈に薬剤投与用Ｐ
Ｅ５０管をカニューレ挿入し、体温を直腸温度プローブ
からの温度を受けるサーモスタットで制御した加熱パッ
ドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg
静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノロール（１mg
／kg、静脈内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗薬
を静脈又は経口投与した。次にアンギオテンシンIIを代
表的には５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で
その後試験化合物が活性を示す間は３０分毎に投与し
た。平均動脈血圧の変化を各アンギオテンシンII投与に
対して記録し、アンギオテンシンII応答の阻害％を計算
した。上述の方法を用いて本発明の代表的化合物を評価
し、少なくともＩＣ50＜５０μＭの活性を示すことがわ
かり本発明の化合物が効果的なＡII拮抗薬として有用性
があることを証明確認した。
【００５８】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療にも有用である。これらの化合物はまた続発性
高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎
臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓
病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎
不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網
膜症の治療及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成
の治療に有用でありアテローム性動脈硬化過程を最小限
にすることを期待することができる。これらの及び類似
疾病に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
あろう。
【００５９】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療
し、網膜の血流を高めるのに有用であり錠剤、カプセル
剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿
入剤、ゲル剤等として局所眼製剤でこのような治療を必
要としている患者に投与することができる。
【００６０】眼内圧を治療するために調製される医薬製
剤は典型的には本発明の化合物の約０．１〜１５重量％
好ましくは０．５〜２重量％を含有する。
【００６１】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合、坐薬、非経口又は筋肉内
投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用
することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を
得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及
びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者
に対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患
者によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者
が認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲
は一般に患者一人当たり１日約１〜１０００mgであり、
１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲は患
者１人当たり１日約２．５〜２５０mgが好ましく患者１
人当たり１日約２．５〜７５mgが更に好ましい。
【００６２】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャネルブロッカーと組合わせ
て投与することができる。例えば本発明はアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチアジト、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセ
テート及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジ
ン、ヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メ
チルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジ
ル、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチ
ナ、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプル
シド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリ
クロルメチアジド、トリメトファンカルシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテ
レン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸フロセミド、メレトキシリンプロカイ
ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリ
ルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、ホ
シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド、
ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等
並びにその混合物及び組合わせのような化合物と併用し
て投与することができる。
【００６３】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合疾病に対する最少推
奨臨床投薬量の約1/5 から最大で推奨投薬量までの範囲
とすることができる。これらの組合わせを例示すると日
用量２．５〜２５０mgの臨床上有効な本発明のアンギオ
テンシンII拮抗薬の１種を次の化合物１日当たりの必要
投与量と１日０．５〜２５０mgのレベルで混合すること
が効果的である：ヒドロクロロチアジド（１５〜２００
mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタク
リン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０
mg）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）。更にヒドロクロロチアジド
（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０mg）と本発
明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００mg）又はヒ
ドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチモロールマ
レエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオテンシンII
拮抗薬、又はヒドロクロロチアジド（１５〜２００mg）
とニフェジピン（５〜６０mg）と本発明のアンギオテン
シンII拮抗薬（０．５〜２５０mg）の３種併用薬剤は高
血圧患者の血圧を制御するために有効な併用剤である。
勿論これらの投与量は日用量に分ける必要に応じて単位
量に調節することができ、上述したように投与量は病気
の種類と程度、患者の体重、特別の食事及び他の原因に
よって異なる。典型的にはこれらの併用剤は後に述べる
ように医薬組成物に処方することができる。
【００６４】式Ｉの化合物又は混合物又は生理的に使用
し得る塩約１〜１００mgは生理的に使用し得る使薬、担
体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と容認
された医薬実施により要求される単位投薬形として配合
される。これらの組成物又は製剤中有効物質の量は指示
した範囲の適当な投薬量を得るような量である。
【００６５】錠剤、カプセル剤等に混合することができ
る補助剤の具体例は次の結合剤、例えばトラガントゴ
ム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、賦形
剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコーンスター
チ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロース、ラ
クトース又はサッカリン、香味剤例えばハッカ、冬緑油
又はチェリーである。投薬単位形がカプセルである場合
は上記種類の材料のほかに脂肪油のような液体担体を含
有することができる。他の種々の材料は被覆剤としてさ
もなければ投薬単位の物理的形態を変化させるために存
在させることができる。例えば錠剤はシェラック、砂糖
又は両方で被覆することができる。シロップ又はエリキ
シルは有効化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤と
してメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又
はオレンジ香味のような香味剤を含有することができ
る。
【００６６】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。
【００６７】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに有用であり錠剤、カプセル剤、注射剤等の典型的
医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等の局所眼
製剤によってそのような治療を必要としている患者に投
与することができる。眼内圧を治療するために調製され
る医薬製剤は典型的には本発明の化合物を約０．１〜１
５重量％、好ましくは０．５〜２．０重量％含有する。
【００６８】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療、続発性高アルドステロン症、原発性及び続発
性肺高血圧症、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、強皮症等
の腎不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病
性網膜症の治療及び片頭痛又はレイノー病のような血管
障害の治療に有用である。これらの及び類似疾病に対す
る本発明の化合物の適用は当業者に明らかであろう。
【００６９】本発明の組成物の有用な中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）活性は次の検定によって証明例示される。
【００７０】認知機能検定 これらの化合物の認知機能を高めるための効能はラット
受動回避検定で実証することができこの検定ではフィゾ
スチグミン及び向知性薬（nootropic)のようなコリン擬
薬が有効であることが知られている。この検定ではラッ
トを暗い領域に入る本来の傾向を抑制するように訓練す
る。用いられる試験装置は２つの箱からなり１つは明る
く照明し、もう１つは暗い。ラットを照明した箱に入れ
それらが暗くした箱に入るのにかかる経過時間を記録す
る。暗い箱に入ると彼らは足に短い電気ショックを受け
る。試験動物は知識を破壊するムスカリン性拮抗薬スコ
ポラミン０．２mg／kgで前処理されるか又は、スコポラ
ミンとスコポラミン効果を打ち消す可能性を試験しよう
とする化合物で処理される。２４時間後ラットを照明し
た箱に戻す。照明した箱に戻した場合、この訓練を受け
ていて且つ対照賦形剤でのみ処理された正常の若いラッ
トは、装置に入れられたことはあるがショックは受けな
かった試験動物にくらべ暗い箱に再び入るのに長くかか
る。訓練前にスコポラミンで処理したラットは２４時間
後に試験した場合、このちゅうちょは示さない。有効な
試験化合物はスコポラミンが引き起こす学習に関する破
壊作用を克服することができる。典型的には本発明の化
合物はこの受動回避検定に於て約０．１〜１００mg／kg
の投与量範囲で有効である。
【００７１】抗不安検定 本発明の化合物の抗不安活性は条件情動応答（ＣＥＲ）
検定で実証することができる。ジアゼパムは臨床上有用
な抗不安薬でありこの検定で有効である。ＣＥＲプロト
コールとして雄のスプレイグードーリイラット（２５０
〜３５０ｇ）を１週間の（１週５日）訓練期間をかけて
標準的なオペラントボックス中で食物補給に対して可変
間隔（ＶＩ）６０秒でレバーを押すように訓練する。次
に全動物は毎日２０分条件付訓練を受け、各訓練時間は
一定の順序（Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３）で５分明く（Ｌ）
２分暗く（Ｄ）をくりかえす。両期間（Ｌ又はＤ）中レ
バーを押すとＶＩ６０秒で食物ペレットが補給されるが
暗（Ｄ）期間ではレバーを押すとＶＩ２０秒の独立した
ショック時間で緩和なフットショック（０．８mA、０．
５秒）が来る。レバー押しは条件情動応答（ＣＥＲ）の
形成を反映して暗期間中は抑制される。
【００７２】この範例で薬剤試験は条件消去下で行なわ
れる。消去中動物は暗所で食物に対して応答しても、も
はやショックを受けないことを学習する。従って応答速
度が暗い時間では徐々に増加し抗不安薬で処理した動物
は賦形剤処理動物より応答速度の急速な増加を示す。本
発明の化合物はこの試験方法に於て約０．１〜１００mg
／kgの範囲で有効である。
【００７３】うつ病検定 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾固定試
験で実証することができる。この検定に於て陽性対照と
して働く臨床上有用な抗うつ薬はデシプラミンである。
この方法は尾をつり下げられたマウスが興奮と静止を交
互に示し、抗うつ薬がこれら２つの行動形態間のバラン
スを興奮の方へ変化させる観察に基づいている。５分の
試験時間中静止時間をマイクロコンピューターに連結し
たキーパッドを用いて記録する。実験者は各々の動物に
確認コードを与え静止時間の潜伏、持続及び頻度を測定
させるものである。本発明の化合物はこの試験方法に於
て約０．１〜１００mg／kgの範囲で有効である。
【００７４】精神分裂病検定 本発明の化合物の抗ドーパミン活性はアポモルフィンで
誘導された常同モデルで実証することができる。この検
定で陽性対照として用いられる臨床上有用な抗精神病薬
はハロペリドールである。この検定方法はラットに於て
ドーパミン系の刺激が常同運動行動を生じる観察に基づ
いている。古典的神経弛緩薬のアポモルフィンによる常
同を阻止するものと精神分裂病症状を予防するものの有
効性には強い相関がある。試験化合物で前処理した又は
しないアポモルフィンによって誘発される常同行動をマ
イクロコンピューターに連結したキーパッドを用いて記
録する。本発明の化合物はこの検定に於て約０．１〜１
００mg／kgの範囲で有効である。
【００７５】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐剤、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適な医薬効能を得る投与量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度、患者の体重、患者が行っている食事
療法、同時投薬及び当業者が認めるであろう他の要因に
よって異なるが投薬量範囲は一般に患者１人当たり１日
約５〜６０００mgであり１回又は数回で投与することが
できる。投薬量範囲は患者１人当たり１日約１０〜４０
００mgが好ましく患者１人当たり１日約２０〜２０００
mgが更に好ましい。
【００７６】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。
これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（ＴＨＡ、タクリン）のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムス
カリン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、
セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプ
リル及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシ
ウムチャネルブロッカー及びピラセタムのような向知性
薬を包含する。最適抗不安活性を得るために、本発明の
化合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及び
ブシピロンのように他の抗不安薬と併用することができ
る。最適抗うつ活性を得るためには、本発明の化合物と
他の抗うつ薬との組合わせが有用である。これらにはノ
ルトリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのよ
うな三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンのようなモ
ノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。最大限の抗精神病
活性を得るために本発明の化合物はプロメタジン、フル
フェナジン及びハロペリドールのような他の抗精神病薬
と併用することができる。
【００７７】下記の実施例は、式Ｉの化合物の調製と、
これらの医薬組成物への組込みについて説明するもので
あって、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を何
等限定するものではない。
【００７８】
【実施例】２−アルキル−キナゾリン−４（１Ｈ）−オンの製造 実施例１ ２−ブチル−６−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン ２−アミノ−５−メチル安息香酸３．０ｇ（２０ミリモ
ル）の乾燥ＤＭＦ２０ml溶液に、０℃でＤＭＡＰ２００
mgを添加し、ついでトリエチルアミン６．０７ｇ（６０
ミリモル）および塩化バレリル５．０２ｇ（４０ミリモ
ル）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌
した。この混合物を１１０℃に加熱し、中間体であるキ
ノオキサゾロン（rf＝０．８、４０％ EtOAc／ヘキサ
ン）の生成をＴＬＣでモニターした。中間体が完全に生
成した後、NH4CO3 １０ｇ（１００ミリモル）を注意深
く添加した。キノオキサゾロンを完全に消滅させ、極性
キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（rf＝０．４、４０％ E
tOAc／ヘキサン）を確実に生成させるため加熱を続け
た。反応混合物を真空濃縮し、残留物をエーテル５０ml
と水５０mlに溶解した。得られた混合物を濾過し、残留
物をエーテル２０mlで洗浄した後濾液を棄てた。残留物
をMeOHから再結晶させて、白色固体１．０７ｇ（５ミリ
モル）を得た。全収率２５％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 0.94(t, 3H, J=6.7Hz) 、1.50
(m, 2H) 、1.83(m, 2H)、2.49(s, 3H) 、2.78(t, 2H)
、7.60(m, 2H) 、8.05(m, 1H) 。 Anal(C13H16N2O)、
C, H, N 。
【００７９】実施例２ ６−メチル−２−プロピルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ン 塩化バレリルの代りに塩化ブチリルを使用し、２−ブチ
ル誘導体調製法と同様の方法で２−プロピル誘導体を調
製した。生成物をヘキサン／アセトンから再結晶して、
白色結晶を得た。収率３２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 11.51(bs, 1H)、8.08(s, 1H)、
7.60(s, 2H) 、2.78(3line m, 2H)、2.01(s, 3H) 、1.9
2(m, 2H) 、1.09(t, 3H) 。
【００８０】実施例３ ２−ブチル−７−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン 塩化バレロイルと２−アミノ−４−メチル安息香酸とを
使用し、実施例１と同じ方法で調製した。生成物をMeOH
から再結晶して、０．９１ｇ（４．２ミリモル）を得
た。全収率２１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 0.99(t, 3H, J=7.4Hz) 、1.49
(m, 2H) 、1.86(m, 2H)、2.50(s, 3H) 、2.76(t, 2H，J
=7.81Hz) 、7.28(d, 1H, J=8.3Hz)、7.49(s, 1H) 、8.1
5(d, 1H, J=8.3Hz)。 Anal(C13H16N2O)、C, H, N 。
【００８１】実施例４ ２−ブチル−ナフト〔２，３−ｅ〕キナゾリン−４（１
Ｈ）−オン 塩化バレロイルと２−アミノナフトエ酸とを使用して、
実施例１と同じ方法で調製した。生成物をMeOHから再結
晶した。所望の生成物と混入物質が共結晶した。この混
入物質は 1Ｈ−ＮＭＲにより生成物の２５％に相当す
る。収量１．６ｇ（収率５９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 0.97(t, 3H, J=7.3Hz) 、1.42
(m, 2H) 、1.75(m, 2H)、2.48(t, 2H，J=7.4 Hz) 、7.4
2(t, 1H, J=7.8Hz)、7.54(t, 1H, J=8.3Hz)、7.77(d, 1
H, J=7.8Hz)、7.82(d, 1H, J=8.31Hz) 、8.07(s, 1H)
、9.08(s, 1H) 、10.89(bs, 1H) 。
【００８２】実施例５ ２−ブチル−５−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン 塩化バレロイルと１６ミリモル量の２−アミノ−６−メ
チル安息香酸を使用し、実施例１と同じ方法で調製し
た。濃縮反応混合物をエーテル５０mlと水５０mlで希釈
した。得られた混合物を数分間攪拌した後、真空濾過し
た。濾過により、濾液からさらに結晶物質が生成した。
濾液を再び濾過した。この操作をさらに２回繰り返し
た。沈澱物を一緒にした。エーテル相を水性相からデカ
ントとして分離し、１５mlに濃縮した。ついで２５mlの
ヘキサンを添加し、混合物を濾過した。沈澱物を一緒に
してMeOH／H2O から再結晶して、羽毛状の白色結晶０．
７３ｇ（３．３７ミリモル）を得た。収率２１％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 0.98(t, 3H, J=7.38Hz)、1.48
(m, 2H) 、1.87(m, 2H)、2.75(dd, 2H, J=8.09Hz)、2.8
9(s, 3H) 、7.20(d, 1H, J=6.73Hz) 、7.56(m,2H) 、1
1.68(bs, 1H) 。
【００８３】実施例６ ２−ブチル−６，８−ジメチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン 塩化バレロイルと１２ミリモル量の２−アミノ−５，８
−ジメチル安息香酸とを使用し、実施例１と同じ方法で
調製した。エーテル／水混合物の濾過により集めた生成
物をMeOHで再結晶させた。 1Ｈ−ＮＭＲとＴＬＣによ
り、単離生成物は、所望のキナゾリンと、混入物質が夫
々５０％の混合物であることか判った。この物質０．５
ｇをフラッシュシリカ５ml上で濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィーカラムの表面に使用した。このカラムを
６０％ EtOAc／ヘキサンで溶離した。最初の溶離化合物
（０．１４ｇ）を所望生成物のＴＬＣ物質試料として集
めた。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 0.99(t, 3H, J=7.32Hz)、1.48
(m, 2H) 、1.85(m, 2H)、2.44(s, 3H) 、2.58(s, 3H)
、2.75(dd, 2H, J=7.87, 7.87Hz)、7.43(s, 1H)、7.91
(s, 1H) 、10.70(bs, 1H) 。
【００８４】実施例７ ２−ブチル−８−メチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン 塩化バレロイルと１ミリモル量の２−アミノ−６−メチ
ル安息香酸とを使用し、実施例１と同じ方法で調製し
た。濃縮反応混合物をエーテル２０mlと水２０mlで希釈
した。この混合物を濾過した。エーテル相を分離し、乾
燥（MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残留物を５０％ EtO
Ac／ヘキサンを溶離液とし、シリカによるフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、羽毛状の黄色固体４８mg
（0.２２ミリモル）を得た。収率２２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 1.02(t, 3H)、1.52(m, 2H) 、
1.88(m, 2H) 、2.62(s,3H) 、2.79(dd, 2H)、7.35(dd,
1H)、7.61(d, 1H) 、8.12(d, 1H) 。 ＦＡＢＭＳ：C13H16N2O に対する計算値 ２１７（Ｍ+
＋１）。
【００８５】実施例８ ２−ブチル−６−イソプロピルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン 塩化バレロイルと１６ミリモル量の２−アミノ−５−イ
ソプロピル安息香酸とを使用し、実施例１と同じ方法で
調製した。濃縮反応混合物を、水２０mlとエーテル２０
mlで分配した。微細な白色沈澱を濾別し、MeOH／水から
再結晶した。最初の再結晶により羽毛状白色結晶体０．
５６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 0.99(t, 3H, J=7.3Hz) 、1.32
(d, 6H, J=6.89Hz) 、1.48(m, 2H) 、1.85(m, 2H) 、2.
77(3 line m, 2H, J=7.9Hz) 、3.06(m, 1H) 、7.65(m,
2H) 、8.11(s, 1H) 、11.22(bs, 1H) 。 ＦＡＢＭＳ：C15H20N2O に対する計算値 ２４５（Ｍ+
＋１）。
【００８６】実施例９ ２−ブチル−６−チオメチルキナゾリン−４（１Ｈ）−
オン 実施例１に記載した方法と同じ方法で調製した。しかし
反応混合物にエーテル／水を添加しても、キナゾリノン
の沈澱が生じなかった。水性相をエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出物を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4 上で
乾燥した。得られた混合物を濾過し、真空濃縮して、所
望の生成物と、２−（Ｎ−バレロイル−アミノ）−５−
チオメチルベンズアミズの混合物を得た。この混合物
を、１ＮNaOH水溶液２当量とともに１００℃に加熱し、
透明な溶液を得た。この溶液を冷却し、酸性化し、濾過
して淡黄色沈澱を得た。生成物をMeOHから再結晶して、
表題の化合物を全収率７３％で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3-300MHz) ： 1.00(t, 3H, J=7.3Hz)
、1.50(m, 2H) 、1.86(m, 2H) 、2.58(s, 3H) 、2.76
(3 line m, 2H, J=7.9Hz) 、7.62(m, 2H) 、8.03(d, 1
H, J=1.9Hz)、11.11(bs, 1H) 。
【００８７】実施例１０ ２−ブチル−６−ニトロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン ２−シアノ−４−ニトロアニリン３２６mg（２ミリモ
ル）と CH2Cl2 １０mlとの混合物に、０℃でトリエチル
アミン０．３４mg（２．４ミリモル）とＤＭＡＰ２５mg
とを添加した。この混合物に塩化バレリル０．２６mlを
滴下した。この反応混合物を１．５時間かけて室温にま
で加温し、ついで真空濃縮した。残留物をEtOAc ４０ml
に溶解し、水２５ml、飽和NaHCO3水溶液２５ml、食塩水
２５mlで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。残留物（０．４６ｇ）をフラッシュクロ
マトグラフィーで精製した。残留物をシリカ0.６ｇ上に
吸収させ、これを５．５″×０．７５″のシリカフラッ
シュクロマトグラフィーカラムの表面に使用した。生成
物を２０％ EtOAc／ヘキサンで溶離して、Ｎ−バレリル
−２−シアノ−４−ニトロアニリン０．２１ｇを得た
（収率４４％）。アミド０．１ｇ（０．４２ミリモル）
を MeOH １．５mlに溶解した。この溶液に３０％過酸化
水素液１３８μｌを添加し、ついで３Ｎ NaOH溶液３３
０μｌを添加した。この溶液を１．５時間加熱還流さ
せ、冷却、真空濃縮した。残留物を水１０mlに溶解し
た。NH4Cl の飽和溶液を滴下して、生成物を沈澱させ、
黄色粉末９０mg（０．３６ミリモル）を得た（収率８７
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 1.02(t, 3H, J=7.32Hz)、1.52
(m, 2H) 、1.90(m, 2H)、2.82(dd, 2H, J=8.03Hz)、7.8
2(d, 1H, J=9.01Hz) 、8.56(dd, 1H, J=2.6, 8.9Hz)、
9.14(d, 1H, J=2.71Hz) 。
【００８８】実施例１１ ２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン アミノベンゾニトリル５００mg（４．２３ミリモル）、
トリエチルアミン５１４mg（５．０８ミリモル）および
ＤＭＡＰ５０mg（０．４１ミリモル）の CH2Cl2 ６ml溶
液に、０℃で塩化バレリル５６２mg（４．６６ミリモ
ル）を１分間かけて滴下した。得られた混合物を室温ま
で加温し、２０分間攪拌した。ついでこの混合物を水と
食塩水で希釈し、つぎにエーテルで３回抽出した。有機
相を一緒にしてMgSO4 上で乾燥し、真空下で溶剤を除去
し、２０％酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、２−バレリルアミド−ベンゾ
ニトリルを得た。ヘキサン中２０％酢酸エチルでのＲｆ
＝０．２２。1 Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ： 8.42(d, 1H)、7.60-
7.10(m, 2H)、6.72(m,1H) 、4.40(br s, 1H)、2.46(t,
2H) 、1.74(m, 2H) 、1.43(m, 2H) 、0.97(t,3H) 。 アミド５．１ｇのメタノール９０ml溶液に室温で３Ｎ N
aOH ２１mlと３０％ H2O2 １０mlを添加した。得られた
混合物を３０分間加熱還流させ、真空濃縮した。水およ
び飽和 NH4Cl液を添加し、混合物をエーテルで３回抽出
した。有機相を一緒にしてMgSO4 上で乾燥し、濾過し、
真空濃縮し、残留物をヘキサン／アセトンから再結晶さ
せて、白色針状体の生成物を２回の再結晶で得た。収量
２．２ｇ、収率４３％。 CH2Cl2 中２０％ EtOAcでのＲ
ｆ＝０．１６。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 8.29(m, 1H)、7.81-7.68(m, 2
H)、7.47(m, 1H) 、2.79(3 line m, 2H)、1.87(m, 2H)
、1.51(m, 2H) 、1.00(t, 1H) 。
【００８９】実施例１２ ６−ブロモメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン 実施例２の生成物2.６ｇ（１２ミリモル）の乾燥 CCl4
１００ml懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２．５６
ｇ、ついで過酸化ベンゾイル２００mgを添加した。反応
混合物を４５分間加熱還流させた。これにより全体に沈
澱物が生成した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をEt
OAc １５０mlと水１００mlに分配した。混合物を振盪し
た後濾過し、表題の化合物１．５９ｇを得た（収率４５
％）。濾液を二層に分離させ、有機相を飽和NaHCO3液７
５ml、ついで水７５mlと食塩水７５mlで洗浄した。有機
相をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。
残留物を EtOAcから再結晶させて精製し、上記で得た生
成物と同一の生成物０．５２ｇ（１．７６ミリモル）を
得た。全収率６０％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 1.00(t, 3H, J=7.33Hz)、1.49
(m, 2H) 、1.84(m, 2H)、2.77(3 line m, 2H, J=7.7Hz)
、4.61(s, 2H) 、7.68(d, 1H, J=8.4Hz)、7.80(dd, 1
H, J=8.4, 2.1Hz)、8.27(d, 1H, J=2.1Hz)、11.02(bs,
1H) 。
【００９０】実施例１３ ５−ブロモメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１Ｈ）
−オン 実施例５の生成物を実施例１２と同様に処理して、白色
固体を収率７１％で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 1.0(t, 3H, J=7.3Hz)、1.53(m,
2H) 、2.90(m, 2H) 、2.81(3 line m, 2H, J=7.98H
z)、5.31(s, 2H) 、7.45(m, 1H) 、7.71(m, 2H) 、11.2
8(bs, 1H) 。
【００９１】実施例１４ ６−アセトキシメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１
Ｈ）−オン 実施例１２で調製したキナゾリノン２．１ｇ（７．０ミ
リモル）の乾燥ＤＭＦ１５ml溶液に酢酸ナトリウム１．
７４ｇ（２０．０ミリモル）を添加した。この混合物を
６０℃に３時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮
し、残留物を CH2 Cl2 １００mlに溶解した。得られた溶
液を水（２０mlで３回）、食塩水（２０mlで１回）で洗
浄し、MgSO4 上で乾燥した。混合物を濾過し、真空濃縮
した。残留物MeOH／H2O から再結晶して、無色固体１．
３１ｇ（４．８ミリモル）を得た。収率６８％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 0.99(t, 3H, J=7.32Hz)、1.50
(m, 2H) 、1.83(m, 2H)、2.14(t, 3H) 、2.77(3 line
m, 2H, J=7.71Hz)、5.23(s, 2H) 、7.69-7.78(m,2H)、
8.25(s, 1H) 、10.90(bs, 2H) 。
【００９２】実施例１５ ５−アセトキシメチル−２−ブチルキナゾリン−４（１
Ｈ）−オン 実施例１３の生成物を、実施例１４と同様に処理し、 E
tOAcから再結晶させて、所望のアセチル化生成物を収率
７７％で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 0.98(t, 3H, J=7.38Hz)、1.50
(m, 2H) 、1.88(m, 2H)、2.19(s, 3H) 、2.77(3 line
m, 2H, J=7.93Hz)、5.85(s, 2H) 、7.48(m, 1H)、7.70
(m, 2H) 、11.65(bs, 1H) 。
【００９３】実施例１６ ６−ニトロ−２−プロピルキナゾリン−４（１Ｈ）−オ
ン ２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル１６．３ｇ
（０．１ミリモル）の CH2Cl2 ２００ml溶液に、０℃で
トリエチルアミン２１ml（０．１５ミリモル）、ついで
ＤＭＡＰ0.３ｇと塩化ブチリル１１．７１ｇ（０．１１
ミリモル）を添加した。反応混合物を室温迄加温し、つ
いで５０℃で一夜加熱した。溶液を１Ｎ HCl（２０mlで
１回）、水（２０mlで１回）、飽和NaHCO3液（２０mlで
２回）および食塩水（２０mlで１回）で洗浄し、MgSO4
上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮した。残留物を
MeOH ２００mlに溶解し、これに５Ｍ NaOH 溶液４４ml
（０．２２ミリモル）を添加し、ついで３０％ H2O2 ２
５ml（０．２２ミリモル）と水５０mlを滴下した。得ら
れた混合物を４時間加熱還流させ、冷却し濾過した。濾
液を１Ｎ HClで酸性化し、得られた沈澱を濾別した。残
留物を MeOH から再結晶させて、淡かっ色羽毛状結晶体
８．３ｇ（０．０３６ミリモル）を得た。収率３６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3)： 1.10(t, 3H, J=7.4Hz) 、1.93
(m, 2.79(3 line m, 2H, J=7.3Hz) 、7.80(d, 1H, J=
8. 8.55(dd, 1H, J=2.5, 8.8Hz)、9.14(bs, 1H)。
【００９４】５−アルキル−２−アリル−２，４−ジヒ
ドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの製
造 実施例１７ ２−（２−クロロフェニル）−５−ブチル−２，４−ジ
ヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 工程Ａ ：エチルバレルイミダート（遊離塩基）の調製 エチルバレルイミダート塩酸塩（A. J. HillおよびI. R
abinowitz がJ. Am. Chem. Soc., 1926、48、734 に記
載した方法に従って、バレロニトリル、エタノールおよ
び塩化水素から調製する）１２．７ｇ（７６．７ミリモ
ル）を３３％（ｗ／ｗ）炭酸カリウム溶液（K2CO3 １５
ｇをH2O ３０mlに溶解して作る）に溶解し、直ちにエー
テルで抽出した（４０mlで３回）。エーテル相を一緒に
してNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して透明油状
物質である生成物７．０９ｇ（７２％）を得た。この生
成物は次の工程に直接使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3, ppm)： δ0.88(t, J=7H
z, 3H) 、1.24(t, J=7Hz, 3H)、1.31(m, 2H) 、1.50(m,
2H) 、2.19(t, J=7.5Hz, 2H)、4.06(q, J=7Hz,2H)、6.
84(br s, 1H)。
【００９５】工程Ｂ：エチル−Ｎ−カルベトキシバレル
イミダートの調製 エチルバレルイミダート（遊離塩基）６．５ｇ（５０．
３ミリモル）の乾燥 CH2Cl2 ９０ml溶液に、トリエチル
アミン７．７１ml（５．６０ｇ、５５．３ミリモル）を
添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で氷−食塩浴で
−１０℃に冷却し、攪拌しながら、エチルクロロギ酸エ
ステル４．８１ml（５．４６ｇ、５０．３ミリモル）の
CH2Cl2 １０ml溶液を２５分間かけて滴下した。添加が
終れば冷却浴を取り去り、混合物を室温で２時間攪拌し
た。つぎに溶剤を真空下で蒸発除去した。残留物をヘキ
サンに溶解し、濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去
した。濾液を濃縮して黄色油状の生成物７．０８ｇ（７
０％）を得た。この生成物はさらに精製することなく、
次の工程に使用できる。ＮＭＲにより、シンおよびアン
チ異性体の混合物であることが判った。ＴＬＣ（CH2Cl2
／MeOH９８：２）で隣接した一対のスポットがみられ
た。Ｒｆ＝０．４８、０．５２。1 Ｈ−ＮＭＲ（200 MHz, CDCl3, ppm)： δ0.86(distort
ed t, J=7.5Hz, 3H) 、2.15-2.35(m, 8H)、2.4-2.65(m,
2H) 、2.19、2.35(t, J=7.5Hz, 2H total)、4.0-4.2
(m, 4H)。 ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２０１（Ｍ+ ) 。
【００９６】工程Ｃ：５−ブチル−２−（２−クロロフ
ェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−オンの調製 （２−クロロフェニル）ヒドラジン（塩酸塩をエーテル
と１Ｎ Na2CO3 に分配することにより生成した）２８５
mg（２ミリモル）のトルエン３ml溶液に、エチルＮ−カ
ルボエトキシバレルイミダート（実施例１７、工程Ｂ）
４４２mg（2.２ミリモル）を添加した。得られた混合物
を４５〜５０℃で４５分間加熱した。ついでこの混合物
にトリエチルアミン３０７ml（２２３mg、2.２ミリモ
ル）を添加し、つぎに９５℃で一夜加熱した。残留物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2
中のメタノールが0.６〜２％の勾配溶離による）にかけ
て灰白色固体の生成物２５７mg（５１％）を得た。融点
１０３〜１０４℃、CH2Cl2−MeOH １９：１でのＴＬＣ
により均質。1 Ｈ−ＮＭＲ（200 MHz, CDCl3, ppm)： δ0.92(t, J=7H
z, 3H) 、1.38(m, 2H)、1.68(m, 2H) 、2.57(t, J=7.5H
z, 2H)、7.3-7.55(m, 4H) 、12.04(br s, 1H)。 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２５２（Ｍ＋１) 。 C12H14ClN3O に対する分析 計算値： Ｃ，５７．２６； Ｈ，５．６１； Ｎ，１
６．６９ 実測値： Ｃ，５７．３１； Ｈ，５．６９； Ｎ，１
６．５８
【００９７】５，６−ジアルキルピリミジン−４（３
Ｈ）−オンの製造 実施例１８ ２−ｎ−ブチル−５−エチル−６−メチルピリミジン−
４（３Ｈ）−オン バレルアミジン塩酸塩３．０ｇ、２−エチルアセト酢酸
エチル３．４７ｇおよびトリエチルアミン５．８mlのＤ
ＭＦ２０ml溶液を１２０℃で１８時間加熱した。得られ
た混合物を食塩水で希釈し、エーテルで３回抽出した。
有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥
し、真空下で溶剤を除去し、ついでCH2Cl2中３％ MeOH
を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て白色固体の表題の化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ （300 MHz, CDCl3) § 2.62(3 line m, 2H)
、2.51(4 line m, 2H)、2.32(s, 3H) 、1.75(m, 2H)
、1.42(6 line m, 2H)、1.10(3 line m, 3H)、0.95(3
line m, 3H)。
【００９８】実施例１９ ２−ｎ−ブチル−５，６−ジメチルピリミジン−４（３
Ｈ）−オン 表題の化合物は２−エチルアセト酢酸エチルの代りに２
−メチルアセト酢酸エチルを使用し、実施例１８の方法
を用いて調製した。
【００９９】３−Ｎ−アルキル−２−アルキルキナゾリ
ン−４（３Ｈ）−オンの調製 ３−Ｎ−アルキル化−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの
一般的な合成法を以下に記載する。NaH １．１ミリモル
の乾燥ＤＭＦ２ml懸濁液に、窒素雰囲気下０℃で、固体
であるキナゾリン−４（１Ｈ）−オン（調製された大部
分のキナゾリン−４（１Ｈ）−オンはＤＭＦに不溶であ
る）１ミリモルを添加する。キナゾリン−４（１Ｈ）−
オンが脱プロトンし溶解するにつれて、直ちに水素発生
が観察される。３０分間後溶液を室温にさらに３０分間
加温する。この溶液を０℃に冷却して以下で調製したよ
うな適当なブロモメチルフェニル−またはメタンスルホ
ニルメチルフェニル−１−、２−、３−または４−ピリ
ジン１ミリモルのＤＭＦ１．５ml溶液を添加する。３０
分間後反応混合物を室温迄加温して一夜攪拌する。溶液
を真空濃縮し、残留物をEtOAc ５０mlに溶解する。得ら
れた溶液を水（１０mlで１回）と食塩水（１０mlで１
回）で洗浄する。有機相を MgSO4上で乾燥し、濾過し、
真空濃縮する。ついで残留物をシリカゲルカラムにより
クロマトグラフィーにかける。ここに記載した方法は、
５−アルキル−２−アリル−３−Ｎ−アルキル− 1２，
４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オンお
よび２，５，６−トリアルキル−３−Ｎ−アルキルピリ
ミジン−４−（３Ｈ）−オンの生成に使用することがで
きる。メタンスルホニルメチルフェニル−およびブロモ
メチルフェニル２−，３−，または４−ピリジンのキナ
ゾリノンを使用する一般的調製方法を以下に記載する。
【０１００】実施例２０ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル〕フェニ
ル〕メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ３−シアノピリジン（１０ｇ、９６ミリモル）、CuＩ
（９１４mg、４．８ミリモル）、臭化ｐ−トリルマグネ
シウム（Et2Oの１Ｍ溶液１００ml、１００ミリモル）、
ＴＨＦ（２００ml）およびMe2S（１００ml）の混合物を
窒素雰囲気中で２３℃で攪拌しながら、３０分間かけて
フェニルクロロギ酸エステル（１２．６ml、１００ミリ
モル）を添加した。２時間後、NH4Cl 水溶液（２０％、
１００ml）とEt2O（１００ml）を添加し、得られた混合
物を１Ｎ HCl（５０ml）、H2O （５０ml）、２０％ NH4
Cl水溶液と濃 NH4OHの１：１混合液（５０mlで３回）、
および食塩水（５０ml）で順次洗浄し、つぎに乾燥（Mg
SO4)した。濃縮してタン皮色固体の粗製１−フエノキシ
カルボニル−４−（ｐ−トリル）−１，４−ジヒドロピ
リジンを得た。この粗製ジヒドロピリジンの１部（８
ｇ）に、デカリン（２５ml）中のＳ8 （８１０mg）を添
加し、６時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却
し、EtOAc(１００ml）とH2O(５０ml）を加え、得られた
混合物をセライトを通して濾過した。有機相を１Ｎ Na
OH（３０ml）、水および食塩水で順次洗浄し、ついで K
2CO3上で乾燥した。精製（フラッシュクロマトグラフィ
ー、２０％ EtOAc／ヘキサン）によりタン皮色固体の表
題の化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ （300 MHz, CDCl3) δ 8.91(s, 1H)、8.76
(d, 1H, J=4.5Hz)、7.52(d, 2H, J=8Hz)、7.44(d, 1H,
J=4.5Hz)、7.33(d, 2H, J=8Hz)。
【０１０１】工程Ｄ：３−シアノ−４−（４−ブロモメ
チルフェニル）ピリジン ３−シアノ−４−（４−トリル）ピリジン（４８５mg、
２．６６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２
９mg、５．２２ミリモル）および過酸化ジベンゾイル
（６４mg、０．２６６ミリモル）のCCl4（１５ml）溶液
を６時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、水（５
０ml）とCH2Cl2（３０ml）を添加した。有機相を乾燥し
（MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ EtO
Ac／ヘキサン）で精製した。生成物は５分間以上は濃厚
状態で保存できず、CH2Cl2中で０℃に於てのみ、重合を
最小限の状態にして貯蔵できる。
【０１０２】工程Ｅ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−（３−シアノピリジン−４−イル）フェニル〕
メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例１で得た２−ブチル−６−メチルキナゾリン−４
（１Ｈ）−オン（１．０当量）のＤＭＦ溶液に、室温で
NaH（１．０当量）を加えて、ナトリウム塩を生成させ
る。２０分間後、３−シアノ−４−（４−ブロモメチル
フェニル）ピリジン（CH2Cl2の２Ｍ溶液１ml、２当量）
を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌する。HO
Ac（１００μｌ）を加えて過剰のＤＭＦを真空除去し、
ついで粗生成物を食塩水から EtOAcにより抽出して単離
する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の
化合物を得る。
【０１０３】工程Ｆ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−ピリジニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−（３−シアノピ
リジン−４−イル）フェニル〕メチル〕キナゾリン−４
（１Ｈ）−オン（１．０当量）とトリメチルスタンニル
アジド（３当量）のトルエン溶液を４日間加熱還流させ
る。この混合物を室温に冷却し、濃縮し、ついで SiO2
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の
化合物を得る。
【０１０４】実施例２１ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔２−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−３−ピリジニル〕フェニ
ル〕メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 工程Ａ ：２−シアノ−３−（４−トリル）ピリジン 臭化ｐ−トリルマグネシウム（Et2Oの１Ｍ溶液９．３m
l、９．２８ミリモル）のＴＨＦ（１７ml）溶液に、−
７８℃で ZnCl2（Et2Oの１Ｍ溶液９．３ml、９．２８ミ
リモル）を添加した。得られたスラリーを２０分間室温
に加温し、ついで０℃に冷却した。塩化ビス−（トリフ
ェニルホスフィン）ニッケル（II）（１７８mg、０．２
７ミリモル）と３−ブロモ−２−シアノピリジン（１．
０ｇ、５．５ミリモル）（chem. Pharm. Bull., 1985、
Vol.33、p. 565に報告されているようにして調製した）
とを一度に添加した。１時間後、NH4Cl 飽和水溶液（５
０ml）を加え、混合物を EtOAc（５０mlで２回）で抽出
した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ EtOAc／
ヘキサン）により精製して、白色固体の表題の化合物を
得た。
【０１０５】工程Ｂ：２−シアノ−３−（４−ブロモメ
チルフェニル）ピリジン ２−シアノ−３−（４−トリル）ピリジン（９４０mg、
４．８４ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．
０３mg、５．８１ミリモル）および過酸化ベンゾイル
（１１７mg、０．４８ミリモル）のCCl4（７０ml）混合
液を２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、ついで
シリカゲル５０ｇを通して濾過し、CH2Cl2により溶離し
た。生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（２
０％ EtOAc／ヘキサン）で精製し、白色固体の表題の化
合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ （300 MHz, CDCl3) δ 8.71(d, 1H)、7.86
(d, 1H) 、7.64-7.55(m,5H)、4.56(s, 2H) 。
【０１０６】工程Ｃ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−（２−シアノピリジン−３−イル）フェニル〕
メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン 実施例１の工程Ｂで得た２−ブチル−６−メチルキナゾ
リン−４−（１Ｈ）−オン（１．０当量）のＤＭＦ溶液
に、室温で NaH（８０％油分散液１．５当量）を添加す
る。２０分間後、２−シアノ−３−（４−ブロモメチル
フェニル）−ピリジン（１．２当量）を加え、得られた
混合物を室温で３時間攪拌する。食塩水（１００ml）と
NH4Cl水溶液（４０ml）を加えて、生成物を EtOAcで抽
出する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題
の化合物を得る。
【０１０７】工程Ｄ：２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３
−ピリジニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４（３
Ｈ）−オン 工程Ｃで得た生成物（１．０当量）の溶液を、トリメチ
ルスタンニルアジド（３当量）のトルエン（３ml）溶液
を３６時間加熱還流する。この混合物を室温迄冷却し、
濃縮して、SiO2によるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して表題の化合物を得た。
【０１０８】実施例２２ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔３−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２−ピリジニル〕フェニル〕
メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ２−クロロ−３−シアノピリジンを使用し、実施例２０
に記載された方法に従って表題の化合物を調製すること
ができる
【０１０９】処方物実施例 本願発明の化合物を含有する典型的な医薬組成物 Ａ．カプセル当たり５０mgの活性成分を含有する乾燥充填カプセル剤 活性成分 カプセル当たりの量（mg） ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔３− ５０ （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジ ニル〕フェニル〕−メチル〕キナゾリン−４ （３Ｈ）−オン ラクトース １４９ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル（サイズNo. １） ２００ ２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−〔３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−ピリジニル〕フェニ
ル〕メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをNo. ６０
粉末に圧縮し、この粉末の上にラクトースおよびステア
リン酸マグネシウムをNo. ６０ブロッティングクロスに
通過させる。合わせた活性成分を約１０分間混合し、N
o. １乾燥ゼラチンカプセル剤に調合する。 Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は２−ブチル−６−メチル−３−〔〔４−
〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジ
ニル〕フェニル〕メチル〕キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ン（２５mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２m
g）、微晶質セルロース（８２mg）及びステアリン酸マ
グネシウム（１mg）を含有する。 Ｃ．混合錠剤 典型的な混合錠剤は、例えばヒドロクロロチアジドの如
き利尿薬（２５mg）、２−ブチル−６−メチル−３−
〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−ピリジニル〕フェニル〕−メチル〕キナゾリン−４
（３Ｈ）−オン（５０mg）、前ゼラチン化デンプンＵＳ
Ｐ（８２mg）、微晶質セルロース（８２mg）及びステア
リン酸マグネシウム（１mg）を含有する。 Ｄ．坐剤 直腸投与に対する典型的な坐薬組成物は２−ブチル−６
−メチル−３−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−ピリジニル〕フェニル〕−メチル〕キ
ナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０８−１．０mg）、
二ナトリウムカルシウムエデテート（０．２５−０．５
mg）、及びポリエチレングリコール（７７５−１６００
mg）を含有する。他の坐薬組成物は、例えば、二ナトリ
ウムカルシウムエデテートの代わりにブチルヒドロキシ
トルエン（０．０４−０．０８mg）、ポリエチレングリ
コールの代わりに Suppocire L、Wecobee FS、Wecobee
M、Witesols等の如き硬化植物油（６７５−１４００m
g）を使用して製造される。更にこれらの坐薬組成物
は、別の抗高血圧薬及び／または利尿薬及び／またはア
ンギオテンシン変換酵素阻害薬及び／またはカルシウム
チャンネル遮断薬の如き他の活性成分を、例えば前記Ｃ
に記載した様な製薬的有効量で含むこともできる。 Ｅ．注射剤 典型的な注射可能組成物は２−ブチル−６−メチル−３
−〔〔４−〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−ピリジニル〕フェニル〕−メチル〕キナゾリン−４
（３Ｈ）−オン りん酸ナトリウム二塩基性無水物（１
１．４mg）、ベンジルアルコール（０．０１ml）及び注
射用水（１．０ml）を含有する。このような注射可能組
成物は、別の抗高血圧薬及び／または利尿薬及び／また
はアンギオテンシン変換酵素阻害薬及び／またはカルシ
ウムチャンネル遮断薬の如き他の活性成分を製薬的有効
量で含むこともできる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 8829−4Ｃ (72)発明者 マルコルム マクコス アメリカ合衆国，07228 ニュージャーシ ィ，フリーホールド．ローズ コート 48 (72)発明者 ナサン マントロ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，マウンテン ア ヴェニュー 402 (72)発明者 トマス エフ．ウェルシュ アメリカ合衆国．07090 ニュージャーシ ィ．ウエストフィールド，マリオン アヴ ェニュー 127

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式Ｉの化合物 【化１】 式中、ヘテロ環は以下のように規定される 【化２】 Ｒ1 は (a) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニルあ
    るいは（C2−C6）−アルキニルで、それぞれは置換され
    ていないか、下記の群から選択される置換基で置換され
    る； i) 以下に定義されるアリール、 ii) （C3−C7）−シクロアルキル iii) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 iv) OH、 v) NH2 vi) NH（C1−C4）−アルキル、 vii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 viii) NHSO2R2 、 ix) CF3 x) COOR2 、あるいは xi) SO2NHR2 ; (b) アリール、ここでアリールは置換されていないか、
    下記の群から選択される１個あるいは２個の置換基で置
    換されているフェニルあるいはナフチルと定義される； i) Br、Ｉ、Cl、Ｆ、 ii) （C1−C4）−アルキル、 iii) （C1−C4）−アルコキシ、 iv) NO2 、 v) CF3 、 vi) SO2NR2R2、 vii) （C1−C4）−アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 x) （C3−C7）−シクロアルキル、 xi) （C3−C10)−アルケニル xii) CO2H、あるいは xiii) CO2 −（C1−C4）−アルキル； (c) ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは５員ある
    いは６員のヘテロ芳香族分子部分と定義され、これは
    Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１個あるいは２個
    の原子を含んでもよく、またこのヘテロアリールは置換
    されていないか、下記の群から選択される置換基でモノ
    置換あるいはジ置換されている； i) Cl、Br、ＩあるいはＦ ii) OH、 iii) SH、 iv) NO2 、 v) （C1−C4）−アルキル、 vi) （C2−C4）−アルケニル、 vii) （C2−C4）−アルキニル、 viii) （C1−C4）−アルコキシ、 ix) CF3 、 x) CO2 −（C1−C4）−アルキル、 xi) NH2 、 xii) NH[(C1−C4）−アルキル〕、あるいは xiii) N[（C1−C4）−アルキル]2、あるいは (d) パーフルオロ−（C1−C4）−アルキルであり； Ｅは (a) 一重結合 (b) −S(O)n (CH2) s −、あるいは (c) −Ｏ−であり；ｎは、０から２であり；ｓは、０
    から５であり；Ｊ1 は、(a) −C(＝M)−、(b) Ｊ1 とＬ
    が共に連結し、Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されて
    いる６個の炭素からなる芳香族環を形成するか、あるい
    は(c)Ｊ1 とＬが共に連結し、Ｊ1 にあるものではない
    １個の窒素原子を含む６員の芳香環を形成し、これはＲ
    7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されている；Ｋ1 は、
    (a) −C(＝M)−、(b) Ｋ1 とＬが共に連結し、Ｒ7a、Ｒ
    7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されている６個の炭素からなる
    芳香族環を形成するか、あるいは(c)Ｋ1 とＬが共に連
    結し、１個の窒素原子を含む６員の芳香族環を形成し、
    炭素原子はＲ7a、Ｒ7b及びＲ8bで置換されている；ａ 1
    あるいはｂ 1 の内の１個は、構造式Ｉａにおける二重結
    合であり、Ｊ1 が−C(＝M)−の場合にはｂ1 は二重結合
    であり、またＫ1 が−C(＝M)−の場合にはａ 1 が二重結
    合と規定される；Ｊ2 は、(a) −C(＝M)−、あるいは
    (b) −C(R17)−であり；Ｋ2 は、(a) −C(＝M)−、ある
    いは(b) −C(R17)−、ただし一つがそしてＪ2及びＫ2
    の一個のみが−C(＝M)−であると規定される；ａ 2 ある
    いはｂ 2 の内の１個は、構造式Ｉｃにおける二重結合で
    あり、Ｊ2 が−C(＝M)−の場合にはｂ 2 は二重結合であ
    り、またＫ2 が−C(＝M)−の場合にはａ 2 が二重結合と
    規定される；Ｍは、Ｏ、ＳあるいはNR15であり； Ｒ2 は(a) Ｈ (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) −CH2 −Ｏ−C(O)CH3 、 (d) CH2 −アリール、あるいは、 (e) アリルであり； Ｒ7a及びＲ7bは独立して、 (a) Ｈ (b) （C1−C6）−アルキル、 （C2−C6）−アルケニルあるいは（C2−C6）−アルキニ
    ル、 (c) Cl、Br、Ｉ、F3 (d) CF3 、であり、あるいは (e) ７a及び７bが隣接する炭素原子と結合している場
    合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を形成す
    るために連結されていてもよい； Ｒ8a及びＲ8bは独立して (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、 (d) （C1−C6）−アルキル、これは置換されていないか
    あるいは下記の群から選択される置換基で置換される；
    −CON(R2)2、−ヘテロアリール、−S(O)x −R21 、−テ
    トラゾル−５−イル、−CONHSO2R21、−SO2NH −ヘテロ
    アリール、−SO2NHCOR21、−PO(OR2)2、−PO(OR2)2、−
    SO2NH −CN、−NR2COOR21 、−OH、−NH2 、グアニジ
    ノ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキルチ
    オ、（C1−C4）−アルキルアミノ、（C1−C4）−ジアル
    キルアミノ、−COOR2 、−CONHR2、−Ｏ−COR2あるいは
    フェニルあるいはナフチル、 (e) −CO−アリール (f) （C3−C7）−シクロアルキル、 (g) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (h) −OH、 (i) −OR21、 (j) −SH、 (k) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (l) −COR2、 (m) −CO2H、 (n) −CO2 −（C1−C4）−アルキル、 (o) −SO3H、 (p) −NR2R21、 (q) −NR2COR21、 (r) −NR2COOR21 、 (s) −SO2NHR2 、 (t) −SO2NR2R2、 (u) −NO2 、 (v) −NHSO2CF3、 (w) −CONR2R2 、 (x) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル (y) −COOR2 、 (z) −SO3H、 (aa) −N(R2)SO2R21 、 (bb) −NR2CONR4R21 、 (cc) −OC(=O)NR21R2、 (dd) −アリール、 (ee) −NHSO2CF3、 (ff) −SO2NH −ヘテロアリール、 (gg) −SO2NHCOR21、 (hh) −CONHSO2R21、 (ii) −PO(OR2)2、 (jj) −テトラゾル−５−イル、 (kk) −CONH（テトラゾル−５−イル）、 (ll) −SO2NHCN 、あるいは (mm) −ヘテロアリールであり； −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は： (a) −Ｎ＝CR11−CR11＝CR11−、 (b) −CR11＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (c) −CR11＝CR11−Ｎ＝CR11−、 (d) −CR11＝CR11−CR11＝Ｎ−、 (e) −Ｎ＝CR11−Ｎ＝CR11−、 (f) −CR11＝Ｎ−CR11＝Ｎ−、 (g) −Ｎ＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (h) −CR11＝Ｎ−Ｎ＝CR11−、 (i) −CR11＝CR11−Ｎ＝Ｎ−、 (j) −Ｎ＝CR11−CR11＝Ｎ−、 【化３】 式中、ａは上記の定義〔（ａ）から（ｔ）〕のそれぞれ
    において二重結合を示す。 【化４】 式中、ａは上記の定義〔（ｕ）から（ｚ）〕のそれぞれ
    において一重結合を示す。Ｒ9 及びＲ10はそれぞれ独立
    して： (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) （C1−C6）−アルキル、 (e) （C1−C6）−アシルオキシ、 (f) （C3−C6）−シクロアルキル、 (g) （C1−C6）−アルコキシ、 (h) −NHSO2R2 、 (i) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (j) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (k) （C1−C4）−アルキルチオ、 (l) （C1−C4）−アルキルスルフィニル、 (m) （C1−C4）−アルキルスルホニル、 (n) NH2 、 (o) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (p) （C1−C4）−ジアルキルアミノ、 (q) CF3 、 (r) −SO2NHR2 、 (s) フリル、 (t) アリール、あるいは (u) Ｒ9 及びＲ10が隣接する炭素原子と結合している
    場合には、それがフェニルあるいはナフチル環を形成す
    るために連結されていてもよい； Ｒ11は、 (a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (f) ジ−（C1−C4−アルキル）アミノ、 (g) SO2NHR2 、 (h) CF3 、 (i) （C1−C4）−アルキル (j) （C1−C4）−アルコキシであり、あるいは (k) ２個のＲ11置換基が隣接する炭素原子と結合して
    いる場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を
    形成するために連結されていてもよい； Ｒ12は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C4）−アルキル、あるいは (c) フェニル、あるいは−CH2 −フェニルであり、フ
    ェニルは置換されていないか、下記の群から選択される
    １個あるいは２個の置換基で置換される；Cl、Br、Ｉ、
    Ｆ、（C1−C4）−アルキル、あるいは（C1−C4）−アル
    コキシ、CF3、NH〔（C1−C4）−アルキル〕、N[（C1−C
    4）−アルキル]2、NH2 あるいはCO2R2 ； Ｚは、 (a) −CO2R2 、 (b) −SO3R13、 (c) −NHSO2R14、 (d) −PO(OR13)2 、 (e) −SO2NHR2 、 (f) −CONHOR13、 (h) −CN、 (i) −SO2NH −heteroaryl、 (j) −CH2SO2NH−heteroaryl、 (k) −SO2NHC(O)R14、 (l) −CH2SO2NHC(O)R14 、 (m) −C(O)NHSO2R14、 (n) −CH2C(O)NHSO2R14 、 (o) −NHSO2NHC(O)R14、 (p) −NHC(O)NHSO2R14、 【化５】 Ｒ13は、Ｈ、−CH2 −フェニル、あるいは−CH(R4)−O
    −C(O)R4であり； Ｒ14は、(a) アリール (b) ヘテロアリール (c) （C3−C7）−シクロアルキル (d) （C1−C4）−アルキル、置換されていないか、下
    記の群から選択される置換基で置換される；アリール、
    ヘテロアリール、−OH、−SH、（C1−C4）−アルキル、
    （C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキルチオ、
    −CF3、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、 CO2−（C1−
    C4）−アルキル、−NH2 、−N[（C1−C4）−アルキ
    ル]2、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、−PO3Hあるいは
    PO(OH)（C1−C4）−アルキオキシあるいは、 (e) （C1−C4）−パーフルオロアルキルであり、 Ｒ15は (a) Ｈ、 (b) アリール、 (c) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
    あるいは（C2−C6）−アルキニルでそれぞれは置換され
    ていないか、下記の群から選択される１個あるいはそれ
    以上の置換基で置換される；アリール、（C3−C7）−シ
    クロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−OH、−NH2 、−NH
    〔（C1−C4）−アルキル〕、−N[（C1−C4）−アルキ
    ル]2、−NH−SO2R2 、−COOR2 、−SO2NHR2 ；あるいは (d) ヘテロアリールであり； Ｒ16は、 (a) （C1−C10)−アルキル； (b) 下記の群から選択される１個または２個の置換基
    で置換されている（C1−C10)−アルキル； (1) Ｉ、Br、Cl、Ｆ、(2) ヒドロキシ、(3) （C1−C
    10)−アルコキシ、(4) （C1−C5）−アルコキシカルボ
    ニル、(5) （C1−C5）−アシルオキシ、(6) （C3−
    C8）−シクロアルキル、(7) Ｖ及びＷで置換されてい
    るか、置換されていないフェニル、(8) Ｖ及びＷで置
    換されているか、置換されていないナフチル、(9) （C
    1−C10)−アルキル−S(O)n 、(10) （C3−C8）−シクロ
    アルキル−S(O)n 、(11) フェニル−S(O)n 、(12) 置換
    基がＶ及びＷである置換フェニル−S(O)n 、(13) オキ
    ソ、(14) カルボキシ(15) NR2R2 、(16) （C1−C5）−
    アルキルアミノカルボニル、 (c) （C1−C4）−パーフルオロアルキル (d) （C2−C10)−アルケニル、 (e) （C2−C10)−アルキニル、 (f) （C3−C8）−シクロアルキル、 (g) 置換基が（C1−C5）−アルキルあるいは（C1−C5）
    −アルコキシから選択されたものである、置換（C3−
    C8）−シクロアルキル、 (h) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
    フェニル、 (i) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
    ナフチル、 (j) フェニル基がＶ及びＷで置換されているか、置換
    されていないフェニル−(CH2) r −(M1)z −(CH2)
    t −、 (k) ナフチル基がＶ及びＷで置換されているか、置換
    されていないナフチル−(CH2) r −(M1)z −(CH2)
    t −、 【化６】 (q) −[(C1−C4）−alkyl]NR2R21、 (r) −[(C1−C4）−alkyl]NR2COR21、 (s) −[(C1−C4）−alkyl]NR2COOR21 、 (t) −[(C1−C4）−alkyl]CONR2R2 、 (u) −[(C1−C4）−alkyl]N(R2)SO2R21 、 (v) −[(C1−C4）−alkyl]NR2CONR2R21 、あるいは (w) −[(C1−C4）−alkyl]OC(=O)NR21R2 であり、ま
    たＶ及びＷは、それぞれ独立して下記から選択される； (a) Ｈ、 (b) （C1−C5）−アルコキシ、 (c) （C1−C5）−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) （C1−C5）−アルキル−S(O)n 、 (f) −CN、 (g) −NO2 、 (h) −NR2R2 、 (i) （C1−C5）−アシル−NR2R2 、 (j) −CO2R2 、 (k) （C1−C5）−アルキル−カルボニル、 (l) （C1−C5）−パーフルオロアルキル (m) Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 (n) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (o) カルボキシ−（C1−C4）−アルキル、 (p) −テトラゾル−５−イル、 (q) −NH−SO2CF3、あるいは (r) アリールであり；Ｍ1 は、Ｍあるいは−C(O)−で
    あり；ｚは、０あるいは１であり； ｒ及びｔは０から
    ２であり；Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立して下記から
    選択される； (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル−、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル−、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
    換基で置換される（C1−C4）−アルキル；−OH、−N
    H2 、グアニジノ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−
    C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルアミノ、
    （C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR2 、−CONHR2、
    −O −COR2、CF3 ； (e) （C1−C4）−アルケニル、 (f) −CO−アリール、 (g) （C3−C7）−シクロアルキル、 (h) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (i) −OH、 (j) −O −（C1−C4）−アルキル、 (k) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル、 (l) −SH、 (m) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (n) −CHO 、 (o) −CO2R2 、 (p) −SO3H、 (q) −NH2 、 (r) −NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 (s) −N[（C1−C4）−アルキル]2、 (t) −NHCO2 −（C1−C4）−アルキル、 (u) −SO2NR2R2、 (v) −CH2OCOR2、 (w) −NH−SO2 −（C1−C4）−アルキル (x) ピロリジン、モルホリンあるいはピペラジンのよ
    うな、１個の窒素原子を含み、また任意にＮ、Ｏ、ある
    いはＳから選択される１個の他のヘテロ原子を含む５員
    あるいは６員の飽和ヘテロ環 (y) アリール (z) ヘテロアリール (aa) テトラゾル−５−イル (bb) −[(C1−C4）−alkyl]NR2R21、 (cc) −[(C1−C4）−alkyl]NR2COR21、 (dd) −[(C1−C4）−alkyl]NR2COOR21 、 (ee) −[(C1−C4）−alkyl]CONR2R2 、 (ff) −[(C1−C4）−alkyl]N(R2)SO2R21 、 (gg) −[(C1−C4）−alkyl]NR2CONR2R21 、あるいは (hh) −[(C1−C4）−alkyl]OC(=O)NR21R2 であり、ま
    た Ｒ19は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) （C2−C4）−アルケニル、 (d) （C1−C4）−アルコキシアルキル、 (e) −CH2 −O −C(O)CH3 、あるいは (f) フェニル基が、−NO2 、−NH2 、−OHあるいは−
    OCH3からなる群から選択される置換基で置換されている
    か、置換されていない−CH2 −フェニルであり；Ｒ
    20は、 CN、NO2 、CO2R2 、（C1−C6）−パーフルオロアルキル
    あるいはCF3 であり；またＲ21は、 (a) アリール、あるいは (b) 置換されていないか、下記で置換されている（C1
    −C4）−アルキルであり； i) NH2 、 ii) NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 iii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 iv) CO2H、 v) CO2(C1−C4）−アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H、あるいは viii) SO2NH2 ;あるいは医薬品として許容される、そ
    れらの塩である。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物、あるいはその医薬品
    として許容される塩において；Ｒ1 は； (a) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニルあ
    るいは（C2−C6）−アルキニルで、それぞれは置換され
    ていないか、下記の群から選択される置換基で置換され
    ていてもよい； i) アリール、ここでアリールは置換されていないか、
    下記の群から選択される１個あるいは２個の置換基で置
    換されているフェニルあるいはナフチルと定義される；
    Cl、Br、Ｉ、Ｆ、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−
    アルコキシ、NO2 、CF3 、SO2NR2R2、（C1−C4）−アル
    キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、（C3−C7）−シクロア
    ルキル、CO2H、CO2 −（C1−C4）−アルキル、あるいは
    （C3−C10)−アルケニル、 ii) （C3−C7）−シクロアルキル、 iii) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 iv) OH、 v) NH2 、 vi) NH（C1−C4）−アルキル、 vii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 viii) NHSO2R2 、 ix) CF3 、 x) COOR2 、あるいは xi) SO2NHR2 、 (b) （C1−C4）−パーフルオロアルキル、あるいは (c) （C3−C7）−シクロアルキルであり、これは置換さ
    れていないか、下記の群から選択される置換基で置換さ
    れていてもよい； （C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−パーフルオロアル
    キル、Cl、Br、Ｉ、あるいはＦ； Ｅは、 (a) 一重結合 (b) −Ｓ−、あるいは (c) −Ｏ−であり；ｎは、０、１あるいは２であり；
    Ｊ1 は、(a) −C(＝M)−、(b) Ｊ1 とＬが共に連結し６
    個の炭素からなる芳香環を形成し、これはＲ7a、Ｒ7b、
    Ｒ8a及びＲ8bで置換されている、あるいは(c)Ｊ1 とＬ
    は連結し、Ｊ1 にではない１個の窒素原子を含む６員の
    芳香環で、これはＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換され
    ているものであり；Ｋ1 は、(a) −C(＝M)−、あるいは
    (b) Ｋ1 とＬが連結し、６個の炭素からなる芳香環を形
    成し、これはＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されてい
    る、あるいは(c) Ｋ1 とＬは連結し、１個の炭素原子を
    含む６員の芳香環を形成し、これはＲ7a、Ｒ7b及びＲ8b
    で置換されているものであり、１つが、そしてＪ1 とＫ
    1 の１つのみが−C(＝M)−であると規定される；ａ 1 あ
    るいはｂ 1 の内の１個は、構造式Ｉａにおける二重結合
    であり、Ｊ1 が−C(＝M)−の場合にはｂ 1 は二重結合で
    あり、またＫ1 が−C(＝M)−の場合にはａ1 が二重結合
    と規定される；Ｊ2 は、(a) −C(＝M)−、あるいは(b)
    −C(R17)−であり；Ｋ2 は、(a) −C(＝M)−、あるいは
    (b) −C(R17)−、ただしＪ2 及びＫ2 の１個のみは−C
    (＝M)−である；ａ2 あるいはｂ2 の内の１個は、構造
    式Ｉｃにおける二重結合であり、Ｊ2 が−C(＝M)−の場
    合にはｂ2 は二重結合であり、またＫ2 が−C(＝M)−の
    場合にはａ 2 が二重結合と規定される；Ｍは、Ｏ、Ｓあ
    るいはNR15であり； Ｒ2 は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) −CH2 −O −C(O)CH3 、 (d) CH2 −アリール、あるいは (e) アリールであり； Ｒ7a及びＲ7bは独立して、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニルあ
    るいは（C2−C6）−アルキニル、 (c) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (d) CF3 であり、あるいは (e) Ｒ7a及びＲ7bが隣接する炭素原子と結合している
    場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を形成
    するために連結されていてもよい； Ｒ8a及びＲ8bは独立して (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、ここ
    で、ヘテロアリルは５員あるいは６員のヘテロ芳香族分
    子と定義され、これはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択さ
    れる１個あるいは２個の原子を含んでもよく、また、こ
    のヘテロアリールは置換されていないか、下記の群から
    選択される置換基で、１置換あるいは２置換される： i) Cl、Br、Ｉ、あるいはＦ、 ii) OH、 iii) SH、 iv) NO2 、 v) （C1−C4）−アルキル、 vi) （C2−C4）−アルケニル、 vii) （C2−C4）−アルキニル、 viii) （C1−C4）−アルコキシ、 ix) CF3 、 x) CO2 −（C1−C4）−アルキル、 xi) NH2 、 xii) NH〔（C1−C4）−アルキル〕、あるいは xiii) N[（C1−C4）−アルキル]2 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
    換基で置換されている（C1−C6）−アルキル；−CON
    (R2)2、−ヘテロアリール、−S(O)x −R21 、−テトラ
    ゾル−５−イル、−CONHSO2R21、−SO2NH −ヘテロアリ
    ール、−SO2NHCOR21、−PO(OR2)2、−SO2NH −CN、−NR
    2COOR21 、−OH、−NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−ア
    ルコキシ、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−ア
    ルキルアミノ、（C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR
    2 、−CONHR2、−O −COR2、あるいはアリール (e) −CO−アリール、 (f) （C3−C7）−シクロアルキル、 (g) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (h) −OH、 (i) −OR21、 (j) −SH、 (k) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (l) −COR2、 (m) −CO2H、 (n) −CO2 −（C1−C4）−アルキル、 (o) −SO3H、 (p) −NR2R21、 (q) −NR2COR21、 (r) −NR2COOR21 、 (s) −SO2NR2、 (t) −SO2NR2R2、 (u) −NO2 (v) −NHSO2CF3、 (w) −CONR2R2 、 (x) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル (y) −COOR2 、 (z) −SO3H、 (aa) −N(R2)SO2R21 (bb) −NR2CONR2R21 (cc) −OC(=O)NR21R2、 (dd) アリール、 (ee) −NHSO2CF3、 (ff) −SO2NH −ヘテロアリール (gg) −SO2NHCOR21 (hh) −CONHSO2R21 (ii) −PO(OR2)2、 (jj) テトラゾル−５−イル (kk) −CONH（テトラゾル−５−イル） (ll) −SO2NHCN 、あるいは (mm) −ヘテロアリールであり； −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は、 (a) −Ｎ＝CR11−CR11＝CR11−、 (b) −CR11＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (c) −CR11＝CR11−Ｎ＝CR11−、あるいは (d) −CR11＝CR11−CR11＝Ｎ−、であり、 式中、ａは上記の定義〔（ａ）から（ｄ）〕のそれぞれ
    において二重結合を示す； Ｒ9 及びＲ10はそれぞれ独立して、 (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) CF3 、 (d) （C1−C6）−アルキル、 (e) （C1−C6）−アシルオキシ、 (f) （C3−C6）−シクロアルキル、 (g) （C1−C6）−アルコキシ、 (h) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (i) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (j) （C1−C4）−アルキルチオ、 (k) （C1−C4）−アルキルスルフィニル、 (l) （C1−C4）−アルキルスルホニルであり、あるい
    は (m) Ｒ9 及びＲ10が隣接する炭素原子に結合している
    場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を形成
    するために連結されてもよい； Ｒ11は、 (a) Ｈ (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (f) ジ−（C1−C4−アルキル）アミノ、 (g) SO2NHR2 、 (h) CF3 、 (i) （C1−C4）−アルキル、 (j) （C1−C4）−アルコキシであり、あるいは (k) ２個のＲ11置換基が隣接する炭素原子と結合して
    いる場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を
    形成するために連結されていてもよい； Ｒ12は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C4）−アルキル、あるいは (c) フェニル、あるいは−CH2 −フェニルであり、フ
    ェニルは置換されていないか、下記の群から選択される
    １個あるいは２個の置換基で置換される；Cl、Br、Ｉ、
    Ｆ、（C1−C4）−アルキル、あるいは（C1−C4）−アル
    コキシ、CF3、NH〔（C1−C4）−アルキル〕、N[（C1−C
    4）−アルキル]2、NH2 あるいはCO2R2 ； Ｚは、 (a) −CO2R2 、 (b) −CN、 (c) −SO2NH −ヘテロアリール、 (d) −CH2SO2NH−ヘテロアリール、 (e) −SO2NHC(O)R14、 (f) −C(O)NHSO2R14、 (g) −NHSO2R14、あるいは (h) −１Ｈ−テトラゾル−５−イルであり； Ｒ14は、 (a) アリール、 (b) ヘテロアリール、 (c) （C3−C7）−シクロアルキル、 (d) （C1−C4）−アルキル、置換されていないか、あ
    るいは下記の群から選択される置換基で置換される；ア
    リール、ヘテロアリール、−OH、−SH、（C1−C4）−ア
    ルキル、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキ
    ルチオ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、 -
    CO2−（C1−C4）−アルキル、−NH2、−N[（C1−C4）−
    アルキル]2、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、−PO3H、
    PO(OH)（C1−C4）−アルキオキシ、あるいは、 (e) （C1−C4）−パーフルオロアルキルであり； Ｒ15は (a) Ｈ、 (b) アリール、 (c) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
    あるいは（C2−C6）−アルキニルでそれぞれは置換され
    ていないか、下記の群から選択される１個あるいはそれ
    以上の置換基で置換される；アリール、（C3−C7）−シ
    クロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−OH、−NH2 、−NH
    〔（C1−C4）−アルキル〕、−N[（C1−C4）−アルキ
    ル]2、−NH−SO2R2 、−COOR2 、−SO2NHR2 あるいは (d) ヘテロアリールであり； Ｒ16は、 (a) （C1−C10)−アルキル； (b) 下記の群から選択される１個あるいは２個の置換
    基で置換されている（C1−C10)−アルキル (1) ヒドロキシ、(2) （C1−C5）−アルコキシ、(3)
    （C1−C5）−アルコキシカルボニル、(4) フェニ
    ル、(5) カルボキシ、(6) C(=O)NH −（C1−C5）−ア
    ルキル、 (c) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
    フェニル、あるいは (d) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
    ナフチルであり;Ｖ及びＷは下記から選択される； (a) Ｈ、 (b) （C1−C5）−アルコキシ、 (c) （C1−C5）−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) −CN、 (f) −NO2 、 (g) −NR2R2 、 (h) −CO2R2 、 (i) −（C1−C5）−パーフルオロアルキル (j) Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 (k) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (l) テトラゾル−５−イル、 (m) −NH−SO2CF3、 (n) −[(C1−C4）−アルキル〕NR2R21、 (o) −[(C1−C4）−アルキル〕NR2COR21、 (p) −[(C1−C4）−アルキル〕NR2COOR21 、 (q) −[(C1−C4）−アルキル〕CONR2R2 、 (r) −[(C1−C4）−アルキル〕N(R2)SO2R21 、 (s) −[(C1−C4）−アルキル〕NR2CONR4R21 、あるい
    は (t) −[(C1−C4）−アルキル〕OC(=O)NR21R2； Ｒ17及びＲ18は独立して (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
    換基で置換されている（C1−C4）−アルキル；−OH、−
    NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−
    C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルアミノ、
    （C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR2 、−CONHR2、
    あるいは−O −COR2、CF3 、 (e) （C1−C4）−アルケニル、 (f) −CO−アリール、 (g) （C3−C7）−シクロアルキル、 (h) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (i) −OH、 (j) −O −（C1−C4）−アルキル、 (k) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル、 (l) −SH、 (m) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (n) −CHO 、 (o) −CO2R2 、 (p) −SO3H、 (q) −NH2 (r) −NH[(C1−C4）−アルキル〕、 (s) −N[（C1−C4）−アルキル]2、 (t) −NHCO2 −（C1−C4）−アルキル、 (u) −SO2NR2R2、 (v) −CH2OCOR2、 (w) −NH−SO2 −（C1−C4）−アルキル、 (x) ピロリジン、モルホリンあるいはピペラジンのよ
    うな、１個の窒素原子を含み、また任意にＮ、Ｏ、ある
    いはＳから選択される１個の他のヘテロ原子を含む５員
    あるいは６員の飽和ヘテロ環 (y) アリール、 (z) ヘテロアリール、 (aa) テトラゾル−５−イル、あるいは (bb) −[(C1−C4）−alkyl 〕NR2R21、 (cc) −[(C1−C4）−alkyl 〕NR2COR21、 (dd) −[(C1−C4）−alkyl 〕NR2COOR21 、 (ee) −[(C1−C4）−alkyl 〕CONR2R2 、 (ff) −[(C1−C4）−alkyl 〕N(R2)SO2R21 、 (gg) −[(C1−C4）−alkyl 〕NR2CONR2R21 、あるいは (hh) −[(C1−C4）−alkyl 〕OC(=O)NR21R2であり、ま
    た、 Ｒ21は (a) アリール、あるいは (b) 置換されていないか、下記で置換されている（C1
    −C4）−アルキルであり、 i) NH2 、 ii) NH[(C1−C4）−アルキル〕、 iii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 iv) CO2H、 v) CO2(C1−C4）−アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H、あるいは viii) SO2NH2 。
  3. 【請求項３】 請求項１の化合物、あるいはその医薬品
    として許容される塩において；Ｒ1 は、 (a) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
    あるいは（C2−C6）−アルキニルでそれぞれは置換され
    ていないか、下記の群から選択される置換基で置換され
    る： i) （C1−C4）−アルキルチオ、 ii) （C1−C4）−アルコキシ、 iii) CF3、 iv) CF2CF3 、あるいは v) （C3−C5）−シクロアルキル、 (b) パーフルオロ−（C1−C4）−アルキル、あるいは (c) （C3−C7）−シクロアルキルであり、これは置換
    されていないか、下記の群から選択される置換基で置換
    されてもよい； （C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−パーフルオロアル
    キル、Cl、Br、Ｉ、あるいはＦ；Ｅは、一重結合であ
    り；ｎは、０から２であり；Ｊ1 とＬは共に連結し、Ｒ
    7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ8bで置換されている６個の炭素か
    らなる芳香族環を形成するか；あるいはＪ1 とＬが共に
    連結し、Ｊ1 にあるものではない１個の窒素原子を含む
    ６員の芳香環を形成し、これはＲ7a、Ｒ7b、Ｒ8a及びＲ
    8bで置換されている；Ｋ1 は、−C(＝M)−であり；ａ 1
    は、二重結合であり；Ｊ2 は、−C(R17)−であり；Ｋ2
    は、−C(＝M)−であり；ａ 2 は、二重結合であり；Ｍは
    Ｏ、あるいは NR15 であり；Ｒ2 は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) −CH2 −O −C(O)CH3 、 (d) ベンジル、あるいは (e) フェニルであり； Ｒ7a及びＲ7bは独立して、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
    あるいは（C2−C6）−アルキニル、 (c) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (d) CF3 であり、あるいは (e) Ｒ7a及びＲ7bが隣接する炭素原子と結合している
    場合には、それらがフェニル環あるいはナフチル環を形
    成するために連結されてもよい； Ｒ8a及びＲ8bは独立して、 (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、ここでアリー
    ルは置換されていないか、下記の群から選択される１個
    あるいは２個の置換基で置換されているフェニルあるい
    はナフチルと定義される； i) Br 、Ｉ、Cl、Ｆ、 ii) （C1−C4）−アルキル、 iii) （C1−C4）−アルコキシ、 iv) NO2、 v) CF3、 vi) SO2NR2R2 、 vii) （C1−C4）−アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 x) （C3−C7）−シクロアルキル、 xi) （C3−C10)−アルケニル xii) CO2H 、あるいは xiii) CO2−（C1−C4）−アルキル； (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、ここで
    ヘテロアリールは５員あるいは６員のヘテロ芳香族分子
    と定義され、これはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択され
    る１個あるいは２個の原子を含んでもよく、また、この
    ヘテロアリールは置換されていないか、下記の群から選
    択される置換基により、モノ置換あるいはジ置換される i) Cl 、Br、Ｉ、あるいはＦ、 ii) OH 、 iii) SH 、 iv) NO2、 v) （C1−C4）−アルキル、 vi) （C2−C4）−アルケニル、 vii) （C2−C4）−アルキニル、 viii) （C1−C4）−アルコキシ、 ix) CF3、 x) CO2−（C1−C4）−アルキル、 xi) NH2、 xii) NH[（C1−C4）−アルキル〕、あるいは xiii) N〔（C1−C4）−アルキル]2、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
    換基で置換されている（C1−C6）−アルキル；−CON
    (R2)2、−ヘテロアリール、−S(O)n −R21 、−テトラ
    ゾル−５−イル、−CONHSO2R21、−SO2NH −ヘテロアリ
    ール、−SO2NHCOR21、−PO(OR2)2、−SO2NH −CN、−NR
    2COOR21 、−OH、−NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−ア
    ルコキシ、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−ア
    ルキルアミノ、（C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR
    2 、−CONHR2、−O −COR2、あるいはアリール、 (e) −CO−アリール、 (f) （C3−C7）−シクロアルキル、 (g) Cl 、Br、Ｉ、Ｆ、 (h) −OH、 (i) −OR21、 (j) −SH、 (k) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル、 (l) −COR2、 (m) −CO2H、 (n) −CO2 −（C1−C4）−アルキル、 (o) −SO3H、 (p) −NR2R21、 (q) −NR2COR21、 (r) −NR2COOR21 、 (s) −SO2NR2、 (t) −SO2NR2R2、 (u) −NO2 、 (v) −NHSO2CF3、 (w) −CONR2R2 、 (x) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル (y) −COOR2 、 (z) −SO3H、 (aa) −N(R2)SO2R21 、 (bb) −NR2CONR2R21 、 (cc) −OC(=O)NR21R2 、 (dd) −aryl、 (ee) −NHSO2CF3、 (ff) −SO2NH −heteroaryl、 (gg) −SO2NHCOR21、 (hh) −CONHSO2R21、 (ii) −PO(OR2)2、 (jj) −tetrazol−５−yl、 (kk) −CONH(tetrazol −５−yl) 、 (ll) −SO2NHCN 、あるいは (mm) −ヘテロアリールであり； −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は、 (a) −Ｎ＝CR11−CR11＝CR11−、 (b) −CR11＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (c) −CR11＝CR11−Ｎ＝CR11−、あるいは (d) −CR11＝CR11−CR11＝Ｎ−であり、 式中、ａは上記の定義〔（ａ）から（ｄ）〕のそれぞれ
    において二重結合を示す； Ｒ9 及びＲ10は、それぞれ独立して (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) CF3 、 (d) （C1−C6）−アルキル、 (e) （C1−C6）−アシルオキシ、 (f) （C3−C6）−シクロアルキル、 (g) （C1−C6）−アルコキシ、 (h) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル、 (i) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (j) （C1−C4）−アルキルチオ、 (k) （C1−C4）−アルキルスルフィニル、 (l) （C1−C4）−アルキルスルホニルであり、あるい
    は (m) Ｒ9 及びＲ10が隣接する炭素原子に結合している
    場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を形成
    するために連結されてもよい； Ｒ11は、 (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (f) ジ−（C1−C4−アルキル）アミノ、 (g) SO2NHR2 、 (h) CF3 、 (i) （C1−C4）−アルキル、 (j) （C1−C4）−アルコキシであり、あるいは (k) ２個のＲ11置換基が隣接する炭素原子と結合して
    いる場合には、それらがフェニルあるいはナフチル環を
    形成するために連結されてもよい； Ｒ12は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C4）−アルキル、あるいは (c) フェニル、あるいは−CH2 −フェニルであり、フ
    ェニルは置換されていないか、下記の群から選択される
    １個あるいは２個の置換基で置換される；Cl、Br、Ｉ、
    Ｆ、（C1−C4）−アルキル、あるいは（C1−C4）−アル
    コキシ、CF3、NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 N〔（C1
    −C4）−アルキル]2、NH2 あるいはCO2R2 ； Ｚは、 (a) −CO2R2 、 (b) −CN、 (c) −SO2NH −ヘテロアリール、 (d) −CH2SO2NH−ヘテロアリール、 (e) −SO2NHC(O)R14、 (f) −C(O)NHSO2R14、 (g) −NHSO2R14、あるいは (h) −1H−テトラゾル−５−イルであり； Ｒ14は (a) アリール (b) ヘテロアリール (c) （C3−C7）−シクロアルキル (d) （C1−C4）−アルキル、置換されていないか、あ
    るいは下記の群から選択される置換基で置換される；ア
    リール、ヘテロアリール、−OH、−SH、（C1−C4）−ア
    ルキル、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキ
    ルチオ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、 C
    O2−（C1−C4）−アルキル、−NH2 、− N〔（C1−C4）
    −アルキル]2、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、−PO
    3H、PO(OH)（C1−C4）−アルキオキシあるいは (e) （C1−C4）−パーフルオロアルキルであり、 Ｒ15は (a) Ｈ、 (b) アリール (c) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル
    あるいは（C2−C6）−アルキニルで、それぞれは置換さ
    れていないか、下記の群から選択される１個あるいはそ
    れ以上の置換基で置換される；上記で記載されるアリー
    ル、（C3−C7）−シクロアルキル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、−
    OH、−NH2 、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、− N
    〔（C1−C4）−アルキル]2、−NH−SO2R2 、−COOR2 、
    −SO2NHR2；あるいは (d) ヘテロアリールであり、 Ｒ16は (a) （C1−C10)−アルキル； (b) 下記から選択される１個あるいはそれ以上の置換
    基で置換されている（C1−C10)−アルキル (1) ヒドロキシ(2) （C1−C5）−アルコキシ、(3)
    （C1−C5）−アルコキシカルボニル、(4) フェニル、
    (5) カルボキシ、(6) C(＝O)NH−（C1−C5）−アルキ
    ル (c) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
    フェニル、あるいは (d) Ｖ及びＷで置換されているか、置換されていない
    ナフチルであり、 Ｖ及びＷは下記から選択される； (a) Ｈ、 (b) （C1−C5）−アルコキシ、 (c) （C1−C5）−アルキル、 (d) ヒドロキシ、 (e) −CN、 (f) −NO2 、 (g) −NR2R2 、 (h) −CO2R、 (i) −CF3 、 (j) Ｉ、Br、Cl、Ｆ、 (k) ヒドロキシ−（C1−C4）−アルキル− (l) −1H−テトラゾル−５−イル、あるいは (m) −NH−SO2CF3； Ｒ17及びＲ18は独立して (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル−、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル−、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
    換基で置換されている（C1−C4）−アルキル；−OH、−
    NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−
    C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルアミノ、
    （C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR2 、−CONHR2、
    −O −COR2、CF3 ； (e) （C1−C4）−アルケニル、 (f) −CO−アリール、 (g) （C3−C7）−シクロアルキル、 (h) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (i) −OH、 (j) −O −（C1−C4）−アルキル、 (k) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル、 (l) −SH、 (m) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル (n) −CHO 、 (o) −CO2R2、 (p) −SO3H、 (q) −NH2 (r) −NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 (s) − N〔（C1−C4）−アルキル]2、 (t) −NHCO2 −（C1−C4）−アルキル、 (u) −SO2NR2R2、 (v) −CH2OCOR2、 (w) −NH−SO2 −（C1−C4）−アルキル、 (x) ピロリジン、モルホリンあるいはピペラジンのよ
    うな、１個の窒素原子を含み、また任意のＮ、Ｏ、ある
    いはＳから選択される１個の他のヘテロ原子を含む５員
    あるいは６員の飽和ヘテロ環、 (y) アリール (z) ヘテロアリール、あるいは (aa) テトラゾル−５−イルであり；また Ｒ21は、 (a) アリール、あるいは (b) 置換されていないか、下記で置換されている（C1
    −C4）−アルキルであり、 i) NH2 、 ii) NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 iii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 iv) CO2H、 v) CO2(C1−C4）−アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H、あるいは viii) SO2NH2。
  4. 【請求項４】 下記の構造式の請求項１の化合物 【化７】 あるいは、医薬品として許容される、それらの塩。
  5. 【請求項５】 下記の構造式の請求項１の化合物 【化８】 あるいは、医薬品として許容される、それらの塩。
  6. 【請求項６】 下記の式の化合物 【化９】 式中、 Ｒ1 は (a) （C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニ
    ル、あるいは（C2−C6）−アルキニルで、それぞれは置
    換されていないか、下記の群から選択される置換基で置
    換される； i) （C1−C4）−アルキルチオ ii) （C1−C4）−アルコキシ iii) CF3 、 iv) CF2CF3、あるいは v) （C3−C5）−シクロアルキル、 (b) パーフルオロ−（C1−C4）−アルキル、あるいは (c) （C3−C7）−シクロアルキルであり、これは置換
    されていないか、下記の群：（C1−C4）−アルキル、
    （C1−C4）−パーフルオロアルキル、Cl、Br、Ｉ又はＦ
    から選択される置換基で置換されてもよい； Ｒ2 は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C6）−アルキル、 (c) −CH2 −O −C(O)CH3 、 (d) ベンジル、あるいは (e) フェニルであり； Ｒ8bは (a) Ｈ、 (b) アリール−（C1−C4）−アルキル、 (c) ヘテロアリール−（C1−C4）−アルキル、 (d) 置換されていないか、下記の群から選択される置
    換基で置換されている（C1−C6）−アルキル；−CON
    (R2)2、ヘテロアリール、−S(O)n −R21 、テトラゾル
    −５−イル、−CONHSO2R21、−SO2NH −ヘテロアリー
    ル、−SO2NHCOR21、−PO(OR2)2、−SO2NHCN 、−NR2COO
    R21 、−OH、−NH2 、グアニジノ、（C1−C4）−アルコ
    キシ、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキ
    ルアミノ、（C1−C4）−ジアルキルアミノ、−COOR2 、
    −CONHR2、−O −COR2、あるいはアリール (e) −CO−アリール、 (f) （C3−C7）−シクロアルキル、 (g) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (h) −OH、 (i) −OR21、 (j) −SH、 (k) −S(O)n −（C1−C4）−アルキル (l) −COR2、 (m) −CO2H、 (n) −CO2 −（C1−C4）−アルキル、 (o) −SO3H、 (p) −NR2R21、 (q) −NR2COR21、 (r) −NR2COOR21 、 (s) −SO2NR2、 (t) −SO2NR2R2、 (u) −NO2 、 (v) −NHSO2CF3、 (w) −CONR2R2 、 (x) −（C1−C4）−パーフルオロアルキル (y) −COOR2 、 (z) −SO3H、 (aa) −N(R2)SO2R21 、 (bb) −NR2CONR2R21 、 (cc) −OC(=O)NR21R2 、 (dd) −アリール (ee) −NHSO2CF3、 (ff) −SO2NH −ヘテロアリール (gg) −SO2NHCOR21、 (hh) −CONHSO2R21、 (ii) −PO(OR2)2、 (jj) −テトラゾル−５−イル、 (kk) −CONH（テトラゾル−５−イル) 、 (ll) −SO2NHCN 、あるいは (mm) −ヘテロアリールであり； −Ｙ1 −Ｙ2 −Ｙ3 −Ｙ4 −は、 (a) −Ｎ＝CR11−CR11＝CR11−、 (b) −CR11＝Ｎ−CR11＝CR11−、 (c) −CR11＝CR11−Ｎ＝CR11−、あるいは (d) −CR11＝CR11−CR11＝Ｎ−であり、 式中、ａは上記の定義〔（ａ）から（ｄ）〕のそれぞれ
    において二重結合を示す； Ｒ9 及びＲ10は独立して (a) Ｈ、あるいは (b) （C1−C4）−アルキルであり； Ｒ11は、 (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) （C1−C4）−アルキルアミノ、 (f) ジ−（C1−C4−アルキル）アミノ、 (g) SO2NHR2 、 (h) CF3 、 (i) （C1−C4）−アルキル、 (j) （C1−C4）−アルコキシであり、あるいは (k) ２個のＲ11置換基が隣接する炭素原子と結合して
    いる場合には、それらがアリール環を形成するために連
    結されてもよい； Ｒ12は、 (a) Ｈ、 (b) （C1−C4）−アルキル、あるいは (c) フェニル、あるいは−CH2 −フェニルであり、フ
    ェニルは置換されていないか、下記の群から選択される
    １個あるいは２個の置換基で置換される；Cl、Br、Ｉ、
    Ｆ、（C1−C4）−アルキル、あるいは（C1−C4）−アル
    コキシ、CF3、NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 N〔（C1
    −C4）−アルキル]2、NH2 あるいはCO2R2 、 Ｚは、 (a) −CO2R2 、 (b) −CN、 (c) −SO2NH −ヘテロアリール、ここでヘテロアリー
    ルはＯ、ＮあるいはＳからなる群から選択される１個か
    ら３個のヘテロ原子を含むことのできる、置換されてい
    ないか、１置換あるいは２置換の５員あるいは６員の芳
    香族環と定義され、ここで置換基は下記の群から選択さ
    れるものである；−OH、−SH、−（C1−C4）−アルキ
    ル、−（C1−C4）−アルコキシ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、
    Ｉ、−NO 2 、−CO2H、−CO2 −（C1−C4）−アルキル、
    −NH2 、NH〔（C1−C4）−アルキル〕あるいは N〔（C1
    −C4）−アルキル]2、 (d) −CO2SO2NH−ヘテロアリール、 (e) −SO2NHC(O)R14、 (f) −C(O)NHSO2R14、 (g) −NHSO2R14、あるいは (h) −1H−テトラゾル−５−イルであり； Ｒ14は (a) アリール (b) ヘテロアリール (c) （C3−C7）−シクロアルキル (d) （C1−C4）−アルキル、置換されていないか、あ
    るいは下記の群から選択される置換基で置換される；ア
    リール、ヘテロアリール、−OH、−SH、（C1−C4）−ア
    ルキル、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルキ
    ルチオ、−CF3 、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、−NO2 、−CO2H、 C
    O2−（C1−C4）−アルキル、−NH2 、− N〔（C1−C4）
    −アルキル]2、−NH〔（C1−C4）−アルキル〕、−PO
    3H、PO(OH)（C1−C4）−アルキオキシ、あるいは (e) （C1−C4）−パーフルオロアルキルであり；また Ｒ21は (a) アリール (b) 置換されていないか、下記で置換されている（C1
    −C4）−アルキル； i) NH2 、 ii) NH〔（C1−C4）−アルキル〕、 iii) N[（C1−C4）−アルキル]2、 iv) CO2H、 v) CO2(C1−C4）−アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H、あるいは viii) SO2NH2であり；あるいは医薬品として許容され
    るそれらの塩。
  7. 【請求項７】 治療的に有効な量の請求項１の化合物
    と、医薬品として許容される賦形剤からなる高血圧症の
    治療に有用な医薬品組成物。
  8. 【請求項８】 治療的に有効な量の請求項１の化合物
    を、そのような治療を必要とする患者に投与することか
    らなる高血圧症の治療法。
  9. 【請求項９】 眼の抗高血圧症薬として有効な量の請求
    項１の化合物と、眼科学的に許容される賦形剤からなる
    眼の高血圧症の治療用の眼科学的製剤。
  10. 【請求項１０】 眼の抗高血圧症薬として有効な量の請
    求項１の化合物を、そのような治療を必要とする患者に
    局所的に眼に投与することからなる眼の高血圧症の治療
    法。
JP4116639A 1991-05-07 1992-03-25 置換ベンジル要素を組み込んだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬 Pending JPH06172347A (ja)

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