JP3924531B2 - αＬβ２介在細胞接着阻害剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の技術分野
本発明は炎症性疾患の治療に有用なαLβ2介在細胞接着の強力な阻害剤である小分子に関する。
【０００２】
背景技術
タンパク質のインテグリンファミリーはすべての細胞型上に発現し、細胞間結合や細胞外マトリックスへの接着を媒介するヘテロ二量体の受容体である。β2(ＣＤ１８)インテグリンサブファミリーは、白血球上に主として発現される３個の構成員、つまり、αLβ2インテグリン(ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、αMβ2インテグリン(Ｍａｃ−１、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)、およびｇｐ１５０β2インテグリン(αXβ2インテグリン、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８)から成る(サンチェス−マドリッドら、J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983))。αLβ2インテグリンはＴおよびＢリンパ球上に主として存在し、一方αMβ2インテグリンは活性化された好中球、ＮＫ細胞およびある種の骨髄細胞上に存在する。αLβ2インテグリンは、血管内皮細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージおよびＴリンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内接着分子ＩＣＡＭ−１、２および３に結合する(ダスティンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。近年αLβ2インテグリンがＩＣＡＭ−４および脳内に発現される新規のリガンドであるテレンセファリンに結合するとの証拠が示された。アルファ鎖のＩドメインがその主たるリガンド認識サイトであることが示されている。
【０００３】
ＩＣＡＭ−１へのαLβ2インテグリンの接着はＴリンパ球の抗原への免疫応答、リンパ球ホーミングおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、および炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリンガー、Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995))。炎症事象の媒介におけるαLβ2インテグリンの主な役割はいくつかの異なる炎症疾患の動物モデルにおいて示されており、そこではαLβ2インテグリンやＩＣＡＭ−１に対する抗体により治療終点への進展が有意に阻止された(ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (1992); イーゴら、J. Immunology, 147, 4167 (1991)；ベネットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997))。
【０００４】
さらに、β2インテグリンサブファミリーはＩＣＡＭと相互作用していくつかのタイプの炎症疾患過程において重要な役割を演じると考えられている。インビトロでの内皮細胞間移住がβ2インテグリンあるいはＩＣＡＭ−１に対するモノクロナル抗体により著しく阻害されるという証拠により、炎症応答を媒介する上でのβ2インテグリンの重要性が証明されている(スミス、Can. J. Physiol. Pharmacol., 71, 76 (1993))。さらにαLβ2インテグリンの遮断により、例えば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての系において好中球流入を阻害することが示されている。ＩＣＡＭ−１はβ2インテグリンの主たるリガンドのひとつなので、ＩＣＡＭ−１の遮断もまた炎症応答を阻害するであろうことが期待される(アルベルダら、The FASEB Journal, 8, 504 (1994))。
【０００５】
さらに、αLβ2インテグリンに対する抗体が移植後の拒絶反応を抑制することが知られている。ＷＯ ９４／０４１８８はαLβ2インテグリンに対するモノクロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾患(graft vs. host or host vs. graft diseases)を含むすべての移植への使用を開示している。
【０００６】
発明の要約
本発明は式(Ｉ)：
【化８】
（式中、Ｒ１は
１)水素原子または
２)カルボキシル基もしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、αＬβ２介在細胞接着に対する強力な阻害活性を有し、αＬβ２介在細胞接着により引き起こされる好ましくない状態に対してインビボでの優れた改善を示す。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の目的化合物は不斉原子に基づく光学異性体の形態で存在し得、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物もまた包含する。
【０００９】
本発明の実施態様において、結合の立体配置は固定される必要はない。本発明の化合物は単一の配置を有する化合物、あるいはいくつかの異なる配置を有するものの混合物であってもよい。
【００１０】
化合物（Ｉ）の好ましい実施態様において、Ｒ１は水素原子またはカルボキシル基もしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または１〜３固のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。
【００１１】
化合物（Ｉ）のより好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はハロゲン原子、シアノ基または１〜３固のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。
【００１２】
化合物（Ｉ）のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方は臭素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ４およびＲ５は塩素原子である。
【００１３】
化合物（Ｉ）の別のより好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子またはカルボキシルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はシアノ基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
【００１４】
化合物（Ｉ）の別のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はＣ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ４およびＲ５は塩素原子である。
【００１５】
化合物（Ｉ）の別の好ましい実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されているＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はハロゲン原子、シアノ基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。
【００１６】
式（Ｉ）のより好ましい実施態様において、Ｒ３はメチル基でありＲ４およびＲ５は塩素原子である。
【００１７】
本発明の最も好ましい化合物は、以下の化合物、およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される。
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−プロポキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−エトキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−［４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン。
【００１８】
本発明の化合物はαLβ2介在細胞接着に対して強力な阻害活性を有し、また、経口投与後の優れたバイオアベイラビリティを示し、これは血漿タンパク質結合および溶解性における全体的な改善を反映している。それゆえ、本発明の化合物はαLβ2介在細胞接着により引き起こされる好ましくない状態に対し、優れたインビボでの改善を示す。
【００１９】
本発明の化合物は遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のいずれかで臨床的に使用することができる。薬学的に許容される塩としては、無機酸あるいは有機酸との酸付加塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機塩基、有機塩基、あるいはアミノ酸との塩(例えば、トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、等)が挙げられる。また、薬学的に許容される塩としてはこれらの分子内塩、溶媒和物あるいは水和物も含まれる。
【００２０】
本発明の化合物は、治療上有効な量の上記の化合物および薬学的に許容される担体あるいは希釈剤を含有する医薬組成物に製剤され得る。薬学的に許容される担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン、等)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビトール、グリシン、等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、等)、崩壊剤(バレイショデンプン、等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム、等)等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の目的化合物またはその薬学的に許容される塩は経口または非経口のいずれかで投与することができ、適当な医薬製剤として用いることが出来る。これらの医薬製剤は、経口的に投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤および散剤のような固体製剤の形態、または液体製剤、懸濁剤および乳剤のような液状製剤の形態であり得る。非経口的に投与する場合には、医薬製剤は、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水もしくはブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点滴製剤、および常法による吸入剤の形態であり得る。
【００２２】
本発明の目的化合物またはその薬学薬学的に許容される塩の投与量は投与方法、患者の年齢、性別、体重、病状により変わるが、一般的には、一日あたりの投与量は好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００２３】
本発明の化合物は、ヒト等の哺乳動物のαLβ2接着介在病状の治療または予防に用いることが出来る。
【００２４】
本発明の化合物はリウマチ関節炎、喘息、アレルギー状態、成人呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ、心血管疾病、血栓症、有害な血小板凝集、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、皮膚炎症疾患（例えば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎）、骨粗鬆症、変形性関節症、動脈硬化症(アテローム性動脈硬化症を含む)、新生物または癌性増殖の転移を含む新生物疾患、創傷、網膜剥離、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、眼炎症状態、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、限局性腸炎、シェーグレン症候群および他の自己免疫疾患のような多数の炎症性疾患の治療あるいは予防に使用することができる。
【００２５】
本発明化合物はまた、同種移植片拒絶反応（宿主対移植片疾患）および移植片対宿主疾患を含む、移植後の拒絶反応(すなわち、慢性拒絶および急性拒絶)に用いることができる。
【００２６】
本発明の化合物は、乾癬、リウマチ関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、および移植後の拒絶反応（同種移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患）の治療および予防に好適に使用することができる。
【００２７】
本発明に従って、目的化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することができる。
【００２８】
方法Ａ：
目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ａ）：
【化９】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、
（１）式（ＩＩ）：
【化１０】
（式中、ＯＲ６はヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を閉環し、
（２）所望により、得られた閉環化合物を常法に従いその薬学的に許容される塩に変換することにより製造することができる。
【００２９】
ＯＲ６が保護されたヒドロキシル基である場合、保護基はカルボキシル基に対する通常の保護基（すなわち、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基）から選択され得る。
【００３０】
閉環は通常の縮合方法により行うことができる。例えば、化合物（ＩＩ）の閉環は、適当な溶媒中で酸または塩基の存在下において行うことができる。
【００３１】
酸は、有機酸（すなわち、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸）および無機酸（すなわち、塩酸、硫酸および硝酸）から選択することができる。
【００３２】
塩基はアルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ)などの通常の塩基から選択することができる。
【００３３】
溶媒は、閉環反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アルコール(メタノール、エタノール等)またはこれらの混合物）から選択することができる。反応は０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
【００３４】
化合物(ＩＩ)の閉環反応はまた、適当な溶媒中あるいは溶媒無しで、塩基を用いてまたは用いずに、縮合剤の存在下で行われる。縮合剤はＳＯＣｌ2および、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＣＤＩ等のペプチド合成に用い得る通常の縮合剤から選択することができる。
【００３５】
塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、アルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、Ｃ1-6アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等から選択することができる。
【００３６】
溶媒は、閉環反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはこれらの混合物）から選択することができる。反応は０℃〜室温の温度、好ましくは室温で行われる。
【００３７】
方法Ｂ：
目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ｂ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１１はカルボキシル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、
（１）化合物（Ｉ−ａ）をアルキル化し、
（２）要すれば得られた化合物を加水分解し、
（３）さらに所望により、得られた化合物を常法に従いその薬学的に許容される塩に変換することにより製造することができる。
【００３８】
（１）アルキル化反応
アルキル化反応は、化合物（Ｉ−ａ）を式（ＩＩＩ）：
Ｒ１１−Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ１１は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させることにより行うことができる。
【００３９】
脱離基Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）およびアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基）のような、通常の脱離基から選択することができる。
【００４０】
アルキル化反応は適当な溶媒中で塩基の存在下で行うことができる。
【００４１】
塩基はアルカリ金属水素化物(すなわち、ＮａＨ、ＫＨ)、アルカリ金属アルコキシド(すなわち、ＮａＯＭｅ、ＫＯＥｔ)およびアルカリ金属アミド(すなわち、ＮａＮＨ２、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ）のような通常の塩基から選択することができる。
【００４２】
溶媒は、縮合反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡまたはそれらの混合物）から選択することができる。反応は−７８℃〜室温の温度で行われる。
【００４３】
（２）加水分解反応
Ｒ１１がカルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉ−ｂ）は、Ｒ１１がＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉ−ｂ）を加水分解することにより製造することができる。加水分解は、通常の方法、例えば、化合物を適当な溶媒中で塩基を用いて処理することにより行うことができる。塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨのような通常の無機塩基から選択することができる。溶媒は、加水分解反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏまたはそれらの混合物）から選択することができる。反応は−７８℃〜室５０℃の温度、好ましくは０℃〜室温の温度で行われる。
【００４４】
方法Ｃ：
目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ｃ）：
【化１２】
（式中、Ｒ２１はＣ１−６アルコキシ基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、
式（Ｉ−ｄ）：
【化１３】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物をアルキル化し、所望により薬学的に許容される塩に変換することにより製造することができる。
【００４５】
アルキル化反応は、適当なハロゲン化Ｃ１−６アルカン（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル）を用い、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３）の存在下、０℃〜５０℃の温度において有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、トルエン）中で、方法Ｂ（１）記載の方法と同様にして行うことができる。
【００４６】
Ｒ２ａおよび／またはＲ２ｂがヒドロキシル基である化合物（Ｉ）は、Ｒ２ａおよび／またはＲ２ｂがメトキシ基である化合物（Ｉ）を脱メチル化することにより製造することができる。脱メチル化反応は、通常の方法、例えば−７８℃〜５０℃の温度で適当な溶媒（例えば、ＡｃＯＨ、水）中でＢＢｒ３またはＨＢｒを用いて処理することにより行うことができる。
【００４７】
式（ＩＩ）の出発化合物は以下の反応式により製造することができる：
反応式１
【化１４】
（反応式１において、記号は前記と同一意味を有する。）
【００４８】
工程１：化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＶＩＩＩ）をピバルアルデヒドと反応させることにより製造することができる。この反応は、酸または酸性塩の存在下または非存在下、適当な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。酸は通常の無機酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４）から選択することができる。酸性塩はＭｇＳＯ４のような、強無機酸と弱無機塩基との塩から選択することができる。溶媒は、反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物）から選択することができる。反応は、例えば、０℃〜室温の温度で行うことができる。
【００４９】
工程２：化合物（ＩＶ）は、１）化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩ）と反応させ、２）得られた化合物を加水分解することにより製造することができる。
【００５０】
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）との反応は、塩基の存在下で適切な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。塩基は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ｔ−ＢｕＯＫ、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ）およびアルカリ金属アミド（例えば、ＬＤＡ、ＮａＮＨ２）のような通常の塩基から選択することができる。溶媒はカップリング反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物）から選択することができる。反応は、例えば、−７８℃〜５０℃の温度、好ましくは−１０℃〜０℃の温度で行うことができる。
【００５１】
加水分解は、酸の存在下で適当な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。酸は通常の無機酸（例えば、ＨＮＯ３、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４）から選択することができる。溶媒は反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物）から選択することができる。反応は、例えば、０℃〜室温の温度で行うことができる。
【００５２】
工程３：化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させることにより製造することができる。
【００５３】
反応は、塩基の存在下または非存在下において、適当な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３のような通常の無機塩基、ならびにピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＥｔＮ、アニリンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのような通常の有機塩基から選択することができる。溶媒はカップリング反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物）から選択することができる。カップリング反応は、例えば、−７８℃〜５０℃の温度、好ましくは０℃〜室温の温度で行うことができる。
【００５４】
本発明の詳細な説明および特許請求の範囲において、Ｃ１−６アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルコキシとはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を意味する。
【００５５】
略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル(＝ＥｔＯＡｃ)
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＳＳ：ハンクスの平衡塩類溶液
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム(＝ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム)
ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【００５６】
本発明の化合物を以下の実施例により例示するが、本発明はこれらにより限定されるわけではない。
【００５７】
実施例
実施例１：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１５】
工程−１．Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１５ｇ）をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解した。ＮＥｔ３（１０．９ｇ）を攪拌溶液に加えた。溶液を３０分間、室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去してＬ−アラニンエチルエステルを得た（９．５ｇ）。生成物を次の工程に直接用いた。ＭＳ：１１８（ＭＨ＋）。
【００５８】
工程−２．工程１で得たＬ−アラニンエチルエステル（９ｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。ＭｇＳＯ４（１０．１７ｇ）を溶液に加え、続いてピバルアルデヒド（６．９５ｇ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去してＮ−ネオペンチリデン−Ｌ−アラニンエチルエステル（１１．２ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：１８６（ＭＨ＋）。
【００５９】
工程−３．臭化４−シアノベンジル（４．６ｇ）を工程３で得られた化合物（４ｇ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を−１０℃に冷却した。温度を０℃に維持しながら、ｔ−ＢｕＯＫ（２．９ｇ）を分割して加えた。同温度で反応混合物を４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を残査に加え、得られた混合物を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合した有機層をＨ２Ｏで洗浄した。合した水溶液のｐＨを固体のＮａＨＣＯ３を用いておよそ８に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−アミノ−２−（４−シアノベンジル）プロパン酸エチルを得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：２３３（ＭＨ＋）。
【００６０】
工程−４．２，６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（１ｇ）を、０℃で維持した工程−３で得られた化合物（１．３５ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−シアノベンジル）−５−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−メチルヒダントイン酸エチルエステルを得た。生成物を次の工程に直接使用した。ＭＳ：４２１（ＭＨ＋）。
【００６１】
工程−５．ＮａＯＥｔ（０．１６ｇ）を工程４で得た化合物（１ｇ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで、この黄色溶液を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。ＥｔＯＨを留去し、残査をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（８５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ＋）。
【００６２】
実施例２：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１６】
【００６３】
実施例１で得られた化合物（４００ｍｇ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１８０ｍｇ）を反応フラスコに加え、次いでＮ２でフラッシュした。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した後、ＭｅＩ（４５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、最後に室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記化合物（３１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ＋）。
【００６４】
実施例３：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１７】
【００６５】
実施例１で得られた化合物（１５４ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に採取した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（２５ｍｇ、オイル中６０％）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間攪拌した。６−ブロモヘキサン酸エチル（１４０ｍｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記の化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：５１７（ＭＨ＋）。
【００６６】
実施例４：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１８】
【００６７】
工程−１：α−メチル−４−シアノフェニルアラニンエチルエステル１をＷＯ９８／３９３０３に記載の方法に従って製造した。
【００６８】
工程−２．上記で得られた化合物（７７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮してα−メチル−４−シアノフェニルアラニンエチルエステルＨＣｌ塩（８８０ｍｇ）を得た。
【００６９】
工程−３．上記で得られた化合物のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（１．４ｇ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。これにリパーゼＬ（Ｃａｎｄｉｄａ Ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４ｇ）を加え、懸濁液のｐＨを１Ｎ ＫＯＨを用いて６．４０に調節した。エステルから酸への加水分解の進行はＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；２０分にわたり１５％Ｂ〜５５％Ｂ）によりモニターした。最初に酸が溶出し（ｔ＝５．８分）、続いてエステルが溶出する（ｔ＝１０分）。ＨＰＬＣが、エステル：酸比が１：１であることを示すまで、追加量の１Ｎ ＫＯＨを加えてｐＨを６．４０に維持した。
【００７０】
３１時間後、固形のＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを７．４にし、懸濁液をトルエン（１００ｍＬ）と共に振盪し、セライトを用いてろ過した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。これをろ過し、ろ液を濃縮して（Ｒ）−α−メチル−４−シアノフェニルアラニンエチルエステル（３４０ｍｇ）を得た。
【００７１】
工程３：上記で得た化合物（３４０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でニートな２，６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（３０５ｍｇ）を加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、４時間攪拌した時点で減圧濃縮して（Ｒ）−２−（４−シアノベンジル）−５−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−メチルヒダントイン酸エチルエステル（６８０ｍｇ）を得た。
【００７２】
工程−４．Ｎ２でフラッシュした後、上記で得た化合物を乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＥｔ（６０ｍｇ）を加えた。３時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を振盪した。次いで、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。液体クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）により精製して標記の化合物（４１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５（Ｍ）。
【００７３】
実施例５：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−１−（５−カルボキシペンチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１９】
【００７４】
実施例４で得られた化合物（１００ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨの溶液（２５ｍｇ／１ｍＬ Ｈ２Ｏ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて３〜４に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記の化合物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４８９（ＭＨ＋）。
【００７５】
実施例６：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２０】
実施例４で得られた化合物（３４０ｍｇ）およびＫＯｔＢｕ（１３２ｍｇ）を乾燥フラスコ中に量り取り、Ｎ２をフラッシュした。フラスコを氷浴中に入れ、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．１７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。１時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を振盪した。次いで水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して白色固体を得た。液体クロマトグラフィーにより精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）して標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９（Ｍ）。
【００７６】
キラルＨＰＬＣ（０．５ｍｇ／ｍＬ ＭｅＯＨ、３μＬ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ＃ＯＤＯＯＣＥ−１１０３０、２５０×４．６ｍｍ、アイソクラチック勾配、ヘキサン／ＩＰＡ）により決定したエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は、＞９９％であった。
【００７７】
実施例７：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
ＷＯ９８／３９３０３に記載の方法に従って製造したα−メチル−４−ブロモフェニルアラニンエチルエステルを用い、実施例４と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（ＭＨ）。
【００７８】
実施例８：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例６と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（ＭＨ）。
【００７９】
キラルＨＰＬＣ（０．５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ、３μＬ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ＃ＯＤＯＯＣＥ−１１０３０、２５０×４．６ｍｍ、アイソクラチック勾配、ヘキサン／ＩＰＡ）により決定したエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は＞９９％であった。
【００８０】
実施例９：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２１】
【００８１】
工程−１．Ｅｔ３Ｎ（２．４７ｇ）を化合物１（３ｇ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。得られた白色固体（化合物２）を精製せずに用いた。
【００８２】
工程−２．３，５−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（０．９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、工程１で得られた化合物（１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）含有無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−ヒドロキシベンジル）−５−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−メチルヒダントイン酸メチルエステル（化合物３）を得た。生成物を次の工程に直接用いた。ＭＳ：３９８（ＭＨ＋）。
【００８３】
工程−３．ＮａＯＥｔ（０．３９ｇ）を工程２で得た化合物（２．２６ｇ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで、黄色溶液を０℃で５時間攪拌し、室温まで昇温させて、１時間攪拌した。ＥｔＯＨを留去し、残査をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）により精製して標記化合物を得た（１．４ｇ）。ＭＳ：３６６（ＭＨ＋）。
【００８４】
実施例１０：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【００８５】
【化２２】
実施例９で得た化合物をメチル化した後、実施例２と同様の方法により、標記の化合物を得た。ＭＳ：３９４（ＭＨ＋）。
【００８６】
実施例１１：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２３】
ＢＢｒ３（１．１４ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を実施例１０で得た化合物（０．１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、さらに３０分間室温で攪拌した。水を用いて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、留去した。残査を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）により精製して標記化合物（０．１２５ｇ）を得た。ＭＳ：３８０（ＭＨ＋）。
【００８７】
実施例１２：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ｉ−プロポキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２４】
ｔＢｕＯＫ（０．０２２ｇ）を実施例１１で得た化合物（０．０６ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、この溶液を５分間攪拌した。２−ヨードプロパン（０．０５４ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、留去した。残査を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）で精製して標記化合物を得た。ＭＳ：４２２（ＭＨ＋）。
【００８８】
以下の化合物を、実施例１２と同様の方法で製造した。
表１
【化２５】
【表１】
【００８９】
実施例１５：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−エトキシ−３−フルオロベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２６】
【００９０】
実施例１４の化合物（０．２４ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフラート（０．３８ｇ）を加え、混合物を３０時間還流した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２６（ＭＨ＋）。
【００９１】
実施例１６：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：４３４（ＭＨ＋）；ｍｐ．１５１．２℃。
【００９２】
実施例１７：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−［４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例２と同様の方法で実施例１６で得た化合物をメチル化して、標記化合物を得た。ＭＳ：４４８（ＭＨ＋）；ｍｐ．１１３．７℃。
【００９３】
実施例１８：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−フルオロベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：３６８（ＭＨ＋）；ｍｐ２２１．１℃。
【００９４】
実施例１９：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：４２９（ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例２０：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例２と同様の方法で実施例１９で得た化合物をメチル化して、標記化合物を得た。ＭＳ：４４３（ＭＨ＋）。
【００９６】
細胞接着プロトコル
細胞接着
組換え型タンパク質ＩＣＡＭ−１・Ｆｃは、ヒトＩＣＡＭ−１の五個の細胞外ドメインと、ヒトＩｇＧの定常域との融合物から構築した。ＩＣＡＭ−１・ＦｃをプロテインＡアフィニティクロマトグラフィー(Protein A Affinity Chromatography)で精製し、小分けして−２０℃で貯蔵した。ＩＣＡＭ−１・ＦｃをＰＢＳ(ｐＨ７.５)で希釈し、ファルコンプロバインドＩＩＩプレート(Falcon Probind III plate)に１００μｌ／ウェルずつ移し、４℃で一晩インキュベーションして固定した。ＢＳＡで被膜されたウェルを非特異的バックグランド接着の基準として使用した。洗浄したプレートをＰＢＳ中０．２５％卵白アルブミン溶液を用い、３７℃で１時間ブロッキングした。ＨＢＳＳ洗浄ジャーカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度２.５×１０6／ｍｌになるようにＴＢＳｇ接着緩衝液(２４ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、０.１４Ｍ ＮａＣｌ、２.７ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、０.１％ＨＳＡ)に懸濁した。細胞１００μｌを、プレート緩衝液(ＴＢＳｇ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２％ＤＭＳＯ)１００μｌを含有する、ブロックされ洗浄されたＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに加えた。接着は３７℃で１時間行った。非接着細胞をＥＬ４０４プレートウォッシャー(バイオテック・インスツルメント；ハイランド・パーク、バーモント)を用いて除いた。接着細胞の数を、酵素基質としてｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−ｂ−Ｄ−グルコ−スアミニド、ｐＮＡＧを用い、内因性Ｎ−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することにより定量した。遊離のｐ−ニトロフェノールの量を、垂直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度を読み取ることにより計測し(ＶＭＡＸ カイネティック・マイクロプレート・リーダー、Molecular Devices、メンロ・パーク、カルフォルニア)、細胞接着を定量した。競合実験のため、１００％ＤＭＳＯ貯蔵溶液から得た化合物を、ＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに移し、系列希釈する前に、プレート緩衝液中で必要実験濃度の２倍に希釈した。
発明の技術分野
本発明は炎症性疾患の治療に有用なαLβ2介在細胞接着の強力な阻害剤である小分子に関する。
【０００２】
背景技術
タンパク質のインテグリンファミリーはすべての細胞型上に発現し、細胞間結合や細胞外マトリックスへの接着を媒介するヘテロ二量体の受容体である。β2(ＣＤ１８)インテグリンサブファミリーは、白血球上に主として発現される３個の構成員、つまり、αLβ2インテグリン(ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、αMβ2インテグリン(Ｍａｃ−１、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)、およびｇｐ１５０β2インテグリン(αXβ2インテグリン、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８)から成る(サンチェス−マドリッドら、J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983))。αLβ2インテグリンはＴおよびＢリンパ球上に主として存在し、一方αMβ2インテグリンは活性化された好中球、ＮＫ細胞およびある種の骨髄細胞上に存在する。αLβ2インテグリンは、血管内皮細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージおよびＴリンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内接着分子ＩＣＡＭ−１、２および３に結合する(ダスティンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。近年αLβ2インテグリンがＩＣＡＭ−４および脳内に発現される新規のリガンドであるテレンセファリンに結合するとの証拠が示された。アルファ鎖のＩドメインがその主たるリガンド認識サイトであることが示されている。
【０００３】
ＩＣＡＭ−１へのαLβ2インテグリンの接着はＴリンパ球の抗原への免疫応答、リンパ球ホーミングおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、および炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリンガー、Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995))。炎症事象の媒介におけるαLβ2インテグリンの主な役割はいくつかの異なる炎症疾患の動物モデルにおいて示されており、そこではαLβ2インテグリンやＩＣＡＭ−１に対する抗体により治療終点への進展が有意に阻止された(ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (1992); イーゴら、J. Immunology, 147, 4167 (1991)；ベネットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997))。
【０００４】
さらに、β2インテグリンサブファミリーはＩＣＡＭと相互作用していくつかのタイプの炎症疾患過程において重要な役割を演じると考えられている。インビトロでの内皮細胞間移住がβ2インテグリンあるいはＩＣＡＭ−１に対するモノクロナル抗体により著しく阻害されるという証拠により、炎症応答を媒介する上でのβ2インテグリンの重要性が証明されている(スミス、Can. J. Physiol. Pharmacol., 71, 76 (1993))。さらにαLβ2インテグリンの遮断により、例えば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての系において好中球流入を阻害することが示されている。ＩＣＡＭ−１はβ2インテグリンの主たるリガンドのひとつなので、ＩＣＡＭ−１の遮断もまた炎症応答を阻害するであろうことが期待される(アルベルダら、The FASEB Journal, 8, 504 (1994))。
【０００５】
さらに、αLβ2インテグリンに対する抗体が移植後の拒絶反応を抑制することが知られている。ＷＯ ９４／０４１８８はαLβ2インテグリンに対するモノクロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾患(graft vs. host or host vs. graft diseases)を含むすべての移植への使用を開示している。
【０００６】
発明の要約
本発明は式(Ｉ)：
【化８】
１)水素原子または
２)カルボキシル基もしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、αＬβ２介在細胞接着に対する強力な阻害活性を有し、αＬβ２介在細胞接着により引き起こされる好ましくない状態に対してインビボでの優れた改善を示す。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の目的化合物は不斉原子に基づく光学異性体の形態で存在し得、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物もまた包含する。
【０００９】
本発明の実施態様において、結合の立体配置は固定される必要はない。本発明の化合物は単一の配置を有する化合物、あるいはいくつかの異なる配置を有するものの混合物であってもよい。
【００１０】
化合物（Ｉ）の好ましい実施態様において、Ｒ１は水素原子またはカルボキシル基もしくはＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または１〜３固のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。
【００１１】
化合物（Ｉ）のより好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はハロゲン原子、シアノ基または１〜３固のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。
【００１２】
化合物（Ｉ）のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方は臭素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ４およびＲ５は塩素原子である。
【００１３】
化合物（Ｉ）の別のより好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子またはカルボキシルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はシアノ基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
【００１４】
化合物（Ｉ）の別のさらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はＣ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３はメチル基であり、Ｒ４およびＲ５は塩素原子である。
【００１５】
化合物（Ｉ）の別の好ましい実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されているＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方は水素原子であり、他方はハロゲン原子、シアノ基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。
【００１６】
式（Ｉ）のより好ましい実施態様において、Ｒ３はメチル基でありＲ４およびＲ５は塩素原子である。
【００１７】
本発明の最も好ましい化合物は、以下の化合物、およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される。
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−プロポキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−エトキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−［４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン。
【００１８】
本発明の化合物はαLβ2介在細胞接着に対して強力な阻害活性を有し、また、経口投与後の優れたバイオアベイラビリティを示し、これは血漿タンパク質結合および溶解性における全体的な改善を反映している。それゆえ、本発明の化合物はαLβ2介在細胞接着により引き起こされる好ましくない状態に対し、優れたインビボでの改善を示す。
【００１９】
本発明の化合物は遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のいずれかで臨床的に使用することができる。薬学的に許容される塩としては、無機酸あるいは有機酸との酸付加塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機塩基、有機塩基、あるいはアミノ酸との塩(例えば、トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、等)が挙げられる。また、薬学的に許容される塩としてはこれらの分子内塩、溶媒和物あるいは水和物も含まれる。
【００２０】
本発明の化合物は、治療上有効な量の上記の化合物および薬学的に許容される担体あるいは希釈剤を含有する医薬組成物に製剤され得る。薬学的に許容される担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン、等)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビトール、グリシン、等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、等)、崩壊剤(バレイショデンプン、等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム、等)等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の目的化合物またはその薬学的に許容される塩は経口または非経口のいずれかで投与することができ、適当な医薬製剤として用いることが出来る。これらの医薬製剤は、経口的に投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤および散剤のような固体製剤の形態、または液体製剤、懸濁剤および乳剤のような液状製剤の形態であり得る。非経口的に投与する場合には、医薬製剤は、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水もしくはブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点滴製剤、および常法による吸入剤の形態であり得る。
【００２２】
本発明の目的化合物またはその薬学薬学的に許容される塩の投与量は投与方法、患者の年齢、性別、体重、病状により変わるが、一般的には、一日あたりの投与量は好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００２３】
本発明の化合物は、ヒト等の哺乳動物のαLβ2接着介在病状の治療または予防に用いることが出来る。
【００２４】
本発明の化合物はリウマチ関節炎、喘息、アレルギー状態、成人呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ、心血管疾病、血栓症、有害な血小板凝集、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、皮膚炎症疾患（例えば、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎）、骨粗鬆症、変形性関節症、動脈硬化症(アテローム性動脈硬化症を含む)、新生物または癌性増殖の転移を含む新生物疾患、創傷、網膜剥離、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、眼炎症状態、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、限局性腸炎、シェーグレン症候群および他の自己免疫疾患のような多数の炎症性疾患の治療あるいは予防に使用することができる。
【００２５】
本発明化合物はまた、同種移植片拒絶反応（宿主対移植片疾患）および移植片対宿主疾患を含む、移植後の拒絶反応(すなわち、慢性拒絶および急性拒絶)に用いることができる。
【００２６】
本発明の化合物は、乾癬、リウマチ関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、および移植後の拒絶反応（同種移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患）の治療および予防に好適に使用することができる。
【００２７】
本発明に従って、目的化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することができる。
【００２８】
方法Ａ：
目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ａ）：
【化９】
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、
（１）式（ＩＩ）：
【化１０】
で示される化合物を閉環し、
（２）所望により、得られた閉環化合物を常法に従いその薬学的に許容される塩に変換することにより製造することができる。
【００２９】
ＯＲ６が保護されたヒドロキシル基である場合、保護基はカルボキシル基に対する通常の保護基（すなわち、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基）から選択され得る。
【００３０】
閉環は通常の縮合方法により行うことができる。例えば、化合物（ＩＩ）の閉環は、適当な溶媒中で酸または塩基の存在下において行うことができる。
【００３１】
酸は、有機酸（すなわち、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸）および無機酸（すなわち、塩酸、硫酸および硝酸）から選択することができる。
【００３２】
塩基はアルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ)などの通常の塩基から選択することができる。
【００３３】
溶媒は、閉環反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アルコール(メタノール、エタノール等)またはこれらの混合物）から選択することができる。反応は０℃〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われる。
【００３４】
化合物(ＩＩ)の閉環反応はまた、適当な溶媒中あるいは溶媒無しで、塩基を用いてまたは用いずに、縮合剤の存在下で行われる。縮合剤はＳＯＣｌ2および、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＣＤＩ等のペプチド合成に用い得る通常の縮合剤から選択することができる。
【００３５】
塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、アルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、Ｃ1-6アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等から選択することができる。
【００３６】
溶媒は、閉環反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはこれらの混合物）から選択することができる。反応は０℃〜室温の温度、好ましくは室温で行われる。
【００３７】
方法Ｂ：
目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ｂ）：
【化１１】
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、
（１）化合物（Ｉ−ａ）をアルキル化し、
（２）要すれば得られた化合物を加水分解し、
（３）さらに所望により、得られた化合物を常法に従いその薬学的に許容される塩に変換することにより製造することができる。
【００３８】
（１）アルキル化反応
アルキル化反応は、化合物（Ｉ−ａ）を式（ＩＩＩ）：
Ｒ１１−Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ１１は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と反応させることにより行うことができる。
【００３９】
脱離基Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）およびアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基）のような、通常の脱離基から選択することができる。
【００４０】
アルキル化反応は適当な溶媒中で塩基の存在下で行うことができる。
【００４１】
塩基はアルカリ金属水素化物(すなわち、ＮａＨ、ＫＨ)、アルカリ金属アルコキシド(すなわち、ＮａＯＭｅ、ＫＯＥｔ)およびアルカリ金属アミド(すなわち、ＮａＮＨ２、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ）のような通常の塩基から選択することができる。
【００４２】
溶媒は、縮合反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡまたはそれらの混合物）から選択することができる。反応は−７８℃〜室温の温度で行われる。
【００４３】
（２）加水分解反応
Ｒ１１がカルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉ−ｂ）は、Ｒ１１がＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されたＣ１−６アルキル基である化合物（Ｉ−ｂ）を加水分解することにより製造することができる。加水分解は、通常の方法、例えば、化合物を適当な溶媒中で塩基を用いて処理することにより行うことができる。塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨのような通常の無機塩基から選択することができる。溶媒は、加水分解反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏまたはそれらの混合物）から選択することができる。反応は−７８℃〜室５０℃の温度、好ましくは０℃〜室温の温度で行われる。
【００４４】
方法Ｃ：
目的化合物（Ｉ）の内、式（Ｉ−ｃ）：
【化１２】
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、
式（Ｉ−ｄ）：
【化１３】
で示される化合物をアルキル化し、所望により薬学的に許容される塩に変換することにより製造することができる。
【００４５】
アルキル化反応は、適当なハロゲン化Ｃ１−６アルカン（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル）を用い、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３）の存在下、０℃〜５０℃の温度において有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、トルエン）中で、方法Ｂ（１）記載の方法と同様にして行うことができる。
【００４６】
Ｒ２ａおよび／またはＲ２ｂがヒドロキシル基である化合物（Ｉ）は、Ｒ２ａおよび／またはＲ２ｂがメトキシ基である化合物（Ｉ）を脱メチル化することにより製造することができる。脱メチル化反応は、通常の方法、例えば−７８℃〜５０℃の温度で適当な溶媒（例えば、ＡｃＯＨ、水）中でＢＢｒ３またはＨＢｒを用いて処理することにより行うことができる。
【００４７】
式（ＩＩ）の出発化合物は以下の反応式により製造することができる：
反応式１
【化１４】
【００４８】
工程１：化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＶＩＩＩ）をピバルアルデヒドと反応させることにより製造することができる。この反応は、酸または酸性塩の存在下または非存在下、適当な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。酸は通常の無機酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４）から選択することができる。酸性塩はＭｇＳＯ４のような、強無機酸と弱無機塩基との塩から選択することができる。溶媒は、反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物）から選択することができる。反応は、例えば、０℃〜室温の温度で行うことができる。
【００４９】
工程２：化合物（ＩＶ）は、１）化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩ）と反応させ、２）得られた化合物を加水分解することにより製造することができる。
【００５０】
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）との反応は、塩基の存在下で適切な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。塩基は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ｔ−ＢｕＯＫ、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ）およびアルカリ金属アミド（例えば、ＬＤＡ、ＮａＮＨ２）のような通常の塩基から選択することができる。溶媒はカップリング反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物）から選択することができる。反応は、例えば、−７８℃〜５０℃の温度、好ましくは−１０℃〜０℃の温度で行うことができる。
【００５１】
加水分解は、酸の存在下で適当な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。酸は通常の無機酸（例えば、ＨＮＯ３、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４）から選択することができる。溶媒は反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物）から選択することができる。反応は、例えば、０℃〜室温の温度で行うことができる。
【００５２】
工程３：化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させることにより製造することができる。
【００５３】
反応は、塩基の存在下または非存在下において、適当な溶媒中または溶媒無しで行うことができる。塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３のような通常の無機塩基、ならびにピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＥｔＮ、アニリンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのような通常の有機塩基から選択することができる。溶媒はカップリング反応を妨害しない任意の溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合物）から選択することができる。カップリング反応は、例えば、−７８℃〜５０℃の温度、好ましくは０℃〜室温の温度で行うことができる。
【００５４】
本発明の詳細な説明および特許請求の範囲において、Ｃ１−６アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルコキシとはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を意味する。
【００５５】
略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル(＝ＥｔＯＡｃ)
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＳＳ：ハンクスの平衡塩類溶液
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム(＝ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム)
ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【００５６】
本発明の化合物を以下の実施例により例示するが、本発明はこれらにより限定されるわけではない。
【００５７】
実施例
実施例１：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１５】
【００５８】
工程−２．工程１で得たＬ−アラニンエチルエステル（９ｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。ＭｇＳＯ４（１０．１７ｇ）を溶液に加え、続いてピバルアルデヒド（６．９５ｇ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去してＮ−ネオペンチリデン−Ｌ−アラニンエチルエステル（１１．２ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：１８６（ＭＨ＋）。
【００５９】
工程−３．臭化４−シアノベンジル（４．６ｇ）を工程３で得られた化合物（４ｇ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を−１０℃に冷却した。温度を０℃に維持しながら、ｔ−ＢｕＯＫ（２．９ｇ）を分割して加えた。同温度で反応混合物を４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を残査に加え、得られた混合物を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合した有機層をＨ２Ｏで洗浄した。合した水溶液のｐＨを固体のＮａＨＣＯ３を用いておよそ８に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−アミノ−２−（４−シアノベンジル）プロパン酸エチルを得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：２３３（ＭＨ＋）。
【００６０】
工程−４．２，６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（１ｇ）を、０℃で維持した工程−３で得られた化合物（１．３５ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−シアノベンジル）−５−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−メチルヒダントイン酸エチルエステルを得た。生成物を次の工程に直接使用した。ＭＳ：４２１（ＭＨ＋）。
【００６１】
工程−５．ＮａＯＥｔ（０．１６ｇ）を工程４で得た化合物（１ｇ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで、この黄色溶液を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。ＥｔＯＨを留去し、残査をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（８５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ＋）。
【００６２】
実施例２：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１６】
実施例１で得られた化合物（４００ｍｇ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１８０ｍｇ）を反応フラスコに加え、次いでＮ２でフラッシュした。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した後、ＭｅＩ（４５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、最後に室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記化合物（３１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ＋）。
【００６４】
実施例３：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１７】
実施例１で得られた化合物（１５４ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に採取した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（２５ｍｇ、オイル中６０％）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間攪拌した。６−ブロモヘキサン酸エチル（１４０ｍｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記の化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：５１７（ＭＨ＋）。
【００６６】
実施例４：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１８】
工程−１：α−メチル−４−シアノフェニルアラニンエチルエステル１をＷＯ９８／３９３０３に記載の方法に従って製造した。
【００６８】
工程−２．上記で得られた化合物（７７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮してα−メチル−４−シアノフェニルアラニンエチルエステルＨＣｌ塩（８８０ｍｇ）を得た。
【００６９】
工程−３．上記で得られた化合物のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（１．４ｇ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。これにリパーゼＬ（Ｃａｎｄｉｄａ Ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４ｇ）を加え、懸濁液のｐＨを１Ｎ ＫＯＨを用いて６．４０に調節した。エステルから酸への加水分解の進行はＨＰＬＣ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；２０分にわたり１５％Ｂ〜５５％Ｂ）によりモニターした。最初に酸が溶出し（ｔ＝５．８分）、続いてエステルが溶出する（ｔ＝１０分）。ＨＰＬＣが、エステル：酸比が１：１であることを示すまで、追加量の１Ｎ ＫＯＨを加えてｐＨを６．４０に維持した。
【００７０】
３１時間後、固形のＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを７．４にし、懸濁液をトルエン（１００ｍＬ）と共に振盪し、セライトを用いてろ過した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。これをろ過し、ろ液を濃縮して（Ｒ）−α−メチル−４−シアノフェニルアラニンエチルエステル（３４０ｍｇ）を得た。
【００７１】
工程３：上記で得た化合物（３４０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でニートな２，６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（３０５ｍｇ）を加えた。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、４時間攪拌した時点で減圧濃縮して（Ｒ）−２−（４−シアノベンジル）−５−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−メチルヒダントイン酸エチルエステル（６８０ｍｇ）を得た。
【００７２】
工程−４．Ｎ２でフラッシュした後、上記で得た化合物を乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＥｔ（６０ｍｇ）を加えた。３時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、混合物を振盪した。次いで、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。液体クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）により精製して標記の化合物（４１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５（Ｍ）。
【００７３】
実施例５：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−１−（５−カルボキシペンチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１９】
実施例４で得られた化合物（１００ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨの溶液（２５ｍｇ／１ｍＬ Ｈ２Ｏ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。混合物のｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いて３〜４に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を分取ＴＬＣで精製して標記の化合物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：４８９（ＭＨ＋）。
【００７５】
実施例６：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２０】
【００７６】
キラルＨＰＬＣ（０．５ｍｇ／ｍＬ ＭｅＯＨ、３μＬ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ＃ＯＤＯＯＣＥ−１１０３０、２５０×４．６ｍｍ、アイソクラチック勾配、ヘキサン／ＩＰＡ）により決定したエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は、＞９９％であった。
【００７７】
実施例７：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
ＷＯ９８／３９３０３に記載の方法に従って製造したα−メチル−４−ブロモフェニルアラニンエチルエステルを用い、実施例４と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（ＭＨ）。
【００７８】
実施例８：（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例６と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（ＭＨ）。
【００７９】
キラルＨＰＬＣ（０．５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ、３μＬ、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ＃ＯＤＯＯＣＥ−１１０３０、２５０×４．６ｍｍ、アイソクラチック勾配、ヘキサン／ＩＰＡ）により決定したエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は＞９９％であった。
【００８０】
実施例９：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２１】
工程−１．Ｅｔ３Ｎ（２．４７ｇ）を化合物１（３ｇ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。得られた白色固体（化合物２）を精製せずに用いた。
【００８２】
工程−２．３，５−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート（０．９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、工程１で得られた化合物（１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）含有無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−ヒドロキシベンジル）−５−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２−メチルヒダントイン酸メチルエステル（化合物３）を得た。生成物を次の工程に直接用いた。ＭＳ：３９８（ＭＨ＋）。
【００８３】
工程−３．ＮａＯＥｔ（０．３９ｇ）を工程２で得た化合物（２．２６ｇ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで、黄色溶液を０℃で５時間攪拌し、室温まで昇温させて、１時間攪拌した。ＥｔＯＨを留去し、残査をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）により精製して標記化合物を得た（１．４ｇ）。ＭＳ：３６６（ＭＨ＋）。
【００８４】
実施例１０：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【００８５】
【化２２】
【００８６】
実施例１１：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２３】
【００８７】
実施例１２：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ｉ−プロポキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２４】
【００８８】
以下の化合物を、実施例１２と同様の方法で製造した。
表１
【化２５】
実施例１５：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−エトキシ−３−フルオロベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
【化２６】
実施例１４の化合物（０．２４ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフラート（０．３８ｇ）を加え、混合物を３０時間還流した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２６（ＭＨ＋）。
【００９１】
実施例１６：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：４３４（ＭＨ＋）；ｍｐ．１５１．２℃。
【００９２】
実施例１７：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−［４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例２と同様の方法で実施例１６で得た化合物をメチル化して、標記化合物を得た。ＭＳ：４４８（ＭＨ＋）；ｍｐ．１１３．７℃。
【００９３】
実施例１８：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−フルオロベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：３６８（ＭＨ＋）；ｍｐ２２１．１℃。
【００９４】
実施例１９：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例１と同様の方法で標記化合物を製造した。ＭＳ：４２９（ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例２０：３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例２と同様の方法で実施例１９で得た化合物をメチル化して、標記化合物を得た。ＭＳ：４４３（ＭＨ＋）。
【００９６】
細胞接着プロトコル
細胞接着
組換え型タンパク質ＩＣＡＭ−１・Ｆｃは、ヒトＩＣＡＭ−１の五個の細胞外ドメインと、ヒトＩｇＧの定常域との融合物から構築した。ＩＣＡＭ−１・ＦｃをプロテインＡアフィニティクロマトグラフィー(Protein A Affinity Chromatography)で精製し、小分けして−２０℃で貯蔵した。ＩＣＡＭ−１・ＦｃをＰＢＳ(ｐＨ７.５)で希釈し、ファルコンプロバインドＩＩＩプレート(Falcon Probind III plate)に１００μｌ／ウェルずつ移し、４℃で一晩インキュベーションして固定した。ＢＳＡで被膜されたウェルを非特異的バックグランド接着の基準として使用した。洗浄したプレートをＰＢＳ中０．２５％卵白アルブミン溶液を用い、３７℃で１時間ブロッキングした。ＨＢＳＳ洗浄ジャーカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度２.５×１０6／ｍｌになるようにＴＢＳｇ接着緩衝液(２４ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、０.１４Ｍ ＮａＣｌ、２.７ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルコース、０.１％ＨＳＡ)に懸濁した。細胞１００μｌを、プレート緩衝液(ＴＢＳｇ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２％ＤＭＳＯ)１００μｌを含有する、ブロックされ洗浄されたＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに加えた。接着は３７℃で１時間行った。非接着細胞をＥＬ４０４プレートウォッシャー(バイオテック・インスツルメント；ハイランド・パーク、バーモント)を用いて除いた。接着細胞の数を、酵素基質としてｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−ｂ−Ｄ−グルコ−スアミニド、ｐＮＡＧを用い、内因性Ｎ−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することにより定量した。遊離のｐ−ニトロフェノールの量を、垂直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度を読み取ることにより計測し(ＶＭＡＸ カイネティック・マイクロプレート・リーダー、Molecular Devices、メンロ・パーク、カルフォルニア)、細胞接着を定量した。競合実験のため、１００％ＤＭＳＯ貯蔵溶液から得た化合物を、ＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに移し、系列希釈する前に、プレート緩衝液中で必要実験濃度の２倍に希釈した。
Claims (9)
- 式(Ｉ)：
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ基であり、
Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方が水素原子であって他方がハロゲン原子、シアノ基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は独立してハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が水素原子またはメチル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方が水素原子であって他方が臭素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４およびＲ５が塩素原子である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−６アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基で置換されているＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうち一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子、シアノ基または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３がＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５が独立してハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４およびＲ５が塩素原子である、請求項４に記載の化合物。
- ３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−ブロモベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−プロポキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−エトキシベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−［４−（１，１，１−トリフルオロメトキシベンジル）］−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５−（４−シアノベンジル）−１，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式（ＩＩ）：
で示される化合物を閉環し、要すればその薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ−ａ）：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。 - （１）式（Ｉ−ａ）：
で示される化合物をアルキル化し、
（２）要すれば得られた化合物を加水分解し、
（３）さらに所望により、薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ−ｂ）：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。 - 式（Ｉ−ｄ）：
で表される化合物をアルキル化し、要すれば薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ−ｃ）：
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製法。
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