CN1432007A - αLβ2介导细胞粘连的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据式(I)的小分子，它们是αLβ2介导细胞粘连的有效抑制剂，能够用于治疗炎性疾病。

Description

αLβ2介导细胞粘连的抑制剂
发明背景
发明领域
本发明涉及小分子，它们是αLβ2介导细胞粘连的有效抑制剂，能够用于治疗炎性疾病。
相关技术的说明
整连蛋白家族的蛋白质是杂二聚的受体，它们在所有细胞类型上被表达，介导细胞与细胞的结合和细胞与细胞外基质的粘连。B2(CD18)整连蛋白亚族由3个成员组成，即αLβ2整连蛋白(LFA-1，CD11a/CD18)、αMβ2整连蛋白(Mac-1，CD11b/CD18)和gp 150β2整连蛋白(αxβ2整连蛋白，CD11c/CD18)，它们主要在白细胞上被表达(Sanchez-Madrid等，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，158，1785-1803(1983))。αLβ2整连蛋白主要见于T和B淋巴细胞，而αMβ2整连蛋白存在于活化嗜中性白细胞、NK细胞和有些骨髓细胞。αLβ2整连蛋白与细胞内粘连分子ICAM-1、2和3结合，这些分子见于多种细胞类型，例如血管内皮细胞、树状细胞、上皮细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞(Dustin等，J.Immunology(免疫学杂志)，137，245-254(1986))。最近，已有证据表明αLβ2整连蛋白与ICAM-4和一种新颖的配体结合，该配体在端脑中被表达。已经显示α链的I结构域是关于其配体的主要识别部位。
αLβ2整连蛋白与ICAM-1的粘连是T淋巴细胞对抗原的免疫应答性、淋巴细胞返回与循环和细胞向炎症部位迁移所必要的(Springer，Ann.Rev.Physiol.(生理学年评)，57，827(1995))。在若干不同的炎性疾病动物模型中都显示了αLβ2整连蛋白在介导炎性事件中的决定性作用，其中抗αLβ2整连蛋白或ICAM-1抗体显著抑制治疗终点的发展(Rothlein等，Kidney International(国际肾脏学)，41，617(1992)；Iigo等，J.Immunology(免疫学杂志)，147，4167(1991)；Bennet等，J.Pharmacol.and Exp.Therapeutics(药理学与实验治疗学杂志)，280，988(1997))。
β2整连蛋白亚族还被认为在若干类型炎性疾病过程中扮演关键角色，它们与ICAM发生相互作用。证明β2整连蛋白在介导炎性反应中的重要性的证据是，抗β2整连蛋白或ICAM-1单克隆抗体显著抑制体外跨内皮移行(Smith，Can.J.Physiol.Pharmacol.(加拿大生理学与药理学杂志)，71，76(1993))。此外，αLβ2整连蛋白的阻断已经显示抑制嗜中性白细胞注入几乎每个系统，包括皮肤、腹膜、滑膜、肺脏、肾脏和心脏。作为主要的β2整连蛋白配体之一，预期ICAM-1的阻断也将抑制炎性反应(Albelda等，The FASEB Journal(美国实验生物学会联合会会志)，8，504(1994))。
而且，已经显示抗αLβ2整连蛋白抗体抑制移植术后排斥。WO94/04188公开了抗αLβ2整连蛋白单克隆抗体用于所有移植术的用途，包括移植物对宿主或宿主对移植物的疾病。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物：
Figure A0181046300081
或其药学上可接受的盐，其中R1选自
1)氢原子，或
2)可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子、羟基、氰基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷硫基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基磺酰基、或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基；R3是C1-6烷基；R4和R5独立地是卤原子。本发明的化合物对αLβ2介导细胞粘连具有有效的抑制活性，对由αLβ2介导细胞粘连导致的不利条件显示优异的体内改善。
发明的详细说明
本发明的所需化合物可以存在基于其不对称原子的旋光异构体形式，本发明也包括这些旋光异构体及其混合物。
在本发明的实施方式中，键的立体构型不必是固定的。本发明化合物可以是具有唯一构型的化合物或具有若干不同构型的混合物。
在优选的化合物(I)实施方式中，R1是氢原子或可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基，R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子、羟基、氰基或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基，R3是C1-6烷基，R4和R5独立地是卤原子。
在更优选的化合物(I)实施方式中，R1是氢原子或C1-6烷基，R2a和R2b之一是氢原子，另一个是卤原子、氰基或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基，R3是C1-6烷基，R4和R5独立地是卤原子。
在进一步优选的化合物(I)实施方式中，R1是氢原子或甲基，R2a和R2b之一是氢原子，另一个是溴原子、氰基、C1-6烷氧基或三氟甲氧基，R3是甲基，R4和R5是氯原子。
在另一种更优选的化合物(I)实施方式中，R1是氢原子或可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基，R2a和R2b之一是氢原子，另一个是氰基或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基。
在另一种进一步优选的化合物(I)实施方式中，R1是氢原子或甲基，R2a和R2b之一是氢原子，另一个是C1-6烷氧基或三氟甲氧基，R3是甲基，R4和R5是氯原子。
在另一种优选的化合物(I)实施方式中，R1是被C1-6烷氧羰基或羧基取代的C1-6烷基，R2a和R2b之一是氢原子，另一个是卤原子、氰基或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基，R3是C1-6烷基，R4和R5独立地是卤原子。
在更优选的化合物(I)实施方式中，R3是甲基，R4和R5是氯原子。
最优选的本发明化合物选自：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-丙氧基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-乙氧基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-[4-(1，1，1-三氟甲氧基苄基)]-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-[4-(1，1，1-三氟甲氧基苄基)]-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；和这些化合物的药学上可接受的盐。
本发明化合物对αLβ2介导细胞粘连具有有效的抑制活性，在口服给药后还显示优异的生物利用度，这反映血浆蛋白结合率和溶解度的全面提高。本发明化合物因此对由αLβ2介导细胞粘连导致的不利条件显示优异的体内改善。
本发明化合物在临床上可以使用其游离形式或药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括无机酸或有机酸的酸加成盐(例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、乙酸盐)，和无机碱、有机碱或氨基酸的盐(例如三乙胺盐、赖氨酸盐、碱金属盐、碱土金属盐等)。药学上可接受的盐还包括其分子内盐、或其溶剂化物或水合物。
本发明化合物可以配制成药物组合物，包含治疗学上有效量的如上所定义的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。药学上可接受的载体或稀释剂例如可以是粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮)、赋形剂(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨糖醇、甘氨酸)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉)、湿润剂(例如月桂基硫酸钠)等。
本发明的所需化合物或其药学上可接受的盐可以通过口服或肠胃外方式给药，可以用作适合的药物制剂。当口服给药时，这些药物制剂可以是固体制剂的剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂和粉剂，或液体制剂的剂型，例如溶液、悬液和乳液。当肠胃外给药时，药物制剂可以是栓剂、使用注射用蒸馏水、生理盐水溶液、葡萄糖水溶液等的注射剂或静脉内滴剂的剂型，和通过常规过程吸入给药。
本发明的所需化合物或其药学上可接受的盐的剂量因给药方法、患者的年龄、性别、体重和状况而异，不过一般来说，每日剂量优选为约0.1至100mg/kg/天，特别优选为1至100mg/kg/天。
本发明化合物在抑制αLβ2介导细胞粘连中具有优异的活性，能够用于治疗或预防αLβ2粘连介导的哺乳动物、例如人的疾患。
本发明化合物可以用于治疗或预防大量炎性疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、AIDS、心血管疾病、血栓形成、有害的血小板凝聚、血栓溶解后再闭塞、再灌注损伤、皮肤炎性疾病(例如牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎)、骨质疏松、骨关节炎、动脉硬化(包括动脉粥样硬化)、瘤性疾病(包括瘤转移或癌生长)、外伤、视网膜脱落、I型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、眼科炎性疾患、炎性肠疾病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、局限性肠炎、斯耶格伦氏综合征和其他自体免疫疾病。
本发明化合物还可以用于移植术后排斥(即慢性排斥和急性排斥)，包括同种移植物排斥(宿主对移植物的疾病)和移植物对宿主的疾病。
本发明化合物可以优选地用于治疗或预防牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、斯耶格伦氏综合征、移植术后排斥(同种移植物排斥和移植物对宿主的疾病)。
按照本发明，所需化合物(I)可以通过下列方法制备：
方法A：
所需的化合物(I)中，式(I-a)化合物：
Figure A0181046300121
其中各符号定义同上，或其药学上可接受的盐可以这样制备：
(1)环化式(II)化合物：
Figure A0181046300122
其中OR6是羟基或被保护的羟基，其他符号定义同上，和
(2)如果需要的话，通过常规方法转化所得环化化合物为其药学上可接受的盐。
当OR6是被保护的羟基时，保护基团可以选自常规的羟基保护基团(即C1-6烷基、苄基)。
环化作用可以通过常规缩合方法进行。例如，化合物(II)的环化作用可以在酸或碱的存在下、在适合的溶剂中进行。
酸可以选自有机酸(即对-甲苯磺酸和三氟乙酸)和无机酸(即盐酸、硫酸和硝酸)。
碱可以选自常规的碱，例如碱金属醇化物(例如NaOEt、NaOMe)。
溶剂可以选自任意一种不干扰环化反应者，例如CH2Cl2、THF、DMF、醇(甲醇、乙醇等)或其混合物。反应在0℃至溶剂沸点的温度下进行，优选为50℃至100℃。
化合物(II)的环化作用还可以在缩合剂的存在下进行，有或没有碱均可，有或没有适合的溶剂均可。缩合剂可以选自SOCl2和能够用于肽合成的常规缩合剂，例如BOP-Cl、BOP试剂、DCC、EDC或CDI。
碱可以选自有机碱(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、碱金属氢化物(例如NaH、LiH)、碱金属碳酸盐(例如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(例如NaHCO3、KHCO3)、碱金属氨基化物(例如NaNH2)、碱金属醇化物(例如NaOMe、KOMe)、C1-6烷基碱金属盐(例如n-BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(例如NaOH、KOH)、碱土金属氢氧化物(例如Ba(OH)2)等。
溶剂可以选自任意一种不干扰环化反应者，例如CH2Cl2、THF、DMF或其混合物。反应在0℃至室温的温度下进行，优选为室温。
方法B：
在所需的化合物(I)中，式(I-b)化合物：
Figure A0181046300131
其中R11是可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基，其他符号定义同上，或其药学上可接受的盐可以这样制备：(1)烷基化化合物(I-a)，(2)如果必要的话，水解所得化合物，和(3)如果进一步需要的话，通过常规方法转化所得化合物为药学上可接受的盐。
(1)烷基化反应
烷基化反应可以这样进行，使化合物(I-a)与式(III)化合物反应：
       R11-X          (III)其中X是离去基团，R11定义同上。
离去基团X可以选自常规的离去基团，例如卤原子(例如氯、溴、碘)和烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基)。
烷基化反应可以在碱的存在下、在适合的溶剂中进行。
碱可以选自常规的碱，例如碱金属氢化物(即NaH、KH)、碱金属醇化物(即NaOMe、NaOEt)和碱金属氨基化物(即NaNH2、LDA、KHMDS)。
溶剂可以选自任意一种不干扰缩合反应者，例如DME、THF、DMF、HMPA或其混合物。反应在-78℃至室温的温度下进行。
(2)水解反应
其中R11是被羧基取代的C1-6烷基的化合物(I-b)可以这样制备，水解其中R11是被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基的化合物(I-b)。水解作用可以通过常用方法进行，例如在适合的溶剂中用碱处理化合物。碱可以选自常规的无机碱，例如LiOH、NaOH和KOH。溶剂可以选自任意一种不干扰水解反应者，例如THF、MeOH、EtOH、H2O或其混合物。反应可以在-78℃至50℃、优选0℃至室温的温度下进行。
方法C
在所需的化合物(I)中，式(I-c)化合物：其中R21是C1-6烷氧基，其他符号定义同上，或其药学上可接受的盐可以这样制备，烷基化式(I-d)化合物：其中各符号定义同上，如果需要的话，转化为药学上可接受的盐。
烷基化反应的方式可以与方法B(1)所述相似，使用适合的卤代C1-6烷烃(例如甲基碘、苄基溴)，在碱的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、CsCO3)，在0℃至50℃的温度下，在有机溶剂(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)中进行。
其中R2a和/或R2b是羟基的化合物(I)可以通过其中R2a和/或R2b是甲氧基的化合物(I)的去甲基化作用加以制备。去甲基化反应可以通过常规方法进行，例如在-78℃至50℃的温度下，在适合的溶剂中(例如AcOH、水)，用BBr3或HBr处理。
式(II)起始化合物可以通过下列流程制备：
流程1
Figure A0181046300161
(流程1中，各符号定义同上。)
步骤1：使化合物(VIII)与新戊醛反应可以制备化合物(VII)。反应可以在有或没有酸或酸性盐的存在下进行，有或没有适合的溶剂均可。酸可以选自常规的无机酸，例如HCl、H2SO4。酸性盐可以选自无机强酸与无机弱碱的盐，例如MgSO4。溶剂可以选自任意一种不干扰反应者，例如甲苯、DME、DMF、THF、CH2Cl2或其混合物。反应例如可以在0℃至室温的温度下进行。
步骤2：化合物(IV)可以这样制备，1)使化合物(VII)与化合物(VI)反应，和2)水解所得化合物。
化合物(VII)与化合物(VI)的反应可以在碱的存在下进行，有或没有适合的溶剂均可。碱可以选自常规的碱，例如碱金属醇化物(例如t-BuOK、MeONa、EtONa)和碱金属氨基化物(例如LDA、NaNH2)。溶剂可以选自任意一种不干扰偶联反应者，例如甲苯、DME、DMF、THF、CH2Cl2或其混合物。反应例如可以在-78℃至50℃、优选-10℃至0℃的温度下进行。
水解作用可以在酸的存在下进行，有或没有适合的溶剂均可。酸可以选自常规的无机酸，例如HNO3、HCl和H2SO4。溶剂可以选自任意一种不干扰反应者，例如甲苯、DME、DMF、THF、CH2Cl2或其混合物。反应例如可以在0℃至室温的温度下进行。
步骤3：使化合物(IV)与化合物(V)反应可以制备化合物(II)。
反应可以在有或没有碱的存在下进行，有或没有适合的溶剂均可。碱可以选自常规的无机碱，例如K2CO3、Na2CO3和NaHCO3，和常规的有机碱，例如吡啶、Et3N、iPr2EtN、苯胺和N，N-二甲基苯胺。溶剂可以选自任意一种不干扰偶联反应者，例如甲苯、DME、DMF、THF、CH2Cl2或其混合物。偶联反应例如可以在-78℃至50℃、优选0℃至室温的温度下进行。
在本说明书和权利要求书中，C1-6烷基表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等，优选具有1至4个碳原子者。C1-6烷氧基表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等，优选具有1至4个碳原子者。
缩写AcOEt：       乙酸乙酯(＝EtOAc)BSA：         牛血清白蛋白DMF：         甲基甲酰胺DCM：         氯甲烷DIEA：        异丙基乙胺DMSO：        二甲基亚砜Et：          乙基EtOH：        乙醇HBSS：        Hank氏平衡盐溶液HMPA：        六甲基磷酰胺HSA：         人血清白蛋白KHMDS：       六甲基二硅氮化钾(＝双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾)LDA：         二异丙氨基化锂Me：          甲基MeOH：        甲醇n-Bu：  正丁基Ph：     苯基t-Bu：   叔丁基THF：     四氢呋喃Tf：      三氟甲磺酰基TFA：     三氟乙酸
下列实施例例证但不限制本发明化合物。
实施例
实施例1：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
Figure A0181046300181
步骤-1：将L-丙氨酸乙酯盐酸盐(15g)溶于H2O(60ml)。向搅拌着的溶液加入Et3N(10.9g)。将溶液在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到9.5g L-丙氨酸乙酯。产物直接用于下一步。MS：118(MH+)
步骤-2：将步骤-1的L-丙氨酸乙酯(9g)溶于150ml无水CH2Cl2。将溶液冷却至0℃。向溶液加入MgSO4(10.17g)，然后加入新戊醛(6.95g)。使反应混合物温热至室温，搅拌过夜。过滤反应混合物，蒸发滤液，得到11.2g N-亚新戊基-L-丙氨酸乙酯。产物无需进一步纯化即可用于下一步。MS：186(MH+)
步骤-3：向步骤2所得化合物(4g)的无水甲苯(40ml)溶液加入4-氰基苄基溴(4.6g)。将所得混合物冷却至-10℃。分批加入t-BuOK(2.9g)，保持温度在0℃。将反应混合物在该温度下搅拌4小时。使混合物在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向残余物加入1MHCl(40ml)，将所得混合物搅拌过夜。加入EtOAc，将反应混合物搅拌30分钟。分离有机相，含水层用另外的EtOAc萃取。合并有机层，用H2O洗涤。合并含水溶液，用固体NaHCO3调节pH大约为8，混合物用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-氨基-2-(4-氰基苄基)丙酸乙酯，直接用于下一步。MS：233(MH+)
步骤-4：向保持在0℃的步骤-3所得化合物(1.35g)的无水CH2Cl2(10ml)溶液加入2，6-二氯-4-吡啶基异氰酸酯(1g)。使反应混合物温热至室温，搅拌过夜。使混合物在EtOAc与H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-氰基苄基)-5-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-甲基脲乙酸乙酯。产物直接用于下一步。MS：421(MH+)
步骤-5：在0℃下，向步骤-4化合物(1g)的无水EtOH(10ml)溶液加入NaOEt(0.16g)。然后使黄色溶液温热至室温，搅拌1小时。蒸发EtOH，使残余物在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物经过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物(850mg)。MS：375(MH+)
实施例2：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
向反应烧瓶内加入实施例1所得化合物(400mg)和t-BuOK(180mg)，然后用N2冲洗。将混合物冷却至0℃，加入THF(10ml)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入MeI(454mg)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，最后在室温下搅拌1小时。混合物用EtOAc/H2O萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。产物经过制备型TLC纯化，得到标题化合物(310mg)。MS：389(MH+)
实施例3：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-5-甲基-1-(5-乙氧羰基戊基)-2，4-咪唑烷二酮
将实施例1所得化合物(154mg)溶于2ml无水DMF。将溶液冷却至0℃，加入NaH(25mg，60％油悬液)。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。滴加6-溴己酸乙酯(140mg)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc/H2O萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。产物经过制备型TLC纯化，得到标题化合物(180mg)。MS：517(MH+)
实施例4：(R)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
步骤-1：按照WO98/39303所述方法制备α-甲基-4-氰基苯基丙氨酸乙酯1。
步骤-2：向上述所得化合物(770mmg)的DCM(5ml)溶液加入HCl(1MEt2O溶液，7ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空中浓缩反应混合物，得到α-甲基-4-氰基苯基丙氨酸乙酯的HCl盐(880mg)。
步骤-3：向上述所得化合物的H2O溶液(30ml)加入KH2PO4(1.4g)的H2O(30ml)溶液。向其中加入脂肪酶L(Candida Lipolytica，Sigma Aldrich，1.4g)，用1N KOH调节悬液的pH至6.40。用HPLC监测酯水解为酸的进程(A＝0.1％TFA的H2O溶液，B＝0.1％TFA的MeCN溶液；15％B至55％B历经20分钟)，酸先洗脱出来(t＝5.8分钟)，然后是酯(t＝10分钟)。进一步加入1N KOH保持pH在6.40，直至HPLC指示酯∶酸之比等于1∶1。
31小时后，加入固体NaHCO3使pH为7.4，摇动悬液与甲苯(100ml)，通过C盐过滤。分离含水层，用DCM洗涤(2×200ml)，合并有机层，经MgSO4干燥。过滤，浓缩滤液，得到(R)-α-甲基-4-氰基苯基丙氨酸乙酯(340mg)。
步骤3：在N2和0℃下，向上述所得化合物(340mg)的DCM(10ml)溶液加入纯的2，6-二氯-4-吡啶基异氰酸酯(305mg)。然后使反应混合物温热至室温，搅拌4小时，然后在真空中浓缩，得到(R)-2-(4-氰基苄基)-5-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-甲基脲乙酸乙酯(680mg)。
步骤-4：用N2冲洗后，将上述所得化合物溶于无水EtOH(10ml)，加入NaOEt(60mg)。搅拌3小时后，加入水(10ml)和EtOAc(10ml)，摇动混合物。然后分离含水相，用EtOAc洗涤(3×10ml)，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经过液相色谱纯化(EtOAc/己烷1/1)，得到标题化合物(410mg)。MS(m/z)＝375(M)
实施例5：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-5-甲基-1-(5-羧基戊基)-2，4-味唑烷二酮
Figure A0181046300221
将实施例4所得化合物(100mg)溶于THF/MeOH混合物(3ml/1ml)。加入LiOH的溶液(25mg的1ml H2O溶液)，将所得混合物在室温下搅拌5小时。用1MHCl调节混合物的pH至3-4，混合物用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。产物经过制备型TLC纯化，得到标题化合物(80mg)。MS：489(MH+)
实施例6：(R)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
将实施例4所得化合物(340mg)和KOtBu(132mg)称入干燥烧瓶内，用N2冲洗。将烧瓶置于冰浴中，加入无水THF(9ml)。搅拌15分钟后，加入MeI(0.17ml)，使反应混合物温热至室温。搅拌1小时后，加入水(10ml)和EtOAc(10ml)，摇动混合物。然后分离含水相，用EtOAc洗涤(3×10ml)，合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到白色固体。经过液相色谱纯化(EtOAc/己烷1/1)，得到标题化合物(260mg)。MS(m/z)＝389(M)
通过手性HPLC(0.5mg/ml的MeOH溶液，3μl，Chiracel OD#ODOOCE-11030，250×4.6mm，等度梯度，己烷/IPA)测定对映异构体过量(e.e.)为＞99％。
实施例7：(R)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴苄基)-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
使用按照WO98/39303所述方法制备的α-甲基-4-溴苯基丙氨酸乙酯，以类似于实施例4所述的方式制备标题化合物。MS(m/z)：430(MH)
实施例8：(R)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
以类似于实施例6所述的方式制备标题化合物。MS(m/z)：443(MH)
通过手性HPLC(0.5mg/ml的MeOH溶液，3μl，Chiracel OD#ODOOCE-11030，250×4.6mm，等度梯度，己烷/IPA)测定对映异构体过量(e.e.)为＞99％。
实施例9：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-羟基苄基)-5-甲基
Figure A0181046300231
步骤-1：向化合物1(3g)的H2O(20ml)溶液加入Et3N(2.47g)，将所得混合物搅拌2小时。溶液用EtOAc萃取若干次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。所得白色固体(化合物2)无需纯化直接使用。
步骤-2：在0℃下，向步骤-1所得化合物(1g)的含有DMF(5ml)的无水CH2Cl2(15ml)溶液加入3，5-二氯-4-吡啶基异氰酸酯(0.9g)的CH2Cl2(5ml)溶液。使反应混合物温热至室温，搅拌过夜。使混合物在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2-(4-羟基苄基)-5-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-甲基脲乙酸甲酯(化合物3)。产物直接用于下一步。MS：398(MH+)
步骤-3：在0℃下，向步骤-2所得化合物(2.26g)的无水EtOH(15ml)溶液加入NaOEt(0.39g)。然后将黄色溶液在0℃下搅拌5小时，温热至室温，搅拌1小时。蒸发EtOH，使残余物在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。产物经过硅胶快速色谱纯化(EtOAc/己烷1/1)，得到标题化合物(1.4g)。MS：366(MH+)
实施例10：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-甲氧基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
Figure A0181046300241
按照类似于实施例2的方法，经由实施例9化合物的甲基化作用得到标题化合物。MS：394(MH+)
实施例11：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-羟基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
在0℃下，向实施例10化合物(0.15g)的CH2Cl2溶液滴加BBr3(1.14ml，1M的CH2Cl2溶液)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌另外30分钟。用水使反应骤停，在EtOAc与水之间分配。含水溶液用EtOAc萃取，合并有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。残余物经由制备型TLC纯化(EtOAc/己烷1/1)，得到0.125g标题化合物。MS：380(MH+)
实施例12∶3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-异丙氧基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
向实施例11化合物(0.06g)的THF(3ml)溶液加入tBuOK(0.022g)，将溶液搅拌5分钟。加入2-碘丙烷(0.054g)，使反应混合物回流1.5小时。使混合物在EtOAc/水之间分配，将EtOAc层干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。残余物经由制备型TLC纯化(EtOAc/己烷1/1)，得到标题化合物。MS：422(MH+)
以类似于实施例12的方式制备下列化合物。表1
Figure A0181046300261
实施例  R2 物理化学性质
13  CH3(CH2)2O- MS：422(MH+)
14  CH3CH2O- MS：408(MH+)
实施例15：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-乙氧基-3-氟苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
向实施例14化合物(0.24g)的CH3CN(15ml)溶液加入3，5-二氯-1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(0.38g)，使混合物回流30小时。浓缩混合物，经过HPLC纯化，得到所需化合物。MS m/z426(MH+)
实施例16：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-[4-(1，1，1-三氟甲氧基苄基)]-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS：434(MH+)；mp.151.2℃
实施例17：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-[4-(1，1，1-三氟甲氧基苄基)]-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
按照类似于实施例2的方法，经由实施例16化合物的甲基化作用得到标题化合物。MS：448(MH+)；mp.113.7℃
实施例18：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氟苄基)]-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS：368(MH+)；mp.221.1℃
实施例19：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴苄基)]-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮
以类似于实施例1的方式制备标题化合物。MS：429(MH+)
实施例20：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴苄基)]-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮
按照类似于实施例2的方法，经由实施例19化合物的甲基化作用得到标题化合物。MS：443(MH+)
细胞粘连方案
细胞粘连
融合人ICAM-1的5个细胞外结构域与人IgG的恒定区，构建重组蛋白ICAM-1·Fc。ICAM-1Fc经过A蛋白亲和色谱纯化，以等分试样贮存在-20℃下。将蛋白质用pH7.5的PBS稀释，按100μl/孔转移至Falcon Probind III平板，在4℃下培育过夜，制备固定化的ICAM-1·Fc。涂有BSA的小孔充当非特异性背景粘连的量度。在37℃下，将洗涤后的平板用0.25％卵白蛋白的PBS溶液封阻1小时。将经过HBSS洗涤的Jurkat细胞悬浮在TBSg粘连缓冲液(24mM Tris pH7.4，0.14M NaCl，2.7mM KCl，2mM葡萄糖，0.1％HSA)中，最终浓度为2.5×106/ml。将100μl细胞加入到封阻和洗涤后的涂有ICAM-1·Fc的平板，平板含有100μl平板缓冲液(TBSg，10mM MgCl2，2％DMSO)。在37℃下粘连1小时。利用EL404平板洗涤器(BioTekInstruments；Highland Park，VT)除去未粘连的细胞。使用酶底物对-硝基苯酚-N-乙酰基-b-D-氨基葡糖苷、即pNAG测量内源性N-乙酰基-氨基己糖苷酶的酶活性，量化粘连细胞的数量。利用垂直路径分光光度计(VMAX Kinetic Microplate Reader，Molecular Devices，Menlo Park，CA)量化细胞的附着，读取405nm下的光密度，测量所释放的对-硝基苯酚的量。关于竞争研究，将化合物的100％DMSO储备溶液按2倍于所需测试浓度稀释在平板缓冲液中，然后转移至涂有ICAM-1·Fc的平板，进行系列稀释。

Claims (14)

1、式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1选自
1)氢原子，或
2)可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子、羟基、氰基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷硫基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基磺酰基、或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基；R3是C1-6烷基；R4和R5独立地是卤原子。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1是氢原子或可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基，R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子、羟基、氰基或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基，R3是C1-6烷基，R4和R5独立地是卤原子。
3、根据权利要求2的化合物，其中R1是氢原子或C1-6烷基，R2a和R2b之一是氢原子，另一个是卤原子、氰基或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基，R3是C1-6烷基，R4和R5独立地是卤原子。
4、根据权利要求3的化合物，其中R1是氢原子或甲基，R2a和R2b之一是氢原子，另一个是溴原子、氰基、C1-6烷氧基或三氟甲氧基，R3是甲基，R4和R5是氯原子。
5、根据权利要求2的化合物，其中R1是被C1-6烷氧羰基或羧基取代的C1-6烷基，R2a和R2b之一是氢原子，另一个是卤原子、氰基或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基，R3是C1-6烷基，R4和R5独立地是卤原子。
6、根据权利要求5的化合物，其中R3是甲基，R4和R5是氯原子。
7、根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自：3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-丙氧基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-乙氧基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-[4-(1，1，1-三氟甲氧基苄基)]-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-[4-(1，1，1-三氟甲氧基苄基)]-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-5-甲基-2，4-咪唑烷二酮；3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-氰基苄基)-1，5-二甲基-2，4-咪唑烷二酮；和这些化合物的药学上可接受的盐。
7、用于制备式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子、羟基、氰基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷硫基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基磺酰基、或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基；R3是C1-6烷基；R4和R5独立地是卤原子；该方法包含环化式(II)化合物：
Figure A0181046300041
其中OR6是羟基或被保护的羟基，其他符号定义同上，和如果需要的话，转化为药学上可接受的盐。
8、用于制备式(I-b)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中R11是可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子、羟基、氰基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷硫基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷基磺酰基、或可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基；R3是C1-6烷基；R4和R5独立地是卤原子；该方法包含(1)烷基化式(I-a)化合物：
Figure A0181046300051
其中各符号定义同上，(2)如果必要的话，水解所得化合物，和(3)如果进一步需要的话，转化为药学上可接受的盐。
8、用于制备式(I-b)化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中R11是可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R21是可以可选地被1至3个卤原子取代的C1-6烷氧基；R3是C1-6烷基；R4和R5独立地是卤原子；该方法包含烷基化式(I-d)化合物：其中R1是氢原子或可以可选地被羧基或C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基，其他符号定义同上，和如果必要的话，转化为药学上可接受的盐。
9、药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1-6任意一项所述的化合物以及治疗学上可接受的载体或稀释剂。
10、用于治疗或预防哺乳动物αLβ2粘连介导疾患的方法，包含给以治疗有效量的如权利要求1-6任意一项所述的化合物。
11、根据权利要求10的方法，所述疾患选自类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、AIDS、心血管疾病、血栓形成、有害的血小板凝聚、血栓溶解后再闭塞、再灌注损伤、皮肤炎性疾病、骨质疏松、骨关节炎、动脉硬化、瘤性疾病、外伤、视网膜脱落、I型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、眼科炎性疾患、炎性肠疾病、局限性肠炎、斯耶格伦氏综合征和移植术后排斥。
12、根据权利要求11的方法，其中所述疾病选自牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、斯耶格伦氏综合征、移植术后排斥(同种移植物排斥和移植物对宿主的疾病)。
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