CN1526703A - 一种Nim－三苯甲基组氨酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种N^im－三苯甲基组氨酸的制备方法，属医药化工技术领域。主要内容为：组氨酸与有机溶剂混合搅拌下滴加二氯二甲基硅烷的有机溶液，滴加三乙胺中和上步生成的HCl，回流反应后降温，加入三苯甲基氯的有机溶液，同时滴加三乙胺中和生成的HCl，加完后搅拌反应得组氨酸侧链三苯甲基保护的硅烷保护物，向所得的硅烷保护物溶液中加入乙酸乙酯稀释，再加水作脱保护剂脱保护，得到含有极性小的硅烷和三苯甲醇杂质的N^im－三苯甲基组氨酸粗品，用乙酸乙酯萃取去除杂质，用去离子水淋洗后重结晶，收集固体干燥即得N^im－三苯甲基组氨酸产品。可实现中等收率60－65％的规模化生产。

Description

一种Nim-三苯甲基组氨酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种N^im-三苯甲基组氨酸的制备方法。属医药化工技术领域。

背景技术

现有的制备N^im-三苯甲基组氨酸有如下几种方法：

1)、以三苯氯甲烷(Trt-Cl)或者三苯甲醇(Trt-OH)在组氨酸(His)的α-氨基与咪唑环氮上同时引入三苯甲基，得N-三苯甲基-N^im-三苯甲基-组氨酸(Trt-His(Trt))，然后脱除α-氨基上的三苯甲基，制得N^im-三苯甲基组氨酸(G.C.Stelakatos，et al.，J.Amer.Chem.Soc.1959，81，2884)。此方法涉及区域选择性脱除保护的问题，区域选择性脱三苯甲基条件控制难度较大，产品纯度难以达到要求，而且三苯氯甲烷或者三苯甲醇用量是目标产物理论量的2倍以上，成本较高。

2)、将组氨酸(His)用三甲基氯甲烷(SiClMe₃)临时保护，得组氨酸三甲硅酯(His.OSiMe₃)，然后与三苯氯甲烷(Trt.Cl)或三苯溴甲烷(Trt.Br)反应，生成N-三苯甲基-N^im-三苯甲基-组氨酸(Trt-His(Trt))，然后区域选择性除去α-氨基上的三苯甲基，制得N^im-三苯甲基组氨酸(V.F.Pozdnev，etal.Zh.Obshch.Khim.1980，50(10)，2385)。此方法缺点在三苯氯甲烷或者三苯溴甲烷用量大，且涉及区域选择性脱除保护的问题，区域选择性脱三苯甲基条件控制难度较大，产品纯度难以达到要求，成本较高。

3)、组氨酸与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)反应生成N-叔丁氧羰基-组氨酸(Boc-His)，然后再与SiClMe₃反应生成N-叔丁氧羰基-组氨酸三甲硅酯(Boc-His.OSiMe₃)，再与三苯氯甲烷(Trt.Cl)或三苯溴甲烷(Trt.Br)反应生成N-叔丁氧羰基-N^im-三苯甲基-组氨酸三甲硅酯(Boc-His(Trt).OSiMe₃)，脱保护后得N^im-三苯甲基组氨酸(V.F.Pozdnev，etal.，Zh.Obshch.Khim.1980，50(10)，2385)。此方法与前两种方法的不同在于α-氨基用易酸解脱去的叔丁氧羰基保护，由于叔丁氧羰基与三苯甲基的选择性脱除条件不易控制，操作难度大，且二碳酸二叔丁酯价格较高，成本较高。难以实现规模化生产。

4)、二氯二甲基硅烷(SiCl₂Me₂)加到组氨酸的二氯甲烷的悬浮液中，混合物加热回流，再加入三乙胺回流中和生成的氯化氢，混合物冷却至室温，搅拌下加入三乙胺和三苯氯甲烷的二氯甲烷溶液，反应完后，加入甲醇去保护，再加入氯仿振荡，收集固体，此即N^im-三苯甲基组氨酸粗品，用去离子水和乙醚洗涤，得成品(K.Barlos，et al.，J.Org.Chem.1982，47，1324)。此方法虽说操作简便，原材料消耗少，但需要使用大量的卤代烃(尤其是氯仿)作溶剂，以及毒性大的甲醇作脱保剂，环境污染大，不利于规模化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种成本低、安全性高的N^im-三苯甲基组氨酸的制备方法。

本发明的N^im-三苯甲基组氨酸的制备方法包括以下步骤：

1)、组氨酸(His)与有机溶剂混合搅拌下滴加二氯二甲基硅烷(SiCl₂Me₂)的有机溶液，加完后加热回流反应得二甲基硅基保护的组氨酸的溶液，

2)、向二甲基硅基保护的组氨酸中滴加三乙胺(Et₃N)，中和上步生成的HCl，继续回流反应3-5小时，然后降温至25-35℃，

3)、在上步骤所得的溶液中加入三苯甲基氯(Trt-Cl)的有机溶液，同时滴加三乙胺(Et₃N)，中和生成的HCl，加完后搅拌反应1.5-2.5小时。得组氨酸侧链三苯甲基保护的硅烷保护物，

4)、向步骤3)所得的组氨酸侧链三苯甲基保护的硅烷保护物溶液中加入乙酸乙酯稀释，再加水作脱保护剂脱保护，得到含有极性小的硅烷和三苯甲醇杂质的N^im-三苯甲基组氨酸粗品，离心过滤收集固体，

5)、“4”中固体加入到乙酸乙酯(AcOEt)中，小极性杂质溶解在乙酸乙酯中，再过滤去除，所得固体为N^im-三苯甲基组氨酸粗品，

6)、所得N^im-三苯甲基组氨酸粗品加入到含三乙胺(Et₃N)的水中搅拌，离心过滤，离心过滤收得的固体用去离子水淋洗后加入到溶剂中重结晶，收集固体干燥即得N^im-三苯甲基组氨酸产品。

在本发明方法中采用水为脱保护剂，降低了成本，提高了安全性。同时脱保护后直接以有机溶剂如乙酸乙酯除去杂质，避免了使用含卤溶剂，降低了污染。产品的纯化过程中通过选择重结晶溶剂处理得到了其纯度高达98％的N^im-三苯甲基组氨酸产品。可实现中等收率60-65％的规模化生产。

本发明的内容结合以下实施例作更进一步的说明，但本发明的内容不仅限于实施例中所涉及的内容。

具体实施方式

如下是本发明方法的具体步骤：

①、在反应釜中加入200L二氯甲烷(CH₂Cl₂)，12.4Kg L组氨酸(L-His)搅拌下滴加17.6kg二氯二甲基硅烷(SiCl₂Me₂)的30L二氯甲烷(CH₂Cl₂)的溶液，4小时滴完，加完后加热回流反应6小时。

②、向“①”中反应液中滴加三乙胺(Et₃N)29kg，中和反应生成的HCl，加完后继续加热回流4h，降温到30℃。

③、向“②”中溶液中滴加三苯甲基氯(Trt-Cl)22.5kg的50L二氯甲烷(CH₂Cl₂)溶液，同时滴加三乙胺(Et₃N)8kg，中和反应生成的HCl，加完后再搅拌2h，

④、向“③”中溶液中加乙酸乙酯(AcOEt)200kg，再缓慢加入水20kg脱保护，产生大量固体，2小时后离心过滤，收集固体，滤液回收，

⑤、将“④”中所得固体加入到已装有300kg乙酸乙酯(AcOEt)的釜中，搅拌回流1小时，冷却至40℃，过滤，滤液(含大量杂质的乙酸乙酯)回收，滤饼备用，

⑥、“⑤”中滤饼加入到含5kg三乙胺(Et₃N)的400kg水中，搅拌2小时，离心过滤，滤饼同法搅拌3次，离心过滤收得的固体用去离子水50kg淋洗，收集固体，滤液弃去。

⑦、在釜中加入400kgTHF/H₂O(THF∶H₂O＝1∶1，W∶W)，“⑥”中固体加入釜中，搅拌加热回流至液体澄清，降温至30℃保温1小时后过滤，固体80℃鼓风干燥12h，得产品20.1kg，收率63.3％。产品外观：类白色粉末；产品纯度：大于98.0％(HPLC面积归一法)；[α]_D ²⁰：-9.2°(c＝2.0，THF/H₂O＝1∶1)；mp：220.0-224.0℃；含水量：2.7％(K-F法)。

将步骤①中的L-组氨酸(L-His)换为不同构型的组基酸，即可制得对应的产品D-N^im-三苯甲基组氨酸(D-N^im-Trt-His)与DL-N^im-三苯甲基组氨酸(DL-N^im-Trt-His)。在生产上与L-N^im-三苯甲基组氨酸(L-N^im-Trt-His)的生产相比，只换用不同构型的氨基酸，其配料比，生产条件一致，所得产品的收率与纯度也大体相同。

Claims (1)

1、一种N^im-三苯甲基组氨酸的制备方法，其特征是制备方法包括以下步骤：

1)、组氨酸(His)与有机溶剂混合搅拌下滴加二氯二甲基硅烷(SiCl₂Me₂)的有机溶液，加完后加热回流反应得二甲基硅基保护的组氨酸的溶液，

2)、向二甲基硅基保护的组氨酸中滴加三乙胺(Et₃N)，中和上步生成的HCl，继续回流反应3～5小时，然后降温至25-35℃，

3)、在上步骤所得的溶液中加入三苯甲基氯(Trt-Cl)的有机溶液，同时滴加三乙胺(Et₃N)，中和生成的HCl，加完后搅拌反应1.5～2.5小时。得组氨酸侧链三苯甲基保护的硅烷保护物，

4)、向步骤3)所得的组氨酸侧链三苯甲基保护的硅烷保护物溶液中加入乙酸乙酯稀释，再加水作脱保护剂脱保护，得到含有极性小的硅烷，三苯甲醇杂质的N^im-三苯甲基组氨酸粗品，离心过滤收集固体，

5)、“4”中固体加入到乙酸乙酯(AcOEt)中，小极性杂质溶解在乙酸乙酯中，再过滤去除，所得固体为N^im-三苯甲基组氨酸粗品，

6)、所得N^im-三苯甲基组氨酸粗品加入到含三乙胺(Et₃N)的水中搅拌，离心过滤，离心过滤收得的固体用去离子水淋洗后加入到溶剂中重结晶，收集固体干燥即得N^im-三苯甲基组氨酸产品。