CN113402465A - 一种n-9-芴基甲氧基羰基-n`-三苯甲基-l-组氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种N‑9‑芴基甲氧基羰基‑N'‑三苯甲基‑L‑组氨酸的合成方法，包括如下步骤：以L‑组氨酸为原料，先用硅烷保护剂对组氨酸上的a‑氨基进行保护；再与三苯基氯甲烷反应得到Nim‑三苯甲基组氨酸的硅烷保护物，然后加水脱去硅烷保护基；Nim‑三苯甲基组氨酸的硅烷保护物与9‑芴基甲氧基羰基保护试剂反应得到目标产物N‑9‑芴基甲氧基羰基‑N'‑三苯甲基‑L‑组氨酸。本发明提供的N‑9‑芴基甲氧基羰基‑N'‑三苯甲基‑L‑组氨酸制备方法操作简便，产品具有较高纯度的同时兼具较高的收率，综合生产成本低廉，适于工业化大规模生产。

Description

一种N-9-芴基甲氧基羰基-N’-三苯甲基-L-组氨酸的制备 方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸的合成方法。
背景技术
N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸是合成肝细胞生长因子(Gly-His-Lys三肽)，人类组蛋白H2A的120～125片段Ac-Thr-Glu-Ser-His-His-Lys-NH2和人类组蛋白H2B的102～107片段Ac-Glu-Leu-Ala-Lys-His-Ala-amide的重要中间体。
现有的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸及类似产品的合成方法如下：
智晓霞等人(合成化学,2013(21),109～110)报道了N-9-芴基甲氧基羰基-N'-4-甲基-三苯甲基-L-组氨酸的合成，总收率为52.2％。
赵萍萍等人(化学世界,2008(9),549～552)报道的合成方法，在Fmoc策略下用三苯甲基作为咪唑环的保护基，取得了两步共计70％的总收率，但只能得到纯度为95％产品，直接使用会导致下游产品质量下降。
因此，目前亟需一种兼具良好的收率和种产品纯度的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种操作简便、高效的、适合工业化生产的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸的合成方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，包括如下步骤：
(1)以L-组氨酸为原料，先用硅烷保护剂对组氨酸上的a-氨基进行保护；再与三苯基氯甲烷反应得到Nim-三苯甲基组氨酸的硅烷保护物，然后加水脱去硅烷保护基；
(2)Nim-三苯甲基组氨酸的硅烷保护物与9-芴基甲氧基羰基保护试剂反应得到目标产物N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸，所述反应式如下：
Figure BDA0003119095480000021
优选的，所述步骤(1)中述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
优选的，所述步骤(1)中所述硅烷保护剂的用量为L-组氨酸摩尔量的1～4倍；进一步的，所述步骤(1)中所述硅烷保护剂的用量为L-组氨酸摩尔量的1.5～2.5倍。
优选的，所述步骤(1)所用的反应溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈的一种或几种；进一步的，所述反应介质的用量为L-组氨酸质量的4～20倍；进一步的，所述反应介质的用量为L-组氨酸质量的10～16倍。
优选的，所述步骤(1)中三苯基氯甲烷摩尔用量是L-组氨酸摩尔用量的1.05～1.2倍。
优选的，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应过程中还添加了缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺或三正丙胺。
优选的，所述步骤(1)中缚酸剂的摩尔用量为L-组氨酸摩尔量的3～5倍。
优选的，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应温度为0～40℃；进一步的，所述反应温度为15～20℃。
优选的，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应时间是1～4小时；进一步的，所述反应的反应时间是2～3小时。
优选的，所述步骤(2)中9-芴基甲氧基羰基保护试剂选自9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯或氯甲酸-9-芴基甲酯。
优选的，所述步骤(2)中9-芴基甲氧基羰基保护试剂与L-组氨酸的摩尔比为1～2：1；进一步的，所述步骤(2)中9-芴基甲氧基羰基保护试剂与L-组氨酸的摩尔比为1.1～1.3：1。
优选的，所述步骤(2)中还加入了碱，所述碱选自碳酸钠或碳酸氢钠。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸制备方法操作简便，产品具有较高纯度的同时兼具较高的收率，综合生产成本低廉，适于工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明具体实施方式得到的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸的氢谱图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
向洁净的2L四口烧瓶中加入二氯甲烷500g，搅拌下加入L-组氨酸50g(分子量155.2，0.35mol)，升温至回流。滴加二氯二甲基硅烷67g(分子量129.1，0.52mol)，约2小时加完，加完保温回流反应约6小时。反应完，滴加三乙胺120g(分子量101.2，1.19mol)，滴完再回流反应约半小时，降温至15℃左右，再滴加三乙胺35g(分子量101.2，0.35mol)，三苯基氯甲烷100g(分子量278.8，0.36mol)和二氯甲烷100g的混合溶液，约4小时滴加完毕，加完保温15～20℃反应约2小时。中控至原料消失，滴加甲醇50g和乙酸乙酯100g的混合溶剂，加完搅拌约2小时。抽滤，收集固体用乙酸乙酯约500g漂洗两次，抽干，再水约500g漂洗两次备用。
在2000mL的四口烧瓶中加入乙酸乙酯约500g，水200g，加入上步反应得到的固体，用碳酸钠水溶液调pH至7～8。降温至20℃左右，加9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯152g(分子量337.3，0.45mol)，保持pH 7～8反应约12小时。
反应完，静置分层。分出水层，有机相用盐水70g洗涤2次，再用柠檬酸水溶液酸化产品至pH 3～4,分出水层，用水洗酯层，洗至pH5～6，搅拌结晶。抽滤，收集固体，固体用乙酸乙酯300g漂洗，抽干，于鼓风干燥箱中50～60℃干燥4小时，得到产物187.3g(分子量619.7，0.28mol)，收率85.94％，纯度99.51％。
实施例2：
向洁净的2L四口烧瓶中加入二氯甲烷800g，搅拌下加入L-组氨酸50g(分子量155.2，0.35mol)，升温至回流。滴加二氯二甲基硅烷75g(分子量129.1，0.58mol)，约2小时加完，加完保温回流反应约6小时。反应完，滴加三乙胺70.8g(分子量101.2，0.70mol)，滴完再回流反应约半小时，降温至15℃左右，再滴加三乙胺35g(分子量101.2，0.35mol)，三苯基氯甲烷117g(分子量278.8，0.42mol)和二氯甲烷100g的混合溶液，约4小时滴加完毕，加完保温15～20℃反应约2小时。中控至原料消失，滴加甲醇50g和乙酸乙酯100g的混合溶剂，加完搅拌约2小时。抽滤，收集固体，用乙酸乙酯约500g漂洗两次，抽干，再水约500g漂洗两次备用。
在2000mL的四口烧瓶中加入乙酸乙酯约500g，水200g，加入上步反应得到的固体，用碳酸钠水溶液调pH至7～8。降温至20℃左右，加9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯128g(分子量337.3，0.38mol)，保持pH 7～8反应约12小时。
反应完，静置分层。分出水层，有机相用盐水70g洗涤2次，再用柠檬酸水溶液酸化产品至pH 3～4,分出水层，用水洗酯层，洗至pH5～6，搅拌结晶。抽滤，收集固体，固体用乙酸乙酯300g漂洗，抽干，于鼓风干燥箱中50～60℃干燥4小时，得到产物190.3g(分子量619.7，0.31mol)，收率87.22％，纯度99.38％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以L-组氨酸为原料，先用硅烷保护剂对组氨酸上的a-氨基进行保护；再与三苯基氯甲烷反应得到Nim-三苯甲基组氨酸的硅烷保护物，然后加水脱去硅烷保护基；
(2)Nim-三苯甲基组氨酸的硅烷保护物与9-芴基甲氧基羰基保护试剂反应得到目标产物N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸，所述反应式如下：
Figure FDA0003119095470000011
2.如权利要求1所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
3.如权利要求1所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述硅烷保护剂的用量为L-组氨酸摩尔量的1～4倍。
4.如权利要求1所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)所用的反应溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈的一种或几种；进一步的，所述反应介质的用量为L-组氨酸质量的4～20倍。
5.如权利要求1所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中三苯基氯甲烷摩尔用量是L-组氨酸摩尔用量的1.05～1.2倍。
6.如权利要求1所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应过程中还添加了缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺或三正丙胺；所述步骤(1)中缚酸剂的摩尔用量为L-组氨酸摩尔量的3～5倍。
7.如权利要求1所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应温度为0～40℃；进一步的，所述反应温度为15～20℃。
8.如权利要求1所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中9-芴基甲氧基羰基保护试剂选自9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯或氯甲酸-9-芴基甲酯；所述9-芴基甲氧基羰基保护试剂与L-组氨酸的摩尔比为1～2：1。
9.如权利要求8所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中9-芴基甲氧基羰基保护试剂与L-组氨酸的摩尔比为1.1～1.3：1。
10.如权利要求1～9任一项所述的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中还加入了碱，所述碱选自碳酸钠或碳酸氢钠。
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