CN102311314B - 一种法卡林醇合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种天然多炔醇法卡林醇(Falcarinol)的立体选择性全合成方法。本发明首先以丙烯醛为起始原料，经过炔基锌对丙烯醛的不对称加成反应然后溴化合成中间体5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇，该中间体与顺式-4-癸烯-1-炔进行Cadiot-Chodkiewcz炔炔偶联反应合成目标产物(3R)-法卡林醇和(3S)-法卡林醇。本发明具有反应原料简单易得、合成路线短、反应条件温和和反应总收率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及一种法卡林醇新的合成方法。
背景技术
天然炔醇类化合物广泛存在于陆生以及海洋植物中，包括菊科、五茄、桔梗科、铁青树科、海桐科、檀香科和伞形科等七个科属植物中。此外，在海绵中也发现了大量的多炔醇化合物。在人参中也发现了大量的炔醇类脂肪族化合物。一些从人参中提取的炔醇化合物表现出了高效的抗增生、杀菌、杀虫等生物活性。它们具有抗癌、抗菌、抗真菌、杀虫、免疫抑制等多种生物活性。天然多炔醇化合物一般为长链结构，分子中含有多个共轭或非共轭的烯、炔基，在光照或加热条件下会迅速聚合，所以虽然这类化合物的分离纯化已有近百年的历史，但人们对这类化合物并无系统详细的研究。这些天然炔类化合物在人参等植物中的含量非常低，不适合大规模提取，文献报道的炔醇类天然产物的合成路线非常长，往往十几步，总收率也非常低。这些炔类天然产物常含有一个手性中心，手性结构的存在是该类化合物生物活性的关键，同时也是合成的关键。
1986年，Hansen等人发现人参脂溶性部位的多炔醇化合物具有抗癌活性，能抑制小鼠白血病细胞和肉瘤细胞的生长，对腹水瘤细胞的DNA、RNA和蛋白质的合成有抑制作用。从此，多炔醇化合物引起了化学家的广泛兴趣，他们从各种植物和海洋生物中分出了许多具有良好生物活性的多炔醇化合物。
(3R)-法卡林醇和(3S)-法卡林醇（Falcarinol）也称为panaxynol，存在于多种植物中。1964年，Takahashi等人从人参中首次分离得到了多炔醇化合物panaxynol。其后，1966年，Bohlmann等人从伞形花序科植物falcaria vulgaris. Bernh中分得结构相同的化合物法卡林醇。从不同的植物中分别分到了(+)-法卡林醇和(-)-法卡林醇，但它们的绝对构型并未明确的确定。Larsen等人推测(-)-法卡林醇为3R构型。之后，有两个小组分别对他们的立体构型进行了研究，Shim等人运用CD谱的方法确定构型，他们制备了(-)-法卡林醇的对溴苯甲酸酯，依据在CD谱中λ238nm处有负的Cotten效应来判断其绝对构型为S；Bernart等人运用改进的Mosher酯的方法确定(+)-法卡林醇为S构型，由此可推断(-)-法卡林醇为R构型，和Shim等人的结论相反，因此他们认为CD谱的方法依据于烯丙仲醇的CD谱规律，而法卡林醇仲醇上连有烯基和二炔基两个发色团，不适用于CD谱的方法。
年蔡俊超等人首次报道了(3R)-法卡林醇的合成，该路线以D-木糖（D-xylose）为手性原料，通过多步化学反应得到了关键手性炔醇中间体，进而合成得到(3R)-法卡林醇，(Chinese Chemical Letters 1998, 9, 1079-1080.)。1999年蔡俊超研究小组又以葡萄糖酸内酯（D-Gluconolactone）为手性原料，合成得到了(3S)-法卡林醇，(Tetrahedron Letters 1999, 40, (11), 2181-2182.)。2002年Faber, K.小组，使用酶拆分的办法，获得了光学纯的炔醇合成模块，进而合成得到(3R)和(3S)-法卡林醇。2010年，Evans, P.研究小组通过酶选择性乙酰化消旋的法卡林醇，得到了光学纯的 (3R)和(3S)-法卡林醇，(Tetrahedron 2010, 66, 9681-9687.)。使用不对称催化的方法合成(3R)和(3S)-法卡林醇还未见报道。
发明内容
基于上述原因，本公司的科研人员通过长期的研究，为解决此前法卡林醇的合成路线长和合成产率低的问题，本发明的目的在于提供一种反应步骤少、反应条件温和、收率高和立体选择性好的制备(3S)-法卡林醇（ ）和(3R)-法卡林醇（Ⅱ）的方法。
本发明合成路线的特点是首先以丙炔醇为起始原料，经过亲核取代反应、Lindlar还原、溴代、偶联及脱三甲基硅基五步反应合成中间体顺式-4-癸烯-1-炔（6）；以丙烯醛为原料在正丁基锂和四异丙氧基钛存在下分别得到 (S)- 5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇（9），以及(R)- 5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇（11），然后再经过溴代反应分别得到 (S)- 5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇（10）及(R)- 5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇（12），最后分别与顺式-4-癸烯-1-炔（6）发生Cadiot-Chodkiewcz炔炔偶联反应合成得到目的物 (3S)-法卡林醇（）和(3R)-法卡林醇（Ⅱ）。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种合成法卡林醇的方法，以顺式-4-癸烯-1-炔、(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇为原料在有机溶剂和金属催化剂催化反应得到(3S)-法卡林醇；以顺式-4-癸烯-1-炔和 (R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇为原料在有机溶剂和金属催化剂催化下合成得到(3R)-法卡林醇。
本发明优选(3S)-法卡林醇合成方法为：取氯化亚铜、溴化亚铜或氯化钯，在N2保护下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷却至-20℃至20℃，依次加入乙胺水溶液，顺式-4-癸烯-1-炔的二氯甲烷溶液或氯仿， (S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿，在加入过程中，同时加入盐酸羟胺的水溶液，继续反应1-5h，用二氯甲烷溶液或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，即得。
本发明优选(3R)-法卡林醇合成方法为：取氯化亚铜，在N2保护下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷却至-20℃至20℃，依次加入乙胺水溶液，顺式-4-癸烯-1-炔的二氯甲烷溶液， (R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液，同时加入盐酸羟胺的水溶液，滴加完毕后，继续反应1-5h，用二氯甲烷溶液或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，即得。
本发明优选顺式-4-癸烯-1-炔的合成方法为：
（1）制备2-癸炔-1-醇
在N2保护下的依次加入四氢呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺(HMPA)，将反应液冷却至-90℃至-60℃，加入的正丁基锂溶液，滴加完毕后，缓慢升温至-30℃至0℃，搅拌1h至4h，然后加入正溴庚烷，搅拌，升至室温反应16-24h，反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液，并用并用乙醚或乙酸乙酯、氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得2-癸炔-1-醇；
（2） 制备顺-2-癸烯-1-醇
取Lindlar催化剂（Pd/BaSO4, PbAc2），通入H2 ，加入无水乙醇、吡啶、2-癸炔-1-醇，室温反应2h至8h，反应结束后，过滤，回收Lindlar催化剂（Pd/BaSO4, PbAc2），浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析 ，洗脱剂为洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得顺-2-癸烯-1-醇；
（3）制备的顺-1-溴-2-癸烯
取顺-2-癸烯-1-醇、四溴化碳溶于二氯甲烷或氯仿中，在-20℃至0℃下，加三苯基磷的二氯甲烷或氯仿溶液，反应0.5-2h，过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析 ，洗脱剂为石油醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得顺-1-溴-2-癸烯；
（4）制备顺-4-癸烯-三甲基硅基炔
取N,N-二甲基甲酰胺，无水碳酸钠，碘化亚铜，四丁基氯化铵，混合，冷却至-20℃至0℃，N2保护下，依次滴加三甲基硅基乙炔的N,N-二甲基甲酰胺溶液，顺-1-溴-2-癸烯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，继续反应16-24h，反应结束后，加入半饱和的氯化铵水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析 ，洗脱剂为石油醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得顺-4-癸烯-三甲基硅基炔；
（5）制备顺式-4-癸烯-1-炔
取顺-4-癸烯-三甲基硅基炔，无水碳酸钾，无水甲醇15 mL，室温搅拌2h至6 h，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得顺式-4-癸烯-1-炔；
本发明优选(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制备方法为：
（1）制备 (S)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇
在N2保护下的依次加入无水甲苯，三甲基硅基乙炔，二乙基锌，回流1h至2h，冷却至室温，加入乙醚，(R)-1,1'-联-2-萘酚，四异丙氧基钛，搅拌1h至2h，加入丙烯醛，继续反应2h至6 h，反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析 ，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(S)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；
（2）制备(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇
取(S)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇，N-溴代丁二酰亚胺，硝酸银，丙酮，搅拌2h至6 h，加入水，并用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
本发明(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制备方法为：
（1）制备(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇
在N2保护下的依次加入无水甲苯、三甲基硅基乙炔，二乙基锌，回流1h至2h ，冷却至室温，加入乙醚，(S)-1,1'-联-2-萘酚，四异丙氧基钛，搅拌1h至2h ，加入丙烯醛，继续反应2h至6 h，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析 ，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；
（2）制备(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇
取(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇，N-溴代丁二酰亚胺，硝酸银，丙酮，室温搅拌2h至6 h，加入水，并用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
上述法卡林醇的全合成路线如下：
本发明提供的(3S)-法卡林醇（）和(3R)-法卡林醇（Ⅱ）的合成方法具有如下优点：所需的反应步骤少、反应条件温和、每步的收率高、立体选择性好。
制备实施例
1）制备2-癸炔-1-醇
在N2保护下的250 mL史莱克瓶中依次加入四氢呋喃50 mL，丙炔醇5.32 mL (90 mmol)，六甲基磷酰三胺39.5 mL (HMPA， 225 mmol)，将反应液冷却至-78℃，缓慢加入2.5 mmol/L的正丁基锂溶液72 mL（180 mmol）。滴加完毕后，缓慢升温至-30 ℃，搅拌3 h，然后加入正溴庚烷7.07 mL (45 mmol)，搅拌20 min，升至室温反应21 h。反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液40 mL，并用乙醚（20 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚 : 乙醚，5 : 1)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得无色油状液体6.64 g（产率96%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.23 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 8H), 0.86 (t, 3H, J=6.5Hz).
2）制备顺-2-癸烯-1-醇
在250 mL史莱克瓶中加入Lindlar催化剂（Pd/BaSO4, PbAc2）0.6724 g (5%w/w)，在H2 (1 atm)条件下，加入无水乙醇70mL，吡啶19 mL (234 mmol)， 2-癸炔-1-醇(6.00 g，39 mmol)，室温反应4 h。反应结束后，过滤，回收Lindlar催化剂（Pd/BaSO4, PbAc2），浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析 (石油醚 : 乙醚，5 : 1)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得无色油状液体5.89g (产率97%)。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 5.49-5.65 (m, 2H), 4.18 (t, 2H, J=5.0Hz), 2.10 (q, 2H, J=6.8Hz), 1.23-1.38 (m, 11H), 0.86 (t, 3H, J=6.5 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 133.2 (CH), 128.3 (CH), 68.5 (CH2), 31.8 (CH2), 29.6 (CH2), 29.1 (CH2), 29.1 (CH2), 27.4 (CH2), 22.6 (CH2), 14.0 (CH3).
3）制备顺-1-溴-2-癸烯
在250 mL三口瓶中，将顺-2-癸烯-1-醇(5.6 g, 35.9 mmol)，四溴化碳 (17.857 g, 53.8 mmol) 溶于100 mL二氯甲烷中，在-10℃下，缓慢滴加三苯基磷 (14.1185 g, 53.8 mmol) 的二氯甲烷溶液50 mL，滴加完毕后，继续反应30 min，过滤浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析 (石油醚)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得无色油状液体7.82 g (产率99%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.56-5.77 (m, 2H), 3.99 (d, 2H, 8.1Hz), 2.10 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, 11H), 0.86 (t, 3H, J=6.5 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 136.0 (CH), 125.2 (CH), 31.8 (CH2), 29.2 (CH2), 29.1 (CH2), 27.2 (CH2), 26.9 (CH2), 26.6 (CH2), 14.0 (CH3).
4）制备顺-4-癸烯-三甲基硅基炔
在100 mL史莱克瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺22.5 mL，无水碳酸钠2.3848 g (22.5 mmol)，碘化亚铜3.1424 g (16.5 mmol)，四丁基氯化铵4.5857 g（16.5 mmol），冷却至-15℃，N2保护下，依次滴加三甲基硅基乙炔 (2.48 mL, 18 mmol) 的N,N-二甲基甲酰胺溶液4.5 mL，制备顺-1-溴-2-癸烯(3.270 g, 15 mmol) 的N,N-二甲基甲酰胺溶液4.5 mL，继续反应24 h。反应结束后，加入半饱和的氯化铵水溶液50mL，并用乙醚（20 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析 (石油醚)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得淡黄色油状液体3.09 g (产率88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.62-5.70 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 10H), 0.86 (t, 3H, J=6.5 Hz), 0.139(m,9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 132.5 (CH), 123.5 (CH), 104.8 (C), 86.0 (C), 32.3 (CH2), 31.9 (CH2), 29.3 (CH2), 29.2 (CH2), 29.2 (CH2), 23.1 (CH2), 22.7 (CH2), 14.1 (CH2), 0.2 (CH3).
5）制备顺式-4-癸烯-1-炔
在50 mL单口瓶中加入顺-4-癸烯-三甲基硅基炔 (1.18 g，5 mmol)，无水碳酸钾1.3821 g (10 mmol)，无水甲醇15 mL，室温搅拌4 h。反应结束后，加入5 mL水，并用乙醚（20 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得淡黄色油状液体0.75 g (产率92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.65-5.74 (m, 1H), 5.35-5.48 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 10H), 0.86 (t, 3H, J=6.5 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 132.8 (CH), 123.2 (CH), 82.2 (C), 69.7 (C), 32.3 (CH2), 31.9 (CH2), 29.3 (CH2), 29.2 (CH2), 29.2 (CH2), 22.7 (CH2), 21.7 (CH2), 14.1 (CH3).
6）制备(S)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇
在N2保护下的250 mL史莱克瓶中依次加入无水甲苯12 mL,三甲基硅基乙炔3.32 mL(24 mmol)，1.5 mol/L的二乙基锌16 mL，回流1 h。冷却至室温，加入乙醚96 mL，(R)-1,1'-联-2-萘酚0.687 g (2.4 mmol)，四异丙氧基钛1.8 mL (6 mmol)，搅拌1 h，加入丙烯醛0.40 mL (6 mmol)，继续反应4 h。反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液10 mL，并用乙醚（20 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析 (石油醚 : 乙醚，5 : 1)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得无色油状液体0.81 g (产率88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92-6.03 (m, 1H), 5.44-5.51 (m, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 1.93 (d, 1H, J=6.5Hz), 0.19 (d, 10H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 136.7 (CH), 116.3 (CH2), 104.2 (C), 90.8 (C), 63.2 (CH), -0.3 (CH3).
7）制备(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇
在N2保护下的250 mL史莱克瓶中依次加入无水甲苯12 mL,三甲基硅基乙炔3.32 mL(24 mmol)，1.5 mol/L的二乙基锌16 mL，回流1 h。冷却至室温，加入乙醚96 mL，(S)-1,1'-联-2-萘酚0.687 g (2.4 mmol)，四异丙氧基钛1.8 mL (6 mmol)，搅拌1 h，加入丙烯醛0.40 mL (6 mmol)，继续反应4 h。反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液10 mL，并用乙醚（20 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析 (石油醚 : 乙醚，5 : 1)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得无色油状液体0.82 g (产率89%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92-6.03 (m, 1H), 5.44-5.51 (m, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 1.93 (d, 1H, J=6.5Hz), 0.19 (d, 10H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 136.7 (CH), 116.3 (CH2), 104.2 (C), 90.8 (C), 63.2 (CH), -0.3 (CH3).
8）制备(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇
在50 mL三口瓶中加入(S)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇(0.624 g，4.0 mmol)，N-溴代丁二酰亚胺0.8554 g (4.8 mmol)，硝酸银0.1359 g (0.8 mmol)，丙酮16 mL，室温搅拌4 h。反应结束后，加入10 mL水，并用二氯甲烷（30 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚 : 乙醚，5 : 1)，得淡黄色固体0.53 g (产率83%)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得无色油状液体。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.90-6.01 (m, 1H), 5.44-5.50 (m, 1H), 5.24-5.28 (m, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 1.99 (d, 1H, J=6.6Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 136.2 (CH), 117.0 (CH2), 78.8(C), 64.0(CH), 46.9(C).
9）制备(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇
在50 mL三口瓶中加入化合物(R)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇0.624 g (4.0 mmol)，N-溴代丁二酰亚胺0.8554 g (4.8 mmol)，硝酸银0.1359 g (0.8 mmol)，丙酮16 mL，室温搅拌4 h。反应结束后，加入10 mL水，并用二氯甲烷（30 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚 : 乙醚，5 : 1)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得淡黄色固体0.55 g (产率86%)，得无色油状液体。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.90-6.01 (m, 1H), 5.44-5.50 (m, 1H), 5.24-5.28 (m, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 1.99 (d, 1H, J=6.6Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 136.2 (CH), 117.0 (CH2), 78.8(C), 64.0(CH), 46.9(C).
10）(3S)-法卡林醇（）
在10mL史莱克瓶中，加入氯化亚铜0.0060 g (0.06 mmol), N2保护下加入二氯甲烷3 mL,冷却至0℃后，依次缓慢加入70% 乙胺水溶液0.912 mL，顺式-4-癸烯-1-炔(0.0984 g, 0.6 mmol) 的二氯甲烷溶液， (S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇 (0.144 g, 0.9 mmol) 的二氯甲烷溶液，在整个滴加过程中，同时加入盐酸羟胺 (0.08339g, 1.2 mmol) 的水溶液2 mL，保持体系呈淡黄色，滴加完毕后，继续反应1 h。反应结束后，用二氯甲烷（30 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚 : 乙醚，5 : 1)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得淡黄色油状液体0.1084 g (产率74%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.93 (m,1H), 5.45 (m, 2H), 5.43 (dd, 1H, J=17.0, 1.0Hz), 5.23 (m, 1H), 4.90 (d, 1H, J=5.0Hz), 3.02 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.42-1.20 (m, 10H), 0.87 (t, 3H, J=6.7Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 136.4, 133.3, 122.1, 117.2, 80.5, 76.4, 71.5, 64.2, 63.8, 32.0, 29.7, 29.4, 29.1, 27.4, 22.9, 17.9, 14.3。[α]D20= +30.2 (c=0.9, CHCl3)。
11) (3R)-法卡林醇（Ⅱ）
在10mL史莱克瓶中，加入氯化亚铜0.0060 g (0.06 mmol), N2保护下加入二氯甲烷3 mL,冷却至0OC后，依次缓慢加入70% 乙胺水溶液0.912 mL，顺式-4-癸烯-1-炔(0.0984 g, 0.6 mmol) 的二氯甲烷溶液， (R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇12 (0.144 g, 0.9 mmol) 的二氯甲烷溶液，在整个滴加过程中，同时加入盐酸羟胺 (0.08339g, 1.2 mmol) 的水溶液2 mL，保持体系呈淡黄色，滴加完毕后，继续反应1 h。反应结束后，用二氯甲烷（30 mL ′ 3）萃取，有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚 : 乙醚，5 : 1)，收集洗脱溶剂，回收洗脱溶剂至尽，得淡黄色油状液体0.1172 g (产率80%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.93 (m,1H), 5.45 (m, 2H), 5.43 (dd, 1H, J=17.0, 1.0Hz), 5.23 (m, 1H), 4.90 (d, 1H, J=5.0Hz), 3.02 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.42-1.20 (m, 10H), 0.87 (t, 3H, J=6.7Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 136.4, 133.3, 122.1, 117.2, 80.5, 76.4, 71.5, 64.2, 63.8, 32.0, 29.7, 29.4, 29.1, 27.4, 22.9, 17.9, 14.3。[α]D20= -31.0 (c=0.9, CHCl3)。
上述实施例包括但不限于上述。
Claims (1)
1.一种顺式-4-癸烯-1-炔的合成方法，其特征在于：
(1)制备2-癸炔-1-醇
在N2保护下的依次加入四氢呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺，将反应液冷却至-90℃至-60℃，加入的正丁基锂溶液，滴加完毕后，缓慢升温至-30℃至0℃，搅拌1h至4h，然后加入正溴庚烷，搅拌，升至室温反应16-24h，反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液，并用并用乙醚或乙酸乙酯、氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得2-癸炔-1-醇；
(2)制备顺-2-癸烯-1-醇
取Lindlar催化剂，通入H2，加入无水乙醇、吡啶、2-癸炔-1-醇，室温反应2h至8h，反应结束后，过滤，回收Lindlar催化剂，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析，洗脱剂为洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比＝5:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得顺-2-癸烯-1-醇；
(3)制备的顺-1-溴-2-癸烯
取顺-2-癸烯-1-醇、四溴化碳溶于二氯甲烷或氯仿中，在-20℃至0℃下，加三苯基磷的二氯甲烷或氯仿溶液，反应0.5-2h，过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得顺-1-溴-2-癸烯；
(4)制备顺-4-癸烯-三甲基硅基炔
取N,N-二甲基甲酰胺，无水碳酸钠，碘化亚铜，四丁基氯化铵，混合，冷却至-20℃至0℃，N2保护下，依次滴加三甲基硅基乙炔的N,N-二甲基甲酰胺溶液，顺-1-溴-2-癸烯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，继续反应16-24h，反应结束后，加入半饱和的氯化铵水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得顺-4-癸烯-三甲基硅基炔；
(5)制备顺式-4-癸烯-1-炔
取顺-4-癸烯-三甲基硅基炔，无水碳酸钾，无水甲醇15mL，室温搅拌2h至6h，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有机相合并后，用饱和氯化钠的水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得顺式-4-癸烯-1-炔。
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| Heedong Yun 等.Straightforward Synthesis of Panaxytriol:An Active Component of Red Ginseng.《J.Org.Chem.》.2003,第68卷4519-4522. * |
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| Straightforward Synthesis of Panaxytriol:An Active Component of Red Ginseng;Heedong Yun 等;《J.Org.Chem.》;20030429;第68卷;4519-4522,尤其是方案3,第4522页左栏下数第2行-右栏第10行 * |
| Structure Determination of Bisacetylenic Oxylipins in Carrots (Daucus carota L.) and Enantioselective Synthesis of Falcarindiol;LUDGER SCHMIECH;《J.Agric.Food Chem.》;20091021;第57卷;11030–11040 * |
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