CN108047268B - 一种1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物、合成方法及应用 - Google Patents
一种1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物、合成方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有式I所示结构的1‑氮杂‑5‑锗杂‑5‑烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物，拓展了1‑氮杂‑5‑锗杂‑5‑烷基二环[3.3.3]十一烷化合物的种类，并且本发明提供的化合物可作为亲核试剂，该亲核试剂对空气、湿度条件均稳定，并且与芳基卤素进行Ge‑Stille偶联反应的反应效率高。
Description
技术领域
本发明属于有机金属试剂技术领域，具体涉及一种1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物、合成方法及应用。
背景技术
1992年，Edwin Vedejs课题组首次报道了1-氮杂-5-锡杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷化合物的合成，并更进一步利用其制备了1-氮杂-5-锡杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物，实现了此类烷基金属试剂与芳基卤代物的Stille交叉偶联反应(参见：EdwinVedejs et al.Internal Coordination at Tin Promotes Selective Alkyl Transferin the Stille Coupling Reaction.J.Am.Chem.S℃.1992,114,6556-6558)。
2013年，Biscoe课题组的研究进一步拓展了钯催化的1-氮杂-5-锡杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷和芳基卤的Stille反应，该反应条件温和，底物范围广泛，立体构型保持，更深层次证明了1-氮杂-5-锡杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷化合物的重要性与应用价值(参见：LiL,Wang C Y,Huang R,et al.Stereoretentive Pd-catalysed Stille cross-couplingreactions of secondary alkyl azastannatranes and aryl halides.NatureChemistry,2013,5(7):607-612).。
作为与锡同一族的元素，锗具备无毒的天然优势，以锗元素代替锡元素合成类似结构的化合物，既能发挥氮杂全碳链笼状结构的优点又能避免使用高毒性的锡元素。1996年，Masanori Kosugi课题组报道了1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷化合物，并且进一步利用其制备了1-氮杂-5-锗杂-5-芳基二环[3.3.3]十一烷类化合物，实现了此类芳基金属试剂与芳基卤代物的Ge-Stille交叉偶联反应(参见：Masanori Kosugi etal.Palladium-catalyzed reaction of 1-aza-5-germa-5-organobicyclo[3.3.3]undecane with aryl bromide.Journal of Organometallic Chemistry 508(1996)255-257)。
然而，这篇文献之后，再没有其他文献报道1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷化合物的合成，此类化合物的发展受到了很大的限制，1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷化合物的特殊性质也因此未能更进一步地被挖掘。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物、合成方法及应用，本发明拓展了1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷化合物的种类，并且本发明提供的化合物可作为亲核试剂对空气、湿度条件均稳定，并且于芳基卤素进行Ge-Stille偶联反应的反应效率高。
本发明提供了1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物，具有式I所示结构：
其中，R1选自
R2选自氢、甲基、烯丙基、苄基、叔丁基或对硝基苄基。
优选的，选自式I-1～式I-11中的任意一种：
优选的，所述具有式I所示结构的化合物为L构型、D构型或消旋构型。
本发明还提供了一种上述1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
在惰性气氛条件下，将2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷和锌粉在溶剂分散，混合搅拌，进行加热反应，得到具有式II所示结构的化合物：
其中，R1选自
R3选自甲基、烯丙基、苄基、叔丁基或对硝基苄基；
所述2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯选自以下结构的化合物中的一种：
优选的，所述具有式II所示结构的化合物为
在得到具有式II所示结构的化合物后还包括以下步骤：
在惰性气氛下，将所述具有式II所示结构的化合物、氢氧化锂以及溶剂混合搅拌，进行反应，得到
优选的，所述具有式II所示结构的化合物为
在得到具有式II所示结构的化合物后还包括以下步骤：
在惰性气氛下，将所述具有式II所示结构的化合物、吗啉、四三苯基膦钯以及溶剂混合搅拌，进行反应，得到
优选的，所述2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯、锌粉和1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷的摩尔比为(1.0～3.0):(1.0～6.0):1；所述加热反应的温度为60～80℃，所述加热反应的时间为8～12小时。
优选的，所述1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷的制备方法为：
a)在惰性气氛条件下，将二氯二茂锆和氢化铝锂在溶剂中混合搅拌进行反应后，分离得到氢氯二茂锆；
将所述氢氯二茂锆与三烯丙基胺在溶剂分散搅拌，进行反应至溶液澄清后，再向所述溶液中滴加四氯化锗，加热进行反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷；
b)在惰性气氛条件下，将所述1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷与苄基氯化镁在溶剂中进行反应后，淬灭反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷；
将所述1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷分散于溶剂中后，滴加液溴，进行反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷。
优选的，
将丝氨酸甲酯、二碳酸二叔丁酯和三乙胺于溶剂中搅拌，20～40℃进行反应，得到叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯；
将叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(叔丁氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯；
使丝氨酸甲酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯；
使(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦、咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯；
使丝氨酸、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸、烯丙基溴和碳酸铯于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸烯丙酯；
使丝氨酸、氯甲酸苄酯、三乙胺于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到苄氧羰基-丝氨酸；
使苄氧羰基-丝氨酸、苄溴和碳酸铯于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到苄氧羰基-丝氨酸苄酯；
使苄氧羰基-丝氨酸苄酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(苄氧羰基)氨基-3-碘代丙酸苄酯。
本发明还提供了一种上述1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物在作为烷基金属亲核试剂中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一种具有式I所示结构的1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物，拓展了1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷化合物的种类，并且本发明提供的化合物可作为亲核试剂，该亲核试剂对空气、湿度条件均稳定，并且与芳基卤素进行Ge-Stille偶联反应的反应效率高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物1：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯的氢核磁共振谱图；
图2为本发明实施例1制备的化合物1：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯的碳核磁共振谱图；
图3为本发明实施例2制备的化合物2：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸甲酯的氢核磁共振谱图；
图4为本发明实施例2制备的化合物2：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸甲酯的碳核磁共振谱图；
图5为本发明实施例3制备的化合物3：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸烯丙酯的氢核磁共振谱图；
图6为本发明实施例3制备的化合物3：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸烯丙酯的碳核磁共振谱图；
图7为本发明实施例4制备的化合物4：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-苄氧羰基氨基丙酸苄酯的氢核磁共振谱图；
图8为本发明实施例4制备的化合物4：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-苄氧羰基氨基丙酸苄酯的碳核磁共振谱图；
图9为本发明实施例5制备的化合物5：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸的氢核磁共振谱图；
图10为本发明实施例5制备的化合物5：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸的碳核磁共振谱图；
图11为本发明实施例6制备的化合物6：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸的氢核磁共振谱图；
图12为本发明实施例6制备的化合物6：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸的碳核磁共振谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
其中，R1选自
R2选自氢、甲基、烯丙基、苄基、叔丁基或对硝基苄基。
优选的，所述1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物选自式I-1～式I-11中的任意一种：
式I-1：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯；
式I-2：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸甲酯；
式I-3：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸烯丙酯；
式I-4：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(苄氧羰基)氨基丙酸苄酯；
式I-5：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸；
式I-6：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸；
式I-7：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(烯丙氧羰基)氨基丙酸甲酯；
式I-8：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(三氯乙氧羰基)氨基丙酸甲酯；
式I-9：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-乙酰氨基丙酸甲酯；
式I-10：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸叔丁酯；
式I-11：3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸对硝基苄酯。
其中，所述具有式I所示结构的化合物为L构型、D构型或消旋构型。
L构型的具有式I所示结构的化合物选自具有下式化合物中的任意一种：
D构型的具有式I所示结构的化合物选自具有下式化合物中的任意一种：
所述消旋构型为是外消旋体，为D构型和L构型的等摩尔混合物，结构式如下图。
本发明还提供了一种上述1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
在惰性气氛条件下，将2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷和锌粉在溶剂分散，混合搅拌，进行加热反应，得到具有式II所示结构的化合物：
其中，R1选自
R3选自甲基、烯丙基、苄基、叔丁基或对硝基苄基；
所述2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯选自以下结构的化合物中的一种：
2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯与1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷的摩尔比为1.0-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；锌粉与1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷的摩尔比为1.0-6.0:1、优选1.0-4.0:1、更优选2.0-3.5:1；所述脱除甲酯，氢氧化锂与3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸甲酯的摩尔比为1.0-6.0:1、优选2.0-5.0:1、更优选3.5-4.5:1；所述脱除烯丙酯，吗啉与3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸烯丙酯的摩尔比为1.0-6.0:1、优选1.0-4.0:1、更优选1.5-2.5:1，四三苯基膦钯与3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸烯丙酯的摩尔比为0.01-0.1:1、优选0.01-0.05:1、更优选0.01-0.0.03:1。
所述加热反应的温度为60～80℃，所述加热反应的时间为8～12小时。
当所述具有式II所示结构的化合物为
时，在得到具有式II所示结构的化合物后还包括以下步骤：
在惰性气氛下，将所述具有式II所示结构的化合物、氢氧化锂以及溶剂混合搅拌，进行反应，得到
其中，所述反应的温度为20～40℃，优选为室温条件，反应的时间优选为6～8小时。
所述溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
所述氢氧化锂与所述具有式II所示结构的化合物的摩尔比为1.0～6.0:1。优选为(2～5)：1，更优选为(3～4)：1。
当所述具有式II所示结构的化合物为
时，在得到具有式II所示结构的化合物后还包括以下步骤：
在惰性气氛下，将所述具有式II所示结构的化合物、吗啉、四三苯基膦钯以及溶剂混合搅拌，进行反应，得到
其中，所述反应的温度为20～40℃，优选为室温条件，反应的时间优选为5～10分钟。
所述溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
其中，吗啉、四三苯基膦钯与所述具有式II所示结构的化合物的摩尔比为(1.0～6.0):(0.01～0.1):1，优选为(2～5):(0.03～0.08):1，更优选为(3～4):(0.05～0.06):1。
在本发明中，所述1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷的制备方法为：
a)在惰性气氛条件下，将二氯二茂锆和氢化铝锂在溶剂中混合搅拌进行反应后，分离得到氢氯二茂锆；所述反应的温度20～40℃，优选为室温条件，所述反应的时间为3～4小时。
接着，将所述氢氯二茂锆与三烯丙基胺在溶剂分散搅拌，进行反应至溶液澄清后，再向所述溶液中滴加四氯化锗，加热进行反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷；所述加热反应的温度优选为60～80℃，所述加热反应的时间为8～12小时。
其中，二氯二茂锆与氢化铝锂的摩尔比为3.0～4.5:1、优选3.0～3.5:1、更优选3.0～3.2:1；控制所加溶剂的量以使二氯二茂锆刚好完全溶解为最佳；氢氯二茂锆与三烯丙基胺的摩尔比为3.1～3.7:1、优选3.1～3.5:1、更优选3.1～3.3:1；四氯化锗与三烯丙基胺的摩尔比为1.1～2.5:1、优选1.1～2.0:1、更优选1.1～1.4:1。
步骤a)中使用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷中的一种。
b)在惰性气氛条件下，将所述1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷与苄基氯化镁在溶剂中进行反应后，淬灭反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷；其中，反应的温度20～40℃，优选为室温条件，所述反应的时间为4～6。在本发明中，加入氯化铵的饱和溶液淬灭反应。
将所述1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷分散于溶剂中后，滴加液溴，进行反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷。
所述苄基氯化镁与1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷的摩尔比为2.0～5.0:1、优选3.0～4.5:1、更优选3.0～4.0:1。
将丝氨酸甲酯、二碳酸二叔丁酯和三乙胺于溶剂中搅拌，20～40℃进行反应，得到叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯；
将叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(叔丁氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯。
其中，二碳酸二叔丁酯与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.5-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；三乙胺与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.5-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；碘与叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种。
使丝氨酸甲酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯；
使(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦、咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯。
其中，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.0-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碳酸氢钠与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.2-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；碘与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应所用的溶剂选自二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
使丝氨酸、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸、烯丙基溴和碳酸铯于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸烯丙酯。
其中，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺与丝氨酸的摩尔比为1.0-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碳酸氢钠与丝氨酸的摩尔比为1.2-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；烯丙基溴与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸的摩尔比为1.0-5.0:1、优选2.0-4.0:1、更优选2.5-3.5:1；碳酸铯与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸的摩尔比为1.0-5.0:1、优选1.0-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碘与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应所用的溶剂选自二氧六环、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种。
使丝氨酸、氯甲酸苄酯、三乙胺于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到苄氧羰基-丝氨酸；
使苄氧羰基-丝氨酸、苄溴和碳酸铯于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到苄氧羰基-丝氨酸苄酯；
使苄氧羰基-丝氨酸苄酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(苄氧羰基)氨基-3-碘代丙酸苄酯。
其中，氯甲酸苄酯与丝氨酸的摩尔比为1.5-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；三乙胺与丝氨酸的摩尔比为1.5-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；苄溴与苄氧羰基-丝氨酸的摩尔比为1.0-5.0:1、优选2.0-4.0:1、更优选2.5-3.5:1；碳酸铯与苄氧羰基-丝氨酸的摩尔比为1.0-5.0:1、优选1.0-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碘与苄氧羰基-丝氨酸苄酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与苄氧羰基-丝氨酸苄酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与苄氧羰基-丝氨酸苄酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应所用的溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种。
以下的结构的2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯的制备方法为：
的制备方法为：
将丝氨酸甲酯、烯丙氧基酰氯和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃进行反应，得到烯丙氧羰基-丝氨酸甲酯；
将烯丙氧羰基-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(烯丙氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯。
其中，烯丙氧基酰氯与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.5-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碳酸氢钠与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.5-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；碘与烯丙氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与烯丙氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与烯丙氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种。
将丝氨酸甲酯、三氯乙氧基酰氯和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃进行反应，得到三氯乙氧羰基-丝氨酸甲酯；
将三氯乙氧羰基-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(三氯乙氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯。
其中，三氯乙氧基酰氯与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.5-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碳酸氢钠与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.5-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；碘与三氯乙氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与三氯乙氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与三氯乙氧羰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种。
的制备方法为：
将丝氨酸甲酯、乙酰氯和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃进行反应，得到乙酰基-丝氨酸甲酯；
将乙酰基-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(乙酰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯。
其中，乙酰氯与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.5-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碳酸氢钠与丝氨酸甲酯的摩尔比为1.5-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；碘与乙酰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与乙酰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与乙酰基-丝氨酸甲酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种。
使丝氨酸、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸、叔丁醇、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸叔丁酯；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸叔丁酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸叔丁酯。
其中，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺与丝氨酸的摩尔比为1.0-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碳酸氢钠与丝氨酸的摩尔比为1.2-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；叔丁醇与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸的摩尔比为1.0-4.0:1、优选1.0-2.0:1、更优选1.0-1.5:1；二环己基碳二亚胺与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸的摩尔比为1.0-4.0:1、优选1.0-2.0:1、更优选1.0-1.5:1；4-二甲氨基吡啶与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸的摩尔比为0.1-2.0:1、优选0.1-1.0:1、更优选0.1-0.5:1；碘与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸叔丁酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸叔丁酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸叔丁酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应所用的溶剂选自二氧六环、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种。
使丝氨酸、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸、对硝基苄醇、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸对硝基苄酯；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸对硝基苄酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸对硝基苄酯。
其中，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺与丝氨酸的摩尔比为1.0-4.0:1、优选1.5-3.0:1、更优选1.5-2.5:1；碳酸氢钠与丝氨酸的摩尔比为1.2-3.0:1、优选1.5-2.5:1、更优选1.7-2.2:1；对硝基苄醇与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸的摩尔比为1.0-4.0:1、优选1.0-2.0:1、更优选1.0-1.5:1；二环己基碳二亚胺与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸的摩尔比为1.0-4.0:1、优选1.0-2.0:1、更优选1.0-1.5:1；4-二甲氨基吡啶与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸的摩尔比为0.1-2.0:1、优选0.1-1.0:1、更优选0.1-0.5:1；碘与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸对硝基苄酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；三苯基膦与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸对硝基苄酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1；咪唑与(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸对硝基苄酯的摩尔比为1.1-3.0:1、优选1.1-2.0:1、更优选1.2-1.8:1。
上述反应所用的溶剂选自二氧六环、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种。
在本发明制备3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸类化合物的方法的一个具体实施方案中，提供了包括如下步骤的制备方法：
a)制备1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷的制备方法为：
在惰性气氛下，使二氯二茂锆与氢化铝锂在溶剂中于室温下搅拌3-4小时，分离得到白色固体氢氯二茂锆；然后在惰性气氛下，使三烯丙基胺与氢氯二茂锆在溶剂中于室温下搅拌1-2小时至溶液澄清，再在惰气保护下缓慢滴加四氯化锗，而后将反应液置于60-80℃中反应8-12小时，获得所述1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷。
b)制备1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷的制备方法为：
在惰性气氛下，使1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷与苄基氯化镁在溶剂中于室温下反应4-6小时，之后加入氯化铵的饱和溶液淬灭反应，然后用溶剂萃取，分离有机相，干燥，旋干，过硅胶柱分离得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷纯品；在空气中，使1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷在溶剂中，逐滴加入液溴，直至液溴不再褪色沉淀析出完全，抽滤，白色固体即为所得产物。
c)制备2-(叔丁氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯的制备方法为：
使丝氨酸甲酯、二碳酸二叔丁酯、三乙胺于溶剂中搅拌，室温下反应12-16小时，反应结束后，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯。而后，使叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦、咪唑于有机溶剂中在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，过硅胶柱分离得到产物2-(叔丁氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯。
d)制备2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯的制备方法为：
使丝氨酸甲酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、碳酸氢钠于混合溶剂中搅拌，室温下反应12-16小时，反应结束后，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯。而后，使(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦、咪唑于有机溶剂中在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，重结晶得到产物2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯。
e)制备2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸烯丙酯的制备方法为：
使丝氨酸、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、碳酸氢钠于混合溶剂中搅拌，室温下反应12-16小时，反应结束后，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸。使(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸、烯丙基溴、碳酸铯于溶剂中搅拌，室温下反应6-8小时，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，重结晶得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯。而后，使(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯、碘、三苯基膦、咪唑于有机溶剂中在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，重结晶得到产物2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸烯丙酯。
f)制备2-(苄氧羰基)氨基-3-碘代丙酸苄酯的制备方法为：
使丝氨酸、氯甲酸苄酯、三乙胺于溶剂中搅拌，室温下反应12-16小时，反应结束后，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得苄氧羰基-丝氨酸。使苄氧羰基-丝氨酸、苄溴、碳酸铯于溶剂中搅拌，室温下反应6-8小时，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，重结晶得到苄氧羰基-丝氨酸苄酯。而后，使苄氧羰基-丝氨酸苄酯、碘、三苯基膦、咪唑于有机溶剂中在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，重结晶得到产物2-(苄氧羰基)氨基-3-碘代丙酸苄酯。
g)制备3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸类化合物的制备方法为：
在惰性气氛下，使2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷、锌粉于溶剂中搅拌，60℃下反应8-12小时，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，过硅胶柱分离得到产物3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸类化合物。脱除甲酯：在惰性气氛下，使3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸甲酯类化合物、氢氧化锂于混合溶剂中搅拌，室温下反应6-8小时，稀盐酸淬灭反应，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得甲酯脱除产物；脱除烯丙酯：在惰性气氛下，使3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸烯丙酯类化合物、吗啉、四三苯基膦钯于溶剂中搅拌，室温下反应5-10分钟，稀盐酸淬灭反应，用有机溶剂和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得烯丙酯脱除产物；
其中所述2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯为选自以下各项中的一种：
本发明还提供了一种上述3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸类化合物在作为烷基金属亲核试剂中的应用。
本发明提供的3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-氨基丙酸类化合物可通过交叉偶联反应进一步合成侧链结构丰富的氨基酸类化合物，其性质稳定，原料易得，是合成丰富的非天然氨基酸种类的重要原料之一。
如下述反应式所示，3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯能够在温和的条件下与商业易得的芳基卤素进行Ge-Stille偶联反应构筑碳碳键，构建各种取代的非天然氨基酸—取代苯丙氨酸。
本发明提供了一种具有式I所示结构的1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物，拓展了1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷化合物的种类，并且本发明提供的化合物可作为亲核试剂，该亲核试剂对空气、湿度条件均稳定，并且与芳基卤素进行Ge-Stille偶联反应的反应效率高。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物、合成方法及应用进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
化合物1：L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯的制备
i)制备1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取二氯二茂锆31mmol(北京华威锐科化工有限公司)，在真空线上充换氩气三次，向其中加入无水四氢呋喃70mL至固体刚好完全溶解，将氢化铝锂10mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)溶于溶剂无水四氢呋喃中，惰气氛围下缓慢加入Schlenk瓶中，滴加结束后将反应置于室温下搅拌3.5小时，抽滤分离得到白色固体氢氯二茂锆，收率为85％；
向Schlenk瓶中称取氢氯二茂锆27mmol,在真空线上充换氩气三次，向其中加入二氯甲烷20mL，在惰性气氛下，向Schlenk瓶中逐滴加入三烯丙基胺8.2mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)，于室温下搅拌1-2小时至溶液澄清，再在惰气保护下缓慢滴加四氯化锗9.84mmol(阿法埃莎化学有限公司)，滴加完毕后，将反应液置于60℃的油浴锅中反应12小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，向其中加入正己烷60mL使二氯二茂锆析出，过滤掉二氯二茂锆，滤液旋干即得粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应，粗产物的收率为50％；
ii)制备1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷10mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，加入无水四氢呋喃25mL使1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷完全溶解，再向其中加入苄基氯化镁35mmol，加入结束后反应于室温下反应4-6小时，之后加入氯化铵的饱和溶液淬灭反应，然后用50mL正己烷萃取，分离有机相，干燥，旋干，用正己烷过硅胶柱(Rf＝0.8)分离得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷纯品，收率为90％；在空气中，将1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷4mmol溶于5mL四氯化碳中逐滴加入液溴，直至液溴不再褪色沉淀析出完全，抽滤，白色固体即为所得产物，收率为95％。
iii)制备L-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯：将L-丝氨酸甲酯30mmol(吉尔生化上海有限公司)、二碳酸二叔丁酯60mmol(萨恩化学技术有限公司)、三乙胺60mmol(国药)于100mL二氯甲烷中搅拌，室温下反应16小时，反应结束后，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得L-叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯。而后，使碘15mmol(国药)、三苯基膦15mmol(国药)、咪唑15mmol(国药)于40mL二氯甲烷中在0℃下搅拌10min，将L-叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯10mmol溶解在5mL二氯甲烷中逐滴加入到反应液中，反应液在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应至溶液无色，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一过粗硅胶(100-200目)柱(Rf＝0.5)分离得到产物L-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯为液体，将产物置于零下二十摄氏度冷冻24小时即得固体产物，收率为70％。
iv)制备L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯：向Schlenk瓶中称取L-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯2mmol、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷1mmol、锌粉(国药)3mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，向其中加入无水N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入结束后，旋上旋塞置于60℃油浴锅中反应12小时，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一过硅胶柱(Rf＝0.6)分离得到产物L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯，收率为62％。图1～图2分别为根据本发明实施例1制备的L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯的氢、碳核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)和氘代丙酮(D6-Acetone)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.80(d,1H),4.25(q,1H),3.69(s,3H),2.47–2.32(m,6H),1.60-1.49(m,6H),1.43(s,9H),0.82(dd,1H),0.64-0.72(m,7H).
13C NMR(101MHz,D6-Acetone)δ174.94,154.97,78.03,53.52,51.74,50.98,27.82,24.93,23.08,12.00.
实施例2
化合物2：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸甲酯的制备
i)制备1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取二氯二茂锆31mmol(北京华威锐科化工有限公司)，在真空线上充换氩气三次，向其中加入无水四氢呋喃70mL至固体刚好完全溶解，将氢化铝锂10mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)溶于溶剂无水四氢呋喃中，惰气氛围下缓慢加入Schlenk瓶中，滴加结束后将反应置于室温下搅拌3.5小时，抽滤分离得到白色固体氢氯二茂锆，收率为85％；
向Schlenk瓶中称取氢氯二茂锆27mmol,在真空线上充换氩气三次，向其中加入二氯甲烷20mL，在惰性气氛下，向Schlenk瓶中逐滴加入三烯丙基胺8.2mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)，于室温下搅拌1-2小时至溶液澄清，再在惰气保护下缓慢滴加四氯化锗9.84mmol(阿法埃莎化学有限公司)，滴加完毕后，将反应液置于60℃的油浴锅中反应12小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，向其中加入正己烷60mL使二氯二茂锆析出，过滤掉二氯二茂锆，滤液旋干即得粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应，粗产物的收率为50％；
ii)制备1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷10mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，加入无水四氢呋喃25mL使1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷完全溶解，再向其中加入苄基氯化镁35mmol，加入结束后反应于室温下反应4-6小时，之后加入氯化铵的饱和溶液淬灭反应，然后用50mL正己烷萃取，分离有机相，干燥，旋干，用正己烷过硅胶柱(Rf＝0.8)分离得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷纯品，收率为90％；在空气中，将1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷4mmol溶于5mL四氯化碳中逐滴加入液溴，直至液溴不再褪色沉淀析出完全，抽滤，白色固体即为所得产物，收率为95％。
iii)制备L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯：使L-丝氨酸甲酯30mmol(吉尔生化上海有限公司)、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺60mmol(萨恩化学技术有限公司)、碳酸氢钠60mmol(国药)于水45mL/二氧六环10mL的混合溶剂中搅拌，室温下反应12小时，反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯。而后，使碘15mmol(国药)、三苯基膦15mmol(国药)、咪唑15mmol(国药)于40mL二氯甲烷中在0℃下搅拌10min，将L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯10mmol溶解在5mL二氯甲烷中逐滴加入到反应液中，反应液在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应至溶液无色，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一重结晶得到产物L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯，收率为90％。
iv)制备L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸甲酯：向Schlenk瓶中称取L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯2mmol、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷1mmol、锌粉(国药)3mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，向其中加入无水N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入结束后，旋上旋塞置于60℃油浴锅中反应12小时，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯四比一过硅胶柱(Rf＝0.5)分离得到产物L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸甲酯，收率为60％。图3～图4分别为根据本发明实施例2制备的L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸甲酯的氢、碳核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,2H),7.60(dd,2H),7.38(t,2H),7.29(t,2H),5.17(d,1H),4.44-4.18(m,4H),3.70(s,3H),2.46-2.29(m,6H),1.61-1.43(m,6H),0.87(dt,2H),0.79-0.63(m,7H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.47,155.68,144.00,141.31,127.67,127.06,125.19,119.97,66.88,53.68,52.48,52.08,47.21,25.55,23.20,12.52.
实施例3
化合物3：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸烯丙酯的制备
i)制备1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取二氯二茂锆31mmol(北京华威锐科化工有限公司)，在真空线上充换氩气三次，向其中加入无水四氢呋喃70mL至固体刚好完全溶解，将氢化铝锂10mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)溶于溶剂无水四氢呋喃中，惰气氛围下缓慢加入Schlenk瓶中，滴加结束后将反应置于室温下搅拌3.5小时，抽滤分离得到白色固体氢氯二茂锆，收率为85％；
向Schlenk瓶中称取氢氯二茂锆27mmol,在真空线上充换氩气三次，向其中加入二氯甲烷20mL，在惰性气氛下，向Schlenk瓶中逐滴加入三烯丙基胺8.2mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)，于室温下搅拌1-2小时至溶液澄清，再在惰气保护下缓慢滴加四氯化锗9.84mmol(阿法埃莎化学有限公司)，滴加完毕后，将反应液置于60℃的油浴锅中反应12小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，向其中加入正己烷60mL使二氯二茂锆析出，过滤掉二氯二茂锆，滤液旋干即得粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应，粗产物的收率为50％；
ii)制备1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷10mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，加入无水四氢呋喃25mL使1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷完全溶解，再向其中加入苄基氯化镁35mmol，加入结束后反应于室温下反应4-6小时，之后加入氯化铵的饱和溶液淬灭反应，然后用50mL正己烷萃取，分离有机相，干燥，旋干，用正己烷过硅胶柱(Rf＝0.8)分离得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷纯品，收率为90％；在空气中，将1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷4mmol溶于5mL四氯化碳中逐滴加入液溴，直至液溴不再褪色沉淀析出完全，抽滤，白色固体即为所得产物，收率为95％。
iii)制备L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸烯丙酯：使L-丝氨酸30mmol(吉尔生化上海有限公司)、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺60mmol(萨恩化学技术有限公司)、碳酸氢钠60mmol(国药)于水45mL/二氧六环10mL的混合溶剂中搅拌，室温下反应12小时，反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸。使L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸20mmol、烯丙基溴(国药)60mmol、碳酸铯(萨恩化学技术有限公司)40mmol于40mLN,N-二甲基甲酰胺中搅拌，室温下反应6-8小时，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，重结晶得到L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯。而后，使碘15mmol(国药)、三苯基膦15mmol(国药)、咪唑15mmol(国药)于40mL二氯甲烷中在0℃下搅拌10min，将L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯10mmol溶解在5mL二氯甲烷中逐滴加入到反应液中，反应液在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应至溶液无色，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一重结晶得到产物L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸烯丙酯，收率为80％。
iv)制备L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸烯丙酯：向Schlenk瓶中称取L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸烯丙酯2mmol、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷1mmol、锌粉(国药)3mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，向其中加入无水N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入结束后，旋上旋塞置于60℃油浴锅中反应12小时，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯四比一过硅胶柱(Rf＝0.5)分离得到产物L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸烯丙酯，收率为55％。图5～图6分别为根据本发明实施例3制备的L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸烯丙酯的氢、碳核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,2H),7.61(t,2H),7.39(t,2H),7.30(t,2H),5.87-5.97(m,1H),5.33(dd,1H),5.23(dd,1H),5.08(d,1H),4.55-4.66(m,2H),4.46–4.28(m,3H),4.23(t,1H),2.47–2.29(m,6H),1.62–1.43(m,6H),0.96–0.85(m,1H),0.80–0.63(m,7H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.71,155.66,144.00,141.31,131.99,127.66,127.05,125.19,119.96,118.44,66.91,65.63,53.68,52.56,47.21,25.60,23.20,12.59.
实施例4
化合物4：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-苄氧羰基氨基丙酸苄酯的制备
i)制备1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取二氯二茂锆31mmol(北京华威锐科化工有限公司)，在真空线上充换氩气三次，向其中加入无水四氢呋喃70mL至固体刚好完全溶解，将氢化铝锂10mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)溶于溶剂无水四氢呋喃中，惰气氛围下缓慢加入Schlenk瓶中，滴加结束后将反应置于室温下搅拌3.5小时，抽滤分离得到白色固体氢氯二茂锆，收率为85％；
向Schlenk瓶中称取氢氯二茂锆27mmol,在真空线上充换氩气三次，向其中加入二氯甲烷20mL，在惰性气氛下，向Schlenk瓶中逐滴加入三烯丙基胺8.2mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)，于室温下搅拌1-2小时至溶液澄清，再在惰气保护下缓慢滴加四氯化锗9.84mmol(阿法埃莎化学有限公司)，滴加完毕后，将反应液置于60℃的油浴锅中反应12小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，向其中加入正己烷60mL使二氯二茂锆析出，过滤掉二氯二茂锆，滤液旋干即得粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应，粗产物的收率为50％；
ii)制备1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷10mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，加入无水四氢呋喃25mL使1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷完全溶解，再向其中加入苄基氯化镁35mmol，加入结束后反应于室温下反应4-6小时，之后加入氯化铵的饱和溶液淬灭反应，然后用50mL正己烷萃取，分离有机相，干燥，旋干，用正己烷过硅胶柱(Rf＝0.8)分离得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷纯品，收率为90％；在空气中，将1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷4mmol溶于5mL四氯化碳中逐滴加入液溴，直至液溴不再褪色沉淀析出完全，抽滤，白色固体即为所得产物，收率为95％。
iii)制备L-2-(苄氧羰基)氨基-3-碘代丙酸苄酯：使L-丝氨酸30mmol(吉尔生化上海有限公司)、氯甲酸苄酯60mmol(萨恩化学技术有限公司)、三乙胺60mmol(国药)于水45mL/二氧六环10mL的混合溶剂中搅拌，室温下反应12小时，反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得L-(苄氧羰基)氨基-丝氨酸。使L-(苄氧羰基)氨基-丝氨酸20mmol、苄溴(国药)60mmol、碳酸铯(萨恩化学技术有限公司)40mmol于40mLN,N-二甲基甲酰胺中搅拌，室温下反应6-8小时，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，重结晶得到L-(苄氧羰基)氨基-丝氨酸苄酯。而后，使碘15mmol(国药)、三苯基膦15mmol(国药)、咪唑15mmol(国药)于40mL二氯甲烷中在0℃下搅拌10min，将L-(苄氧羰基)氨基-丝氨酸苄酯10mmol溶解在5mL二氯甲烷中逐滴加入到反应液中，反应液在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应至溶液无色，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一重结晶得到产物L-2-(苄氧羰基)氨基-3-碘代丙酸苄酯，收率为85％。
iv)制备L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-苄氧羰基氨基丙酸苄酯：向Schlenk瓶中称取L-2-(苄氧羰基)氨基-3-碘代丙酸苄酯2mmol、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷1mmol、锌粉(国药)3mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，向其中加入无水N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入结束后，旋上旋塞置于60℃油浴锅中反应12小时，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯四比一过硅胶柱(Rf＝0.5)分离得到产物L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-苄氧羰基氨基丙酸苄酯，收率为45％。图7～图8分别为根据本发明实施例4制备的L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-苄氧羰基氨基丙酸苄酯的氢、碳核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,10H),5.20-4.95(m,5H),4.37(dd,1H),2.45-2.26(m,6H),1.58-1.37(m,6H),0.88(dd,1H),0.77-0.58(m,7H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.73,155.59,136.57,135.68,129.18–127.13(m,10H),66.66(d,2H),53.58,52.62,25.62,23.10,12.50.
实施例5
化合物5：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸的制备
i)在惰性气氛下，将实施例1制备的L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸甲酯1mmol、氢氧化锂(国药)4mmol溶解在四氢呋喃9mL和水3mL的混合溶剂中搅拌，室温下反应6-8小时，稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得甲酯脱除产物L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸，收率为95％。图9～图10分别为根据本发明实施例5制备的L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸的氢、碳核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代氯仿(CDCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.79(d,1H),4.23-4.24(m,1H),2.50-2.30(m,6H),1.44-1.59(m,15H),0.96-0.64(m,8H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ130.05,128.26,54.63,53.67,28.39,23.21,22.54,14.23,12.44.
实施例6
化合物6：L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸的制备
i)在惰性气氛下，将实施例3制备的L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸烯丙酯1mmol、吗啡啉(国药)2mmol溶解在5mL二氯甲烷中搅拌，室温下反应5min，稀盐酸淬灭反应，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得烯丙酯脱除产物L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸，收率为96％。图11～图12分别为根据本发明实施例6制备的L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸的氢、碳核磁共振谱图，其中使用的氘代试剂为氘代丙酮(D6-Acetone)。
1H NMR(400MHz,D6-Acetone)δ7.85(d,2H),7.74(t,2H),7.41(t,2H),7.32(t,2H),6.41(d,1H),4.40-4.19(m,4H),2.49-2.32(m,6H),1.64-1.48(m,6H),0.99-0.70(m,6H).
13C NMR(101MHz,D6-Acetone)δ175.49,155.77,144.24,141.21,127.63,127.04,125.34,119.91,66.21,53.46,52.08,47.16,24.65,23.10,12.07.
实施例7
化合物7：L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(烯丙氧羰基)氨基丙酸甲酯、化合物8：L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(三氯乙氧羰基)氨基丙酸甲酯、化合物9：L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-乙酰氨基丙酸甲酯的制备
i)制备1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取二氯二茂锆31mmol(北京华威锐科化工有限公司)，在真空线上充换氩气三次，向其中加入无水四氢呋喃70mL至固体刚好完全溶解，将氢化铝锂10mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)溶于溶剂无水四氢呋喃中，惰气氛围下缓慢加入Schlenk瓶中，滴加结束后将反应置于室温下搅拌3.5小时，抽滤分离得到白色固体氢氯二茂锆，收率为85％；
向Schlenk瓶中称取氢氯二茂锆27mmol,在真空线上充换氩气三次，向其中加入二氯甲烷20mL，在惰性气氛下，向Schlenk瓶中逐滴加入三烯丙基胺8.2mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)，于室温下搅拌1-2小时至溶液澄清，再在惰气保护下缓慢滴加四氯化锗9.84mmol(阿法埃莎化学有限公司)，滴加完毕后，将反应液置于60℃的油浴锅中反应12小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，向其中加入正己烷60mL使二氯二茂锆析出，过滤掉二氯二茂锆，滤液旋干即得粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应，粗产物的收率为50％；
ii)制备1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷10mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，加入无水四氢呋喃25mL使1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷完全溶解，再向其中加入苄基氯化镁35mmol，加入结束后反应于室温下反应4-6小时，之后加入氯化铵的饱和溶液淬灭反应，然后用50mL正己烷萃取，分离有机相，干燥，旋干，用正己烷过硅胶柱(Rf＝0.8)分离得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷纯品，收率为90％；在空气中，将1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷4mmol溶于5mL四氯化碳中逐滴加入液溴，直至液溴不再褪色沉淀析出完全，抽滤，白色固体即为所得产物，收率为95％。
iii)制备L-2-(烯丙氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯、L-2-(三氯乙氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯、L-2-乙酰氨基-3-碘代丙酸甲酯：使L-丝氨酸甲酯30mmol(吉尔生化上海有限公司)、烯丙氧基酰氯或三氯乙氧基酰氯(萨恩化学技术有限公司)或乙酰氯(国药)60mmol、碳酸氢钠60mmol(国药)于水45mL/二氧六环10mL的混合溶剂中搅拌，室温下反应12小时，反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得L-(烯丙氧羰基)-丝氨酸甲酯或L-(三氯乙氧羰基)-丝氨酸甲酯或L-(乙酰基)-丝氨酸甲酯。而后，使碘15mmol(国药)、三苯基膦15mmol(国药)、咪唑15mmol(国药)于40mL二氯甲烷中在0℃下搅拌10min，将L-(烯丙氧羰基)-丝氨酸甲酯或L-(三氯乙氧羰基)-丝氨酸甲酯或L-(乙酰基)-丝氨酸甲酯10mmol溶解在5mL二氯甲烷中逐滴加入到反应液中，反应液在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应至溶液无色，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一重结晶得到产物L-2-(烯丙氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯、L-2-(三氯乙氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯、L-2-乙酰氨基-3-碘代丙酸甲酯。
iv)制备L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(烯丙氧羰基)氨基丙酸甲酯、L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(三氯乙氧羰基)氨基丙酸甲酯、L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-乙酰氨基丙酸甲酯：向Schlenk瓶中称取L-2-(烯丙氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯或L-2-(三氯乙氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯或L-2-乙酰氨基-3-碘代丙酸甲酯2mmol、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷1mmol、锌粉(国药)3mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，向其中加入无水N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入结束后，旋上旋塞置于60℃油浴锅中反应12小时，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一过硅胶柱分离得到产物L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(烯丙氧羰基)氨基丙酸甲酯、L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(三氯乙氧羰基)氨基丙酸甲酯、L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-乙酰氨基丙酸甲酯。
实施例8
化合物10：L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸叔丁酯、化合物11：L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸对硝基苄酯的制备
i)制备1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取二氯二茂锆31mmol(北京华威锐科化工有限公司)，在真空线上充换氩气三次，向其中加入无水四氢呋喃70mL至固体刚好完全溶解，将氢化铝锂10mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)溶于溶剂无水四氢呋喃中，惰气氛围下缓慢加入Schlenk瓶中，滴加结束后将反应置于室温下搅拌3.5小时，抽滤分离得到白色固体氢氯二茂锆，收率为85％；
向Schlenk瓶中称取氢氯二茂锆27mmol,在真空线上充换氩气三次，向其中加入二氯甲烷20mL，在惰性气氛下，向Schlenk瓶中逐滴加入三烯丙基胺8.2mmol(梯希爱化成工业发展有限公司)，于室温下搅拌1-2小时至溶液澄清，再在惰气保护下缓慢滴加四氯化锗9.84mmol(阿法埃莎化学有限公司)，滴加完毕后，将反应液置于60℃的油浴锅中反应12小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，向其中加入正己烷60mL使二氯二茂锆析出，过滤掉二氯二茂锆，滤液旋干即得粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应，粗产物的收率为50％；
ii)制备1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷：向Schlenk瓶中称取1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷10mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，加入无水四氢呋喃25mL使1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷完全溶解，再向其中加入苄基氯化镁35mmol，加入结束后反应于室温下反应4-6小时，之后加入氯化铵的饱和溶液淬灭反应，然后用50mL正己烷萃取，分离有机相，干燥，旋干，用正己烷过硅胶柱(Rf＝0.8)分离得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷纯品，收率为90％；在空气中，将1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷4mmol溶于5mL四氯化碳中逐滴加入液溴，直至液溴不再褪色沉淀析出完全，抽滤，白色固体即为所得产物，收率为95％。
iii)制备L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸叔丁酯和L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸对硝基苄酯：使L-丝氨酸30mmol(吉尔生化上海有限公司)、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺60mmol(萨恩化学技术有限公司)、碳酸氢钠60mmol(国药)于水45mL/二氧六环10mL的混合溶剂中搅拌，室温下反应12小时，反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干即得L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸。使L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸20mmol、叔丁醇(国药)或对硝基苄醇(萨恩化学技术有限公司)24mmol、二环己基碳二亚胺(萨恩化学技术有限公司)24mmol、4-二甲氨基吡啶(萨恩化学技术有限公司)4mmol于40mL二氯甲烷中搅拌，室温下反应2-4小时，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，重结晶得到L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸叔丁酯和L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸对硝基苄酯。而后，使碘15mmol(国药)、三苯基膦15mmol(国药)、咪唑15mmol(国药)于40mL二氯甲烷中在0℃下搅拌10min，将L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸叔丁酯或L-(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸对硝基苄酯10mmol溶解在5mL二氯甲烷中逐滴加入到反应液中，反应液在0℃下搅拌2小时，再在室温下反应2小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠淬灭反应至溶液无色，用二氯甲烷和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一重结晶得到产物L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸叔丁酯和L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸对硝基苄酯。
iv)制备L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸叔丁酯和L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸对硝基苄酯：向Schlenk瓶中称取L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸叔丁酯或L-2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸对硝基苄酯2mmol、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷1mmol、锌粉(国药)3mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，向其中加入无水N,N-二甲基甲酰胺10mL，加入结束后，旋上旋塞置于60℃油浴锅中反应12小时，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯过硅胶柱分离得到产物L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸叔丁酯和L-3-[5'-(1'-氮杂-5'-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-(9-芴甲氧羰基)氨基丙酸对硝基苄酯。
实施例9
化合物1{L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯}作为亲核试剂与芳基卤素的偶联反应的应用实例
i)向Schlenk瓶中称取L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯1.2mmol、对三氟甲基溴苯(萨恩化学技术有限公司)1mmol、钯催化剂0.2mmol、配体0.6mmol，在真空线上充换氩气三次，在惰性气氛下，向其中加入乙腈5mL，加入结束后，旋上旋塞置于120℃油浴锅中反应16小时，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，保留有机相，干燥，旋干，用正己烷/乙酸乙酯十比一过硅胶柱分离得到产物，产率高达98％。
化合物1{L-3-[5’-(1’-氮杂-5’-锗杂二环[3.3.3]十一烷基)]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯}及本发明所制备的其他化合物作为氨基酸类烷基锗亲核试剂，与氨基酸类烷基锌试剂相比较，前者对空气、湿度条件均稳定，可通过硅胶柱分离纯化，可在冰箱中储存超过两个月不发生变质，而众所周知，氨基酸类烷基锌试剂对空气和湿度均不稳定，只能现制现用；并且氨基酸类烷基锗试剂与商业易得的芳基卤素进行Ge-Stille偶联反应效率高于氨基酸类烷基锌试剂的Negishi偶联反应、官能团兼容性好。因而，稳定、高效的两大优势使得本发明制备的氨基酸类烷基锗亲核试剂具有广阔的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
其中，R1选自
R2选自氢、甲基、烯丙基、苄基、叔丁基或对硝基苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自式I-1～式I-11中的任意一种：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述具有式I所示结构的化合物为L构型、D构型或消旋构型。
4.一种如权利要求1～3任意一项所述的1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在惰性气氛条件下，将2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯、1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷和锌粉在溶剂分散，混合搅拌，在60～80℃的条件下进行加热反应，得到具有式II所示结构的化合物：
其中，R1选自
R3选自甲基、烯丙基、苄基、叔丁基或对硝基苄基；
所述2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯选自以下结构的化合物中的一种：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的化合物为
在得到具有式II所示结构的化合物后还包括以下步骤：
在惰性气氛下，将所述具有式II所示结构的化合物、氢氧化锂以及溶剂混合搅拌，进行反应，得到
所述溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的化合物为
在得到具有式II所示结构的化合物后还包括以下步骤：
在惰性气氛下，将所述具有式II所示结构的化合物、吗啉、四三苯基膦钯以及溶剂混合搅拌，进行反应，得到
所述溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述2-(氨基保护基)氨基-3-碘代丙酸酯、锌粉和1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷的摩尔比为1.0～3.0:1.0～6.0:1；所述加热反应的温度为60～80℃，所述加热反应的时间为8～12小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷的制备方法为：
a)在惰性气氛条件下，将二氯二茂锆和氢化铝锂在溶剂中混合搅拌进行反应后，分离得到氢氯二茂锆；所述反应的温度20～40℃；
将所述氢氯二茂锆与三烯丙基胺在溶剂分散搅拌，进行反应至溶液澄清后，再向所述溶液中滴加四氯化锗，加热进行反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷；所述加热反应的温度优选为60～80℃；
步骤a)中使用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷中的一种；
b)在惰性气氛条件下，将所述1-氮杂-5-锗杂-5-氯二环[3.3.3]十一烷与苄基氯化镁在溶剂中进行反应后，淬灭反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷；所述淬灭反应的温度20～40℃；
将所述1-氮杂-5-锗杂-5-苄基二环[3.3.3]十一烷分散于溶剂中后，滴加液溴，进行反应，得到1-氮杂-5-锗杂-5-溴二环[3.3.3]十一烷；所述反应的温度为20～40℃。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
将丝氨酸甲酯、二碳酸二叔丁酯和三乙胺于溶剂中搅拌，20～40℃进行反应，得到叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯；
将叔丁氧羰基-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(叔丁氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯；
所述溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种
使丝氨酸甲酯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯；
使(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸甲酯、碘、三苯基膦、咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸甲酯；
所述溶剂选自二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种；
使丝氨酸、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸、烯丙基溴和碳酸铯于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯；
使所述(9-芴甲氧羰基)-丝氨酸烯丙酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(9-芴甲氧羰基)氨基-3-碘代丙酸烯丙酯；
所述溶剂选自二氧六环、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种；
使丝氨酸、氯甲酸苄酯、三乙胺于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到苄氧羰基-丝氨酸；
使苄氧羰基-丝氨酸、苄溴和碳酸铯于溶剂中搅拌，20～40℃下反应，得到苄氧羰基-丝氨酸苄酯；
使苄氧羰基-丝氨酸苄酯、碘、三苯基膦和咪唑于溶剂中在冰浴下搅拌后，再在20～40℃下反应，得到2-(苄氧羰基)氨基-3-碘代丙酸苄酯；
所述溶剂选自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种。
10.一种如权利要求1所述的1～3任意一项所述的1-氮杂-5-锗杂-5-烷基二环[3.3.3]十一烷类化合物在作为烷基金属亲核试剂中的应用。
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| Stereoretentive Pd-catalysed Stille cross-coupling reactions of secondary alkyl azastannatranes and aryl halides;Ling Li et al.,;《Nature Chemistry》;20130519;第607-612页 * |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |