COMPUESTOS ÚTILES EN LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE LA CAMPTOTECINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la fabricación de derivados de la camptotecina útiles terapéuticamente como agentes anticancerosos, en concreto el derivado de la camptotecina irinotecano y las sales del mismo. Más concretamente, la invención se refiere a un intermedio novedoso y a un proceso para preparar un derivado de la camptotecina a través de este intermedio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Patente de los Estados Unidos n° 6.121 .451 a Henegar y Sih, incorporado en la presente memoria como referencia, describe un proceso para preparar el fármaco antineoplásico irinotecano, conocido también como 10-[1 ,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato de 7-etil-10-hidroxicamptotec¡na o CPT-1 de base libre. En el proceso descrito, un compuesto identificado en el documento como 14CPT (I) reacciona primero con 1-(4-hidroxi-2-aminofenil)-1-propanona (II) para formar un compuesto intermedio (III), que reacciona después con el cloruro de 4-piperidinopiperidincarbamilo (IV) para producir CPT- 1 de base libre (V), como se muestra a continuación de forma esquemática.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se proporcionan nuevos compuestos, con la fórmula (VI)
en los que R es hidrógeno, un grupo alquilo, aralquilo, hidroximetilo, carboximetilo, aciloximetilo o trialquilsililo, o un grupo -CH2NR3R4 en el que N es un átomo de nitrógeno de unión y en el que R3 y R4 son como se define a continuación en la presente memoria. También se proporcionan las sales de los compuestos de fórmula (VI) con aniones farmacéuticamente aceptables. Las opciones para R3 y R4 son: (a) R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo, alquenilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; (b) R3 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y R4 es -COR5 en el que R5 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; o (c) R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno de unión forman un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros. Los compuestos de la invención son intermedios útiles en un proceso para preparar derivados de la camptotecina de fórmula (VII)
en los que R1 es como se definió antes y R2 es hidrógeno o un grupo alquilo, preferiblemente hidrógeno. En una realización preferida, R es un grupo etilo y R2 es hidrógeno.
Según esta realización, el nuevo compuesto de fórmula (VI) es el 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato, que es un intermedio útil en un proceso para preparar irinotecano (V) y las sales del mismo, por ejemplo el clorhidrato de CPT-1 1. Por lo tanto, según otra realización de la invención, se proporciona un proceso que comprende una etapa de reacción de 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato con el compuesto de la fórmula (I) anterior, para formar irinotecano. En otra realización más de la invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (VI). Este proceso se puede ilustrar en relación con el compuesto de fórmula (VI) en el que R1 es un grupo etilo, es decir, 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato. En este caso el proceso comprende una etapa de reacción de 1-(4-hidroxi-2-aminofenil)-1-propanona (II) con cloruro de 4-piperidinopiperidincarbamilo (IV) para formar 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato. Mediante la modificación
apropiada del compuesto (II) alguien experto en la técnica será capaz de preparar otros compuestos de fórmula (VI) de la invención. Típicamente, un producto de irinotecano o CPT-11 preparado por un proceso que usa 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato contendrá al menos una cantidad detectable de ese compuesto. Por consiguiente, en otra realización más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecano y/o una sal del mismo y al menos una cantidad detectable de 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato y/o una sal del mismo. Debido a su presencia en cantidad detectable, el 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-T-carboxilato es útil como marcador analítico para un producto de (a) un proceso que implica este compuesto como reactivo o (b) un proceso que implica como reactivos 1-(4-hidroxi-2-aminofenil)-1-propanona y cloruro de 4-piperidinopiperidincarbamilo en circunstancias que permitan que estos reactivos reaccionen para formar 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4,-bip¡peridin-1'-carboxilato. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN R en un compuesto de fórmula (VI) de la presente invención es hidrógeno, un grupo alquilo, aralquilo, hidroximetilo, carboximetilo, aciloximetilo o trialquilsililo, por ejemplo, trimetilsililo, o un grupo -CH2NR3R en el que N es un átomo de nitrógeno de unión y en el que (a) R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo, alquenilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; (b) R3 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y R4 es -COR5 en el que R5 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; o (c) R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno de unión forman un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros. También se proporcionan las sales de los compuestos de fórmula (VI) con aniones farmacéuticamente aceptables. Los grupos alquilo, alquenilo, aralquilo, acilo y alcoxi en la presente memoria, a menos que se defina otra cosa, tienen de 1 a 30, preferiblemente de 1 a 18, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. En los compuestos particularmente preferidos de fórmula (VI), R1 es un alquilo C1-4, lo más preferiblemente un grupo etilo. Los anteriores compuestos de fórmula (VI) existen en forma de base libre y en diversas formas de sales farmacéuticamente aceptables, que son realizaciones de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (VI) incluyen sin restricción las sales de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, ácidos fumárico y maleico, y ácidos mono- y dicarboxílicos de fórmula CH3-(CH2)n-COOH y HOOC-(CH2)n-COOH en los que n es 0 a 4, por ejemplo ácido malónico. Se prefiere particularmente el ácido clorhídrico. En otra realización de la invención se proporciona un proceso que comprende una etapa de reacción del 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-V-carboxilato (el compuesto de fórmula (VI) en el que R1 es etilo) o una sal del mismo con 14CPT ((4S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-(1 H)-pirano[3,4-f]indolizin-3,6,10(4H)-triona), el anterior compuesto de fórmula (I), para formar irinotecano o la correspondiente sal del mismo. A modo de ilustración, esta reacción se puede llevar a cabo al calentar 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperid¡n-1'-carboxilato y 14CPT juntos en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético. El producto de la reacción se puede purificar después mediante una procedimiento cromatográfico adecuado y aislar, por ejemplo, por cristalización en un medio disolvente adecuado. En el ejemplo 2 se proporciona a continuación un ejemplo ilustrativo de un proceso de esta realización de la invención. Por lo tanto, el nuevo compuesto 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato o una sal del mismo es un intermedio útil en un proceso de fabricación del irinotecano o una sal del mismo. Opcionalmente, el irinotecano o una sal del mismo preparados por un proceso de la invención se pueden procesar posteriormente para proporcionar otros derivados de la camptotecina mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el irinotecano preparado como se describe en la presente memoria se puede someter a hidrólisis en un medio ácido, por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico, para proporcionar 7-etil-10-hidroxicamptotecina. En otra realización más de la invención se proporciona un proceso para preparar 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato, que comprende una etapa de reacción 1-(4-hidroxi-2-aminofenil)-1-propanona (II) con cloruro de 4-piperidinopiperidincarbamilo (IV). Esta reacción se puede realizar de forma ilustrativa mediante la mezcla de los compuestos conocidos (II) y (IV) juntos en un disolvente adecuado, por ejemplo piridina. De forma alternativa, se puede usar un sistema de disolventes que comprende cloruro de metileno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o similares junto con una base adecuada tal como la trietilamina o la diisopropiletilamina como medio para la reacción. El producto de la reacción se puede someter después a etapas de aislamiento y purificación, ilustrativamente aquellas descritas a continuación en el Ejemplo 1 , para proporcionar 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato. En otra realización más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica o un fármaco que comprende (a) irinotecano y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad total terapéuticamente eficaz, y (b) 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato y/o una o más sales del mismo en, al menos, una cantidad detectable. Una cantidad «terapéuticamente eficaz» de irinotecano o una sal del mismo se refiere a una cantidad útil como, al menos, una cantidad de dosificación única para el tratamiento del cáncer. Una cantidad «detectable» de 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiper'idin-1' -carboxilato se refiere a una cantidad suficiente para conseguir una identificación positiva pero no necesariamente una determinación cuantitativa del compuesto mediante cualquier técnica analítica adecuada, por ejemplo HPLC. Preferiblemente, según esta realización, el fármaco no comprende más de aproximadamente el 5%, más preferiblemente no más de aproximadamente el 2,5% y lo más preferiblemente no más de aproximadamente el 1 % en peso de 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato. La presencia de 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato en un fármaco de esta realización es útil como marcador analítico, proporcionado la evidencia, por ejemplo, de que el irinotecano con el que aparece, se ha preparado por (a) un proceso que implica 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato como reactivo (por ejemplo, el proceso descrito antes e ilustrado a continuación en el Ejemplo 2) o (b) un proceso que implica como compuestos reactivos (II) y (IV)
en circunstancias que permitan que estos reactivos reaccionen para formar 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidín-1 '-carboxilato. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no se interpretan como limitaciones. Ejemplo 1 : 4-Amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato Una disolución de 3,26 g (19,6 mmol) de 2-amino-5-hidroxipropiofenona y 6,97 g (26,1 mmol) de clorhidrato de cloruro de 4-piperidinopiperidincarbamoilo en 35 mi de piridina se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después se evaporó la piridina y se añadieron 20 mi de agua y 120 mi de acetato de etilo. La fase orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Se retiró el sulfato de sodio mediante filtración y se añadió 10 g de sílice-60 al filtrado, que se agitó para formar una suspensión. La suspensión se cargó en una columna de 20 g de sílice-60 (malla 230-400) y se eluyó con una mezcla de cloruro de metileno/metanol 95:5 (v/v). Las fracciones resultantes del producto se mezclaron y se evaporaron para proporcionar un residuo, que se redisolvió después en una mezcla de 20 mi de cloruro de metileno y 50 mi de heptano. La disolución resultante se evaporó para proporcionar 6,22 g de 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato en forma de sólido de color amarillo-verdoso, con un punto de fusión de 132,0 °C-133,5 °C. H NMR (400,13 MHz, CDCI3) d 7,46 (s, 1 H) 7,03 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 6,64 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 6,2 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,95 (c, 2H, J=7,2 Hz), 2,5-2,9 (m, 9H), 1 ,4-1 ,7 (m, 8H), 1 ,20 (t, 3H, J=7,6 Hz).
13C NMR (75,47 MHz, CDCI3) d 204,39, 155,88, 149,69, 142,2, 130,28, 124,84, 1 19,71 , 119,16, 85,91 , 64,38, 51 ,99, 45,72, 34,1 1 , 29,78, 29,16, 27,62, 26,18, 10,33. IR (KBr) 3455, 3345, 2965, 2953, 2948, 2932, 2913, 2850, 2783, 2749, 1713, 1662, 1587, 1555, 1421 , 1285, 1237, 1219, 1 184, 1155, 1 149, 1128, 793, 753. Análisis calculado para C20H29N3O3: C, 66,83; H, 8,13; N, 11 ,69. Encontrado: C, 66,46; H, 8,04; N, 11 ,58. Ejemplo 2: Irinotecano Se calentó a 115°C durante 22 horas una disolución de 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carbox¡lato como se preparó en el Ejemplo 1 (0,359 g, 1 ,0 mmol) y 14CPT (el compuesto de la fórmula (I) anterior) (0,39 g, 1 ,5 mmol) en 10 mi de ácido acético. La mezcla resultante se destiló a vacío para proporcionar un residuo semisólido blanco. El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/metanol 95:5 (v/v) y realizó una cromatografía en 20 g de sílice-60 (malla 230-400), eluyendo con cloruro de metileno/metanol 95:5 (v/v) (400 mi) y después con cloruro de metileno/metanol 92,5:7,5 (v/v) (600 mi). Las fracciones resultantes del producto se mezclaron y se evaporaron para proporcionar un residuo, que se redisolvió después en 20 mi de cloruro de metileno y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 mi). La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se añadió etanol y la disolución resultante se concentró hasta un volumen de 8 mi antes de dejarse cristalizar durante la noche. Los sólidos se filtraron y se secaron para proporcionar 0,243 g de irinotecano (CPT-1 de base libre) en forma de sólido de color amarillo pálido.
El irinotecano producido como antes (0,216 g) se disolvió en 2 mi de agua y 0,43 mi de HCI 1 M y se calentó a 60°C para formar una disolución amarilla. Esta disolución se filtró caliente sobre carbono activado en polvo (Darco™ G-60) (0,5 g). El filtrado se enfrió y se añadió con 5 mg de cristales de clorhidrato de irinotecano y se dejó cristalizar durante la noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (2 x 1 mi), y se secaron por aspiración al aire para proporcionar 0,123 g de clorhidrato de irinotecano trihidrato en forma de cristales de color amarillo pálido con un punto de fusión de 259,8°C.
Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes
REIVINDICACIONES
Un compuesto con la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno, un grupo alquilo, aralquilo, hidroximetilo, carboximetilo, aciloximetilo o trialquilsililo, o un grupo -CH2NR3R4 en el que N es un átomo de nitrógeno de unión y en el que (a) R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo, alquenilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; (b) R3 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y R4 es -COR5 en el que R5 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; o (c) R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno de unión forman un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R es un grupo etilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que es una forma de base libre del 4-amino-3-propionilfenil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxilato.