ES2273724T3 - Esteroides, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y sus utilizaciones. - Google Patents

Esteroides, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y sus utilizaciones. Download PDF

Info

Publication number
ES2273724T3
ES2273724T3 ES00956034T ES00956034T ES2273724T3 ES 2273724 T3 ES2273724 T3 ES 2273724T3 ES 00956034 T ES00956034 T ES 00956034T ES 00956034 T ES00956034 T ES 00956034T ES 2273724 T3 ES2273724 T3 ES 2273724T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
pharmaceutically acceptable
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00956034T
Other languages
English (en)
Inventor
Lianzhi Chen
Lin Zuo
Mingwei Wang
Zhengyu Ye
Wenliang Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SINIWEST HOLDINGS Inc
Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
SINIWEST HOLDINGS Inc
Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co Ltd
Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SINIWEST HOLDINGS Inc, Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co Ltd, Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co Ltd filed Critical SINIWEST HOLDINGS Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2273724T3 publication Critical patent/ES2273724T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto según la fórmula (I), donde R1 es ciclohexilo o cicloheptilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o metilol y R4 es hidrógeno o hidroximetileno, y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Esteriodes, su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y sus utilizaciones.
Esta invención se relaciona con un compuesto esteroideo y con sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con un método para su preparación, con composiciones farmacéuticas que lo contienen como componente activo y con su uso en la preparación de medicinas para tratar enfermedades asociadas a la dependencia de progestágenos y para el control de la fertilidad, el aborto o la contracepción y para uso anticanceroso.
La mifepristona (11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona) es un compuesto esteroideo que se describe en la Patente Francesa Nº 2.497.807 de Rousell-Uclaf, publicada el 31 de Mayo de 1983. Es el primer antagonista de los receptores de progesterona llevado a aplicación clínica y es un nuevo tipo de anti-progestina. Se une al receptor de progesterona y al receptor de glucocorticoides, teniendo una afinidad por el receptor de progesterona en el endometrio de conejo cinco veces mayor que la de la progesterona y teniendo así un fuerte efecto anti-progesterona. Causa degeneración del tejido velloso y del tejido decidual de la gestación, liberación de prostaglandinas (PG) endógenas, disminución de la hormona luteinizante, disolución del cuero lúteo y necrosis del saco embrionario, cuyo desarrollo depende del cuerpo lúteo, dando lugar a aborto. Por lo tanto, puede ser usado como una medicina no quirúrgica para detener la gestación precoz. También se puede usar, entre otros, en la contracepción y como antineoplásico. (The Antiprogestin Steroid ru486 and Human Fertility Control, 1985, New York: Plenum
Press).
La onapristona (11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-hidroxi-17\beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-4,9-estradien-3-ona) es un compuesto esteroideo que se describe en la Patente Alemana Nº 3.321.826 de Schering AG, publicada el 20 de Diciembre de 1984. Tiene una fuerte actividad antiprogestínica y puede ser usada en el aborto (American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1987, 157: 1065-1074), como anticanceroso (Breast Cancer Research and Treatment, 1989, 14: 275-288), etc. Se dijo que la onapristona tenía toxicidad para el hígado humano (European Journal of Cancer, 1999, 35(2): 214-218).
La lilopristona (11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-[3-hidroxi-1(Z)-propenil]-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona) es un compuesto esteroideo que se describe en la Patente Alemana Nº 3.347.126 de Schering AG, publicada el 11 de Julio de 1985. Tiene una fuerte actividad antiprogestínica y puede ser usada en el aborto, en la contracepción (American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1987, 157: 1065-1074), etc. Se dijo que el efecto clínico de la lilopristona en la detención de la gestación precoz era sólo equivalente al de la mifepristona (Human Reproduction, 1994, 9(1): 57-63).
ZK112993 (11\beta-(4-acetilfenil)-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona) es un compuesto esteroideo que se describe en la Patente Alemana Nº 3.504.421 de Schering AG, publicada el 7 de Agosto de 1986. Tiene una potente actividad antiprogestínica y puede ser usado, entre otros, como anticanceroso (Anticancer Res., 1990, 10:
683-688).
En la Patente Europea Nº 321.010 de Akzo NV, Países Bajos, publicada el 21 de Junio de 1989, se describen "compuestos 11-arilesteroideos" que tienen una fuerte actividad antiprogestínica.
Un objeto de la invención es proporcionar una clase de compuestos esteroideos de valor farmacéutico, especialmente con efecto antiprogestina.
Otro objeto de la invención es proporcionar un método para la preparación de los compuestos esteroideos.
Aún otro objeto de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades asociadas a la dependencia de progestinas y para el control de la fertilidad, el aborto o la contracepción y el control de neo-
plasias.
Otro objeto de la invención es proporcionar el uso de dichos compuestos esteroideos y composiciones farmacéuticas en la preparación de medicinas para tratar enfermedades asociadas a la dependencia de progestinas y para el control de la fertilidad, el aborto o la contracepción y el control de neoplasias.
\newpage
Los compuestos esteroideos de la presente invención tienen la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R1 es ciclohexilo o cicloheptilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o metilol y R4 es hidrógeno o hidroximetileno (=CHOH).
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sus sales. Además, debido a los múltiples átomos de carbono asimétricos contenidos en ellos, pueden existir muchos isómeros de los compuestos. Estas sales e isómeros entran todos dentro del alcance de los compuestos de la presente invención que buscan protección.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención son preferiblemente aquéllos en los que R2 es hidrógeno o metilo y R3 es metilo o metilol.
Como compuestos más preferidos de la invención, se incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona,
11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona,
2-hidroximetilen-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona,
11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona,
11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona,
11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona,
11\beta-[4-(N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona,
2-hidroximetilen-11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona,
11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona y
11\beta-[4-(N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
El método de preparación de la presente invención incluye los siguientes procedimientos de una o de múltiples etapas:
1. Método para la preparación de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclo-hexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (IV), que incluye las siguientes etapas:
(1) Preparación del reactivo de Grignard (III)
2
Se hace reaccionar 4-bromo-N-metil-N-ciclohexilanilina (II) con magnesio en tetrahidrofurano (THF) para obtener el reactivo de Grignard de fórmula (III).
(2) Reacción aditiva C_{11}
3
Se llevan el compuesto de fórmula (IV) y el reactivo de Grignard de fórmula (III) preparado en la etapa (1) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (V).
(3) Reacción hidrolítica
4
Se somete el compuesto de fórmula (V) preparado en la etapa (2) a una reacción hidrolítica para obtener el compuesto de fórmula (VI).
2. Método para la preparación de 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XI), que incluye las siguientes etapas:
(1) Preparación del reactivo de Grignard de fórmula (IX)
5
Se protege primeramente 4-bromo-N-ciclohexil-anilina (VII) mediante trimetilclorosilano y se hace que reaccione después con magnesio en THF para obtener el reactivo de Grignard de fórmula (IX).
(2) Reacción aditiva C_{11}
6
Se llevan el compuesto de fórmula (IV) y el reactivo de Grignard de fórmula (IX) preparado en la etapa (1) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (X).
(3) Reacción hidrolítica
7
Se somete el compuesto de fórmula (X) preparado en la etapa (2) a una reacción hidrolítica para obtener el compuesto de fórmula (XI).
3. Método para la preparación de 2-hidroximetilen-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XII), que incluye una reacción de formilación como sigue:
8
Se somete el compuesto de fórmula (VI) a una reacción de formilación para obtener el compuesto de fórmula (XII).
4. Método para la preparación de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XVII), que incluye las siguientes etapas:
(1) Reacción aditiva C_{11}
9
Se llevan el compuesto de fórmula (XIII) y el reactivo de Grignard de fórmula (III) preparado en la etapa (1) según la reivindicación 13 a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (XIV).
(2) Reacción aditiva C_{17}
10
Se llevan el compuesto de fórmula (XIV) preparado en la etapa (1) y el reactivo de Grignard de fórmula (XV) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (XVI).
(3) Reacción hidrolítica
11
Se somete el compuesto de fórmula (XVI) preparado en la etapa (2) a una reacción hidrolítica para obtener el compuesto de fórmula (XVII).
5. Método para la preparación de 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XX), que incluye las siguientes etapas:
(1) Reacción aditiva C_{11}
12
Se llevan el compuesto de fórmula (XIII) y el reactivo de Grignard de fórmula (IX) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (XVIII).
(2) Reacción aditiva C_{17}
13
Se llevaron el compuesto de fórmula (XVIII) preparado en la etapa (1) y el reactivo de Grignard de fórmula (XV) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (XIX).
(3) Reacción hidrolítica
14
Se somete el compuesto de fórmula (XIX) preparado en la etapa (2) a una reacción hidrolítica para obtener el compuesto de fórmula (XX).
Los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con soportes farmacéuticamente aceptables, agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables u otras medicinas para obtener composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a la dependencia de progestinas, en el control de la fertilidad, del aborto o de la contracepción, en el control de la neoplasia, etc., por ejemplo para uso en el tratamiento del cáncer mamario, del ooforoma, del carcinoma endométrico, del meningioma, del histeromioma, de la endometriosis, del síndrome premenstrual y del Síndrome de Cushing, y para uso en el aborto y la contracepción, etc. Los compuestos de la invención, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la preparación de medicinas para el tratamiento de enfermedades asociadas a la dependencia de progestinas entran todos dentro del alcance de la presente invención que se busca proteger.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados como sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos apropiados. Los ácidos apropiados que pueden ser usados para producir las sales farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, ácidos inorgánicos, v.g., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; ácidos orgánicos, v.g., ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, etc.; ácidos alquilsulfónicos, v.g., ácido metilsulfónico, ácido etilsulfónico, etc., y ácidos arilsulfónicos, v.g., ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención incluyen cantidades farmacéuticamente efectivas de los compuestos de la invención y soportes o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables u otras medicinas compatibles con los compuestos de la presente invención.
Los soportes y agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la invención o en las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser almidón y sus derivados, celulosa y sus derivados, ciclodextrina y sus derivados, polímeros de alto peso molecular, ácidos orgánicos y sus sales y ésteres, compuestos inorgánicos, tales como sales y óxidos de calcio inorgánicos, alcoholes superiores, fosfolípidos, sacáridos y otros materiales adecuados.
Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden estar en formas de dosificación sólidas, tales como tabletas, cápsulas, píldoras de goteo, gránulos y supositorios, o pueden estar en forma de formulaciones líquidas, tales como inyección, suspensión, emulsión y solución, o pueden estar en forma para administración percutánea y también de formas de dosificación que tienen efectos especiales, tales como liberación mantenida, liberación controlada, liberación dirigida y liberación pulsada.
Los presentes inventores vieron que los compuestos de la invención tienen buenos efectos en el tratamiento de enfermedades asociadas a la dependencia de progestinas y en el control de la fertilidad, del aborto o de la contracepción y en el control de la neoplasia. En comparación con la mifepristona, los compuestos de la presente invención tienen mejores efectos en matar las células tumorales, inhibir el cáncer mamaria en rata inducido por MNU y detener la gestación precoz e inhibir la implantación en rata.
Los siguientes ejemplos de preparación y ejemplos de trabajo tienen el fin de demostrar aún más la invención. Hay que entender que estos ejemplos de preparación y ejemplos de trabajo sirven para ilustrar la invención únicamente y no limitar la invención.
Ejemplo de preparación 1
Preparación de 4-bromo-N-metil-N-ciclohexilanilina (II) 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Preparación de 4-bromo-N-metilanilina (XXII)
Se pusieron 10,7 g de N-metilanilina (XXI), 32,1 g de bromuro de tetrabutilamonio [(C_{4}H_{9})_{4}N^{+}Br^{-}] y 100 ml de cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) en un matraz de tres cuellos y se enfriaron a 0ºC con solución salina helada. Se dejaron caer lentamente 15,8 g de bromo (Br_{2}) con agitación y se agitó durante 4 horas manteniendo a 0ºC. Se dejó que la temperatura subiera hasta la temperatura ambiente y se dejó caer lentamente una solución saturada de carbonato de sodio hasta cesar el desprendimiento de dióxido de carbono. Se separó la capa acuosa y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el cloruro de metileno para obtener 26 g de 4-bromo-N-metilanilina (XXII).
(2) Preparación de 4-bromo-N-metil-N-ciclohexilanilina (II)
Se pusieron 26 g de 4-bromo-N-metilanilina (XXII) y 100 ml de N,N-dimetilformamida (HCONEt_{2}) anhidra en un matraz de cuatro cuellos y se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno. Se dejaron caer 40 ml de una solución 2,5 M de n-butil-litio (n-BuLi) en n-hexano con agitación y se agitó durante 2 horas manteniendo a 0ºC. Se evaporaron el n-hexano y el n-butano y se añadieron 16,2 g de bromociclohexano y se agitó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, se filtró el bromuro de litio y se recuperó la N,N-dimetilformamida. Se recristalizó el residuo dos veces con etanol al 95% para obtener 16 g de 4-bromo-N-metil-N-ciclohexilanilina (II).
IR (KBr) cm^{-1}: 2938, 2851 (CH_{3}, CH_{2}), 1449, 1358 (CH_{3}, CH_{2}), 1585, 1495,9 (esqueleto de benceno), 1316,8 (C-N), 806,1 (substitución 1,4 del anillo de benceno).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,12-1,82 (10H, m, ciclohexano), 2,73 (3H, s, N-CH_{3}), 6,62-7,27 (4H, ArH).
\newpage
Ejemplo de preparación 2
Preparación de 4-bromo-N-metil-N-cicloheptilanilina (XXIII)
16
Según el mismo método que el de la preparación del ejemplo 1, substituyendo el bromociclohexano con bromocicloheptano se obtuvo el compuesto del título, la 4-bromo-N-metil-N-cicloheptilanilina (XXIII).
IR (KBr) cm^{-1}: 2930, 2846 (CH_{3}, CH_{2}), 1455, 1360 (CH_{3}, CH_{2}), 1581, 1497 (esqueleto de benceno), 1319 (C-N), 810 (substitución 1,4 del anillo de benceno).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,10-1,87 (12H, m, cicloheptilo), 2,82 (3H, s, N-CH_{3}), 6,58-7,30 (4H, ArH).
Ejemplo de preparación 3
Preparación de 4-bromo-N-cicloheptilanilina (XXV)
17
Se pusieron 18,9 g de N-cicloheptilanilina (XXIV) (número de registro CA [61142-86-7], véase Synthesis, 1991, 11: 1043-1045 para su preparación), 32,1 g de bromuro de tetrabutilamonio [(C_{4}H_{9})_{4}N^{+}Br^{-}] y 100 ml de cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) en un matraz de tres cuellos y se enfrió hasta 0ºC con solución salina helada. Se dejaron caer lentamente 15,8 g de bromo (Br_{2}) con agitación y se agitó durante 4 horas manteniendo a 0ºC. Se dejó que la temperatura subiera hasta la temperatura ambiente y se añadió lentamente una solución saturada de carbonato de sodio hasta cesar el desprendimiento de dióxido de carbono. Se separó la capa acuosa y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Se combinaron las capas orgánicas y se evaporó el solvente. Se recristalizó el residuo con etanol al 95% dos veces para obtener 21,4 g de 4-bromo-N-cicloheptilanilina (XXV).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400 (NH), 2931, 2842 (CH_{2}), 1460 (CH_{2}), 1585, 1500 (esqueleto de benceno), 1250 (C-N), 809 (substitución 1,4 del anillo de benceno).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,08-1,90 (12H, m, cicloheptilo), 6,60-7,29 (4H, ArH).
Se ilustra el método de preparación de los compuestos esteroideos de la presente invención como sigue:
Ejemplo 1 Preparación de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (VI) (1) Preparación de bromuro de 4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenilmagnesio (III)
18
Se pusieron 1,4 g de magnesio (Mg) y 10 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro (con o sin adición de una pequeña cantidad de yodo) en un matraz de cuatro cuellos. A aproximadamente 50ºC, se añadieron 10,86 g de 4-bromo-N-metilciclohexilanilina (II) (número de registro CA [88799-11-5], véase el ejemplo de preparación 1 para su preparación) disueltos en 24 ml de tetrahidrofurano anhidro gota a gota. Tras completarse la adición, se continuó agitando durante 1 hora manteniendo la temperatura para obtener bromuro de 4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenilmagnesio (III) en tetrahidrofurano anhidro (para uso en la siguiente etapa de reacción de adición).
(2) Preparación de 3,3-etilendioxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-9(10)-estreno (V)
19
Se pusieron 5 g de 3,3-etilendioxi-5,10-epoxi-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-9(11)-estreno (IV) (número de registro CA [84371-57-3], véase la Patente EE.UU. Nº 4.386.085 para su preparación), 29,1 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro y 0,1 g de cloruro cuproso (Cu_{2}Cl_{2}) en un matraz de cuatro cuellos. Se añadió gota a gota bromuro de 4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenilmagnesio (III) en tetrahidrofurano manteniendo la temperatura por debajo de los 5ºC. Tras completarse la adición, se dejó que la reacción continuara durante 5 horas manteniendo la temperatura. Tras completarse la reacción, se vertió la reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se separó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo varias veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron a presión reducida y se separaron en columna de gel de sílice usando ciclohexano:acetona = (5:1) como agente de revelado, para obtener 6 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-9(10)-estreno (V) como un
sólido.
IR (KBr) cm^{-1}: 3515 (C_{5}-OH, C_{17}-OH), 1612, 1515 (esqueleto de benceno), 819 (ArH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,47 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 1,88 (3H, s, C\equivC-CH_{3}), 2,72 (3H, s, N-CH_{3}), 6,65-7,03 (4H, ArH).
(3) Preparación de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (VI)
20
Se disolvieron 2,5 g de ácido para-toluensulfónico (PTS) y 5 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-9(10)-estreno (V) en 50 ml de etanol al 90% (v/v). Después de dejar reaccionar a 5ºC-40ºC durante 3 horas con agitación, se vertió la solución de reacción en una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio. Se filtró el sólido precipitado bajo succión y se lavó con agua hasta la neutralidad. Se disolvió la torta del filtro en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se separó la capa acuosa. Se eliminó parte del solvente por evaporación para precipitar un sólido, que fue filtrado bajo succión y secado para obtener 3 g de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (VI) como un sólido amarillo claro.
IR (KBr) cm^{-1}: 3447 (C_{17}-OH), 1655 (cetona insaturada), 1607, 1513 (esqueleto de benceno), 865, 819 (ArH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,56 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 1,89 (3H, s, C\equivC-CH_{3}), 2,74 (3H, s, N-CH_{3}), 4,34 (1H, s, C_{11}-H), 5,75 (1H, s, C_{4}-H), 6,68-6,99 (4H, ArH).
Ejemplo 2 Preparación de 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XI) (1) Preparación de bromuro de 4-(N-ciclohexil-N-trimetil-sililamino)fenilmagnesio (IX)
21
Se pusieron 9 g de 4-bromo-N-ciclohexilanilina (VII) (número de registro CA [113388-04-8], véase Synthetic Communications, 1986, 16(13): 1641-1645 para su preparación) en un matraz de cuatro cuellos y 15 ml (1,5 mol/l) de una solución de n-BuLi en n-hexano. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron entonces 8 g de cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se evaporaron el solvente y el exceso de Me_{3}SiCl a presión reducida, para obtener 4-bromo-(N-ciclohexil-N-trimetilsilil-anilina) (VIII), que fue formulada en una solución con 7,5 ml de tetrahidrofurano anhidro para uso ulterior.
Se pusieron 1,3 g de magnesio en un matraz de cuatro cuellos y se añadió gota a gota una pequeña cantidad de la anterior solución y se calentó lentamente a 40ºC. Tras completarse la adición, se mantuvo la temperatura durante 1 hora para obtener una solución de bromuro de 4-(N-ciclohexil-N-trimetilsililamino)fenilmagnesio (IX) en tetrahidrofurano para uso ulterior.
(2) Preparación de 3,3-etilendioxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-9(10)- estreno (X)
22
Se pusieron 5 g de 3,3-etilendioxi-5,10-epoxi-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-9(11)-estreno (IV) en un matraz de cuatro cuellos y se añadieron 10 ml de tetrahidrofurano anhidro y una cantidad catalítica de cloruro cuproso (Cu_{2}Cl_{2}). Se añadió entonces gota a gota y lentamente una solución de bromuro de 4-(N-ciclohexil-N-trimetilsililamino)fenilmagnesio (IX) en tetrahidrofurano controlando la temperatura por debajo de 5ºC. Tras completarse la adición, se dejó que la mezcla reaccionara durante 2 horas a temperatura ambiente y que reposara durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separó la capa del tetrahidrofurano, que fue lavada con una solución saturada de cloruro de amonio. Se lavó la solución en tetrahidrofurano con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del tetrahidrofurano a presión reducida dio un residuo que fue cromatografiado en columna de gel de sílice usando ciclohexano:acetona (5:1) como agente de revelado, para obtener 3 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-9(10)-estreno (X).
IR (KBr) cm^{-1}: 3420 (C_{5}, C_{17}-OH), 1610, 1510 (esqueleto de benceno), 840, 808 (ArH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,52 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 2,72 (3H, s, N-CH_{3}), 3,92 (4H, m, -O-CH_{2}CH_{2}-O-), 4,24 (1H, m, C_{11}-H), 6,65-7,00 (4H, ArH).
(3) Preparación de 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XI)
23
Se disolvieron 1,5 g de 3,3-etilendioxi-5,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-9(10)-estreno (X) y 0,75 g de ácido para-toluensulfónico (PTS) en 15 ml de etanol al 90% (v/v). Se agitó la mezcla durante 2 horas controlando la temperatura a 40ºC-50ºC. Después de completarse la reacción, se vertió el reactivo en una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio, se extrajo con dicloroetano, se lavó con agua hasta la neutralidad y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente y la cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano:acetato de etilo (5:1) como agente de revelado dieron 0,9 g de 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XI).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400 (C_{17}-OH), 1658 (cetona insaturada), 1613, 1514 (esqueleto de benceno), 865, 810 (ArH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,50 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 1,76 (3H, s, C\equivC-CH_{3}), 4,32 (1H, s, C_{11-}H), 5,75 (1H, s, C_{4}-H), 6,9-7,10 (4H, ArH).
Ejemplo 3 Preparación de 2-hidroximetilen-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estra- dien-3-ona (XII)
24
Se disolvieron 4 g de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (VI) en 18 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro y 13 ml (1,5 mol/l) de una solución de n-butil-litio (n-BuLi) en ciclohexano. Se dejó que la mezcla reaccionara durante 30 minutos y se añadieron 1,2 g de formiato de etilo (HCOOEt) anhidro y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano y se añadió agua. La extracción con acetato de etilo y la cromatografía en columna de gel de sílice usando ciclohexano:acetato de etilo (5:1) como agente de revelado dieron 2 g de 2-hidroximetilen-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XII).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400 (C_{17}-OH, =C-OH), 1640 (cetona insaturada), 1610, 1510 (esqueleto de benceno), 865, 810 (ArH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,01 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 1,87 (3H, s, C\equivC-CH_{3}), 2,75 (3H, s, N-CH_{3}), 6,65-6,95 (4H, ArH).
Ejemplo 4 Preparación de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3- ona (XVII) (1) Preparación de 3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-9(10)estren-17-ona (XIV)
25
Se disolvieron 3,3 g de 3-etilendioxi-5,10-epoxi-9(11)-estren-17-ona (XIII) (número de registro CA [39931-87-8], véase Transaction of China Pharmaceutical University, 1991, 22(3): 133-136 para su preparación) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadió una cantidad catalítica de cloruro cuproso (Cu_{2}Cl_{2}). Se añadieron gota a gota 0,04 mol de bromuro de 4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenilmagnesio (III) en tetrahidrofurano controlando la temperatura por debajo de 0ºC. Tras completarse la adición, se dejó que la mezcla reaccionara durante 4 horas, se añadió a una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se cromatografió en columna de gel de sílice, para obtener 1,6 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-9(10)estren-17-ona (XIV).
IR (KBr) cm^{-1}: 3420 (C_{5}-OH), 1730 (cetona C_{17}), 1610, 1510 (esqueleto de benceno), 808 (ArH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,52 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 2,72 (3H, s, N-CH_{3}), 3,92 (4H, m, -O-CH_{2}CH_{2}-O-), 6,56-7,00 (4H, Ar-H).
(2) Preparación de 3,3-etilendioxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-[3-(2'-tetrahidropiraniloxi)-1-propinil]-9(10)-estreno (XVI)
26
Se añadieron gota a gota 2,0 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-9(10)-estren-17-ona (XIV) disuelta en 14 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro a 36 ml de una solución de 0,6 ml/l de bromuro de 3-(2'-tetrahidropiraniloxi)-1-propinilmagnesio (XV) (el número de registro CA es [51480-24-1], véase Organic Syntheses, 1981, 60:81-87 para su preparación) en tetrahidrofurano a 25ºC. Después de completarse la adición, se dejó que la mezcla reaccionara durante 2 horas, se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se cromatografió en columna de gel de sílice para obtener 1,8 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-[3-(2'-tetrahidropiraniloxi)-1-propinil]-9(10)-estreno (XVI).
IR (KBr) cm^{-1}: 3420 (C_{5}, C_{17}-OH), 1610, 1510 (C_{17} ona), 840, 808 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,52 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 2,72 (3H, s, N-CH_{3}), 3,92 (4H, m, -O-CH_{2}CH_{2}-O-), 6,65-7,00 (4H, ArH).
(3) Preparación de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estra- dien-3-ona (XVII)
27
Se disolvió 1 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-[3-(2'-tetrahidropiraniloxi)-1-propinil]-9(10)-estreno (XVI) en 10 ml de etanol al 90% (v/v) y se añadieron 2 ml de HCI al 30%. Se dejó que la mezcla reaccionara durante 1 hora controlando la temperatura a 50ºC. Se añadió amoníaco diluido hasta la alcalinidad. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se cromatografió en columna de gel de sílice para obtener 0,5 g de 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)-fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XVII).
IR (KBr) cm^{-1}: 3400 (C_{17}-OH, C\equivC-CH_{2}-OH), 1650 (ona insaturada), 1610, 1513 (esqueleto de benceno), 865, 810 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,54 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 2,72 (3H, m, N-CH_{3}), 5,77 (1H, s, C_{4}-H), 6,74-7,10 (4H, ArH).
Ejemplo 5 Preparación de 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XX) (1) Preparación de 3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-9(10)-estren-17-ona (XVIII)
28
Se disolvieron 5 g de 3,3-etilendioxi-5,10-epoxi-9(11)-estren-17-ona (XIII) en 15 ml de THF anhidro. Se enfrió la solución resultante a -5ºC, a cuya solución se añadió una cantidad catalítica de cloruro cuproso (Cu_{2}Cl_{2}). Se añadieron entonces gota a gota 16 ml de una solución de bromuro de 4-(N-ciclohexil-N-trimetilsililamino)fenilmagnesio (IX) en tetrahidrofurano lentamente. Tras completarse la adición, se dejó que la mezcla reaccionara durante 1 hora a 5ºC y 2 horas a temperatura ambiente y que reposara. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separó la capa del tetrahidrofurano, que fue lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del tetrahidrofurano a presión reducida dio un residuo, que fue cromatografiado en columna de gel de sílice para obtener 3 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-9(10)-estren-17-ona (XVIII).
IR (KBr) cm^{-1}: 3420 (C_{5}-OH), 1740 (C_{17} ona), 1610, 1510 (esqueleto de benceno), 840, 808 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,52 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 3,92 (4H, m, -O-CH_{2}CH_{2}-O-), 4,24 (1H, m, C_{11}-H), 6,65-7,00 (4H, ArH).
(2) Preparación de 3,3-etilendioxi-5\alpha-17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-[3-(2'-tetrahidropiraniloxi)-1-propinil]-9(10)-estreno (XIX)
29
Se añadieron gota a gota 2 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-9(10)-estren-17-ona (XVIII) disueltos en 14 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro a 36 ml de bromuro de 3-(2'-tetrahidropiraniloxi)-1-propinilmagnesio (XV) a 0,6 ml/l en tetrahidrofurano. Tras completarse la adición, se dejó que la mezcla reaccionara durante 2 horas, se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se cromatografió en columna de gel de sílice tras la evaporación del líquido residual de acetato de etilo, para obtener 3,3-etilendioxi-5\alpha-17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-[3-(2'-tetrahidropiraniloxi)-1-propinil]-9(10)-estreno (XIX).
El rendimiento es del 72%.
IR (KBr) cm^{-1}: 3420 (C_{5}, C_{17}-OH), 1610, 1510 (esqueleto de benceno), 840, 808 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,52 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 3,92 (4H, m, -O-CH_{2}CH_{2}-O-), 6,65-7,00 (4H, ArH).
(3) Preparación de 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-[3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XX)
30
Se añadieron después 3 g de 3,3-etilendioxi-5\alpha-17\beta-dihidroxi-11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-[3-(2'-tetrahidropiraniloxi)-1-propinil]-9(10)-estreno (XIX), 30 ml de etanol al 90% (v/v) y 1,5 g de PTS a una ampolla de reacción. Se dejó que la mezcla reaccionara durante 2 horas a 40ºC. Se usó capa fina para determinar el punto final. Tras completarse la reacción, se vertió el líquido de reacción en 300 ml de una solución acuosa diluida de NaOH, se extrajo con tolueno y se lavó con agua hasta la neutralidad y se recristalizó con acetato de metilo tras la evaporación del solvente. Se prepararon entonces 1,8 g de 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-[3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (XX).
IR (KBr) cm^{-1}: 3383 (C_{17}-OH, -CH_{2}OH), 1647 (ona insaturada), 1613, 1513 (esqueleto de benceno), 865, 810 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,55 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 4,34 (2H, s, -CH_{2}O-), 5,76 (1H, s, C_{4}-H), 6,65-6,95 (4H, ArH).
Ejemplo 6 Preparación de 11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona
Según el mismo método que el descrito en el ejemplo 1, se substituyó la 4-bromo-N-metilciclohexilanilina (II) con 4-bromo-N-metil-N-cicloheptilanilina (XXIII) véase el método de preparación en la preparación 2). Se prepara bromuro de 4-(N-metil-N-cicloheptilamino)-fenilmagnesio primeramente. Se obtiene luego el compuesto del título, 11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona.
IR (KBr) cm^{-1}: 3450 (C_{17}-OH), 1660 (C_{3} ona), 1610, 1513 (esqueleto de benceno), 860, 810 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,57 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 1,88 (3H, s, -C\equivC-CH_{3}), 2,70 (3H, s, N-CH_{3}), 5,72 (1H, s, C_{4}-H), 6,66-6,99 (4H, ArH).
Ejemplo 7 Preparación de 11\beta-[4-(N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona
Según el mismo método que el descrito en el ejemplo 2, se substituyó la 4-bromo-N-ciclohexilanilina (VII) con 4-bromo-N-cicloheptilanilina (XXV) (véase el método de preparación en la preparación 3). Se preparó primeramente bromuro de 4-(N-cicloheptil-N-trimetilsililamino)fenilmagnesio. Se obtuvo después del compuesto del título, 11\beta-[4-(N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona.
IR (KBr) cm^{-1}: 3400 (C_{17}-OH), 1660 (ona insaturada), 1612, 1508 (esqueleto de benceno), 860, 803 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,55 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 1,87 (3H, s, -C\equivC-CH_{3}), 4,4 (1H, s, C_{11}-H), 5,8 (1H, s, C_{4}-H), 6,8-7,20 (4H, ArH).
Ejemplo 8 Preparación de 2-metilol-11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3- ona
Según el mismo método que en el ejemplo 3, se substituyó 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (VI) con 11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona. Se obtuvo entonces el compuesto del título, 2-metilol-11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona.
IR (KBr) cm^{-1}: 3400 (C_{17}-OH, =C-OH), 1650 (ona insaturada), 1605, 1506 (esqueleto de benceno), 870, 815 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,00 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 1,8 (3H, s, C\equivC-CH_{3}), 2,83 (3H, S, N-CH_{3}), 6,70-7,0 (4H, ArH).
Ejemplo 9 Preparación de 11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3- ona
Según el mismo método que el descrito en el ejemplo 4, se substituyó el bromuro de 4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenilmagnesio (III) con bromuro de 4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenilmagnesio. Se obtuvo entonces el compuesto del título, 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohep-tilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona.
IR (KBr) cm^{-1}: 3400 (C_{17}-OH, C\equivC-CH_{2}-OH), 1650 (ona insaturada), 1608, 1500 (esqueleto de benceno), 860, 815 (hidrógeno aromático).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,52 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 2,70 (3H, s, N-CH_{3}), 5,75 (1H, s, C_{4}-H), 6,6-7,0 (4H, ArH).
Ejemplo 10 Preparación de 11\beta-[4-(N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona
Según el mismo método que el descrito en el ejemplo 5, se substituyó el bromuro de 4-ciclohexil-N-trimetilsililamino)fenilmagnesio (IX) con bromuro de 4-(N-cicloheptil-N-trimetilsililamino)fenilmagnesio. Se obtuvo entonces el compuesto del título, 11\beta-[4-(N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona.
IR (KBr) cm^{-1}: 3418 (C_{5}, C_{17}-OH), 1660 (C_{3} ona), 1615, 1501 (esqueleto de benceno), 841, 805 (ArH).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,51 (3H, s, C_{13}-CH_{3}), 4,32 (2H, s, -CH_{3}-O-), 5,70 (1H, s, C_{4}-H), 6,6-7,1 (4H, ArH).
Los inventores vieron que el compuesto de fórmula (VI) tenía buenos efectos sobre el tratamiento de enfermedades relacionadas con la dependencia de progestinas, sobre el control de la fertilidad, del aborto o de la contracepción y como anticancerosos. En comparación con la Mifepristona, el compuesto de fórmula (VI) tenía mejores efectos sobre la muerte de las células tumorales, inhibiendo el cáncer mamario de rata inducido por MNU, y como anti-gestación precoz y anti-implantación en rata.
Los experimentos farmacéuticos específicos son los siguientes:
Ejemplo 11 Efecto del compuesto de fórmula (VI) en la muerte de las células tumorales
Procedimientos: Se prepararon células de cáncer mamario humano (MCF-7, T47D, comercializadas) como una suspensión de células de 1x10^{4}/ml en medio RPMI 1640 que contenía un 10% de suero de ternera y se usaron para inocular una placa de 96 pocillos a 100 \mul/pocillo. Se incubó la placa durante 24 horas en una incubadora con un 5% de CO_{2} a 37ºC. Se incubaron dos grupos experimentales que recibieron cada uno el compuesto de fórmula (VI) o Mifepristona (comercial) (pocillos por triplicado/grupo, que recibió cada uno 100 \mul de medio RPMI 1640 que contenía diversas concentraciones de fármacos) y un grupo control (cada pocillo recibió medio RPMI que contenía igual volumen de solvente) durante 4-6 días en una incubadora con un 5% de CO_{2} a 37ºC. Se desechó el sobrenadante del cultivo y se añadieron 100 \mul de MTT al 0,04% preparado con RPMI 1640 a cada pocillo. Se realizó la incubación a 37ºC durante 4 horas. Se desechó el sobrenadante y se añadieron 150 \mul de sulfóxido de dimetilo a cada pocillo para disolver las partículas de Fomazan. Después de agitar ligeramente, se midió el valor de la DO usando un Equipo de Marcaje Enzimático Modelo 550 a una longitud de onda de 540 nm. Se representó la razón de inhibición de las células frente a las diversas concentraciones del fármaco para producir una curva dosis-respuesta, de la que se derivó la concentración inhibitoria del 50%, CI_{50}.
Resultados experimentales: Como puede verse por la Tabla 1, el compuesto de fórmula (VI) tiene un efecto de inhibición significativo sobre el cáncer mamario humano (MCF-7, T47D), que es más fuerte que el de la Mifepristona.
TABLA 1 Efecto del compuesto de fórmula (VI) en la muerte de células tumorales
Grupos CI_{50} (x 10^{-5} mol/l)
Compuesto de fórmula (VI) Mifepristona
MCF-7 0,55 \pm 0,072 1,08 \pm 0,810
T47D 0,64 \pm 0,315 1,10 \pm 0,903
Ejemplo 12 Efecto inhibitorio del compuesto de fórmula (VI) sobre el cáncer mamario de rata inducido por MNU
Procedimientos: Se trataron ratas Sprague-Dawley de 5-7 semanas de edad y de 90-120 g de peso con una cantidad de químico carcinogénico (MNU, comercializado) para inducir cáncer mamario en rata y se las dividió en un grupo con inducción de cáncer sólo, un grupo con mifepristona y dos grupos de tratamiento con el compuesto de fórmula (VI). Se administró a cada grupo, a excepción del grupo con inducción de cáncer sólo, la dosis correspondiente una vez al día. Después de 30 días, los animales fueron sacrificados por decapitación. Se compararon índices tales como el peso corporal y el peso tumoral de cada grupo. Se calculó el valor medio de los grupos y se derivó la razón de inhibición del crecimiento tumoral.
% Razón de inhibición tumoral = (valor medio del grupo con inducción de cáncer sólo - valor medio del grupo de tratamiento)/valor medio del grupo con inducción de cáncer sólo X 100%
Resultados experimentales: Como puede verse por la Tabla 2, el compuesto de fórmula (VI) tiene un efecto de inhibición significativo sobre el cáncer mamario en rata inducido por MNU y tiene un mejor efecto inhibitorio sobre el cáncer a menor dosis que la del grupo de la Mifepristona.
TABLA 2 Comparación de la razón de inhibición del compuesto de fórmula (VI) y de la Mifepristona sobre el cáncer mamario en rata inducido por MNU
Grupos Dosificación (mg/kg) Inhibición (%)
Compuesto de Fórmula (VI) 10 50,4
20 89,3
Mifepristona 40 72,1
Ejemplo 13 Efecto del compuesto de fórmula (VI) en la detención de la gestación precoz
Procedimientos: Se pusieron ratas Sprague-Dawley de ambos sexos en una jaula y se dejó que copularan. Aquellos animales que resultaron llevar espermatozoides en la vagina al día siguiente fueron considerados como gestación d_{1}. Se dividieron aleatoriamente las ratas gestantes en 11 grupos de 10. Se administró al grupo control solución de CMC-Na al 0,5%. Se administró a 6 grupos el compuesto de fórmula (VI) a dosis de 2,0, 1,6, 1,28, 1,02, 0,82 y 0,66 mg/kg, respectivamente. Se administró a 4 grupos Mifepristona a dosis de 3,5, 2,45, 1,72 y 1,2 mg/kg, respectivamente. Se administró a los grupos por vía endogástrica una vez al día (dosis 2 ml/kg) durante 3 días consecutivos partiendo de la gestación d_{7}. Los animales en los que no se detectó ecolforragia y no se vieron signos de implantación de embrión en el examen de disección fueron considerados como no gestantes y no fueron contados. Los animales fueron sacrificados y laparotomizados en la gestación d_{14} y se contaron los números de embriones vivos, de embriones muertos, de sitios de implantación y de cuerpos amarillos en el útero. Se contó el número de animales gestantes y se comparó con el del grupo control. Se calcularon las DE_{50} de los dos fármacos de ensayo y su intervalo de credibilidad con el método de Bliss.
Resultados experimentales: El compuesto de fórmula (VI) a 2 mg/kg/día tenía un efecto de detención de la gestación precoz completo en ratas de gestación d_{7-9}, con una DE_{50} de 1,1439 \pm 0,1590 (0,9959-1,3139) mg/kg. La mifepristona a 3,5 mg/kg tiene también un efecto completo de detención de la gestación precoz, pero con una DE_{50} de 2,123 \pm 0,4468 (1,7227-2,6164) mg/kg. Es obvio que el efecto de detención de la gestación precoz del compuesto de fórmula (VI) es mayor que el de la Mifepristona.
Ejemplo 14 Prueba del compuesto de fórmula (VI) sobre su efecto anti-implantación en rata
Procedimientos: Se pusieron ratas Sprague-Dawley de ambos sexos en una jaula y se dejó que copularan. Aquellos animales que resultaron llevar espermatozoides en la vagina al día siguiente fueron considerados como gestación d_{1}. Las ratas gestantes fueron aleatoriamente divididas en 10 grupos de 10. Se administró al grupo control solución de CMC-Na al 0,5%. Se administró a 5 grupos el compuesto de fórmula (VI) y se administró a 4 grupos Mifepristona. Se administró a los grupos por vía endogástrica una vez al día durante 4 días consecutivos partiendo de la gestación d_{1}. Se laparotomizaron los grupos de animales en la gestación d_{14} y se examinó su útero. Se contó el número de animales gestantes. Se calculó la DE_{50} de los dos fármacos con el método de Bliss.
Resultados experimentales: La DE_{50} anti-implantación del compuesto de fórmula (VI) sobre la razón de gestación d_{1-4} era de 2,3409 \pm 0,6191 mg/kg, mientras que la de la Mifepristona era de 6,6855 \pm 1,5523 mg/kg. Es obvio que el compuesto de fórmula (VI) tiene un efecto anti-implantación más fuerte que el de la Mifepristona.
Ejemplo 15 Composición y preparación de tabletas
La composición por 1.000 tabletas es la siguiente:
Compuesto de fórmula (VI) 25,0 g
Polivinilpirrolidona 2,0 g
Lactosa 12,0 g
Almidón 10,0 g
Celulosa microcristalina 6,0 g
Polietilenglicol 6000 8,0 g
Sílice coloidal 0,2 g
Estearato de magnesio 0,8 g
Cantidad total 64,0 g
Se trituró el compuesto de fórmula (VI) a una cierta finura y se tamizó uniformemente junto con polivinilpirrolidona, lactosa, almidón, celulosa microcristalina y polietilenglicol 6000. Se añadió una cantidad apropiada de etanol al 50%. Se llevó a cabo la granulación según la técnica convencional. Se prensaron las partículas secas para producir tabletas después de añadir sílice coloidal y estearato de magnesio.
Ejemplo 16 Composición y preparación de tabletas de liberación mantenida
La composición por 1.000 tabletas es la siguiente:
Compuesto de fórmula (VI) 25,0 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 15,0 g
Lactosa 50,0 g
Carbopol 5,0 g
Laurilsulfato de sodio 0,5 g
Polietilenglicol 6000 5,0 g
Estearato de magnesio 1,0 g
Cantidad total 101,5 g
Se trituró el compuesto de fórmula (VI) a cierta finura y se tamizó uniformemente junto con hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, carbopol, laurilsulfato de sodio y polietilenglicol 6000. Se añadió una cantidad apropiada de etanol al 95%. Se llevó a cabo la granulación según la técnica convencional. Se prensaron las partículas secas para producir tabletas después de añadir estearato de magnesio.
Ejemplo 17 Composición y preparación de píldoras
Composición por 1.000 píldoras:
Compuesto de fórmula (VI) 10 g
Polietilenglicol 8000 60 g
Ácido esteárico 3 g
Cantidad total 73 g
Se mezcló uniformemente polietilenglicol 8000 con ácido esteárico. Se calentó la mezcla (80-90ºC) con agitación hasta quedar completamente fundida. Se añadió el compuesto de fórmula (VI) triturado a una cierta finura. Después de agitar hasta obtener una solución homogénea, se mantuvo la temperatura a 70-80ºC. Se produjeron píldoras según la técnica convencional.
Ejemplo 18 Composición y preparación de suspensión
Composición por 100 ml de suspensión:
Compuesto de fórmula (XVII) 0,25 g
Tween 80 1,00 g
Carboximetilcelulosa sódica 0,50 g
Sílice coloidal 0,50 g
Glicerina 2,00 g
Agua destilada hasta 100,00 ml
Cantidad total 100,00 ml
Se trituró el compuesto de fórmula (XVII) a una cierta finura y se añadieron una solución de carboximetilcelulosa sódica, Tween 80, sílice coloidal y glicerina. Se produjo una suspensión según una técnica convencional después de tratar con molino coloidal.

Claims (25)

1. Un compuesto según la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es ciclohexilo o cicloheptilo, R^{2} es hidrógeno o metilo, R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o metilol y R^{4} es hidrógeno o hidroximetileno,
y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{2} es hidrógeno o metilo y R^{3} es metilo o metilol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-hidroximetilen-11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 11\beta-[4-(N-metil-N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 11\beta-[4-(N-ciclohexilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 11\beta-[4-(N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-hidroximetilen-11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 11\beta-[4-(N-metil-N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 11\beta-[4-(N-cicloheptilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxi-1-propinil)-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
13. Un método para la preparación del compuesto según la reivindicación 3, que consiste en las siguientes etapas:
(1) Preparación del reactivo de Grignard (III)
32
donde se hace reaccionar 4-bromo-N-metil-N-ciclohexilanilina (II) con magnesio en tetrahidrofurano (THF) para obtener el reactivo de Grignard de fórmula (III);
(2) reacción aditiva C_{11}
33
donde se llevan el compuesto de fórmula (IV) y el reactivo de Grignard de fórmula (III) preparado en la etapa (1) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (V); y
(3) reacción hidrolítica
34
donde se somete el compuesto de fórmula (V) preparado en la etapa (2) a una reacción hidrolítica para obtener el compuesto de fórmula (VI).
14. Un método para la preparación del compuesto según la reivindicación 4, que consiste en las siguientes etapas:
(1) Preparación del reactivo de Grignard de fórmula (IX)
35 
\newpage
donde se protege primeramente 4-bromo-N-ciclohexil-anilina (VII) mediante trimetilclorosilano y se hace que reaccione después con magnesio en THF para obtener el reactivo de Grignard de fórmula (IX);
(2) reacción aditiva C_{11}
36
donde se llevan el compuesto de fórmula (IV) y el reactivo de Grignard de fórmula (IX) preparado en la etapa (1) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (X);
(3) reacción hidrolítica
\vskip1.000000\baselineskip
37
donde se somete el compuesto de fórmula (X) preparado en la etapa (2) a una reacción hidrolítica para obtener el compuesto de fórmula (XI).
15. Un método para la preparación del compuesto según la reivindicación 5, que consiste en una reacción de formilación
\vskip1.000000\baselineskip
38
donde se somete el compuesto de fórmula (VI) a una reacción de formilación para obtener el compuesto de fórmula (XII).
\newpage
16. Un método para la preparación del compuesto según la reivindicación 6, que consiste en las siguientes etapas:
(1) Reacción aditiva C_{11}
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
donde se llevan el compuesto de fórmula (XIII) y el reactivo de Grignard de fórmula (III) preparado en la etapa (1) según la reivindicación 13 a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (XIV);
(2) reacción aditiva C_{17}
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
donde se llevan el compuesto de fórmula (XIV) preparado en la etapa (1) y el reactivo de Grignard de fórmula (XV) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (XVI); y
(3) reacción hidrolítica
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
donde se somete el compuesto de fórmula (XVI) preparado en la etapa (2) a una reacción hidrolítica para obtener el compuesto de fórmula (XVII).
\newpage
17. Un método para la preparación del compuesto según la reivindicación 7, que consiste en las siguientes etapas:
(1) Reacción aditiva C_{11}
42
donde se llevan el compuesto de fórmula (XIII) y el reactivo de Grignard de fórmula (IX) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (XVIII);
(2) reacción aditiva C_{17}
43
donde se llevan el compuesto de fórmula (XVIII) preparado en la etapa (1) y el reactivo de Grignard de fórmula (XV) a una reacción aditiva para obtener el compuesto de fórmula (XIX); y
(3) reacción hidrolítica
44
donde se somete el compuesto de fórmula (XIX) preparado en la etapa (2) a una reacción hidrolítica para obtener el compuesto de fórmula (XX).
18. Una composición farmacéutica para tratar enfermedades asociadas a la dependencia de progestinas, que consiste en una cantidad terapéutica del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un soporte o un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica para controlar la fertilidad, que consiste en una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un soporte o un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica para el aborto o la contracepción, que consiste en una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un soporte o un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica para controlar la neoplasia, que consiste en una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un soporte o un agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
\newpage
22. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas a la dependencia de progestinas.
23. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para controlar la fertilidad.
24. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un agente farmacéutico para el aborto o la contracepción.
25. Uso de cualquiera de los compuestos mencionados en las reivindicaciones 1-12 y de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento anticanceroso.
ES00956034T 1999-09-02 2000-08-31 Esteroides, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y sus utilizaciones. Expired - Lifetime ES2273724T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN99116829A CN1117759C (zh) 1999-09-02 1999-09-02 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用
CN99116829 1999-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2273724T3 true ES2273724T3 (es) 2007-05-16

Family

ID=5279500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00956034T Expired - Lifetime ES2273724T3 (es) 1999-09-02 2000-08-31 Esteroides, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y sus utilizaciones.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6514956B1 (es)
EP (1) EP1219632B1 (es)
JP (2) JP4002438B2 (es)
CN (1) CN1117759C (es)
AT (1) ATE343585T1 (es)
AU (1) AU774234B2 (es)
CA (1) CA2382106C (es)
CY (1) CY1105798T1 (es)
DE (1) DE60031557T2 (es)
DK (1) DK1219632T3 (es)
ES (1) ES2273724T3 (es)
GB (1) GB2358398B8 (es)
IL (2) IL147927A0 (es)
PT (1) PT1219632E (es)
WO (1) WO2001018026A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6064445A (en) * 1996-11-28 2000-05-16 Samsung Electronics Co., Ltd. Automatic picture size control method for semiwide-screen television receiver
CN100588393C (zh) * 2004-12-15 2010-02-10 上海三合生物技术有限公司 赛米司酮类用于治疗抑郁症的用途
CN1899289A (zh) * 2005-07-22 2007-01-24 上海三合生物技术有限公司 赛米司酮类化合物用于治疗艾滋病的用途
CN103110590B (zh) * 2009-12-29 2015-07-01 上海中西制药有限公司 赛米司酮固体制剂及其制备方法
CN103083324B (zh) * 2011-11-01 2016-03-02 贾力 干预循环肿瘤细胞粘附和浸润到外周组织的药物和新方法
CN111040013A (zh) * 2019-12-21 2020-04-21 长沙霍滋生物科技有限公司 一种类固醇衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
EP0289073B1 (en) * 1987-04-24 1991-11-27 Akzo N.V. Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007210994A (ja) 2007-08-23
CA2382106C (en) 2007-10-30
DK1219632T3 (da) 2006-12-04
EP1219632A4 (en) 2003-01-02
IL147927A0 (en) 2002-08-14
EP1219632B1 (en) 2006-10-25
GB2358398A (en) 2001-07-25
DE60031557T2 (de) 2007-08-30
IL147927A (en) 2006-08-01
EP1219632A1 (en) 2002-07-03
ATE343585T1 (de) 2006-11-15
CY1105798T1 (el) 2011-02-02
GB2358398B (en) 2004-12-15
PT1219632E (pt) 2006-12-29
DE60031557D1 (de) 2006-12-07
AU6816700A (en) 2001-04-10
CA2382106A1 (en) 2001-03-15
WO2001018026A1 (fr) 2001-03-15
JP4002438B2 (ja) 2007-10-31
CN1287123A (zh) 2001-03-14
AU774234B2 (en) 2004-06-17
GB0110793D0 (en) 2001-06-27
GB2358398B8 (en) 2005-11-11
JP2003523946A (ja) 2003-08-12
CN1117759C (zh) 2003-08-13
US6514956B1 (en) 2003-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2753562B2 (ja) 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤
ES2317312T3 (es) Esteroides 15beta-sustituidos que tienen actividad estrogenica selectiva.
JP4563578B2 (ja) アゴニスト又はアンタゴニストホルモン特性を有する２０−ケト−１１β−アリールステロイドとその誘導体
JP4368945B2 (ja) 新規１９―ノループレグネン誘導体類
US9085603B2 (en) Progesterone receptor antagonists
EA021946B1 (ru) (11β,17β)-17-ГИДРОКСИ-11-[4-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-17-(ПЕНТАФТОРЭТИЛ)ЭСТРА-4,9-ДИЕН-3-ОН И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЕГО СОДЕРЖАЩЕЕ
CN102471365B (zh) 17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-乙炔基苯基衍生物、其制备方法及其在治疗病症中的应用
AU2016200575B2 (en) Compositions And Methods For Non-Toxic Delivery Of Antiprogestins
ES2273724T3 (es) Esteroides, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y sus utilizaciones.
ES2273061T3 (es) Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal.
ES2203233T3 (es) 17beta-acil-17-alfa-propinil-11beta-arilesteroides y sus derivados que presentan propiedades hormonales agonistas y antagonistas.
ES2326787T3 (es) 17-beta-acil-alfa-propinil-11beta-(amino ciclico)aril-esteroides y sus derivados que tienen propiedades hormonales antagonistas.
ES2241854T3 (es) Estrogenos de sustitucion metilo o etilo en posicion 16 alfa.
ES2314739T3 (es) Derivados de indol como moduladores de receptores de progesterona.
SK284480B6 (sk) V polohe 4 halogénované steroidy, spôsob ich prípravy a medziprodukty na túto prípravu, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
SK83099A3 (en) Steroids substituted in position 11, method of preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
RU2137777C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
US3370071A (en) 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4, 9-dienes and process