DE60031557T2

DE60031557T2 - Steroide, ihre herstellung , pharmazeutische zusammensetzungen mit ihnen und verwendungen dieser verbindungen

Info

Publication number: DE60031557T2
Application number: DE60031557T
Authority: DE
Inventors: Lianzhi Chen; Lin Zuo; Mingwei Wang; Zhengyu Ye; Wenliang Chen
Original assignee: Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co Ltd; Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co Ltd; SINIWEST HOLDINGS Inc; Siniwest Holdings Inc San Diego
Current assignee: Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co Ltd; Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co Ltd; SINIWEST HOLDINGS Inc; Siniwest Holdings Inc San Diego
Priority date: 1999-09-02
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2020-09-01
Also published as: US6514956B1; GB2358398B; CA2382106A1; ATE343585T1; PT1219632E; EP1219632B1; GB0110793D0; WO2001018026A1; AU774234B2; EP1219632A4; EP1219632A1; DE60031557D1; CA2382106C; IL147927A0; JP2003523946A; CN1287123A; GB2358398A; ES2273724T3; CN1117759C; GB2358398B8

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Steroidverbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkstoffe enthalten, und deren Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit Progestogenabhängigkeit assoziierten Krankheiten und zur Steuerung der Fruchtbarkeit, zum Herbeiführen eines Abortus oder zur Empfängnisverhütung und in der Anwendung gegen Krebs.
Mifepriston (11β-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on) ist eine in dem französischen Patent Nr. 2,497,807 von Rousell-Uclaf, veröffentlicht am 31. Mai 1983, offenbarte Steroidverbindung. Es handelt sich hierbei um den ersten Progesteronrezeptorantagonisten, der klinische Anwendung gefunden hat, und um eine neue Art von Antiprogestin. Die Verbindung bindet sich an den Progesteronrezeptor und den Glucokortikoidrezeptor und hat im Kaninchen-Endometrium eine Affinität zum Progesteronrezeptor, die fünfmal größer ist als die von Progesteron, und somit eine starke Antiprogesteronwirkung. Die Verbindung bewirkt die Degeneration des villösen Gewebes und des dezidualen Gewebes von Schwangeren, die Freisetzung von endogenen Prostaglandinen (PG), eine Absenkung der Konzentration an luteinisierendem Hormon, die Auflösung des Corpus luteum und die Nekrose des Embryosacks, dessen Entwicklung vom Corpus luteum abhängt, was zum Abortus führt. Es lässt sich daher als nichtchirurgisches Arzneimittel für die frühzeitige Schwangerschaftsunterbrechung verwenden. Es lässt sich darüber hinaus unter anderem auch zur Empfängnisverhütung und als antineoplastisches Mittel einsetzen. (The Antiprogestin Steroid Ru486 and Human Fertility Control, 1985, New York: Plenum Press).
Bei Onapriston (11β-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-4,9-östradien-3-on) handelt es sich um eine in dem deutschen Patent Nr. 3,321,826 von der Schering AG, veröffentlicht am 20. Dezember 1984, offenbarte Steroidverbindung. Sie hat eine starke Antiprogestinwirkung und kann zum Herbeiführen eines Abortus (American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1987, 157:1065-1074), als Antikrebsmittel (Breast Cancer Research and Treatment, 1989, 14:275-288) usw. eingesetzt werden. Es wurde berichtet, dass Onapriston auf die menschliche Leber toxisch wirkt (European Journal of Cancer, 1999, 35(2):214-218).
Lilopriston (11β-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on) ist eine in dem deutschen Patent Nr. 3,347,126 von der Schering AG, veröffentlicht am 11. Juli 1985, offenbarte Steroidverbindung. Sie hat eine starke Antiprogestinwirkung und kann zum Herbeiführen eines Abortus, zur Empfängnisverhütung (American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1987, 157:1065-1074) usw. angewendet werden. Es wurde berichtet, dass die klinische Wirkung von Lilopriston bei der frühzeitigen Unterbrechung einer Schwangerschaft lediglich der von Mifepriston entspricht (Human Reproduction, 1994, 9(1):57-63).
Bei ZK112993 (11β-(4-Acetylphenyl)-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on) handelt es sich um eine im deutschen Patent Nr. 3,504,421 von der Schering AG, veröffentlicht am 7. August 1986, offenbarte Steroidverbindung. Sie hat eine wirksame Antiprogestinwirkung und lässt sich unter anderem gegen Krebs einsetzen (Anticancer Res., 1990, 10:686-688).
Im europäischen Patent Nr. 321,010 von Akzo NV, Niederlande, veröffentlicht am 21. Juni 1989, werden „11-Arylsteroidverbindungen" mit starker Antiprogestinwirkung offenbart.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer Klasse von Steroidverbindungen von pharmazeutischem Nutzen und insbesondere mit einer Antiprogestinwirkung.
Aufgabe der Erfindung ist weiterhin die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Steroidverbindungen.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von mit Progestinabhängigkeit assoziierten Krankheiten und zur Steuerung der Fruchtbarkeit, zum Herbeiführen eines Abortus oder zur Empfängnisverhütung, und die Bekämpfung von Neoplasmen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung der Steroidverbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit Progestinabhängigkeit assoziierten Krankheiten und zur Steuerung der Fruchtbarkeit, zum Herbeiführen eines Abortus oder zur Empfängnisverhütung, und zur Bekämpfung von Neoplasmen.
Die Steroidverbindungen der vorliegenden Erfindung haben die folgende allgemeine Formel (I):
wobei R1 für Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Wasserstoff, C_1–6-Alkyl oder Methylol steht und R4 für Wasserstoff oder Hydroxymethylen (=CHOH) steht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form ihrer Salze vorliegen. Aufgrund mehrerer in ihnen enthaltener asymmetrischer Kohlenstoffatome können viele Isomere der Verbindungen vorliegen. Diese Salze und Isomere fallen alle mit in den beanspruchten Schutzbereich für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Bei den Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung handelt es sich vorzugsweise um die Verbindungen, in denen R2 für Wasserstoff oder Methyl steht und R3 für Methyl oder Methylol steht.
Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
2-Hydroxymethylen-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
11β-[4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
11β-[4-(N-Cycloheptylamino)phenyl]-17α-(-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
2-Hydroxymethylen-11β-[4-(N-methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
11β-[4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on,
11β-[4-(N-Cycloheptylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on.
Die Herstellungsmethode der vorliegenden Erfindung schließt die folgenden ein- oder mehrstufigen Verfahren ein:

1. Verfahren zur Herstellung von 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (IV), welches die folgenden Schritte umfasst: (1) Herstellung des Grignard-Reagens (III)
4-Brom-N-methyl-N-cyclohexylanilin (II) wird mit Magnesium in Tetrahydrofuran (THF) umgesetzt, wodurch man das Grignard-Reagens der Formel (III) erhält; (2) C₁₁-Additionsreaktion
Die Verbindung der Formel (IV) und das in Schritt (1) hergestellte Grignard-Reagens der Formel (III) werden in einer Additionsreaktion zusammengebracht, wodurch man die Verbindung der Formel (V) erhält; und (3) Hydrolysereaktion
Die in Schritt (2) hergestellte Verbindung der Formel (V) wird einer hydrolytischen Reaktion unterzogen, wodurch man die Verbindung der Formel (VI) erhält.
2. Verfahren zur Herstellung von 11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XI), welches die folgenden Schritte umfasst: (1) Herstellung des Grignard-Reagens der Formel (IX)
4-Brom-N-cyclohexylanilin (VII) wird zunächst mit Trimethylchlorsilan geschützt und dann mit Magnesium in THF umgesetzt, wodurch man das Grignard-Reagens der Formel (IX) erhält. (2) C₁₁-Additionsreaktion
Die Verbindung der Formel (IV) und das in Schritt (1) hergestellte Grignard-Reagens der Formel (IX) werden in einer Additionsreaktion zusammengebracht, wodurch man die Verbindung der Formel (X) erhält. (3) Hydrolysereaktion
Die in Schritt (2) hergestellte Verbindung der Formel (X) wird einer Hydrolysereaktion unterzogen, wodurch man die Verbindung der Formel (XI) erhält.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxymethylen-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XII), welches eine Formylierungsreaktion umfasst, wie folgt:
Die Verbindung der Formel (VI) wird einer Formylierungsreaktion unterzogen, wodurch man die Verbindung der Formel (XII) erhält.
4. Verfahren zur Herstellung von 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XVII), welches die folgenden Schritte umfasst: (1) C₁₁-Additionsreaktion
Die Verbindung der Formel (XIII) und das in Schritt (1) von Anspruch 13 hergestellte Grignard-Reagens der Formel (III) werden in einer Additionsreaktion zusammengebracht, wodurch man die Verbindung der Formel (XIV) erhält. (2) C₁₇-Additionsreaktion
Die in Schritt (1) hergestellte Verbindung der Formel (XIV) und das Grignard-Reagens der Formel (XV) werden in einer Additionsreaktion zusammengebracht, wodurch man die Verbindung der Formel (XVI) erhält. (3) Hydrolysereaktion
Die in Schritt (2) hergestellte Verbindung der Formel (XVI) wird einer Hydrolysereaktion unterzogen, wodurch man die Verbindung der Formel (XVII) erhält.
5. Verfahren zur Herstellung von 11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XX), welches die folgenden Schritte umfasst: (1) C₁₁-Additionsreaktion
Die Verbindung der Formel (XIII) und das Grignard-Reagens der Formel (IX) werden in einer Additionsreaktion zusammengebracht, wodurch man die Verbindung der Formel (XVIII) erhält. (2) C₁₇-Additionsreaktion
Die in Schritt (1) hergestellte Verbindung der Formel (XVIII) und das Grignard-Reagens der Formel (XV) werden in einer Additionsreaktion zusammengebracht, wodurch man die Verbindung der Formel (XIX) erhält. (3) Hydrolysereaktion

Die in Schritt (2) hergestellte Verbindung der Formel (XIX) wird einer Hydrolysereaktion unterzogen, wodurch man die Verbindung der Formel (XX) erhält.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen oder anderen Arzneimitteln zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von mit Progestinabhängigkeit assoziierten Krankheiten, zur Steuerung der Fruchtbarkeit, zur Herbeiführung eines Abortus oder zur Empfängnisverhütung, zur Bekämpfung von Neoplasmen usw. kombiniert werden, beispielsweise für die Verwendung bei der Behandlung von Brustkrebs, Oophorom, Endometriumkarzinom, Meningiom, Hysteromyom, Endometriose, prämenstruellem Syndrom und Cushing-Syndrom, und zur Verwendung beim Herbeiführen eines Abortus und bei der Empfängnisverhütung, usw. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit Progestinabhängigkeit assoziierten Krankheiten fallen alle mit in den beanspruchten Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit zweckmäßigen Säuren hergestellt werden. Die für die Herstellung der pharmazeutisch unbedenklichen Salze verwendbaren zweckmäßigen Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw; organische Säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, usw; Alkylsulfonsäuren, z.B. Methylsulfonsäure, Ethylsulfonsäure, usw.; Arylsulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten pharmazeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch unbedenkliche Träger oder Hilfsstoffe oder andere Arzneimittel, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kompatibel sind.
Bei den pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und Hilfsstoffen für die erfindungsgemäßen Verbindungen oder in den diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es sich um Stärke und Derivate davon, Cellulose und Derivate davon, Cyclodextrin und Derivate davon, hochmolekulare Polymere, organische Säuren und deren Salze und Ester, anorganische Verbindungen wie anorganische Calciumsalze und -oxide, höhere Alkohole, Phospholipide, Saccharide und andere geeignete Materialien handeln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können in festen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulaten und Zäpfchen vorliegen, oder sie können in Form flüssiger Formulierungen wie Injektionslösungen, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen vorliegen, oder sie können in einer Form für die perkutane Verabreichung und auch in Dosierungsformen mit speziellen Wirkungen wie einer anhaltenden Freisetzung, einer gesteuerten Freisetzung, einer zielgerichteten Freisetzung und einer gepulsten Freisetzung vorliegen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von mit Progestinabhängigkeit assoziierten Krankheiten und bei der Steuerung der Fruchtbarkeit, beim Herbeiführen eines Abortus bzw. der Empfängnisverhütung und der Bekämpfung von Neoplasmen gute Wirkungen zeigen. Verglichen mit Mifepriston zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bessere Wirkungen beim Abtöten von Tumorzellen, beim Inhibieren von MNU-induziertem Brustkrebs bei Ratten und beim frühen Abbruch einer Schwangerschaft sowie beim Verhindern der Einnistung bei Ratten.
Die Erfindung soll durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. Es versteht sich, dass diese Herstellungsbeispiele und Ausführungsbeispiele lediglich zur Erläuterung der Erfindung dienen, die Erfindung jedoch nicht einschränken.
Herstellungsbeispiel 1: Darstellung von 4-Brom-N-methyl-N-cyclohexylanilin (II)
(1) Darstellung von 4-Brom-N-methylanilin (XXII)
10,7 g N-Methylanilin (XXI), 32,1 g Tetrabutylammoniumbromid [(C₄H₉)₄N⁺Br^–] und 100 ml Methylenchlorid (CH₂Cl₂) wurden in einen Dreihalskolben gegeben und mit einer Eis-Salz-Mischung auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden langsam 15,8 g Brom (Br₂) zugetropft und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf 0°C gehalten wurde. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und eine gesättigte Natriumcarbonatlösung wurde langsam zugetropft, bis kein weiteres Kohlendioxid mehr freigesetzt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wurde abgedampft, wodurch man 26 g 4-Brom-N-methylanilin (XXII) erhielt.
(2) Darstellung von 4-Brom-N-methyl-N-cyclohexylanilin (II)
26 g 4-Brom-N-methylanilin (XXII) und 100 ml wasserfreies N,N-Dimethylformamid (HCONEt₂) wurden in einen Vierhalskolben gegeben und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden 40 ml 2,5 M n-Butyllithium- (n-BuLi-)Lösung in n-Hexan zugetropft, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf 0°C gehalten wurde. n-Hexan und n-Butan wurden abgedampft, 16,2 g Bromcyclohexan wurden zugesetzt und die Mischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lithiumbromid abfiltriert und das N,N-Dimethylformamid zurückgewonnen. Der Rückstand wurde zweimal aus 95%igem Ethanol umkristallisiert, wodurch man 16 g 4-Brom-N-methyl-N-cyclohexylanilin (II) erhielt.
IR (KBr) cm^–1: 2938, 2851 (CH₃, CH₂), 1449, 1358 (CH₃, CH₂), 1585, 1495,9 (Benzolgerüst), 1316,8 (C-N), 806,1 (Benzolring 1,4-Substitution).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,12-1,82 (10 H, m, Cyclohexan), 2,73 (3H, S, N-CH₃), 6,62-7,27 (4H, ArH).
Herstellungsbeispiel 2: Darstellung von 4-Brom-N-methyl-N-cycloheptylanilin (XXIII)
Die Titelverbindung 4-Brom-N-methyl-N-cycloheptylanilin (XXIII) wurde nach dem gleichen Verfahren wie dem von Herstellungsbeispiel 1 erhalten, wobei Bromcyclohexan durch Bromcycloheptan ersetzt wurde.
IR (KBr) cm^–1: 2930, 2846 (CH₃, CH₂), 1455, 1360 (CH₃, CH₂), 1581, 1497 (Benzolgerüst), 1319 (C-N), 810 (Benzolring 1,4-Substitution).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,10-1,87 (12 H, m, Cycloheptyl), 2,82 (3H, S, N-CH3), 6,58-7,30 (4H, ArH).
Herstellungsbeispiel 3: Darstellung von 4-Brom-N-cycloheptylanilin (XXV)
18,9 g N-Cycloheptylanilin (XXIV) (CA-Registrationsnummer [61142-86-7], für die Herstellung siehe Synthesis, 1991, 11:1043-1045), 32,1 g Tetrabutylammoniumbromid [(C₄H₉)₄N⁺Br^–] und 100 ml Methylenchlorid (CH₂Cl₂) wurden in einen Dreihalskolben gegeben und mit Eis-Kochsalz-Mischung auf 0°C gekühlt. 15,8 g Brom (Br₂) wurden langsam unter Rühren zugetropft, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 0°C gerührt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und gesättigte Natriumcarbonatlösung wurde langsam zugetropft, bis kein Kohlendioxid mehr freigesetzt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus 95%igem Ethanol umkristallisiert, wodurch man 21,4 g 4-Brom-N-cycloheptylanilin (XXV) erhielt.
IR (KBr) cm^–1: 3400 (NH), 2931, 2842 (CH₂), 1460 (CH₂), 1585, 1500 (Benzolgerüst), 1250 (C-N), 809 (Benzolring 1,4-Substitution).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,08-1,90 (12 H, m, Cycloheptyl), 6,60-7,29 (4H, ArH).
Das Verfahren zur Herstellung der Steroidverbindungen der vorliegenden Erfindung wird unten erläutert:
Beispiel 1: Darstellung von 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (VI)
(1) Darstellung von 4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenylmagnesiumbromid (III)
1,4 g Magnesium (Mg) und 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) (mit oder ohne Zusatz einer kleinen Menge an Iod) wurden in einen Vierhalskolben gegeben. Bei etwa 50°C wurden 10,86 g 4-Brom-N-methylcyclohexylanilin (II) (CA-Registrationsnummer [88799-11-5], für die Darstellung siehe Herstellungsbeispiel 1) gelöst in 24 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde eine weitere Stunde lang gerührt, wobei die Temperatur beibehalten wurde, was 4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenylmagnesiumbromid (III) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (für die Verwendung im nächsten Schritt der Additionsreaktion) lieferte.
(2) Darstellung von 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-9(10)-östren (V).
5 g 3,3-Ethylendioxy-5,10-epoxy-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-9(11)-östren (IV) (CA-Registrationsnummer [84371-57-3], zur Herstellung siehe US-Patent Nr. 4,386,085), 29,1 ml wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) und 0,1 g Kupfer(I)-chlorid (Cu₂Cl₂) wurden in einen Vierhalskolben gegeben. 4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenylmagnesiumbromid (III) in Tetrahydrofuran wurde zugetropft, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde 5 Stunden lang weiter reagieren gelassen, wobei die Temperatur beibehalten wurde. Nach Ende der Umsetzung wurde der Ansatz in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, und die wässrige Phase wurde mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Cyclohexan:Aceton = (5:1) als Laufmittel aufgetrennt, wodurch man 6 g 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-9(10)-östren (V) als einen Feststoff erhielt.
IR (KBr) cm^–1: 3515 (C₅-OH), C₁₇-OH), 1612, 1515 (Benzolgerüst), 819 (ArH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,47 (3H, S, C₁₃-CH₃), 1,88 (3H, S, C≡C- CH₃), 2,72 (3H, S, N-CH₃), 6,65-7,03 (4H, ArH).
(3) Darstellung von 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (VI).
2,5 g para-Toluolsulfonsäure (PTS) und 5 g 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-9(10)-östren (V) wurden in 50 ml 90%igem Ethanol (v/v) gelöst. Nach einer 3-stündigen Umsetzung bei 5°C-40°C unter Rühren wurde die Reaktionslösung in eine verdünnte wässrige Natronlauge gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Filterkuchen wurde in 50 ml Essigsäureethylester gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt. Ein Teil des Lösungsmittels wurde abgedampft, wodurch ein Feststoff ausfiel, der abgesaugt und getrocknet wurde, was 3 g 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (VI) als einen hellgelben Feststoff lieferte.
IR (KBr) cm^–1: 3447 (C₁₇-OH), 1655 (ungesättigtes Keton), 1607, 1513 (Benzolgerüst), 865, 819 (ArH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,56 (3H, S, C₁₃-CH₃), 1,89 (3H, S, -C≡C-CH₃), 2,74 (3H, S, N-CH₃), 4,34 (1H, S, C₁₁-H), 5,75 (1H, S, C₄-H), 6,68-6,99 (4H, ArH).
Beispiel 2: Darstellung von 11β-(4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XI)
(1) Darstellung von 4-(N-Cyclohexyl-N-trimethylsilylamino)phenylmagnesiumbromid (IX)
9 g 4-Brom-N-cyclohexylanilin (VII) (CA-Registrierungsnummer [113388-04-8], zur Herstellung siehe Synthetic Communications, 1986, 16(13): 1641-1645) wurden mit 15 ml (1,5 mol/l) n-BuLi-Lösung in n-Hexan in einen Vierhalskolben gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 8 g Trimethylsilylchlorid (Me₃SiCl) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Lösungsmittel und überschüssiges Me₃SiCl wurden unter verminderten Druck abgedampft, wodurch man 4-Brom-(N-cyclohexyl-N-trimethylsilylanilin) (VIII) erhielt, das für die weitere Verwendung als eine Lösung mit 7,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran formuliert wurde.
1,3 g Magnesium wurde in einen Vierhalskolben gegeben, und bei 40°C wurde eine kleine Menge der obigen Lösung langsam zugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde die Temperatur 1 Stunde lang beibehalten, was eine Lösung von 4-(N-Cyclohexyl-N-trimethylsilylamino)phenylmagnesiumbromid (IX) in Tetrahydrofuran für die weitere Verwendung lieferte.
(2) Darstellung von 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-9(10)-östren (X).
5 g 3,3-Ethylendioxy-5,10-epoxy-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-9(11)-östren (IV) wurden in einen Vierhalskolben gegeben und mit 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und einer katalytischen Menge Kupfer(I)-chlorid (Cu₂Cl₂) versetzt. Dann wurde langsam eine Lösung von 4-(N-Cyclohexyl-N-trimethylsilylamino)phenylmagnesiumbromid (IX) in Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren und über Nacht stehen gelassen. Gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, und die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die Lösung in Tetrahydrofuran wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum lieferte einen Rückstand, der an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Cyclohexan:Aceton (5:1) als Laufmittel chromatographiert wurde, wodurch man 3 g 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-9(10)-östren (X) erhielt.
IR (KBr) cm^–1: 3420 (C₅, C₁₇-OH), 1610, 1510 (Benzolgerüst), 840, 808 (ArH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,52 (3H, S, C₁₃-CH₃), 2,72 (3H, S, N-CH₃), 3,92 (4H, m, -O-CH₂CH₂-O-), 4,24 (1H, m, C₁₁-H), 6,65-7,00 (4H, ArH).
(3) Darstellung von 11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XI).
1,5 g 3,3-Ethylendioxy-5,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-9(10)-östren (X) und 0,75 g para-Toluolsulfonsäure (PTS) wurden in 15 ml 90%igem Ethanol (v/v) gelöst. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf 40°C-50°C gehalten wurde. Nach Ende der Umsetzung wurde der Reaktant in verdünnte wässrige Natronlauge gegossen, mit Dichlorethan extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Cyclohexan:Essigsäureethylester (5:1) als Laufmittel lieferte 0,9 g 11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XI).
IR (KBr) cm^–1: 3400 (C₁₇-OH), 1658 (ungesättigtes Keton), 1613, 1514 (Benzolgerüst), 865, 810 (ArH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,50 (3H, S, C₁₃-CH₃), 1,76 (3H, S, -C≡C-CH₃), 4,32 (1H, S, C₁₁-H), 5,75 (1H, S, C₄-H), 6,9-7,10 (4H, ArH).
Beispiel 3: Darstellung von 2-Hydroxymethylen-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XII)
4 g 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (VI) wurden in 18 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) und 13 ml (1,5 mol/l) n-Butyllithium- (n-BuLi-)Lösung in Cyclohexan gelöst. Die Mischung wurde 30 min reagieren gelassen und mit 1,2 g wasserfreiem Ameisensäureethylester (HCOOEt) versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft, und Wasser wurde zugegeben. Durch Extrahieren mit Essigsäureethylester und Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Cyclohexan:Essigsäureethylester (5:1) als Laufmittel erhielt man 2 g 2-Hydroxymethylen-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XII).
IR (KBr) cm^–1: 3400 (C₁₇-OH, =C-OH), 1640 (ungesättigtes Keton), 1610, 1510 (Benzolgerüst), 865, 810 (ArH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,01 (3H, S, C₁₃-CH₃), 1,87 (3H, S, C≡C-CH₃), 2,75 (3H, S, N-CH₃), 6,65-6,95 (4H, Ar-H).
Beispiel 4: Darstellung von 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XVII)
(1) Darstellung von 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-9(10)-östren-17-on (XIV)
3,3 g 3,3-Ethylendioxy-5,10-epoxy-9(11)-östren-17-on (XIII) (CA-Registrierungsnummer [39931-87-8], zur Herstellung siehe Transaction of China Pharmaceutical University, 1991, 22(3):133-136) wurden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer katalytischen Menge Kupfer(I)-chlorid (Cu₂Cl₂) versetzt. 0,04 mol 4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenylmagnesiumbromid (III) in Tetrahydrofuran wurden zugetropft, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden lang reagieren gelassen, in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben, mit Essigsäureethylester extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wodurch man 1,6 g 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-11β-(4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-9(10)-östren-17-on (XIV) erhielt.
IR (KBr) cm^–1: 3420 (C₅-OH), 1730 (C₁₇-Keton), 1610, 1510 (Benzolgerüst), 808 (ArH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,52 (3H, S, C₁₃-CH₃), 2,72 (3H, S, N-CH₃), 3,92 (4H, m, -O-CH₂CH₂-O-), 6,56-7,00 (4H, Ar-H).
(2) Darstellung von 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-[3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-1-propinyl]-9(10)-östren (XVI)
2,0 g 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-9(10)-östren-17-on (XIV) gelöst in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurden bei 25°C tropfenweise in 36 ml einer 0,6-ml/l-Lösung von 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-1-propinylmagnesiumbromid (XV) (CA-Registrierungsnummer [51480-24-1], zur Herstellung siehe Organic Syntheses, 1981, 60:81-87) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang reagieren gelassen, in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wodurch man 1,8 g 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-[3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-1-propinyl]-9(10)-östren (XVI) erhielt.
IR (KBr) cm^–1: 3420 (C₅, C₁₇-OH), 1610, 1510 (C₁₇-on), 840, 808 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,52 (3H, S, C₁₃-CH₃), 2,72 (3H, S, N-CH₃), 3,92 (4H, m, -O-CH₂CH₂-O-), 6,65-7,00 (4H, ArH).
(3) Darstellung von 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XVII)
1 g 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-[3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-1-propinyl]-9(10)-östren (XVI) wurde in 10 ml 90%igem Ethanol (v/v) gelöst und mit 2 ml 30%iger HCl versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang reagieren gelassen, wobei die Temperatur auf 50°C gehalten wurde. Die Mischung wurde mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wodurch man 0,5 g 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XVII) erhielt.
IR (KBr) cm^–1: 3400 (C₁₇-OH, C≡C-CH₂-OH), 1650 (ungesättigtes -on), 1610, 1513 (Benzolgerüst), 865, 810 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,54 (3H, S, C₁₃-CH₃), 2,72 (3H, m, N-CH₃), 5,77 (1H, S, C₄-H), 6,74-7,10 (4H, ArH).
Beispiel 5: Darstellung von 11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XX)
(1) Darstellung von 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-9(10)-östren-17-on (XVIII)
5 g 3,3-Ethylendioxy-5,10-epoxy-9(11)-östren-17-on (XIII) wurden in 15 ml wasserfreiem THF gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf –5°C abgekühlt und mit einer katalytischen Menge Kupfer(I)-chlorid (Cu₂Cl₂) versetzt. Dann wurden langsam 16 ml einer Lösung von 4-(N-Cyclohexyl-N-trimethylsilylamino)phenylmagnesiumbromid (IX) in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 5°C und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen und stehen gelassen. Gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zugesetzt, und die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum lieferte einen Rückstand, der an einer Kieselgelsäule chromatographiert wurde, wodurch man 3 g 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-9(10)-östren-17-on (XVIII) erhielt.
IR (KBr) cm^–1: 3420 (C₅-OH), 1740 (C₁₇-on), 1610, 1510 (Benzolgerüst), 840, 808 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,52 (3H, S, C₁₃-CH₃), 3,92 (4H, m, -O-CH₂CH₂-O-), 4,24 (1H, m, C₁₁-H), 6,65-7,00 (4H, ArH).
(2) Darstellung von 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-[3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-1-propinyl]-9(10)-östren (XIX)
2 g 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-9(10)-östren-17-on (XVIII) gelöst in 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurden tropfenweise in 36 ml 0,6-ml/l 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-1-propinylmagnesiumbromid (XV) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang reagieren gelassen, in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Abdampfen von noch verbliebenem Essigsäureethylester an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wodurch man 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-[3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-1-propinyl]-9(10)-östren (XIX) erhielt.
Die Ausbeute beträgt 72%.
IR (KBr) cm^–1: 3420 (C₅, C₁₇-OH), 1610, 1510 (Benzolgerüst), 840, 808 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,52 (3H, S, C₁₃-CH₃), 3,92 (4H, m, -O-CH₂CH₂-O-), 6,65-7,00 (4H, ArH).
(3) Darstellung von 11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XX)
3 g 3,3-Ethylendioxy-5α,17β-dihydroxy-11β-[4-(N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-[3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-1-propinyl]-9(10)-östren (XIX), 30 ml 90%iges Ethanol (v/v) und 1,5 g PTS wurden nacheinander in einen Reaktionskolben gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40°C umgesetzt. Der Endpunkt wurde dünnschichtchromatographisch bestimmt. Nach Ende der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit in 300 ml verdünnte Natronlauge gegossen, mit Toluol extrahiert und mit Wasser neutral gewaschen und nach Abdampfen des Lösungsmittels aus Essigsäuremethylester umkristallisiert. Dies lieferte 1,8 g 11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on (XX).
IR (KBr) cm^–1: 3383 (C₁₇-OH, -CH₂OH), 1647 (ungesättigtes -on), 1613, 1513 (Benzolgerüst), 865, 810 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,55 (3H, S, C₁₃-CH₃), 4,34 (2H, S, -CH₂O-), 5,76 (1H, S, C₄-H), 6,65-6,95 (4H, ArH).
Beispiel 6: Darstellung von 11β-[4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 4-Brom-N-methylcyclohexylanilin (II) durch 4-Brom-N-methyl-N-cycloheptylanilin (XXIII) ersetzt (siehe das Herstellungsverfahren in Darstellung 2). Zunächst wird 4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenylmagnesiumbromid dargestellt.
Anschließend erhält man die Titelverbindung 11β-(4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on.
IR (KBr) cm^–1: 3450 (C₁₇-OH), 1660 (C₃-on), 1610, 1513 (Benzolgerüst), 860, 810 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,57 (3H, S, C₁₃-CH₃), 1,88 (3H, S, -C≡C-CH₃), 2,70 (3H, S, N-CH₃), 5,72 (1H, S, C₄-H), 6,66-6,99 (4H, ArH).
Beispiel 7: Darstellung von 11β-[4-(N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben wurde 4-Brom-N-cyclohexylanilin (VII) durch 4-Brom-N-cycloheptylanilin (XXV) ersetzt (siehe das Herstellungsverfahren in Darstellung 3). Zunächst wird 4-(N-Cycloheptyl-N-trimethylsilylamino)phenylmagnesiumbromid dargestellt. Dann erhält man die Titelverbindung 11β-[4-(N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on.
IR (KBr) cm^–1: 3400 (C₁₇-OH), 1660 (ungesättigtes -on), 1612, 1508 (Benzolgerüst), 860, 803 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,55 (3H, S, C₁₃-CH₃), 1,87 (3H, S, -C≡C-CH₃), 4,4 (1H, S, C₁₁-H), 5,8 (1H, S, C₄-H), 6,8-7,20 (4H, ArH).
Beispiel 8: Darstellung von 2-Methylol-11β-[4-(N-methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on
Gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde 11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β- hydroxy-4,9-östradien-3-on (VI) durch 11β-[4-(N-methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on ersetzt. Dann erhält man die Titelverbindung 2-Methylol-11β-[4-(N-methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on.
IR (KBr) cm^–1: 3400 (C₁₇-OH, =C-OH), 1650 (ungesättigtes -on), 1605, 1506 (Benzolgerüst), 870, 815 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,00 (3H, S, C₁₃-CH₃), 1,8 (3H, S, C≡C-CH₃), 2,83 (3H, S, N-CH₃), 6,70-7,0 (4H, ArH).
Beispiel 9: Darstellung von 11β-[4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben wurde 4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenylmagnesiumbromid (III) durch 4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenylmagnesiumbromid ersetzt. Dann wurde die Titelverbindung 11β-[4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on erhalten.
IR (KBr) cm^–1: 3400 (C₁₇-OH, C≡C-CH₂-OH), 1650 (ungesättigtes -on), 1608, 1500 (Benzolgerüst), 860, 815 (aromatischer Wasserstoff).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,52 (3H, S, C₁₃-CH₃), 2,70 (3H, S, N-CH₃), 5,75 (1H, S, C₄-H), 6,6-7,0 (4H, ArH).
Beispiel 10: Darstellung von 11β-[4-(N-Cycloheptylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben wurde 4-(N-Cyclohexyl-N-trimethylsilylamino)phenylmagnesiumbromid (IX) durch 4-(N-Cycloheptyl-N-trimethylsilylamino)phenylmagnesiumbromid ersetzt. Dann erhält man die Titelverbindung 11β-[4-(N-Cycloheptylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on.
IR (KBr) cm^–1: 3418 (C₅, C₁₇-OH), 1660 (C₃-on), 1615, 1501 (Benzolgerüst), 841, 805 (ArH).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,51 (3H, S, C₁₃-CH₃), 4,32 (2H, S, -CH₃O-), 5,70 (1H, S, C₄-H), 6,6-7,1 (4H, ArH).
Die Erfinder haben festgestellt, dass die Verbindung der Formel (VI) gute Wirkungen bei der Behandlung von mit Progestinabhängigkeit in Zusammenhang stehenden Krankheiten, bei der Steuerung der Fruchtbarkeit, beim Herbeiführen eines Abortus bzw. der Empfängnisverhütung und als Mittel gegen Krebs hat. Verglichen mit Mifepriston wirkt die Verbindung der Formel (VI) besser beim Abtöten von Tumorzellen, bei der Inhibierung von durch MNU induziertem Brustkrebs in Ratten und beim frühen Schwangerschaftsabbruch bzw. dem Verhindern der Einnistung bei Ratten.
Die speziellen pharmazeutischen Experimente sind wie folgt:
Beispiel 11: Die Wirkung der Verbindung der Formel (VI) bei der Abtötung von Tumorzellen
Vorschriften: Humane Brustkrebszellen (MCF-7, T47D, im Handel erhältlich) wurden als 1 × 10⁴/ml Zellsuspension in RPMI-1640-Medium mit 10% Kälberserum zubereitet und zum Inokulieren einer Platte mit 96 Vertiefungen mit 100 μl/Vertiefung verwendet. Die Platte wurde 24 Stunden lang in einem Inkubator in 5% CO₂ bei 37°C inkubiert. Zwei experimentelle Gruppen, die jeweils die Verbindung der Formel (VI) oder Mifepriston (im Handel erhältlich) erhielten (jeweils drei Vertiefungen/Gruppe, die jeweils 100 μl RPMI-1640-Medium mit verschiedenen Konzentrationen an Arzneimittel erhielten) und eine Kontrollgruppe (wobei in die Vertiefungen jeweils RPMI-Medium mit dem gleichen Volumen an Lösungsmittel gegeben wurde) wurden 4-6 Tage lang in einem Inkubator in 5% CO₂ bei 37°C inkubiert. Der Kulturüberstand wurde verworfen, und in jede Vertiefung wurde 0,04% 100 μl MTT, zubereitet mit RPMI 1640, gegeben. Es wurde 4 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Der Überstand wurde verworfen, und zum Lösen der Fomazanpartikel wurden jeweils 150 μl Dimethylsulfoxid in die Vertiefungen gegeben. Die Platten wurden leicht geschüttelt und dann wurde der OD-Wert mit einem Modell 550 Enzyme Labelling Equipment bei einer Wellenlänge von 540 nm gemessen. Die Zellinhibierungsrate wurde graphisch gegen die verschiedenen Arzneimittelkonzentrationen aufgetragen, wodurch man eine Dosis-Reaktions-Kurve erhielt, von der die Konzentration, bei der es zu einer 50%igen Inhibierung kommt (IC₅₀), abgeleitet wurde.
Experimentelle Ergebnisse: Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, hat die Verbindung der Formel (VI) eine signifikante hemmende Wirkung auf humanen Brustkrebs (MCF-7, T47D), die stärker ist als die von Mifepriston.
Tabelle 1: Die Wirkung der Verbindung der Formel (VI) beim Abtöten von Tumorzellen
Beispiel 12: Die inhibierende Wirkung der Verbindung der Formel (VI) auf durch MNU induzierten Brustkrebs in Ratten
Vorschriften: 5-7 Wochen alte Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 90-120 g wurden mit einer in Ratten Brustkrebs auslösenden Menge einer karzinogenen chemischen Substanz (MNU, im Handel erhältlich) behandelt und in eine Gruppe nur mit Krebsinduktion, eine Gruppe mit Mifepriston und zwei Behandlungsgruppen mit der Verbindung der Formel (VI) aufgeteilt. Bei den Gruppen (mit Ausnahme der Gruppe nur mit Krebsinduktion) erfolgte die Verabreichung endogastral, mit entsprechenden Dosen einmal pro Tag. Nach 30 Tagen wurden die Tiere durch Enthaupten getötet. Von den einzelnen Tiergruppen wurden Indizes wie Körpergewicht und Tumorgewicht verglichen. Der Mittelwert für die Gruppen wurde berechnet, und die Inhibierung der Tumorwachstumsgeschwindigkeit wurde abgeleitet. Inhibierung der Tumorwachstumsgeschwindigkeit in % = (Mittelwert der Gruppe mit Krebsinduktion alleine – Mittelwert der Behandlungsgruppe)/Mittelwert der Gruppe mit Krebsinduktion alleine × 100
Experimentelle Ergebnisse: Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, hat die Verbindung der Formel (VI) eine signifikante inhibierende Wirkung auf durch MNU induzierten Brustkrebs in Ratten und eine bessere inhibierende Wirkung auf Krebs bei niedrigerer Dosierung als die Mifepristongruppe.
Tabelle 2: Vergleich der Rate des Verhältnisses der Inhibierung bei durch MNU induziertem Brustkrebs in Ratten durch die Verbindung der Formel (VI) und Mifepriston
Beispiel 13: Wirkung der Verbindung der Formel (VI) beim frühzeitigen Schwangerschaftsabbruch
Vorschrift: Sprague-Dawley-Ratten beiderlei Geschlechts wurden in einen Käfig gesetzt und kopulieren gelassen. Die Tiere, bei denen am nächsten Tag festgestellt wurde, dass sie Spermatozoen in der Vagina trugen, wurden als Gravitität d₁ bezeichnet. Die schwangeren Ratten wurden auf 11 Gruppen von jeweils 10 Tieren zufällig aufgeteilt. Der Kontrollgruppe wurde eine 0,5%ige CMC-Na-Lösung verabreicht. 6 Gruppen wurde die Verbindung der Formel (VI) in Dosen von 2,0, 1,6, 1,28, 1,02, 0,82 bzw. 0,66 mg/kg verabreicht. 4 Gruppen wurde Mifepriston in Dosen von 3,5, 2,45, 1,72 bzw. 1,2 mg/kg verabreicht. Die Verabreichung erfolgte endogastral einmal täglich (Dosis 2 ml/kg) über 3 aufeinander folgende Tage, beginnend an Gravidität d₇. Tiere, bei denen keine Kolporrhagie festgestellt wurde und keine Anzeichen einer Embryoeinnistung bei der Untersuchung durch Sezieren gefunden wurden, wurden als nicht schwanger betrachtet und nicht gezählt. Die Tiere wurden an Gravidität d₁₄ getötet und laparotomisiert, und die Anzahl lebender Embryos, toter Embryos, Einnistungsstellen und Gelbkörper im Uterus wurden gezählt. Die Zahl schwangerer Tiere wurde bestimmt und mit der der Kontrollgruppe verglichen. Der ED₅₀-Wert der beiden Testarzneimittel und sein Konfidenzintervall wurden nach der Bliss-Methode berechnet.
Experimentelle Ergebnisse: Die Verbindung der Formel (VI) hat bei 2 mg/kg/Tag eine vollständige die frühe Schwangerschaft terminierende Wirkung auf Ratten mit Gravidität d_7–9, wobei der ED₅₀-Wert 1,1439 ± 0,1590 (0,9959-1,3139) mg/kg beträgt. Mifepriston hat bei 3,5 mg/kg ebenfalls eine vollständige die frühe Schwangerschaft terminierende Wirkung, wobei der ED₅₀-Wert sich jedoch auf 2,123 ± 0,4468 (1,7227-2,6164) mg/kg beläuft. Es ist offensichtlich, dass die eine frühe Schwangerschaft terminierende Wirkung der Verbindung der Formel (VI) stärker ist als die von Mifepriston.
Beispiel 14: Untersuchung der Verbindung der Formel (VI) auf ihre die Einnistung verhindernde Wirkung in Ratten
Vorschrift: Sprague-Dawley-Ratten beiderlei Geschlechts wurden in einen Käfig gesetzt und kopulieren gelassen. Die Tiere, bei denen am nächsten Tag festgestellt wurde, dass sie Spermatozoen in der Vagina trugen, wurden als Gravitität d₁ bezeichnet. Die schwangeren Ratten wurden auf 10 Gruppen von jeweils 10 Tieren zufällig aufgeteilt. Der Kontrollgruppe wurde eine 0,5%ige CMC-Na-Lösung verabreicht. 5 Gruppen wurde die Verbindung der Formel (VI) verabreicht, und 4 Gruppen wurde Mifepriston verabreicht. Die Verabreichung erfolgte endogastral einmal täglich über 4 aufeinander folgende Tage, beginnend an Gravidität d₁. An Gravidität d₁₄ wurden die Gruppen von Tieren laparotomisiert, und ihre Gebärmutter wurde untersucht. Die Zahl schwangerer Tiere wurde bestimmt. Der ED₅₀-Wert der beiden Arzneimittel wurde nach der Bliss-Methode berechnet.
Experimentelle Ergebnisse: Der Anti-Einnistungs-ED₅₀-Wert der Verbindung der Formel (VI) bei Ratten mit Gravidität d_1–4 betrug 2,3409 ± 0,6191 mg/kg, während der von Mifepriston 6,6855 ± 1,5523 mg/kg betrug. Es ist offensichtlich, dass die Verbindung der Formel (VI) eine stärkere Anti-Einnistungs-Wirkung als Mifepriston hat.
Beispiel 15: Zusammensetzung und Herstellung von Tabletten

Die Zusammensetzung pro 1000 Tabletten ist wie folgt:

Verbindung der Formel (VI)	25 g
Polyvinylpyrrolidon	2 g
Lactose	12 g
Stärke	10 g
Mikrokristalline Cellulose	6 g
Polyethylenglykol 6000	8 g
Kolloidales Siliciumdioxid	0,2 g
Magnesiumstearat	0,8 g
Gesamtmenge	64 g

Die Verbindung der Formel (VI) wurde zu einem bestimmten Feinheitsgrad gemahlen und zusammen mit Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Stärke, mikrokristalliner Cellulose und Polyethylenglykol 6000 gesiebt, so dass man eine einheitliche Mischung erhielt. Eine entsprechende Menge 50%igen Ethanols wurde zugesetzt. Die Pelletisierung erfolgte nach einem herkömmlichen Verfahren. Die getrockneten Partikel wurden nach Zugabe von kolloidalem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat zu Tabletten verpresst.
Beispiel 16: Zusammensetzung und Herstellung von Tabletten mit anhaltender Freisetzung

Die Zusammensetzung pro 1000 Tabletten ist wie folgt:

Verbindung der Formel (VI)	25 g
Hydroxypropylmethylcellulose	15 g
Lactose	50 g
Carbopol	5 g
Natriumlaurylsulfat	0,5 g
Polyethylenglykol 6000	5 g
Magnesiumstearat	1 g
Gesamtmenge	101,5 g

Die Verbindung der Formel (VI) wurde zu einem bestimmten Feinheitsgrad gemahlen und zusammen mit Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose, Carbopol, Natriumlaurylsulfat und Polyethylenglykol 6000 gesiebt, so dass man eine einheitliche Mischung erhielt. Eine entsprechende Menge 95%igen Ethanols wurde zugesetzt. Die Pelletisierung erfolgte nach einem herkömmlichen Verfahren. Die getrockneten Partikel wurden nach Zugabe von Magnesiumstearat zu Tabletten verpresst. Beispiel 17: Zusammensetzung und Herstellung von Pillen zum Einnehmen Zusammensezung pro 1000 Pillen zum Einnehmen

Verbindung der Formel (VI) 10 g

Polyethylenglykol 8000 60 g

Stearinsäure 3 g

Gesamtmenge 73 g
Polyethylenglykol 8000 wurde mit Stearinsäure zu einer einheitlichen Mischung gemischt. Die Mischung wurde unter Rühren bis zum vollständigen Schmelzen erhitzt (80-90°C). Die zu einem bestimmten Feinheitsgrad gemahlene Verbindung der Formel (VI) wurde zugegeben. Nach Rühren bis zum Erhalt einer homogenen Lösung wurde die Temperatur auf 70-80°C gehalten. Die Pillen zum Einnehmen wurden nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt. Beispiel 18: Zusammensetzung und Herstellung einer Suspension Zusammensetzung pro 100 ml Suspension

Verbindung der Formel (XVII) 0,25 g

Tween 80 1 g

Natriumcarboxymethylcellulose 0,5 g

Kolloidales Siliciumdioxid 0,5 g

Glycerin 2 g

Destilliertes Wasser ad 100 ml

Gesamtmenge 100 ml
Die Verbindung der Formel (XVII) wurde zu einem bestimmten Feinheitsgrad gemahlen und mit Natriumcarboxymethylcelluloselösung, Tween 80, kolloidalem Siliciumdioxid und Glycerin versetzt. Nach Behandlung mit einer Kolloidmühle wurde nach einem herkömmlichen Verfahren eine Suspension hergestellt.

Claims

Eine Verbindung gemäß der Formel (I)
wobei R¹ für Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, R² für Wasserstoff oder Methyl steht, R³ für Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl oder Methylol steht, R⁴ für Wasserstoff oder Hydroxymethylen steht, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² für Wasserstoff oder Methyl steht, R³ für Methyl oder Methylol steht, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 2-Hydroxymethylen-11β-[4-(N-methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9- östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 11β-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 11β-[4-(N-Cyclohexylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 11β-[4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 11β-[4-(N-Cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 2-Hydroxymethylen-11β-[4-(N-methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 11β-[4-(N-Methyl-N-cycloheptylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien- 3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 11β-[4-(N-Cycloheptylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-4,9-östradien-3-on handelt, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 3, welches die folgenden Schritte umfaßt: (1) Herstellung des Grignard-Reagens (III)
bei der 4-Brom-N-methyl-N-cyclohexylanilin (II) mit Magnesium in Tetrahydrofuran (THF) umgesetzt wird, wodurch man das Grignard-Reagens der Formel (III) erhält; (2) C₁₁-Additionsreaktion
bei der die Verbindung der Formel (IV) und das in Schritt (1) hergestellte Grignard- Reagens der Formel (III) in einer Additionsreaktion zusammengebracht werden, wodurch man die Verbindung der Formel (V) erhält; und (3) Hydrolysereaktion
bei der die in Schritt (2) hergestellte Verbindung der Formel (V) einer hydrolytischen Reaktion unterzogen wird, wodurch man die Verbindung der Formel (VI) erhält.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 4, welches die folgenden Schritte umfaßt: (1) Herstellung des Grignard-Reagens der Formel (IX)
bei der 4-Brom-N-cyclohexylanilin (VII) zunächst mit Trimethylchlorsilan geschützt und dann mit Magnesium in THF umgesetzt wird, wodurch man das Grignard-Reagens der Formel (IX) erhält; (2) C₁₁-Additionsreaktion
bei der die Verbindung der Formel (IV) und das in Schritt (1) hergestellte Grignard-Reagens der Formel (IX) in einer Additionsreaktion zusammengebracht werden, wodurch man die Verbindung der Formel (X) erhält; und (3) Hydrolysereaktion
bei der die in Schritt (2) hergestellte Verbindung der Formel (X) einer Hydrolysereaktion unterzogen wird, wodurch man die Verbindung der Formel (XI) erhält.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 5, welches eine Formylierungsreaktion umfasst
bei der die in Schritt (3) von Anspruch 13 hergestellte Verbindung der Formel (VI) einer Formylierungsreaktion unterzogen wird, wodurch man die Verbindung der Formel (XII) erhält.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 6, welches die folgenden Schritte umfaßt: (1) C₁₁-Additionsreaktion
bei der die Verbindung der Formel (XIII) und das in Schritt (1) von Anspruch 13 hergestellte Grignard-Reagens der Formel (III) in einer Additionsreaktion zusammengebracht werden, wodurch man die Verbindung der Formel (XIV) erhält; (2) C₁₇-Additionsreaktion
bei der die in Schritt (1) hergestellte Verbindung der Formel (XIV) und das Grignard-Reagens der Formel (XV) in einer Additionsreaktion zusammengebracht werden, wodurch man die Verbindung der Formel (XVI) erhält; und (3) Hydrolysereaktion
bei der die in Schritt (2) hergestellte Verbindung der Formel (XVI) einer Hydrolysereaktion unterzogen wird, wodurch man die Verbindung der Formel (XVII) erhält.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 7, welches die folgenden Schritte umfasst: (1) C₁₁-Additionsreaktion
bei der die Verbindung der Formel (XIII) und das in Schritt (1) von Anspruch 14 hergestellte Grignard-Reagens der Formel (IX) in einer Additionsreaktion zusammengebracht werden, wodurch man die Verbindung der Formel (XVIII) erhält; (2) C₁₇-Additionsreaktion
bei der die in Schritt (1) hergestellte Verbindung der Formel (XVIII) und das Grignard-Reagens der Formel (XV) in einer Additionsreaktion zusammengebracht werden, wodurch man die Verbindung der Formel (XIX) erhält; und (3) Hydrolysereaktion
bei der die in Schritt (2) hergestellte Verbindung der Formel (XIX) einer Hydrolysereaktion unterzogen wird, wodurch man die Verbindung der Formel (XX) erhält.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von mit Progestinabhängigkeit assoziierten Krankheiten, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder einen Hilfsstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrolle der Fruchtbarkeit, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder einen Hilfsstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Abtreibung oder Empfängnisverhütung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder einen Hilfsstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Bekämpfung von Neoplasmen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder einen Hilfsstoff.
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Progestinabhängigkeit assoziierten Krankheiten.
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle der Fruchtbarkeit.
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Abtreibung oder Empfängnisverhütung.
Verwendung einer der in den Ansprüchen 1-12 erwähnten Verbindungen oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments gegen Krebs.