HU223339B1

HU223339B1 - 11-Benzaldoxim-ösztradién-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU223339B1
Application number: HU9402694A
Authority: HU
Inventors: Walter Elger; Günther Kaufmann; Anatoli Kurischko; Michael Oettel; Gerd Schubert; Lothar Sobeck
Original assignee: Schering Ag.
Priority date: 1993-09-20
Filing date: 1994-09-19
Publication date: 2004-06-28
Also published as: FI943687A; FI943687A0; DE4332283A1; ATE156835T1; FI113657B; ES2108371T3; AU7035094A; NO942953L; EP0648778B1; CA2130516C; NZ264229A; HUT68029A; NO942953D0; EP0648778A2; SK280137B6; JPH07149789A; PL305092A1; CZ197094A3; PL183181B1; US5693628A

Abstract

A találmány (I) általános képletű 11-benzaldoxim-ösztradién-származékokra – ahol a képletben R1 jelentése metilcsoport, R2jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomszámú alkilcsoport vagyalkanoilcsoport, vagy –CONHR4 csoport, ahol az R4 csoport jelentésehidrogénatom vagy 1–6 szénatomszámú alkilcsoport; R3 jelentésehidrogénatom vagy 1–6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy –CH2X általánosképletű gyök, ahol a képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagyjódatom, azido- vagy rodanocsoport, – OR5 vagy –SR5 csoport, ahol azR5 csoport jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomszámú alkil- vagyalkanoilcso- port; –C?CR7 csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1–6szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-gyök; Z jelentésehidrogénatom, 1–6 szénatomszámú alkil- vagy alkanoilgyök, vagy –CONHR8vagy –COOR8 gyök, ahol R8 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy1–6 szénatomszámú alkilcsoport, illetve alkáli- vagy alkáliföldfém-atomot jelent; és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra,előállításukra, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászatikészítményekre vonatkozik. A fenti vegyületek csekély glukokortikoid-aktivitás mellett erős antigesztagén-hatást mutatnak, így példáulemlőtu- mor vagy jóindulatú prosztatahipertrófia kezelésénélalkalmazhatók. ŕ

Description

ösztradién-származékokra - ahol a képletben R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy alkanoilcsoport, vagy -CONHR⁴csoport, ahol az R⁴ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomszámú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy

-CH₂X általános képletű gyök, ahol a képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, azido- vagy rodanocsoport, -OR⁵ vagy -SR⁵ csoport, ahol az R⁵ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkil- vagy alkanoilcsoport;

-C^CR⁷ csoport, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkilgyök;

Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilvagy alkanoilgyök, vagy -CONHR⁸ vagy -COOR⁸gyök, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, illetve alkáli- vagy alkáliföldfém-atomot jelent;

és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra, előállításukra, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A fenti vegyületek csekély glukokortikoid-aktivitás mellett erős antigesztagén-hatást mutatnak, így például emlőtumor vagy jóindulatú prosztatahipertrófia kezelésénél alkalmazhatók.

(I)

A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 4 lap ábra)

HU 223 339 B1

HU 223 339 Bl

A találmány új Ιΐβ-benzaldoxim-ösztradién-származékokra, előállításukra, és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A 1 Ιβ-szubsztituált fenil-ösztratriének ismert vegyületek. A l^-aril-17a-propionil-ösztra-4,9-diének előállítását például az EP 057 115 számú szabadalmi leírásban, a l^-(4-formil-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-onok hidroxil-aminnal történő átalakítását a DE 3 504 421 számú szabadalmi leírásban ismertették. A megadott eljárásokban úgy a 1 Ιβ-formil-fenil-csoportot, és a 3-ketocsoportot egyaránt oximmá alakítják át. Ezenfelül a C-3 helyzetben szün- és antiizomerek keletkeznek. A leírt vegyületek jelen találmány szerinti hatását eddig nem írták le.

A progeszteront a ciklus folyamán és terhesség alatt nagy mennyiségben választja ki a petefészek és a méhlepény. Szabályozószerepének összes vonatkozását eddig feltehetően nem tisztázták.

Kitűnt, hogy a progeszteron az ösztrogénekkel együtt a menstruációs ciklusban és terhességnél befolyásolják a méhnyálkahártya ciklikus változásait. A megnövekedett progeszteronszint hatására ovuláció (peteérés) után a méhnyálkahártya olyan állapotba kerül, hogy abba az embrió (blasztociszta) be tud ágyazódni. A szövet fenntartása, amelyben a növekedő embrió terjeszkedik, szintén progeszteronfiiggő.

Terhességnél a méh izomszöveti funkciójában drámai változás megy végbe. Terhességnél a méhizomzat gyengén, vagy egyáltalán nem reagál olyan hormonális vagy mechanikus ingerekre, amelyek a terhességen kívül fájdalmat váltanak ki. Nem kétséges, hogy ebben a progeszteron kulcsszerepet játszik, noha a terhesség bizonyos fázisaiban, például közvetlenül a szülés előtt, rendkívül magas progeszteron-plazmaszint mellett a méhizom nagy reakciókészsége mutatható ki.

A terhesség más jellemző folyamatai ugyancsak a nagyon magas progeszteronszint eredményei. Példa erre az emlőmirigyek felépítése és a méhszáj szoros záródása a szülést megelőző időpontig.

A progeszteron az ovulációs folyamatok finom szabályozásában is részt vesz. Ismeretes, hogy a progeszteron nagy dózisokban ovulációellenes tulajdonságokat mutat. E tulajdonságok a hipofízis általi gonadotropinkiválasztás, azaz a tüszőérés és ovuláció előfeltételét képező folyamat gátlásának eredményei. Másrészt az is ismeretes, hogy az érő tüsző viszonylag kisfokú progeszteronkiválasztása aktív szerepet játszik az ovuláció előkészítésében és kiváltásában. Itt hipofíziseredetű folyamatok (a progeszteronnak a gonadotropinszekrécióra gyakorolt átmeneti, korlátozott feed-back kontrollja) felismerhetően fontos szerepet játszik [Loutradie D., Humán Reproduction 6, 1238-1240 (1991)].

Az érő tüszőben és magában a sárgatestben kevésbé vizsgálták a progeszteron kétségkívül meglévő funkcióit. Az utóbbi időben itt is endokrin tüsző- és sárgatestfunkcióra kifejtett serkentő- és gátlóhatásokat tételeznek fel.

A progeszteron és progeszteronreceptorok feltehetően jelentős szerepet játszanak kórélettani folyamatokban is. Progeszteronreceptorokat endometriosisgócokban, de az uterus, az emlő és a központi idegrendszer daganataiban (meningeomákban) is kimutattak. E receptorok szerepe a kórosan megváltozott megfelelő szövetek növekedési tulajdonságaiban nem függ feltétlenül össze a vér progeszteronszintjével. Kimutatták, hogy progeszteronantagonistákként azonosított anyagok, mint az RU 486 (Mifepristone) (EP-0 057 115 számú szabadalmi bejelentés) és a ZK 98299 (Onapristone) (DE-OS-35 04 421 számú nyilvánosságrahozatali irat) e szövetekben akkor is mélyreható funkcióbeli változásokat okoznak, ha a vér progeszteronszintje elhanyagolhatóan alacsony. Lehetségesnek tűnik, hogy ilyenkor a progeszteron által el nem foglalt progeszteronreceptorok transzkripciós hatásainak változásai az antagonistákon át játszanak fontos szerepet [Chwalisz K. és munkatársai, Endocrinology 129, 317-322(1991)].

A nemi szervek szöveteiben és más szövetekben a progeszteron hatásai a progeszteronreceptorokkal való kölcsönhatás által nyilvánulnak meg. A sejtben a progeszteron nagy affinitással kötődik receptorához. Ezáltal a receptorfehéijében változások jönnek létre: konformációs változások, két receptoregység komplex formájában történő dimerizációja, a receptor DNS-kötőhelyeinek felszabadulása egy fehérje (HSP 90) lehasadása útján, a DNS hormonfüggő elemeihez való kötődés. Végül bizonyos gének transzkripciójának szabályozása következik be (Gronemeyer H. és munkatársai, J. Steroid Biochem. Molec. Bioi. 41, 3-8 (1992)].

A progeszteron vagy progeszteronantagonisták hatása nem csak plazmakoncentrációjuktól függ. A receptorkoncentráció a sejtben szintén erős szabályozás alatt áll. Ösztrogének a legtöbb szövetben serkentik a progeszteronreceptorok szintézisét. A progeszteron gátolja az ösztrogénreceptorok és saját receptorai szintézisét. Feltehető, hogy az ösztrogének és gesztagének közötti említett és más kölcsönhatások magyarázzák meg, hogy miként befolyásolhatják a gesztagének és antigesztagének az ösztrogénfuggő folyamatokat anélkül, hogy ösztrogénreceptorokhoz kötődnének. E kapcsolatok természetszerűleg nagy jelentőségűek az antigesztagének terápiás alkalmazása szempontjából. Ezek az anyagok alkalmasaknak látszanak arra, hogy beavatkozzanak a női szervezet reprodukciós folyamataiba, például ovuláció után a nidáció, azaz a megtermékenyített petesejt beágyazódásának gátlására, késői terhességnél a méh prosztaglandinok és oxytocin iráni reakciókészségének fokozására, vagy a méhnyak kitágítására és felpuhítására („érés”).

Az antigesztagének különböző szubhumán főemlős fajoknál gátolják a peteérést. E hatás mechanizmusát nem tisztázták még egyértelműen. A gonadotropinkiválasztás gátlása mellett petefészek-eredetű mechanizmus is szóba jöhet a para- és autokrin progeszteronfunkció megzavarása által.

Az antigesztagének módosítani vagy gyengíteni tudják az ösztrogének hatásait, noha citoplazmaszinten maguk nem mutatnak lényegében affinitást az ösztrogénreceptorok iránt és hatásukra az ösztrogénreceptor-koncentráció növekedhet. Hasonló hatásoktól endometriosisgócok, illetve ösztrogén- és progeszteronrecep2

HU 223 339 Bl torokat tartalmazó tumorszövetek esetében a betegség kedvező befolyásolása várható. E kedvező hatás különleges előnyei betegségeknél, mint endometriosisnál akkor adottak, amikor egy antigesztagén gátlóhatásához a szöveti hatás útján ovulációgátlás is társul. Az ovulációgátlás következtében a petefészek hormontermelésének egy része is kiesik, a kórosan elváltozott szövetre gyakorolt serkentőhatás elmaradásával együtt. Súlyos endometriosis esetén kívánatos lenne a peteérést meggátolni, és a szülőtraktus egyébként állandó átépülésben levő szöveteit reverzibilisen nyugalmi állapotba hozni.

Fogamzásgátlás céljából is szóba jön az olyan eljárás, amelynél az antigesztagén-kezelés a peteérést visszaszorítja, majd egy rákövetkező gesztagénkezelés által a méhnyálkahártya szekretorikus átalakulása jön létre, úgyhogy antigesztagénekkel és gesztagénekkel történő kezelési napokkal és kezelésmentes napokkal egy szabályos megvonási vérzéssel járó, körülbelül 28 napos ciklus idézhető elő (Baulieu Ε. E., Advances in Contraception 7, 345-351 (1991)].

Az antigesztagének különböző hormonális és antihormonális tulajdonságokkal rendelkezhetnek. Különös terápiás fontosságúak az antiglukokortikoid-tulajdonságaik. Ezek olyan gyógyászati alkalmazásoknál hátrányosak, ahol a terápia előterében a progeszteronreceptorok gátlása áll, minthogy a szükséges gyógyászati adagolásoknál nem kívánt mellékhatásokat okozhatnak, amelyek megakadályozzák a terápiás szempontból ésszerű dózis beadását, vagy a kezelést félbe kell szakítani. Az antiglukokortikoid-tulajdonságok részleges vagy teljes csökkentése a gesztagén-kezelés fontos előfeltétele, különösen olyan javallatoknál, amelyek heteken vagy hónapokon át tartó kezelést irányoznak elő.

Találmányunk (I) általános képletű új Ιΐβ-benzaldoxim-ösztra-4,9-dién-származékokra és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra, továbbá az előállításukra alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány további célkitűzése az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítása.

A találmány tárgyát olyan (I) általános képletű 11 β-benzaldoxim-ösztra-4,9-diénszármazékok képezik, ahol a képletben

R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy alkanoilcsoport, vagy -CONHR⁴csoport, ahol az R⁴ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,

-CH₂X általános képletű gyök, ahol a képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, azido- vagy rodanocsoport, -OR⁵ vagy -SR⁵ csoport, ahol az R⁵ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkil- vagy alkanoilcsoport; vagy alkoxicsoport;

-C=CR⁷ csoport, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkilgyök;

Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilvagy alkanoilgyök, vagy -CONHR⁸ vagy -COOR⁸gyök, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, illetve alkálivagy alkáliföldfém-atomot jelent;

valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói;

kivéve azokat a vegyületeket, ahol

R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése (metoximetil)-csoport, és

Z jelentése -CO-CH₃, -CO-O-C₂H₅, -CO-NH-fenil, -CO-C₂H₅, -CO-NH-C₂H₅, -CH₃ vagy - CO-fenil-csoport.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy

R³ jelentése -CH₂X általános képletű gyök, ahol a képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ciano-, azido- vagy rodanocsoport, -OR⁵ vagy -SR⁵csoport, ahol az R⁵ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy

R³ jelentése -C=CR⁷ csoport, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy hidroxialkil-gyök.

Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilvagy alkanoilgyök, vagy -CONHR⁸ vagy -COOR⁸gyök, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy

Z jelentése egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-atom. Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok a vegyületek, amelyekben

R³ jelentése -CH₂X általános képletű gyök, ahol a képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, azido- vagy rodanocsoport, -OR⁵ vagy -SR⁵csoport, ahol az R⁵ csoport jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy

R³ jelentése -C=CR⁷ csoport, ahol R⁷ jelentése 1-6 szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-gyök. Legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:

1. llp-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-173-hidroxi17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

2.11 β-[4-(1ιϊ(ΐΓθχΐ-πηϊηο-ιηβΐί1)-ί6ηϊ1]-17β-1ιί(ΐΓθχί17a-(etoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

3. 113-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-173-hidroxi17a-(n-propoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

4. 11 β-[4-(1ιϊ<ΐΓθχϊ-ίηιίηο-πιβΙΐ1)-ίεηί1]-17 β-hidroxi17a-(i-propoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

5. 113-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7p-metoxi17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

6. 11 P-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17p-metoxi17a-(etoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

Ί. 11 β- [4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17 β-hidroxi17a-(3-hidroxiprop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

HU 223 339 Bl

8. 1 ip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-173-metoxi17a-(3-hidroxiprop-l-inil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

9. 17a-klór-metil-lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17p-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on,

10.17a-klór-metil-l ip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7 P-metoxi-ösztra-4,9-dién-3-on,

11. 17a-azido-metil-l ip-[4-(hidroxi-imino-metil)fenil]-17p-metoxi-ösztra-4,9-dién-3-on,

12. llp-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17P-metoxi-17a-(metil-tio-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

13. lip-[4-(metil-oxi-imino-metil)-fenil]-17p-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

14. 1 lp-[4-(metil-oxi-imino-metil)-fenil]-l 7β-ϋίάroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

15. 113-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]- 17β-είοχί17a-etoxi-metil-ösztra-4,9-dién-3-on,

16. 1 ^-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-^-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on,

17. 11β-[4-(Ιώ1ΐΌχί-ϊππηο-ιηβίί1)-1βηί1]-17β-Μroxi-17a-hidroxi-metil-ösztra-4,9-dién-3-on,

18. 11β-[4-(1ιίΰι·οχϊ-ίπιΐηο-πιβΙΐ1)-ίΐηϊ1]-17β-^roxi-17a-metil-ösztra-4,9-dién-3-on,

19. 11β-[4-(^Γθχί-ΐιηίηο-ιη6ίί1)-ίεηί1]-17β-1^roxi-17a-rodano-metil-ösztra-4,9-dién-3-on,

20. 11 β-[4-(ΜΓθχϊ-πηϊηο-ιηβύ1)-ίεηί1]-17β-ιηεtoxi-17a-i-propoxi-metil-ösztra-4,9-dién-3-on,

21. 1 ^-[4-(acetil-oxi-imino-metil)-fenil]-17fi-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on,

22. 11 β- {4-[(metoxi-karbonil)-oxi-imino-metil]-fenil} -17 β-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién3-on,

23. 11 β- {4-[(etoxi-karbonil)-oxi-imino-metil]-fenil} -17 β-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién3-on,

24. 11 β- {4-[(etil-amino-karbonil)-oxi-imino-metil] - fenil} -17 β-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9dién-3-on,

25. 17β-(N-etil-karbamoil)-oxi-llβ-[4-(hidroxiimino-metil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on,

26. 1 lfi-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17fi-hidroxi-17a-propinil-ösztra-4,9-dién-3-on,

27. 17β-acetoxi-llβ-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on, vagy

28. 17a-(acetoxi-metil)-l 1 p-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-173-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on.

A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy alkanoilcsoport, vagy -CONHR⁴vagy COOR⁴ csoport, ahol az R⁴ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,

-CH₂X általános képletű gyök, ahol a képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ciano-, azido- vagy rodanocsoport, -OR⁵ vagy

-SR⁵ csoport, ahol az R⁵ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkil- vagy alkanoilcsoport;

-C=CR⁷ csoport, R⁷ jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-gyök;

egy (Ha) általános képletű NH₂-O-Z vegyülettel reagáltatjuk, ahol

Z jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomszámú alkilvagy alkanoilcsoport, vagy -CONHR⁸ vagy -COOR⁸ gyök, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, valamint ahol a (Ha) általános képletű vegyület adott esetben ebben a vegyület formában van jelen, vagy olyan vegyület alakjában, amelyből a választott reakciókörülmények között az (Ha) általános képletű vegyület szabadul fel, majd kívánt esetben a jelen levő hidroxil-amin-csoportot észterezzük vagy éterezzük, kivéve azokat a vegyületeket, ahol

R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése (metoximetil)-csoport, és

Z jelentése -CO-CH₃, -CO-O-C₂H₅, -CO-NHfenil, -CO-C₂H₅, -CO-NH-C₂H₅, -CH₃ vagy - CO-fenil-csoport.

A (II) és (Ila) általános képletű vegyületek reagáltatásakor a vegyületek ekvimoláris mennyiségeit alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket - ahol R²vagy a Z szubsztituens hidrogénatomot jelent jelent kívánt esetben észterezzük, éterezzük vagy uretánná alakítjuk át. Az észterezés önmagában ismert módon acilezőszerekkel, így például savanhidridekkel, vagy sav-kloridokkal történhet, bázisok, előnyösen piridin jelenlétében; az éterezés metil-jodiddal történhet bázisok, előnyösen kálium-terc-butanolát jelenlétében, az uretánképzés alkil- vagy aril-izocianátokkal hajtható végre inért oldószerekben, előnyösen toluolban, vagy karbamoil-kloridokkal reagáltatva bázisok, előnyösen trietil-amin jelenlétében.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületet a (III) általános képletű 5a,10a-epoxidból állítjuk elő (lásd például Nédélec, Bull. Soc. Chim. Francé, 2548 (1970)].

A fenilcsoportot a Ιΐβ-helyzetbe a (IV) általános képletű A9/10/,5a-hidroxi-szerkezet kialakítása közben réz(I)-sóval katalizált Grignard-reakcióval vezetjük be (Tetrahedron Letters 2051, 1979)/p-bróm-benzaldehidketál, előnyösen p-bróm-benzaldehid-dimetil-ketál segítségével, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.

A -CH₂X általános képletű csoport bevezetése önmagában ismert módon az (V) általános képletű spiroepoxidon át történik trimetil-szulfonium-jodid és kálium-terc-butanolát segítségével dimetil-szulfoxidban [Hübner és munkatársai, J. prakt. Chem. 314, 667 (1972); Arzneim. Forsch. 30, 401 (1973)], majd nukleofil reagensekkel, mint halogenidekkel és pszeudohalo1

HU 223 339 Bl génietekkel, alkoholátokkal és merkaptidekkel gyűrűfelnyitást végzünk [Ponsold és munkatársad Z. Chem. 11, 106 (1971)]. A képződő (VI) általános képletű 17a-CH₂X-vegyületek savas hidrolízissel, előnyösen p-toluolszulfonsawal acetonban (Teutsch és munkatársai, DE 2801416) (II) általános képletű aldehidekké - ahol R² jelentése hidrogénatom - hasíthatok, vagy a szabad hidroxilcsoportokat alkil-halogenidekkel kálium-terc-butanolát jelenlétében éterezve először 5a,17p-diéterré alakítjuk át (Kasch és munkatársai, DD 290 893), amelyeket azután savas hidrolízissel, előnyösen p-toluolszulfonsavval acetonban (II) általános képletű aldehidekké - ahol R² alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent - alakítunk át.

A -C=CR⁷ általános képletű csoportokat önmagában ismert módon úgy vezetjük be, hogy a (IV) általános képletű ketont acetilénnel, propinnal vagy nagyobb szénatomszámú homológokkal reagáltatjuk alkálifémek, mint lítium, nátrium vagy kálium-alkohollal vagy ammóniával képezett vegyületei, vagy butil-lítium jelenlétében, éterben mint tetrahidrofuránban. E vegyület savas hidrolízise útján 17a-C^CR⁷ általános képletű csoporttal szubsztituált (II) általános képletű aldehid keletkezik.

A kapott (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá, előnyösen fiziológiásán elfogadható savval képezett sóvá alakítjuk át. Szokásos fiziológiásán elfogadható szervetlen és szerves savak közé tartozik például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fúmársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav és benzoesav. További alkalmas savakat írnak te például a „Fortschritte dér Arzneimittelforschung” 10, 224-225, Birkháuser kiadás, Basel és Stuttgart (1966) kézikönyvben és a J. Pharmaceutical Sciences 66, 1-5 (1977) közleményben.

A savaddíciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy önmagában ismert módon a szabad bázist vagy oldatát a megfelelő savval vagy oldatával keverjük össze szerves oldószerben, például rövid szénláncú alkoholban, mint metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban, vagy rövid szénláncú ketonban, mint acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutilketonban, vagy éterben, mint dietil-éterben, tetrahidrofúránban vagy dioxánban. A kristálykiválás előmozdítása céljából a fenti oldószerek elegyei is használhatók, így az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak fiziológiásán elfogadható vizes oldatai vizes savoldatban állíthatók elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon, például lúgokkal vagy ioncserélőkkel szabad bázissá alakíthatók át. A szabad bázisból szervetlen vagy szerves savakkal, különösen gyógyászatilag használható sók képződéséhez vezető savakkal további sók állíthatók elő. Az új vegyület említett és egyéb sói, például a pikrát, a szabad bázis tisztítására is felhasználhatók, amikor is a szabad bázist sóvá alakítjuk át, a sót elválasztjuk és a sóból ismét a bázist szabadítjuk fel.

A találmány tárgyát orális, rektális, szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények is képezik, amelyek szokásos hordozó- és hígítószerek mellett hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítószerekkel és a kívánt alkalmazási módnak megfelelő, általánosan használt gyógyszerészeti segédanyagokkal ismert módon állíthatók elő. Az előnyös készítmények orálisan adható adagolási formák. Ilyenek például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók, vagy depóformák.

Természetesen parenterális készítmények, mint injekcióoldatok is tekintetbe jönnek. További készítményekként említhetők meg a végbélkúpok.

Megfelelő tabletták előállítása céljából a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például inért hígítószerekkel, mint dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, poli(vinil-pirrolidon)-nal; szétesést elősegítő szerekkel, mint kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal, mint keményítővel vagy zselatinnal; síkosítóanyagokkal, mint magnézium-sztearáttal vagy talkummal, és/vagy depóhatás elérése céljából karboxil-polimetilénnel, karboxil-metil-cellulózzal, cellulóz-acetátftaláttal vagy poli(vinil-acetát)-tal keverjük össze. A tabletták több rétegből is állhatnak.

Megfelelő drazsék előállítása céljából a tablettákhoz hasonlóan előállított magokat szokásos bevonóanyaggal, például poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazsébevonat több rétegből is állhat, ekkor a tablettáknál fentebb említett segédanyagok használhatók.

A találmány szerinti hatóanyag oldatai vagy szuszpenziói kiegészitőleg ízjavító szert, mint szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint aromaanyagokat, mint vanillint vagy narancskivonatot tartalmazhat. Ezenfelül szuszpendáló segédanyagokat, mint nátrium-karboximetil-cellulózt vagy tartósítószereket, mint p-hidroxi-benzoátot tartalmazhatnak. Hatóanyagtartalmú kapszulákat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot inért hordozóval, mint tejcukorral vagy szorbittal keverjük el és zselatinkapszulákba töltjük.

Alkalmas kúpok előállítása céljából a hatóanyagot megfelelő hordozókkal, mint neutrális zsírokkal vagy polietilénglíkollal, illetve származékukkal keverjük össze.

A találmány szerinti Ιΐβ-szubsztituált benzaldoxim-ösztra-4,9-diének antigesztagén hatású anyagok, amelyek a progeszteronreceptorhoz az RU 486 vegyülettel (Mifepristone) azonos aktivitással kötődnek (1. táblázat), in vivő hatásuk felülmúlja az RU 486 vegyületét (1. ábra, 2. táblázat) és antiglukokortikoid hatásuk jelentősen kisebb az RU 486 vegyületénél, amit a csökkent glukokortikoid-receptorkötés (1. táblázat), valamint sejtvonalban a nagyságrenddel kisebb enzimindukció-gátlás (2. és 3. ábra) mutat.

HU 223 339 Bl

1. táblázat

Az 1-5. példákban megadott egyes anyagok receptorkötése

j Vegyület	Relatív moláris kötési affinitás (RBA) (%)
Példa	Progeszteronrec. (Progeszteroti= 100%)	Glukokortikoidrec. (Dexamethason= 100%)	Ösztrogénrec. (ösztradiol= 100%)
1. (J867)	302	78	<0,1
2.	136	82	<0,1
3.	236	73	<0,1
1 ⁴·	294	66	<0,1
1⁵-	90	32	<0,1

Összehasonlításhoz

RU 486 (Mifepristone)	506	685
ZK 98 299 (Onapristone)	22	39

Kiválasztott, találmány szerinti antigesztagének (J 687) ciklusban levő tengerimalacnál statisztikailag szignifikánsan csökkentik a méhtömeget, olyan adagolásoknál, ahol az RU 486 a kontrollokhoz viszonyítva növeli a méhtömeget.

A tulajdonságok e kombinációja alapján várható, hogy a találmány szerinti antigesztagének kiemelkedően gátolják a progeszteront, az antiglukokortikoidaktivitás egyidejű csökkenése mellett. Ez az előny különösen olyan javallatoknál lényeges, amelyek az alkal- 30 mazás időtartama miatt különösen jó elviselhetőséget kívánnak meg.

Ciklusban az uterustömeget döntően a keringésben levő ösztrogének határozzák meg. A redukált méhtömegek az ösztrogénfunkció gátlásának a megnyilvánulásai. Ciklusban levő tengerimalacnál az uterustömegre 25 gyakorolt és az RU 486 vegyületét felülmúló hatás a találmány szerinti vegyületek (indirekt) antiösztrogéntulajdonságaira utal. E hatásoktól különösen olyan kórosan megváltozott szövetek kedvező befolyásolása várható, amelyekben az ösztrogének serkentik a növekedést (endometriosisgócok, myoma, emlőtumor és genitális karcinóma, jóindulatú prosztatahipertrófia).

2. táblázat

RU 486 és J 867 (1. példa) korai abortív hatása patkánynál, a terhesség 5-7. napján történő se. alkalmazás után (alkalmazás 0,2 ml/állat/nap, benzil-benzoát/ricinusolaj 1+4 térfogatarányú elegyben)

	Dózis (mg/állat/nap)	Komplett terhességgátlás⁺	ED50^{+ +} (mg/állat/nap)
N*/N	%
Hordozó	-	0/13	0	-
RU 486	3,0	5/5	100
	1,0	2/5	40	1,3
	0,3	0/5	0
J867	3,0	5/5	100
	1,0	5/5	100	0,6
	0,3	0/5	0
	0,1	0/5	0

+ üres uterusok

N megtermékenyített nőstények száma N* nem terhes nőstények száma + + grafikus meghatározás

Az 1. ábra ciklusban levő tengerimalacoknál az antigesztagén-kezelés méhtömegre gyakorolt hatását mutatja (J 867 és RU 486 vegyületek összehasonlítása).

Magas RU 486-dózisok (6 mg/24 h) csökkentik a kezelt állatok méhtömegét, ezzel szemben az anyag ala60 csony dózisai kissé növelik a méhtömeget. A J 867 min6

HU 223 339 Bl den vizsgált dózisa (1,3, illetve 6 mg/24 h) ugyanakkor statisztikailag szignifikánsan csökkenti az uterustömeget.

A 2. ábra 2R 75/AGP-763 humán emlősejtvonalon hasonlítja össze a J 867 és RU 486 antiglukokortikoidhatását.

Dexamethason e sejtvonalban indukálja a chloramphenicol-acetil-transzferáz (CAT)-gént. Ezt az indukciót antiglukokortikoidok gátolják. Meglepő módon a J 867 széles koncentrációtartományban kevésbé erőteljesen gátolja a CAT-enzimet, mint az RU 486 (Mifepristone).

A 3. ábra a J 867 antiglukokortikoid-hatását mutatja patkány-hepatomasejtek TAT (tirozin-amino-transzferáz) modelljében, összehasonlítva az RU 486 vegyülettel.

Patkány-hepatomasejtekben a dexamethason stimulálja a TAT-enzimet. E hatást antiglukokortikoid-aktivitás gátolja. A kísérletben a J 867 antiglukokortikoidhatása kifejezetten gyengébb, mint az RU 486 vegyületé.

A 0 190 759 számú európai leírás (technika állása) szerinti származékok antigesztagén-hatása nem éri el a

3. táblázat szerinti új vegyületek ezen hatását, antiglukokortikoid-hatása viszont előnytelenül erős ezen vegyületek kismértékű ilyen hatásához képest. A 3. táblázatban mutatjuk be ezeket az eredményeket.

3. táblázat

Vegyület	Antigesztagén- hatás	Antiglukokortikoid- hatás
D	100%	100%
I ^a	1000%	30%
I ^b	3000%	1%
c	3000%	1%
J	10%	100%

Magyarázat:

D vegyület: RU 38 486, azaz mifepriszton (összehasonlító vegyület) A vegyület: 1 ip-(4-acctil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(l-propinil)-4,9ösztradién-3-on

B vegyület: 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l(Z)-propenil)-lip-(4propinil-fenil)-4,9-ösztradién-3-on

C vegyület: lip-(4-acetil-fenil)-17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l(Z)propenil)-4,9-ösztradién-3-on

J vegyület: a technika állásából ismert vegyület.

A biszoximvegyület (J), amely a technika állását képezi, hatásaiból tehát nem lehet következtetni arra, hogy más hasonló vegyületek, így a találmány szerinti új monooximvegyületek lényegesen jobb antigesztagén-hatásúak és ugyanakkor antiglukokortikoid-hatásuk jelentősen kisebb.

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak.

1. példa (referencia)

434 mg lip-(4-formil-fenil)-17p-metoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont szobahőmérsékleten ml piridinben oldunk, 65 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk az oldathoz és 25 °C-on keveijük. 2 óra múlva további 5 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, az oldatot 15 perc múlva vízzel hígítjuk, 1 m vizes sósavoldatot adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist híg sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát és kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 420 mg nyersterméket kapunk. Aceton hozzáadása után kristályok válnak ki, amelyeket leszívatunk és izopropanol/metilén-klorid elegyből átkristályosítunk.

305 mg 113-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17Pmetoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont kapunk.

Olvadáspont: 118 °C (bomlás) [a]_D= + 197° (CHC1₃)

IR-spektrum CHCl₃-ban (cm-¹): 3575, 3300 (OH);

1705 (C=NOH); 1649 (C=C-C=C-C=O); 1599 (fenil)

UV-spektrum MeOH-ban: X_max =264 nm ε=20 366 =299 nm ε=20 228 •H-NMR-spektrum CFCl₃-ban (δ, ppm): 0,533 (s, IH,

H-18); 3,252 (s, 3H, 17 -OCH₃); 3,393 (s, 3H,

17a-CH₂OC//₃); 3,44-3,598 (m, 2H, ABXrendszer C7/₂OR-ből); 4,381 (d, IH, J=6,9 Hz, H-ll); 5,788 (s, IH, H-4); 7,187-7,487 (m, 4H, aromás protonok AA’BB’-rendszere); 8,05 (s, IH, OH); 8,097 (s, IH, CH-=N0H)

MS m/e: 449,25509 C₂₉H₃₅NO₄ M⁺

A kiindulási vegyület előállítása

A) művelet g 4-bróm-benzaldehidet és 30 ml o-hangyasavtrietil-észtert 60 ml metanolban szobahőmérsékleten, 5 órán át 0,8 ml tionil-kloriddal keverünk. Ezután ismét 0,2 ml tionil-kloridot adunk hozzá, 30 perc múlva vizes bikarbonátoldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk, vizes bikarbonátoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és színtelen olaj formájában 68 g 4-bróm-benzaldehiddimetil-ketált kapunk.

ml vízmentes THF-ben levő 2,3 g magnéziumhoz argon védőgáz alatt 0,2 ml dibróm-etánt adunk, a reakció megindulása után 70 ml vízmentes THF-ben oldott 21,96 g 4-bróm-benzaldehid-dimetil-ketált csepegtetünk hozzá oly módon, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 40 °C-ot. A hozzáadás befejezése után a keverést 30 °C-on még 2 órán át folytatjuk, majd lehűtjük -10 °C-ra és 511 mg CuCl-ot adunk hozzá. -30 °C-on a keverést 15 percen át folytatjuk, majd az elegyhez 30 ml vízmentes THF-ben felvett 6 g 3,3-dimetoxi5a,10a-epoxi-ösztra-9(ll)-én-17-ont csepegtetünk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a Grignard-oldatot vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A terméket etil-acetáttal vonjuk ki, a szerves fázist semlegességig mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 19,7 g nyersterméket izolálunk.

300 g szilikagélen és 20 g alumínium-oxidon toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva 7,38 g 3,37

HU 223 339 ΒΙ dimetoxi-lip-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]-5a-hidroxiösztra-9-én-17-ont kapunk sárga hab formájában.

B) művelet

7,38 g 3,3-dimetoxi-llp-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]5a-hidroxi-ösztra-9-én-17-ont 85 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és argon védőgáz alatt 10,38 g trimetilszulfónium-jodidot és részletekben 7,64 g kálium-tercbutanolátot adunk hozzá. 1,5 óra múlva lehűtjük 0-5 °C-ra és vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A kivált ragadós terméket metilén-kloriddal extraháljuk, semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer lepárlása után barna gyanta formájában izoláljuk.

Kitermelés: 8,63 g 3,3-dimetoxi-llp-[4-(dimetoximetil)-fenil]-17p-spiro[l’,2’]-oxirán-ösztra-9-én-5a-ol.

C) művelet

8,63 g 3,3-dimetoxi-lip-[4-(dimetoxi-metil)-fenilj17p-spiro[l’,2’]oxirán-ösztra-9-én-5a-olt 20 ml metanolban oldunk, 20 ml 3 m nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá és 2-3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, semlegesre mossuk, az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

8,74 g nyersterméket kapunk barna hab alakjában. 260 g szilikagélen és 90 g alumínium-oxidon toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva 1,92 g 3,3dimetoxi-11 p-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]-17a-(metoximetil)-ösztra-9-én-5a,17p-diolt kapunk.

D) művelet

120 ml toluolban oldott 1,92 g 3,3-dimetoxi-lip[4-(dimetoxi-metil)-fenil]-17a-(metoxi-metil)-ösztra9-én-5a,17p-diolhoz inertgáz-atmoszféra alatt 8,65 g kálium-terc-butanolátot adunk. A szuszpenziót 5 percen át szobahőmérsékleten keveijük és 6 ml toluolban oldott 6,35 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá oly módon, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 40 °C-ot. 1 óra múlva 20 ml vizet és 20 ml etil-acetátot adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist ismét etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

1,55 g 3,3-dimetoxi-lip-[4-(3,3-dimetoxi-metil)-fenil] -17a-(metoxi-metil)-ösztra-9-én-5 α, 17 β-dimetil-étert kapunk sárga hab alakjában.

E) művelet

1,55 g 3,3-dimetoxi-lip-[4-(3,3-dimetoxi-metil)fenil] -17 a-(metoxi-metil)-ösztra-9-én-5 α, 17 β-dimetil-étert 12,6 ml acetonban oldunk és 1,3 ml vizet adunk hozzá. Védőgáz alatt 158 mg 4-toluolszulfonsavat adunk az elegyhez. 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük és a kristálypépet leszivatjuk, acetonnal mossuk és metilén-klorid/aceton elegyből kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,55 g színtelen kristály.

Metilén-klorid/aceton elegyből átkristályosítva 440 mg ll-(4-formil-fenil)-17-metoxi-17a-(metoximetil)-ösztra-4,9-dién-3-ont kapunk.

Olvadáspont: 233-240 °C [a]_D= + 189° (CHC1₃)

IR-spektrum CHCl₃-ban (cm-*): 1710 (CHO); 1660 (C=C-C=C=O); 1610 (fenil)

UV-spektrum MeOH-ban: X_max =262 nm ε=10 775

Z_max =299 nm ε=13 999

H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,48 (s, 3H,

H-18); 3,25 (s, 3H, 17 -OCH₃); 3,38 (s, 3H,

17a-CH₂OC/í₃); 4,40 (d, IH, J=7,2 Hz; H-ll);

5,78 (s, IH, H-4); 7,28-7,93 (m, 4H, aromás protonok AA’BB’-rendszere); 9,95 (s, IH, CHO).

MS m/e: 434,24771 C₂₈H₃₄O₄ M+

2. példa (referencia)

217 mg llp-(4-formil-fenil)-17P-metoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 4 ml piridinben 40 mg metoxi-amin-hidrokloriddal keverünk szobahőmérsékleten. 1 óra múlva további 5,2 g metoxi-aminhidrokloridot adunk hozzá. 10 ml vizet és 10 ml etilacetátot adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist újraextraháljuk, a szerves fázist 10 ml híg sósavoldattal mossuk és desztillált vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Gyanta formájában 241 mg nyersterméket kapunk. Szilikagél 60 Pf ₂5_4+3b6 hordozón toluol/aceton oldószereleggyel (4:1) preparatív rétegkromatográfiát végezve 188 mg hab alakú terméket kapunk.

Aceton/hexán elegyből átkristályosítva színtelen lapocskák formájában lip-[4-(metoxi-imino-metil)-fenil] -17 β-metoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3onhoz jutunk.

Olvadáspont: 83-89 °C [a]_D= + 197° (CHC1₃)

IR-spektrum CHCl₃-ban (cm-*): 1700 (C=NOCH₃),

1649 (C=C-C=C-C=O), 1590 (aromás) UV-spektrum MeOH-ban: X_max =275 nm ε=23 098

X_max =300 nm ε=22 872

Ή-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,529 (s,

3H, H-18); 3,247 (s, 3H, 17 -OCtf₃); 3,408 (s, 3H,

17a-CH₂OC//₃); 3,39-3,598 (m, 2H, ABXrendszer, 17a-C//₂O-CH₃); 4,381 (d, IH, J=7,5 Hz, H-ll); 5,773 (s, IH, H-4); 7,173, 7,201, 7,463, 7,491 (m, 4H, aromás protonok AA’BB’-rendszere); 8,023 (s, IH, C/f-fenil).

MS m/e: 463,26950 C₂₉H₃₇NO₄ M+

3. példa (referencia)

180 mg llβ-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17βmetoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 5 ml ecetsavanhidrid/piridin (1:1) elegyben 12 órán belül acetilezünk. Víz hozzáadása után háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist híg sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 172 mg nyersterméket kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagél PF_254+366 rétegen, toluol/aceton (4:1) oldószereleggyel tisztítunk.

Kitermelés: 115 mg l^-[4-(acetoxi-imino-metil)fenilj-17 β-metoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién3-on. A tisztított terméket etil-acetátból kristályosítjuk. Olvadáspont: 115-120 °C (etil-acetát) [a]_D=+218° (CHC1₃)

HU 223 339 Bl

UV-spektrum MeOH-ban: X_max=271 nm ε=28 157 λ„_3Χ =297 nm ε=26 369 •H-NMR-spektrum CFCl₃-ban (δ, ppm): 0,511 (s, 3H,

H-18); 2,227 (s, 3H, OCOCtf₃); 3,247 (s, 3H,

17p-OCtf₃); 3,408 (s, 3H, 17a-CH₂OC7/₃);

3,386, 3,431, 3,544, 3,580 (m, 2H, Ctf₂OCH₃);

4,399 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-lla); 5,785 (s, 1H,

H-4); 7,242, 7,266, 7,618, 7,647 (m, 4H, aromás protonok AA’BB’-rendszere); 8,315 (s, 1H, C7í-NOAc).

MS m/e: 491,26971 C₃₀H₃₇NO₅ M+

4. példa (referencia)

210 mg llp-[4-hidroxi-imino-metil)-fenil]-17p-metoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-onhoz 5 ml piridinben 0,3 ml klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk vizes hűtés közben. Fehér csapadék képződik. 30 perc múlva vizet hozzáadva oldatot kapunk, majd fehér csapadék válik ki. A csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. Szárítás után a kitermelés 133 mg. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, híg sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kitermelés 66 mg. A két szilárd anyagot egyesítjük és szilikagél 60 PF_254+366 hordozón, toluol/aceton eluenssel (4:1) preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk.

150 mg lip-{4-[(etoxi-karbonil)-oxi-immo-metil]fenil}-17p-metoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9dién-3-ont kapunk, amelyet aceton/hexán elegyből átkristályosítunk.

Olvadáspont: 137-148 °C (bomlás) [a]_D=+204° (CHC1₃)

UV-spektrum MeOH-ban: X_max =270 nm ε=27 094 X_max =297 nm ε=25 604 •H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,507 (s,

3H, H-18); 1,383 (t, 3H, J=7,0 Hz, OCH₂C/7₃);

3,246 (s, 3H, 17β-ΟΟΗ₃); 3,410 (s, 3H,

17a-CH₂OC77₃); 3,39-3,56 (m, 2H, C7/₂OCH₃);

4,35 (d, 1H, J=7,0 Hz, H-ll); 5,784 (s, 1H, H-4);

7,23, 7,26, 7,61, 7164 (m, 4H, aromás protonok

AA’BB’-rendszere); 8,303 (s, 1H, C7/=NR)

MS m/e: 431,24701 C_2gH₃₃NO₃

M⁺ - C₂H₅OCOOH

5. példa

244 mg llβ-(4-formil-fenil)-17β-hidroxi-17α(klór-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 4 ml piridinben 32,2 ml hidroxil-amin-hidrokloriddal keverünk szobahőmérsékleten. 1 óra múlva további 6,9 mg hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. 10 ml víz és 10 ml etil-acetát hozzáadása után a fázisokat szeparáljuk, a vizes fázist extraháljuk, a szerves fázist 10 ml híg sósavoldattal és 10 ml vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

183 mg nyersterméket kapunk sárga gyanta formájában. Preparatív vékonyréteg-kromatográfia [szilikagél 60 PF_254+366, toluol/aceton (4:1) eluens] után 87,7 mg 17a-(klór-metil)-lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]17β-1ιϊ0Γοχί-08ζΐΓ3-4,9-0ίέη-3-οηΐ kapunk hab formájában.

[a]_D= + 185° (CHC1₃)

UV-spektrum MeOH-ban: 1^ =264 nm ε=20 797 X_max =299 nm ε=20 439 •H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,607 (s,

3H, H-18); 3,628; 3,664, 3,824, 3,861 (m, 2H,

ABX-rendszer, 17a-Ctf₂Cl); 4,428 (d, 1H,

J=6,9 Hz, H-lla); 5,807 (s, 1H, H-4); 7,185,

7,212, 7,482, 7,509 (m, 4H, aromás protonok

AA’BB’-rendszere); 8,05 (s, 1H, OH), 8,104 (s, 1H,

Ctf-fenil).

MS m/e: 439,19070 C₂₆H₃₀ClNO₃ M+

A kiindulási vegyület előállítása

F) művelet

4,12 g 3,3-dimetoxi-l ^-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]^-spiro[l’,2’]oxirán-ösztra-9-én-5a-olt [az 1. példa B) művelete szerint előállítva] 84 ml dimetil-formamidban oldunk és 0 °C-on 16,6 ml tömény sósavoldatot csepegtetünk hozzá. 1 óra múlva 420 ml vizet keverünk bele, ekkor pelyhes csapadék képződik. Vizes bikarbonátoldattal pH=6-ra állítjuk be, a csapadékot leszívatjuk és szárítjuk.

Nyers kitermelés: 3,38 g okkerszínű kristály, amelyet 90 g szilikagél 60-on oszlopkromatográfiával tisztítunk toluol/etil-acetát gradienst használva.

Kitermelés: 1,16 g 17a-(klór-metil)-l^-(4-formilίβηϊ1)-17β-1ύ(ΐΓθχί-08ζΐΓ3-4,9-(1ϊέη-3-οη (kristályok). Olvadáspont: 205-208 °C (aceton-hexán) [a]_D= + 161° (CHC1₃)

IR-spektrum CHCl₃-ban (cm¹): 3600 (OH); 1695 (CHO); 1650 (C=C-O=C-C=C; 1590 (fenil) UV-spektrum MeOH-ban: Z_max =262 nm ε= 19 993 ^max.=297 nm ε=22 755 •H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,583 (s,

3H, H-18); 3,30 (s, 1H, OH); 3,63-3,85 (m, 2H,

C/7₂Cl-ből származó ABX-rendszer); 4,45 (d, 1H,

J=7,0 Hz, H-ll); 5,809 (s, 1H, H-4); 7,355,

7,382, 7,799, 7,826 (m, 4H, aromás protonok

AA’BB’-rendszere); 9,977 (s, 1H, CHO)

MS m/e: 424,18280 C₂₆H₂₉C10₃ M⁺

6. példa

136 mg 11β-(4-ίοπηί1-ίεηί1)-17β-1ιί(1τοχί-17α-(ιηεtoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont szobahőmérsékleten 2,2 ml piridinben oldunk, 18 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá és 25 °C-on keverjük. 1,5 óra múlva további 4 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, az oldatot 15 perc múlva vízzel hígítjuk, 1 m vizes sósavoldatot adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist híg sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát és kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.

A kapott 146 mg nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfíával szilikagél 60 Pf₂54+₃66 hordozón tisztítjuk toluol/aceton (4:1) eluenst használva.

110 mg l^-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-^-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont kapunk. Olvadáspont : 104 °C (izopropanol; bomlás) [a]_D= + 195° (CHC1₃)

UV-spektrum MeOH-ban: Á_max =263 nm ε=21 170 X_max =299 nm ε=20 188

HU 223 339 Bl 'H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,517 (s,

1H- H-18); 3,418 (s, 3H, 17a-CH₂OC//₃); 3,206,

3,237, 3,552, 3,582 (m, 2H, Ctf₂OCH₃ ABXrendszere); 4,384 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-lla); 5,784 (s, 1H, H-4); 7,179, 7,206, 7,456, 7,483 (m, 4H, aromás protonok AA’BB’-rendszere); 7,9 (s, 1H, OH); 8,088 (s, 1H, C/7=NOH).

MS m/e: 435,24289 C₂₇H₃₃NO₄ M+

A kiindulási vegyület előállítása

G) művelet

860 mg 3,3-dimetoxi-lip-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]-17a-(metoxi-metil)-ösztra-9-én-5a, 17p-diolt [az 1. példa C) művelete szerint előállítva] 80 ml acetonban oldunk. 7,7 ml víz és 430 mg 4-toluolszulfonsav hozzáadása után még 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, 8 ml híg ammóniaoldattal pH 8-ra állítjuk be és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

590 mg lip-(4-formil-fenil)-17p-hídroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk.

Olvadáspont: 195-205 °C (etil-acetát) [a]_D=+209° (CHC1₃)

IR-spektrum CHCl₃-ban (cm-'): 3590 (OH); 1710 (CHO); 1660 (C=C-C=C-C=O); 1605 (aromás gyűrű)

UV-spektrum MeOH-ban: X_max =263 nm ε=20 683 k_max =298 nm ε=20 749

Ή-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,509 (s,

3H, H-18); 2,666 (s, 1H, OH), 3,196, 3,226, 3,550,

3,580 (m, 2H, C/7₂OCH₃ ABX-rendszere); 4,446 (d, 1H, J=6,9 Hz, H-lla); 5,797 (s, 1H, H-4);

7,360,7,386,7,786, 7,813 (m, 4H, aromás protonok

AA’BB’-rendszere); 9,970 (S, 1H, CHO).

MS m/e: 420,23300 C₂₇H₃₂O₄ M+

7. példa

480 mg 17a-(etoxi-metil)-llp-(4-formil-fenil)17p-metoxi-ösztra-4,9-dién-3-ont szobahőmérsékleten 6 ml piridinben oldunk, 74 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá és 25 °C-on keverjük. 30 perc múlva további 8,5 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, az oldatot 15 perc múlva vízzel hígítjuk, 1 m sósavoldatot adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist híg sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát és kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.

410 mg nyersterméket kapunk, amelyből preparatív rétegkromatográfia (szilikagél 60 PF_254+366) után 230 mg 17a-(etoxi-metil)-lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17P-metoxi-ösztra-4,9-dién-3-on képződik sárga hab formájában.

[a]_D=+200° (CHC1₃)

UV-spektrum MeOH-ban: k_max =264 nm ε=20 366 k_max=299 nm ε=20 228

H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,533 (s,

1H, H-18); 1,267 (t, 3H, J = 6,9 Hz,

17a-CH₂OCH₂Ctf₃), 3,252 (s, 3H, 17p-OCH₃);

3,423-3,623 (m, 2H, ABX-rendszer,

17a-C77₂OCH₂CH₃); 4,355 (d, 1H, J=7,2 Hz,

H-lla); 5,783 (s, 1H, H-4); 7,191, 7,219, 7,460,

7,488 (m, 4H, aromás protonok AA’BB’rendszere); 8,097 (s, 1H, C7f=NOH)

MS m/e: 463,27069 C₂₉H₃₇NO₄ M+

A kiindulási vegyület előállítása

H) művelet

5,33 g 3,3-dimetoxi-lip-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]17p-spiro[l’,2’]oxirán-ösztra-9-én-5a-olt [az 1. példa B) művelete szerint előállítva] 5 ml etanolban oldunk, 25 ml 1,5 m nátrium-etilát-oldatot adunk hozzá és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, semlegesre mossuk, az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

5,85 g nyersterméket kapunk barna hab formájában. Szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva 1,14 g 3,3-dimetoxi-lip-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]-17a-(etoxi-metil)-ösztra-9-én-5a, 17β-diolt kapunk.

I) művelet

1,14 g 3,3-dimetoxi-lip-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]17a-(etoxi-metil)-ösztra-9-én-5a,17p-diolt 70 ml toluolban oldunk és argon védőgáz alatt 5,14 g káliurnterc-butanolátot adunk hozzá. 15 perc múlva az elegyhez 3,8 ml metil-jodid és 4 ml toluol keverékét csepegtetjük. 2 óra múlva 20 ml víz és 20 ml etil-acetát hozzáadása útján a reakciót leállítjuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

A nyerstermék kitermelése: 1,14 g 3,3-dimetoxillp-[4-(3,3-dimetoxi-metil)-fenil]-17a-(etoxi-metil)17p-metoxi-ösztra-9-én-5a-ol.

J) művelet

1,14 g 3,3-dimetoxi-lip-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]17a-(etoxi-metil)-17P-metoxi-ösztra-9-én-5a-olt 10 ml acetonban oldunk és közömbös gázatmoszférában 1 ml vizet és 116 mg 4-toluolszulfonsavat adunk hozzá. 30 perc múlva vízzel hígítjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves oldatot mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 900 mg 17a-(etoxi-metil)-lip-(4-formil-fenil)-17p-metoxi-ösztra-4,9-dién-3-on marad vissza sárga hab alakjában. Szilikagél 60-on toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva 480 mg sárga kristályt kapunk.

8. példa

244 mg lip-(4-formil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3hidroxi-prop-l-in-il)-ösztra-4,9-dién-3-ont szobahőmérsékleten 4,5 ml piridinben oldunk, 35,5 mg hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá és 25 °C-on keverjük. 30 perc múlva további 4,8 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá, az oldatot 15 perc múlva vízzel hígítjuk, etil-acetátban felvesszük, 1 m vizes sósavoldattal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát és kálium-karbonát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.

HU 223 339 Bl

216 mg nyersterméket kapunk, amelyből preparatív rétegkromatográfia [szilikagél 60 PF_254+366, toluol/aceton (4:1) eluens] után 192 mg 11 P-[4-hidroxi-iminometil)-fenil]-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-l-inil)ösztra-4,9-dién-3-on marad vissza színtelen hab alakjában.

Olvadáspont: 171-179 °C (éter) [a]_D=+82° (dioxán)

UV-spektrum MeOH-ban: X_max =264 nm ε=21 495 k_max =299 nm ε=20 236

MS m/e: 445,22369 C₂₈H₃₁NO₄ M⁺

A kiindulási anyag előállítása

K) művelet ml prop-l-inil-3-hidroxi-tetrahidropiranil-étert 27 ml vízmentes THF-ben oldunk és -5 °C-on hexánnal készült 15%-os n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. 15 perc múlva az oldathoz cseppenként 16 ml vízmentes THF-ben oldott 1,2 g 3,3-dimetoxi-llp-[4(dimetoxi-metil)-fenil]-5a-hidroxi-ösztra-9-én-17-ont [előállítva az 1. példa B) művelete szerint] adunk. 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük, a reakcióoldatot 150 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

4,23 g bama olajat kapunk, amelyet kromatográfiával szilikagél 60-on, toluol/etil-acetát gradienssel tisztítunk. 422 mg 3,3-dimetoxi-llp-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]-17a-[3-(tetrahidropiranil-oxi)-prop-l-inil]-ösztra9-én-5a,17p-diolt kapunk hab formájában.

L) művelet

540 mg 3,3-dimetoxi-lip-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]-17a-[3-(tetrahidropiranil-oxi)-prop-l-inil]-ösztra9-én-5a,17p-diolt 40 ml acetonban 100 mg 4-toluolszulfonsavval szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk. Ezután térfogatát 10 ml-re csökkentjük, vizes nátrium-bikarbonát-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

Nyers kitermelés: 330 mg. Preparatív rétegkromatográfia útján (szilikagél 60 PF_254+366) 3 1 0 mg 11β-(4formil-fenil)-17 β-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 -inil)ösztra-4,9-dién-3-ont kapunk.

Acetonból átkristályosítva fehér kristályok képződnek.

Olvadáspont: 225-231 °C [a]_D=+59° (CHC1₃)

UV-spektrum MeOH-ban: =302 nm ε=23 608 •H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,496 (s,

3H, H-18); 4,375 (s, 2H, C-C7/₂OH); 4,497 (d,

IH, J=7,2 Hz, H-lla); 5,810 (s, IH, H-4); 7,353,

7,380, 7,797, 7,824 (m, 4H, aromás gyűrűbeli protonok AA’BB’-rendszere); 9,974 (s, IH, CHO)

MS m/e: 430,21460 C₂₈H₃₀O₄ M+

9. példa (referencia)

190 mg 11β-[4-(1πΰΓθχί-ϊιηΐηο-ιηεΐί1)-ίβηϊ1]-17βmetoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 10 ml toluolban szuszpendálunk. Egymás után 0,5 ml fenil-izocianátot és 1 ml trietil-amint adunk hozzá. 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a fehér csapadékot leszivatjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 310 mg világosbarna szilárd anyagot kapunk, melyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagél 60 PF_254+366 adszorbensen toluol/aceton (9 :1) oldószereleggyel tisztítunk. 65 mg 17β-πιεΙοχί-17α-(ιηεΙοχίmetil)-11 β- {4-[N-(fenil-karbamoil)-oxi-imino-metil]fenil] -ösztra-4,9-dién-3-ont izolálunk.

Olvadáspont: 241-246 °C (aceton) [a]_D= + 178° (CHC1₃)

UV-spektrum MeOH-ban: X_max=238 nm ε=29444 Xmax .=300 nm ε=29 649 •H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,474 (s,

3H, H-18); 3,245 (s, 3H, 17 -OCtf₃); 3,405 (s, 3H,

17a-CH₂OC7/₃); 3,406-3,545 (m, 2H, ABXrendszer, 17a-C//₂OCH₃); 4,413 (d, J=6,8 Hz, IH, H-lla); 5,797 (s, IH, H-4); 7,264 (Μ, 5H, aromás gyűrű); 7,272, 7,293, 7,548, 7,575 (m, 4H, gyűrűbeli protonok AA’BB’-rendszere); 8,0 (s, IH, C/í=N-)

MS m/e: 431,24249 C₂₈H₃₃NO₃ M+- C₆H₄CNO+H₂O

10. példa

125 mg 17a-(etoxi-metil)-l^-(4-formil-fenil)17β-Ιΰ<1τοχί-08ζΐΤ3-4,9-ί1ϊέη-3-οηΙ szobahőmérsékleten 2 ml piridinben oldunk, 20,2 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá és 25 °C-on keveijük. 50 perc múlva az oldatot vízzel hígítjuk, etil-acetátot adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist híg sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.

Világossárga hab formájában 127 mg nyersterméket kapunk, amelyből preparatív vékonyréteg-kromatográfia (szilikagél 60 PF_254+366) után 62 mg 17a-(etoximetil)-11 β-[4-(1ιϊ0Γθχί-ίπιίηο-ιη6ΐί1)-ί6ηϊ1]-17p-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-onhoz jutunk színtelen hab formájában.

[a]_D=+226° (CHC1₃)

UV-spektrum MeOH-ban: X_max =265 nm ε=22 696 =299 nm ε=21 960 •H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (δ, ppm): 0,520 (s,

IH, H-18); 1,249 (t, 3H, J=7,2 Hz,

17a-CH₂OCH₂Ctf₃); 3,228-3,609 (m, 4H,

2xCH₂); 4,381 (d, IH, 1=1,2 Hz, H-lla); 5,781 (s, IH, H-4); 7,181, 7,209, 7,459, 7,486 (m, 4H, aromás protonok AA’BB’-rendszere); 8,098 (s, IH, C/7=NOH).

MS m/e: 449,25540 C₂₈H₃₅NO₄ M⁺

A kiindulóanyag előállítása

M) művelet

340 mg 3,3-dimetoxi-l ^-[4-(dimetoxi-metil)-fenil]-17a-(etoxi-metil)-ösztra-9-én-5a, 17β^ίο1ί [előállítva a 7. példa H) művelete szerint] 2,5 ml acetonban oldunk és 0,25 ml vizet és 35 mg 4-toluolszulfonsavat adunk hozzá. 1 óra múlva 10 ml vízzel hígítjuk és 10 ml etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes oldatot kétszer extraháljuk, a szerves olda11

HU 223 339 Bl tót mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 300 mg sárgás kristály marad vissza.

Preparatív vékonyréteg-kromatográfia [szilikagél 60 PF₂54+366» toluol/aceton (9:1) oldószerelegy] után 200 mg 17a-(etoxi-metil)-lip-(4-formil-fenil)-17phidroxi-ösztra-4,9-dién-3-ont kapunk sárgás kristályok alakjában.

Olvadáspont: 144-150 °C (aceton-hexán) [a]_D= + 171° (CHC1₃)

UV-spektrum MeOH-ban: X_max =263 nm ε=17 842 X_max =299 nm ε=20 083 •H-NMR-spektrum CDCl₃-ban (8, ppm): 0,512 (s,

IH, H-18); 1,249 (t, 3H, J=4,6 Hz,

17a-CH₂OCH₂CZ/₃); 3,221-3,613 (m, 4H,

2xCH₂); 4,447 (d, 1H, J=6,9 Hz, H-l la); 5,799 (s, 1H, H-4); 7,361, 7,388, 7,788, 7,816 (m, 4H, aromás gyűrűbeli protonok AA’BB’-rendszere); 9,972 (s, 1H, CH=0).

II. példa β-[4-(Acetoxi-imino-metil)-fenil]-l 7ft-hidroxi17a-[(metoxi-metil)]-ösztra-4,9- dién-3-on

435 mg lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17phidroxi-17a-[(metoxi-metil)]-ösztra-4,9-dién-3-ont 5 ml acetanhidrid/piridin (1:1 térfogatarányú) elegyében 12 órán keresztül acetilezzük. Víz hozzáadását követően etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az elkülönített szerves fázist híg sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 378 mg nyersterméket kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF_254+366szilikagélen 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítunk. Ily módon az eljárás eredményeként 285 mg lip-[4-(acetil-oxi-imino-metil)-fenil]17p-hidroxi-17a-[(metoxi-metil)]-ösztra-4,9-dién-3ont állítunk elő.

Olvadáspont: 154 °C boml. (aceton) [a„]=+ 209 °C (CHC1₃) •H-NMR-spektrum (CDC1₃) (δ, ppm): 0,52 (s, 3H,

H-18), 2,23 (s, 3H, OCOCH₃); 3,41 (s, 3H,

17a-CH₂OCH₃); 3,21, 3,56 (2d, 2H, J=9,0 Hz,

CH₂OCH₃); 4,40 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-l la); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,25, 7,63 (2d, 4H, ΑΑ’,ΒΒ’ aromás protonrendszer); 8,32 (s, 1H, CH=NOAc).

MS m/e 417,22900 C₂₇H₃₁NO₃ M+-CH₃COOH

12. példa

11β- {4-[(Metoxi-karbonil)-oxi-imino-metil/ -fenil}17$-hidroxi-l 7a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién3-on

560 mg lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17phidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 10 ml piridinben jeges hűtés alkalmazásával 2 órán keresztül 0,5 ml klór-hangyasav-metil-észterrel reagáltatjuk. Jeges vízzel elkeverjük, szívótölcséren leszűrjük és megszárítjuk. A kapott halványsárga színű csapadékot kromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk, majd aceton/íerc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 320 mg.

Olvadáspont: 158-163 °C (boml.) [a_D]=+203 °C (CHC1₃) •H-NMR (CDC1₃; TMSD) (8, ppm): 0,51 (s, 3H,

H-18), 3,21 és 3,56 (2d, 2H, J=7,5 Hz,

17a-CH₂OCH₃); 3,41 (s, 3H, OCH₃); 3,93 (s, 3H,

COOCH₃); 4,41 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-l la); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,26 (d, 2H, J=7,2 Hz, H-2’); 7,64 (d, 4H, J=8,4 Hz, H-3 ’); 8,32 (s, 1H, CH=NOR).

13. példa β- {4-[(Etoxi-karbonil)-oxi-imino-metil]-fenil}17$-hidroxi-l 7a-[(metoxi-metil)]-ösztra-4,9-dién3-on

449 mg llp-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17P-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 10 ml piridinben jeges hűtés alkalmazásával 2 órán keresztül 0,5 ml klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk. Jeges vízzel elkeverjük, szívótölcséren leszűqük és megszárítjuk. A kapott csapadékot kromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk, majd aceton/terc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 61%-a.

Olvadáspont: 151 °C (boml.) [a„]=+ 2O1°(CHC1₃) •H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,52 (s, 3H,

H-18), 1,38 (t, 3H, J=8,4 Hz, CH₂CH₃); 2,65 (s,

1H, OH), 3,40 (s, 3H, 17a-CH₂OCH₃); 3,21, 3,56 (2d, 2H, ZJ=10,6 Hz, CH₂OC₂H₅); 4,40 (d, 1H,

J=7,2 Hz, H-l la); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,26 (d, 2H,

J = 9,0 Hz, aromás protonok); 7,64 (d, 2H,

J=8,1 Hz, aromás protonok); 8,31 (s, 1H, CH=NR).

14. példa l$-{4-[(N-Etil-karbamoil)-oxi-imino-metil]-fenil}-17$-hidroxi-17v.-[(metoxi-metil)]-ösztra-4,9dién-3-on

449 mg lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17phidroxi-17 a-[(metoxi-metil)]-ösztra-4,9-dién-3 -ónból és 10 ml toluolból szuszpenziót készítünk. Jeges hűtés alkalmazása mellett összesen 2 ml toluolban oldott 0,5 gramm etil-izocianátot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 5 órán keresztül 40 °C-os hőmérsékleten, majd további 3 órán keresztül 55 °C-os hőmérsékleten melegítjük. Miután az elegy szobahőmérsékletre lehűlt, 25 ml 12,5 tömeg%-os NH₃-oldatot adunk hozzá és a kapott elegyet 30 percig kevertetjük. Ezután egyenként 25 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk és az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, majd vákuumban száradásig betöményítjük. Az eljárás eredményeként 478 mg sárga színű viasszerű lip-{4-[(etil-amino-karbonil)-oxi-imino-metil]-fenil} -17 β-hidroxi- 17a- [(metoxi-metil)]-ösztra-4,9-dién-3-on maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk. Olvadáspont: 188-191 °C (CH₂Cl₂/íerc-butil-metil-éter) [a_D]=+ 228° (CHC1₃) •H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,53 (s, 3H,

H-18), 1,23 (t, 3H, J=7,3 Hz, CH₂CH₃); 3,22 (d,

J=9,0 Hz, CH₂O); 3,42 (s, 3H, 17a-CH₂OCH₃);

3,56 (d, J=9,0 Hz, CH₂O); 3,42 (s, 3H,

HU 223 339 Bl

17a-CH₂OCH₃); 3,56 (d, J=9,0 Hz, NHCH₂CH₃); 4,42 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4); 6,25 (t, J=5,2 Hz, NH); 7,28 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 7,59 (d, 2H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 8,30 (s, 1H, CH=NR).

15. példa

17$-(N-Etil-karbamoil-oxi-l 1 β-/4-(hidroxi-iminometil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on

500 mg 17β-(Ν-εΙί1-Κ3τΙ>3ΐηοΐΓ)-11β-(4-£οπηϊ1-Γ6ηί1)ösztra-4,9-dién-3-ont 6 ml piridinben 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 80 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet azután jeges vízre öntjük, a keletkező csapadékot szívótölcséren leszűqük, megszárítjuk és kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Acetonból 318 mg színtelen hab alakú terméket kapunk. [a_D]=+218° (CHC1₃) •H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,43 (s, 3H, H-18), 1,15 (t, 3H, J=7,2 Hz, CH₂CH₃); 3,23 (d, J=6,6 Hz, 17a H); 4,35 (d, 1H, J=7,2 Hz, H-lla); 4,6 (m, NHCH₂); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,21 (d, 2H, J=7,8 Hz, aromás protonok); 7,50 (d, 2H, J=7,8 Hz, aromás protonok); 7,9 (s, 1H, NOH); 8,11 (s, 1H, CH=N).

A kiindulási vegyület előállítása

870 mg 17β-1ιί0ΓθΧΪ-1 ^-(4-formil-fenil)-ösztra4,9-dién-3-ont 30 ml toluolban 2,4 ml etil-izocianáttal 8 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt fonalunk. Ezután az elegyet lehűtjük, 6 ml vizes ammóniát adunk hozzá és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eljárás eredményeként 530 mg világos hab alakú terméket kapunk. •H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,41 (s, 3H,

H-18), 1,14, 1,18 (2t, 3H, J = 7,2 Hz; 7,8 Hz, CH₂CH₃); 3,22 (t, J=6,6 Hz, 17a H); 4,41 (d, 1H, J=7,8 Hz, H-lla); 4,59 (t, J=7,8 Hz, m, NHCH₂); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,37 (d, 2H, J=8,l Hz, aromás protonok); 7,81 (d, 2H, J=8,l Hz, aromás protonok); 9,98 (s, 1H, CH=O).

16. példa β-/4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7$-hidroxi17a-(i-propoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on

500 mg 113-[4-(formil-fenil)]-l 7p-hidroxi-17cx-(ipropoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 20 ml piridinben 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 65 mg hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük és szívótölcséren leszűrjük. A kapott csapadékot vízzel semlegesre mossuk és levegőn megszárítjuk. Az így nyert világos barna habot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF_{254+ 366 nm}szilikagélen (MERCK AG) 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítjuk és éterből átkristályosítjuk. Ily módon az eljárás eredményeként 266 mg színtelen kristályos anyagot kaptunk. Olvadáspont: 192-196 °C (éter) [a_D]= + 215° (CHC1₃) •Η-NMR (CDC1₃; TMS) (δ, ppm): 0,52 (s, 3H,

H-18), 1,21 [q, 6H, £J=9,6 Hz, CH(CH₃)₂]; 3,02 (s, 1H, OH), 3,22 és 3,59 (dd, 2H, J=9,3 Hz, 17aCH₂OCHMe₂); 3,62 (m, 1H, CH₂OCtf); 4,38 (d,

1H, J=6,6 Hz, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,20 és

7,47 (dd, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 8,08 (s,

1H, OH); 8,10 (s, 1H, Ctf-NOH).

A kiindulási vegyület előállítása

A lépés

3,0 gramm (6,04 mmol) 3,3-dimetoxi-l^-{[4-(l,ldimetoxi)-metil]-fenil}-17(S)-spiro-oxiranil-ösztr-9én-5a-olt 25 ml DMSO-ban 80 °C-os hőmérsékleten 3 órán keresztül 2,3 gramm (4 mmol) nátrium-izopropanoláttal reagáltatunk. Az elegyet 1,5 liter jeges vízre öntjük, a csapadékot szívótölcséren leszűrjük, etil-acetátban feloldjuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és az így kapott oldatot vákuumban betöményítjük. Ily módon az eljárás eredményeként 3,15 gramm (az elméleti kitermelés 94,5%-a) 3,3-dimetoxi-lJ{[4-( 1,1 -dimetoxi)-metil]-fenil} -17a-(i-propoxi-metil)-ösztra-9-én-5a, 17 β-diolhoz jutunk.

B lépés

3,0 gramm 3,3-dimetoxi-lJ-{[4-(l,l-dimetoxi)metil]-fenil}-17a-(i-propoxi-metil)-észter-9-én5α,17β^ίοΗ 30 ml Zerobutil-metil-éterben oldunk fel és az oldatot 5 ml vízzel kezeljük. Az oldatot 250 mg pTsOH hozzáadását követően szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetjük. Vákuumban az elegyet fele térfogatig betöményítjük, a kapott anyagot metilén-kloridban feloldjuk, majd az oldatot vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Vákuum segítségével az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon az eljárás eredményeként 2,77 gramm (az elméleti kitermelés 76,9%-a) barna színű hab formájú 11β{[4-formil-fenil} -17 β-hidroxi-17 a-(i-propil-oxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-onhoz jutunk. Az így kapott nyersterméket kromatográfiás úton szilikagélen (MERCK) toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítjuk és éterből átkristályosítjuk. Ily módon az eljárás eredményeként 1,44 gramm tisztított nyersterméket kapunk, amelyet metilén-kloridból /erc-butil-metil-éterrel kapunk. 1,3 gramm terméket választunk el. Olvadáspont: 122 °C (boml.) (iferc-butil-metil-éter/hexán);

[a_D]= + 186° (CHC1₃) •Η-NMR (CDC1₃; TMS) (δ, ppm): 0,51 (s, 3H,

H-18), 1,21 [q, 6H, ZJ=9,9 Hz, CH(CH₃)₂]; 2,84 (s, 1H, OH), 3,22 és 3,59 (dd, 2H, J=9,3 Hz,

17a-CH₂OCHMe₂); 3,62 (m, 1H, CH₂OCH); 4,45 (d, 1H, J=6,6 Hz, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4);

7,37 és 7,80 (dd, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok);

9,97 (s, 1H, CH=O).

17. példa l$-[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7$-hidroxi17a-(rodano-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on

364 mg llβ-[4-(formil-fenil)]-17β-hidroxi-17α(rodano-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 4,5 ml piridinben

HU 223 339 Bl oldunk fel, majd 2 órán keresztül, szobahőmérsékleten 62 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk. Az áttetsző oldatot jeges vízbe csöpögtetjük, a csapadékot szívótölcséren leszűijük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 369 mg nyerstermék, amelyet metilén-klorid/metanol elegyből átkristályosítunk. 155 mg színtelen kristályos anyagot választunk el.

Olvadáspont: 218-222 °C (CH₂Cl₂/MeOH) [a_D]= + 143° (dioxán);

•H-NMR (DMSO; TMS) (8, ppm): 0,43 (s, 3H,

H-18), 3,35 és 3,53 (dd, 2H, J=12,0 Hz,

17a-Ctf₂SCN, D₂O után: 3,29 és 3,55,

J=12,0 Hz); 4,45 (d, 1H, J=6,6 Hz, H-lla); 5,00 (s, 1H, 17βΟΗ); 5,68 (s, 1H, H-4); 7,24 és 7,51 (dd, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 8,09 (s, 1H,

CH=NOH); 8,31 (s, 1H, NOH).

A kiindulási vegyület előállítása

A lépés

5,0 gramm 3,3-dimetoxi-l^-{[4-(l,l-etiléndioxi)-metil]-fenil} -17(S)-spiro[ 1 ’2 ’]oxirán-ösztr-9én-5a-olhoz rodán-haloidsav éteres oldatát (amelyet 13,3 gramm KSCN, 18 ml víz, 12 ml 85 tömeg%-os H₃PO₄-oldat és 100 ml terc-butil-metil-éter szobahőmérsékleten történő reagáltatásával, majd a szerves fázis elválasztásával és szárításával állítunk elő) adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra elteltével semlegesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuum alatt betöményítjük. A maradékot acetonból háromszor átkristályosítjuk. Az eljárás eredményeként 2,6 gramm 11β-[4(ίόπηί1-ίεηΐ1)]-17β-1ιί<ΐΓθχί-17α-(Γθ(ΐ3ηο-ιηβΙΐ1)-08ζίΓ34,9-dién-3-ont kapunk.

Olvadáspont: 240-244 °C (aceton) [a_D]= + 132° (CHC1₃) •H-NMR (CDC1₃; TMS) (δ, ppm): 0,56 (s, 3H,

H-18), 3,14 és 3,58 (dd, 2H, J = 16,0 Hz,

17a-CH₂OCH₃); 4,52 (d, 1H, J=6,9 Hz, H-lla);

5,16 (s, 1H, OH); 5,82 (s, 1H, H-4); 7,36 és 7,82 (dd, 4H, J=7,8 Hz, aromás protonok); 9,98 (s, 1H,

CHO).

18. példa

17a.-Etil-tio-metil-ll$-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7$-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on

450 mg 113-[4-(formil-fenil)]-173-hidroxi-17a(etil-tio-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 5 ml piridinben oldunk fel és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül 172 mg hidroxil-ammónium-szulfáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe csöpögtetjük, a csapadékot szívótölcséren elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF_254+366 nm szilikagélen (MERCK AG) 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítjuk és acetonból átkristályosítjuk. Ily módon az eljárás eredményeként színtelen kristályos anyaghoz jutottunk.

Olvadáspont: 132-137 °C (aceton) [a_D]= + 165° (CHC1₃) •H-NMR [CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,56 (s, 3H,

H-18), 1,29 (t, 3H, J=7,2 Hz, SCH₂CH₃); 2,61 (d,

2H, SCH₂,CH₃); 2,71 és 2,92 (dd, 2H, J=12,9 Hz,

17a-CH₂SC₂H₅); 2,90 (s, 1H, OH); 4,42 (d, 1H,

J=7,2 Hz, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,20 és 7,49 (dd, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 7,93 (s, 1H,

NOH); 8,10 (s, 1H, CH=NOH).

A kiindulási vegyület előállítása

A lépés

992 mg 3,3-dimetoxi-l^-{[4-(l,l-dimetoxi)-metil]-fenil}-17(S)-spiro-oxiranil-ösztr-9-én-5a-olt 7 ml DMSO-ban 80 °C-os hőmérsékleten 2 órán keresztül 3,36 mg (4 mmol) nátrium-tiometanoláttal reagáltatunk. A reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, a kapott csapadékot szívótölcséren leszűijük és

1,5 gramm nedves sárga 3,3-dimetoxi-l^-{ [4-(1,1dimetoxi)-metil]-fenil} -17a-(etil-tio-metil)-ösztr-9-én5α,17β-άίο1 nyersterméket kapunk.

B lépés

1,5 gramm 3,3-dimetoxi-l^-{[4-(l,l-dimetoxi)metil]-fenil} -17a-(etil-tio-metil)-ösztr-9-én-5a, 17(3diolt acetonban feloldunk, az oldathoz 180 mg pTsOH-t adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetjük. Vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával csapadék keletkezik, amelyet szívótölcséren leszűrünk, majd megszárítunk. A kapott nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton szilikagélen (PF_254+366 nn, MERCK AG) 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítunk. Ily módon az eljárás eredményeként 460 mg 113-[4-(formil-fenil)]-173-hidroxi-17a-(etil-tio-metil)-ösztra-4,9-dién-3-onhoz jutunk, amelyet acetonból átkristályosítunk.

Olvadáspont: 180-182 °C (aceton) [a_D]=+ 160° (CHC1₃) •H-NMR [CDC1₃; TMS] (8, ppm): 0,54 (s, 3H,

H-18), 1,29 (t, 3H, J=7,2 Hz, SCH₂Ctf₃); 2,61 (d,

2H, SC/7₂,CH₃); 2,71 és 2,96 (dd, 2H, J=12,9 Hz,

17a-C//₂SC₂H₅); 2,87 (s, 1H, OH); 4,45 (d, 1H,

J=6,5 Hz, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,38 és 7,81 (dd, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 9,98 (s, 1H,

C7/=O).

19. példa

17a-Azido-metil-l 1 β-f4-(hidroxi-imino-metil)-fenilJ-l 7fi-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on

800 mg 17a-(azido-metil)-l^-[4-(formil-fenil)]173-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-ont 22 ml piridinben feloldva 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 145 mg hidroxil-amin-hidrogén-szulfáttal reagáltatjuk. A világos oldatot jeges vízbe csepegtetjük, a csapadékot szívótölcsérrel leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 827 mg nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF_{254+366 nm} szilikagélen (MERCK AG) 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítjuk és ily módon 649 mg színtelen olajhoz jutunk, amelyet terc-butil-metil-éterből kristályosítunk át. Az eljárás végén 458 mg színtelen kristályos anyagot kapunk.

Olvadáspont: 145-151 °C és a terc-butil-metil-éteres átkristályosítást követően újra mérve: 193-200 °C

HU 223 339 Bl [a_D]=-212° (MeOH);

•H-NMR [DMSO; TMS] (δ, ppm): 0,43 (s, 3H,

H-18), 3,08 és 3,40 (dd, 2H, J=12,6 Hz,

17a-CH₂N₃); 4,43 (d, 1H, J=6,3 Hz, H-lla);

4,74 (s, 1H, 17βΟΗ); 5,68 (s, 1H, H-4); 7,24 és

7,51 (dd, 4H, J=8,l Hz, aromás protonok); 8,09 (s,

1H, CH=NOH); 11,2 (s, 1H, NOH).

A kiindulási vegyület előállítása

A lépés gramm 3,3-dimetoxi-l^-{[4-(l,l-etilén-dioxi)metil]-fenil}-17(S)-spiro[l’,2’]oxirán-ösztr-9-én-5aolt 70 ml etilénglikolban szuszpendálunk és a reakcióoldatot 1,0 gramm nátrium-azid hozzáadását követően forró vízfürdőn 3 órán keresztül melegítjük. Ezt követően 600 ml jeges vízre csepegtetjük, a csapadékot szívótölcséren elválasztjuk, vízzel mossuk és levegőárammal megszárítjuk. Ily módon 1,08 mg 17a-azido-metil3,3-dimetoxi-11 β- {[4-( 1,1 -etilén-dioxi)-metil]-fenil} 08ζίτ-9-έη-5α,17β^ΐο1ΐ kapunk.

Ezt a nyerstermékként kapott 1,08 gramm vegyületet 20 ml aceton és 2 ml víz elegyében feloldjuk, az oldathoz 258 mg p-toluolszulfonsavat adunk és a reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Végül híg ammóniaoldattal semlegesítjük, ekkor nyerstermék képződik, amelyet szívótölcsérrel leszűrünk. Az eljárás eredményeként 909 mg 17a-(azido-metil)-11 β- {[4-(formil-fenil)]-17 β-hidroxi-ösztra-4,9dién-3-onhoz jutunk, amelyet acetonból és kevés metilén-kloridból átkristályosítunk színtelen kristályos anyagot állítva elő.

Olvadáspont: 197-205 °C (aceton) [a_D]= + 156° (CDClj);

•H-NMR [CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,53 (s, 3H,

H-18), 2,04 (s, 1H, OH); 3,31 és 3,60 (dd, 2H,

J = 12,3 Hz, 17a-CH₂OCH₃); 4,48 (d, 1H,

J=7,2 Hz, H-lla); 5,81 (s, 1H, H-4); 7,37 és 7,82 (dd, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 9,98 (s, 1H,

CHO).

20. példa ll$-[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-17βhidroxi-17a-(hidroxi-metil)-ösztra-4,9dién-3-on

407 mg llβ-[4-(formil-fenil)]-17β-hidroxi-17α(hidroxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 4,5 ml piridinben oldunk fel és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül 74 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk. A reakcióoldatot jeges vízre öntjük, a keletkezett csapadékot szívótölcséren leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 420 mg nyerstermék, amelyet acetonból átkristályosítunk. Ily módon 247 mg színtelen kristályos l^-[4-(E)-(hidroxi-imino-metil)-fenil]17β-hidroxi-17α-(hidroxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont választunk el.

Olvadáspont: 163-165 °C (aceton) [a_D]=+237° (MeOH);

•H-NMR [DMSO; TMS] (δ, ppm): 0,42 (s, 3H,

H-18); 3,32 és 3,45 (D₂O hozzáadása után: 2d,

2H, J=10,8 Hz, 17a-CH₂OH); 4,43 (D₂O hozzáadása után: d, 1H, J=6,6 Hz, H-lla); 4,48 (s, 1H,

OH); 5,67 (s, 1H, H-4); 7,23 és 7,49 (2d, 4H,

J=8,l Hz, aromás protonok); 8,09 (s, 1H,

CH=NOH); 11,14 (s, ΙΗ,ΝΟΗ).

A kiindulási vegyület előállítása

A lépés

2,5 gramm 3,3-dimetoxi-l^-{[4-(l,l-dimetíldioxi)-metil]-fenil} -17(S)-spiro[ 1 ’ ,2 ’ ]oxirán-Ösztr-9én-5a-olból, 66 ml N-metil-pirrolidonból, 13 ml vízből és 13 ml 2N-os nátrium-hidroxid-oldatból álló reakcióelegyet 100 °C-os hőmérsékleten 6 órán keresztül kevertetünk. Ezt követően 80 ml vizet adunk hozzá, majd egyenként 80 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és a szűrést követően vákuumban bepároljuk. Az olajos 3,3-dimetoxi-l^-{[4-(l,l-etiléndioxi)-metil]-fenil] -17a-(hidroxi-metil)-ösztr-9-én5α,17β-ΰΐο1-πΐ3Γ30έ^ΐ 20 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. 2 ml vizet és 260 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. 4 óra elteltével az elegytérfogat felét vákuum segítségével elpárologtatjuk, majd vizet adunk hozzá. Metilén-kloriddal történő extrakciót követően vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot hexánban feloldjuk és az oldatot vákuumban betöményítjük. A kapott halványsárga pépet etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. Az eljárás eredményeként 290 mg 11 β- [4-(formil-fenil)-17 β-hidroxi-17 a-(hidroxi-metil)ösztra-4,9-dién-3-ont kapunk.

Olvadáspont: 116-125 °C (etil-acetát) [a_D]=+185° (CHC1₃);

•H-NMR [CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,53 (s, 3H,

H-18), 3,39 és 3,8 (2 dd, 2H, J=7,2 és 14,4 Hz,

17a-CH₂OH); TAI után: 4,65 és 4,93 (2d, 2H,

J=12,0 Hz, 17a-CH₂OCONHCOCl₃); 4,49 (d, 1H,

J=6,9 Hz, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,37 és 7,81 (2d, 4H, J=8,l Hz, aromás protonok); 9,97 (s, 1H,

CHO).

21. példa ll$-[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7^-hidroxiösztra-4,9-dién-3-on (J 998)

115 mg 113-[4-(formil-fenil)]-173-hidroxi-ösztra4,9-dién-3-ont 2 ml piridinben oldunk fel és 23 °C-os hőmérsékleten 23 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá részletekben. 2 óra elteltével jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot szívótölcsérben elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ekkor 100 mg 11 β-[4-(1ιίόroxi-imino-metil)-fenil]-17β-1ιΐ(ΐΓθχί-08ζίΓ3-4,9-όίέη3-onhoz jutunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF₂₅4₊₃₆₆ szilikagélen 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítunk és etilacetátból átkristályosítunk.

Olvadáspont: 150-153 °C (etil-acetát) [a]_D= + 280° (CHC1₃);

•H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,42 (s, 3H,

H-18), 3,68 (t, 1H, H-17a); 4,38 (d, J=6,9 Hz,

1H, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4), 7,20, 7,22, 7,48,

HU 223 339 Bl

7,51 (m, 4H, Α,Α’,Β,Β’ aromás protonrendszer);

7.78 (s, 1H, NOH), 8,11 (s, 1H, CH-N).

22. példa $-[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7fi-hidroxi17a-metil-ösztra-4,9-dién-3-on (J 999)

428 mg lip-(4-formil-fenil)-17p-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,9-dién-3-ont 2 ml piridinben oldunk fel és 23 °C-os hőmérsékleten 148 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá részletekben. 2 óra elteltével jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot szívótölcsérben elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ekkor 368 mg lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17P-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,9-dién-3-onhoz jutunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF254+366 szilikagélen 4:1 térfogatarányú toluol/aceton fúttatószereleggyel tisztítunk fehér hab alakú terméket állítva elő. Ezt azután íerc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk.

Olvadáspont: 154-160 °C [(CH₃)₃OCH₃] [a_D]=+224° (CHC1₃);

•H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,53 (s, 3H,

H-18), 1,27 (s, 3H, 17a-CH₃); 4,42 (d, J=6,9 Hz,

1H, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,19, 7,22, 7,48,

7,51 (m, 4H, Α,Α’,Β,Β’ aromás protonrendszer);

7.79 (s, 1H, NOH); 8,11 (s, 1H, CH=N-).

A kiindulási vegyület előállítása (2,43 gramm magnéziumból, 6,4 ml metil-jodidból és 25 ml Zerc-butil-metil-éterből készült) Grignard-oldathoz szobahőmérsékleten 5,69 gramm 11 p-[4-(di(metoxi-metil))-fenil]-3,3-dimetoxi-5a-hidroxi-ösztr-9én-17-onból és 30 ml THF-ből álló oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül 40 °C-os hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékleten vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még egyszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 4,7 gramm sárga színű habot kapunk, amelyet kromatográfiás úton szilikagélen (0,2-0,05 mm) toluol/aceton gradienssel tisztítunk. Kitermelés: 1,3 gramm 11 β[4-(di(metoxi-metil))-fenil]-3,3-dimetoxi-17a-metilösztr-9-én-5a, 17β-0ίο1.

A kapott nyersterméket 3,5 ml acetonban feloldjuk, a kapott oldatot 0,35 ml vízzel és 74 mg p-toluolszulfonsavval kezeljük, majd szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Az elegyet etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az eljárás eredményeként 1,07 gramm sárga színű kristályos 11β-[4-ίοπηί1-ίεnil]-17 β-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,9-dién-3-onhoz jutunk, amelyet kromatográfiás úton tisztítunk. Olvadáspont: 160-164 °C (aceton) [a_D]=+211° (CHC1₃);

•H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,50 (s, 3H,

H-18), 1,28 (s, 3H, 17a-CH₃); 4,48 (d, J=7,2 Hz,

1H, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,38 (d, 2H,

J=8,l Hz aromás protonok); 7,81 (s, 2H, J=6,6 Hz aromás protonok); 9,98 (s, 1H, CH=O).

23. példa

17$-Acetoxi-l 1 $-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]ösztra-4,9-dién-3-on (J 1003).

450 mg 17β-ΒοεΙοχί-11β-(4-ίοπηί1-ίβηί1)-08ζΐΓ34,9-dién-3-ont 5,7 ml piridinben oldunk fel és 21 °C-os hőmérsékleten 75 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk. 40 perc elteltével a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a keletkező csapadékot szívótölcséren leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az eljárás eredményeként 450 mg 17β-3εεΐοχί-11β-[4-(0ί0Γθχϊimino-metil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on nyersterméket kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF₂54₊₃66 szilikagélen tisztítunk és acetonból átkristályosítunk.

Olvadáspont: 130-135 °C (aceton) [a_D]=+202° (CHC1₃);

•H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,47 (s, 3H,

H-18), 2,03 (s, 3H, COCH₃); 4,35 (d, J=6,9 Hz,

1H, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,19, 7,22, 7,48,

7,51 (m, 4H, Α,Α’,Β,Β’ aromás protonrendszer);

7,64 (s, 1H, NOH), 8,11 (s, 1H, CH=N).

A kiindulási vegyület előállítása

1. lépés (1,6 gramm magnéziumból és 100 ml THF-ben oldott 17,7 gramm 4-bróm-benzaldehid-neopentilketálból készült) Grignard-oldathoz -20 °C-os hőmérsékleten 426 mg réz(I)-kloridot adunk, 10 percen keresztül kevertetjük, majd 5 gramm 25 ml vízmentes THF-ben oldott 3,3-dimetoxi-5a,10a-epoxi-ösztr-9én-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, ezután 1,5 órán keresztül kevertetjük, majd vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük. Etil-acetát hozzáadását követően a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A világos színű szirupot szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel tisztítjuk. Az eljárás eredményeként 3,24 gramm nyersterméket kapunk. 7erc-butil-metil-éter/n-hexán elegyből átkristályosítva színtelen kristályos 3,3-dimetoxi-l^[4-(5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-il)-fenil]-5a-hidroxiösztr-9-én-17-ont választunk el.

Olvadáspont: 194-202 °C (Zerc-butil-metil-éter/nhexán) [a_D] = + 64° (CHC1₃);

•H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,46 (s, 3H,

H-18), 0,80 és 1,31 (2s, 3H, 2xCH₃); 3,20 és 3,33 (2s, 3H, OCH₃), 3,63-3,79 (m, 4H, CH₃), 4,30 (d,

J=6,9 Hz, 1H, H-lla); 4,66 (s, 1H, OH), 5,35 (s,

1H, PhHOR); 7,23, 7,25, 7,40, 7,42 (m, 4H,

Α,Α’,Β,Β’ aromás protonrendszer).

2. lépés

2,1 gramm 3,3-dimetoxi-l^-[4-(5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-il)-fenil]-5a-hidroxi-ösztr-9-én-17-ont 25 ml metanol/THF elegyben oldunk fel, majd a kapott oldatot 23 °C-os hőmérsékleten 303 mg nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. 45 perc elteltével vízben elkeverjük és a vizes fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és csökkentett nyomáson

HU 223 339 Bl bepároljuk. A kapott nyersterméket 25 ml acetonban feloldjuk, az oldatot 2 ml vízzel és 283 mg p-toluolszulfonsawal szobahőmérsékleten 8 órán keresztül kevertetjük. Ezt követően vízre öntjük és a csapadékot szívótölcsérrel leszűijük. Ezután a nyersterméket kromatográfiás eljárással toluol/aceton gradienssel szilikagélen tisztítjuk. Az eljárás eredményeként 1,1 gramm 11 P-(4-formil-fenil)-l 7p-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3onhoz jutunk.

Olvadáspont: 197-200 °C (aceton) [a]_D=+225° (CHCIj);

‘H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,40 (s, 3H,

H-18), 3,68 (t, 1H, J=9 Hz, H-17a), 4,44 (d,

J=7,2 Hz, 1H, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4), 7,38 (d,

2H, J=8,l Hz aromás protonok); 7,81 (s, 2H,

J=6,6 Hz, aromás protonok); 9,98 (s, 1H, CH=O).

3. lépés

437 mg lip-(4-formil-fenil)-17p-hidroxi-ösztra4,9-dién-3-ont 1:1 térfogatarányú aceton-hidrid/piridin elegyben szobahőmérsékleten 3 órán keresztül acetilezzük. Jeges víz hozzáadásával jutunk a nyerstermékhez, amelyet acetonból átkristályosítva tisztítunk. Az eljárás eredményeként 226 mg 17p-acetoxi-lip-(4-formil-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-onhoz jutunk.

Olvadáspont: 188-191 °C (aceton) [a_D]=+202° (CHC1₃);

•H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,44 (s, 3H,

H-18), 2,04 (s, 3H, COCH₃); 4,40 (d, J=6,9 Hz,

1H, H-lla); 4,63 (t, 1H, J=8,l Hz, H-17a); 5,80 (s, 1H, H-4), 7,37 (d, 2H, J=8,l Hz aromás protonok); 7,80 (s, 2H, J=8,l Hz, aromás proton); 9,98 (s, 1H, CH=O).

24. példa

17$-[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7βetoxi-17a.-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on (J 1004)

127 mg 17p-etoxi-lip-(4-formil-fenil)-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont szobahőmérsékleten argonvédelem alatt 2 ml piridinben oldjuk fel, az oldatot 22 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal kezeljük, majd 25 °C-os hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük. Feldolgozás céljából a reakcióoldatot jeges vízre öntjük. Az így keletkezett csapadékot szívótölcsérrel leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF_254+366 szilikagélen 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítjuk. Ily módon az eljárás eredményeként 95 mg lip-[4-(hidroxi-iminometil)-fenil]-17 β-etoxi-17 a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9dién-3-onhoz jutunk.

Olvadáspont: 192-197 °C (n-hexán) [a_D]=+213° (CHC1₃);

•H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,54 (s, 3H,

H-18), 1,11 (t, 3H, 17aCH₂CH₃); 3,40 (s, 3H,

17aOCH₃); 3,6-3,58 (m, 4H, 2xCH₂); 4,38 (d,

J=6 Hz, 1H, H-lla); 5,78 (s, 1H, H-4); 7,19,

7,22, 7,48, 7,51 (m, 4H, Α,Α’,Β,Β’ aromás protonrendszer); 7,58 (s, 1H, NOH); 8,10 (s, 1H, CH=N-).

A kiindulási vegyület előállítása

1. lépés

250 mg nátriumot és 250 mg naftalint argonvédelem alatt vízmentes tetrahidrofuránban kevertetünk. A mélyzöld színű oldathoz 1,56 gramm 3,3-dimetoxi11 β-[4-(όϊ(ιηεΙοχί-ιηεύ1))-ίεηϊ1] -17 a-(metoxi-metil)08ζη·-9-έη-5α,17β^ίο10ό1 és 10 ml vízmentes tetrahidrofiiránból álló oldatot csepegtetünk oly módon, hogy a zöld szín folyamatosan megmarad. Végül 5 ml vízmentes THF-ben oldott 3 ml etil-jodidot csepegtetünk hozzá és ekkor az elegy elszíntelenedik. A reakcióelegyet órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 3 ml metanolt töltünk hozzá és további 10 percen keresztül kevertetjük. Víz és etil-acetát hozzáadását követően a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az eljárás eredményeként nyerstermékként 2,47 gramm 3,3-dimetoxi-l^[4-^ί(ιηεΙοχϊ-ιη6ΐϊ1))-ίβηί1]-17β-εΙοχί-17α-(πιβΙοχϊ-ιηβtil)-ösztr-9-én-5a-olt kaptunk.

2. lépés

2,47 gramm 3,3-dimetoxi-l^-[4-(di(metoxi-meti 1))-fenil] -17 β-etoxi-17 a-(metoxi-metil)-ösztr-9-én5a-olt 6 ml acetonban oldunk fel, a kapott oldatot 0,6 ml vízzel és 130 mg p-toluolszulfonsavval kezeljük, majd szobahőmérsékleten 50 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet 50 ml 1:1 arányú metilén-klorid/víz eleggyel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és 2,1 gramm világosbarna színű olajat kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF_{254 + 366 nm} szilikagélen tisztítunk. Ily módon 388 mg 17 β-etoxi-11 p-(4-formil-fenil)-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont kapunk. Olvadáspont: 164-167 °C (zerc-butil-metil-éter/nhexán) [a_D]= + 119° (CHC1₃);

•H-NMR-spektrum CDC1₃ (δ, ppm): 0,51 (s, 3H,

H-18), 1,10 (t, 3H, 17aCH₂CH₃); 3,40 (s, 3H,

OCH₃); 3,37-3,58 (m, 4H, 2xCH₂); 4,43 (d,

J=7,2 Hz, 1H, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,36,

7,39, 7,79, 7,82 (m, 4H, Α,Α’,Β,Β’ aromás protonrendszer); 9,97 (s, 1H, CH=O).

25. példa ll$-[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-17$-metoxi17a.-(i-propoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on (J 1004)

250 mg 11β-[4-(ίοπηί1-ίεηί1)]-17β-ιηεΐοχί-17α-(ίpropoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 20 ml piridinben oldunk fel és a kapott oldatot 33 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal 2 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot szívótölcsérrel elválasztjuk, majd vízzel semlegesre mossuk és levegőn megszárítjuk. A kapott világosbarna habot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF₂₅₄₊₃66 szilikagélen (MERCK AG) 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítjuk és aceton/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 166 mg színtelen kristályos terméket kapunk.

HU 223 339 Bl

Olvadáspont: 143 °C (boml.) [a_D] = + 199° (CHClj);

Ή-NMR [CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,54 (s, 3H,

H-18), 1,22 [t, 6H, CH(C/7₃)₂]; 3,26 (s, 3H,

OCH₃); 3,42 és 3,59 (dd, 2H, J=9,3 Hz,

17a-CH₂OCHMe₂); 3,62 (m, 1H, CH₂COH); 4,37 (d, 1H, J=6,9 Hz, H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4);

7,21 és 7,47 (dd, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok);

7,98 (s, 1H, OH), 8,10 (s, 1H, C77=NOH).

26. példa

7 β- {4-[(n-Butil-oxi-karbonil)-oxi-imino-metil]-fenil}-l 7/hidroxi-l 7a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9dién-3-on (J 1004)

650 mg l^-[4-hidroxi-imino-metil)-fenil]-173-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-ont 10 ml piridinben oldunk fel és jeges hűtés alkalmazásával 2 órán keresztül 0,2 ml klór-hangyasav-n-butil-észterrel reagáltatjuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot szívótölcsérrel elválasztjuk, majd megszárítjuk. A halványsárga csapadékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk és aceton/íerc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 335 mg. Olvadáspont: 97-103 °C (aceton) [a_D]= + 174° (CHC1₃);

Ή-NMR (CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,52 (s, 3H,

H-18), 0,97 (t, 3H, butil-CH₃); 3,21 és 3,56 (2d,

2H, J=8,7 Hz, 17a-CH₂OCH₃); 3,42 (s, 3H,

OCH₃); 4,27 (m, CH₂); 4,41 (d, 1H, J=7,2 Hz,

H-lla); 5,79 (s, 1H, H-4); 7,26 (d, 2H, J=9,0 Hz,

H-2’); 7,64 (d, 4H, J=9,0 Hz, H-3’); 8,31 (s, 1H,

CH=NOR).

27. példa

17a.-Etinil-ll/[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]17fi-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on

330 mg 17a-etinil-llβ-[4-(formil-fenil)]-17β-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-ont argongáz-atmoszférában 10 ml piridinben oldjuk fel. Az oldathoz 63 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk 3 részletben a reakciót folyamatosan nyomon követve. 3 óra elteltével a reakcióoldatot 300 ml jeges vízben elkeverjük, amikor is pelyhes csapadék válik ki, azt szívótölcsérrel elválasztjuk és vízzel mossuk. Ily módon 378 mg nyersterméket kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítunk. Az ily módon elválasztott 223 mg fehér habot Zerc-butil-metil-éter/nhexán elegyből átkristályosítjuk.

Olvadáspont: 219-221 °C [a_D]= + 157° (CHC1₃);

Ή-NMR [CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,52 (s, 3H, H-18);

2,51 (s, 1H, OH); 2,65 (s, 1H, OCH); 4,44 (d, 1H,

J=7,2 Hz, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,2 (d, 2H,

J=8,l Hz, H-2’); 7,59 (d, 2H, J=8,4 Hz, H-3’);

8,11 (s, 1H, CH=N); 8,64 (s, 1H, NOH).

A kiindulási vegyület előállítása

2,4 gramm 3,3-dimetoxi-l^-{4-[di(metoxi-metil)]-fenil}-5a-hidroxi-ösztr-9-én-17-ont argonvédelem alatt 50 ml abszolút THF-ben oldjuk fel, majd -40 °Cos hőmérsékleten 70 ml etinil-Grignard-oldattal (0,5 mólos tetrahidrofurános oldat) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül -40 °C-os hőmérsékleten kevertetjük, végül hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, további 6 órán keresztül kevertetjük és a Grignard-reagenst vizes ammónium-klorid-oldattal lebontjuk. Az elegyet etil-acetáttal kirázzuk és feldolgozzuk. A kapott világosbarna habot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Ily módon az eljárás eredményeként 1,45 gramm 3,3-dimetoxi-l^-{4-[di(metoxi-metil)]-fenil} -17a-etinil-ösztr-9-én-5 α, 17 β-diolt kapunk.

1,2 gramm 3,3-dimetoxi-l^-[4-(di(metoxi-metil))ίβηϊ1]-17α-6ύηϊ1-08Ζ0·-9-έη-5α,17β-ΰίο11 20 ml acetonban feloldunk és az oldathoz 2 ml vizet töltünk. 300 mg 4-toluolszulfonsav hozzáadását követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. A reakcióoldatot 300 ml jeges vízzel elkeverjük, amikor is pelyhes csapadék képződik. Az elegyet nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és ezután 30 percen keresztül kevertetjük. A csapadékot szívótölcséren elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ekkor 786 mg sárga habot kapunk. A nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton PF₂54+₃66 szilikagélen (MERCK AG) 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítjuk. Ily módon az eljárás eredményeként 430 mg 17α-εΐίηί1-11β[4-(formil-fenil)]-17 P-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-ont kapunk, amelyet ferc-butil-metil-éterből n-hexán hozzáadásával forráspontig hevítve átkristályosítunk. Olvadáspont: 190-193 °C [a_D]= + 150° (CHC1₃);

Ή-NMR [CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,50 (s, 3H,

H-18); 2,29 (s, 1H, OH); 2,65 (s, 1H, C=CH); 4,49 (d, 1H, J=6,9 Hz, H-lla); 5,81 (s, 1H, H-4); 7,38 (d, 2H, J=8,l Hz, H-2’); 7,81 (d, 2H, J=8,4 Hz,

H-3’); 9,98 (s, 1H, CH=O).

28. példa /[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-l 7/hidroxi17<x-propinil-ösztra-4,9-dién-3-on

838 mg llβ-[4-(formil-fenil)]-17β-hidroxi-17apropinil-ösztra-4,9-dién-3-ont 20 ml piridinben oldunk fel. Az oldathoz azután részletekben 139 mg hidroxilamin-hidrokloridot adunk. 2 óra elteltével a reakcióoldatot 300 ml jeges vízben elkeveijük, amikor is pelyhes csapadék válik ki. A csapadékot szívótölcséren leszűrjük és vízzel mossuk. Az eljárás eredményeként kapott 578 mg nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen 4:1 térfogatarányú toluol/aceton futtatószereleggyel tisztítjuk. Ily módon 366 mg terméket kapunk.

Olvadáspont: 147-149 °C (aceton/n-hexán) [a_D] = + 140° (CHC1₃);

Ή-NMR [CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,50 (s, 3H, H-18);

1,89 (s, 3H, C=CH₃); 2,32 (s, 1H, OH); 4,43 (d, 1H,

J=7,2 Hz, H-lla); 5,80 (s, 1H, H-4); 7,19 (d, 2H,

J=8,4 Hz, H-2’); 7,48 (d, 2H, J=8,4 Hz, H-3’);

8,11 (s, 1H, CH=N); 8,81 (s, 1H, NOH).

HU 223 339 Bl

A kiindulási vegyület előállítása

2,4 gramm 3,3-dimetoxi-llp-{4-[di(metoxi-metil)]-fenil}-5a-hidroxi-ösztr-9-én-17-ont argonvédelem alatt 50 ml abszolút THF-ben oldjuk fel, majd -40 °Cos hőmérsékleten 75 ml propinil-Grignard-oldattal (0,5 mólos tetrahidrofurános oldat) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül -40 °C-os hőmérsékleten kevertetjük, végül hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, további 3 órán keresztül kevertetjük és a Grignard-reagenst vizes ammónium-klorid-oldattal lebontjuk. Az elegyet etil-acetáttal kirázzuk és feldolgozzuk. A kapott 3,1 gramm világosbarna habot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Ily módon az eljárás eredményeként 1,75 gramm 3,3-dimetoxi-lip{4-[di(metoxi-metil)]-fenil]-17a-propinil-ösztr-9-én5α,17β-όίο1ΐ kapunk.

1,25 gramm 3,3-dimetoxi-lip-{4-[di(metoxi-metil)]-fenil}-17a-propinil-ösztr-9-én-5a,17P-diolt 25 ml acetonban oldunk fel és az oldathoz 2 ml vizet töltünk. 350 mg 4-toluolszulfonsav hozzáadását követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. A reakcióoldatot 300 ml jeges vízzel elkeverjük, amikor is pelyhes csapadék képződik. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és ezután 30 percen keresztül kevertetjük. A csapadékot szívótölcséren elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 1,4 gramm sárga színű habot kapunk. A nyersterméket metilén-klorid/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. Az eljárás eredményeként 840 mg llp-[4-(formil-fenil)]-17P-hidroxi-17a-propinilösztra-4,9-dién-3-onhoz jutunk.

Olvadáspont: 198-200 °C [a_D]= + 115°(CHCl₃);

Ή-NMR [CDC1₃; TMS] (δ, ppm): 0,48 (s, 3H,

H-18); 1,91 (s, 3H, C=C-CH₃); 2,36 (s, IH, OH);

4,50 (d, IH, J=7,5 Hz, H-lla); 5,81 (s, IH, H-4);

7.38 (d, 2H, J = 8,l Hz, H-2’); 7,81 (d, 2H,

J=8,4 Hz, H-3’); 9,97 (s, IH, CH=O).

29. példa

17a.-(Acetoxi-metil)-l 1 β-/4-(hidroxi-imino-metil)fenil]-l 7$-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on

300 mg 17a-(acetoxi-metil)-l^-(4-formil-fenil)17β-1ιί(ΐΓθχί-05ζη·3-4,9^ίέη-3-οηΙ 5 ml piridinben oldunk, és az így kapott oldathoz 2 óra leforgása alatt 74 mg hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Az elegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 320 mg. A nyersterméket preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk, PF254+306 nm kovagélt, és eluensként 3:1 arányú toluol/aceton elegyet alkalmazva. A kapott anyagot metilén-diklorid/aceton elegyéből kristályosítjuk át. Végtermékként a cím szerinti vegyület 247 mg-ját kapjuk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 160-165 °C [a_D] = +212° (CHC1₃);

Ή-NMR [DMSO; TMS] (δ, ppm): 0,50 (s, 3H,

H-18); 2,18 (s, 3H, COCH₃); 2,44 (s, IH, OH);

4,01 és 4,30 (2d, 2H, J= 11,8 Hz, 17a-C//₂,OAc);

4.39 (d, IH, J=7,2 Hz, H-lla); 4,48 (s, IH, OH);

5,79 (s, IH, H-4); 7,17 és 7,48 (2d, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 8,13 (s, IH, CH=NOH); 8,28 (s, IH, NOH).

A kiindulási anyagok előállítása

A lépés

1,0 g 3,3-dimetoxi-11β-{ [4-(1,1-dimetil-dioxi)-metil]-fenil} -17(S)-spiro[ 1 ’ ,2 ’]oxirán-ösztr-9-én-5a-olt, 66 ml N-metil-pirrolidont, 13 ml vizet és 13 ml 2 m nátrium-hidroxidot elegyítünk, és a kapott elegyet 6 órán keresztül 100 °C-on kevertetjük. Ezután 80 ml vizet adunk hozzá, majd 4 x 80 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrés után vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot, a 3,3-dimetoxi-l^-{[4-(l,l-etilén-dioxi)-meίί1]-ί6ηϊ1}-17α-(1ιϊ(ΐΓθχϊ-ιηβΐϊ1)-08ζΐΓ-9-έη-5α,17β^ίοΗ 10 ml piridinben oldjuk majd az így kapott oldathoz 4 ml ecetsavanhidridet adunk, és szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A kapott elegyet jeges vízre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítás után a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (820 mg) preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk, PF254+366 nm kovagélt, és eluensként 4:1 arányú toluol/aceton elegyet alkalmazva. Végtermékként 640 mg 17 a-(acetoxi-metil)-3,3-dimetoxi-11 β- {[4-( 1,1 -etiléndioxi)-metil]-fenil}-17a-(hidroxi-metil)-ösztr-9-én5α,17β-όΐο1ί kapunk színtelen hab formájában.

B lépés

Az A lépésben előállított termék 600 mg-ját 30 ml acetonban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 ml vizet és 500 mg p-toluolszulfonsavat adunk, szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A képződő terméket leszívatjuk, majd etil-acetátból és végül acetonból kristályosítjuk át. Végtermékként 432 mg 17a-(acetoxi-metil)11β-(4-ίοππί1-ίβηϊ1)-17β-1ύ<ΐΓθχί-08ζΐΓ3-4,9-όίέη-3-οηΐ kapunk.

Olvadáspont: 213-220 °C bomlik (aceton) [a_D]= + 170° (CHC1₃);

Ή-NMR (DMSO; TMS) (δ, ppm): 0,55 (s, 3H,

H-18); 2,13 (s,lH, OH); 2,16 (s, 3H, COCH₃),

4,08 és 4,21 (2d, 2H, J=ll,8 Hz, 17a-C77₂OAc);

4,47 (d, IH, J=7,2 Hz, H-lla); 4,48 (s, IH, OH);

5,81 (s, IH, H-4), 7,37 és 7,82 (2d, 4H, J=8,4 Hz, aromás protonok); 9,98 (s, IH, CH=O).

30. példa

Receptorkötési affinitás mérése

A receptorkötés affinitását egy specifikusan kötődő, ³H-jelzett hormonnak („tracer”) és a vizsgálandó vegyületnek állati célszervekből nyert citoszolreceptorokhoz történő kompetitív kötődése útján határozzuk meg. Ennél receptortelítettséget és reakcióegyensúlyt kívánunk elérni. A következő inkubációs körülményeket alkalmazzuk:

Progeszteronreceptor: ösztradiollal előkezelt házinyúl uteruscitoszolja, -30 °C-on 250 mM szacharózt tartalmazó TED-pufferben (20 mM Tris-HCl, pH 7,4; 1 mM EDTA, 2 mM ditiotreitol) tárolva. Tracer: ³H-ORG 2058, 5 nM; referenciaanyag: progeszteron.

HU 223 339 Bl

Glukokortikoid-receptor: mellékveseirtott patkány timuszcitoszolja, a timuszok tárolása -30 °C-on. Puffer: TED. Tracer: ³H-dexamethazon, 20 nM. Referenciaanyag: dexamethazon.

Ösztrogénreceptor: fejletlen nyúl uteruscitoszolja, -30 °C-on 250 nM szacharózt tartalmazó TED-pufferben tárolva. Tracer: ³H-etinil-ösztradiol, 3 nM; referenciaanyag: 17p-ösztradiol.

0-4 °C-on történő 18 órai inkubálás után a megkötött és szabad szteroid elkülönítése aktív szén/dextrán (l%/0,l%) hozzákeverése útján. Centrifúgálás és a felülúszóban a kötött ³H-aktivitás mérése.

Koncentrációsorozatok mérési adataiból meghatározzuk a vizsgálandó vegyület és a referenciaanyag IC₅₀-értékeit és a két érték hányadosaként (x 100%) a relatív moláris kötési affinitást.

31. példa

Korai terhesség gátlása patkánynál

Nőstény patkányokat proösztruszban pároztatunk. Másnap a hüvelykenetben spermiumok kimutatása után ezt a napot tekintjük a terhesség 1. napjának (=dl). A tesztanyaggal vagy a hordozóval való kezelés a d5-d7 időszakban történik, a boncolás időpontja d9. Az anyagokat 0,2 ml hordozóban (benzil-benzoát/piricinusolaj 1+4) szubkután injekcióként adjuk be. A különböző csoportokban a teljesen meggátolt terhességek arányát az 1. táblázat mutatja. Megállapítottuk, hogy a J 867 vegyület nidációgátlása egy 3-as faktorral múlja felül az RU 486 petemegtapadást gátló hatását.

32. példa

Nőstény tengerimalac antigesztagén-kezelése

Érett nőstény tengerimalac kezelése a ciklus 10-18. napján (boncolás). A megadott dózisokat szubkután ozmotikus pumpával (ALZET Typ 2 ML1) adjuk be. Vivőanyag: 2,0 ml propilénglikol/24 h.

33. példa

J 867 antiglukokortikoid hatása ZR75/AGP-763 humán emlőráksejtvonalon A sejttenyésztési kísérleteket 10% fötális boíjúsavóval (FKS) kiegészített REMI 1640 médiumban, 95% levegőt és 5% CO₂-ot tartalmazó termosztátban 37 °C-on hajtjuk végre. A sejteket 60 mm Petri-csészékben tenyésztjük. A konfluens sejtek médiumát 5% FKS-t tartalmazó, dextránnal bevont szénnel (DCC) kezelt tápfolyadékkal helyettesítjük. CAT-indukcióhoz etanolban (0,2%, térfogat per térfogat) felvett 10~⁷ M dexamethazont adunk a sejtekhez. A stimulált sejteket 16 órával később gyűjtjük össze lízispufferrel történő sejtkivonat-előállítás útján. A CAT-meghatározást ELISA-módszerrel (Boehringer) hajtjuk végre, a transzfektált sejtek kvantitatív CAT-meghatározására megadott leírás szerint.

34. példa

J 867 antiglukokortikoid hatása patkányhepatomasejtekben, TAT-modellen

A sejttenyésztést DMEM médiumban egyébként azonos körülmények között végezzük, mint a 14. példában. A kísérletekhez a sejteket 24 lyukú lemezekbe oltjuk be. A vizsgálandó anyagokat 0,2% (térfogat per térfogat) etanolban adjuk a konfluens hepatomasejtekhez és a lemezeket 16 órán át termosztátban tartjuk. Sejtkaparó eszközzel a sejteket kíméletesen összegyűjtjük és ultrahangos kezeléssel a sejteket feltétjük, majd Diamondstone szerint meghatározzuk a TAT-enzimet.

Galenusi készítményeket állítunk elő az alábbi receptek szerint:

RÍ példa

10,0 mg llp-[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-17pmetoxi-17a-[(metoxi-metil)]-ösztra-4,9dién-3-on

125 mg Laktóz mg Kukoricakeményítő

2,5 mg Poli-N-vinil-pirrolidon

2,0 mg Aerosil

0,5 mg Magnézium-sztearát

200 mg A tabletta teljes tömege, amelyet szokásos módon tablettaprésben állítunk elő. Emellett ugyancsak lehetséges, hogy a találmány szerinti hatóanyagot mindenkor a fentiekben megadott adalék anyagok felének felhasználásával préseljük tablettákká.

R2 példa

20,0 mg 1 lp-[4-(Hidroxi-imino-metil)-fenil]-17pmetoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9dién-3-on

150 mg Dextróz mg Alginsav

2,5 mg Poli-N-vinil-pirrolidon

6,0 mg Zselatin

0,5 mg Magnézium-sztearát

254 mg A tabletta teljes tömege, amelyet szokásos módon tablettaprésben állítunk elő. Emellett ugyancsak lehetséges, hogy a találmány szerinti hatóanyagot mindenkor a fentiekben megadott adalék anyagok felének felhasználásával préseljük tablettákká.

R3 példa (kapszula)

10,0 mg 11 β- {4-[(N-Etil-karbamoil)-oxi-imino-metil]-fenil} -17 β-hidroxi- 17 a- [(metoxi-metil)]-ösztra-4,9-dién-3-on

120 mg Laktóz mg Burgonyakeményítő mg Povidon K25 mg Magnézium-karbonát

8,0 mg Zselatin mg Nátrium-dodecil-szulfát mg Magnézium-sztearát

210 mg A kapszula összes tömege, amelyet kapszulatöltő berendezésben a szokásos módon állítunk elő.

HU 223 339 Bl

4. táblázat

Relatív receptoraffinitás

Példa	J-Nr.	Progeszteronreceptor Progeszteron= 100%	Glukokortikoidreceptor Dexametazon= 100%
1.	867	302	78
5.	892	90	32
6.	912	165	76
7.	919	263	77
8.	911	57	23
10.	952	216	75
1 ^1L	968	174	58
1 ¹²·	1031	169	91
13.	1032	195	91
14.	987	201	123
15.	1073	n. m.	123
16.	1100	156	91
17.	1037	65	35
18.	1134	230	170
1 ⁱ⁹·	1159	87	51
20.	1099	n. m.	3
21.	998	n. m.	3
22.	999	95	12
23.	1003	n. m.	12
24.	1004	357	92
25.	1147	177	94
26.	1035	117	95
27.	1493	249	63
28.	1611	330	437
RU 38 486		506	685
ZK98 299		22	39

Vegyület száma	Progeszteron- receptor Progeszteron=100%	Glukokortikoid- receptor Dexametazon = 100%
15.	26	3,3
17.	95	12
18.	65	35
19.	177	94
20.	174	58
21.	169	91
22.	195	91
23.	201	123
25.	380	59

6. táblázat

Az oltalmi körbe tartozó egyéb vegyületek receptoraffinitása

Szám	Progeszteronreceptor Progeszteron = 100%	Glukokortikoidreceptor Dexametazon =100%
Al	357	92
A2	230	170
A3	87	51
A4	130	63
A5	242	53
\| A6	156	91

Al = lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17P-etoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3 -on,

A2=17a-(etil-tio-metil)-lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17p-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on,

A3 = 17a-azidometil-lip-[4-(hidroxi-imino-metil)-fenil]-17P-hidroxi-ösztra-4,9-dién- 3 -on,

A4=lip-[4-(metoxi-karbonil)-oxi-imino-metil)-fenil]-17p-metoxi17a-(metoxi-mctil)-ösztra^4,9-dién-3-on,

A5=17p-metoxi-17a-(metoxi-metil)-l ip-[4-(fenil-oxi-karbonil)oxi-imino-metil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on,

A6= 1 ip-[4-(butil-oxi-karbonil)-oxi-imino-metil)-fenil]-17p-hidroxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dién-3-on.

5. táblázat

Claims

A 14. igénypontban egyes igényelt vegyületek receptoraffinitása

Vegyület száma Progeszteron- receptor Progeszteron = 100% Glukokortikoid- receptor Dexametazon=1 00% 1. 165 76 2. 216 75 4. 156 91 5. 302 77 6. 126 52 7. 57 23 9. 90 32

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű Ιΐβ-benzaldoxim-ösztra4,9-dién-származék, ahol a képletben

R¹ jelentése metilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy alkanoilcsoport, vagy -CONHR⁴csoport, ahol az R⁴ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy -CH₂X általános képletű gyök, ahol a képletben

X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, azido- vagy rodanocsoport, -OR⁵

HU 223 339 Bl vagy -SR⁵ csoport, ahol az R⁵ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkil- vagy alkanoilcsoport;

-C^CR⁷ csoport, ahol R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-gyök;

Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy alkanoilgyök, vagy -CONHR⁸ vagy -COOR⁸ gyök, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, illetve alkáli- vagy alkáliföldfém-atomot jelent;

valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói;

kivéve azokat a vegyületeket, ahol

R¹ és R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése (metoximetilj-csoport, és

Z jelentése -CO-CH₃, -CO-O-C₂H₅, -CO-NHfenil, -CO-C₂H₅, -CO-NH-C₂H₅, -CH₃ vagy -CO-fenil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése metilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy alkanoilcsoport, vagy -CONHR⁴csoport, ahol az R⁴ csoport jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R³ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben

R³ jelentése -CH₂X általános képletű gyök, ahol a képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy