DD287510A5 - Verfahren zur herstellung von 17 alpha-ch tief 2x-substituierten 11 beta-aryl-4,9-diensteroiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-CH2X-substituierten * der allgemeinen Formel 1, die aufgrund ihrer hormonellen und antihormonellen Wirkungen von therapeutischem Interesse sind. Die Synthese geht von 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11b-aryl-estr-9-en-17-onen der allgemeinen Formel 2 aus, die mit Dimethylsulfoniumethylid in die * (III) ueberfuehrt werden. Die Umsetzung der letzteren mit nucleophilen Agenzien, insbesondere mit Chlorwasserstoffsaeure, Natriumazid oder Natriumcyanid, gefolgt von der Hydrolyse der Ketalgruppe fuehrt zu den 17a-CH2X-substituierten * der allgemeinen Formel 1. Gegenueber den sonst ueblichen Verfahren bieten die * nicht nur die Moeglichkeit, am jeweils gegebenen Aryl-Substituenten in 11b-Stellung eine breite Palette von Nucleophilen unmittelbar einfuehren zu koennen, sondern sie gestatten darueber hinaus die Synthese einiger wichtiger neuer 17a-CH2X-Verbindungen, bei denen der 17a-Substituent bei der Arylierung stoeren wuerde.{Steroide; Synthese; Doppelbindungen; Dienone; 17a-CH2X-substituierte * Hormone; Therapeutika}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-CH₂X-substituierten 11 ß-Aryl-4,9-Diensteroiden der allgemeinen Formel 1, in der bei R = para-Aminophenyl; X = Chlorid oder Azid, bei R = para-Methoxyphenyl; X = Cyanid, Azid, Methoxyd, Chlorid oder Rhodanid und bei R = Phenyl; X = Cyanid oder Azid ist, und die aufgrund ihrer hormonollen sowie antihormonellen Wirkungen von therapeutischem Interesse sind

Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutischen Forschung und Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Stoffe sind sowohl neue Verbindungen, die in der chemischen Literatur und in Patenten bisher nicht beschrieben wurden, als auch bekannte Verbindungen z.B. das 17a-Azidomethyl-17ß-hydroxy-11 ß-(pdimethylaminophenyl)-estra-4,9-dion-3-on oder das na-Cyanomethyl-Uß-hydroxy-iiß-fp-dimethylaminophenyO-estra^.gdien-3-on (Cook, G. E., Tallent, G. R., Reel, J. R. u. a. Patentschrift WO 88/01868).

Die einzelnen Umwandlungsschritte an sich sind aus anderen Steroidsyntheseverfahren, die zu anderen Zielprodukten führen, bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 17a-CH₂X-substitüi9rten 11ß-Aryl-4,9-Diensteroiden der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelschema) in hohen Ausbeuten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein chemisch-synthetisches, tochnisch einfach realisierbares Verfahren zur Herstellung von 17a-CH₂X-substituierten 11ß-Aryl-4,9-Diensteroiden der allgemeinen Formel 1, in der bei R = para-Aminophenyl; X = Chlorid oder Azid, bei R = para-Methoxyphenyl; X = Cyanid, Azid, Methoxyd, Chlorid oder Rhodanid und bei R = Phenyl; X - Cyanid oder Azid ist, anzugeben, mit dem unter Einsatz ökonomisch bereitstellbarer Roh- und Hilfsstoffe und unter Anwendung einfacher Reaktionsstufen hoho Ausbeuten an den Zielprodukten erhalten werden.

-2- 237 510

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe in ihrem Grundzug dadurch gelöst, daß man 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17-onen mit Trimethylsulfoniumiodid und Kalium-tertiär-butanolat in die 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17ß-8piro-1',2'-oxirane umsetzt. Diese werden mit nucleophilen Agenzien in einem organischen Lösungsmittel bei einerTemperatur zwischen 2O⁰C bis 12O⁰Czu den 17a-CH₂X-substituierten 11 ß-Aryl-3,3-dimethoxy-estr-9-en-5a,17ß-diolen gespalten.

Anschließend werden die 17a-CH₂X-substituierten 11 ß-Aryl-3,3-dimethoxy-estr-9-en-5ci,17ß-diole durch Behandeln mit verdünnten Säuren in wäßrig-organischen Lösungsmitteln in die Titelverbindungen der allgemeinen Formel 1, in der bei R = para-Aminophenyl; X = Chlorid oder Azid, bei R = para-Methoxyphenyl; X = Cyanid, Azid, Methoxyd, Chlorid oder RhocJanid und bei R =- Phenyl; X = Cyanid oder Azid ist, überführt.

Im weiteren Ausbau des Verfahrens nimmt man die Umsetzung der 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17-one zu den 17ß-Spiro-1',2'-oxiranen mit Dimethylsulfoniummethylid in Dimethylformamid vor.

Die Spaltung der 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17ß-spiro-1 ',2'-oxirane wird mit nucleophilen Agenzien wie Chlorid-, Azid-, Cyanid-, Rhodanid- oder Methanolatanionen enthaltende Verbindungen, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Anschließend wird die Hydrolyse der 17a-CH₂X-substituierten 11 ß-Aryl-3,3-dimethoxy-estr-9-en-5a,17ß-diole in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln, so in aliphatischen Alkoholen oder in Pyridin durchgeführt und als Säuren organische Carbonsäuren oder verdünnte Mineralsäuren verwendet.

Vorteilhaft wird die Hydrolyse in wäßrigem Aceton und unter Verwendung von p-Toluensulfon-, Essig-, Oxal-, Zitronen- bzw. Bernsteinsäure oder verdünnter Chlorwasserstoff-, Schwefel- bzw. Perchlorsäure durchgeführt.

Die 17a-Chlormethyl- bzw. auch die 17a-Rhodanomethylverbindungen, die durch Öffnung der Spirooxirane 3 mit den Nucleophilon obiger Kennzeichnung im sauren Milieu entstehen, reagieren unter diesen Bedingungen gleich bis zur Titelverbindung 1.

Die Isolierung und Reindarstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch präparative Schichtchromatographie und Umkristallisation.

Überraschenderweise besitzen die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen als biologische Eigenschaft eine ausgeprägte antigestagene Wirkung, weshalb sie in pharmazeutischen Zubereitungen vorteilhaft zur Reproduktionslenkung beim Menschen einsetzbar sind.

Zur Kennzeichnung der antigestager.en Wirkung wurde die abortive Wirkung bestimmt.

Abortivtest bei der graviden Ratte

Substanz Formel	dosis	Abortrate
	mg/Tier/Tag	η-Abort posit./
	S. C.	n-Gesamt
STS 907	10	6/6
(siehe Beispiel 1)	3	5/6
STS 899	10	6/6
(siehe Beispiel 2)	6	5/6
	• 3	2/6

Weitere Vorteile der Erfindung werden in der Möglichkeit gesehen, gegenüber sonst üblichen Verfahren in die 11 ß-Aryl-17 ßspiro-1 ',2'-oxirane bei gegebenem Aryl eine breite Palette von Nucleophilen unmittelbar einzuführen. Außerdem gestatten sie darüber hinaus überhaupt erst die Synthese einiger wichtiger 17a-CH₂X-Verbindungen, in denen der 17a-Substituent bei u'er Arylierung stören würde

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren erläutern.

Ausführungsbeispiel

1. Herstellung von 17a-Chlormethyl-17ß-hydroxy-11 ß-(p-dimethylaminophenyl)-esira-4,9dien-3-on (STS907)

A) 8,8mmoi (4g) 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-l I ß-(p-dimethylaminophenyl)-estr-9-en-17-on und 24,5mmol (5,0g) Trimethylsulfoniumiodid werden in 50ml DMSO unter Rühren gelöst. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf 5^CC bis 1O⁰C im Eisbad werden unter Rühren portionsweise 48,1 mmol (5,4g) Kalium-tert.butanolat hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe der Base wird die Temperatur bei 10^aC bis 2O⁰C gehalten. Nach ca. einer Stunde und vorangegangener DC-Analyse wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegeben und die sehr feine Fällung mit Ether extrahiert. Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknung im Exikator (CACI₂/Paraffin -Vakuum) 3,8g 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-(pdimethylaminophenyl)-estr-9-en-17 ß-spiro-1 ',2'-oxiran, welches als Rohprodukt in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wird.

B) 0,64mmol (0,3g) 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-(p-dimethylaminophenyl)-estr-9-en-17ß-spiro-1 ',2'-oxiran werden in 2,5ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur eine Mischung von 2,5ml DMF und 3 Tropfen konzentrierter HCI hinzugegeben. Nach 15 Minuten bis 30 Minuten wird die violettgefärbte Lösung in Natriumhydrogencarbonat-Lösung/Eis gegeben, die feine Fällung mil Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Exikator über Kalziumchlorid getrocknet. Durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF_2H/Laufmittel Benzen/ Essigsäureethylester 3:1 und Elution der Hauptfraktion mit Aceton, sowie anschließender Umkristallisation aus Ether erhält man 0,13g (46% d. Th.) 17a-Chlormethyl-17b-(p-dimethylaminophenyl)-estra-4,9-dien-3-on {Schmelzpunkt Fp. 214⁰C bis 217°C, IaIg⁶+199"(CHCI₃)).

2. Herstellung von 17a-Azidomethyl-17ß-hydro-11ß-(p-dimethylaminophenyl)-estra-4,9-dien-3-on (STS899)

A) 4,0mmol (1,9g) 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17 ß-spiro-1 \2'-oxiran, die entsprechend dem Beispiel 1 (A) hergestellt wurden, werden in 20ml Aceton gelöst und 40ml Ethylenglykol zugegeben. Nach Hinzufügen von 43,1 mmol (2,8g)

Natriumazid wird die Reaktionsmischung 1 Stunde bis 2 Stunden gerührt und dann etwa 3 Tage bei Raumtemperatur belassen. Man erhält nach dem Fällen in Eiswasser, Absaugen des Niederschlags und Trocknung im Exikator (CaCI₂/Paraffin-Vakuum) 1,6g (77% d. Th.) 17a-A2idomethyl-11 ß-(p-dimethylaminophenyl)-3,3-dimethoxy-estr-9-en-5a,17ß-diol, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wird.

B) 3,1 mmol (1,6g) ¹7a-A2idomethyl-11ß-(p-dimethylaminophenyl)-3,3-dimethoxy-estr-9-en-5a,17ß-diol werden in 15ml Methanol gelöst und 2 mi 2 η HCI hinzugefügt. Die resultierende grüne Lösung wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Fällung in Natriumhydrogencarbonat-Lösung/Eis, Absaugen des Niederschlags und Trocknung im Exikator über Kalziumchlorid, Chromatographie an 70g alkalischem Aluminiumoxid und Elution der Hauptfraktion mit Dichlormethan, sowie anschließender präparativer Schichtchromatografie an Kieselgel PF_2M/Laufmittel Benzen/Ether 2:1 und Elution der Hauptfraktion mit Aceton erhält man 0,8g (57% d. Th.) 17a-Azidomethyl-17ß-hydroxy-11ß-(p-dimethylaminophenyl)-estra-^/!.9-dien-3-on {[ajg⁶ + 185"(CHCI₃)).

H₆CO

- Cl,

ο)-00Η_ά

,Cl, S

H₁CO

•Τ}

Abbilclungon (Foriiioluchomn )

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von 17a₇-CH₂X-substituierten 11ß-Aryl-4,9-Dienste»Oidender allgemeinen Formel 1, in der bei R = para-Aminophenyl; X = Chlorid oder Azid, bei R = para-Methoxphenyl; X = Cyanid, Azid, Methoxyd, Chlorid oder Rhodanid und bei R = Phenyl; X = Cyanic' oder Azid ist, auf chemisch-synthetisqhom Wege, gekennzeichnet dadurch, daß man 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17-one mit TrimethylLulfoniumiodid und Kaliumtertiä'-butanolat in di9 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17ß-spiro-1',2'-oxirane urnsetzt, diese mit nucleophilen Agenzien in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 2O⁰C bis 12O⁰C zu den 17a-CH₂X-substituierten 11 ß-Aryl-3,3-dimethoxy-estr-9-en-5,17ß-diolen spaltet und letztere schließlich durch Behandeln mit verdünnten Säuren in wäßrig-organischen Lösungsmitteln in die Titelverbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung der 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-1^Ji P-aryl-estr-9-en-17-onezu den entsprechenden 17ß-Spiro-1',2'-oxirauen mit Dimethylsulfoniummethylid in Dimethylformamid vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Spaltung der 3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17ß-spiro-1',2'-oxirane mit nucleophilen Agenzien in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als nucleophile Agenzien ionische Verbindungen, die Chlorid-, Azid-, Cyanid-, Rhodanid- oder Methanolatanionen enthalten, in organischen Lösungsmitteln obigen Kennzeichnung zur Spaltung der3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-11 ß-aryl-estr-9-en-17ß-spiro-1',2'-oxirane einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Hydrolyse der 17a-CH₂X-substituierten 11 ß-Aryl-3,3-ditnethoxy-estr-9-en-5ü,17 ß-diole in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln, so in aliphatischen Alkoholen oder in Pyridin, durchführt und als Säuren organische Carbonsäuren oder verdünnte Mineralsäuren verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel wäßriges Aceton und als Säure p-Toluensulfon-, Essig-, Oxal-, Zitronen- bzw. Bernsteinsäure oder verdünnte Chlorwasserstoff-, Schwefel- bzw. Perchlorsäure verwendet.

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