WO2017010515A1 - エストロゲン受容体α阻害作用を有するエストロゲン受容体βパーシャルアゴニスト及びこれを用いた婦人科疾患治療剤 - Google Patents

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uterine
estrogen receptor
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endometriosis
partial agonist
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健一郎 中尾
省 原田
文紀 谷口
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ノーベルファーマ株式会社
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    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
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    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
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    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Definitions

  • the present invention relates to an estrogen receptor ⁇ partial agonist having an estrogen receptor ⁇ inhibitory action and a gynecological disease therapeutic agent using the same.
  • Organic gynecological diseases include diseases caused by abnormalities such as estrogen and progesterone. For example, endometriosis, uterine fibroids, uterine adenomyosis.
  • gonadotropin agonists are known as pharmacological therapies, but the use period is limited due to side effects such as bone mineral loss and ovarian function deficiency. Since there are no long-term drugs for treating gynecological diseases, surgical treatment such as surgical resection is still the first choice.
  • Tamoxifen registered trademark: Norbadex
  • Japan has been used in Japan as an indication for breast cancer since the 1980s as a drug that antagonistically inhibits the binding of estrogen to the receptor.
  • this drug itself causes endometrial cancer, uterine sarcoma or endometriosis, and is not used for the treatment of estrogen-dependent diseases including endometriosis.
  • the mechanism of action of this drug on the endometrium is considered to have an intrinsic partial agonistic action on the estrogen receptor.
  • Fulvestrant registered trademark: Fesodex
  • this drug is said to show no intrinsic partial agonistic action on the estrogen receptor.
  • this drug since this drug has a low gastrointestinal absorption rate and a short half-life even when administered intravenously, it must be administered in a high volume intramuscularly. Has been. Therefore, it is not used as an oral drug for the treatment of estrogen-dependent diseases.
  • raloxifene registered trademark: Evista
  • SERM selective estrogen receptor modulator
  • this drug is a therapeutic agent for osteoporosis whose mechanism of action is the increase in bone mass due to the action of estrogen receptor partial agonist, and it is an estrogen-dependent disease such as endometriosis, uterine fibroid, uterine adenomyosis, etc. It is not used for the treatment of gynecological diseases based on the growth of ectopic endometrial tissue.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic drug for estrogen-dependent gynecological diseases such as endometriosis, uterine fibroids, adenomyosis.
  • a compound represented by the following structural formula (a) synthesized and clinically studied for the purpose of treating breast cancer is an estrogen receptor ⁇ -inhibiting ⁇ It has been found that it functions as a partial agonist and has an excellent therapeutic effect on gynecological diseases dependent on estrogen, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following specific embodiments (1) to (3).
  • An estrogen receptor ⁇ -inhibiting ⁇ partial agonist represented by the following structural formula (a).
  • a therapeutic agent for gynecological diseases comprising the estrogen receptor ⁇ -inhibiting ⁇ partial agonist according to (1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides the following specific embodiments (4) to (8).
  • An estrogen receptor ⁇ -inhibiting ⁇ partial agonist according to (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is administered as an active ingredient.
  • a gynecological disease characterized by administering the estrogen receptor ⁇ -inhibiting ⁇ partial agonist according to (1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a drug for treating estrogen-dependent gynecological diseases such as endometriosis, uterine fibroids, adenomyosis can be provided.
  • the compound represented by the following structural formula (a) used in the present invention is orally active and has an estrogen receptor ⁇ inhibitory action and an estrogen receptor ⁇ partial agonist action.
  • the compound represented by the structural formula (a) used in the present invention can be used as a free form, a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, but is an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc .; acetate, trifluoroacetate, lactate, propion Acid, tartrate, glycolate, pyruvate, oxalate, malate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, benzoate, silica
  • organic acid salts such as cinnamate, mandelate, methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, and salicylate.
  • organic acid salts are preferable, and more preferable.
  • Citrate, fumarate, succinate, benzoate, malonate, and more preferably citrate hereinafter, the citrate of the compound may be abbreviated as “SR16234”).
  • the compound represented by the structural formula (a) used in the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof can be produced, for example, according to the methods described in Patent Documents 1 and 2. it can.
  • the compound represented by the structural formula (a), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof suppress the growth of ectopic endometrial tissue, as shown in Examples described later.
  • the growth inhibitory action is stable for a long time.
  • it can be administered orally, has low toxicity, and can be used safely even in premenopausal patients. Therefore, the medicament of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for estrogen-dependent gynecological diseases such as endometriosis, uterine fibroids, adenomyosis.
  • the therapeutic agent for gynecological diseases of the present invention contains at least the compound represented by the structural formula (a), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for gynecological diseases of the present invention may contain other components as necessary. Other components include, but are not limited to, stabilizers, surfactants, plasticizers, lubricants, solubilizers, buffers, sweeteners, base materials, adsorbents, corrigents, binders, suspending agents.
  • Agents antioxidants, brighteners, coating agents, flavoring agents, fragrances, wetting agents, wetting regulators, antifoaming agents, chewing agents, cooling agents, coloring agents, sugar-coating agents, tonicity agents, pH adjustment Agent, softener, emulsifier, adhesive, adhesion enhancer, thickener, thickener, foaming agent, excipient, dispersant, propellant, disintegrant, disintegration aid, fragrance, moisture-proofing agent, antiseptic And pharmaceutical additives such as agents, preservatives, soothing agents, solvents, solubilizers, solubilizers, fluidizing agents, and the like.
  • the administration form of the therapeutic agent for gynecological diseases of the present invention may be appropriately selected depending on the age, weight, disease, symptom and degree of the patient, and is not particularly limited.
  • tablets including sublingual tablets and orally disintegrating tablets
  • Administration injection (subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, etc.), suppository (including rectal suppository, vaginal suppository), inhalant, transdermal absorption agent, eye drop
  • Parenteral administration such as nasal preparations and nasal drops.
  • These may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations and sustained-release preparations.
  • oral administration by oral administration is preferable from the viewpoints of easy administration, easy compliance with medication, and easy cost reduction.
  • oral preparation tablets, liquids and syrups are preferable, and tablets are more preferable.
  • the dosage of the therapeutic agent for gynecological diseases of the present invention is appropriately determined according to the age, sex, weight, disease, symptom and degree of the patient. Although it is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically effective amount, it is preferably in the range of 0.05 to 20 mg / kg body weight for oral preparations in terms of free form of the compound represented by the structural formula (a), more preferably 0. The range is from 06 to 18 mg / kg body weight, more preferably from 0.07 to 17 mg / kg body weight. For parenteral agents, the range is from 0.001 to 10 mg / kg body weight, more preferably from 0.002 to 9 mg / kg. Body weight, more preferably in the range of 0.003-8 mg / kg body weight.
  • the therapeutic agent for gynecological diseases of the present invention can be administered once or divided into several times.
  • the daily dose is usually 0.1 to 5000 mg / kg, and it is desirable to use a single dose or divided doses.
  • additives known in the art can be blended, and methods known in the art, for example, methods described in the 16th revision Japanese Pharmacopoeia, etc. Can be applied.
  • methods known in the art for example, methods described in the 16th revision Japanese Pharmacopoeia, etc.
  • binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc. can be added.
  • coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc. can be produced.
  • active ingredients are solvents such as purified water and ethanol, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, flavoring agents, buffering agents, stabilizers, flavoring agents.
  • a liquid preparation, a syrup preparation, etc. can be manufactured by carrying out dispensing preparation etc. according to a conventional method.
  • dispensing preparation etc. After adding, etc., a liquid preparation, a syrup preparation, etc. can be manufactured by carrying out dispensing preparation etc. according to a conventional method.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. to the active ingredient, it is aseptically sealed in a container according to a conventional method.
  • an injection for subcutaneous, intramuscular, intravenous injection or the like can be produced.
  • a rectal suppository when preparing a rectal suppository, it can be formulated by adding excipients, surfactants and the like to the active ingredient, and then mixing and molding according to a conventional method.
  • the active ingredient When preparing ointments such as pastes, creams and gels, the active ingredient is blended with bases such as white petrolatum and paraffin, stabilizers, wetting agents, preservatives such as methyl parahydroxybenzoate, What is necessary is just to mix according to a conventional method.
  • bases such as white petrolatum and paraffin, stabilizers, wetting agents, preservatives such as methyl parahydroxybenzoate, What is necessary is just to mix according to a conventional method.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a support such as a woven fabric, a nonwoven fabric, or a plastic film by a conventional method.
  • the therapeutic agent for gynecological diseases of the present invention is intended for estrogen-dependent gynecological diseases.
  • it since it has an action of suppressing the growth of ectopic endometrial tissue, it is preferable to target endometriosis, uterine fibroids, and uterine adenomyosis. Even previous patients can be used safely.
  • symptoms such as excessive menstruation, irregular organ bleeding, dysmenorrhea, and compression symptoms caused by these diseases can be alleviated or treated.
  • E2 treatment ( ⁇ -Estradiol, 3 ⁇ g / mL / animal) was administered daily subcutaneously on the back of the rats for 2 weeks after ovariectomy on the day of ovariectomy.
  • E2 (3 ⁇ g / mL ⁇ animal) was administered in the same manner for 4 weeks after the model was created on the model creation date.
  • Model preparation method On the next day after grouping, models were prepared according to the method of Uchiide et al., Which was partially modified from the method of Vernon et al. The rats were placed under inhalation anesthesia with 2% isoflurane, the abdomen was opened along the midline, and the right uterine horn was excised and removed, and the uterine horn adipose tissue was removed and divided into two equal parts along the vertical axis. An incision is made along the horizontal axis of the uterine horn, and two sections of about 5 mm ⁇ 5 mm are cut out.
  • the excised uterine sections were combined with the serosa surface and endometrial surface of the abdominal cavity, the four corners were sutured with absorbent thread (6-0, PDS-II, Ethicon), and one uterine section was transplanted to each of the left and right abdominal walls. .
  • absorbent thread 6-0, PDS-II, Ethicon
  • one uterine section was transplanted to each of the left and right abdominal walls.
  • physiological saline Otsuka Pharmaceutical Factory
  • the abdominal wall fascia was sutured with an absorbent thread (4-0, monocryl, ethicon), and the skin was sutured with silk thread (4-0, blade silk, harmonyon).
  • Plasma (2 mL or more) was obtained by centrifuging the collected EDTA-added blood under the conditions of 4 ° C., 1800 ⁇ g, 10 minutes. The collected plasma was stored frozen in an ultra-low temperature freezer.
  • Preparation method stock solution for administration
  • SR16234 was weighed and pulverized using an agate mortar and pestle, and then suspended in a 0.5% aqueous solution of sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) to prepare a 2 mg / mL solution, which was used as the dosing stock solution.
  • CMC-Na sodium carboxymethylcellulose
  • the preparation was performed using a volumetric flask.
  • the obtained dosing stock solution was stored in a refrigerator (allowable range: 1 to 15 ° C.) in the refrigerator of the test substance storage room J009 after preparation, and used within 7 days with the preparation date being 0 days. The remaining dosing solution was discarded.
  • Preparation method (administration solution)
  • the dosing stock solution (2 mg / mL solution) was serially diluted with 0.5% CMC-Na aqueous solution to prepare 0.2, 0.06 and 0.02 mg / mL solutions, respectively.
  • 0.5% CMC-Na aqueous solution was used as the administration solution for the vehicle control group.
  • the preparation was performed using a graduated cylinder or a graduated flask. The remaining dosing solution was discarded.
  • [3] Administration of drug The administration route was oral administration, and the drug was forcibly and continuously administered for 28 days in the stomach at a frequency of once / day using a flexible oral sonde and syringe.
  • RNA later solution Treatment of isolated organs The pituitary gland, adrenal gland (right), transplanted uterine piece (1 piece), left uterine horn (collecting part of the above organs), and mammary gland (diameter of about 3 mm) were immersed in RNA later solution. Then, after refrigerated storage for 1 day, the RNA later solution was removed and stored in an ultra-low temperature freezer (RNA measurement sample). The remainder of the adrenal gland (right) was discarded, and the remainder of the adrenal gland (left), mammary gland (1) and each organ was frozen in liquid nitrogen and stored frozen in an ultra-low temperature freezer.
  • Suppression rate of transplanted uterine weight (%) (average value of wet weight of transplanted uterine piece of vehicle control group ⁇ wet weight of transplanted uterine piece of each individual) ⁇ 100 / (wet weight of transplanted uterine piece of vehicle control group) Average value)
  • Suppression rate of transplanted uterine section weight SR16234 when the suppression rate of transplanted uterine piece weight of the vehicle control group in which 0.5 w / v% aqueous carboxymethylcellulose sodium solution (0.5% CMC-Na aqueous solution) was orally administered for 28 days was 0%
  • the suppression rate (average value) of the weight of transplanted uterine pieces in the 0.1, 0.3, and 1.0 mg / kg groups was calculated, they were 26%, 45%, and 68%, respectively.
  • the rate of increase in the weight of transplanted uterine fragments in the SR16234 administration group increases with increasing dose.
  • the 1.0 mg / kg administration group shows a significantly significant suppression rate of the transplanted uterine piece weight as compared with the vehicle control group. From the above, the improvement effect of endometriosis by the therapeutic agent for gynecological diseases of the present invention was confirmed.
  • E2 ⁇ -Estradiol
  • rats maintained hormone balance, and the right uterine horn was transplanted to the left and right abdominal walls.
  • SR16234 was administered by oral administration once a day for 28 days from the date of creation of the endometriosis model by setting three doses of 0.1, 0.3 and 1.0 mg / kg.
  • the total wet weight of the transplanted uterine pieces (including the abdominal wall) in the SR16234 administration group decreases as the dose increases.
  • the 1.0 mg / kg administration group shows a particularly significant inhibition rate compared to the vehicle control group.
  • Vehicle control group The wet weights of the pituitary, adrenal (left), adrenal (right), adrenal (left and right), left uterine horn, and femur (left) of the vehicle control group were 0.0271 g and 0, respectively. 0.0468 g, 0.0425 g, 0.0893 g, 0.1428 g, and 0.7589 g.
  • SR16234 0.1 mg / kg administration group
  • SR16234 0.1 mg / kg administration group
  • SR16234 0.3 mg / kg administration group
  • SR16234 0.3 mg / kg administration group
  • SR16234 1.0 mg / kg administration group
  • SR16234 1.0 mg / kg administration group
  • RNA extraction reagent > ⁇ RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit (QIAGEN) ⁇ Reverse transcriptase> ⁇ SuperScript VILO Master Mix (Life Technologies) ⁇ TaqMan Reagent> ⁇ TaqMan Gene Express Assay (Life Technologies)
  • Test execution method Total RNA extraction RNA extraction was performed on rat-derived uterine horn slices and transplanted uterine pieces using the RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit.
  • RNA quality test using spectrophotometer and bioanalyzer Concentration measurement was performed on the extracted RNA using Nanodrop.
  • RIN measurement using a bioanalyzer (6000 nano kit) was performed.
  • a 6000 pico kit was used for bioanalyzer measurement of two specimens (Sample ID: 202,507) with low yield.
  • Reverse Transcription Reaction (A) Standard Substance Commercially available Rat Tissue Universal Reference Total RNA (Catalog Number: PR-UR-100, ZYAGEN) 1000 ng / uL obtained from Superscript VILO Master Mix by reverse transcription standard using SuperScript VILO Master Mix ) was used as a standard substance. (B) Specimen A reverse transcription reaction of the specimen by Super Script VILO Master Mix was performed so that 50 ng / uL of cDNA (hereinafter referred to as a sample) was obtained based on the concentration measurement result by the spectrophotometer. For sample IDs 202, 502, and 507 with low yields, reverse transcription reactions were performed so that 25 ng / uL, 25 ng / uL, and 12.5 ng / uL of cDNA were obtained, respectively.
  • TaqMan reaction A standard 250, 62.5, 15.625, 3.9, 0.98 ng / well or a sample of 5.0 ng / well was used, and a TaqMan reaction was performed using a Step One Plus Real-Time PCR System. The reaction was carried out at 50 ° C. for 2 minutes and at 95 ° C. for 10 minutes, followed by 40 cycles of reaction at 95 ° C. for 15 seconds and 60 ° C. for 1 minute. After the reaction at 60 ° C., the fluorescence value FAM was measured in real time. In addition to the eight target genes, the GAPDH gene was measured as an endogenous control gene. All standards and samples were measured with Triplicate.
  • SR16234 had no effect on Era / Erb estrogen receptor gene expression, and showed a slightly increasing tendency for PR.
  • VEGF gene involved in the promotion of angiogenesis as shown in FIG. 2, the gene expression of PEDF, an angiogenesis inhibitor, showed an increasing tendency.
  • FIG. 3 the gene expression of IL-6, which is a cytokine involved in inflammation, was suppressed in a dose-dependent manner.
  • the estrogen receptor ⁇ -inhibiting ⁇ partial agonist of the present invention can be administered orally, has low toxicity, and has an ectopic endometrial growth inhibitory action excellent in safety. It can be used widely and effectively as a drug for gynecological diseases dependent on estrogen such as adenomyosis.

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Abstract

【課題】子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症等のエストロゲン依存性の婦人科疾患の治療薬を提供する。 【解決手段】下記構造式（ａ）で表されるエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として用いる。

Description

エストロゲン受容体α阻害作用を有するエストロゲン受容体βパーシャルアゴニスト及びこれを用いた婦人科疾患治療剤
　本発明は、エストロゲン受容体α阻害作用を有するエストロゲン受容体βパーシャルアゴニスト及びこれを用いた婦人科疾患治療剤に関する。
　器質的な婦人科疾患として、エストロゲンやプロゲステロン等の異常に起因する疾患がある。例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症が挙げられる。
　このような疾患の治療としては、薬部療法として、ゴナドトロピンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）の投与が知られているものの、骨塩量減少や卵巣機能欠落症状等の副作用があるため使用期間が制限されており、長期的に使用可能な婦人科疾患治療薬は、未だ存在していないため、外科的切除等の手術療法が現在も第一選択とされている。
　そのため、婦人科疾患の治療薬として、異所性の子宮内膜組織の増殖を抑制し、子宮内筋腫や子宮腺筋症等を抑制或いは改善する、長期的に使用可能な薬剤が求められている。また、これらの婦人科疾患にともなう下腹部痛や腰痛等の疼痛の緩和も求められている。
　従来、エストロゲンの受容体への結合を拮抗的に阻害する薬剤として、タモキシフェン（登録商標：ノルバデックス）が、国内では１９８０年代より乳癌を適応症として、使用されている。しかしながら、この薬剤は、それ自体が子宮体癌、子宮肉腫或いは子宮内膜症を引き起こすとの報告があり、子宮内膜症を含むエストロゲン依存性疾患の治療に使われることはない。なお、この薬剤の子宮内膜に対する増殖作用の作用機序は、エストロゲン受容体に対して内因性のパーシャルアゴニスト作用を持つためであるとされている。
　その後、フルベストラント（登録商標：フェソロデックス）が、閉経後乳癌の治療剤として承認されている。この薬剤は、タモキシフェンとは異なり、エストロゲン受容体に対して内因性のパーシャルアゴニスト作用は示さないとされている。しかしながら、この薬剤は、消化管吸収率が低いことに加えて静脈内投与をしても半減時間が短いことから、筋肉内に高容量で投与する必要があり、その剤形は筋注製剤とされている。したがって、エストロゲン依存性疾患の治療のための経口薬として用いられることはない。
　また、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（以下、「ＳＥＲＭ」と略す場合もある。）として、ラロキシフェン（登録商標：エビスタ）が、骨粗しょう症治療を適応症として承認されている。しかしながら、この薬剤は、エストロゲン受容体パーシャルアゴニスト作用による骨量増加を作用機序とする骨粗しょう症治療薬であって、エストロゲン依存性疾患、例えば子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症等の、異所性の子宮内膜組織の増殖に基づく婦人科疾患の治療に用いられることはない。
　他の選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしては、乳癌治療剤として開発された（７α）－２１－［４－［（ジエチルアミノ）メチル］－２－メトキシフェノキシ］－７－メチル－１９－ノルプレグナ－１，３，５（１０）－トリエン－３－オール又はその薬学的に許容される塩が知られている（特許文献１及び２参照）。
国際公開第２００１／０５８９１９号 国際公開第１９９９／０３３８５９号
Clinical Cancer Research, vol. 11, 315-322, 2005 Metabolism and Disposition, vol. 34 (2), 331-338, 2006 BBRC, vol. 312, 656-662, 2003 Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 30, 456-470, 2005 Clinical Cancer Research, vol. 10, 5425-5431, 2004 Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, vol. 104, 352-359, 2009 Annals of Oncology, vol. 714, 1-6, 2009
　本発明の目的は、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症等のエストロゲン依存性の婦人科疾患の治療薬を提供することにある。
　本発明者は、上記課題に対し鋭意検討した結果、まったく意外なことに、乳癌治療の目的で合成され臨床研究された下記構造式（ａ）で表される化合物が、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニストとして機能し、エストロゲン依存性の婦人科疾患への優れた治療効果を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下（１）～（３）の具体的態様を提供する。
（１）下記構造式（ａ）で表される、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （２）上記（１）に記載のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する、婦人科疾患治療剤。（３）前記婦人科疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症である、上記（２）に記載の婦人科疾患治療剤。
　また、本発明は、以下（４）～（８）の具体的態様を提供する。
（４）上記（１）に記載のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする、婦人科疾患の治療方法；子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症の治療方法；並びに、閉経前患者の子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症の治療方法。
（５）上記（１）に記載のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする、婦人科疾患の軽減方法；子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症の軽減方法；並びに、閉経前患者の子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症の軽減方法。
（６）婦人科疾患の治療のための；子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症の治療のための；並びに、閉経前患者の子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症の治療のための、上記（１）に記載のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
（７）婦人科疾患の治療用薬剤の製造のための；子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症の治療用薬剤の製造のための；並びに、閉経前患者の子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症の治療用薬剤の製造のための、上記（１）に記載のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用。
（８）上記（１）及び（２）に記載のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニストを有効成分として含有する種々の経口剤。
　本発明によれば、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症等のエストロゲン依存性の婦人科疾患を治療するための薬剤を提供することができる。
実施例のラット子宮内膜症モデルの移植子宮片を示す写真である。 実施例の子宮内膜移植片の血管新生抑制関連ＰＥＤＦ遺伝子発現促進作用を示すグラフである。 実施例の子宮内膜移植片の炎症関連ＩＬ－６遺伝子発現抑制作用を示すグラフである。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明するが、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はこれらに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲内で任意に変更して実施することができる。なお、本明細書において、例えば「１～１００」との数値範囲の表記は、その上限値「１」及び下限値「１００」の双方を包含するものとする。また、他の数値範囲の表記も同様である。
（エストロゲン受容体α阻害、エストロゲン受容体βパーシャルアゴニスト）
　本発明で用いられる下記構造式（ａ）で表される化合物は、経口的に活性であり、エストロゲン受容体α阻害作用、及びエストロゲン受容体βパーシャルアゴニスト作用を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本発明で用いる上記構造式（ａ）で表される化合物は、フリー体、薬学的に許容される塩、又は、その水和物として用いることができる。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等の有機酸塩等が挙げられるが、これらの中でも有機酸塩が好ましく、より好ましくはクエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩であり、さらに好ましくはクエン酸塩である（以下、当該化合物のクエン酸塩を「ＳＲ１６２３４」と略す場合もある。）。
　本発明で用いる上記構造式（ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物は、例えば特許文献１及び２に記載の方法に準じて製造することができる。
　上記構造式（ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、及びそれらの水和物は、後述する実施例で示すように、異所性の子宮内膜組織の増殖を抑制する作用を有し、当該増殖抑制作用は長期間安定である。また、経口投与が可能であり、毒性が弱く、閉経前患者であっても安全に使用可能である。したがって、本発明の薬剤は、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症等のエストロゲン依存性の婦人科疾患の治療剤として殊に有用である。
（婦人科疾患治療剤）
　本発明の婦人科疾患治療剤は、有効成分として上記構造式（ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を少なくとも含有する。本発明の婦人科疾患治療剤は、必要に応じてその他の成分を含有していてもよい。その他の成分としては、特に限定されないが、安定剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、基材、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、着香剤、香料、湿潤剤、湿潤調整剤、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、発泡剤、賦形剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤、流動化剤等の医薬品添加剤が挙げられる。
　本発明の婦人科疾患治療剤の投与形態は、患者の年齢、体重、疾患、症状及びその程度等に応じて適宜選択すればよく、特に限定されない。例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む。）、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤（ドライシロップ剤を含む。）、ゼリー剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む。）等による経口投与；注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、坐剤（直腸坐剤、膣坐剤を含む。）、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。これらは、速放性製剤や徐放性製剤などの放出制御製剤であってもよい。これらの中でも、投薬が簡便で服薬コンプライアンス遵守が容易であり、低コスト化も容易であるとの観点から、経口投与による経口剤が好ましい。経口剤としては錠剤、液剤、シロップ剤が好ましく、より好ましくは錠剤である。
　本発明の婦人科疾患治療剤の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患、症状及びその程度等に応じて適宜決定される。薬学的有効量であれば特に限定されないが、上記構造式（ａ）で表される化合物のフリー体換算で、経口剤では０．０５～２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは０．０６～１８ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．０７～１７ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、非経口剤では０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは０．００２～９ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．００３～８ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
　なお、本発明の婦人科疾患治療剤は、１回又は数回に分けて投与することができる。この場合、１日当たりの投与量は通常０．１～５０００ｍｇ／ｋｇとし、単回投与或いは分割投与とすることが望ましい。
　本発明の婦人科疾患治療剤の製剤化において、当業界で公知の添加剤を配合することができ、また、当業界で公知の方法、例えば第十六改正日本薬局方に記載の方法等を適用することができる。例えば、経口用固形製剤を調製する場合、有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法にしたがって成形、造粒、カプセル化等することで、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。また、経口用液状製剤を調製する場合には、有効成分に精製水やエタノール等の溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えた後、常法にしたがって調液分包等することで、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。さらに、注射剤を調製する場合には、有効成分にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加した後、常法にしたがって容器内に無菌封入等することで、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤等を製造することができる。また、直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形剤、界面活性剤等を加えた後、常法にしたがって混和及び成型等することで、製剤化することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、有効成分に白色ワセリンやパラフィン等の基剤、安定化剤、湿潤剤、パラオキシ安息香酸メチル等の保存剤等を配合し、常法にしたがって混合等すればよい。また、貼付剤を調製する場合には、織布、不織布、プラスチックフィルム等の支持体に、上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。
　本発明の婦人科疾患治療剤は、エストロゲン依存性の婦人科疾患を対象とする。上述したとおり、異所性の子宮内膜組織の増殖を抑制する作用を有することから、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症を対象とすることが好ましく、毒性が弱いことから、閉経前患者であっても安全に使用可能である。また、これらの疾患に起因する過多月経、不正性器出血、月経困難症、圧迫症状等の症状を緩和又は治療することもできる。
　以下、各種試験結果に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
（試験例１：子宮内膜症抑制作用の確認）
＜子宮内膜症モデルの作製＞
［１］卵巣摘出
１．鎮痛剤処置
　塩酸ブプレノルフィン（レペタン注０．３ｍｇ，大塚製薬株式会社，０．２ｍｇ／ｍＬ液を用時に生理食塩液で６．７倍に希釈して、０．０３ｍｇ／ｍＬ液としたもの）を、０．００２４ｍｇ／ｂｏｄｙ（０．０８ｍＬ／ｂｏｄｙ）の投与量でラットの背部皮下に投与した。投与期間は、モデル作製日のモデル作製前後の２回及び作製翌日の１日２回の、２日間とした。なお、０．００２４ｍｇ／ｂｏｄｙの投与量は、体重２５０ｇ（モデル作製時の推定体重：１８０～２４０ｇ）のラットにおいて、推奨用量の０．０１ｍｇ／ｋｇを満たしたものである（０．００９６ｍｇ／ｋｇ）。
２．卵巣摘出方法
　イソフルランの２％吸入麻酔下で、ラットの左右の腹側部（術部）を刈毛し、一方の腹側部の皮膚を切開した。筋層を剥離した後、開創器を用いて筋層を広げ、卵巣の周りの脂肪組織を含めて体外に突出させ、輸卵管の部位を絹糸（滅菌済みの縫合糸）で結紮後、脂肪組織を含めて卵巣を摘出した。剥離した筋層及び腹膜の一ヵ所を絹糸（滅菌済みの縫合糸）で縫合し、抗生物質であるカナマイシン液（Ｍｅｉｊｉ　Ｓｅｉｋａファルマ株式会社，硫酸カナマイシン注射液１０００ｍｇ「明治」を注射用水で５ｍｇ／ｍＬに希釈したもの）を術部に添加した。切開した皮膚は絹糸（滅菌済みの縫合糸）で縫合した。また、反対側の卵巣も同様にして摘出した。なお、施術時には、滅菌手袋を使用し、手術器具はオートクレーブ及びビーズ滅菌器にて滅菌したものを使用した。術野は電気バリカンで刈毛後、イソジンアルコールで消毒し、滅菌敷布及び覆布で覆った。
３．Ｅ２処置
　卵巣摘出日の卵巣摘出後から２週間、ラットの背部皮下にＥ２（β－Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、３μｇ／ｍＬ・匹）を毎日投与した。また，モデル作製日のモデル作製後から４週間、Ｅ２（３μｇ／ｍＬ・匹）を同様に投与した。
［２］群分けおよびモデル作製
１．群分け
　卵巣摘出日（０日起算）から１３日後に、群分け日の体重が各群で均一になるように，４群（Ｎ＝８）に振り分けた。また，群分け除外した動物は、全例をＳｈａｍ群に振り分けた。
２．モデル作製方法
　群分けの翌日に、Ｖｅｒｎｏｎらの方法を一部改変したＵｃｈｉｉｄｅらの方法に従って、モデル作製を行った。ラットを２％イソフルランの吸入麻酔下におき、腹部を正中線に沿って開腹し、右側の子宮角を摘出し摘出した子宮角の脂肪組織を除き，縦軸に沿って２等分した。子宮角を横軸に沿って切開し、約５ｍｍ×５ｍｍの切片２個を切り出す。切り出した子宮切片は、腹腔の漿膜面と子宮内膜面を合わせ、四隅を吸収糸（６－０，ＰＤＳ－ＩＩ，エチコン）で縫合し、左右の腹壁に各１個の子宮切片を移植した。腹腔内の癒着防止のため、生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）で洗浄した。その後、腹壁筋膜を吸収糸（４－０，モノクリル，エチコン）で縫合し、皮膚を絹糸（４－０，ブレードシルク，エチコン）で縫合した。
［３］Ｓｈａｍ群の組織採取および湿重量測定
１．解剖
　モデル作製日の前日（群分け日）に、２％イソフルランの吸入麻酔下で，腹部を切開した。次に、腹部大静脈から注射筒で約５ｍＬを採血し、血液５ｍＬをベノジェクトＩＩ真空採血管（ＥＤＴＡ－２Ｋ）に採取し、採取後、腹部大動脈及び腹部大静脈を切開して放血致死させた。次いで、右子宮角を摘出して切片（約５ｍｍ×５ｍｍ）を２個作製し、移植部位にあたる左右の腹壁（筋層及び腹膜）から切片（約５ｍｍ×５ｍｍ）を摘出した。その後、それぞれの切片及び腹壁の湿重量を測定した。次に、下垂体、副腎（両側）、左子宮角、乳腺（乳頭を含めて摘出，下腹部の３個，但しＲＮＡ測定用サンプルは直径約３ｍｍとした。）及び大腿骨（左側）を摘出した。
２．ＥＤＴＡ加血液の処置
　採取したＥＤＴＡ加血液を４℃，１８００×ｇ，１０分間の条件で遠心することで、血漿（２ｍＬ以上）を得た。採取した血漿は、超低温フリーザーに冷凍保存した。
３．摘出臓器の重量
　下垂体、副腎（両側）、左子宮角及び大腿骨については、湿重量を測定した。なお，湿重量測定後の大腿骨は廃棄した。
４．摘出臓器の処理
　下垂体、副腎（右）、子宮角切片（約５ｍｍ×５ｍｍ）及び移植部位にあたる腹壁（筋層及び腹膜，約５ｍｍ×５ｍｍ）（各１個）、左子宮角（以上の臓器の一部を採取）、乳腺（直径約３ｍｍ）をＲＮＡ　ｌａｔｅｒ液にそれぞれ浸漬し、１日冷蔵保存した後、ＲＮＡ　ｌａｔｅｒ液を除去して、超低温フリーザーに保存した（ＲＮＡ測定用サンプル）。副腎（右）の残余は廃棄し、副腎（左）、乳腺（１個）及び各臓器の残余は，液体窒素で凍結した。
５．病理標本
　乳腺及び残りの子宮角切片（約５ｍｍ×５ｍｍ）並びに移植部位にあたる腹壁（筋層及び腹膜，約５ｍｍ×５ｍｍ）（各１個）は、それぞれ１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬固定し、パラフィンブロック包埋標本を作製した。
＜薬剤の調製及び投与＞
［１］調製方法（投与原液）
　必要量のＳＲ１６２３４を秤量し、メノウ製の乳鉢及び乳棒を用いて粉砕した後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）水溶液に懸濁して２ｍｇ／ｍＬ液を調製し、投与原液とした。調製は，メスフラスコを用いて行った。得られた投与原液は、調製後に被験物質保管室Ｊ００９の冷蔵庫に冷所（許容範囲：１～１５°Ｃ）保存し、調製日を０日として７日以内に使用した。なお、残余の投与原液は廃棄した。
［２］調製方法（投与液）
　投与原液（２ｍｇ／ｍＬ液）を０．５％ＣＭＣ－Ｎａ水溶液で段階希釈して、０．２，０．０６及び０．０２ｍｇ／ｍＬ液をそれぞれ調製した。また、媒体対照群の投与液としては、０．５％ＣＭＣ－Ｎａ水溶液を用いた。調製は、メスシリンダー或いはメスフラスコを用いて行った。なお、残余の投与原液は廃棄した。
［３］薬剤の投与
　投与経路は経口投与とし、フレキシブル経口ゾンデ及び注射筒を用いて、１回／日の頻度で胃内に強制的に２８日間連続投与した。
＜子宮内膜症抑制作用の評価＞
［１］解剖
　最終投与の翌日に、２％イソフルランの吸入麻酔下で、腹部を切開し、移植子宮片（２個）を摘出し、デジタルカメラで撮影した。次に、腹部大静脈から注射筒で約５ｍＬを採
血し、血液５ｍＬをベノジェクトＩＩ真空採血管（ＥＤＴＡ－２Ｋ）に採取し、採取後、腹部大動脈及び腹部大静脈を切開して放血致死させた。次に、下垂体、副腎（両側）、移植子宮片（２個）、左子宮角、乳腺（乳頭を含めて摘出，下腹部の３個，但しＲＮＡ測定用サンプルは直径約３ｍｍとした。）及び大腿骨（左側）を摘出した。
［２］写真撮影
　移植子宮片は，定規を添えて、１個ごとデジタルカメラで撮影した。
［３］ＥＤＴＡ加血液の処置
　採取したＥＤＴＡ加血液を４℃，１８００×ｇ，１０分間の条件で遠心することで、血漿（２ｍＬ以上）を得た。採取した血漿は，超低温フリーザーに冷凍保存した。
［４］摘出臓器の重量
　下垂体、副腎（両側）、移植子宮片（２個）、左子宮角及び大腿骨については湿重量を測定した。なお、湿重量測定後の大腿骨は廃棄した。
［５］摘出臓器の処理
　下垂体、副腎（右）、移植子宮片（１個）、左子宮角（以上の臓器の一部を採取）、乳腺（直径約３ｍｍ）をＲＮＡ　ｌａｔｅｒ液にそれぞれ浸漬し、１日冷蔵保存した後、ＲＮＡ　ｌａｔｅｒ液を除去して，超低温フリーザーに保存した（ＲＮＡ測定用サンプル）。副腎（右）の残余は廃棄し、副腎（左）、乳腺（１個）及び各臓器の残余は、液体窒素で凍結し、超低温フリーザーに冷凍保存した。
［６］病理標本
　乳腺及び残りの移植子宮片（１個）は、１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬固定し、パラフィンブロック包埋標本を作製した。
［７］データ解析
１．移植子宮片の湿重量の算出
　各移植子宮片の湿重量（左右）は、Ｓｈａｍ群の左右の腹壁の湿重量の平均値をそれぞれ差し引いて算出した。
２．移植子宮片重量の抑制率（％）の算出
　移植子宮片重量の抑制率は、左右の移植子宮片の湿重量の合計の平均値に基づいて算出した。ここでは、媒体対照群の移植子宮片の湿重量の平均値を基準とし、媒体対照群及び被験物質群の移植子宮片重量の抑制率（％）を、下式に基づいて算出した。表１に、算出結果を示す。
　移植子宮片重量の抑制率（％）＝（媒体対照群の移植子宮片の湿重量の平均値－各個体の移植子宮片の湿重量）×１００／（媒体対照群の移植子宮片の湿重量の平均値）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
３．移植子宮切片重量の抑制率
　０．５ｗ／ｖ％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ水溶液）を２８日間経口投与した媒体対照群の移植子宮片重量の抑制率を０％として、ＳＲ１６２３４の０．１、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇ群の移植子宮片重量の抑制率（平均値）を算出したところ、それぞれ２６％、４５％、及び６８％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表２に示すように、ＳＲ１６２３４投与群の移植子宮片重量の増加抑制率は、用量の増加に伴って増加している。とりわけ、１．０ｍｇ／ｋｇ投与群は、媒体対照群と比較して格別有意な移植子宮片重量の抑制率を示している。以上のことから、本発明の婦人科疾患治療剤による子宮内膜症の改善作用が確認された。
（試験例２：子宮内膜症モデルにおける子宮内膜症抑制作用の確認）
＜移植子宮片及び腹壁の湿重量の合計＞
　Ｓｈａｍ群の左右の子宮切片及び腹壁の湿重量の合計は、０．２５９６ｇであった。また、媒体対照群、ＳＲ１６２３４の０．１、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇ群の左右の移植子宮片（腹壁を含む）の湿重量の合計は、それぞれ０．４７８５ｇ、０．３９８８ｇ、０．３４０１ｇ及び０．２６４７ｇであった。
　卵巣摘出後，Ｅ２（β－Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）を毎日３μｇ／ｍＬ／匹の用量で皮下投与して、ホルモンバランスを維持したラットを用いて、右子宮角を左右の腹壁に移植した「子宮内膜症モデル」に対して、ＳＲ１６２３４の投与による改善作用を検討した。ＳＲ１６２３４の投与は，０．１、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇの３用量を設定して、子宮内膜症モデル作製日から２８日間、１日１回の経口投与により実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表３に示すように、ＳＲ１６２３４投与群の移植子宮片（腹壁を含む）の湿重量の合計は、用量の増加に伴って低下している。とりわけ、１．０ｍｇ／ｋｇ投与群は、媒体対照群と比較して格別有意な抑制率を示している。以上のことから、この卵巣摘出したラットの子宮内膜症モデルに基づいても、本発明の婦人科疾患治療剤による子宮内膜症の改善作用が確認された。
（試験例３：骨重量、子宮重量、下垂体重量に対する作用の確認）
＜各臓器の湿重量＞
［１］Ｓｈａｍ群
　Ｓｈａｍ群の下垂体、副腎（左）、副腎（右）、副腎（左右の合計）、左子宮角及び大腿骨（左側）の湿重量は、それぞれ０．０１８６ｇ、０．０３５３ｇ、０．０２９６ｇ、０．０６４９ｇ、０．１７５１ｇ、及び０．７０８３ｇであった。
［２］媒体対照群
　媒体対照群の下垂体、副腎（左）、副腎（右）、副腎（左右の合計）、左子宮角及び大腿骨（左側）の湿重量は、それぞれ０．０２７１ｇ、０．０４６８ｇ、０．０４２５ｇ、０．０８９３ｇ、０．１４２８ｇ、及び０．７５８９ｇであった。
［３］ＳＲ１６２３４の０．１ｍｇ／ｋｇ投与群
　ＳＲ１６２３４の０．１ｍｇ／ｋｇ投与群の下垂体、副腎（左）、副腎（右）、副腎（左右の合計）、左子宮角及び大腿骨（左側）の湿重量は、それぞれ０．０２２６ｇ、０．０４３８ｇ、０．０４００ｇ、０．０８３８ｇ、０．１２６１ｇ、及び０．７５９７ｇであった。
［４］ＳＲ１６２３４の０．３ｍｇ／ｋｇ投与群
　ＳＲ１６２３４の０．３ｍｇ／ｋｇ投与群の下垂体、副腎（左）、副腎（右）、副腎（左右の合計）、左子宮角及び大腿骨（左側）の湿重量は、それぞれ０．０１８７ｇ、０．０３９８ｇ、０．０３８１ｇ、０．０７７９ｇ、０．１１１９ｇ、及び０．７５９８ｇであった。
［５］ＳＲ１６２３４の１．０ｍｇ／ｋｇ投与群
　ＳＲ１６２３４の１．０ｍｇ／ｋｇ投与群の下垂体、副腎（左）、副腎（右）、副腎（左右の合計）、左子宮角及び大腿骨（左側）の湿重量は、それぞれ０．０１７４ｇ、０．０３７５ｇ、０．０３５７ｇ、０．０７３２ｇ、０．１０１６ｇ、及び０．７３０１ｇであった。
［６］結果
　いずれの湿重量においても、ＳＲ１６２３４投与群は、媒体対照群と比較して用量の増加に伴った減少傾向を示すことが確認された。また、ＳＲ１６２３４の０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇ投与群は、媒体対照群と比較して、Ｄａｙ１４以降において、極軽度ではあるが体重抑制傾向を示すことが確認された。
（試験例３：子宮内膜症モデルにおける遺伝子発現に対する作用）
＜子宮内膜移植片の遺伝子発現解析＞
［１］要約
　ラット由来子宮内膜移植片（２７検体）８ターゲット遺伝子について、総ＲＮＡの抽出後、分光光度計およびバイオアナライザによるＲＮＡの品質検査を行った後、ＲＮＡの逆転写反応を行い、ＴａｑＭａｎ法により遺伝子発現解析を行った。
１．試験に使用した主な機器
・NanoDrop 1000(Thermo Fisher Scientific製)
・Agilent 2100バイオアナライザ(Agilent製)
・Step One Plus Real-Time PCR System (Life Technologics製)
２．試験に使用した主な試薬および器具
＜RNA抽出試薬＞
・RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit (QIAGEN)
＜逆転写酵素＞
・SuperScript VILO Master Mix (Life Technologies)
＜ＴａｑＭａｎ試薬＞
・TaqMan Gene Express Assay (Life Technologies)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［２］試験の実施方法
１．総ＲＮＡ抽出
　ラット由来子宮角切片および移植子宮片について、ＲＮｅａｓｙ　Ｆｉｂｒｏｕｓ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔを用いてＲＮＡ抽出を行った。
２．分光光度計およびバイオアナライザによるＲＮＡの品質試験
　抽出後のＲＮＡについてＮａｎａｏＤｒｏｐによる濃度測定を行った。また、バイオアナライザ（６０００ナノキット）によるＲＩＮ測定を実施した。なお、収量が少ない２検体（Ｓａｍｐｌｅ　ＩＤ：２０２，５０７）のバイオアナライザ測定には６０００ピコキットを用いた。
３．逆転写反応
（Ａ）標準物質
　市販Ｒａｔ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ　（Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｕｍｂｅｒ：ＰＲ－ＵＲ－１００，　ＺＹＡＧＥＮ社）１０００ｎｇ／ｕＬからＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ　ＶＩＬＯ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘによる逆転写反応により得られたｃＤＮＡ（以下スタンダードとする）を標準物質として用いた。
（Ｂ）検体
　分光光度計による濃度測定結果を基に、５０ｎｇ／ｕＬのｃＤＮＡ（以下サンプルとする）が得られるよう、Ｓｕｐｅｒ　Ｓｃｒｉｐｔ　ＶＩＬＯ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘによる検体の逆転写反応を行った。なお収量が少ないＳａｍｐｌｅ　ＩＤ：２０２，５０２，５０７に関しては、それぞれ２５ｎｇ／ｕＬ，２５ｎｇ／ｕＬ，１２．５ｎｇ／ｕＬのｃＤＮＡが得られるように逆転写反応を行った。
４．ＴａｑＭａｎ反応
　スタンダード２５０，６２．５，１５．６２５，３．９，０．９８ｎｇ／ｗｅｌｌまたはサンプル５．０ｎｇ／ｗｅｌｌを使用し、Ｓｔｅｐ　Ｏｎｅ　Ｐｌｕｓ　Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｓｙｓｔｅｍを用いてＴａｑＭａｎ反応を行った。反応は５０℃で２分間、および９５℃で１０分間反応後、９５℃で１５秒間，６０℃で１分間の反応を４０サイクル行い、６０℃での反応後に蛍光値ＦＡＭをリアルタイムに測定した。また、ターゲット遺伝子８種類に加え、内在性コントロール遺伝子としてＧＡＰＤＨ遺伝子を測定した。なお、全てのスタンダード、サンプルはＴｒｉｐｌｉｃａｔｅで測定した。
５．相対標準曲線法による遺伝子発現定量
　スタンダードから得られた２種の検量線（ターゲット遺伝子、ＧＡＰＤＨ遺伝子）それぞれから、サンプルに関するターゲット遺伝子、ＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量をそれぞれ算出した。その後、内在性コントロール遺伝子であるＧＡＰＤＨ遺伝子発現量により、ターゲット遺伝子の発現量を補正した。さらにサンプルにおいて発現量の各群平均値を算出した後、２群の発現量平均値を標準として、その他各群と比較した。
［３］実験結果
ターゲット遺伝子発現解析結果
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　Ｅ２投与対照群に比較し、Ｅｒａ／Ｅｒｂのエストロゲン受容体遺伝子発現に対するＳＲ１６２３４の作用は認められず、ＰＲに対してはやや増加傾向を示した。また、血管新生促進に関与するＶＥＧＦの遺伝子発現には影響が認められなかったが、図２に示すとおり、血管新生抑制物質であるＰＥＤＦの遺伝子発現に対しては、増加傾向を示した。さらに、図３に示すとおり、炎症関与サイトカインであるＩＬ－６の遺伝子発現は用量依存的に抑制した。これらの遺伝子発現結果は本剤に子宮内膜症に伴う炎症、血管新生の抑制効果があることを示すものである。
　本発明のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニストは、経口投与が可能であり、毒性が弱く、安全性に優れた異所性子宮内膜増殖抑制作用を有することから、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症等のエストロゲン依存性の婦人科疾患に用いる薬剤として広く且つ有効に利用可能である。
 
 

Claims (3)

  1. 　下記構造式（ａ）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される、
    エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト。
  2. 　請求項１に記載のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する、
    婦人科疾患治療剤。
  3. 　前記婦人科疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、及び／又は子宮腺筋症である、
    請求項２に記載の婦人科疾患治療剤。
     
     
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