MXPA06001038A - Compuestos de nicotinamida utiles como inhibidores de fosfodiesterasa 4. - Google Patents

Compuestos de nicotinamida utiles como inhibidores de fosfodiesterasa 4.

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Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de nicotinamida de la formula general (I) (ver formula (I)) en donde R1, X, Y, Z y R2 tienen los significados que se definen en la presente, y a procedimientos para la preparacion de intermediarios que se utilizan en la preparacion de composiciones que los contienen y a usos de dichos derivados.

Description

COMPUESTOS DE NICOTI AMIDA UTILES COMO INHIBIDORES DE FOSFOD1ESTERASA 4 MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención concierne a derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de PDE4, y a procesos para la preparación de, intermediarios usados en la preparación de, a composiciones que contengan y a usos de dichos derivados El nucleótido 3',5'-cíclico fosfodiestearasas comprende una amplia clase de enzimas divididas en al menos once familias diferentes que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas entre sí. Las enzimas en cada familia son comúnmente mencionadas como isoenzimas o isozimas. Un total de más de quince productos genéticos se incluyen en esta clase, y adicionalmente diversidad de resultados de procesamientos post-translacionales y de empalmes diferenciales de estos productos genéticos. La presente invención es primeramente relacionado con los cuatro productos genéticos de de la cuarta familia de PDEs, es decir PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D. Estas enzimas son colectivamente mencionadas como que son isoformas o subtipos de la familia de isozimas PDE4. Las PDE4A se caracterizan por la degradación hidrolítica de alta afinidad, selectiva del segundo nucleótido cíclico informador, monofosfato de adenosina 3',5'-cíclica (cAMP), y por sensibilidad a la inhibición por rolipram.
Numerosos de los inhibidores selectivos de las PDE4s han sido descubiertos en años recientes, los y efectos farmacológicos benéficos que resultan de esa inhibición se han mostrado en una variedad de modelos de enfermedades (ver, por ejemplo, Torphy y colaboradores Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl., 10, p. 79-84; Duplanter y colaboradores, J. Med. Chem. 1996, 39, p. 120-125; Schneider y colaboradores, Pharmacol. Biochem. Beba., 1995, 50, p. 211-217; Banner y Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p. 93-98; Barnette y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679; Wright y colaboradores, Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008; Manabe y colaboradores, Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107 y Ukita y colaboradores, J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099). Por consiguiente, continúa habiendo interés considerable en el arte con respecto al descubrimiento de inhibidores selectivos de PDE4s. Se obtuvieron ya resultados exitosos en el arte con el descubrimiento y el desarrollo de inhibidores de PDE4 selectivos. En vivo, los inhibidores de PDE4 reducen el influjo de eosinófilos a los pulmones de animales estimulados con alérgenos mientras que también reducen la bronco constricción y después de la estimulación tiene lugar la capacidad de respuesta elevada. Los inhibidores de PDE4 también suprimen la actividad de células inmunes (incluyendo Iinfocitos T CD4+, monolitos, mastocitos y basófilos), reducen el edema pulmonar, inhiben la neurotransmisión excitadora no adrenérgica no colinérgica (eNANC), la neurotransmisión potencial inhibidora no adrenérgiva no colinérgica (¡NANC), reduce la mitogénesis de músculo liso de las vías respiratorias, e induce la broncodilatación. Los inhibidores de PDE4 también suprime la actividad de numerosas células inflamatorias asociadas con la patofisiología de COPD, incluyendo monolitos/macrófagos, linfocitos-T CD4+, eosinófilos y neutrófilos. Los inhibidores de PDE4 también reducen la mitogénesis de músculo liso vascular y potencialmente interfiere con la habilidad de las células epiteliales de las vías respiratorias para generar mediadores pro-inflamatorios. A través de la liberación de proteasas neutras e hidrolasas ácidas a partir de sus gránulos, y la generación de especies de oxígeno reactivas, los neutrófilos contribuyen a la destrucción de tejido asociada con inflamación crónica, y están adicionalmente implicadas en la patología de condiciones tales como enfisema. Por consiguiente, los inhibidores de PDE4 son particularmente útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades inflamatorias, respiratorias y alérgicas, trastornos o condiciones y para heridas y algunas de ellas están en desarrollo clínico principalmente para el tratamiento del asma, COPD, bronquitis y enfisema. Los efectos de los inhibidores de PDE4 sobre varias respuestas celulares inflamatorias pueden ser usados como una base para perfilar y seleccionar inhibidores para estudio adicional. Estos efectos incluyen la elevación de cAMP y la inhibición de la producción de superóxidos, desgranulación, quimiotaxis, y la liberación del factor alfa de necrosis de tumor (TNFa) en eosinófilos, neutrófilos y monolitos. Ya han sido elaborados algunos derivados de nicotinamida que tienen una actividad inhibidora de PDE4. Por ejemplo, la solicitud de Patente WO 98/45268 describen derivados de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de la isozima PDE4D. Las solicitudes de Patentes WO 01/57036 y WO 03/068235 también describen derivados de nicotinamida que son inhibidores de PDE4 útiles en el tratamiento de varias enfermedades y condiciones respiratorias e inflamatorias alérgicas. No obstante, hay aun una gran necesidad por inhibidores de PDE4 adicionales que sean buenos fármacos candidatos. En particular, compuestos preferidos podrían enlazar potetemente a . la enzima de PDE4 siempre que muestren poca afinidad por otros receptores y enzimas. Podrían también poseer actividades metabólicas y farmacocinéticas favorables, ser no tóxicas y demostrar pocos efectos secundarios. Además, también es deseable que el candidato de fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable y fácilmente formulado. Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos derivados de nicotinamida de Fórmula (I): (i) en donde R es seleccionado de H, halo y alquilo de CrC4; X es -CH2- e Y es S o X es S e Y es -CH2-; Z es un grupo enlazador seleccionado de CO y S02, R2 es seleccionado de fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo de C3-C8l cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, CN, CONR3R4, alquilo de C C6, alcoxi de C C6, halo alquilo de C C6j OH, hidroxi alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8-alcoxi de Ci-C6) hidroxi-alcoxi de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8-alquilo de CrC6, cicloalquiloxi de C3-C8, fenilo (el cual es opcionalmente sustituido por OH, halo y/o alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8 y NR3R4; y R3 y R4 son independientemente entre sí seleccionados de H, alquilo de C C4, y SO2-alquilo deC C4; un tautómero de los mismos o una sal, solvato, o polimorfo aceptable farmacéuticamente, de dicho compuesto o tautómero. En la Fórmula General (I) anterior de la presente, halo denota un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), y yodo (I) en particular Flúor o cloro. Los radicales alquilo de Ci-C4 o alquilo de CrC6 denotan un grupo de cadena recta o ramificada que contienen respectivamente 1 a 4 o 1 a 6 átomos de carbono. Esto también aplica si portan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi de Ci-C6, halo alquilo de C-i-C6, hidroxi alquilo de C-i-C6 © hidroxi-alcoxi de C2-C6. Ejemplos de radicales alquilo de CrC4 y alquilo de C1-C5 son metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n- butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc. Ejemplos de radicales alcoxi de Ci-C6 y de alcoxi de C2-C6 adecuados son metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, iso-butüoxi, sec-butiloxi y ter-butiloxi, pentoxi o hexiloxi. Los radicales hidroxi-alquilo de C C6 e hidroxi-alcoxi de C2-C6 pueden contener más de un grupo hidroxi (-OH). De conformidad con una modalidad preferida de dicha invención, dichos radicales contienen un sustituyente hidroxi. Ejemplos de Más preferiblemente, R1 es F, preferiblemente, R2 es seleccionado de fenilo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, triazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, indol, isoindol, indazol, purina, naftiridina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzofurano, tiadiazol, benzotiadiazol, oxadiazol, dihidrobenzofurano, benzoxadiazol, bencipirimidlna, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina y pirazolopirimidina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H4OH, C2H4OH, O(CH2)3OH, CF3, OC2H5, ciclopropilmetoxi y ciclopentiloxi. Más preferiblemente, R2 es seleccionado de fenilo, imidazol, indazol, quinolina, quinazolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, pirazolopiridina, bencilo y ciclopropilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de CH3, N(CH3)S02CH3, NHSO2CH2CH3, NHS02CH(CH3)2l OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H4OH, C2H4OH, O(CH2)3OH, CF3, OC2H5, ciclopropilmetoxi y ciclopentiloxi. Aún más preferiblemente, R2 es seleccionado de fenilo, indazol e imidazo[1,2-a]piridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H4OH, C2H4OH, O(CH2)3OH, CF3l OC2H5, ciclopropilmetoxi y ciclopentiloxi. Aún más preferiblemente, R2 es seleccionado de fenilo, indazol e imidazo[1 ,2-a]piridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de metilo e hidroxi. Mayormente se prefiere que, R2 sea seleccionado de 2-hidroxi-4-metilfenilo, indazol-3-ilo e imidazo[1 ,2-a]piridin-8-ilo. Preferiblemente, Z es CO. Modalidades preferidas de compuestos de Fórmula (I) son aquellas que incorporan dos o más de las preferencias anteriormente mencionadas. Preferiblemente, X es S e Y es -CH2-; R es H, halo, CH3 o C2H5; R2 es seleccionado de feniio, imidazol, indazoi, quinolina, quinazolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazol, benzodiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo y ciclopropilo, cada uno de los cuales es opcionaimente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H4OH, C2H4OH, O(CH2)3OH, CF3, OC2H5, ciclopropümetoxi y ciclopentiloxi; y Z es CO. Más preferiblemente, X es S e Y es -CH2- R1 es H, F, Cl, o CH3; R2 es seleccionado de feniio, indazoi, e imidazo[1,2-a]piridina, cada uno de los cuales es opcionaimente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de metilo e hidroxi; y Z es CO. Aún más preferiblemente, X es S e Y es -CH2-; R1 es F; R2 es seleccionado de 2- hidroxi- 4- metilfenilo, indazol-3-ilo e imidazo[1 ,2-a]piridin-8-ilo, y Z es CO. Los compuestos preferidos son: (4-{[2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- fluoro- piridin- 3-carbonii]- amino}- ciclohexil)- amida del ácido sin-¡midazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico, (4-{[2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- fluoro- piridin- 3-carbonil]- amino}- ciciohexil)- amida del ácido sin- 1 H- indazoi- 3-carboxíiico, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2-hidroxi- 4- metil-benzoilamino)- ciciohexil]- nicotinamida, (4-{[2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 5- iloxi)- 5- fluoro- piridin- 3-carbonil]- amino}- ciciohexil)- amida del ácido sin-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- {4- [2-(2- hidroxi- etoxi)- benzoilamino)- ciciohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2-hidroxi- 4- hidroximetil-benzoilamino)- ciciohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2-hidroxi- 5- hidroximetil-benzoilamino)- ciciohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- {4- [2-(2- hidroxi- etoxi)- 3- metil-benzoilamino)- ciciohexil}- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- {4- [2-(2- hidroxi- etoxi)- 4- metil-benzoilamino)- ciciohexil}- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- [2-(2- hidroxi- etoxi- 5- metil-benzoilamino)- ciciohexil]- nicotinamida, Sin- N- {4- [4-Cloro- 2- (2- hidroxi- etoxi)- benzoilamino]-ciclohexil- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, Sin- N- {4- [5-Cloro- 2- (2- hidroxi- etoxi)- benzoilamino]- ciclohexil- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- N- {4- {[5- etil- 1-(2- hidroxi- etil) 1 H-pirazol- 3- carbonil] amino}- ciclohexil)- 5- flúor-nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- {4- {[1- (2- hidroxi- etil- 5- isopropil- 1H-pirazol- 3- carbonil] amino}- ciclohexil)-nicotinamida, (4- {[2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- piridin- 3-carbonil]- amino}- ciclohexil)- amida del ácido sin-1- (2- hidroxi-etil)- 1 hiindazol- 3- carboxílico, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- N- [4- (5- etil-2-hidroxi- benzoilamino) - ciclohexil]- 5- flúor- nicotinamida, Sin- N- [4- (4- cloro- 2- hidroxi- benzoilamino)- ciclohexil]- 2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2-hidroxi- 4, 5- dimetil- benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- N- [4- (4- etil-2-hidroxi- benzoilamino) - ciclohexil]- 5- flúor- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2-hidroxi- 5- metil- benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4-flúor- 2- hidroxi- benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- ¡loxi)- 5- flúor- N- [4- (5-flúor-2- hidroxi- benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- N- [4- (5- etil-2- (2-hidroxi- etoxi)- benzoilamino) - ciclohexil]- 5- flúor- nicotinamida, Sin- N- [4- (5- cloro- 2- hidroxi- benzoilamino)- ciclohexil]- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (5-2- (2- hidroxi- etoxi)- benzoilamino] - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2-hidroxi- 5- trifluorometil- benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- N- [4- (4, 5- dicloro- 2- hidroxi- benzoilamino)- ciclohexil]- 2-(2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, Un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero aceptables farmacéuticamente. Los compuestos más preferidos son: 4- {[2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- piridin- 3-carbonil]- amino}- ciclohexil)- amida del ácido sin-imidazo[1,2-a]piridin- 8-carboxílico 4- {[2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- piridin- 3-carbonil]- amino}- ciclohexil)- amida del ácido sin- 1H- imidazol-3- carboxíiico, y Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzofb] tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2- hidroxi- 4- metil- benzoilamino)- ciclohexil]- nicotinamida, un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero aceptables farmacéuticamente. Los derivados de nicotinamida de la Fórmula (I) pueden ser preparados usando las rutas descritas posteriormente, y ejemplificadas en los Ejemplos y Preparaciones, en las cuales los sustituyentes R1, R2, X e Y y Z son como se definieron previamente, para los derivados de nicotinamida de la Fórmula (I) a menos que se establezca de otra manera. Otros métodos convencionales pueden ser usados de conformidad con los conocimientos del experto en la materia. A menos que se proporcione de otra manera, en la presente: PyBOP® significa Hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitris(pirrolidino) fosfonio; PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; CDI significa N,N'-carbonilimidazol; WSCDI significa clorhidrato de 1- (3- dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida; Reactivo de Mukaiyama significa ioduro de 2- cloro- 1-metilpiridinio; HATU significa hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol- 1- ¡I)-N, N, ?',?'- tetrametiluronio; HBTU significa hexafluorofosfato de O-benzotriazol- 1- il- N, N, ?',?'- tetrametilurono; DCC significa N, N'-diciclohexilcarbodiimida; CDI significa ?,?'-carbonildiimidazol; HOAT significa 1- hidroxi- 7- azabenzotriazol; HOBT significa hidrato de 1- hidroxibenzotriazol; Base de Hüning significa N- etildiisopropilamina; EÍ3N, significa trietilamina; NMM significa N- metilmorfolina; NMP significa 1- metil- 2- pirrolidinona; DMAP significa 4- dimetilaminopiridina; NMO significa N- óxido de 4- metilmorfolina; KHMDS significa bis(trimetilsilil) amida potásica; NaHMDS significa bis(trimetilsilil) amida sódica; DIAD significa azodicarboxilato de düsopropilo; DEAD significa azodicarboxilato de dietilo; DIBAL significa hidruro de diisobutilamonio; Periodinano de Dess-Martin significa 1,1,1 -triacetoxi-1 , 1 -dihidro-1 ,2- benziodoxol-3(1H)-ona; TBDMS-CI significa ter-butildimetilclorosilano; TMS-CI significa clorotrimetilsilano; Boc significa ter- butoxicarbonilo; CBz significa benciloxicarbonilo; MeOH significa metanol, EtOH significa etanol, y EtOAc significa acetato de etilo; THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa sulfóxido de dimetilo, y DCM significa diclorometano; DMF significa N,N-dimetilformamida; AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético, ta significa temperatura ambiente, 3o significa terciario; eq, significa equivalentes; Me significa metilo, Et significa etilo, Bn significa bencilo; otras abreviaciones se usan de conformidad con la práctica de química sintética estándar.
Ruta A (b) Los ácidos nicotínicos de Fórmula (II) son ya sea los disponibles comercialmente o bien pueden ser obtenidos por analogía con ios métodos de Taylor y colaboradores (EP 0634413). Las ciclohexilaminas protegidas son ya sea las disponibles comercialmente o bien pueden ser preparadas por analogía con el método de Oku y colaboradores (WO 99/54284). Los benzotiofenoles pueden ser preparados por analogía con los métodos de Gymer y colaboradores (WO 02/18333) y Malmstróm y colaboradores (J. Am. Chem. Soc, 2001 , 123, 3434-3440). En el Esquema de Reacción anterior, R1, R2, Z, X e Y, son como se definieron previamente, PG es un grupo protector de amina adecuado, típicamente Boc, CBz o Bn, y preferiblemente Boc, y LG es un grupo desplazable adecuado, típicamente halo, y preferiblemente CI. (a)- La Formación del Enlace Amida es conducida por reacción de ácido nicotínico (II) con un ciclohexan-1 ,4-diamina (en la cual una función amina es protegida por PG, un grupo protector de amida adecuado por ejemplo Boc, Bn, preferiblemente Boc) para formar amida (III). Este acoplamiento ácido/amina puede ser realizado usando ya sea (i) un derivado de cloruro de acilo de ácido (II) + amina, con un exceso de ácido receptor en un solvente adecuado, o (ii) con un agente de acoplamiento convencional + amina, opcionalmente en la presencia de un catalizador, con un exceso de ácido receptor en un solvente adecuado. Típicamente, la reacción es conducida bajo las siguientes condiciones: (i) el cloruro ácido del ácido (II) (generado in situ), un exceso de amina, opcionalmente con un exceso de 3° amina tal como Et3N, base de Hüning o NMM, en DCM o THF, sin calentar por 1 a 24 horas, (ii) el ácido (II), WSCDI/DCC/CDI, opcionalmente en la presencia de HOBT/HOAT, un exceso de amina, con un exceso de NMM, Et3N, base de Hüning en THF, DCM o EtOAc, a ta, por 4 a 48 horas; o, ácido (II), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama, un exceso de amina, con un exceso de NMM, Et3N, base de Huning en THF, DCM o EtOAc, a ta por 4 a 24 horas. Las condiciones preferidas comprenden el tratamiento de una solución de ácido (II) en DCM y DMF con cloruro de oxalilo y agitación a ta por 18 horas (para dar el cloruro ácido), seguido por la adición de una solución de la amina y la base de Hüning en DCM y agitación por 18 horas a ta. (b) La Formación del Eter es conducida por sustitución del grupo desplazable LG (por ejemplo, Hal, preferiblemente Cl) de (III) con un exceso de 2,3-dihidro-benz[b]tiofen- 6- ol o 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen- 5- ol para dar el compuesto (IV), en la presencia de una base en un solvente adecuado (por ejemplo MeCN, dioxano). Típicamente, la reacción es conducida usando una sal de metal alcalino como la base (por ejemplo CS2CO3, K2C03) en un solvente adecuado (por ejemplo MeCN o dioxano) a temperatura elevada. (c) La Desprotección de la Amina comprende la remoción del grupo protector, PG, de (IV) para dar la amina (V) por medio de un método selectivo para el grupo protector como detalla Green y colaboradores en "Protective Groups in Organic Synthesis". Típicamente, cuando PG = Boc, la reacción comprende el tratamiento de (IV) con un ácido fuerte (por ejemplo TFA, HCI), en un solvente adecuado (por ejemplo, dioxano, DCM) a temperatura ambiente. Preferiblemente, cuando PG = Boc, la reacción comprende el tratamiento de una solución de (IV) en DCM con TFA a ta por 4 horas. (d) Reacción del Grupo Amino con T-Z-R2 Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados por reacción de la amina (V) con un reactivo adecuado de Fórmula T-Z-R2, donde T representa OH o Cl. Cuando Z representa CO, y T representa OH o Cl, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados por medio de la reacción de la amina de Fórmula (V) con R2C02H de conformidad con los Métodos Generales descritos previamente para la etapa (a). Las condiciones preferidas son: WSCDI, HOBT, amina (V), R2C02H, un exceso de 3o amina base (base de Hüning, Et3N o NMM) en diclorometano, ?,?-dimetilformamida, NMP o DMA, a ta, por hasta 36 horas, o amina (V), ácido R2C02H, HBTU en la presencia de un exceso de 3o amina base (base de Hüning, Et3N o NMM) en DMF por hasta 24 horas a ta. Cuando Z representa S02 y T representa Cl, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados por reacción de la amina de Fórmula (V) con R2S02CI por analogía con los Métodos Generales descritos en la etapa (a). Las condiciones preferidas son: WSCDI, HOBT, amina (V), R2S02CI, un exceso de 3° amina base (base de Hüning, Et3N o NMM) en N,N-dimetilformamida, a ta por 18 horas o amina (V), R2S02CI en la presencia de exceso de Et3N en diclorometano a ta. Los compuestos de Fórmula R2ZY, son ya sea los disponibles comercialmente, o pueden ser obtenidos usando la metodología estándar, o cuando R2 es un heterociclo, por analogía con los métodos descritos en Comprehensive Heterocyclic Chemistry I y II (Elsevier Science Ltd.) y referencias de la presente.
Ruta B El compuesto de Fórmula (VII) puede ser preparado a partir de la amina (VI) por reacción con R2ZY de conformidad con los métodos descritos previamente en la etapa (d), Ruta A. El compuesto de Fórmula (VIII) puede ser preparado a partir del compuesto de Fórmula (VII) por analogía con los métodos descritos previamente en la etapa (c), Ruta A. Los compuestos de Fórmula (IX) pueden ser preparados por reacción de la amina de Fórmula (VIII) con el ácido (II) de conformidad con los métodos descritos previamente en la etapa (a), Ruta A. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser preparados por reacción de la Fórmula (IX) con 2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- ol o 2, 3-di idro-benzo[b]tiofen- 5- ol como se describió previamente en la etapa (b), Ruta A. Ruta C R, representa un grupo protector de ácido carboxílico (por ejemplo alquilo inferior, Bn, típicamente alquilo inferior, preferiblemente etilo). Los compuestos de Fórmula (X) son ya sea los disponibles comercialmente o bien pueden ser obtenidos a partir de los compuestos de Fórmula (II), usando condiciones de esterificación estándares. Los compuestos de Fórmula (XI) pueden ser preparados por reacción del éster (X) con 2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- ol o 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ol, como se describió previamente en la etapa (b), Ruta A. Etapa (e)-Hidrólisis del Ester La hidrólisis del éster (XI) pude lograrse en la presencia de ácido o base en un solvente adecuado, opcionalmente a temperatura elevada para dar el ácido (XII). Típicamente, el éster (XI) es tratado con un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, Li, Na, Cs) en solvente acuoso (MeOH, EtOH, dioxano, THF) a entre ta y la temperatura de reflujo de la reacción, para dar el ácido de Fórmula (XII). La reacción del ácido (XII) con la amina (VIII) como se describió previamente en la etapa (a) proporciona los compuestos de Fórmula (I). De manera alternativa, los compuestos de Fórmula (XII) pueden ser preparados por reacción de los ácidos nicotínicos de Fórmula (II) con 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-6-ol o 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ol, como se describió previamente en la etapa (b), Ruta A.
Rutas Adicionales Ciertos grupos R2 pueden sufrir interconversiones y transformaciones de grupos funcionales adicionales (FGIs) y, tales como alquilación de un grupo hidroxi fenol, usando un bromuro de alquilo, en la presencia de una base de metal alcalino adecuada (tal como K2C03), opcionalmente en la presencia de un catalizador (por ejemplo Kl) en un solvente adecuado tal como acetonitrilo y/o ?,?-dimetiIformamida a temperatura elevada, o desmetilación de un grupo metoxi por tratamiento con ioduro de litio en piridina o colidina, o por el tratamiento con BBr3 en diclorometano. Para ciertos compuestos de la descripción, puede emplearse una estrategia del un grupo protector adecuado. Por ejemplo, un grupo hidroxi puede ser protegido usando un grupo tetrahidrofurano, y la desprotección puede lograrse por tratamiento con una solución de ácido acético:agua:tetrahidrofurano (4:1 :2 en volumen) a ta por hasta 18 horas. Adicionalmente, un grupo benzoiloxi puede ser usado y desprotegido para dar el correspondiente compuesto hidroxilo, por ejemplo por uso de una reducción (por ejemplo con negro de paladlo en ácido). Todas las reacciones y preparaciones anteriores de nuevos materiales iniciales usados en los métodos precedentes son convencionales y los reactivos y las condiciones de reacción apropiados para su realización o preparación así como también los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la materia con referencia a la literatura precedentes y los ejemplos y preparaciones en la presente. Como se mencionó anteriormente, el uso de estrategias de protección/desprotección es necesario en algunos casos. Pueden usarse métodos tales como los descritos por T.W. Greene (Protective Groups in Organic Síntesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Pienum Press, 1973), Los compuestos de Fórmula (I) así como también intermediarios para la preparación de los mismos pueden ser purificados de conformidad con varios métodos bien conocidos, tales como por ejemplo, cristalización o cromatografía. Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) pueden también ser opcionalmente transformados en sales aceptables farmacéuticamente. En particular, estas sales aceptables farmacéuticamente de los derivados de nicotinamida de la Fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y de adición de base (incluyendo disales) de los mismos. Las sales de adición de ácido se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, , hubenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, iodhidrato/ioduro, bifosfato, isotionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato, 1- hidroxi-2-naftoato, 3- hidroxi-2-naftoato y tosilato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamlna, diolamina, glicina, Usina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Para una revisión sobre sales adecuadas, ver Stahl y Wermuth, Hanbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiiey-VCH, Weinheim, Alemania (2002). Una sal aceptable farmacéuticamente de un derivado de nicotinamida de la Fórmula (I) puede ser fácilmente preparada mezclando juntas soluciones del derivado de nicotinamida de Fórmula (I) y el ácido o base deseado, como sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y ser colectada por filtración o puede ser recuperada por evaporación del solvente. Los solvatos aceptables farmacéuticamente de conformidad con la invención incluyen hidratos y solvatos en donde el solvente de cristalización puede ser sustituido isotópicamente, por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO. También en el alcance de la Invención están los clatratos, complejos de inclusión del fármaco-huésped en donde en contraste a ios solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades no estequiométricas. Para una revisión de dichos complejos ver J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1975).
En lo sucesivo todas las referencias a derivados de nicotinamida de Fórmula (I) incluyen las referencias a sales de los mismos y a solvatos y clatratos de compuestos de Fórmula (I) y sales de los mismos. La invención incluye todos los derivados polimorfos de la nicotinamida de Fórmula (I). También en el alcance de la invención están los denominados "profármacos" de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I). ,Por consiguiente ciertos derivados de derivados de nicotinamida de Fórmula (I) que tengan poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando son metabolizados después de la administración en o sobre el cuerpo, dar origen a derivados de nicotinamida de Fórmula (I) que tengan la actividad deseada. Dichos derivados son mencionados como "profármacos!. Los profármacos de conformidad con la invención pueden, por ejemplo, ser producidos por medio del reemplazo apropiado de las funcionalidades presentes en los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) con ciertas porciones conocidas por los expertos en la materia como "proporciones" como se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Finalmente, ciertos derivados de nicotinamida de Fórmula (I) pueden actuar por si mismos como profármacos de otros derivados de nicotinamida de Fórmula (I). Los derivados de nicotinamida de fórmula (I) que contengan uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más isómeros ópticos. Donde un derivado de nicotinamida de Fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans, y donde el derivado de nicotinamida contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, puede tener lugar el isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Se sigue que, a menos que se defina de otra manera, un derivado único de nicotinamida puede exhibir más de un tipo de isomerismo. Se incluyen en el alcance de la presente invención todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), incluyendo compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. Los isómeros cis/trans pueden ser separados por medio de técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en el arte, por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de estereoisómeros individuales incluyen la conversión de un precursor óptimamente puro adecuado, resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo HPLC quiral, o cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o base activo óptimamente adecuado, por ejemplo, ácido tartárico. La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas aceptables farmacéuticamente de un derivado de nicotinamida de Fórmula (I). Una variación isotópica se define como una en la cual al menos un átomo es reemplazado por un átomo que tenga el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los derivados de nicotinamida de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tal como 13C y 14C, nitrógeno tal como 15N, oxígeno tal como 17° y 18°, fósforo, tal como 32P, azufre tal como 35S, flúor, tal como 18F, y cloro, tal como 36CI. La sustitución del derivado de nicotinamida de Fórmula (I) isótopos tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo creciente o requerimientos de dosificación decrecientes, y por consiguiente pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Ciertas variaciones isotópicas de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), por ejemplo, las que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de tejido sustrato y/o de fármaco. Los isótopos de tritio radioactivos, es decir 3H, carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección fáciles. Variaciones isotópicas de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) pueden ser preparados generalmente por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos en el arte o por medio de procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que se incluyen usando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados. Conforme a un aspecto adicional, la presente invención concierne a mezclas de derivados de nicotinamida de la Fórmula (I), así como también a mezclas con o de sus sales, solvatos, polimorfos, formas isoméricas y/o formas isótopas, aceptables farmacéuticamente. De conformidad con la presente invención, todas las formas mencionadas anteriormente de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), excepto las sales aceptables farmacéuticamente (es decir, soivatos formas polimorfas, Isoméricas y formas isótopas), se definen como "formas derivadas" de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) en la que sigue. Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente, son compuestos activos farmacéuticamente valuables, los cuales son adecuados para la terapia y la profilaxis de numerosos trastornos en los cuales están involucradas las enzimas de PDE4, en particular los trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias y heridas. Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) y sus sales y formas derivadas aceptables farmacéuticamente como se mencionan anteriormente pueden ser administradas de conformidad con la invención a animales, preferiblemente mamíferos, y en particular a humanos, como productos farmacéuticos para terapia o profilaxis. Pueden ser administrados per se, en mezclas con uno u otro o en combinación con otros fármacos, o en la forma de preparaciones farmacéuticas que permiten la administración entérica (gástrica) o parenteral (no gástrica) y las cuales como constituyentes activos contienen una dosis eficiente de al menos un derivado de nicotinamida de Fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente, además de los excipientes y/o aditivos inocuos farmacéuticamente acostumbrados. El término "excipiente" es usado en la presente para describir cualquier ingrediente diferente del compuesto de la invención. La selección del excipiente dependerá en gran medida del modo particular de administración. Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente pueden ser secadas por congelación, secadas por aspersión, o secadas por evaporación para proporcionar una obstrucción sólida, polvo, o película de material amorfo o cristalino. El secado por micro-ondas o por frecuencia de radio puede ser usado para este propósito.
Administración oral Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente de la invención pueden ser administrados oralmente. Puede emplearse la administración oral, puede involucrar tragar, de modo que el compuesto entre al tracto gastrointestinal o administración bucal o sublingual por la cual el compuesto entra al torrente sanguíneo directamente de la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como tabletas , cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pildoras, (incluyendo relleno líquido), masticables, materiales en forma de multi- y nano- partículas, geles, películas (incluyendo muco-adhesivos), óvulos, nebulizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Dichas formulaciones pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, propilen glicol, metil celulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden también ser preparadas por medio de la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un saquito. Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente de la invención pueden también ser usados en formas de dosificación de desintegración rápida, de disolución rápida tales como las descritas en Expert Opinión Therapeutic Patents, 11 (6), 981 -986 por Lang y Chen (2002). La composición de una tableta típica de conformidad con la invención puede comprender: *Cantidad ajustada de conformidad con la actividad del fármaco. Puede prepararse una tableta típica usando procesos estándares conocidos para un químico de formulaciones, por ejemplo, por compresión directa, granulación (vía seca, vía húmeda o por fusión), congelación por fusión, o extrusión. La formulación de tabletas puede comprender una o más capas y pueden ser recubiertas o sin recubrir. Ejemplos de excipientes adecuados para administración oral incluyen portadores, por ejemplo, celulosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, manitol y citrato de sodio, aglutinantes de granulación, por ejemplo polivinilpirrolidina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, y gelatina, desintegrantes, por ejemplo, glicolato de almidón sódico y silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, laurel sulfato de sodio, conservadores, anti-oxidantes, aromatizantes y colorantes. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden ser formuladas para ser de liberación modificada y/o inmediata. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada dual, por objetivo y programada. Los detalles de tecnologías de liberación modificada adecuadas tales como dispersiones de alta energía, partículas recubiertas y osmóticas se encontraron en Verma y colaboradores, Pharmaceuticl Technology, 25(2), 1-14 (2001). Otras formulaciones de liberación modificada se describen en la Patente US No. 6,106,864.
Administración parenteral Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente de la invención pueden también ser administrados en el torrente sanguíneo, en músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intra-raquídea, intraventricular, intrauretral, intra esternón, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo micro-agujas), inyectores libres de agujas y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores (preferiblemente a un pH desde 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden ser formuladas más adecuadamente como una solución estéril no acuosa o como una forma seca para ser usada conjuntamente con un vehículo adecuados tal como agua estéril libre de pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede ser lograda fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en el arte. La solubilidad de derivados de nicotinamida de Fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede ser incrementada por medio de procesamiento adecuado por ejemplo, el uso de dispersiones secadas por aspersión de alta energía (ver WO 01/47495) y/o por medio del uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como el uso de agentes mejoradotes de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada dual, por objetivo y programada.
Administración tópica Los derivados de nicotinamida de la invención pueden también ser administrados tópicamente a la piel o mucosas, ya sea dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos medicinales para uso externo, apositos, espumas, películas , parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina y propilen glicol. Los mejoradotes de penetración pueden ser incorporados - ver, por ejemplo, J. Pharm Sci. 88(10), 955-958 por Finí y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen la liberación por iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis, e inyección con micro-agujas o libre de agujas. Las formulaciones para administración tópica pueden ser formuladas para ser de liberación modificada y/o inmediata. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada dual, por objetivo y programada. Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) pueden ser formuladas en una forma más sólida para administración como un depósito implantado que proporciona liberación a largo plazo del compuesto activo.
Administración intranasal/inhalada Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) pueden también ser administradas intranasalmente o por inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (ya sea solos como una mezcla, por ejemplo en una mezcla seca con lactosa en forma de monohidrato o anhidra, preferiblemente monohidrato, manitol, dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa, o trehalosa, o como una partícula componente mezclada, por ejemplo mezclada con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o como un aspersor de aerosol de un contenedor presurizado, bomba, aspersor, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir un rocío fino), con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como diclorofluorometano. El contenedor presurizado, bomba, aspersor, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar, o liberación prolongada del ingrediente activo, el propelente como solvente y un surfactante opcional, tal como trioleato de sorbitan o un ácido oligoláctico. Antes de uso en una formulación en suspensión o polvo seco, el producto farmacéutico es micronizado a un tamaño adecuado para liberar por inhalación (típicamente menos de 5 micrones). Esto puede lograrse por cualquier método de trituración adecuado, tal como molino de chorro helicoidal, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión, o secado por aspersión. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir un rocío fino puede contener desde 1 \ig a 20 mg del derivado de nicotinamida de Fórmula (I) por activación y el volumen de activación puede variar desde 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un derivado de nicotinamida de Fórmula (I), propilen glicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Solventes alternativos que pueden ser usados en vez de propilen glicol, incluyen glicerol y polietilen glicol Cápsulas, burbujas, y cartuchos (elaborados, por ejemplo, de gelatina o HPMC) para uso en un inhalador o insufiador pueden ser formulados para contener una mezcla en polvo del derivado de nicotinamida de Fórmula (I), un polvo base adecuado tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación es determinada por medio de una válvula que libera una cantidad regulada. Las unidades de conformidad con la invención son dispuestas típicamente para administrar una dosis regulada o "ráfaga" que contenga desde 1 Mg a 4000 pg del derivado de nicotinamida de Fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 1 pg a 20 mg que puede ser administrada en una sola dosis o, más usualmente, como dosis divididas en el transcurso del día. Las formulaciones para administración intranasal/inhalada pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada dual, por objetivo y programada. La liberación controlada o sostenida puede obtenerse usando por ejemplo poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico). Los agentes aromatizantes, tales como mentol y levomentol y/o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica pueden ser añadidos a ia formulación.
Administración intravaqinal/rectal Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) pueden ser administrados rectal o vaginalmente, por ejemplo en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorio, pero pueden usarse varias alternativas si son apropiadas. Las formulaciones para administración recta/vaginal pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada dual, por objetivo y programada.
Administración ocular/andial Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) pueden también ser administradas directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión micronizada o solución en solución salina, isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y andial incluyen ungüentos, implantes biodegradables y (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicio) implantes, obleas, lentes y sistemas vesiculares y en forma de partículas, tales como ribosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, o metil celulosa, con un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, puede ser incorporado junto con un conservador, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones pueden también ser liberadas por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/andial pueden ser formuladas, para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada dual, por objetivo y programada.
Tecnologías permitidas Los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) pueden ser combinadas con entidades macromoleculares solubles tales como polímeros que contengan ciclodextrina o polietilen glicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, encubrimiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad. Los complejos de ciclodextrina-fármaco, por ejemplo, se encontró que generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y rutas de administración. Pueden usarse ambos complejos de inclusión y de no-inclusión. Como una alternativa para la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede ser usada como un aditivo auxiliar, es decir como un portador, diluyente, o solubilizante. Para estos propósitos mayormente se usan alfa-, beta- y gama- ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se encuentran en las Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 91/11 72, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Dosificación Para administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) está típicamente en el intervalo de 0.001 mg/kg a 100 mg/kg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. La dosis diaria total puede ser administrada en dosis únicas o divididas. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos dependiendo de la edad, peso, estado de salud y sexo del paciente así como también de la severidad de la enfermedad. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, los derivados de nicotinamida de la Fórmula (I), sus sales y/o sus formas derivadas aceptables farmacéuticamente, pueden también ser usados como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para ser coadministrados a un paciente para obtener algún resultado terapéutico final particularmente deseado. El segundo y más terapéutico de los agentes adicionales puede también ser un derivado de nicotinamida de la Fórmula (I), sus sales y/o sus formas derivadas aceptables farmacéuticamente, o uno o más inhibidores de PDE4 conocidos en el arte. Más típicamente, el segundo y más terapéutico de los agentes será seleccionado de una clase diferente de agentes terapéuticos. Como se usa en la presente, los términos "co-administración", "co-administrado" y "en combinación con", se refieren a los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) y a uno o más agentes terapéuticos, se quiere decir, y se refieren a e incluyen lo siguiente: • administración simultánea de dicha combinación de derivados de nicotinamida y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando dichos componentes son formulados juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo en el paciente • administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de derivados de nicotinamida y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando dichos componentes son formulados aparte uno del otro en formas de dosificación separadas que son tomadas sustancialmente al mismos tiempo por dicho paciente, en donde dichos componentes son liberados sustancialmente al mismos tiempo a dicho paciente. • administración secuencial de dicha combinación de derivados de nicotinamida y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando dichos componentes son formulados aparte uno del otro en formas de dosificación separadas que son tomadas en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, en donde dichos componentes son liberados sustancialmente en diferentes momentos a dicho paciente; y • administración secuencial de dicha combinación de derivados de nicotinamida y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando dichos componentes son formulados juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes de una manera controlada en donde son concurrentemente, consecutivamente, y/o sobrepuestamente administrados al mismo y/o a diferentes tiempos a dicho paciente. Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden ser usados en combinación con los derivados de nicotinamida de la Fórmula (I), sus sales y/o sus formas derivadas aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), (b) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4, (c) antagonistas del receptor histamínico incluyendo antagonistas de H1 , H3 y H4, (d) agentes vasoconstrictores simpatomiméticos del agonista a1-y a2- adrenoreceptor para uso descongestionante, (e) agentes anticolinérgicos o antagonistas del receptor de M3 muscarínico, (f) agonistas de 2-adrenoreceptor, (g) teofilina, (h) cromoglicato de sodio, (i) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) e inhibidores selectivos de COX-2, (j) Glucocorticoesteroides orales o inhalados, (k) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) agentes anti-factor de necrosis de tumor (anti-RNF-a), (m) inhibidores de la adhesión molecular incluyendo antagonistas de VLA-4, (n) antagonistas de receptor Kinin-B1 y B2, (o) agentes inmunosupresores, (p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMPs), (q) antagonistas del receptor de taquiquinina NK1 , NK2 y NK3, (r) inhibidores de elastasa (s) agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) Inhibidores de uroquinasa, (u) compuesto que actúan como receptores de dopamina, por ejemplo agonistas de D2, (v) moduladores de la ruta de NFkb, por ejemplo inhibidores de IKK, (w) agentes que pueden ser clasificados como mucolíticos y anti-tos, (x) antibióticos, y (y) inhibidores de p38 MAP quinasa. Conforme a la presente invención, se prefiere la combinación de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I) con: • agonistas del receptor muscarínico 3 o agentes anticolinérgicos que incluyen en particular sales de ipraíropio, es decir bromuro, sales de tiotropio, es decir bromuro, sales de oxitropio, es decir bromuro, perenzepina, y telenxepina, • inhibidores de p38 MAP quinasa, • antagonistas de H3 • agonistas de ß-2-adrenoreceptor que incluyen albutarol, salbutaroi, formoterol y salmeterol, • glucocorticoesteroides, en particular glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios generalizados reducidos, que incluyen prednisona, prednisolona, funisoiida, acetonita, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona, • o agonistas del receptor de adenosina A2a, Se apreciará que pueden ser puestas todas las referencias en la presente a! tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Cuya descripción que sigue concierne a las aplicaciones terapéuticas de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I). Los derivados de nicotinamida de Fórmula (1) inhiben a la isoenzima PDE4 y por consiguiente tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe adicionalmente a continuación, debido al papel esencial, que desempeña la familia PDE4 de isozimas en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático desempeñado por las isozimas de PDE4 es la hidrólisis intracelular de 3',5'-monofosfato de adenosina (cAMP) en leucocitos pro-inflamatorios. cAMP, a su vez, es responsable por la mediación en los efectos de numerosas hormonas en el cuerpo, y como una consecuencia, la inhibición de PDE4 desempeña un papel significativo en una variedad de procesos fisiológicos. Hay una extensa literatura en el arte que describe los efectos de los inhibidores de PDE sobre varias respuestas celulares inflamatorias, las cuales además, de incrementar cAMP, incluyen la inhibición de la producción de superóxido, desgranulación, quimiotaxis, y liberación del factor de necrosis de tumor en eosinófilos, neutrófilos y monolitos. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención concierne al uso de los derivados de nicotinamida de fórmula (I), a su sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente, en el tratamiento d enfermedades, trastornos, y condiciones en las cuales están involucradas las isozimas de PDE4. Más específicamente, la presente invención también concierne al uso de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), a sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente, en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones seleccionadas del grupo que consiste de: • asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por el aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, por protozoarios, o viral, asma no alérgica, asma incipiente y síndrome del niño con dificultad para respirar, • broncoconstricción aguda o crónica, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias delgadas y enfisema, • enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de pneumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dispnea asociada con ésta, COPD que este caracterizado por obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias, síndrome de fatiga respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación de la hiper actividad de las vías respiratorias consecuente de otra terapia de fármaco • pneumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular pneumocoriosis que es un elemento seleccionado del grupo que consiste de aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los filtros de vapor, chalicosis o enfermedad de diles, ptilosis causada por inhalación del polvo de las plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro o silicosis, bisinosis o asma del polvo de algodón y pneumoconiosis del talco. · bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis por difteria, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por Staphylococcus o Streptococcus y bronquitis vesicular, • broncoectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular broncoectasia que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de broncoectasia cilindrica, broncoectasia fusiforme, broncoectasia capilar, broncoectasia quística, broncoectasia seca y broncoectasia folicular, • rinitis alérgica estacionaria o rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, tiología o patogénesis, en particular sinusitis que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoidal, • artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular artritis reumatoide que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriátlca, y artritis vertebral, • gota y fiebre y dolor asociado con inflamación. • un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno relacionado con eosinofilo que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de eosinofilia, eosinofilia por infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, pneumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas que contienen eosinófilos, angilitis granulomatos alérgica o síndrome de Churo-Strauss, poliartritis nodosa (PAN), y vasculltis necrotizante generalizada • dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis por contacto, o exzema alérico o atópico, · urticaria o cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular urticaria que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de urticaria mediada inmune, urticaria mediada por el complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por la fatiga, urticaria idiomática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria coiinérgica, urticaria de frío en la forma dominante autonómica o en la forma adquirida, urticaria por contacto, urticaria gigante y urticaria popular. • conjuntivitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular conjuntivitis que se aun elemento seleccionado del grupo que consiste de conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta, y conjuntivitis de Vernal. • Uveitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular uveitis que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de; inflamación de todo o parte de la uvea, uveitis anterior, iritis, cistitis, iridocistitis, uveitis no granulomatosa, uveitis farmacoantigénica, uveitis posterior coroiditis, y clorioretinitis, • esclerosis múltiple de cualquier tipo etiología o patogénesis, en particular esclerosis múltiple que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple que remite a recaída • enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad inflamatoria/autoinmune que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia plástica, anemia de celular de glóbulos rojos puros, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso generalizado, policondritis, escelroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, aftas idiomáticas, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes, colitis ulcerosa, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitos, pneumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes melitus de tipo I, queratoconjuntivitis sica, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiomática, fibrosis quistica, glomerulonefritis con o sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambios mínimos, enfermedades de la piel hiperproliferativas/ inflamatorias, penfigus familiar benigno, pénfigus eritematoso, pénfigus foláceo y pénfigus vulgaris. • prevención de rechazo de injerto alogénico que sigue al trasplante de órganos, • enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular enfermedad intestinal inflamatoria, que sea u elemento seleccionado del grupo que consiste de colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa y enfermedad de Chron. · choque séptico de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular el choque séptico que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de falla renal, falla renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia hipofisial, caquexia urinaria, caquexia cardíaca, caquexia suprarenai o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como una consecuencia de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV). • daño hepático. • hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo hipertensión pulmonar primarla/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria o falla cardíaca congestiva, hipertensión pulmonar secundaria en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia • enfermedades por pérdida ósea, osteoporosis primaria, y osteoporosis secundaria, · trastornos del sistema nerviosos central de cualquier tipo, etiología y patogénesis, en particular trastornos al sistema nerviosos central que sea un elemento seleccionado de grupo que consiste de depresión , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de parkinson, deterioro de la memoria í y el aprendizaje, disquinesia tardía, farmacodependencla, demencia arterioesclerótica, disquinesia tardía, fármacode pendencia, demencia que acompaña al virus de corea de Huntington, de Wiison, agitans parálisis, y atrofias talámicas, · Infección, especialmente infección por virus en donde dichos virus incrementan la producción de TN-a en su huésped, o en donde dichos virus son sensibles a la sobreregulacion de TNF-a en su huésped, de modo que su replicación u otras actividades citadas son impactadas adversamente, incluyendo un virus que es un elemento seleccionado del grupo que consiste de HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y virus del herpes incluyendo del Herpes zóster y Herpes simplex • infecciones por hongos y levaduras en donde dichos hongos y levaduras son sensibles a la sobreregulacion por producción de TNF-a, o TNF-a empalmado en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra conjuntamente con otros fármacos de selección para el tratamiento de infecciones generalizadas por hongos y levaduras, Incluyendo pero no limitándose a, polixinas, por ejemplo Pollmicina B, imidazoles, por ejemplo clortrlmazol, econazol, miconazol, y ketoconazol, triazoles, por ejemplo fluconazol, e itranazol así como también anfotericinas, por ejemplo anfotericina B y anfotericina B liposómica. • daño por reperfusión isquémica, enfermedad cardíaca Isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retínica, leucemia linfocítica crónica, , infecciones por HIV, lupus eritematoso, enfermedad de la uretra y el riñon, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata, • formación de cicatrices en el cuerpo humano o animal, tal como la formación de cicatrices en la curación de heridas agudas o curación, y , • psoriasis, otros usos dermatológicos y dermatológicos incluyendo antiflogístico, suavizante de la piel, actividades que incrementan la humedad y la elasticidad de la piel. De conformidad con un aspecto de la presente invención concierne en particular al tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como síndrome de fatiga respiratoria del adulto (ARDS), bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad (COPD) fibrosis quística, asma, enfisema. Broncoectasia, sinusitis y rinitis. De conformidad con otro aspecto la presente invención concierne en particular al tratamiento de trastornos gastrointestinales (Gl), en particular de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como la enfermedad de Crohn, ileitis, colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural y colitis ulcerosa. De conformidad con un aspecto adicional la presente invención concierne también a la reducción de la formación de cicatrices. Aún un aspecto adicional de la presente invención también concierne al uso de los derivados de nicotinamida de Fórmula(l), a sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente, para la fabricación de un fármaco que tenga una actividad inhibidora de PDE4. En particular, la presente invención concierne al uso de los derivados de nicotinamida de Fórmula (I), a sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones inflamatorias, respiratorias, alérgicas y formadoras de cicatrices, y más precisamente para el tratamiento de enfermedades trastornos, y condiciones que se enlistaron anteriormente. Como una consecuencia, la presente invención proporciona un método particularmente interesante de tratamiento de un mamífero incluyendo un ser humano, con un inhibidor de PDE4 que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad efectiva de un derivado de nicotinamida de Fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente. Más precisamente, la presente invención proporciona un método particularmente interesante de tratamiento de un mamífero, que incluye a un ser humano, para tratar enfermedades, trastornos o condiciones inflamatorias, respiratorias, alérgicas y formadoras de cicatrices, que incluyen tratar a dicho mamífero con una cantidad efectiva de un derivado de nicotinamida de Fórmula (I), sus sales y/o formas derivadas aceptables farmacéuticamente. Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la Fórmula (I): PREPARACION 1 Acido 2- cloro- 5- flúor-nicotínico Se disolvió nicotinato de etil-2-cloro-5-flúor (50.4 g, 0.247 mmoles) (J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88) en tetrahidrofurano (350 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (247 ml, 0.495 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El pH de la solución se redujo a pH de 1 por adición de ácido clorhídrico 6M y luego se extrajo con diciorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se concentró al vacío para dar un sólido que fue triturado con éter dietílico y luego se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 40.56 g. 1H NMR (DMSO-De, 400 MHz) : d : 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H) S ES+ 77/Z 174 [MH]+.
PREPARACION 2 4-aminociclohexilcarbamato de sin-ter-butilo Se mezcló paladio al 5 % sobre carbón (5 g) con tolueno (10 mi) y se añadió al éster terbutíiico del ácido sin- (4-azido-ciclohexil)-carbámico (170 g, 0.71 moles) (WO 99/54284, pg 80, prep 77 (1)) en metanol 8400 ML). La mezcla se hidrogenó (80 atmósferas) a temperatura ambiente por 8 horas y luego se filtró. Se evaporó el solvente al vacío y el residuo fue triturado con acetato de etilo (50 mi) y luego con hexano (200 mi). El sólido obtenido se aisló por filtración, se disolvió en acetato de etilo (600 mi) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al vacío para dar un lodo blando que se diluyó con hexano (300 mi). El sólido obtenido se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo en hexano (20:80). Los licores madres se combinaron y evaporaron al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y luego metanol como eluyente. El material obtenido fue cristalizado a partir de acetato de etilo y hexano y se combinó con la primera cosecha para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 76.0 g. T de P. F. = 88-90 °C 1H NMR (CDCI3, 40OH): d 1.41 (s, 9H), 1.52-1.77 (m, 8H), 1.82 (m, 1 H), .97 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), MS ES+ m/z 215 [MH]+.
PREPARACION 3 lm¡dazo|Í,2-alpíridin-8-carboxilato de metilo Se calentó al reflujo por 18 horas una mezcla de 2-aminonicotinato de metilo (WO 89/01488 pg 33, prep 17) ( g, 6.56 mmoies), y cloroacetaldehido (1.05 mi, 6.56 mmoies) en etanol (5 mi). La mezcla fría se diluyó con agua (10 mi), se añadió amoníaco al 0.88 %(1 mi) y la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol y la solución oscura se trató con carbón, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando dicIorometano:metanol: amoníaco al 0.88 % (97:2.5:0.5) como eluyente, y el producto se trituró con éter, para dar el compuesto del título, 768 mg. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) : d 4.02 (s, 3H), 6. 83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.31 (d, 1H). MS TSP+ miz 177.2 [MH+].
PREPARACION 4 Acido imidazoH ,2-alpiridin-8-carboxfiico Se añadió solución de hidróxido de litio (2.5 mi, 1 M en agua) a una solución del éster de la preparación 3 (400 mg, 2.27 mmoles) en metanol (5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos. La solución se concentró al vacío para eliminar el metanol, la solución acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico 2 M, y la mezcla de evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-De, 400 MHz): d 7.60 (dd, 1H), 8.10 (s, 1 H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.18 (d, 1 H) MS TSP+ m/z 163 [MH]+.
PREPARACION 5 Ester ter-butílico del ácido ß??-G4-G(2- cloro- 5- flúor- piridin- 3- carbonil)- aminol- ciclohexill-carbámíco Se enfrió a O °C una solución del ácido de la Preparación 1 (8.75 g, 49 mmoles) y ?,?-dlmetilformamlda (5 gotas) en diclorometano (200 mi) y se trató con cloruro de oxalilo (10.4 mi, 119 mmoles) durante 0 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se azeotropó con diclorometano (2x). El producto se captó en diclorometano (200 mi) y la solución se trató con N- etildiisopropilamina (17.1 mi, 98 mmoles) y la amina de la Preparación 2 (11.55 g, 54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y luego se lavó con solución al 10 % de ácido cítrico (2x) y solución saturada de bicarbonato de sodio (2x). La mezcla se secó entonces sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo, 18.02 g. 1H NMR (DMSO-De, 400 MHz): d 1.21 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 1.73-1.88 (m, 4H), 2.63 (m, 1 H), 2. 83 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 8.44 (m, 1 H). MS ES- m/z 370 [M-H]~.
PREPARACION 6 Ester ter-butílico del ácido sin-(4-í Í2- (2,3-dihidro-benzorb1tiofen-6-ilox¡)- 5- flúor-piridin- 3- carbonil]- aminol- ciclohexií)- carbámico El compuesto de cloro de la Preparación 5 (600 mg, 1.63 mmoles), 2,3-dih¡dro-benzo[b]tiofen-6-ol (WO 02/18333, pg. 67, reparación 7) (245 mg, 1.62 mmoles) y carbonato de cesio (526 mg, 1.62 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo (20 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (40 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 75:25. El producto crudo se trituró con acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido blanco, 589 mg. 1H NMR (CDCI3l 400 MHz): d 1.45 (m, 11H), 1.70 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 3.35 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.60 (m, 1 H), 4. 15 (m, 1H), 4.40 (m, H), .65 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 8.00 (m, 1H), 8.05 (d, 1 H), 8.35 (m, H). MS ES+ m/z 510 [MNa]+.
PREPARACION 7 Sin-N-(4-amino-c!clohexin-2-(2,3-dihidro-benzorb¾¡ofen-6-Sloxi)-5-flúor- nicotinamída El producto protegido de la Preparación 6 (580 mg, 1.19 mmoles) se disolvió en diclorometano (4 mi) y la solución se trató con ácido trifluoroacético (2 mi). La mezcla de reacción se agitó entonces con tolueno diluido (5 mi) y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) y acetato de etilo (60 mi) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el producto del título como un sólido blanco, 500 mg. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 1.40 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 6H), 2.95 (m, H), 3.30 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.75 (m, 1 H), 7.00 (s, H), 7.20 (d, 1 H), 8.05 (m, 2H), 8.30 (m, 1 H). S ES+ m/z 388 [MH]+.
EJEMPLO 1 Acido (4- {[2- (2,3-dihidro-benzorbltiofen- 6- Hoxi)- 5- flúor- piridin- 3- carbonil]- amino}- ciclohexil)- amida sin- imidazo[1,2-a1-piridin- 8- carboxílico La amina de la Preparación 7 (150 mg, 0.39 mmoles), el ácido carboxílico de la Preparación 4 (87 mg, 0.43 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (58 mg, 0.43 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3- etilcarbodiimida (82 mg, 0.43 mmoles) y 4-metilmorfolina (74 µ?, 0.43 mmoles) se disolvieron en diclorometano (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (30 mi) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 85:15 a 0:100. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice otra vez, eluyendo con acetato de etilo para dar el producto del título como un sólido blanco, 30 mg (63 %). 1H N R (CDCIs, 400 MHz): d 1.90 (m, 8H), 3.30 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.20 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 6. 85 (m, 1H), 7.00 (t, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.05 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 10.50 (m, 1 H). MS ES+ m/z 554 [MNaf. Microanálisis observado - C = 61.99%, H = 4.90%, N = 12.86% C28H26FN5O3S Calculado - C = 62.00%, H = 5.05%, N = 12. 91 %.
EJEMPLO 2 Acido (4- 2- (2, 3- dihidro- benzoíbltiofen- 6- iloxí)- 5- flúor- piridin- 3 carbonil]- aminoi- cicíohexil)- amida sin-1 H-indazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al descrito para el Ejemplo 1 usando ácido indazol-3-carboxílico con 73 % de rendimiento. H NMR (CDCI3l 400 MHz): d 1.61-1.97 (m, 10H), 2.98 (m, 2H), 3.20 (m, 1 H), 3.36 (m, 1H), 6. 88 (m, 1 H), 6.97 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7. 46 (m, H), 8.34 (d, 2H). MS ES+ miz 554 [MNaf. Microanálisis: Observado - C = 61.27%, H = 5.26%, N = 13. 17% C-28H26FN5O3S Calculado - C = 61. 38%, H = 4.83%, N = 12.67%.
EJEMPLO 3 Sin-2- 12. 3- dihidro-benzorbltiofen- 6- íloxi)- 5- flúor- N- G4- (2- hidroxi- 4 metil- bencilamino)-cic[ohex¡n- nicotinamida La amina de la Preparación 7 (150 mg, 0.39 mmoles), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (58 mg, 0.43 mmoles), clorhidrato de 1 - (3-dimetilaminopropil)- 3- etilcarbodiimida (82 mg, 0.43 mmoles) y 4-metilmorfolina (47 µ?, 0.43 mmoles) se disolvieron en diclorometano (5 mi) y la solución se trató con ácido 2-hidroxi- 4- metil-benzoico (65 mg, 0.43 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (40 mi) y agua (20 mi) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), se trató con solución 1 de hidróxido de sodio (5 mi) y se agitó por 2 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se captó en acetato de etilo (50 mi) y se trató con ácido clorhídrico 2M (5 mí). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío.
El residuo se trituró con acetato de etilo para dar el producto del título como un sólido blanco, 159 mg. 1H NMR (CDC , 400 MHz): d 1.60 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.05 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7. 10 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 8.05 (m, 2H), 8.35 (m, 1 H). MS ES+ m/z 544 [MNaf. Microanálisis Observado - C = 63. 75%, H = 5.49%, N = 7. 72% C28H28F 304S Calculado - C = 63.72%, H = 5.57%, N = 7.74%.
Actividad in vitro de los compuestos de la fórmula (I) Se determinó la actividad inhibidora de PDE4 de los derivados de nicotinamida de la Fórmula (I) por la habilidad de los compuestos para inhibir la hidrólisis de cAMP a AMP por PDE4 (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., *Assay of nucleotidephosphodisterase and resolution of múltiple molecular forms of the ¡soenzyme*,Advances in cyclic nucleotides research, editado por brooker G, Greengard P, Robinson GA, Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92). Se incubó cAMP marcado con tritio con PDE4. Después de incubación el AMP radiomarcado producido es capaz de enlazar perlas de SPA con silicato de itrio. Estas perlas de SPA subsecuentemente produjeron luz que puede ser cuantificada por conteo por centellero. La adición de un inhibidor de PDE4 previene la formación de AMP a partir de cAMP y los conteos disminuyeron. La IC50 de un inhibidor de PDE4 puede definirse como al concentración de un compuesto que conduce a una reducción del 50 % en los conteos en comparación con los pocilios control con PDE4 solamente (sin inhibidor). Las propiedades anti-inflamatorias de los derivados de nicotinamida de la Fórmula (I) se demostraron por su habilidad para inhibir la liberación de TNFa a partir de células mononucleares de sangre periférica humana (ver también Yoshimura T., Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S., Kobayashi J, Yamazaki F., Tanaka H, Nagai H., "Effects of cAMP-phsphodistererase isozyme ¡nhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p. 63). Se colectó sangre venosa de voluntarios saludables y se purificaron células mononucleares por centrifugación a través del los cojincillos de Histopaque (Ficoll). La producción de TNFa de estas células es estimulada por adición de lipopolisacáridos. Después de 18 horas de incubación en la presencia de LPS, las células sobrenadantes se removieron y la concentración de TNFa en el sobrenadante se determinó por ELISA. La adición de inhibidores de PDE4 reduce la cantidad de TNF-a producida. Se determinó un IC50, el cual es igual a la concentración de compuesto que da 50 % de inhibición de la producción de TNFa en comparación con los pocilios control estimulados con LPS. Todos los ejemplos fueron probados en el ensayo descrito anteriormente y se encontró que tuvo un IC5o (cribado de TNFa) de menos de 300 n . Y para la mayoría de los compuestos probados, se encontró que tuvieron IC50 (cribado de TNFa) de aún menos de 00 nM. Para propósitos de ilustración, el cuadro siguiente indica el IC50 exacto (cribado de TNFa) de algunos ejemplos representativos de la presente invención. Ejemplo No. IC-50 (nM) 1 0.6 3 0.8

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.-Un compuesto de Fórmula (I): (i) en donde R es seleccionado de H, halo y alquilo de C C4; X es -CH2- e Y es S o X es S e Y es -CH2-; Z es un grupo enlazador seleccionado de CO y SO2, R2 es seleccionado de fenilo, bencilo, naftilo, heteroarilo y cicloalquilo de C3-C8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 süstituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, CN, CONR3R4, alquilo de C C6l alcoxi de CrC6, halo-alquilo de C C6, OH, hidroxi-alquilo de C-i-C6, cicloalquilo de C3-C8-alcoxi de d-Ce, hidroxi-alcoxi de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8-alquilo de CrC6, cicloalquiloxi de C3-C8, fenilo (el cual es opcionalmente sustituido por OH, halo y/o alcoxi de C-pCe, cicloalquilo de C3-C8 y NR3R4; y R3 y R4 son independientemente entre sí seleccionados de H, alquilo de C1-C4, y SO2-alqu¡lo de CrC4; un tautómero de los mismos o una sal, solvato, o polimorfo aceptable farmacéuticamente, de dicho compuesto o tautómero.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S e Y es -CH2-.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es H, halo, CH3 o C2H5.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es H, F, Cl o CH3.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R es F.
6.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R2 es seleccionado de fenilo, pirrol, furano, tiofeno, imldazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazolr triazina, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, indol, isoindol, indazol, purina, naftiridina, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzofurano, tiadiazol, benzotiadiazol, oxadiazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzoxadiazol, bencipirimidina, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina y pirazolopirimidina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de CH3, N(CH3)S02CH3, NHS02CH2CH3, NHS02CH(CH3)2> OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H4OH, C2H4OH, O(CH2)3OH, CF3, OC2H5, ciclopropilmetoxi y ciclopentiloxi. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 es seleccionado de fenilo, imidazol, indazol, quinolina, quinazolina, dihidrobenzofurano, benzotiadiazoi, benzoxadiazol, pirazol, imidazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencilo y ciclopropilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyeles seleccionados de CH3, N(CH3)S02CH3) NHSO2CH2CH3) NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H4OH, C2H4OH, O(CH2)3OH, CF3, OC2H5l ciclopropilmetoxi y ciclopentiloxi. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 es seleccionado de fenilo, indazol e imidazo[1 ,2-a]piridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de CH3, N(CH3)S02CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H OH, C2H4OH, O(CH2)3OH, CF3, OC2H5, ciclopropilmetoxi y ciclopentiloxi. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 es seleccionado de fenilo, indazol e imidazo[1,2-a]piridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de metilo e hidroxi. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R2 es seleccionado de 2-hidroxi-4-metilfenilo, indazol-3-ilo e imidazo[1,2-a]piridin-8-ilo. 11.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque Z es CO. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S e Y es -CH2-; R1 es H, halo, CH3 o C2H5; R2 es seleccionado de fenilo, imidazol, indazol, quinolina, quinazolina, dihldrobenzofurano, benzotiadiazol, benzodiazol, pirazol, ¡midazopiridina, bencimidazol, pirazolopiridina, bencllo y ciclopropilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de CH3, N(CH3)S02CH3, NHSO2CH2CH3, NHS02CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, OCH3, OC2H4OH, C2H4OH, O(CH2)3OH, CF3, OC2H5, ciclopropilmetoxi y ciclopentiloxi; y Z es CO. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S e Y es -CH2-, X es S e Y es -CH2-, R es H, F, Cl, o CH3; R2 es seleccionado de fenilo, indazol, e imidazo[1 ,2-ajpiridina, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de metilo e hidroxi; y Z es CO. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S e Y es -CH2-; R1 es F; R2 es seleccionado de 2- hidroxi- 4- metiifenilo, indazol-3-¡Io e imidazo[1 ,2-a]piridin-8-ilo, y Z es CO. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado de: (4-{[2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- fluoro- piridin- 3- carbonil]- amino}- ciclohexil)- amida del ácido sin-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-carboxilico, Sin- 2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N-{4- [2- (2- hidroxi- etoxi- benzoilamino)-ciclohexil]- nicotinamida, (4-{[2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 5- iloxi)- 5- flúor-piridin- 3- carbonii]- amino}- ciclohexil)- amida del ácido sin- 1 H- indazo[1 ,2-a]- piridin- 8-carboxílico, (4-{[2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 5- iloxi)- 5- flúor-piridin- 3- carbonii]- amino}- ciclohexil)- amida del ácido sin-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-carboxílico, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tlofen- 6- iloxi)- 5- flúor-N- [4- (2- hidroxi- 4- hldroximetll-benzoilamino)- ciclohexil]- nicotinamida, Sin-2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2- hidroxi- 5-hidroxlmetil-benzoilamino)- ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2- hidroxi- 5- hidroximetil-benzoilamino)- ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen-6- iloxi)- 5- flúor- N- {4- [2- (2- hidroxi- etoxi)- 3- metil-benzoilamino)-ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor-N- {4- [2- (2- hidroxi- etoxi)- 4- metil-benzoilamino)- ciclohexil}- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- [2- (2- hidroxi-etoxi- 5- metil-benzoilamino)- ciclohexil]- nicotinamida, Sin- N- {4- [4-Cloro- 2-(2- hidroxi- etoxi)- benzoilamino]- ciclohexil- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6-iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, Sin- N- {4- [5-Cloro- 2- (2- hidroxi- etoxi)-benzoilamino]- ciclohexil- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor-nicotlnamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- N- {4- {[5- etil- 1-(2- hidroxi- etil) 1 H-pirazol- 3- carbonii] amino}- ciclohexil)- 5- flúor- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- {4- {[1-(2- hidroxi- etil- 5- isopropil- 1 H-pirazol- 3- carbonil] amino}- ciclohexil)-nicotinamida, (4- {[2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- piridin- 3-carbonil]- amino}- ciclohexil)- amida del ácido sin-1- (2- hidroxi-etil)- 1 H-indazol- 3- carboxílico, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- N- [4- (5-etil-2- hidroxi- benzoilamino) - ciclohexil]- 5- flúor- nicotinamida, Sin- N- [4- (4-cloro- 2- hidroxi- benzoilamino)- ciclohexil]- 2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6-iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5-flúor- N- [4- (2- hidroxi- 4, 5- dimetil- benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- N- [4- (4- etil-2- hidroxi-benzoilamino) - ciclohexil]- 5- flúor- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (2- hidroxi- 5- metil- benzoilamino) -ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor-N- [4- flúor- 2- hidroxi- benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3-dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (5- flúor-2- hidroxi-benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen-6- iloxi)- N- [4- (5- etil-2- (2- hidroxi- etoxi)- benzoilamino) - ciclohexil]- 5- flúor-nicotinamida, Sin- N- [4- (5- cloro- 2- hidroxi- benzoilamino)- ciclohexil]- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro-benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- N- [4- (5- 2- (2- hidroxi- etoxi)- benzoilamino] - ciclohexil]- nicotinamida, Sin- 2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5-flúor- N- [4- (2- hidroxi- 5- trifluorometil- benzoilamino) - ciclohexil]- nicotinamida, y Sin- N- [4- (4, 5- dicloro- 2- hidroxi- benzoilamino)- ciclohexil]-2- (2, 3- dihidro- benzo[b]tiofen- 6- iloxi)- 5- flúor- nicotinamida, un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero aceptables farmacéuticamente. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque es seleccionado de: 4-{[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-6-iloxi)-5-fluor-piridin-3-carbonil]-amino}-ciclohexil)-am¡da del ácido sin-imidazo[1 ,2-a]piridin-8-carboxílico, 4-{[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-6-¡loxi)-5-fluor-pir¡din-3-carbonil]-amino}-ciciohexil)-amida del ácido sin-1 hiimidazoI-3-carboxílico, y Sin-2-(2,3- dihidro-benzo[b]tiofen-6-iloxi)-5-flúor-N-[4-(2-hidroxi-4-metil-benzoilamino)-ciclohexil]-nicotinamida, un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero aceptables farmacéuticamente. 1
7. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o sales, solvatos o polimorfos de los mismos aceptables farmacéuticamente, y un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. 1
8. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o sales solvatos o polimorfos' de los mismos aceptables farmacéuticamente, para uso como un medicamento. 1
9. - El uso de un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o sales solvatos o polimorfos de los mismos aceptables farmacéuticamente, en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición en la cual la Inhibición de PDE4 es benéfica. 20. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o sales, solvatos o polimorfos de los mismos aceptables farmacéuticamente, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas y en el tratamiento de heridas. 21. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o sales solvatos o polimorfos de los mismos aceptables farmacéuticamente, para uso en el tratamiento de: · asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por el aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, por protozoarios, o viral, asma no alérgica, asma incipiente y síndrome del niño con dificultad para respirar, · broncoconstricción aguda o crónica, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias delgadas y enfisema, · enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de pneumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dlspnea asociada con ésta, COPD que está caracterizado por obstrucción progresiva irreversible de las vías respiratorias, síndrome de fatiga respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación de la hiper actividad de las vías respiratorias consecuente de otra terapia de fármaco, · pneumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular pneumocoriosis que es un elemento seleccionado del grupo que consiste de aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma de los filtros de vapor, chalicosis o enfermedad de diles, ptilosis causada por inhalación del polvo de las plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro o silicosis, bisinosis o asma del polvo de algodón y pneumoconiosis del talco, · bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis por difteria, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por Staphylococcus o Streptococcus y bronquitis vesicular, · broncoectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular broncoectasia, que es un elemento seleccionado del grupo que consiste de broncoectasia cilindrica, broncoectasia fusiforme, broncoectasia capilar, broncoectasia quística, broncoectasia seca y broncoectasia folicular, · rinitis alérgica estacionaria rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, tiología o patogénesis, en particular sinusitis que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esfenoidal, · artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular artritis reumatoide que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriática, y artritis vertebral, · gota y fiebre y dolor asociado con inflamación, · un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular un trastorno relacionado con eosinófílo que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de eosinofilia, eosinofilia por infiltración pulmonar, síndrome de Loffler, pneumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granulomas que contienen eosinófilos, angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN), y vasculitis necrotizante generalizada, · dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis por contacto, o exzema alérgico o atópico, · urticaria o cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular urticaria que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de urticaria mediada inmune, urticaria mediada por el complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por la fatiga, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria de frío en la forma dominante autosómatica o en la forma adquirida, urticaria por contacto, urticaria gigante y urticaria papular, · conjuntivitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular conjuntivitis que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta, y conjuntivitis de Vernal, · uveitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular uveitis que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de inflamación de todo o parte de la uvea, uveitis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveitis granulomatosa, uveitis no granulomatosa, uveitis farmacoantigénica, uveitis posterior, coroiditis, y corioretinitls, · esclerosis múltiple de cualquier tipo etiología o patogénesis, en particular esclerosis múltiple que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple que remite a recaída, · enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad inflamatoria/autoinmune que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso generalizado, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, aftas idiopáticas, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes, colitis ulcerosa, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, pneumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes melitus de tipo I, queratoconjuntivitis sica, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar ¡diopática, firbrosis quistica, glomerulonefritis con o sin síndrome nefrótico, glomeruilonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambios mínimos, enfermedades de la piel hiperproliferativas/ inflamatorias, penfigus familiar benigno, pénfigus eritematoso, pénfigus foliáceo y pénfigus vulgaris, · prevención de rechazo de injerto alogénico que sigue al trasplante de órganos, · enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular enfermedad intestinal inflamatoria, que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa y enfermedad de Chron (CD), · choque séptico de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular el choque séptico que sea un elemento seleccionado del grupo que consiste de falla renal, falla renal aguda, caquexia, caquexia malárica, caquexia hipofisial, caquexia urinaria, caquexia cardíaca, caquexia suprarenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como una consecuencia de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), · daño hepático, · hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogénesis incluyendo hipertensión pulmonar primaria/hipertensión esencial, hipertensión pulmonar secundaria o falla cardíaca congestiva, hipertensión pulmonar secundaria en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia, · enfermedades por pérdida ósea, osteoporosis primaria, y osteoporosis secundaria, · trastornos del sistema nerviosos central de cualquier tipo, etiología y patogénesis, en particular trastornos al sistema nerviosos central que sea un elemento seleccionado de grupo que consiste de depresión , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, deterioro de la memoria y el aprendizaje, disquinesia tardía, farmacodependencia, demencia arterioesclerótica, disquinesia tardía, fármaco dependencia, demencia arterioesclerótica o demencia que acompaña al virus de corea de Huntington, enfermedad de Wilson, agitans parálisis, y atrofias talámicas, · infección, especialmente infección por virus en donde dichos virus incrementan la producción de TNF-a en su huésped, o en donde dichos virus son sensibles a la sobreregulación de TNF-a en su huésped, de modo que su replicación u otras actividades vitales son impactadas adversamente, incluyendo un virus que es un elemento seleccionado del grupo que consiste de HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y virus del herpes incluyendo el del Herpes zóster y Herpes simplex, · infecciones por hongos y levaduras en donde dichos hongos y levaduras son sensibles a la sobreregulación por producción de TNF-a, o TNF-a empalmado en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra conjuntamente con otros fármacos de selección para el tratamiento de infecciones generalizadas por hongos y levaduras, incluyendo pero no limitándose a, polixinas, por ejemplo Polimixina B, por ejemplo imidazoles, por ejemplo clortrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol, Mazóles, por ejemplo fluconazol, e itranazol así como también anfotericinas, por ejemplo anfotericina B y anfotericina B liposómica, · daño por reperfusión isquémica, enfermedad cardíaca isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retínica, leucemia linfocítica crónica, infecciones por HIV, lupus eritematoso, enfermedad de la uretra y el riñon, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata, · formación de cicatrices en el cuerpo humano o animal, tal como la formación de cicatrices en la curación de heridas agudas, y · psoriasis, otros usos dermatológicos y dermatológicos incluyendo antiflogístico, suavizante de la piel, actividades que incrementan la humedad y la elasticidad de la piel. 22. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicha enfermedad, trastorno o condición es seleccionada de la lista que se define en la reivindicación 21. 23. - Una combinación de un compuesto que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 con otros agentes terapéuticos seleccionados de: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), (b) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4, (c) antagonistas del receptor histamínico incluyendo antagonistas de H1 , H3 y H4, (d) agentes vasoconstrictores simpatomiméticos del agonista a1- y a2-adrenoreceptor para uso descongestionante, (e) agentes anticolinérgicos o antagonistas del receptor de M3 muscarínico, (f) agonistas de ß2-adrenoreceptor, (g) teofilina, (h) cromoglicato de sodio, (i) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) e inhibidores selectivos de COX-2, (j) Glucocorticoesteroides orales o inhalados, (k) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) agentes anti-factor de necrosis de tumor (anti-TNF-a), (m) inhibidores de la adhesión molecular incluyendo antagonistas de VLA-4, (n) antagonistas de receptor Kinin-B1 y B2, (o) agentes inmunosupresores, (p) inhibidores de metaloproteasas de matriz (M Ps), (q) antagonistas del receptor de taquiquinina NK1, NK2 y NK3, (r) inhibidores de elastasa (s) agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) inhibidores de uroquinasa, (u) compuesto que actúan como receptores de dopamina, por ejemplo agonistas de D2, (v) moduladores de la ruta de NFkb, por ejemplo inhibidores de IKK, (w) agentes que pueden ser clasificados como mucolíticos y anti-tos, (x) antibióticos, y (y) inhibidores de p38 MAP quinasa.
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