CN103333144A - 一种2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物及其合成方法和用途,所述化合物因其苯并呋喃环的存在而可用来制备多种具有药物活性的医药中间体或药物,并与现有技术相比可大大提高最终中间体或药物的产率、缩短反应步骤;其合成方法包括使苯并呋喃类化合物、N-卤代丁二酰亚胺和芳基二硫醚在溶剂中进行反应,从而得到2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物。所述方法具有产物收率高、纯度高、反应简单、操作简便、反应时间短等诸多优点,从而为该类化合物的制备提供了全新的合成方法,具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物及其合成方法和用途,特别地涉及一种2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物及其合成方法,以及其用来制备多种医药中间体或药物的用途。属于有机化学领域。
背景技术
苯并呋喃类化合物广泛存在于自然界中,例如从丹参、野茉莉等植物中提取的2-芳基苯并呋喃类化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等良好的药理活性。正是由于这类化合物的药理活性而在医药领域有着潜在的应用潜力和前景,而引起了科学家的广泛关注并其其进行了深入研究。
如下的几类硫化苯并呋喃类化合物表现了极好的药理活性,有可能为研发糖尿病新药提供突破。这类既不含羧基也不含有乙内酰脲结构的化合物在糖尿病大鼠的口服给药实验中,表现出了优秀的抑制醛糖还原酶的能力,其中化合物1效果最佳,其口服生物药利用率可达98%。
正是由于该类化合物如此优异的药理活性及应用前景,人们对其合成进行了大量的深入研究和探索,并发展出了多种合成路线。
1981年,Marino,J.P等人报道了两步合成硫化苯并呋喃的方法,所述方法是苯并呋喃在氮气保护下,与正丁基锂、乙基二硫醚低温反应制备2-乙巯基苯并呋喃,两步产率64%。反应的缺陷在于反应体系中的二硫醚作为一分子进行产率计算,原子经济性较差,反应产率低,操作繁琐。其反应式如下:
2002年,Nishiyama等人公开了以硫粉作为硫源的硫化反应,所述方法是将4-甲氧基苯并呋喃在氮气保护下,与正丁基锂、硫粉、溴乙烷经过三步合成2-乙巯基-4-甲氧基苯并呋喃。其反应式如下:
2005年,Katritzky等人公开了了一种苯并呋喃的2-位硫化方法,所述方法按照两个步骤进行:苯并呋喃在氮气保护下与正丁基锂低温生成有机锂后,缓慢地与VI式化合物反应制备2-对甲苯磺酰基苯并呋喃。但该方法的分离产率低,仅为30%。其反应式如下:
除上述使用正丁基锂的方法外,人们还通过2-苯并呋喃硫酚合成了一系列硫化苯并呋喃化合物。
1982年,Anisimov等人公开了一种由2-苯并呋喃硫酚与1,3-丁二烯进行反应制备2-硫化苯并呋喃的方法。缺陷在于所述反应需要低温和氩气保护,以及化学剂量的强酸作为促进剂,反应产率低,分离产率仅为39%。
2012年,Xu Hua-Jian等人公开了一种铜催化下,由2-苯并呋喃硫酚与芳基硼酸反应制备苯并呋喃硫化产物的方法。其反应式如下:
在上述苯并呋喃类化合物的合成基础上,人们还对底物进行了拓展,例如使用吲哚、苯并噻吩等而合成了多种硫代杂环化合物。
1988年,Atkinson等人以氢化钠作为碱,实现了二硫醚参与的吲哚类化合物的硫化反应,其反应式如下:
2009年,李金恒等人以FeF3和碘单质作为催化剂,较好地实现了二硫醚参与的吲哚硫化反应,缺陷在于反应时间过长。其反应式如下:
2007年,Alex primak等人公开了一种使用特殊处理的氯化锌作为催化剂,在150℃下反应得到2,3-二硫化苯并噻吩的方法,所述方法属于一步合成,但是反应底物拓展范围小,产率偏低。
如上所述,虽然现有技术中已经存在多种硫化苯并呋喃的合成方法,其中最常见的方法是利用正丁基锂与苯并呋喃在低温下反应生成有机锂化合物,再与硫化试剂经多步反应得到硫代苯并呋喃。而随着技术的发展,通过噻二唑或者苯炔类化合物环化制备所需产物的报道也相应增多。但所有的这些方法均存在多种缺点:原料制备困难,操作繁琐,产率低,底物拓展差等。
其中,苯并呋喃的硫化反应是研究的难点,人们一直希望发展一种简便、高效、环境友好的制备硫代苯并呋喃的方法,这是目前该领域的研究热点和重点之一,也是本发明得以完成的动力所在。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷,寻求合成2-硫基-3-卤代苯并呋喃的简便方法,本发明人进行了深入的研究,在付出了大量的创造性劳动后,出乎意料地发现可使用苯并呋喃类化合物、芳基二硫醚和N-卤代丁二酰胺进行反应,通过一步法而高产率、高纯度地得到了一类全新的2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物,同时可该化合物可用来制备多种医药中间体或药物,极大地提高了医药中间体或药物的产率并缩短了反应步骤。从而完成了本发明。
具体而言,本发明的技术方案和内容涉及三个方面:2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物、其制备方法以及其在合成医药中间体或药物中的用途。
第一方面,本发明涉及一种2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物,其结构式如下式(I)所示;
其中R1各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基;
R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基;
X为卤素;
m为0-4的整数;
n为0-5的整数;
p为0-3的整数。
在本发明的所述合成方法中,除非另有规定,自始至终,C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基,非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明中,除非另有规定,自始至终,C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明中,除非另有规定,自始至终,卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”,非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明中,除非另有规定,自始至终,卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”,非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明中,除非另有规定,自始至终,“卤素”或“卤”的含义是指卤族元素,非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明中,m为0-4的整数,例如可为0、1、2、3或4;当为0时,意味着不存在取代基R1。当m大于1时,则m个R1之间可独立地进行基团选择,即各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。
在本发明中,n为0-5的整数,例如可为0、1、2、3、4或5。当为0时,意味着不存在取代基R2。当n大于1时,则n个R2之间可独立地进行基团选择,即各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。
在本发明中,p为0-3的整数,例如可为0、1、2或3。当为0时,意味着不存在-CH2-。
作为一种示例性例举,式(I)化合物为下式(I-1):
其中X、R1、R2、p定义如上。
更进一步地,式(I)化合物为下式(I-2):
其中X、R1、R2定义如上。
第二方面,本申请涉及下式(I)所示的2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物的合成方法,
所述方法包括:在有机溶剂二氯甲烷中,使式(II)化合物、式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应,从而制得式(I)的2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物;
其中R1-R2、X、m、n和p定义如上。
在本发明的所述合成方法中,式(II)、(III)和(IV)化合物的摩尔比为2-5∶5-10∶1。
其中相对于式(II)化合物而言,上述摩尔比中归属于其的“2-5”包括了位于该范围中的任何数值,非限定性地例如为2、2.5、3、3.5、4、4.5或5。
其中相对于式(III)化合物而言,上述摩尔比中归属于其的“5-10”包括了位于该范围中的任何数值,非限定性地例如为5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10。
因此,对于式(II)、(III)和(IV)化合物的摩尔比为2-5∶5-10∶1而言,该范围包括了上述所列归属于式(II)化合物的“2-5”中的任何具体数值、上述所列归属于式(III)化合物的“5-10”中的任何具体数值、式(IV)化合物这三者的所有数值的摩尔比,例如2∶5∶1、2∶5.5∶1、2∶6∶1、2∶6.5∶1、2∶7∶1、2∶7.5∶1、2∶8∶1、2∶8.5∶1、2∶9∶1、2∶9.5∶1、2∶10∶1、3∶5∶1、3∶5.5∶1、3∶6∶1、3∶6.5∶1、3∶7∶1、3∶7.5∶1、3∶8∶1、3∶8.5∶1、3∶9∶1、3∶9.5∶1、3∶10∶1、4∶5∶1、4∶5.5∶1、4∶6∶1、4∶6.5∶1、4∶7∶1、4∶7.5∶1、4∶8∶1、4∶8.5∶1、4∶9∶1、4∶9.5∶1、4∶10∶1、5∶5∶1、5∶5.5∶1、5∶6∶1、5∶6.5∶1、5∶7∶1、5∶7.5∶1、5∶8∶1、5∶8.5∶1、5∶9∶1、5∶9.5∶1、5∶10∶1。
在本发明的所述合成方法中,反应温度为30-70℃,非限定性地例如可为30℃、40℃、50℃、60℃或70℃。
在本发明的所述合成方法中,反应时间并无特别的限定,例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间,其通常为4-10小时,非限定性地例如为4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中,作为某些要素选择优选实施方式的一种举例,可如下:
式(II)、式(III)与式(IV)化合物的摩尔比为3.5∶7∶1,和/或
反应温度为50℃;和/或
反应时间为6小时。
在本发明的所述合成方法中,反应结束后的后处理可采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段,例如结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段,例如可为:反应完毕后,过滤,用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂,残留物过200-500目硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物,柱层析过程可TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
作为一种示例性例举,R1可为H、Br、甲基或叔丁基。
作为一种示例性例举,R2可为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基。
作为一种示例性例举,p可为0或1。
作为一种示例性例举,m、n可为0或1。
第三方面,本申请涉及式(I)所示2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物在制备下式(V)化合物或式(VI)化合物或式(VII)化合物中的用途,通过使用本发明的2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物作为原料,具有原料易得廉价、反应条件温和可控、反应收率高的优点:
其中R1-R2、X、m、n和p定义如上。
R3各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基;
q为0-5的整数,例如为0、1、2、3、4或5。
作为一种示例性例举,上述式(V)-(VII)化合物分别为下式(V-1)、(VI-1)和(VII-1):
其中,式(V)化合物的合成方法如下:使用上述方法合成得到式(I)化合物,然后式(I)化合物与2.2摩尔当量的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)一起溶于二氯甲烷中,室温下反应5小时,反应完成后,浓缩反应液,过200-500目硅胶柱层析便可得到式(V)化合物,其反应式如下:
其中,R1-R2、m、n、p、X定义如上。
式(VI)化合物的合成方法如下:使用上述方法合成得到式(I)化合物,然后以式(I)化合物为加料基准,加入2摩尔当量的式(VI-y)苯基硼酸化合物、0.05摩尔当量的四(三苯基膦)钯、2.5摩尔当量的氯化锂和2.5摩尔当量的碳酸钠,并以等体积混合的甲苯、乙醇和水作为溶剂,氮气保护下回流反应48小时。反应结束后,冷却、浓缩、干燥,硅胶柱层析得到式(VI)化合物,产率为70-85%,其反应式如下:
其中,R1-R3、m、n、p、q、X定义如上。
式(VII)化合物的合成方法如下:使用上述方法合成得到式(VI)化合物,然后将式(VI)化合物溶于二氯甲烷中,于0℃下搅拌溶解,然后将与式(VI)化合物等摩尔量的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)溶于二氯甲烷中,冷却后缓慢滴加到式(VI)化合物的二氯甲烷溶液中,在0℃下反应30分钟,浓缩、硅胶柱层析得到式(VII)化合物,产率为98.1-99.8%,其反应式如下:
其中,R1-R3、m、n、p、q、X定义如上。
至此,由原料(I)化合物出发,经过式(VI),最后得到式(VII)化合物,经过如此反应,式(VII)化合物的总产率可达到65-75%,在缩短反应步骤、简化反应程序的同时,取得了高产率,具有非常显著的实际应用价值。
作为一种示例性例举,式(V-1)化合物的制备方法如下:使用上述方法合成得到的下式(I)化合物,然后式(I)化合物与2.2摩尔当量的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)一起溶于二氯甲烷中,室温下反应5小时,反应完成后,浓缩反应液,过200-500目硅胶柱层析便可得到式(V)化合物,产率71%,其反应式如下:
作为一种示例性例举,式(VI-1)化合物的合成方法如下:使用上述方法合成得到的下式(I)化合物,然后以式(I)化合物为加料基准,加入2摩尔当量的对氟苯硼酸、0.05摩尔当量的四(三苯基膦)钯、2.5摩尔当量的氯化锂和2.5摩尔当量的碳酸钠,并以等体积混合的甲苯、乙醇和水作为溶剂,氮气保护下回流反应48小时。反应结束后,冷却、浓缩、干燥,硅胶柱层析得到式(VI-1)化合物,产率为75%,其反应式如下:
作为一种示例性例举,式(VII-1)化合物的合成方法如下:使用上述方法合成得到式(VI-1)化合物,然后将式(VI-1)化合物溶于二氯甲烷中,于0℃下搅拌溶解,然后将与式(VI-1)化合物等摩尔量的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)溶于二氯甲烷中,冷却后缓慢滴加到式(VI)化合物的二氯甲烷溶液中,在0℃下反应30分钟,浓缩、硅胶柱层析得到式(VII-1)化合物,产率为98.7%,其反应式如下:
如上所述,由苯并呋喃化合物开始,经过化合物(I)(其合成见如下实施例4)、(VI-1)和(VII-1)而三步得到了化合物(VII-1),其总产率为72.4%,远远高于现有技术(Laurin Melzig等人,“2,3-funcitonalizaiton of furans,benzofurans and thiophenes viamagnesiation and sulfoxide-magnesium exchange”,Chem.Commun.,2009,p.3536-3538)中为37%的总产率。由此可见,经过采用本发明的式(I)化合物为原料,经过简便的操作而以高产率得到了产物(VII-1)。
本发明的所述合成方法通过使用苯并呋喃类化合物、N-卤代丁二酰亚胺和芳基二硫醚为原料,在溶剂中进行反应,从而得到2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物。所述方法具有产物收率高、纯度高、反应简单、操作简便、反应时间短等诸多优点,从而为该类化合物的制备提供了全新的合成方法,具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本发明的保护范围局限于此。
其中,在所有实施例中:
NBS:N-溴代丁二酰亚胺;
NIS:N-碘代丁二酰亚胺;
Ph:苯基或亚苯基;
Me:甲基;
t-Bu:叔丁基。
实施例1:3-溴-2-(对甲苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为2∶5∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在30℃下搅拌反应10小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯,得到油状目标产物,产率为97.7%,纯度为98.1%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.53(1H,s),7.43-7.71(1H,m),7.38-7.32(4H,m),7.12-7.10(2H,m),2.32(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ21.0,106.1,111.6,120.0,123.5,126.3,128.1,129.1(2C),130.0(2C),130.2,137.7,146.8,155.3。
实施例2:3-溴-2-(间甲苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为2.5∶6∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在40℃下搅拌反应9小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯,得到油状目标产物,产率为98.5%,纯度为98.4%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.55-7.53(1H,d),7.46-7.45(1H,d),7.40-7.37(1H,m),7.36-7.32(1H,m),7.19-7.16(3H,m),7.15-7.05(1H,m),2.31(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ29.6,106.8,111.7,120.1,123.6,126.4,126.6,128.2,128.3,129.1,130.1,132.6,129.2,146.3,155.4。
实施例3:3-溴-2-(邻甲苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为3∶7∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在45℃下搅拌反应8.5小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯,得到油状目标产物,产率为98.9%,纯度为98.7%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.54-7.52(1H,d),7.45-7.44(1H,d),7.40-7.32(2H,m),7.26-7.21(3H,m),7.12-7.09(1H,m),2.51(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ20.5,106.4,111.6,120.0,123.6,126.3,126.7,127.6,128.2,130.3,130.6,134.9,138.0,145.9,155.3。
实施例4:3-溴-2-(对甲氧苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为3.5∶8∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在50℃下搅拌反应10小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯,得到黄色油状目标产物,产率为98.5%,纯度为98.1%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.50-7.41(4H,m),7.36-7.28(2H,m),6.92-6.68(2H,m),3.78(3H,m);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ55.3,104.9,111.5,114.9(2C),120.0,122.7,123.5,126.1,128.2,133.2(2C),147.6,155.1,159.8。
实施例5:3-溴-2-(对氟苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为4∶9∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在60℃下搅拌反应5小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯,得到为白色固体的目标产物,产率为95.9%,纯度为98.4%(HPLC)。
熔点:38.0-38.1℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.53-7.51(1H,d),7.45-7.38(4H,m),7.37-7.30(1H,m),7.02-6.99(2H,m);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ106.3,111.6,116.5(d,2JC-F=21.6Hz,1C),120.2,123.7,126.5,127.7,127.8,128.1,132.5,132.6,146.4,155.3,162.5(d,1JC-F=246.2Hz,1C)。
实施例6:3-溴-2-(对溴苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为4.5∶10∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在70℃下搅拌反应4小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯,得到为白色固体的目标产物,产率为94.8%,纯度为99.0%(HPLC)。
熔点:49-49.2℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.55-7.53(1H,d),7.46-7.45(1H,d),7.42-7.39(3H,m),7.35-7.32(1H,m),7.21-7.20(2H,m);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ107.3,111.7,120.3,121.6,123.7,126.8,128.1,131.0(2C),132.2(2C),132.4,145.4,155.4。
实施例7:3-溴-2-(苄硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为5∶5.5∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在35℃下搅拌反应10小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯,得到为油状物的目标产物,产率为93.9%,纯度为98.6%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.36-7.35(2H,m),7.34-7.27(1H,m),7.24-7.22(1H,m),7.18-7.16(5H,m),4.10(2H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ39.1,104.8,111.1,111.2,119.7,123.4,125.8,127.5,128.3(2C),128.5(2C),128.8,136.7,155.1。
实施例8:3-碘-2-(苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为2∶6.5∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在40℃下搅拌反应9.5小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯,得到为黄色固体的目标产物,产率为92.6%,纯度为98.7%(HPLC)。
熔点:31.2-31.9℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.43-7.38(2H,m),7.37-7.32(3H,m),7.31-7.28(2H,m),7.24-7.23(2H,m);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ111.5,121.9,123.7,126.5,127.4,129.0,129.3(2C),129.5(2C),131.3,133.1,150.0,156.2。
实施例9:3-碘-2-(对甲苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为3∶7.5∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在50℃下搅拌反应6小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯,得到为黄色固体的目标产物,产率为92.4%,纯度为98.8%(HPLC)。
熔点:43.7-44.1℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.33-7.28(3H,m),7.23-7.21(3H,m),7.17-7.02(2H,m),2.23(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ21.0,75.0,111.5,121.8,123.6,128.2,129.2(2C),130.0(2C),130.3,131.3,137.7,150.7,156.1。
实施例10:3,5-二溴-2-(对甲苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为4∶8.5∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在60℃下搅拌反应7小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯,得到为黄色固体的目标产物,产率为91.8%,纯度为98.2%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.64(1H,s),7.46-7.42(1H,m),7.33-7.28(3H,m),7.13-7.10(m,2H),2.31(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ21.1,104.4,113.1,116.7,122.7,128.4,129.2,130.1(2C),130.2(2C),130.8,138.2,148.6,154.0。
实施例11:3-溴-5-叔丁基-2-(对甲苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为3.5∶7∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在65℃下搅拌反应8小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯,得到为油状物的目标产物,产率为98.4%,纯度为98.9%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.48-7.49(1H,d),7.45-7.43(1H,m),7.37-7.35(1H,d),7.29-7.27(2H,m),7.10-7.08(2H,d),2.31(3H,s),1.39(9H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ21.0,31.7(3C),34.8,106.7,111.0,116.1,124.5,127.7,129.4(2C),130.0(2C),130.1,137.5,146.6,146.9,153.6。
实施例12:3-溴-7-甲基-2-(对甲苯硫基)苯并呋喃的合成
在干燥洁净的烧瓶中,加入50ml溶剂二氯甲烷,然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物,使其摩尔比为2.5∶8∶1,其中式(IV)化合物为10mmol,将反应体系在55℃下搅拌反应5.5小时。
反应结束后,过滤,将滤液用旋转蒸发仪以除去溶剂,残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯,得到为油状物的目标产物,产率为92.3%,纯度为98.2%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.47(1H,J=9Hz,d),7.03-7.26(3H,m),7.19(1H,J=9Hz,d),7.11(2H,J=8Hz,d),2.50(3H,s),2.31(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ15.0,21.0,106.3,118.0,122.6,122.7,126.9,127.7,129.0(2C),130.0(2C),130.2,137.8,147.2,154.2。
衍生反应
在上述实施例1-12的基础上,使用所得到的式(I)可合成多种化合物。
衍生反应1:3-溴-2-(对甲苯硫酰基)苯并呋喃(V-1)的合成
首先,根据上述实施例3得到上式(I)化合物,然后将式(I)化合物与2.2摩尔当量的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)一起溶于二氯甲烷中,室温下反应5小时,反应完成后,浓缩反应液,过200-500目硅胶柱层析得到为白色固体的式(V)化合物,产率71%。
熔点:125.6-125.9℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.29-8.27(1H,d),7.64-7.61(1H,d),7.55-7.51(3H,m),7.46-7.36(2H,m),7.30-7.27(1H,d),2.64(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ20.1,104.0,112.5,121.8,124.8,126.6,127.3,129.1,130.3,132.7,134.3,137.4,139.1,146.7,154.1。
衍生反应2:3-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧苯硫基)苯并呋喃(VI-1)的合成
式(VI-1)化合物的合成方法如下:首先根据上述实施例4合成得到上式(I)化合物,然后以式(I)化合物为加料基准,加入2摩尔当量的对氟苯硼酸、0.05摩尔当量的四(三苯基膦)钯、2.5摩尔当量的氯化锂和2.5摩尔当量的碳酸钠,并以等体积混合的甲苯、乙醇和水作为溶剂,氮气保护下回流反应48小时。反应结束后,冷却、浓缩、干燥,硅胶柱层析得到为浅绿色液体的式(VI-1)化合物,产率为75%。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.63-7.60(3H,m),7.50-7.48(1H,d),7.37-7.36(1H,t),7.34-7.28(3H,m),7.22-7.19(2H,t),6.83-6.82(2H,d),3.77(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ55.3,111.4,114.9,115.5,115.7,120.1,123.1,124.2,125.3,125.4,127.5,127.6,128.0,130.9,131.0,131.9,145.2,155.7,159.3,161.4,163.4。
衍生反应3:3-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧苯基亚磺酰基)苯并呋喃(VII-1)的合成
式(VII-1)化合物的合成方法如下:使用上述方法合成得到式(VI-1)化合物作为原料,然后将式(VI-1)化合物溶于二氯甲烷中,于0℃下搅拌溶解,将与式(VI-1)化合物等摩尔量的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)溶于二氯甲烷中,冷却后缓慢滴加到式(VI)化合物的二氯甲烷溶液中,在0℃下反应30分钟,浓缩、硅胶柱层析得到为白色固体的式(VII-1)化合物,产率为98.7%。
熔点:98.9-99.5℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.70-7.67(2H,m),7.65-7.60(3H,m),7.49-7.47(1H,m),7.43-7.38(1H,m),7.30-7.27(1H,m),7.27-7.22(2H,m),7.02-6.99(2H,m),3.83(3H,s);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ55.5,112.5,114.8,116.1,116.2,121.4,123.9,125.4,126.7,127.1,127.7,131.4,131.5,131.7,133.5,134.6,150.2,155.6,162.2,164.1。
由上述实施例1-12可看出,当采用本发明的所述方法时,能以高产率、高纯度得到2-芳硫基-3-卤代苯并呋喃化合物,当以该产物作为原料来制备多种医药中间体或药物化合物时,能够缩短反应步骤、提高收率,具有良好的工业应用价值和研究前景。
实施例13-24
除将其中的二氯甲烷替换为如下的溶剂外,以与实施例1-12相同的方式而分别实施了实施例13-24,所使用溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出,当使用其它溶剂时,反应根本无法进行,或产率很低而失去研究的意义,即便是与二氯甲烷非常类似的三氯甲烷和二氯乙烷,其产率也仅仅为4%与26%。这证明了溶剂对于该反应的顺利进行与否具有决定性意义,而二氯甲烷对本发明的所述反应具有特定的专一性,能够以高产率和高纯度得到目的产物。
综上所述,由上述所有实施例可明确看出,当采用本发明的方法时,尤其是使用二氯甲烷时,能够顺利实现苯并呋喃、N-卤代丁二酰亚胺和芳基二硫醚的芳硫化反应,得到相应的2-硫基-3-卤代苯并呋喃类化合物,从而为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线,可以预期该反应在医药中间体的合成领域具有良好的应用前景和工业价值。
应当理解,这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外,也应理解,在阅读了本发明的技术内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
5.如权利要求4所述的合成方法,其特征在于:式(II)、(III)和(IV)化合物的摩尔比为2-5∶5-10∶1。
6.如权利要求3-5任一项所述的合成方法,其特征在于:反应温度为30-70℃。
7.如权利要求3-6任一项所述的合成方法,其特征在于:反应时间为4-10小时。
9.如权利要求1所述式(I)的2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物在合成式(VI)化合物中的用途,其特征在于所述合成如下:
以式(I)化合物为加料基准,加入2摩尔当量的式(VI-y)苯基硼酸化合物、0.05摩尔当量的四(三苯基膦)钯、2.5摩尔当量的氯化锂和2.5摩尔当量的碳酸钠,并以等体积混合的甲苯、乙醇和水作为溶剂,氮气保护下回流反应48小时。反应结束后,冷却、浓缩、干燥,硅胶柱层析得到式(VI)化合物,其反应式如下:
其中,R1-R2、m、n、p、X如权利要求1中所定义。
R3各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基;
q为0-5的整数。
10.如权利要求1所述式(I)的2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物在合成式(VII)化合物中的用途,其特征在于所述合成如下:
首先使用权利要求9的所述方法以式(I)化合物合成式(VI)化合物,然后将式(VI)化合物溶于二氯甲烷中,于0℃下搅拌溶解,然后将与式(VI)化合物等摩尔量的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)溶于二氯甲烷中,冷却后缓慢滴加到式(VI)化合物的二氯甲烷溶液中,在0℃下反应30分钟,浓缩、硅胶柱层析得到式(VII)化合物,其反应式如下:
其中,R1-R2、m、n、p、X如权利要求1中所定义;
R3各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基;
q为0-5的整数。
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