ES2315641T3 - Inhibidores de la p38 y sus metodos de utilizacion. - Google Patents

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Youngboo Kim
Robert Groneberg
James Rizzi
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Ganghyeok Kim
Guy Vigers
Chang Rao
Devan Balachari
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Abstract

Compuesto, que comprende solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se selecciona de entre: amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; [5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-il]-morfolin-4-il-metanona; [5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-il]-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona; (1-bencilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (2-bencilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (2-piperidin-il-etil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (2-pirrolidin-1-il-etil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (3-morfolin-4-il-propil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (3-dimetilaminopropil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; [3-(metilfenilamino)-propil]amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; terc-butil éster del ácido 3-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-6-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-6-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1H-indazol-6-carboxílico; éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butírico; éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butírico; éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butírico; (S)-N-(4-amino-1-hidroxibutan-2-il)-5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida; (S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida)-4-(dimetilamina)butanoato; (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-(dimetilamino)-1-hidroxibutan-2-il)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida; (1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico; (1-hidroximetil-3-piperidin-1-ilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (3-dimetilamino-1-dimetilcarbamoilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (3-dimetilamino-1-metilcarbamoilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (1-carbamoil-3-dimetilaminopropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; [1-(2-dimetilaminoetil)-2-hidroxi-2-metilpropil]amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol- 6-carboxílico; {1-hidroximetil-3-[(2-metoxietil)metilamino]propil}amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; [3-dimetilamino-1-(2-hidroxietilcarbamoil)propil]amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; (3-dimetilaminopropil)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico; (S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfonamida)-4-(dimetilamino)butanoato; [2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico; y (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico.

Description

Inhibidores de la p38 y sus métodos de utilización.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la p38 MAP cinasa y cinasas relacionadas, a composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores, y a métodos para preparar estos inhibidores. Resultan útiles para el tratamiento de inflamación, osteartritis, artritis reumatoidea, soriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, cáncer, enfermedades autoinmunes, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por
citoquinas.
Descripción del estado de la técnica
Numerosas afecciones inflamatorias crónicas y agudas han sido asociadas con la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias. Tales citoquinas incluyen de manera no limitativa factor alfa de necrosis de tumor (TNF-\alpha), interleucina 1 beta (IL-1\beta), interleucina 8 (IL-8) e interleucina 6 (IL-6). La Artritis Reumatoidea (RA) es una enfermedad crónica en la que el TNF-\alpha y la IL-\beta están implicados en el inicio de las enfermedades y en el avance de la destrucción de los huesos y las articulaciones observados con esta afección debilitante. Los tratamientos recientemente aprobados para RA han incluido el receptor de TNF-\alpha soluble (etanerecept) y el antagonista receptor de IL-1 (anakinra). Estos tratamientos funcionan como bloqueadores de la capacidad de sus respectivas citoquinas para unirse a sus receptores naturales. Los métodos alternativos para tratar enfermedades mediadas por citoquinas están actualmente en investigación. Uno de tales métodos consiste en la inhibición de la vía de señalización que regula la síntesis y producción de citoquinas proinflamatorias como p38.
La P38 (también CSBP o RK) es una proteína cinasa activada por mitógenos de serina/treonina (MAPK) que se ha mostrado que regula citoquinas proinflamatorias. La P38 se identificó por primera vez como una cinasa que se convirtió tirosina fosforilada en monocitos de ratones después del tratamiento con lipopolisacárido (LPS). Un vínculo entre p38 y la respuesta de las células fue establecido por primera vez por Saklatvala J, et al, Cell, 78: 1039-1049 (1994) que mostró que la IL-1 activa una cascada de proteína cinasa que deriva en la fosforilación de la pequeña proteína de choque de calor, Hsp27, probablemente por la proteína cinasa 2 activada por proteína activada por mitógenos (MAPKAP cinasa-2). Los análisis de secuencias de péptidos derivados de cinasa purificada indicaron que estaba relacionada con la p38 MAPK activada por LPS en monocitos de ratones, Han, J. et al, Science, 265: 808-811 (1994). Al mismo tiempo se mostró que la p38 MAPK fue ella misma activada por una cinasa posterior en respuesta a una variedad de esfuerzos celulares que incluyen la exposición a radiación ultravioleta y choque osmótico, y la identidad de la cinasa que fosforila directamente Hsp27 se confirmó como MAPKAP cinasa-2, Rouse, J et al, Cell, 78: 1027-1037 (1994). Posteriormente, los trabajadores en SmithKline Beecham mostraron que p38 MAPK era la diana molecular de una serie de compuestos piridinilimidazol que inhibieron la producción de TNF desde los monocitos humanos desafiados por LPS, Lee, J et al, Nature, 372: 739-746. Éste fue el descubrimiento clave que llevó al desarrollo de numerosos inhibidores de p38 MAPK y la dilucidación de su rol en la señalización de
citoquinas.
Es conocido que muchas formas de p38 MAPK (\alpha, \beta, \delta), cada una codificada por un gen separado, forman parte de una cascada de cinasa involucrada en la respuesta de las células a una variedad de estímulos, que incluyen esfuerzo osmótico, luz ultravioleta y eventos mediados por citoquinas. Se piensa que estas cuatro isoformas de p38 regulan diferentes aspectos de señalización intracelular. Su activación forma parte de una cascada de eventos de señalización que conducen a la síntesis y la producción de citoquinas proinflamatorias como TNF-\alpha. La P38 funciona fosforilando sustratos anteriores que incluyen otras cinasas y factores de transcripción. Se ha demostrado que los agentes que inhiben la p38 cinasa bloquean la producción de citoquinas que incluyen de manera no limitativa modelos in vitro e in vivo de TNF-\alpha, IL-6, IL-8 e IL-1\beta Adams J.L. et al, Progress in Medicinal Chemistry, 38: 1-60 (2001).
Se ha mostrado que los monocitos sanguíneos periféricos (PBMC) expresan y segregan citoquinas proinflamatorias cuando se los estimula con lipopolisacárido (LPS) in vitro. Los inhibidores de p38 bloquean eficientemente este efecto cuando los PBMC se pretratan con tales compuestos antes de la estimulación con LPS. Lee, J.C. et al, In. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988). La eficacia de los inhibidores de p38 en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha impulsado una investigación de los mecanismos subyacentes que podrían explicar el efecto de estos inhibidores. El rol de p38 en la respuesta de las células a IL-1 y TNF se ha investigado en numerosos sistemas de células relevantes para la respuesta inflamatoria utilizando un inhibidor de piridinil imidazol: células endoteliales e IL-8, Hashimoto, S et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 293: 370-375 (2001), fibroblastos e IL-6/GM-CSF/PGE2 Beyaert, R. et al, EMBO J. 15: 1914-1923 (1996), neutrófilos e IL-8 Albanyan, E.A. et al, Infect. Immun., 68:2053-2060 (2000), macrófagos e IL-1 Calvano, M y Cohen, P, J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000), y células de músculos lisos y RANTES Maruoka, S, et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161:659-668 (1999). Los efectos destructivos de muchos estados de enfermedad son causados por la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias. La capacidad de los inhibidores de p38 de regular esta sobreproducción los hace excelentes candidatos para agentes modificadores de
enfermedades.
Los inhibidores de p38 son activos en una variedad de modelos de enfermedades ampliamente reconocidas y muestran efectos positivos en numerosos modelos animales estándares de inflamación que incluyen artritis inducida por colágeno de rata, Jackson, J.R., et al, J. Pharmacol Exp. Ther., 284: 687-692 (1998); artritis inducida por coadyuvantes de rata, Badger, A.M. et al, Artritis Rheum., 43: 175-183 (2000); Badger, A.M. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1453-1461 (1996); y edema de pata inducido por carragenina en el ratón, Nishikori T. et al, Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002). Se ha demostrado que las moléculas que bloquean la función de p38 son eficaces en la inhibición de la resorción de huesos, inflamación y otras patologías inmunes y basadas en inflamación en estos modelos animales. Por lo tanto, un inhibidor de p38 eficaz seguro proporcionaría unos medios para tratar enfermedades debilitantes que pueden regularse mediante la modulación de la señalización de p38 como, de manera no limitativa,
RA.
Los inhibidores de p38 resultan conocidos por los expertos en la materia. Las revisiones de los primeros inhibidores ha ayudado a establecer las relaciones entre estructura y actividad importantes para la actividad mejorada tanto in vitro como in vivo. Ver, Saituro, E.G., et al, Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) y Foster, M.L. et al, Drugs News Perspect., 13: 488-497 (2000). Las publicaciones más actuales se han centrado en la diversidad estructural de inhibidores nuevos que se están explorando como inhibidores de p38 Boehm, J.D. y Adams, J. L., Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000). Esta invención describe una nueva serie de compuestos 2-aza-[4.3.0]-bicíclicos heteroaromáticos como inhibidores de p38 que son útiles para el tratamiento de la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunes, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por
citoquinas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que los contienen que inhiben la p38 alfa y los eventos mediados por p38 asociados tales como la inhibición de la producción de citoquinas. Tales compuestos a los que se hace referencia generalmente como anillos 2-aza-[4.3.0] bicíclicos heteroaromáticos, tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que se tratan mediante la inhibición de la vía de señalización de p38.
Breve descripción de las Figuras
Los dibujos adjuntos, que se incorporan en la presente memoria y forman parte de la memoria descriptiva, ilustran las formas de realización de la presente invención, y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención. En las figuras,
las figuras 1A a 1C representan un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos que presentan la estructura genérica 11g;
la figura 2 representa un esquema de reacción para la síntesis de compuestos que presentan la estructura genérica 1j;
la figura 3 representa un esquema de reacción para la síntesis de compuestos que presentan la estructura genérica 1m;
la figura 4 representa un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 17d.
La figura 5 representa un esquema de reacción para la síntesis del compuesto 26d.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto, que comprende solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que es seleccionado de entre:
amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-il]-morfolin-4-il-metanona;
[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-il]-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona;
(1-bencilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-bencilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-piperidin-il-etil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-pirrolidin-1-il-etil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
\newpage
(3-morfolin-4-il-propil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-dimetilaminopropil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
[3-(metilfenilamino)-propil]amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
terc-butil éster del ácido 3-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1H-indazol-6-carboxílico;
éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butírico;
éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-indazol-6-carbonil]-amino}bu-
tírico;
éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butírico;
(S)-N-(4-amino-1-hidroxibutan-2-il)-5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida;
(S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida)-4-(dimetilamina)butanoato;
(S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-(dimetilamino)-1-hidroxibutan-2-il)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida;
(1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico;
(1-hidroximetil-3-piperidin-1-ilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-dimetilamino-1-dimetilcarbamoilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-dimetilamino-1-metilcarbamoilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(1-carbamoil-3-dimetilaminopropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
[1-(2-dimetilaminoetil)-2-hidroxi-2-metilpropil]amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
{1-hidroximetil-3-[(2-metoxietil)metilamino]propil}amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
[3-dimetilamino-1-(2-hidroxietilcarbamoil)propil]amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-dimetilaminopropil)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico;
(S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfonamida)-4-(dimetilamino)butanoato;
[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico; y
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico.
\newpage
Los compuestos se pueden representar mediante la fórmula general I
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
El término "solvato" se refiere a un agregado de una molécula con una o más moléculas de solventes.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos libres y bases del compuesto especificado y que no resulta preferida biológicamente o de otro modo. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos grupos funcionales, y por consiguiente reaccionar con cualquiera de numerosas bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, iso-butiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitro-benzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, nafthalen-1-sulfonatos, nafthalen-2-sulfonatos, y mandelatos.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido de piranosidilo, tal como ácido glucorónico o ácido galacturónico, un alfahidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, de manera no limitativa, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando las vías de reacción y esquemas de síntesis que se describen a continuación, utilizando las técnicas conocidas en la técnica utilizando materiales iniciales que resultan fácilmente disponibles.
Las Figuras 1A-1C representan un ejemplo de la síntesis de un compuesto específico que tiene la Fórmula general I. En un proceso sintético general, los compuestos de la Fórmula I se preparan de la siguiente manera. El 1-Fluoro-3-metil-benceno sufre una reacción de adición para formar el ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico, seguida por la nitración para proporcionar ácido 2-fluoro-4-metil-5-nitrobenzoico. El grupo ácido se esterifica, y el grupo fluoro es a continuación reemplazado por ArO al tratar con ArOH y una base fuerte. La reducción del grupo nitro seguida por la diazotación y ciclación proporciona el derivado 5-OAr-6-CO_{2}Me indazol, que luego se trata con RBr en la presencia de una base para proporcionar el derivado 1-N sustituido. La hidrólisis del grupo éster seguida por la amidación proporciona el derivado 6-amida indazol que tiene la Fórmula I.
Se pueden utilizar cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la invención para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de proteína cinasas. Una "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita el tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento para una enfermedad mediada por la actividad de una o más proteína cinasas, tales como la p38 alfa y los eventos mediados por p38 asociados tales como la producción de citoquinas. Por lo tanto, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo, es una cantidad suficiente para modular, regular o inhibir la actividad de una o más proteína cinasas de manera tal que un estado de enfermedad mediada por esa actividad se reduzca o alivie.
La cantidad de un agente dado que corresponde a tal cantidad varía según factores tales como el compuesto particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo el peso) del mamífero que necesita el tratamiento, pero puede de todas formas ser determinada habitualmente por un experto en la materia. "Tratamiento" significa por lo menos la mitigación de un estado de enfermedad en un mamífero, tal como un humano, que está afectado, por lo menos parcialmente, por la actividad de una o más proteína cinasas, tales como p38, e incluye de manera no limitativa, impedir que el estado de enfermedad se presente en un mamífero, particularmente cuando se descubre que el mamífero está predispuesto a tener el estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado que la tiene; modular y/o inhibir la condición de enfermedad; y/o aliviar el estado de la enfermedad.
Con el fin utilizar un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico (que incluye el tratamiento profiláctico) de mamíferos que incluyen humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención está prevista una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo definida en la presente memoria anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para la administración mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución estéril o aceitosa para dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Por ejemplo, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes ligantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, y antioxidantes tales como el ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden ser sin recubrimiento o recubiertas para modificar su desintegración y la absorción posterior del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar la estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales, y procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, pilivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco) o en aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable a la boca. Estas composiciones pueden conservarse agregando un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión se ejemplifican mediante los mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes.
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Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de ellos. Los agentes emulsionadores adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales tales como semilla de soja, lecitina, un éster o éster parcial derivado de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitol) y productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones pueden contener edulcorantes, agentes saborizantes y conser-
vantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con gomas edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también puede contener un agente emoliente, conservante, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.
Las formulaciones de supositorios pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y en consecuencia se funde en el recto para liberar la droga. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, pueden generalmente obtenerse formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente tópicamente aceptable, convencional utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para la administración mediante insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menos, el polvo propiamente dicho comprende un ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como la lactosa. El polvo para insuflación se retiene a continuación convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo de 1 a 50 mg del ingrediente activo para su uso con un dispositivo turboinhalador, tal como el que se utiliza para la insuflación del conocido agente cromoglicato de sodio.
Las composiciones para la administración mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para distribuir el ingrediente activo como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o gotitas de líquido. Los propelentes de aerosoles convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos pueden utilizarse y el dispositivo de aerosol se dispone convenientemente para distribuir una cantidad medida del ingrediente activo.
Para más información sobre formulaciones, ver el Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990.
La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación necesariamente variará según el huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a humanos puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g del agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar del 5% al 98% en peso de la composición total. Las formas de dosificación unitarias generalmente contienen de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para más información sobre vías de administración y regímenes de dosificación, ver el Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina.
En un aspecto de esta invención, los compuestos de esta invención o las sales farmacéuticas de las mismas, pueden formularse en composiciones farmacéuticas para la administración a animales o humanos para tratar o prevenir una afección mediada por p38. El término "afección mediada por p38" como se utiliza en la presente memoria significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la cual es sabido que p38 juega un papel. Éstas incluyen afecciones que es conocido que son causadas por la sobreproducción de IL-1, TNF, IL-6, o IL-8. Tales afecciones incluyen, de manera no limitativa, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciones, enfermedad viral y enfermedades neurodegenerativas.
Las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse incluyen, de manera no limitativa, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias y síndrome de fatiga respiratoria adulta.
Las enfermedades autoinmunes que pueden tratarse o prevenirse incluyen, de manera no limitativa, glomerulonefritis, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes mellitus insulino dependiente (Tipo I), anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, tromobocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, soriasis, o enfermedad de implante vs. huésped.
Los trastornos óseos destructivos que pueden tratarse o prevenirse incluyen, de manera no limitativa, osteoporosis, osteoartritis, y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse o prevenirse incluyen, de manera no limitativa, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, y mieloma múltiple.
Las enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse incluyen, de manera no limitativa, sepsis, choque séptico, y Shigelosis.
Las enfermedades virales que pueden tratarse o prevenirse incluyen, de manera no limitativa, infección por hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por HIV y retinitis por CMV.
Las afecciones o enfermedades degenerativas que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de esta invención incluyen, de manera no limitativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral y otras enfermedades neurodegenerativas.
Las "afecciones mediadas por p38" también incluyen isquemia/reperfusión en apoplejía, ataques cardíacos, isquemia miocárdica, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca y agregación de plaquetas inducida por trombina.
Además, los inhibidores de p38 de esta invención también son capaces de inhibir la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido cintasa-2 (PHGS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2). En consecuencia, otras "afecciones mediadas por p38" son edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor dental y dolor por artritis.
Las afecciones y enfermedades que pueden tratarse o prevenirse con los inhibidores de p38 de esta invención también pueden ser agrupadas convenientemente por la citoquina (por ejemplo, IL-1, TNF, IL-6, IL-8) que se cree que es la responsable de la enfermedad.
Por lo tanto, una enfermedad o afección mediada por IL-1 incluye artritis reumatoidea, osteoartritis, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis soriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, rubéola artritis, sinovitis aguda, diabetes, enfermedad de las células \beta pancreáticas y enfermedad de Alzheimer.
Una enfermedad o afección mediada por TNF incluye artritis reumatoidea, espondilitis, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de fatiga respiratoria adulta, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción de implante contra el huésped, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debido a una infección, caquexia secundaria a una infección, SIDA, ARC o cáncer, formación queloide, formación de tejido de cicatriz, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o piresis. Las enfermedades mediadas por TNF también incluyen infecciones virales, tales como HIV, CMV, influenza y herpes; e infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, de manera no limitativa, virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna o virus maedi; o infecciones por retrovirus, que incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de inmunodeficiencia bovina, o virus de inmunodeficiencia canina.
La enfermedad o afección mediada por IL-8 incluye enfermedades caracterizadas por infiltración neutrófila masiva, tales como soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, lesión por reperfusión cardíaca y renal, síndrome de fatiga respiratoria adulta, trombosis y glomerulonefritis.
Además los compuestos de esta invención pueden utilizarse tópicamente para tratar o prevenir afecciones causadas o exacerbadas por IL-1 o TNF. Tales afecciones incluyen articulaciones inflamadas, eczema, soriasis, afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares, afecciones inflamatorias oculares tales como conjuntivitis, piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en combinación con otras drogas y terapias utilizadas en el tratamiento de estados de enfermedad que se beneficiarían con la inhibición de citoquinas, en particular IL-1, TNF, IL-6 o IL-8.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad de inhibir citoquinas, los compuestos de la Fórmulas I son valiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que actualmente se tratan con una droga antiinflamatoria no esteroide inhibidora de ciclooxigenasa (NSAID) tal como indometacina ketorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La administración conjunta de un compuesto de la Fórmula I con una NSAID puede derivar en una reducción de la cantidad de este último agente necesaria para producir un efecto terapéutico, y por lo tanto se reduce la posibilidad de efectos colaterales adversos de la NSAID tales como efectos gastrointestinales. Por lo tanto de acuerdo con otra característica de la invención está prevista una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en conjunto con o mezclado con un agente antiinflamatorio no esteroide inhibidor de ciclooxigenasa y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la Fórmula I también pueden utilizarse en el tratamiento de afecciones tales como artritis reumatoidea en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en afecciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en enfermedades degradantes, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o reparadores, tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril.
Los compuestos de la Fórmula I pueden también utilizarse en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrieno.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para su uso en animales de sangre caliente (que incluyen al hombre), también pueden ser útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las citoquinas. Por lo tanto, son útiles como estándares farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La actividad de los compuestos de esta invención puede ensayarse para la inhibición de p38 in vitro, in vivo o en una línea de células. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de cinasa o la actividad de ATPasa del p38 activado. Ensayos in vitro alternados cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a p38 y pueden medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo de inhibidor/p38 y determinando la cantidad de radiomarcado unido, o realizando un experimento de competencia donde los inhibidores nuevos se incuban con p38 unido a radioligandos conocidos. Éstos y otros compuestos útiles en ensayos in vitro y de cultivos de células son bien conocidos por los expertos en la materia.
Se pueden utilizar ensayos de cultivos de células del efecto inhibidor de los compuestos de esta invención para determinar las cantidades de TNF-\alpha, IL-1, IL-6, o IL-8 producidos en sangre entera o en fracciones de células de la misma en células tratadas con el inhibidor comparadas con células tratadas con controles negativos. El nivel de estas citoquinas se puede determinar a través del uso de ELISA comercialmente disponible o como se describe en la sección Ejemplos Biológicos a continuación.
Ejemplos biológicos
Las actividades biológicas de los compuestos de la invención se demostraron mediante los ensayos in vitro siguientes.
Ensayo Bioquímico de p38
La actividad de p38 se ensayó a temperatura ambiente en una reacción de 100 \mul que contiene 5 nM de enzima p38\alpha activada y 1 \muM ATF-2 (proteína de fusión de Factor 2 de Transcripción de Activación) como el sustrato en 25 mM HEPES (pH 7,4), 100 \muM Vanadato, 1 mM DTT, 10 mM MgCl_{2} y 10 \muM [\Box-^{33}P]-ATP (\sim0,1 \muCi P^{33}/reacción). La reacción se terminó después de 30-40 minutos agregando 25% TCA, se dejó en reposo durante 5 minutos y luego se transfirió directamente a una placa de filtro de membrana GF-B. El filtro se lavó dos veces durante 30 segundos con 0,5% ácido fosfórico utilizando un Cosechador Automatizado Totec Mach III. Después de lavar, el vacío fue prolongado durante 30 segundos para secar el filtro. Se añadieron aproximadamente 30 \mul de centelleante por pocillo a la placa de filtro y luego se leyó en un Contador de Centelleo Líquido (Packard TopCount HTS).
Ensayo de PBMC
Se evaluó la capacidad de los compuestos de esta invención de inhibir la producción de TNF-\alpha utilizando células mononucleares sanguíneas humanas periféricas("PBMC") que sintetizan y segregan TNF-\alpha cuando se las estimula con lipopolisacárido.
Las soluciones de ensayo de compuestos se hicieron realizando 5 veces diluciones en serie en DMSO, cuyas diluciones se diluyeron a continuación 5x diluyendo con MEM, 2% de suero bovino fetal desactivado térmicamente ("FBS"), 20 mM HEPES, 2 mM L-glutamina, y 1% de penicilina/estreptomicina.
Las PBMC se aislaron de la sangre humana de la siguiente manera. Se recogieron muestras de sangre entera de voluntarios humanos en el Vacutainer® CPT de Becton Dickinson. Los tubos se mezclaron y se centrifugaron a temperatura ambiente (18ºC-25ºC) en un rotor horizontal durante un mínimo de 15 minutos a 1.500-1.800 RCF (fuerza centrífuga relativa). Para cada donante, las capas leucoplaquetarias se mezclaron en un solo tubo y se lavaron dos veces con solución salina con tampón fosfato ("PBS"). El pellet de células se suspendió nuevamente en MEM, 2% de suero bovino fetal desactivado térmicamente ("FBS"), 20 mM HEPES, 2 mM L-glutamina, y 1% penicilina/estreptomicina. El número total de células se determinó utilizando un hemocitómetro y la suspensión de células se ajustó a 2 X 106 células/ml.
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Se añadió 0,1 ml de la suspensión de células a cada pocillo de una placa de cultivo de células de 96 pocillos. Se añadieron 30 \mul de una solución de ensayo de compuesto y las células se incubaron en un incubador de CO_{2} a 37ºC/5% durante 1 hora. Luego se añadieron 20 \mul de 7,5 ng/ml lipopolisacárido (LPS E. Coli K-235) a cada pocillo, y las células se devolvieron al incubador de CO_{2} a 37ºC/5% durante 16-20 horas. Las células se centrifugaron durante 15 minutos a 1.100 RCF. Aproximadamente 0,12 ml del sobrenadante se transfirieron a una placa de polipropileno de 96 pocillos limpia. Las muestras se ensayaron inmediatamente o se almacenaron a -80ºC hasta que estuvieran listas para el ensayo. Los niveles de TNF-\alpha se determinaron en cada muestra utilizando un ensayo ELISA de TNF-\alpha tal como el que se describe a continuación.
Los niveles de TNF-\alpha se determinaron utilizando el ensayo siguiente. Se prepararon placas recubiertas con anticuerpos de TNF-alfa añadiendo 150 \mul de 2 \mug/ml de IgG monoclonal de ratón purificada anti-TNF-\alpha en tampón de Carbonato-Bicarbonato (Paquete de Tampón de Carbonato-Bicarbonato BupH^{TM}) a los pocillos de una placa Immulon 4 de 96 pocillos (Placa de Base Plana de ELISA Immulon 4; Dynex, número de catálogo 011-010-3855) y se incubaron toda la noche a 2ºC-8ºC. La solución de recubrimiento se extrajo y se añadieron 200 \mul de "tampón de bloqueo" (20 mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl, 2% BSA) y las placas se almacenaron a 2ºC-8ºC hasta que estuvieron listas para usar. Se preparó una curva estándar de TNF-\alpha humano recombinante de diez puntos mediante una dilución en serie 1:2 en un "diluyente de muestra" (20 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 2 mM MgCl_{2}, 1% BSA) con una concentración máxima de 6.000 pg/ml.
La solución bloqueante se extrajo de las placas de ELISA de TNF-\alpha lavando cinco veces con 300 \mul de "tampón de lavado" (20 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 2 mM MgCl_{2}, 0,02% Tween 20). Se añadieron 50 \mul del "diluyente de muestra" a todos los pocillos y luego se añadieron 50 \mul de una solución de curva estándar de TNF-\alpha o un sobrenadante de compuesto de ensayo a todos los pocillos. La placa se incubó a temperatura ambiente durante una hora con agitación (300 rpm). La placa se lavó cinco veces con 300 \mul de "tampón de lavado". Se añadieron 100 \mul de 0,2 \mug/ml de anti-TNF-\alpha humano de cabra biotinilado en "diluyente de anticuerpo" (20 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 2 mM MgCl_{2}, 1% BSA, 0,02% Tween 20) por pocillo, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante una hora agitando (300 rpm). La placa se lavó cinco veces con 300 \mul de "tampón de lavado" por pocillo. Se añadieron 100 \mul de 0,02 \mug/ml de estreptavidina fosfatasa alcalina en "diluyente de anticuerpo" por pocillo, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante una hora con agitación (300 rpm). La placa se lavó cinco veces con 300 \mul de tampón de lavado por pocillo. Se añadieron 200 \mul de 1 mg/ml pNPP (fosfato de p-nitrofenilo) en tampón de dietanolamina con 0,5 mM MgCl_{2} por pocillo, y la placa se incubó durante 30 a 45 minutos a temperatura ambiente con agitación (300 rpm). El progreso de la reacción se monitoreó determinando la densidad óptica: cuando el estándar superior alcanzó una OD entre 2,0 y 3,0, se añadieron 50 \mul por pocillo. La densidad óptica de cada pocillo se determinó en un intervalo de 30 minutos, utilizando un lector de placa de microtítulo ajustado a 405 nm. Los datos se analizaron en XL ajustado utilizando el ajuste de curva de 4 parámetros.
Los siguientes reactivos se utilizaron en los ensayos descritos anteriormente. Solución Salina con Tampón de Fosfato de Dulbecco sin Calcio o Magnesio (Catálogo Gibco Nº 14190); medio esencial mínimo Eagle (MEM; Catálogo Gibco Nº 11090); penicilina-estreptomicina (Catálogo Gibco Nº 15140); l-glutamina, 200 mM (Catálogo Gibco Nº 25030); HEPES, 1M (Catálogo Gibco Nº 15630); suero bovino fetal ("FBS"; Catálogo HyClone Nº SH30070.03); lipopolisacáridos de Escherichia coli K-235 ("LPS"; Catálogo Sigma Nº L2048); IgG Monoclonal de Ratón Purificada, anti-TNF-\alpha (Cátalogo de R&D Systems Nº MAB210); Paquete de Tampón Carbonato-Bicarbonato BupH^{TM} (Catálogo de Pierce Nº 28382); HEPES (FW 238.3; Catálogo de Sigma Nº H3575); NaCl (Catálogo de Sigma Nº S7653); albúmina de suero bovino ("BSA"; Catálogo de Jackson ImmunoResearch Nº 001-000-162); monolaurato de polioxietileno 20 sorbitan (Catálogo de Sigma Nº P2287); cloruro de magnesio, hexahidratado (Catálogo de Sigma Nº M2670); TNF-\alpha humano recombinante (Catálogo de R&D Systems Nº 210TA010); IgG de cabra purificada con afinidad a TNF-\alpha biotinilada (Cátalogo de R&D Systems Nº BAF210); estreptavidina fosfatasa alcalina (Catálogo de Jackson ImmunoResearch Nº 016-050-084); Tampón de Sustrato de dietanolamina (Catálogo de Pierce Nº 34064); fosfato de p-nitrofenilo (Catálogo de Sigma Nº N2765).
La Tabla 3 muestra los resultados de la inhibición de p38 y la inhibición de la secreción de TNF-\alpha inducida por LPS desde células mononucleares sanguíneas periféricas humanas ("PBMC"). Un compuesto "activo" se define como un compuesto que presenta una IC_{50} inferior a 500 nM.
TABLA 3
2
Ejemplos de preparación
Para ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos.
Ejemplos
En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique todo lo contrario todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), tolueno, dioxano y 1,2-difluoroetano se adquirieron en Aldrich en frascos sellados Sure y se utilizaron como se recibieron.
Las reacciones expuestas a continuación se realizaron en general bajo presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo secador (a menos que se establezca de otra manera) en solventes anhidros, y los matraces de la reacción típicamente estaban equipados con un tabique de goma para la introducción de sustratos y reactivos a través de una jeringa. Los elementos de vidrio se secaron al horno y/o se secaron térmicamente.
La cromatografía sobre columna se realizó sobre un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que presenta una columna de gel de sílice o sobre un cartucho SepPak de sílice (Waters).
Los espectros de ^{1}H-NMR se registraron en un instrumento de Bruker que funciona a 300 MHz o en un instrumento de Varian que funciona a 400 MHz. Los espectros de ^{1}H-NMR se obtuvieron como soluciones de CDCl_{3} (presentados en ppm), utilizando cloroformo como el estándar de referencia (7,25 ppm). Se utilizaron otros solventes de NMR según sea necesario. Cuando se informó sobre multiplicidades de picos, se utilizaron las siguientes abreviaturas: s (singulete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ensanchado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando son proporcionadas se presentan en hercios (Hz).
Los ejemplos 1 a 16 describen la síntesis del compuesto amida de la presente invención que presenta la fórmula I genérica. Las figuras 1A a 1C representan el esquema de reacción para el compuesto de síntesis que presenta la estructura genérica 11g.
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Ejemplo 1
Preparación de la amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-1)
Etapa A
Se añadió 1-Fluoro-3-metil-benceno (compuesto 1g; 18,7 g, 170 mmoles) a un matraz de 500 ml de tres cuellos y se enfrió a -78ºC. Luego, se añadió lentamente una solución de t-butóxido de potasio (11,0 g, 170 mmoles) en THF con una jeringa. Después de 10 minutos, t-BuLi (19,0 g, 170 mmoles) en pentano se añadió lentamente con una cánula bajo nitrógeno a la reacción. Después de 2,5 horas de agitación, la reacción se enfrió con una gran cantidad de hielo seco nuevo molido, extraído del baño a -78ºC y se agitó manualmente con una espátula de metal para transformar el material marrón oscuro en una suspensión amarilla mucho más clara. Después de 20 minutos de mezcla a mano, se añadieron 500 ml de agua y la mezcla de la reacción se agitó. La mezcla de la reacción luego se lavó con Et_{2}O y luego se acidificó con 6N HCl a pH inferior a 3 y se extrajo con Et_{2}O. El compuesto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 10 mg (45% de rendimiento) del compuesto 2g. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 2,39 (s, 3H).
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Etapa B
El compuesto 2g (8,0 g, 52 mmoles) se añadió a un matraz de 500 ml y se enfrió a la temperatura del baño de agua salada y hielo. Se añadió H_{2}SO_{4} (150 ml) y la mezcla se agitó. Luego, una mezcla de H_{2}SO_{4} recién preparado (6,11 g, 62,3 mmoles) y HNO_{3} (5,2 g, 83 mmoles) se sometió a goteo en la mezcla de la reacción durante 10 minutos. Después de 3 horas a 0ºC, la reacción fue completa y se añadió a 1.500 ml de hielo/agua helada y se agitó durante 1 hora. La reacción se filtró y se enjuagó varias veces con agua fría y se secó bajo alto vacío, dando 8 g (80% de rendimiento) del compuesto 3g. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,69 (s, 3H).
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Etapa C
El compuesto 3g (8 g, 40,0 mmoles) se disolvió en MeOH y se añadió lentamente H_{2}SO_{4} (20,0 g, 201 mmoles). La reacción se calentó a 65ºC durante 20 horas. La reacción se concentró, se diluyó con hielo y agua, se sonicó, se filtró, se enjuagó varias veces con agua fría y se secó sobre alto vacío durante 2 días. El material crudo, el compuesto 4g, se utilizó directamente en la etapa siguiente. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
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Etapa D
El compuesto 4g (5,4 g, 41 mmoles) se añadió a THF y se enfrió a 0ºC. A esto se le añadió 4-fluorofenol (5,1 g, 45 mmoles). Luego, se añadió NaH (60% en aceites) (1,8 g, 45 mmoles) se añadió en porciones. Después de 1 hora, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. La reacción se concentró y se enfrió con un gran exceso de 0,5 N Na_{2}CO_{3} a pH 7,0. La reacción se sonicó durante 30 minutos, se filtró y se enjuagó con más tampón y H_{2}O. La reacción se secó sobre alto vacío durante 1 hora, luego se añadió a THF y MgSO_{4} hasta secar, se filtró y se evaporó para dar 8 g (75% de rendimiento) del compuesto 5g. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
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Etapa E
El compuesto 5g (10,0 g, 33,0 mmoles) y zinc (11,0 g, 164 mmoles) se añadieron a metanol y se agitó. Se añadió lentamente ácido acético (4,0 g, 66 mmoles). La reacción se agitó toda la noche, se sonicó y se pasó a través de Celita. La solución se concentró para producir 14 g del compuesto 6g y subproductos de zinc. El material crudo se transportó a la etapa siguiente.
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Etapa F
El compuesto 6g (9,0 g, 33,0 mmoles), tetrafluoroborato de amonio (6,0 g, 65 mmoles) y HCl (17,0 g, 163 mmoles) se añadieron a 200 ml de AcOH/H_{2}O (2:1) se sonicaron. El material se raspó de los lados de la base redonda y se añadió NaNO_{2} (2,7 g, 3 mmoles). La reacción se sonicó durante 10 minutos haciéndola marrón oscura mientras se formaba el aspecto de un nuevo precipitado (producto sal). La reacción se dejó agitar durante 4 horas. La reacción se concentró sobre un vacío de velocidad a 65ºC, luego se recogió en tolueno y se evaporó hasta secarse. El material crudo, compuesto 7g, se transportó directamente a la etapa siguiente sin ninguna elaboración.
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Etapa G
El compuesto 7g (11,0 g, 31 mmoles), acetato de potasio (5,2 g, 53 mmoles) y 18-corona-6 (0,1 equivalentes) se añadieron a cloroformo y se sonicaron durante 10 minutos. La reacción se realizó toda la noche a temperatura ambiente. Una columna se empaquetó en un matraz de filtro de 1.000 ml que consiste en aproximadamente 2 pulgadas de gel de sílice, 2 pulgadas de celita en capas sobre la parte superior del gel de sílice, una hoja de papel de filtro sobre la parte superior de la Celita, y media pulgada de arena sobre la parte superior del papel de filtro. La columna se lavó con CHCl_{3}. El material crudo se cargó sobre la columna directamente en CHCl_{3}, y la columna se eluyó con CHCl_{3} hasta que salió una gran cantidad de material amarillo. Luego, el producto se eluyó desde la columna con acetato de etilo y las recolecciones de acetato de etilo se mezclaron y se concentraron para dar 7 g (95% de rendimiento) del compuesto 8g. MS (ESI+) m/z 287 (M+H) detectado.
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Etapa H
El compuesto 8g (0,250 g, 0,87 mmoles) se añadió a DMF seca, y a esto se le añadió bromuro de isobutilo (0,15 ml, 1,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,5 g, 3,6 mmoles). La mezcla de la reacción luego se colocó en un vial recubierto de tabique y se agitó a 95ºC toda la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna con éter dietílico/hexanos 1:1 para proporcionar 0,1 g (33% de rendimiento) del compuesto 9g-1. MS (ESI+) m/z 343 (M+H) detectado.
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Etapa I
El compuesto 9g-1 (0,100 g, 0,292 mmoles) se colocó en una mezcla 1:1 de 1 N LiOH/THF y se agitó a 55ºC. Después de 4 horas, el THF se evaporó y se añadió 1 N HCl. La mezcla de la reacción se sonicó y se filtró para aislar 0,075 g (78% de rendimiento) del compuesto 10g como un material puro. MS (ESI+) m/z 329 (M+H) detectado.
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Etapa J
Una solución del compuesto 10g (20 mg, 0,061 mmoles) en THF (1 ml) se trató con CDI (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con 0,5 M NH_{4} en dioxano (0,11 ml, 0,67 mmoles). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y la mezcla se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con CH_{2}Cl_{2} - 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 2,2 mg del compuesto 11g-1 como un aceite con un rendimiento del 12%. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,27 (d, 2H), 2,24 (m, 1H), 0,86
(d, 6H).
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Ejemplo 2
Preparación de [5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-il]-morfolin-4-il-metanona (11g-2)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10 g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con morfolina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% CH_{2}Cl_{2} a MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-2 como un aceite con un rendimiento del 93%.
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Ejemplo 3
Preparación de [5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-il]-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona (11g-3)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con 1-metil-piperazina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-3 como un aceite con un rendimiento del 95%.
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Ejemplo 4
Preparación de (1-bencilpiperidin-4-il)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-4)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con 1-bencil-piperidin-4-il-amina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-4 como un aceite con un rendimiento del 97%.
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Ejemplo 5
Preparación de (2-bencilaminoetil)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-5)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con N1-bencil-etano-1,2-diamina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% CH_{2}Cl_{2} a MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-5 como un aceite con un rendimiento del 100%.
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Ejemplo 6
Preparación de (2-piperidin-il-etil)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-6)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con 2-piperidin-1-il-etilamina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% CH_{2}Cl_{2} a 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-6 como un aceite con un rendimiento del 100%.
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Ejemplo 7
Preparación de (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-7)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con 2-pirrolidin-1-il-etilamina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-7 como un aceite con un rendimiento del 63%.
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Ejemplo 8
Preparación de (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-8)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con 3-morfolin-4-il-propilamina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-8 como un aceite con un rendimiento del 70%.
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Ejemplo 9
Preparación de (3-dimetilaminopropil)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-9)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con N-1-dimetil-propano-1,3-diamina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-9 como un aceite con un rendimiento del 44%.
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Ejemplo 10
Preparación de (2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-10)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con N1-dimetil-etano-1,2-diamina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-10 como un aceite con un rendimiento del 58%.
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Ejemplo 11
Preparación de metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-11)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-11 como un aceite con un rendimiento del 3%.
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Ejemplo 12
Preparación de [3-(metilfenilamino)-propil]-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-12)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-12 como un aceite con un rendimiento del 78%.
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Ejemplo 13
Preparación de terc-butil éster del ácido 3-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico (11g-13)
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (compuesto 10g, preparado como se describió en el Ejemplo 1) en THF se trató con carbonildiimidazol (1,2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con terc-butil éster del ácido 3-amino-pirrolidin-1-carboxílico (1 equivalente). Después de otras 18 horas, el solvente se dejó evaporar lentamente y el residuo se purificó en un cartucho Sep Pak eluyendo con un gradiente de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 11g-13 como un aceite con un rendimiento del 94%.
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Ejemplo 14
Preparación de (2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-6-carboxílico (11g-4)
Etapa A
El compuesto 8g se preparó como se describió en el Ejemplo 1.
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Etapa B
El compuesto 8g, 2-bromo-1,1,1-trifluoro-etano y K_{2}CO_{3} y DMF se combinaron y la mezcla de la reacción se agitó toda la noche a 75ºC. Se añadieron dos equivalentes adicionales de 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano y la reacción se agitó a 90ºC. Se añadieron varios equivalentes adicionales de 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano y la reacción se agitó a 50ºC durante 72 horas. La reacción se concentró, se recogió en tolueno, y se purificó mediante cromatografía de columna (eluyendo con hexano/Et_{2}O), proporcionando 80 mg (24% de rendimiento) del compuesto 9g-2. MS (ESI+) m/z 369 (M+H) detectado.
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Etapa C
El compuesto 9g-2 (0,075 g, 0,20 mmoles) se colocó en una mezcla 1:1 de 1N LiOH/THF y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El THF se evaporó y se añadió 1N HCl a la mezcla de la reacción, que luego se sonicó y se filtró para aislar aproximadamente 0,070 g (rendimiento del 97%) del compuesto 10g-2 como un material puro. MS (ESI+) m/z 355 (M+H) detectado.
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Etapa D
El compuesto 10g-2 (0,03 g, 0,847 mmoles), benzotriazol-1,3-diol (0,022 g, 0,25 mmoles) y (3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (0,011 g, 0,10 mmoles) se añadieron a diclorometano y se agitaron durante 5 minutos. Luego, N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina (0,019 g, 0,10 mmoles) se añadió y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró, se recogió en diclorometano, se secó bajo alto vacío y se purificó mediante HPLC de fase invertida de acuerdo con el método C (ver a continuación) dando 25 mg (rendimiento del 56%) del compuesto 11g-14 como una sal de TFA. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,12 (m, 4H), 5,02 (q, 2H), 3,93 (br, 2H), 3,34 (br, 6H), 2, 72 (s, 6H).
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Ejemplo 15
Preparación de (2-dimetilaminoetil) amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-6-carboxílico (11g-15)
Etapa A
El compuesto 8g se preparó como se describió en el Ejemplo 1.
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Etapa B
El compuesto 8g, yodometano y K_{2}CO_{3} se añadieron a DMF y se calentó a aproximadamente 75ºC. Después de 48 horas la reacción se filtró para extraer el K_{2}CO_{3}, se concentró, se recogió en tolueno y se purificó mediante cromatografía de columna (eluyendo con Et_{2}O/hexano 1:1), produciendo 70 mg (rendimiento del 36,7%) del compuesto 9g-3. MS (ESI+) m/z 301 (M+H) detectado.
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Etapa C
El compuesto 9g-3 (0,075 g, 0,25 mmoles) se colocó en una mezcla 1:1 de 1N LiOH/THF y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El THF se evaporó y se añadió 1N HCl a la mezcla de la reacción, que luego se sonicó y se filtró para proporcionar aproximadamente 0,060 g (rendimiento del 84%) del compuesto 10g-3 como un material puro. MS (ESI+) m/z 287 (M+H) detectado.
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Etapa D
El compuesto 10g-3 (0,030 g, 0,105 mmoles), benzotriazol-1,3-diol (0,028 g, 0,31 mmoles) y (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (0,019 g, 0,13 mmoles) se añadieron a dicloroetano y se agitó durante 5 minutos. Luego, se añadió ^{1}N-dimetil-etano-1,2-diamina (0,024 g, 0,13 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de la reacción luego se concentró, se recogió en dicloroetano, se secó bajo alto vacío y se purificó mediante HPLC de fase invertida de acuerdo con el Método C del Ejemplo 20, dando 25 mg (rendimiento del 52%) del compuesto 11g-15 como la sal de TFA. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (br, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,05 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,90 (br, 2H), 3,30 (br, 2H), 2,92 (s, 6H).
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Ejemplo 16
Preparación de (2-dimetilaminoetil) amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1H-indazol-6-carboxílico (11g-16)
Etapa A
El compuesto 8g se preparó como se describió en el Ejemplo 1.
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Etapa B
El compuesto 8g se agitó en THF, un equivalente en volumen de 1N LiOH se añadió y la reacción se agitó a 60ºC durante 6 horas. La reacción se concentró, se enfrió con 1N HCl, se enfrió, se sonicó, se filtró y se secó para proporcionar 0,40 g del compuesto 10g-4 (84% de material puro). MS (ESI+) m/z 287 (M+H) detectado.
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Etapa C
El compuesto 10g-4 (0,030 g, 0,110 mmoles), benzotriazol-1,3-diol (0,029 g, 0,33 mmoles) y (3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (0,020 g, 0,13 mmoles) se añadieron al dicloroetano y se agitó durante 5 minutos. Luego se añadió ^{1}N-dimetiletano-1,2-diamina (0,025 g, 0,13 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó durante 3 horas. La reacción se evaporó, se recogió en dicloroetano y se secó bajo alto vacío y se purificó mediante HPLC de fase invertida de acuerdo con el método B del Ejemplo 20, para proporcionar 25 mg (rendimiento del 51%) del compuesto 11g-16 como la sal de TFA. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (br, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 3,85 (br, 2H), 3,20 (br, 2H), 2,90 (s, 6H).
Los Ejemplos 17-19 describen la síntesis de los compuestos alcohol que tienen la Fórmula general I. La Figura 2 muestra un esquema de reacción sintética para la síntesis de compuestos que presentan la estructura genérica Ij.
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Ejemplo 17
Preparación de éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}bu- tírico (1j-2)
Etapa A
Se preparó el compuesto 10g-1 como se ha descrito en el Ejemplo 1.
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Etapa B
Se trató una solución del compuesto 10g-1 (50 mg, 0,15 mmoles) en THF (0,5 mL) con CDI (1,1 equivalentes) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N_{2}. Después de agitar durante 18 horas, se añadió éster metílico del ácido 2-amino-4-terc-butoxicarbonilamino butírico (36 mg, 0,165 mmoles), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (29 mg, 0,225 mmoles). Después de agitar durante 18 horas, se concentró la reacción, se colocó el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 1 N HCl. La capa orgánica fue filtrada con papel 1PS y se purificó en un cartucho de limpieza SepPak con 10:1 CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O. Se concentraron las fracciones deseadas para producir 72 mg de compuesto 1j-1 como una espuma de color beis (99% de rendimiento). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,65 (br, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,28 (1H, s), 4,21 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
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Etapa C
Se trató una solución de compuesto 1j-1 (72 mg, 0,13 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 mL) con TFA (0,1 mL) a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se concentró el solvente y se coevaporó a partir del éter, produciendo 70 mg (98% de rendimiento) del compuesto 1j-2 como un aceite de color ámbar. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,85 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (br, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (m, 2H).
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Ejemplo 18
Preparación de éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butírico (1l-4)
Etapa A
Se preparó el compuesto 10g-2 en la forma descrita en el Ejemplo 14.
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Etapa B
Se añadió el compuesto 10g-2 (0,026 g, 0,073 mmoles), benzotriazol-1,3-diol (0,013 g, 0,088 mmoles) y (3-dimetilaminopropilo)-etilcarbodiimida (0,017 g, 0,088 mmoles) a dicloroetano y se mezcló durante 10 minutos. Luego, se añadió una mezcla heterogénea de la sal HCl de éster metílico del ácido 2-amino-4-t-butoxicarbonilamino butírico (0,039 g, 0,147 mmoles) y trietilamina (0,030, 0,29 mmoles) en dicloroetano. La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas, se concentró y purificó mediante fase inversa HPLC de acuerdo al Método A del Ejemplo 20 para proporcionar aproximadamente 30 mg de compuesto puro 1j-3 (71.9% de rendimiento). Se detectó MS (ESI+) m/z 569
(M+H).
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Etapa C
Se añadió el compuesto 1j-3 (0,0012 g, 0,024 mmoles) a 1:1 CH_{2}Cl_{2}/TFA durante 1,5 horas, luego se concentró para proporcionar 2,3 mg (100% de rendimiento) de compuesto 1j-4. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 9.21 (br, 1H), 8,40 (br, 1H), 8,04 (br, 1H), 7,44 (br, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,05 (m, 2H), 4,80 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (br, 1H), 2,97 (br, 1H), 2,51 (br, 1H), 1,92 (br, 1H).
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Ejemplo 19
Preparación de éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butí- rico (1j-6)
Etapa A
Se preparó el compuesto 10g-3 de la manera descrita en el Ejemplo 15.
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Etapa B
Se añadió el compuesto 10g-3 (0,026 g, 0,090 mmoles), benzotriazol-1,3-diol (0,017 g, 0,11 mmoles) y (3-dimetilaminopropilo)etilcarbodiimida (0,021 g, 0,017 mmoles) dicloroetano y se mezcló durante 10 minutos. Luego, se añadió una mezcla heterogénea de la sal HCl de éster metílico de ácido 2-amino-4-terc-butoxicarbonilamino butírico (0,05 g, 0,20 mmoles) y trietilamina (0,037, 0,36 mmoles) en dicloroetano. La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas y a continuación se purificó mediante fase inversa HPLC de acuerdo al Método A del Ejemplo 20 para proporcionar 30 mg (66% de rendimiento) de compuesto 1j-5 como material puro. Se detectó MS (ESI+) m/z 501 (M+H).
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Etapa C
Se añadió compuesto 1j-5 (0,0012 g, 0,024 mmoles) a 1:1 CH_{2}Cl_{2}/TFA durante 1,5 horas, luego se concentró para proporcionar 1,2 mg (100% de rendimiento) de compuesto 1j-6. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,10 (br, 1H), 8,32 (br, 1H), 8,05 (br, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,75 (br, 1H), 4,14 (s, 3H) 3,65 (s, 3H), 3,30 (br, 1H), 2,92 (br, 1H), 2,51 (br, 1H), 1,82 (br, 1H).
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Ejemplo 20
Condiciones de Preparación RP-HPLC
Método A
Columna: YMC ODS-AQ, 250 x 20 mm i.d., s-10/20 \mum, 12 nm. Solvente A: H_{2}O con 0,1% TFA. Solvente B: acetonitrilo con 0,05% TFA. Colección provocada por espectrómetro en masa.
3 
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Método B
Columna: YMC ODS-AQ, 250 X 20 mm i.d., s-10/20 \mum, 12 nm. Solvente A: H_{2}O con 0,1% TFA. Solvente B: acetonitrilo con 0,05% TFA. Colección provocada por espectrómetro en masa.
4 
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Método C
Columna: YMC ODS-AQ, 250 X 20 mm i.d., s-10/20 \mum, 12 nm. Solvente A: H_{2}O con 0,1% TFA. Solvente B: acetonitrilo con 0,05% TFA. Colección provocada por espectrómetro en masa.
5 
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Ejemplo 21
Preparación del Compuesto 1m-1
La síntesis del compuesto 1m-1 se muestra en la Figura 3.
Etapa A
El compuesto 1j-7 (0,07 g, 0,13 mmoles), preparado de manera similar a la descrita para el compuesto 1j-3, fue tratado con borohidruro de sodio (10 equivalentes, 0,049 g, 1,3 mmoles) en 1:1 MeOH/THF y calentado a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada y luego coevaporada con MeOH para proporcionar el compuesto 1I-1.
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Etapa B
El compuesto 1I-1 fue ubicado en mezcla 1:1 de MeOH/4 M HCl en dioxano durante 1,5 horas, y luego la mezcla de la reacción fue concentrada. El residuo fue extraído en cloroformo, lavado con solución 0.6 M Na_{2}CO_{3} (pH 7,0) y NaCl saturado acuoso, y secado sobre MgSO_{4}. Luego de la filtración, el filtrado fue evaporado para proporcionar el compuesto 1m-1 (99% puro) como la base libre. H-NMR (400 MHz), CDCl_{3}: \delta 8,39 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (M, 4H), 4,27 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2.,18 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 0,93 (d, 6H). Se detectó (APCl+) m/z 251/253 (M/M+2H,
1:1).
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Ejemplo 22
(Referencia)
Preparación del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6 carboxílico (17d)
En la Figura 4 está representado el esquema de reacción para la síntesis del compuesto 17d de acuerdo a este Ejemplo.
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Etapa A
1,2-Dibromo-4-metil-5-nitrobenceno
Se añadió 3,4-dibromotolueno (108,11 mL, 800 mmoles) gota a gota durante 4 horas a ácido nítrico (90%, 280 mL, 6.000 mmoles) que fue enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación mecánica. La temperatura interna de la mezcla se mantuvo por debajo de 10ºC durante la adición y se agitó durante 1 hora a 0ºC después de completarse la adición. Se añadió a la mezcla agua (840 mL) gota a gota manteniendo la temperatura interna por debajo de 10ºC. Se recogió el producto crudo mediante filtración y se lavó con agua (5 X 500 mL) para eliminar el exceso de ácido nítrico. Los sólidos fueron secados al vacío elevado y purificados mediante recristalización desde etanol (800 mL) para producir 180,9 g (77% de rendimiento) del producto deseado como un sólido. ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 2,55 (s, 3H).
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Etapa B
1-Bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-4-metil-5-nitrobenceno
Una mezcla de 1,2-dibromo-4-metil-5-nitrobenceno (84,3 g, 286 mmoles), 2,4-difluorofenol (37,2 g, 286 mmoles), y K_{2}CO_{3} (43,5 g, 315 mmoles) fue calentada a 100ºC durante 45 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y luego almacenada en un refrigerador a 5ºC durante la noche. La mezcla de la reacción fue vertida de una vez en 1.200 mL de agua helada. El sólido húmedo resultante fue recogido, parcialmente triturado, y se agitó en 900 mL H_{2}O durante 45 minutos. El sólido fue recogido mediante filtración y fue enjuagado con porciones de 700 mL de agua. El sólido resultante se secó al vacío elevado durante la noche para producir 93,5 g de un sólido marrón (95% de rendimiento). ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,38 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
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Etapa C
5-Bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilfenilamina
Se disolvió 1-Bromo-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-4-metil-5-nitro-benceno (87,0 g, 253 mmoles) en THF (300 mL) y se diluyó con MeOH (900 mL). Se añadió polvo de zinc (82,7 g, 1,26 moles) y se añadió lentamente 1 L de NH_{4}Cl saturado de modo que la temperatura de la reacción nunca excedió los 42ºC. La reacción se agitó enérgicamente de manera mecánica durante 16 horas. La reacción fue filtrada mediante Celita y la torta filtrada fue lavada con acetato de etilo. Luego se concentró el filtrado con 1,2 L de NH_{4}OAc saturado. Cuando se eliminó el THF/MeOH, se reunieron los sólidos y se lavaron con agua. Los sólidos fueron agitados en 1 L de agua durante 30 minutos, luego fueron recogidos mediante filtración y enjuagados con agua (1 L) en tres porciones. El sólido resultante fue secado al vacío elevado durante 48 horas para producir 64 g del producto deseado (81% de rendimiento). Se detectó MS (ESI +) m/z 314,316 (M+1, Br patrón); ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 6,92 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,57 (br. s, 2H), 2,08 (s, 3H).
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Etapa D
6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1H-indazol (14d): 5-Bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilbencenodiazonico tetrafluoroborato
Se disolvió 5-Bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilfenilamina (30,0 g, 96 mmoles) en 2:1 AcOH/H_{2}O (960 mL). Se añadió NH_{4}BF_{4} (20,0 g, 191 mmoles) y se enfrió la mezcla a 3ºC (\sim30 min). Luego se añadió HCl concentrado (40 mL) de una sola vez y se calentó la mezcla a 6ºC. Se enfrió la mezcla a 2ºC y luego se añadió NaNO_{2} (7,25 g, 105 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó en el baño helado durante 5 minutos y luego se pudo agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (3 X 400 mL). El material crudo (5-bromo-4-(2,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-bencenodiazonico tetrafluoro borato) fue utilizado en la reacción siguiente sin purificación posterior.
6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1H-indazol
El producto crudo 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-bencenodiazonico tetrafluoroborato fue suspendido en acetato de etilo (650 mL) y tratado con 10 equivalentes de KOAc. Se agitó la mezcla enérgicamente a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se filtró y diluyó con acetato de etilo hasta alcanzar a un volumen total de 1 L total. La mezcla fue lavada con NaHCO_{3} saturado/solución salina (800 mL, 1:1). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (400 mL). Los compuestos orgánicos fueron combinados, secados (MgSO_{4}) y concentrados hasta llegar a un sólido de color marrón (31 g, 99% de rendimiento). ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 10,55 (br. s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (m, 1H).
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Etapa E
6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol (15d)
Se disolvió 6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1H-indazol (60,0 g, 185 mmoles) en DMF y se trató con K_{2}CO_{3} (76,5 g, 554 mmoles) y con bromuro de isobutilo (126,4 g, 923 mmoles). La mezcla fue agitada y calentada a 80ºC durante 16 horas. Se añadió un adicional de 15 g de K_{2}CO_{3} y la mezcla se agitó de manera enérgica durante 24 horas más. Luego se enfrió la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y disuelto en éter (1 L). La mezcla fue lavada con 1:5 solución salina/agua (2 X 600 mL). Las fases acuosas se extrajeron con éter (300 mL) y los orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados bajo presión reducida. El producto crudo fue sometido a cromatografía en un Biotage Flash 75 en dos lotes (de aproximadamente 35 g cada uno) eluyendo con 5% de acetato de etilo en hexanos. Los productos purificados combinados produjeron 30,1 g del producto deseado como un sólido (43% de producción). Se detectó MS (ESI +) m/z 381, 383 (M+1, Br patrón); ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,2 (d, 2H), 2,34 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
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Etapa F
5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonitrilo (16d)
Se disolvieron 6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol (31,2 g, 82 mmoles) y Cu(I)CN (13,9 g, 156 mmoles) en DMA y se desgasificaron con nitrógeno al vacío. La mezcla de la reacción fue calentada a 150ºC durante 16 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo antes de lavarse dos veces con 7M NH_{4}OH. Los compuestos orgánicos fueron lavados con solución salina y desgasificados con nitrógeno antes de ser secados sobre MgSO_{4} y concentrados bajo presión reducida. El producto crudo fue sometido a cromatografía eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexanos para obtener 25,1 g de producto (95% de rendimiento).
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Etapa G
5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-ácido carboxílico (17d)
5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonitrilo (25,1 g, 77 mmoles) fue suspendido en etanol (620 mL) y KOH (2,5 M, 310 mL) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para eliminar el etanol. La solución acuosa resultante fue diluía con agua y fue lavada con éter. La capa acuosa fue acidificada con HCl concentrado a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las capas orgánicas fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para obtener 25,5 g del producto (96% de rendimiento). ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,24 (d, 2H), 2,36 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
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Ejemplo 23
Preparación de (3-dimetilaminopropil)-amida de 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-ácido sulfónico (26d)
En la figura 5 está representado el esquema de reacción para la síntesis del compuesto 26d de acuerdo a este ejemplo.
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Etapa A
5-(2,4-Difluoro-fenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-cloruro sulfonil (25d)
Se añadió n-butil litio (1,5 mL de 2,5 M) gota a gota a una solución enfriada (-78ºC) de 6-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol (15d; preparado como en el Ejemplo 22, etapas A-E) (2,0 g, 5,2 mmoles) en THF (50 mL) bajo atmósfera de N_{2}. La solución resultante fue agitada a -78ºC durante 5 minutos y luego fue transferida a través de una cánula a una suspensión enfriada (-78ºC) de SO_{2} (0,34 g, 5,25 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla fue agitada a -78ºC durante 2 horas y luego fue diluida con éter (20 mL) y agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión fue concentrada bajo presión reducida y se agitó el residuo en un baño helado con NaHCO_{3} saturado (15 mL) y NCS (0,77 g, 5,8 mmoles) durante 45 minutos. La mezcla de la reacción fue extraída con acetato de etilo (3X) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina y secadas sobre Na_{2}SO_{4}. La solución fue concentrada bajo presión reducida para obtener un líquido sumamente viscoso que fue utilizado en la reacción siguiente sin purificación posterior.
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Etapa B
(3-dimetilaminopropil)-amida del ácido 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6 sulfónico (26d)
Se añadió 3-(dimetilamino)propilamina (0,05 g, 0,50 mmoles) y trietilamina (0,15 g, 1,5 mmoles) gota a gota a una solución enfriada (0ºC) de 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-cloruro sulfonil (0,20 g, 0,50 mmoles) en diclorometano bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de la reacción fue agitada durante 4 horas y luego se diluyó con diclorometano (20 mL), se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado y solución salina y luego se secó sobre MgSO_{4}. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y sometida a cromatografía en placas preliminares de TLC y se eluyó con diclorometano/MeOH/Et_{3}N (95:4:1) para obtener 93 mg del producto final (40% de rendimiento). Se detectó MS (APCI-) m/z 466; ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,35 (m, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 0,94 (d,
6H).
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Ejemplo 24
Preparación de (S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfonamida)-4-(dimetilamina)butanoato (27d)
Preparado como en el Ejemplo 23, las etapas A y B, sustituyendo éster metílico de ácido 2-amino-4-dimetilaminobutírico dihidrocloruro por 3-(dimetilamino)propilamina. El producto crudo fue sometido a cromatografía en placas TLC eluyendo con hexanos etil acetato/Et_{3}N (50:50:5) para proporcionar el producto final (37% de rendimiento). MeOH/Et_{3}N (95:4:1) para proporcionar 93 mg de producto final (40% de rendimiento). MS (APCI -) m/z 523 (M-1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,32 (t, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,37 (m, 3H), 2,15 (s, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,92 (dd,
6H).
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Ejemplo 25
Preparación de [2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]-amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfúrico (28d)
Preparado como en el Ejemplo 23, las etapas A y B, sustituyendo 2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etilamina por 3-(dimetilamino)propilamina. El producto crudo fue sometido a cromatografía en placas TLC eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1:0.1) para proporcionar el producto final (24% de rendimiento). MS (APCI +) m/z 493 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,12 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 1,51 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
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Ejemplo 26
Preparación de (2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico (29d)
Preparada como en el Ejemplo 23, las etapas A y B, sustituyendo 2-dimetilaminoetilamina por 3-(dimetilamino)propilamina. El producto crudo fue sometido a cromatografía en placas TLC eluyendo con hexanos/acetato de etilo/
Et_{3}N (1:1:0,1) para proporcionar el producto final. MS (APCI +) m/z 453 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (s, 6H), 0,94 (d, 6H).
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Ejemplo 27
Preparación de (S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida)-4-(dimetilamino)butanoato (30d)
6
Etapa A
Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxibutanoico
A una solución de L- homoserina (49.9 g, 419 mmoles) en 1N NaOH (460 mL) y EtOH (400 mL) se añadió una solución de anhídrido Boc (100,6 g, 461 mmoles) en THF (400 mL) durante 15 minutos. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 hora. La mezcla fue luego lavada con éter (3 X 500 mL), acidificada con HCl a pH 2 y extraída con acetato de etilo (6 X 250 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (2 X 250 mL), secados sobre MgSO_{4}, filtrados por Celita, y concentrados a presión reducida para proporcionar 72,6 g de sólido blanco (79% de rendimiento).
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Etapa B
Complejo de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxibutanoico-diciclohexilamina
A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxibutanoico (72,6 g, 331 mmoles) en EtOH (500 mL) se añadió gota a gota diciclohexilamina (73 mL, 364 mmoles). Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco fue secado a vacío elevado y luego triturado con (1.000 mL). El polvo blanco fino fue recogido mediante filtración, lavado con éter y secado a vacío elevado (125, g, 95% de rendimiento).
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Etapa C
Éster metílico de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamina-4-hidroxibutírico
A una suspensión de complejo de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxibutanoico diciclohexilamina (110 g, 275 mmoles) en DMF (900 mL) se añadió idodometano (20,5 mL, 330 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución clara fue concentrada a presión reducida y sometida a destilación azeotrópica con tolueno (5 X 200 mL). El residuo fue diluido con agua (500 mL) y acetato de etilo (500 mL) y se agitó durante 2 horas antes de que se separen las capas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (9 X 250 mL). Los extractos combinados fueron lavados con salmuera (250 mL), secados sobre MgSO_{4}, filtrados por Celita, y concentrados bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo. El aceite crudo fue sometido a cromatografía en sílice mediante elución con éter/hexanos (3:1) para proporcionar 53 g de aceite incoloro (83% de rendimiento).
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Etapa D
Éster metílico del ácido (S)-4-Bromo-2-terc-butoxicarbonilaminobutírico
A una solución enfriada (0ºC) de éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamina-4-hidroxi-butírico (28,7 g, 123 mmoles) en diclorometano (500 mL) se le añadió CBr_{4} (51,0 g, 154 mmoles). Se agitó la mezcla durante 5 minutos antes de que se añada gota a gota trifenilfosfina (48,41 g, 185 mmoles). Se continuó agitando la mezcla a 0ºC durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Se extrajo el solvente bajo presión reducida y luego fue diluido con éter (500 mL) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía lavándolo con éter/hexanos (1:2) para proporcionar 27,5 g de sólido blanco (76% de rendimiento).
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Etapa E
Éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxiarboniamino-4-dimetilaminobutírico
A una solución de éster metílico del ácido (S)-4-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-butírico (27,5 g, 93 mmoles) en THF (100 mL) en un recipiente de reacción de presión se añadió trietilaminta (26 mL) y dimetilamina (93 mL de 2,0 M en THF). El recipiente de la reacción fue sellado y calentado a 60ºC durante 16 horas y luego enfriado a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue concentrada a presión reducida y luego disuelta en diclorometano (500 mL). La solución fue lavada con agua (3 x 200 mL) y salmuera (200 mL), secada sobre MgSO_{4}, filtrada por Celita y concentrada a presión reducida. El residuo fue secado a vacío elevado para proporcionar 23,4 g de aceite amarillo (97% de rendimiento).
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Etapa F
Dihidrocloruro de (S)-metil 2-amino-4-(dimetilamino)butanoato
A una solución enfriada (0ºC) de éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (23,4 g, 90 mmoles) en dioxano (100 mL) se le añadió gota a gota HCl (225 mL, 4M en dioxano). La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 3 horas. El sólido fue filtrado, lavado con éter (3 X 100 mL), y secado a vacío elevado para proporcionar 20,2 g de producto (96% de rendimiento).
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Etapa G
(S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida)-4-(dimetilamino)butanoato (30d)
Ácido 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (17d; preparado de acuerdo con el Ejemplo 22) (0,396 g, 1,14 mmoles) se mezclaron con HOBt (0,192 g, 1,26 mmoles) y EDCI (0,241 g, 1,26 mmoles) en dicloroetano (2 mL) durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue luego añadida a la suspensión de dihidrocloruro de (S)-metil 2-amino-4-(dimetilamino)butanoato (0,280 g, 1,20 mmoles) y trietilamina (1 mL, 6,9 mmoles) en diclorometano (6 mL). La mezcla de la reacción fue agitada durante 3 horas y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo fue diluido con cloroformo (50 mL) y lavado con 1N HCl (2 x 25 mL), saturado con K_{2}CO_{3} (2 X 50 mL), agua (25 mL), salmuera (25 mL), y secado sobre MgSO_{4}. La solución filtrada fue concentrada bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo. El aceite fue sometido a cromatografía eluyendo con 5% MeOH en diclorometano para proporcionar un aceite viscoso incoloro que se solidificó mediante secado a vacío elevado. (0,393 g, 71% de rendimiento). MS (ESI +) m/z 489 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,91 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (m, 3H), 2,06 (s, 6H), 2,01 (m, 2H), 0,92 (d, 6H).
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Ejemplo 28
Preparación de (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-(dimetilamino)-1-hidroxibutan-2-il)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida (31d)
Una mezcla de (S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida)-4-(dimetilamina)butanoato (30d; Ejemplo 27, etapas A-E) (0,370 g, 0,76 mmoles) y NaBH_{4} (0,114 g, 3,04 mmoles) en THF/EtOH(20 mL, 3:2) fue calentado a 60ºC durante 7 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada bajo presión reducida y disuelta con diclorometano. La pasta fue sometida a cromatografía en Biotage eluyendo con MeOH en diclorometano con 1% de trietilamina. El producto fue obtenido como 0,337 g de aceite viscoso (97% de rendimiento). MS (ESI +) m/z 461 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,64 (m, 2H) 2,37 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,07 (m, 2H), 0,93 (d, 6H).
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Ejemplo 29
Preparación de (1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (32d)
Etapa A
Isopropil-(4-metoxibenzil)-amina
Una mezcla de 4-metoxibenzilamina (1.37 g, 10 mmoles) y acetona (0,81 mL, 11 mmoles) en dicloroetano seco (20 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,18 g, 15 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue lavada con 1 N NaOH (50 mL) y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con diclorometano (2 X 20 mL). Los extractos combinados fueron lavados con agua (20 mL), salmuera (20 mL), secados sobre MgSO_{4}, filtrada por Celita, y concentrados bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía eluyendo con 10% MeOH en diclorometano con 1% de trietilamina para proporcionar 1,53 g de aceite (85%
rendimiento).
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Etapa B
(S)-metil 4-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)butanoato
A una solución enfriada (0ºC) de (S)-metil 2-amino-4-bromobutanoato (1,80 g, 6,5 mmoles) en THF (20 mL) se añadió trietilamina (4,53 g, 32,5 mmoles) y anhídrido Boc (1,49 g, 6,83 mmoles, solución en 20 mL THF). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 18 horas. La mezcla de la reacción fue lavada con 1N HCl (50 mL) y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con éter (2 x 20 mL) y luego los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), secados sobre MgSO_{4}, filtrados por Celita, y concentrados bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo pálido. El aceite fue sometido a cromatografía eluyendo con éter; hexanos (1:2) para proporcionar 1,45 g de aceite incoloro que fue solidificado a vacío elevado (75% rendimiento).
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Etapa C
(S)-metil 4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(terc-butoxicarbonil)butanoato hidrocloruro
Una mezcla de isopropil-(4-metoxibenzil)-amina (0,111 g, 0,62 mmoles), (S)-metil 4-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)butanoato (0,150 g, 0,51 mmoles), y trietilamina (0,21 mL, 1,52 mmoles) en THF (5 mL) fue calentado a reflujo durante 65 horas. La mezcla fue luego enfriada a temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía eluyendo con 5% MeOH en diclorometano para proporcionar 0,026 g de aceite incoloro (13% de rendimiento). El compuesto fue luego tratado con HCl (1 mL de 4N en dioxano) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y secada a vacío eleva-
do.
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Etapa D
(S)-metil 4-((4-metoxibenzil)(isopropi)amino)-2-(5-(2,4-difluorofenoxi-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida)butanoato ácido 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (17d; preparado de acuerdo con el Ejemplo 22) (0,022 g, 0,064 mmoles) fue agitado con HOBt (0,011 g, 0,070 mmoles) y EDCI (0,014 g, 0,070 mmoles) en dicloroetano (1 mL) durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió una suspensión de (S)-metil 4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(terc-butoxicarbonil)butanoato hidrocloruro (0,025 g, 0,067 mmoles) y trietilamina (0,054 mL, 0,384 mmoles) en diclorometano (2 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas La solución fue filtrada por Celita y concentrada bajo presión reducida. El aceite crudo fue sometido a cromatografía eluyendo con 2% MeOh en diclorometano con 1% de trietilamina para proporcionar 0,035 g de aceite amarillo pálido (89% de rendimiento).
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Etapa E
(S)-N-(4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-1-hidroxibutan-2-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6- carboxamida
(S)-metil 4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida)
butanoato (0,035 g, 0,057 mmoles) y NaBH_{4} (0,022 g, 0,57 mmoles) fue disuelto en THF/MeOH (5 mL, 3:2) y calentado a 50ºC durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía eluyendo con 5% MeOH en diclorometano con 1% de trietilamina para proporcionar 0,020 g de gel (59% de rendimiento).
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Etapa F
(1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (32d)
A una solución de (S)-N-(4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-1-hidroxibutan-2-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida (0,020 g, 0,033 mmoles) en MeOH (5 mL) se añadió Pd/C húmedo (0,020 g, 10% por peso). Se purgó la mezcla con hidrógeno varias veces y luego se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera H_{2} durante 5 horas. El catalizador se extrajo por filtración y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía eluyendo con 10% de MeOH en diclorometano con 2% de trietilamina para proporcionar 9,4 mg de gel incoloro (60% de rendimiento) MS (ESI +) m/z 475 (M+1) detectado, ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,09 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,93 (d,
6H).
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Ejemplo 30
Preparación de ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico (33d)
Etapa A
Ácido 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster
Ácido 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (17d; preparado de acuerdo con el Ejemplo 22) (25,0 g, 72,2 mmoles), EDCI (18,0 g, 93,8 mmoles), y 1-hidroxipirrolidina-2,5-diona (9,97 g, 86,6 mmoles) fueron suspendidos en diclorometano y agitados a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue diluida con diclorometano (500 mL) y lavada con NH_{4}Cl (2 X 200 mL) saturado, NaHCO_{3} (2 X 200 mL) saturado y salmuera (200 mL). Los orgánicos fueron secados sobre MgSO_{4} y concentrados bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como una espuma amarilla.
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Etapa B
Ácido (S)-2-{[5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico metil éster
A una solución de ácido 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster (32,0 g, 72,2 mmoles) y ácido 2-amino-4-dimetilaminobutírico metil éster dihidrocloruro (19,35 g, 83,0 mmoles) en diclorometano se añadió trietilamina (35 mL, 253 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada bajo presión reducida y diluida con diclorometano (400 mL). La solución se lavó con NH_{4}Cl (2 X 200 mL) saturado, NaHCO_{3} (2 X 200 mL) saturado y salmuera (200 mL). Los orgánicos fueron secados sobre MgSO_{4} y concentrador bajo presión reducida para proporcionar el producto
crudo.
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Etapa C
Ácido (S)-2-{[5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico (33d)
Trimetilsilanolato potásico (1,77 g, 13,8 mmoles) se añadió a la solución de ácido (S)-2-{[5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico metil éster (3,36 g, 6,88 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. HCl (17 mL de 4M en dioxano) se añadió a la mezcla antes de que se concentre bajo presión reducida. El residuo fue suspendido en diclorometano y filtrado. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 2,23 g de producto (68% de rendimiento). MS (ESI +) m/z 475 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, DMSO-D_{6}) \delta 8,81 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,70 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 0,87 (d, 6H).
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Ejemplo 31
Preparación de (1-hidroximetil-3-piperidin-1-il-propil)-amida del ácido (S)-5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (34d)
Etapa A
Ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamina-4-piperidin-1-il-butírico metil éster
Ácido (S)-4-Bromo-2-terc-butoxicarbonilaminobutírico metil éster (0,10 g, 0,34 mmoles) (preparado como en el Ejemplo 27, etapas A-D) y piperidina (1 mL) se calentaron a 50ºC durante 16 horas y luego se enfriaron a temperatura ambiente y concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (3 x 10 mL) y luego se sometió a cromatografía eluyendo con MeOH/diclorometano (1:9) para proporcionar 93 mg de aceite incoloro (97% de rendimiento).
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Etapa B
Ácido (S)-2-Amino-4-piperidin-1-il-butírico metil éster dihidrocloruro
HCl (0,45 mL de 4M en dioxano) se añadió al ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamina-4-piperidin-1-il-butírico metil éster y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró a vacío seco elevado durante 16 horas para proporcionar el producto (46% de rendimiento).
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Etapa C
Ácido (S)-2-{[5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-piperidin-1-il-butírico metil éster
A una solución de ácido 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (0,050 g, 0,14 mmoles), ácido (S)-2-amino-4-piperidin-1-il-butírico metil éster dihidrocloruro (0,043 g, 0,16 mmoles), EDCI (0,033 g, 0,17 mmoles) y HOBt (0,023 g, 0,17 mmoles) en diclorometano se añadieron gota a gota DIEA (0.093 g, 0.72 mmoles). La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el análisis HPLC mostró consumo del material inicial y luego fue diluido con diclorometano y lavado con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía para proporcionar 0,051 g de producto (67% de rendimiento).
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Etapa D
(1-hidroximetil-3-piperidin-1-il-propil)-amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (34d)
Borohidruro de sodio (0,012 g, 0,31 mmoles) se añadió gota a gota a una solución calentada (50ºC) de ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-piperidin-1-il-butírico metil éster (0,022 g, 0,042 mmoles) en MeOH. La mezcla de la reacción fue agitada a 50ºC hasta que el análisis HPLC mostró consumo del material inicial. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo y 1N HCl. Los orgánicos fueron extraídos con 1N HCl hasta que la capa orgánica no contenía producto por el análisis HPLC. La solución acuosa fue basificada para pH 14 con NaOH y luego extraído con diclorometano varias veces. Los orgánicos combinados fueron secados sobre MgSO_{4} y concentrados bajo presión reducida para proporcionar 9,1 mg de aceite (44% de rendimiento). MS (APCI +) m/z 501 (M+1)
detectado.
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Ejemplo 32
Preparación de ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (3-dimetilamino-1-dimetilcarbamoilpropil)-amida (35d)
A una solución de ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico (33d; Ejemplo 30) (0,100 g, 0,21 mmoles), dimetilamina (0,095 g, 2,11 mmoles), EDCI (0,053 g, 0,27 mmoles), HOBt (0,037 g, 0,27 mmoles) disueltos en diclorometano se le añadió DIEA (0,082 g, 0,63 mmoles). La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que se completa el consumo del material inicial fue observado por el análisis HPLC. La mezcla de la reacción fue luego diluida con diclorometano y lavada con NaHCO_{3} saturado, secado sobre MgSO_{4}, y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía sobre columna Isolute SPE Si (5g) se eluyó con TEA/diclorometano (100 mL, 0,3: 99,7), TEA/MeOH/diclorometano (100 mL, 0,3: 0,5: 99,2), TEA/MeOH/diclorometano (100 mL, 0,3: 2,5: 97,2), TEA/MeOH/diclorometano (100 mL, 0,3: 5: 94,7). El producto final fue obtenido en 86% de rendimiento. MS (ESI +) m/z 502 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, DMSO-D_{6}) \delta 8,63 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 0,86 (d, 6H).
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Ejemplo 33
Preparación de (3-dimetilamino-1-metilcarbamoilpropil)-amida del ácido (S)-5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (36d)
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32, sustituyendo metilamina por dimetilamina. El producto fue obtenido en 78% de rendimiento. MS (ESI +) m/z 488 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 9,05 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 2,81 (d, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,92 (d, 6H).
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Ejemplo 34
Preparación de (1-carbamoil-3-dimetilamino-propil)-amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (37d)
Preparado de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 32, sustituyendo amoníaco por dimetilamina. El producto fue obtenido en 70% de rendimiento. MS (APCI +) m/z 474 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, DMSO-D_{6}) \delta 8,59 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 0,86 (d, 6H).
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Ejemplo 35
Preparación de [1-(2-dimetilaminoetil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (38d)
A una solución enfriada (0ºC) de ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxy)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico metil éster (Véase Ejemplo 30, etapas A-B) (0,112 g, 0,229 mmoles) en THF (2 mL) se añadió gota a gota bromuro de metil magnesio (2,00 mL de solución 1,4 M ) Se dejó calentar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas bajo atmósfera N_{2}. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y NH_{4}Cl saturado. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en Isolute SPE columna flash Si (5g) eluyendo con un gradiente TEA/CH_{2}Cl_{2} (100 mL, 0,3: 99,7), TEA/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (100 mL, 0,3: 0,5: 99,2), TEA/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (100 mL, 0,3: 2,5: 97,2), TEA/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (100 mL, 0,3: 5: 94,7). El producto final fue obtenido en 41% de rendimiento. MS (APCI +) m/z 489 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, DMSO-D_{6}) \delta 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,86 (dd, 6H).
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Ejemplo 36
Preparación de {1-hidroximetil-3-[(2-metoxietil)-metilamina]-propil}-amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (39d)
Etapa A
Éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-iodobutírico
Una mezcla de éster metílico del ácido (S)-4-bromo-2-terc-butoxicarbonilaminobutírico (1.19 g, 4.0 mmoles) (Ejemplo 27, etapas A-D) y NaI (6,0 g, 40,0 mmoles) en acetona (25 mL) fue calentada a 70ºC durante 2 horas. La mezcla fue luego enfriada a temperatura ambiente, concentrada bajo presión reducida y dividida entre agua (10 mL) y éter (40 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (10 mL), secada sobre MgSO_{4}, filtrada por Celita, y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 1,26 g del producto (92% de rendimien-
to).
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Etapa B
Éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-[(2-metoxietil)-metilamina]-butírico
Una mezcla de éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamina-4-yodobutírico (0,200 g, 0,58 mmoles), (2-metoxietil)-metilamina, (0,062 g, 0,70 mmoles), y trietilamina (0,41 mL, 2,9 mmoles) en dioxano (1 mL) fue agitado a 70ºC durante 16 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada bajo presión reducida, y disuelta en diclorometano (20 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), salmuera (10 mL), y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró por Celita y se concentró bajo presión reducida. El aceite de color pálido fue sometido a cromatografía eluyendo con éter para proporcionar 0,87 g de aceite amarillo pálido (49% de rendimiento).
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Etapa C
Éster metílico del ácido (S)-2-amino-4-[(2-metoxietil)-metilamina]-butírico dihidrocloruro
Éster metílico del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamina-4-[(2-metoxietil)-metilamina]-butírico (0,086 g, 0,28
mmoles) fue tratado con HCl (1 mL de 4M en dioxano) y se sonicó. La mezcla fue concentrada y secada a vacío seco elevado para proporcionar el producto.
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Etapa D
Éster metílico del ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-[(2-metoxietil)-metilamina]-butírico
A una solución de ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (preparado como en el Ejemplo 22, etapas A-G) (0,094 g, 0,27 mmoles), éster metílico del ácido (S)-2-amino-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-butírico dihidrocloruro (0,079 g, 0,28 mmoles), EDCI (0,057 g, 0,30 mmoles) y HOBt (0,045 g, 0,30 mmoles) en dicloroetano (2 mL) se añadió gota a gota trietilamina (0,23 mL, 1,62 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar 0,100 g de producto (69% de rendimiento).
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Etapa E
{1-hidroximetil-3-[(2-metoxietil)-metilamina]-propil}-amida del ácido (S)-5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (39d)
Éster metílico del ácido (S)-2-{[5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-[(2-metoxietil)-metilamina]-butírico (0,023 g, 0,043 mmoles) y NaBH_{4} (0,016 g, 0,43 mmoles) fueron disueltos en THF/MeOH (7 mL, 5:2) y calentados a 70ºC en un vial sellado durante 5 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada bajo presión reducida y sometida a cromatografía eluyendo con TEA/acetato de etilo (1:4) para proporcionar 0,007 g del producto como aceite viscoso (31% de rendimiento). MS (APCI +) m/z 505 (M+1) detectado.
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Ejemplo 37
Preparación de [3-dimetilamino-1-(2-hidroxietilcarbamoil)-propil]-amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (40d)
Preparado de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 32, sustituyendo 2-aminoetanol por dimetilamina. El producto fue obtenido en 51% de rendimiento. MS (APCI +) m/z 518 (M+1) detectado; ^{1}H NMR (400 mHz, CDCl_{3}) \delta 9,00 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,92 (d, 6H).

Claims (9)

1. Compuesto, que comprende solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se selecciona de entre:
amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-il]-morfolin-4-il-metanona;
[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-il]-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona;
(1-bencilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-bencilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-piperidin-il-etil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-pirrolidin-1-il-etil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-morfolin-4-il-propil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-dimetilaminopropil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
[3-(metilfenilamino)-propil]amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
terc-butil éster del ácido 3-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-6-carboxílico;
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1H-indazol-6-carboxílico;
éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butírico;
éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-indazol-6-carbonil]-amino}bu-
tírico;
éster metílico del ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}butírico;
(S)-N-(4-amino-1-hidroxibutan-2-il)-5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida;
(S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida)-4-(dimetilamina)butanoato;
(S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-(dimetilamino)-1-hidroxibutan-2-il)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida;
(1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico;
(1-hidroximetil-3-piperidin-1-ilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-dimetilamino-1-dimetilcarbamoilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-dimetilamino-1-metilcarbamoilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(1-carbamoil-3-dimetilaminopropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
[1-(2-dimetilaminoetil)-2-hidroxi-2-metilpropil]amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
{1-hidroximetil-3-[(2-metoxietil)metilamino]propil}amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
[3-dimetilamino-1-(2-hidroxietilcarbamoil)propil]amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
(3-dimetilaminopropil)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico;
(S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfonamida)-4-(dimetilamino)butanoato;
[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico; y
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfónico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es la (1-carbamoil-3-dimetilaminopropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que es la (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que es el (S)-metil 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamido)-4-(dimetilamino)butanoato.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que es la (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-(dimetilamino)-1-hidroxibutan-2-il)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es la (1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es la (3-dimetilamino-1-dimetilcarbamoilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es la (3-dimetilamino-1-metilcarbamoilpropil)amida del ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico.
9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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