BRPI0407993B1 - Compostos inibidores de p38 e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos - Google Patents

Compostos inibidores de p38 e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos Download PDF

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BRPI0407993B1
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fluorophenoxy
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Munson Mark
A. Mareska David
Kim Youngboo
Rizzi James
Rodriguez Martha
Kim Ganghyeok
Vigers Guy
Rao Chang
Balachari Devan
Harvey Darren
D. Gronenberg Robert
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Abstract

"inibidores de p38 e métodos para uso dos mesmos". a presente invenção refere-se a inibidores de p38 e métodos para produção desses inibidores. a invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo os inibidores da invenção e métodos de utilização dos inibidores e composições farmacêuticas no tratamento e prevenção de vários distúrbios mediados por p38.

Description

(54) Título: COMPOSTOS INIBIDORES DE P38 E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS (51) Int.CI.: C07D 401/14; A61P 29/00 (30) Prioridade Unionista: 03/03/2003 US 10/378,164, 15/10/2003 US 10/688,849 (73) Titular(es): ARRAY BIOPHARMA, INC.
(72) Inventor(es): MARK MUNSON; DAVID A. MARESKA; YOUNGBOO KIM; JAMES RIZZI; MARTHA RODRIGUEZ; GANGHYEOK KIM; GUY VIGERS; CHANG RAO; DEVAN BALACHARI; DARREN HARVEY; ROBERT D. GRONENBERG
Figure BRPI0407993B1_D0001
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS INIBIDORES DE P38 E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica prioridade do U.S. No. 10/688.849 depositado em 15 de outubro de 2003 e U.S. No. de Série 10/378.164 depositado em 3 de março de 2003, ambos aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos inibidores de p38 MAP cinase e cinases relacionadas, composições farmacêuticas contendo os inibidores e métodos para preparação desses inibidores. Eles são úteis para o tratamento de inflamação, osteoartrite, artrite reumatóide, psoríase, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, câncer, doenças autoimunes e para o tratamento de outras doenças mediadas por citocina.
Descrição do estado da técnica
Várias condições inflamatórias crônicas e agudas foram associadas com a superprodução de citocinas pró-inflamatórias. Tais citocinas incluem, mas não estão limitadas a, fator alfa de necrose de tumor (TNF-α), interleucina 1 beta (IL-1 β), interleucina 8 (IL-8) e interleucina 6 (IL-6). Artrite reumatóide (RA) é uma doença crônica onde TNF-α e IL-1 β estão implicadas no início das doenças e na progressão da destruição do osso e junta vista com essa condição debilitante. Tratamentos terapêuticos recentemente aprovados para RA incluíram antagonistas de receptor de TNF-α (etanercept) e receptor de IL-1 (anakinra) solúveis. Esses tratamentos funcionam ao bloquear a habilidade de suas respectivas citocinas em se ligar a seus receptores naturais. Métodos alternativos para tratar doenças mediadas por citocina estão atualmente sob investigação. Um tal método envolve inibição do curso de sinalização que regula a síntese e produção de citocinas próinflamatórias tal como p38.
P38 (também CSBP ou RK) é uma cinase de proteína ativada por mitógeno de serina/treonina (MAPK) que foi mostrada regular citocinas pró-inflamatórias. P38 foi primeiro identificada como uma cinase que se torna tirosina fosforilada em monócitos de camundongo seguindo tratamento com lipopolissacarídeo (LPS). Uma ligação entre P38 e a resposta de células a citocinas foi primeiro estabelecida por Saklatvala J., et al., Cell, 78: 1039-1049 (1994), que mostrou que IL-1 ativa uma cascata de cinase de proteína que resulta na fosforilação da proteína de choque de calor pequena, Hsp27, provavelmente pela cinase 2 de proteína ativada por proteína ativada por mitogeno (MAPKAP cinase-2). Análise de seqüências de peptídeo derivadas da cinase purificada indicou que ele estava relacionado com a p38 MAPK ativada por LPS em monócitos de camundongo, Han, J., etal., Science, 265: 808-811 (1994). Ao mesmo tempo, foi mostrado que p38 MAPK foi ativado por uma cinase a montante em resposta a uma variedade de estresses celulares, incluindo exposição à radiação UV e choque osmótico, e a identidade da cinase que diretamente fosforila Hsp27 foi confirmadâ como MAPKAP cinase-2, Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994). Subseqüentemente, profissionais da SmithKline Beecham mostraram que p38 MAPK era o alvo molecular de uma série de compostos pirimidazóis que inibiam a produção de TNF de monócitos humanos provocados com LPS, Lee, J., et al., Nature, 372: 739-746. Isso foi a constatação chave e levou ao desenvolvimento de vários inibidores seletivos de p38 MAPK e à elucidação de seu papel na sinalização de citocina.
Sabe-se agora que formas múltiplas de p38 MAPK (α, β, γ, δ), cada uma codificada por um gene separado, forma parte de uma cascata de cinase envolvida na resposta de células a uma variedade de estímulos, incluindo casos mediados por estresse osmótico, luz UV e citocina. Essas quatro isoformas de p38 são imaginadas regular diferentes aspectos de sinalização intracelular. Sua ativação é parte de uma cascata de casos de sinalização que levam à síntese e produção de citocinas pró-inflamatórias tal com TNF -α. P38 funciona através de fosforilação de substratos a jusante que incluem outras cinases e fatores de transcrição. Agentes que inibem p38 cinase mostraram bloquear a produção de citocinas incluindo mas não limitado a TNF-α, IL-6, IL-8 e IL-1 β em modelos in vitro e in vivo Adams, J. L., et al.,
Progress in Medicinal Chemistry, 38:1-60 (2001).
, Monócitos de sangue periférico (PBMCs) foram mostrados expressar e secretar citocinas pró-inflamatórias quando estimulados com lipopolissacarídeo (LPS) in vitro. Inibidores de p38 bloqueiam eficientemente esse efeito quando PBMCs são pré-tratados com tal composto antes da estimulação com LPS. Lee, J.C., et al., Int. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988). A eficácia de inibidores de p38 em modelos de animal de doença inflamatória levou a uma investigação dos mecanismo(s) de base que poderíam ser responsáveis pelo efeito desses inibidores. O papel de p38 na res10 posta de células a IL-1 e TNF foi investigado em vários sistemas de células relevantes para a resposta inflamatória usando um inibidor de piridinil imidazol: células endoteliais e IL-8, Hashimoto, S., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001), fibroblastos o IL-6/GM-CSF/PGE2 Beyaert, R„ et al., EMBO J., 15: 1914-1923 (1996), neutrófilos e IL-8 Albanyan, E. A., et al., infect. Immun., 68: 2053-2060 (2000) macrófagos e IL-1 Caivano, M. e Cohen, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000), e células musculares lisas e RANTES Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161: 659-668 (1999). Os efeitos destrutivos de muitos estados de doença são causados pela superprodução de citocinas pró-inflamatórias. A habilidade de inibidores de p38 em regular essa superprodução os torna excelentes candidatos para agentes de modificação de doença.
Inibidores de p38 são ativos em uma variedade de modelos de doença amplamente reconhecidos e mostram efeitos positivos em vários modelos de animal padrão de inflamação incluindo artrite induzida por colá25 geno, Jackson, J.R., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998); artrite induzida por adjuvante de rato, Badger, A. M., et al., Arthritis Rheum., 43: 175-183 (2000); Badger, A. M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996); edema de pata induzido por carragenada no camundongo, Nishikori, T., et al., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002). As moléculas que bloqueiam o funcionamento dos p38 foram mostradas ser eficazes na inibição de ressorção de osso, inflamação e outras patologias imunes e com base em inflamação nesses modelos de animal. Desse modo, um inibidor de
264 p38 seguro e eficaz proveria um meio de tratar doenças debilitantes que podem ser reguladas pela modulação de sinalização de p38 tal como, mas não limitado a, RA.
Inibidores de p38 são bem conhecidos daqueles versados na técnica. Revisões de inibidores iniciais ajudaram a estabelecer as relações de atividade de estrutura importantes para atividade maior ambos in vitro e in vivo. Vide Salituro, E. G., et al., Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) e Foster, M. L., et al., Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000). Revisões mais contemporâneas focaram na diversidade estrutural de novos inibidores sendo explorados como inibidores de p38 Boehm, J. D. e Adams, J. L, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000). A presente invenção descreve uma nova série de compostos heteroaromáticos bicíclicos 2-aza[4.3.0]-substituídos como inibidores de p38 que são úteis para o tratamento de inflamação, osteoartrite, artrite reumatóide, câncer, doenças autoimunes e para o tratamento de outras doenças mediadas por citocina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê compostos, métodos para produzir esses compostos e composições farmacêuticas contendo-os que inibem p38 alfa e casos mediados por p38 associado tal como a inibição de produção de citocina. Tais compostos, geralmente referidos como anéis heteroaromáticos bicíclicos 2-aza-[4.3.0], têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas através da inibição do curso de sinalização de p38. Em geral, a invenção refere-se a inibidores de p38 da Fórmula geral I:
onde
YéC, N;
W é C, N, S ou O, contanto que W seja N, S ou O quando Y for
C, e W seja C ou N quando Y for N;
U é CH ou N;
, V é C-E ou N;
X é O, S, SO, SO2, NR7, C=O, CHR7, -C=NOR1, -C=CHR1 ou
CHOR1;
R1 é Η, PO3H2, SO3H2, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alqueniIa, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1 pode ser subsTO tituída ou não-substituída;
Z é alquileno tendo de a partir de 1 a 4 átomos de carbono ou alquenileno ou alquinileno, cada um tendo de a partir de 2 a 4 carbonos, onde o dito alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser substituído ou nãosubstituído;
Ϊ5 R7 é H ou metila substituída ou não-substituída;
Ar1 é arila ou heteroarila substituída ou não-substituída;
A é H, OH, um grupo de proteção de amina, Zn-NR2R3, ZnNR2(C=O)R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=O)R2, Zn(C=O)OR2, Zn-O-(C=O)R2, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, Zn-heterocicloalqui|a ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1 pode ser substituída ou não-substituída;
R2 e R3 são independentemente H, OH, um grupo de proteção amina, um grupo de proteção álcool, um grupo de proteção ácido, um grupo de proteção tio, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Znheterocicloalquila ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, he30 teroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1 pode ser substituída ou nãosubstituída, ou R2 junto com R3 e N forma um anel heterociclo saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 ou mais heteroátomos, onde o dito heterociclo pode ser substituído ou não-substituído, e onde o dito heterociclo pode ser fundido a um anel aromático;
B é Η, NH2 ou metila substituída ou não-substituída;
E é H, Zn-NR2R3, Zn-(C=O)R4, Zn-(C=O)R5, Zn-NR5(C=O)R5, Zn O(C=O)R5, Zn -OR5, Zn -SO2R5, Zn -SOR5, Zn -SR5, Zn -NH(C=O)NHR5’ ou R5;
R4 é um aminoácido natural ou não-natural substituído ou não10 substituído, um aminoácido natural ou não-natural protegido, NH(CHR6) (CH2)mOR5 onde m é um inteiro de 1 a 4 ou NR2R3;
R5 é H, OH, um grupo de proteção amina, um grupo de proteção álcool, um grupo de proteção ácido, um grupo de proteção tio, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquini15 Ia, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1 pode ser substituída ou não-substituída,
R6 é uma cadeia lateral de aminoácido natural, Zn-NR2R3, Zn20 OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 ou Zn-SR5; e n é 0 ou 1;
contanto que quando B for H e A for CH=CH-R8 onde R8 é uma alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila substituída ou não-substituída, então X-Ar1 seja um substituinte onde Ar1 é outro que não arila, heteroarila, NH-alquila, NH-cicloalquila, NH-heterocicloalquila, NH-arila, NH-heteroarila, NH-alcóxi ou NH-dialquilamida substituída ou nãosubstituída quando X for O, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH ou N(Ci-C8alquila).
A invenção refere-se também a pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da Fórmula I. Métodos de fabricação dos compostos da Fórmula I são também descritos.
NsskW’'/
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0002
x.
Ar ί „ onde A, B, X e Ar são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral III:
Figure BRPI0407993B1_D0003
Ar «I onde A, B, X , E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral IV:
Figure BRPI0407993B1_D0004
Ar
IV onde A, B, X, E e Ar1 são conforme acima definido, contanto que quando B for H e A for CH=CH-R8 onde R8 é alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila substituída ou não-substituída, então X-Ar1 será um substituinte onde Ar1 é outro que não arila, heteroarila, NH-alquila, NH-cicloalquila, NH-heterocicloalquila, NH-arila, NH-heteroarila, NH-alcóxi ou NH-dialquilamida substituída ou não-substituída quando X for O, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH ou N(Ci-C8-alquila).
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral V:
Figure BRPI0407993B1_D0005
Figure BRPI0407993B1_D0006
Ar
V õnde A, X, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral VI:
Figure BRPI0407993B1_D0007
onde A, Β, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral VII:
Figure BRPI0407993B1_D0008
vAr*
VII onde A, Β, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral VIII:
Figure BRPI0407993B1_D0009
onde A, Β, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral IX:
Figure BRPI0407993B1_D0010
onde A, B, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral X:
Figure BRPI0407993B1_D0011
onde A, B, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0012
onde A, B, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0013
onde A, B, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral XIII:
Figure BRPI0407993B1_D0014
XIII onde A, Β, Ε e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0015
XIV onde A, B, E e Ar1 são conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral XV:
Figure BRPI0407993B1_D0016
XV onde A, Β, X e Ar1 são conforme acima definido e R12 e R13 são independentemente alquila, alila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída ou não-substituída;
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0017
onde A, Β, X, Rz, RJ e Ar1 são conforme acima definido.
XVI
Figure BRPI0407993B1_D0018
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0019
, Yé CR1, O, Sou NR2;
W é CR3, N, NR4, S ou O, contanto que W seja NR4, S ou O quando Y for CR1 e W seja CR3 ou N quando Y for NR2;
R3é H, NH2, F, Cl, metila ou metila substituída;
R4é H, metila ou metila substituída;
R1 e R2 são independentemente H, OH, um grupo de proteção 10 amina, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn(C=O)Ra, Zn-(C=O)ORa, Zn-O-(C=O)Ra, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteròalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parci15 almente insaturada ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, . heteroalquila, heteròalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou não-substituídas;
Ar1 é arila ou heteroarila, cada uma pode ser substituída ou não20 substituída;
Ra e Rb são independentemente H, OH, um grupo de proteção amina, um grupo de proteção álcool, um grupo de proteção ácido, um grupo de proteção enxofre, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, on25 de a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn12 heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou não5 substituídas;
ou Ra e Rb junto com os átomos aos quais estão ambos ligados formam um anel heterociclo saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 ou mais heteroátomos no dito anel, onde o dito heterociclo pode ser substituído ou não-substituído, e onde o dito heterociclo pode ser fundido a um anel ΒΙΟ romático;
Z é alquileno tendo de 1 a 4 carbonos ou alquenileno ou alquinileno cada um tendo de 2 a 4 carbonos ou alquenileno ou alquinileno, onde o dito alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser substituído ou nãosubstituído;
néOoul;
UéCRcou N;
VéCRcouN;
Rc é H, F, Cl, metila ou metila substituída;
X é O, S, SO, SO2, NR5, C=O, CH2, CH2Zn-OH ou C=NORd;
R5 é H, metila ou metila substituída;
Rd é H, PO3H2, SO3H2i alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmen25 te insaturada ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou nãosubstituídas;
G, H, J e T são independentemente N ou CRZ, contanto que quando qualquer um dos ditos G, H, J e T for N o número total de G, H, J ou
T que for N não exceda 2;
Rz é H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, alquila inferior (CrC4), CN ou
Figure BRPI0407993B1_D0020
NR6R7;
R6 e R7 são independentemente H, CF3, (C1-C4) alquila inferior ou (C1-C4)heteroalquila inferior;
Q é -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SO2NH-, -NHSO2-, -CONR11-;
R8 é H ou (CrC4) alquila inferior;
R11 é H ou (CrC4) alquila inferior;
Rx é -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, NH(CR9R10)m- ou -S(CR9R10)mcontanto que Q seja -CONR11- quando Rx for -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m ou -S(CR9R10)m-;
R9 e R10são independentemente H ou alquila inferior ou R9e R10 junto com os átomos aos quais estão ambos ligados formam um anel cicloalquila que pode ser saturado ou parcialmente insaturado;
mé1-3;
Ry é Η, PO3H, um grupo de proteção amina, um grupo de proteção oxigênio, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada ou Zn-Ar2, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Znheterocicloalquila e Zn-Ar2 podem ser substituídas ou não-substituídas;
Ar2 é arila ou heteroarila, cada uma pode ser substituída ou nãosubstituída, onde a dita substituição pode ser 1-3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, CF3, CN, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, -OR12, -SR12, SO2R12, -SO2NR13R12, NR13SO2R12, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou não-substituídas;
R12 e R13 são independentemente H, alquila, alila, alquenila, al-
Figure BRPI0407993B1_D0021
quinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, Zncicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou nãosubstituídas;
onde quando Ar2 é substituído com -SO2NR13R12, R12 e R13 podem formar um anel cicloalquila ou anel heterocicloalquila que pode ser substituído ou não-substituído onde a dita substituição pode ser substituintes selecionados de alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, -COR12, -SO2R12, Znheterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou nãosubstituídas;
onde quando Q é -CONR11, Ry em combinação com R11 é adicionalmente anel cicloalquila ou anel heterocicloalquila que pode ser substituído ou não-substituído com grupos selecionados de alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-Ar1, -COR14 ou -SO2R14, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1,-COR14 e -SO2R14 podem ser substituídas ou não-substituídas;
R14 é alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada ou Zn-Ar1, onde as ditas
Figure BRPI0407993B1_D0022
alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou não-substituídas.
Em um aspecto adicional a presente invenção provê compostos 5 que inibem a produção de citocinas tal como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 compreendendo compostos da Fórmula l-XVII.
Em um aspecto adicional a presente invenção provê um método de tratamento de doenças ou condições médicas mediadas por citocinas que compreendem administrar a um animal de sangue quente uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula l-XVII, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga droga clivável in vivo dele.
Em um aspecto adicional a presente invenção provê um método de inibição da produção de citocinas tal como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 que compreende administrar a um animal de sangue quente uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula l-XVII, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga droga clivável in vivo dele.
Em um aspecto adicional a presente invenção provê um método de provisão de um efeito inibidor de p38 cinase compreendendo administrar a um animal de sangue quente uma quantidade eficaz de um composto da
Fórmula l-XVII, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga droga , clivável in vivo dele.
Em um aspecto adicional a presente invenção provê tratamento ou prevenção de uma condição mediada por p38, compreendendo administrar uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a dita condição mediada por p38 ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto, a um ser humano ou animal com necessidade dele, onde o dito composto é um composto da Fórmula l-XVII, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga droga clivável in vivo dele. A condição mediada por p38 que pode ser tratada de acordo com os métodos da presente invenção inclui doença inflamatória, doença autoimune, distúrbio destrutivo do osso, distúrbio proliferativo, doença infecciosa, doença viral ou doença neurodegenerativa.
Os compostos da presente invenção são também úteis em métodos para prevenção de morte celular e hiperplasia e então podem ser usados para tratar ou prevenir reperfusão/isquemia em derrame, ataques cardíacos e hipoxia de órgão. Os compostos da presente invenção são também úteis em métodos para prevenção de agregação de plaqueta induzida por trombina.
Os composto da invenção podem ser usados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos.
A invenção refere-se também a composições farmacêuticas 10 compreendendo uma quantidade eficaz de um agente selecionado de compostos das Fórmulas l-XVII ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente aceitável ou sal farmaceuticamente aceitável dele.
Vantagens adicionais e características novas da presente inven15 ção devem ser descritas em parte na descrição que segue, e em parte se tornarão aparentes aqueles versados na técnica quando do exame do relatorio que segue ou podem ser aprendidas através da prática na invenção. As vantagens da invenção podem ser compreendidas e conseguidas por meios de instrumentações, combinações, composições e métodos particularmente apontados nas reivindicações apensas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Os desenhos que seguem, que são aqui incorporados e formam uma parte do pedido, ilustram modalidades não-limitantes da presente invenção, e juntos com a descrição servem para explicar os princípios da in25 venção. Nas figuras:
A Figura 1 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 7a;
A Figura 2 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 14a;
A Figura 3 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 15a;
A Figura 4 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 16a;
A Figura 5 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 17 a;
A Figura 6 mostra um esquema de reação para a síntese do 5 composto 18a;
A Figura 7 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 7b;
A Figura 8 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 8b;
As Figuras 9A-9B mostram um esquema de reação para a síntese do composto 10c;
A Figura 10 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 14c;
A Figura 11 mostra um esquema de reação para a síntese do 15 composto 17c;
A Figura 12 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a genérica 18c;
A Figura 13 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 26c; .
As Figuras 14A-14B mostram lim esquema de reação para a síntese do composto 34c;
A Figura 15 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 38c-1;
A Figura 16 mostra um esquema de reação para a síntese do 25 composto 39c;
A Figura 17 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 40c;
A Figura 18 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 40d;
A Figura 19 mostra um esquema de reação para a síntese do compostos tendo a estrutura genérica 5d;
A Figura 20 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 8d;
A Figura 21 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 10d-1;
A Figura 22 mostra um esquema de reação para a síntese do 5 composto 11 d-1;
A Figura 23 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 13d;
As Figuras 24A-24B mostram um esquema de reação para a síntese do composto 8e-1;
A Figura 25 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 9e;
A Figura 26 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 10e-1;
A Figura 27 mostra um esquema de reação para a síntese de 15 compostos tendo a estrutura genérica 7f;
A Figura 28 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 7f;
A Figura 29 mostra um esquema de reação para a síntese de um ácido carboxamida intermediário usado na síntese dos compostos 7f-5 e
7f-6;
As Figuras 30A-30C mostram um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 1 g;
A Figura 31 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 4f;
A Figura 32 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 5f;
A Figura 33 mostra um esquema de reação alternativo para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 5f;
A Figura 34 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 2h;
A Figura 35 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 1j;
A Figura 36 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 1 k;
A Figura 37 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 1 m;
A Figura 38 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 6n;
A Figura 39 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 13p;
A Figura 40 mostra um esquema de reação para a síntese do 10 composto 16p;
As Figuras 41A-B mostram um esquema de reação para a síntese dos compostos 9q-1 e 9q-2;
A Figura 42 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 6r-2;
As Figuras 43A-B mostram um esquema de reação para a síntese do composto 8s-2;
A Figura 44 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 7t-2;
A Figura 45 mostra um esquema de reação para a síntese do 20 composto 26t;
A Figura 46 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 28t;
A Figura 47 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 32t;
A Figura 48 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 4u;
A Figura 49 mostra um esquema de reação para a síntese dos compostos 7v e 8v; e
A Figura 50 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 10v;
A Figura 51 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 17d;
A Figura 52 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 20d;
A Figura 53 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 26d;
A Figura 54 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 47d;
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção das Fórmulas l-XVII são úteis para inibição de p38 alfa e casos mediados por p38 associado tal como produção de citocina. Tais compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas através da inibição do curso de sinalização de p38. Em geral, a invenção refere-se a compostos da Fórmula geral I:
B
Figure BRPI0407993B1_D0023
onde
YéC, N;
W é C, N, S ou O, contanto que W seja N, S ou O quando Y for
C, e W seja C ou N quando Y for N;
U é CH ou N;
V é C-E ou N;
X é O, S, SO, SO2, NR7, C=O, OHR7, -C=NOR1, -C=CHR1 ou
CHOR1;
R1 é H, PO3H2, SO3H2, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroaliia, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroaliia, heteroalquenila, heteroalquinila, alcó25 xi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1 pode ser substituída ou não-substituída;
Z é alquileno tendo de a partir de 1 a 4 átomos de carbono ou alquenileno ou alquinileno, cada um tendo de a partir de 2 a 4 carbonos, on-
Figure BRPI0407993B1_D0024
de o dito alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser substituído ou nãosubstituído;
R7 é H ou metila substituída ou não-substituída;
Ar1 é arila ou heteroarila substituída ou não-substituída;
A é H, OH, um grupo de proteção de amina, Zn-NR2R3, ZnNR2(C=O)R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=O)R2, Zn(C=O)OR2, Zn-O-(C=O)R2, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1 pode ser substituída ou não-substituída;
R2 e R3 são independentemente H, OH, um grupo de proteção amina, um grupo de proteção álcool, um grupo de proteção ácido, um grupo de proteção tio, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Znheterocicloalquila ou Zp-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1 pode ser substituída ou nãosubstituída, ou R2 junto com R3 e N forma um anel heterociclo saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 ou mais heteroátomos, onde o dito heterociclo pode ser substituído ou não-substituído, e onde o dito heterociclo pode ser fundido a um anel aromático;
B é H, NH2 ou metila substituída ou não-substituída;
E é H, Zn-NR2R3, Zn-(C=O)R4, Zn-(C=O)R5, Zn-NR5(C=O)R5, Zn O(C=O)R5, Zn -OR5, Zn -SO2R5, Zn -SOR5, Zn -SR5, Zn -NH(C=O)NHR5, ou R5;
R4 é um aminoácido natural ou não-natural substituído ou nãosubstituído, um aminoácido natural ou não-natural protegido, NH(CHR6) (CH2)mOR5onde m é um inteiro de 1 a 4 ou NR2R3;
R5 é H, OH, um grupo de proteção amina, um grupo de proteção álcool, um grupo de proteção ácido, um grupo de proteção tio, alquila, alila,
Figure BRPI0407993B1_D0025
alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila ou Zn-Ar1 pode ser substituída ou não-substituída,
R6 é uma cadeia lateral de aminoácido natural, Zn-NR2R3, ZnOR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 ou Zn-SR5; e n é 0 ou 1;
contanto que quando B for H e A for CH=CH-R8 onde R8 é uma alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila substituída ou não-substituída, então X-Ar1 seja um substituinte onde Ar1 é outro que não arila, heteroarila, NH-alquila, NH-cicloalquila, NH-heterocicloalquila, NH-arila, NH-heteroarila, NH-alcóxi ou NH-dialquilamida substituída ou nãosubstituída quando X for O, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH ou N(Ci-C8alquila).
O termo alquila conforme aqui usado refere-se a um radical hidrocarbono monovalente de cadeia linear ou ramificada saturada de um a doze átomos de carbono, onde o radical alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, isoexila e similar.
Alquileno significa um radical hidrocarbono divalente saturado linear ou ramificado, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2metilpropileno, pentileno e similar.
O termo alquenila refere-se a um radical hidrocarbono monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila e similar, onde o radical alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações cis e trans, ou alternativamente, orientações Έ e Z.
O termo alquenileno refere-se a um radical hidrocarbono diva-
Figure BRPI0407993B1_D0026
lente linear ou ramificado de dois a doze carbonos contendo pelo menos uma ligação dupla, onde o radical alquenileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenileno, propenileno e simi5 lar.
O termo alquinila refere-se a um radical hidrocarbono monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etinila, propinila e similar, onde o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo alquinileno refere-se a um radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado de dois a doze carbonos contendo pelo menos uma ligação tripla, onde o radical alquinileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo alila refere-se a um radical tendo a fórmula
RC=CHCHR, onde R é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroeicloalquila, arila, heteroarila ou qualquer substituinte conforme aqui definido, onde a alila pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo cicloalquila refere-se a um radical hidrocarbono cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de três a doze átomos de carbono, onde a cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. O termo cicloalquila inclui ainda estruturas cicloalquila bicíclicas e tricíclicas, onde as estruturas bicíclicas e tricíclicas podem incluir uma cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada fundida a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila parcialmente insaturado ou um anel arila ou heteroarila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similar.
O termo heteroalquila refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou cadeia ramificada de um a doze átomos de carbono, onde pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com um heteroátomo selecionado de N, O ou S, e onde o radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou no final do radical). O radical heteroalquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo heteroalquila compreende radicais alcóxi e heteroalcóxi.
O termo heterocicloalquila refere-se a um radical cíclico saturado ou parciaimente insaturado de 3 a 8 átomos no anel onde pelo menos um átomo no anel é um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos no anel restantes sendo C onde um ou mais átomos no anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo e onde o anel heterocicloalquila pode ser saturado ou parcialmente insaturado. O radical pode ser um radical carbono ou um radical heteroátomo. Heterocicloalquila também inclui radicais onde os radicais heterociclo são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáti15 cos. Exemplos dos anéis heterocicloalquila incluem, mas não estão limitados a, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiranila, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, ftalimida e seus derivados.
O termo heteroalquenila refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de car20 bono contendo pelo menos uma ligação duplà, por exemplo, etenila, propeniIa e similar, onde pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com um heteroátomo selecionado de N, O ou S, e onde o radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou no final do radical). O radical heteroalquenila pode ser opcional25 mente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações cis e trans, ou, alternativamente, orientações Έ e Z.
O termo heteroalquinila refere-se a um radical hidrocarbono monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono conten30 do pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etinila, propinila e similar, onde pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com um heteroátomo selecionado de N, O ou S, e onde o
Figure BRPI0407993B1_D0027
radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou no final do radical). O radical heteroalquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo heteroalila refere-se a radicais tendo a fórmula
RC=CHCHR, onde R é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila ou qualquer substituinte conforme aqui definido, onde pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com um heteroátomo selecionado de N, O ou S, e onde no radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou no final do radical). A heteroarila pode ser opcionalmente substituída indepen- dentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
Arila significa um radical monocíclico hidrocarbono aromático monovalente de 6 a 10 átomos no anel ou hidrocarbono aromático policícli15 co, opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Mais especificamente, o termo arila inclui, mas não está limitado a, fenila, 1-naftila, 2-naftila e seus derivados.
Heteroarila significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel ou um radical aromático policíclico contendo 20 um ou mais heteroátomos no anel selecionados de N, O ou S, os átomos no . anel restantes sendo C. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopirani25 Ia, tiazolila e seus derivados.
O termo halo representa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos de proteção amino refere-se aqueles grupos orgânicos pretendidos proteger átomos de nitrogênio contra reações indesejadas durante procedimentos sintéticos e incluem, mas não estão limitados a, benzi30 Ia, benziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxicarbonila (Boc), trifluoracetila e similar.
Grupos de proteção álcool refere-se aqueles grupos orgânicos
Figure BRPI0407993B1_D0028
pretendidos proteger grupos álcool ou substituintes contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos e incluem, mas não estão limitados a, (trimetilsilil)etoximetil (SEM), terc-butila, metoximetila (MOM) e similar.
Grupos de proteção enxofre refere-se aqueles grupos orgâni5 cos pretendidos proteger grupos enxofre ou substituintes contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos e incluem, mas não estão limitados a, benzila, (trimetilsilil)etoximetila (SEM), terc-butila, tritila e similar.
Grupos de proteção ácido refere-se aqueles grupos orgânicos pretendidos proteger grupos ácidos ou substituintes contra reações indese10 jadas durante procedimentos sintéticos e incluem, mas não estão limitados a, benzila, (trimetilsilila)-etoximetila (SEM), metiletila e terc-butil ésteres, e similar.
Em geral, as várias porções ou grupos funcionais dos compostos das Fórmulas l-XVII podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para propósitos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, halo, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila, Zn -OR, Zn -NO2, Zn -CN, Zn -CO2R, Zn -(C=O)R, Zn -O(C=O)R, Zn -O-alquila, Zn -OAr, Zn -SH, Zn
-SR, Zn -SOR, Zn -SOsR, Zn -S-Ar Zn-SOAr, Zn -SO2Ar, arila, heteroarila, ZnAr, Zn-(C=O)NR2R3, Zn-NR2R3, Zn-NR(C=O)R Zn-SO2 NR2R3, PO3H2, SO3H2, grupos de proteção amina, grupos de proteção álcool, grupos de proteção enxofre ou grupos de proteção ácido, onde:
Z é alquileno tendo de 1 a 4 carbonos, ou alquenileno ou alquini25 leno cada um tendo de 2 a 4 carbonos, onde o dito alquileno, alquenileno ou alqUinileno pode ser substituído ou não-substituído;
n é zero ou 1,
R1, R2 e R3 são alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn30 cicloalquila ou Zn-heterocicloalquila, e
Ar é arila ou heteroarila, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi,
Figure BRPI0407993B1_D0029
heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila, Ar, R1, R2 e R3 podem ser ainda substituídos ou não-substituído.
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem então ser produzidos como estereoisômeros (R)- ou (S)- individuais ou como misturas deles. A menos que de outro modo indicado, a descrição ou nomeação de um composto particular no relatório e reivindicações pretende incluir ambos enantiômeros individuais e misturas, racêmicas ou outras, dele. Desse modo, a presente invenção também inclui racematos e enantiômeros novamente dissolvidos, e compostos diastereômeros das Fórmulas l-XVII. Os métodos para a determinação da estereoquímica e separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (vide discussão no Capítulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4a edição, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Em adição a compostos da Fórmula l-XVII, a invenção também inclui solvatos, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente ativos e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
O termo solvato refere-se a um agregado de uma molécula com uma ou mais moléculas solventes.
Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou através de solvólise no composto específico ou em um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
Um metabolito farmaceuticamente ativo é um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou um seu sal. Metabolitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas no campo e suas atividades determinadas usando testes tais como aqueles aqui descritos.
Pró-drogas e metabolitos ativos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas no campo. Várias formas de pró-drogas são conhecidas no campo. Quanto a exemplos de tais derivados de pró-droga vide, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 Design and Application of Prodrugs, de H. Bundgaard p. 113191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deiivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984), cada um deles é aqui especificamente incorporado a título de referência.
Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal que retém a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não é biologicamente ou de outro modo indesejado. Um composto da invenção pode possuir grupos suficientemente ácidos, suficientemente básicos ou ambos, e desse modo reage com qualquer um de várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis in15 cluem aqueles sais preparados através da reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, tal como sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfetos, bissulfetos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, capri,20 latos, acrilatos, formatos, isobutiratos, capróatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xileno-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citra25 tos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado através de qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfahidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similar.
Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente desejável pode ser preparado através de qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso ou similar. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas não estão limitados a, sais orgânicos derivados de aminoácídos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, tais como pipéridina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, eálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
Os compostos da invenção podem ser preparados usando as vias de reação e esquemas de síntese conforme descrito abaixo, empregando as técnicas disponíveis no campo usando materiais de partida que estão prontamente disponíveis.
Em adição a compostos da Fórmula geral I, a presente invenção inclui ainda compostos da Fórmula geral II:
B
Figure BRPI0407993B1_D0030
onde A, B, X e Ar1 são conforme acima definido.
As Figuras 1-6 mostram exemplos da síntese de compostos específicos tendo a Fórmula geral II. Em um processo sintético geral, compostos pirazol da Fórmula II são preparados como segue. 2-Cloro-4-metil-5nitropiridina é tratada com uma arila ou heteroarila fenol ou tiofenol e uma
Figure BRPI0407993B1_D0031
base tal como NaH em um solvente anidro adequado. Após um período de tempo apropriado, a mistura de reação é dividida entre um solvente orgânico e água, e o composto intermediário 4-metil-5-nitro piridina substituído com 2O-arila ou S-arila é isolado da camada orgânica. O substituinte NO2 é então reduzido, por exemplo, através de tratamento com pó de ferro em ácido acético aquecendo por um período de tempo, seguido por tratamento com uma base adequada tal como NaOH. O intermediário anilina resultante é isolado através de extração da mistura de reação com um solvente orgânico. O composto intermediário anilina é então combinado com tetrafluorborato de amônio, seguido pela adição de uma base tal como KOAc e um catalisador de transferência de fase (por exemplo, 18-coroa-6) para formar o composto pirazol bicíclico da Fórmula II, onde A é hidrogênio. Para preparar os compostos pirazol 1-N-substituídos da Fórmula II onde A é outro que não hidrogênio, o composto pirazol é reagido com uma base adequada e um composto da Fórmula RX, onde X é halogênio e R é alquila, alila, alquenila, alquinila, alila, cicloalquila, heterocicloalqila, benzila ou CH2-heteroarila conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral III:
Figure BRPI0407993B1_D0032
onde A, B, X, E e Ar1 são conforme acima definido.
As Figuras 7-8 mostram exemplos da síntese de compostos específicos tendo a Fórmula geral III. Em um processo sintético geral, os compostos da Fórmula III são preparados como segue. Um aril tiofenol ou aril fenol é adicionado a uma base forte em um solvente anidro, e então reagido com 5-cloro-3-metil-2-nitropiridina para prover um composto intermediário 2metil-3-nitropiridina 6-S-arila ou 6-O-arila substituído. O substituinte NO2 é reduzido, por exemplo, através de tratamento com pó de ferro em ácido acético aquecendo por um período de tempo, seguido por tratamento com uma base adequada tal como NaOH. O intermediário anilina resultante é isolado através de extração da mistura de reação com um solvente orgânico. O composto intermediário anilina é então tratado com tetrafluorborato de amônio seguido pela adição de uma base tal como KOAc e um catalisador de transferência de fase (por exemplo, 18-coroa-6) para formar o composto azaindol bicíclico da Fórmula III, onde A é hidrogênio. Para preparar os compostos azaindol 1-N-substituídos da Fórmula III onde A é outro que não hidrogênio, o composto azaindol é reagido com uma base adequada e um composto da Fórmula RX, onde X é halogênio e R é alquila, alila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, benzila ou CH2-heteroarila conforme acima definido.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0033
onde A, Β, X, E e Ar1 são conforme acima definido, contanto que quando B for H e A for CH=CH-R8 onde R8 é alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila substituída ou não-substituída, então X-Ar1 é um substituinte onde Ar1 será outro que não arila, heteroarila, NH-alquilâ, NH-cicloalquila, NH-heterocicloalquila, NH-arila, NH-heteroarita. NH-alcóxi ou NH-dialquilamida substituída ou não-substituída quando X for O, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH ou N(C-i-C8)alquila.
As Figuras 9-13 mostram exemplos da síntese de compostos específicos tendo a Fórmula gerai IV. Em um processo sintético geral, os compostos da Fórmula IV são preparados como segue. 6-Nitroindol é tratado com uma base e iodo, e a 3-iodo-6-nitroindol resultante é tratado com uma base e um agente de grupo de proteção amina tal como cloreto de trimetilsililetoximetila (SEM-CI). Tratamento da composto 6-nitroindol protegido com ácido trans-2-fenilvinilborônico e um catalisador adequado tal como Pd(PPh3)4 provê um composto intermediário 1 -N-fenilvinil-6-nitroindol. Redu32 ção do substituinte 6-NO2 com um agente de redução tal como hidrazina e um catalisador adequado (por exemplo, paládio sobre carbono) provê o derivado 6-aminoindol 1-N-substituído. Tratamento desse derivado com nitreto de sódio seguido pela adição de iodeto de sódio e iodina provê o derivado 35 fenilvinil-6-iodoindazol 1-N-protegido. Tratamento desse derivado com agente(s) de oxidação tal como tetróxido de amônio e periodato de sódio provê o derivado 3-carbaldeído-6-iodoindazol 1-N-protegido. Esse derivado pode ser então usado em vários processos sintéticos para prover vários compostos indazol da presente invenção tal como descrito nos Exemplos.
Em um processo sintético alternativo, compostos 6-OAr substituídos da Fórmula IV são preparados como segue. Tratamento de 2-flúor-4hidroxiacetofenona com um reagente de grupo de proteção fenol adequado, seguido pela adição de hidrazina com aquecimento para induzir ciclização provê um composto indazol. O composto indazol é 1-N-protegido com um reagente de grupo de proteção amina adequado. Remoção do grupo de proteção fenol e tratamento com um ácido aril borônico, seguido por remoção do grupo de proteção amina dá um composto 6-OAr substituído da Fórmula IV.
Em um processo sintético alternativo, os compostos 6-SAr subs20 tituídos da Fórmula IV são preparados como segue. 4-Fluortiofenol é tratado com uma base forte tal como terc-butóxido de potássio, e ao fenóxido resultante é adicionado 2,4-difluorpropiofenona. Adição de hidrazina ao intermediário resultante seguido por aquecimento para induzir ciclização provê um composto 6-SAr substituído da Fórmula IV.
Em um processo sintético alternativo, compostos 5-OAr e 5-SAr substituídos da Fórmula IV são preparados como segue. Esterificação de ácido 5-flúor-2-nitrobenzóico, seguido por tratamento do éster resultante com uma mistura ou de ArOH ou ArSH e uma base forte provê metil éster do ácido 2-nitrobenzóico substituído com 5-XAr, onde X é O ou S. Saponificação desse éster, seguido pela adição de hidróxido de amônio, provê o intermediário 2-nitro-benzamida. O 2-nitrobenzamida é convertido no intermediário 2nitro-benzonitrila através de tratamento com cloreto de oxalila. Redução do
Figure BRPI0407993B1_D0034
substituinte nitro, seguido pela adição de nitreto de sódio provê um composto indazol 3-amino-5-XAr substituído da Fórmula IV, onde X é O ou S.
Em um processo sintético alternativo, compostos 6-OAr substituídos da Fórmula IV são preparados como segue. 2-Flúor-4hidroxibenzonitrila é combinada com um ácido aril borônico, acetato de cobre e uma base para prover o intermediário 2-fIúor-4-ariloxibenzonitrila. Uma solução agitada desse derivado com hidrazina é refluxada para prover um composto 3-amino-6-arilóxi-indazol. Esse composto pode ser usado como o material de partida para a síntese de derivados 3-amidaindazol usando química de síntese de amida padrão conhecida daqueles versados na técnica.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral V:
Figure BRPI0407993B1_D0035
onde A, X, E e Ar1 são conforme acima definido.
As Figuras 24-26 mostram exemplos da síntese de compostos específicos tendo a Fórmula geral V. Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula V são preparados como segue. Ácido 4-flúor-2hidroxibenzóico é esterificado e o grupo 2-hidróxi é protegido com um grupo de proteção álcool adequado. Substituição do grupo flúor com um grupo OAr ou S-Ar é realizada através de tratamento com uma base e ArOH e ArSH, onde Ar é arila ou heteroarila conforme acima definido. Remoção do grupo de proteção álcool e saponificação do éster, seguido por tratamento com carbonildiimidazol para realizar a ciclização dá um composto 6-OAr ou 6Sar-3-hidroxibenzisoxazol. O composto 3-hidroxibenzisoxazol é convertido no derivado 3-clorobenzisoxazol através de tratamento com POCb e uma base. O produto pode então ser usado para preparar compostos benzisoxazol 3-O-Ar- ou 3-NH-Ar-substituídos da presente invenção. Por exemplo, um composto 3-clorobenzisoxazol 6-substituído pode ser adicionado a uma mistura de ArOH e uma base forte (por exemplo, NaH) para prover um derivado 3-O-Ar-benzisoxazol 6-substituído. Em um processo sintético alternativo, um composto 3-clorobenzisoxazol 6-substituído pode ser adicionado a uma mistura de ArNH2 e uma base forte para prover um derivado 3-NHArbenzisoxazol 6-substituído.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0036
onde A, B, E e Ar1 são conforme acima definido.
As Figuras 14-15 mostram exemplos da síntese de compostos específicos tendo a Fórmula geral VI, e as Figuras 18, 19 e 23 mostram exemplos da síntese de compostos específicos tendo a Fórmula geral VII. Em
ÍO um processo sintético, geral, compostos da Fórmula VI e VII são preparados como segue. 5-lodo-1 H-indazol é preparado através de tratamento de 5amino-1 H-indazol com uma solução de NaNO2 em água, seguido pela adição de Kl. Seguindo isolamento do produto através de extração da mistura de reação com um solvente orgânico, o produto pode ser ainda utilizado em vários processos sintéticos para prover compostos indazol da presente invenção. Em um processo, o grupo 1-amino de 5-iodo-1 H-indazol é protegido com um grupo de proteção amina adequado e o 5-iodoindazol protegido é tratado com uma base, pó de cobre e um aril fenol ou aril tiofenol para prover um indazol 5-O-arila substituído (Fórmula VI) ou indazol 5-S-arila substituído (Fórmula VII). Remoção do grupo de proteção amina provê um composto da presente invenção tendo a Fórmual VI ou VII.
Em uma via alternativa, o 5-iodo-1 H-indazol é tratado com uma base e RX ou Ar1CH2X, onde R é uma alquila ou alila e Ar1 é um grupo arila ou heteroarila conforme acima definido, e X é um halogênio ou outro grupo de saída adequado. O 5-iodoindazol 1-N-substituído é então tratado com uma base, pó de cobre e um aril tiofenol ou aril fenol para prover um indazol 5-O-arila substituído (Fórmula VI) ou indazol 5-S-arila 1-N-substituído (Fór-
Figure BRPI0407993B1_D0037
mula VII) da presente invenção.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral VIII:
Figure BRPI0407993B1_D0038
onde A, B, E e Ar1 são conforme acima definido.
A Figura 22 mostra um exemplo da síntese de um composto específico tendo a Fórmula geral VIII. Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula VIII são preparados através de oxidação de um composto da Fórmula VII com um agente de oxidação que vai oxidar o sulfeto de arila para o derivado de aril sulfinila correspondente.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0039
onde A, B, E a Ar1 são conforme acima definido.
A Figura 21 mostra um exemplo da síntese de um composto específico tendo a Fórmula geral IX. Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula IX são preparados através de oxidação de um composto da Fórmula VII com um agente de oxidação que vai oxidar o sulfeto de arila para o derivado aril sulfonila correspondente.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral X B
Figure BRPI0407993B1_D0040
Figure BRPI0407993B1_D0041
onde A, Β, E e Ar1 são conforma acima definido.
A Figura 31 mostra um exemplo da síntese de um composto específico tendo a Fórmula geral X. Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula X são preparados como segue. 4-Bromo-2-metil anilina é adicionado a um mistura de tetrafluorborato de amônio e ácido acético. Após um período de tempo, nitreto de sódio é adicionado à mistura, seguido pela adição de uma base tal como acetato de potássio e um catalisador de transferência de fase tal como 18-coroa-6 para prover 5-bromoindazol. O bromoindazol é tratado com RBr na presença de uma base para prover um derivado 5-bromoindazol 1-N-substituído, onde R é A conforme acima definido para a Fórmula X conforme acima definido com a exceção de hidrogênio. Tratamento do derivado 1-N-substituído com Ar1CHO na presença de uma base forte tal como butil lítio, onde Ar1 é conforme acima definido, provê um composto álcool da Fórmula X.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da Fórmula geral XI:
Figure BRPI0407993B1_D0042
onde A, Β, E e Ar1 são conforme acima definido.
A Figura 32 mostra um exemplo da síntese de um composto específico tendo a Fórmula geral XI. Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula XI são preparados como segue. 4-Bromo-2-metil anilina é adicionada a uma mistura de tetrafluorborato de amônio e ácido acético. Após um período de tempo, nitreto de sódio é adicionado à mistura, seguido pela adição de uma base tal como acetato de potássio e um catalisador de transferência de fase tal como 18-coroa-6 para prover 5-bromoindazol. O bromoindazol é tratado com RBr na presença de uma base para prover um intermediário 5-bromoindazol 1-N-substituído, onde R é A conforme acima definido para a Fórmula XI conforme definido acima com a exceção de hidrogênio. Tratamento do intermediário 1-N-substituído com Ar1CHO na pre25
Figure BRPI0407993B1_D0043
sença de uma base forte tal como butil lítio, onde Ar1 é conforme acima definido, seguido por tratamento com um agente de oxidação adequado para prover o composto 1-N-substituído da Fórmula XI. Um método alternativo de composto de sintetização da Fórmula XI é mostrado na Figura 33.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral XII:
Figure BRPI0407993B1_D0044
onde A, Β, E, R1 e Ar1 são conforme acima definido.
A Figura 27 mostra um exemplo da síntese de um composto específico tendo a Fórmula geral XII. Em um processo sintético geral, compos10 tos da Fórmula XII são preparados como segue. 4-Bromo-2-metil anilina é adicionada a uma mistura de tetrafluorborato de amônio e ácido acético. Após um período de tempo, nitreto de sódio é adicionado à mistura, seguido pela adição de uma base tal como acetato de potássio e um catalisador de transferência de fase tal como 18-coroa-6 para prover 5-bromoindazol. O bromoindazol é tratado com Rbr na presença de uma base para prover um derivado 5-bromoindazol 1-N-substituído, onde R é alquila, alila, ArCH2 ou heteroarila-CH2 conforme acima definido. Tratamento do derivado 1-Nsubstituído com ArICHO na presença de uma base forte tal como butil lítio, onde Ar1 é conforme acima definido, seguido por tratamento com um agente de oxidação adequado para prover o derivado 5-C=OR 1-N-substituído. Adição de NH2OR1 a seu derivado em piridina, onde R6 é conforme acima definido, provê um composto oxima da Fórmula XII. UM método alternativo para sintetização de compostos da Fórmula XII é mostrado na Figura 28.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da
Fórmula geral XIII:
Figure BRPI0407993B1_D0045
onde A, Β, E e Ar1 são conforme acima definido.
A Figura 34 mostra um exemplo da síntese de um composto específico tendo a Fórmula geral XIII. Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula XIII são preparados como segue. 4-Bromo-2-metil anilina é adicionada a uma mistura de tetrafluorborato de amônio e ácido acético. Após um período de tempo, nitreto de sódio é adicionado à mistura, seguido pela adição de uma base tal como acetato de potássio e um catalisador de transferência de fase tal como 18-coroa-6 para prover 5-bromoindazol. O bromoindazol é tratado com RBr na presença de uma base para prover um intermediário 5-bromoindazol 1-N-substituído, onde R é A conforme acima definido para a Fórmula XIII conforme acima definido com a exceção de hidrogênio. Tratamento do intermediário 1-N-substituído com uma base forte tal como t-butil lítio, seguido pela adição de trimetilborato provê o intermediário indazol do ácido 5-borônico. Adição de um catalisador de cobre (II), seguido pela adição de uma anilina substituída ou não-substituída provê um composto da Fórmula XIII.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos da Fórmula geral XIV:
Figure BRPI0407993B1_D0046
onde A, Β, X, Ar1, R2 e R3 são conforme acima definido.
As Figuras 30A-30C mostram um exemplo da síntese de um composto específico tendo a Fórmula geral XIV. Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula XIV são preparados como segue. 1-Flúor-3metilbenzeno sofre uma reação de adição para formar ácido 2-flúor-4metilbenzóico, seguido pela nitração para prover ácido 2-flúor-4-metil-5nitrobenzóico. O grupo ácido é esterificado, e então o grupo flúor é substituí25
3// do por ArO- quando do tratamento com ArOH e uma base forte. Redução do grupo nitro seguido por diazotização e ciclização provê o derivado 5-AOr-66-CO2Me indazol, que é então tratado com RBr na presença de base para prover o derivado 1-N substituído. Hidrólise do grupo éster seguido por ami5 dação provê o derivado 6-amida indazol tendo a Fórmula XIV.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral XV:
Figure BRPI0407993B1_D0047
onde A, B, X e Ar1 são conforme acima definido, e R12e R13 são independentemente alquila, alila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída ou não-substituída.
A Figura 34 mostra um exemplo da síntese de um composto específico tendo a Fórmula geral XV. Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula XV são preparados como segue. Um derivado 5-OAr-615 CO2Me indazol é preparado conforme descrito acima com relação à síntese da Fórmula XIV, e então tratado com RBr na presença de base para prover o derivado 1-N substituído. Hidrólise do grupo éster seguido por tratamento com carbonildiimidazol e um aminoácido provê o derivado indazol 6substituído tendo a Fórmula XV.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a
Figure BRPI0407993B1_D0048
onde A, B, X, R2, R3 e Ar1 são conforme acima definido.
223
Em um processo sintético geral, compostos da Fórmula XVI são preparados como segue. Um derivado 5-OAr-6-CO2Me é preparado conforme acima descrito com relação à síntese da Fórmula XIV, e então reduzido, por exemplo, através de tratamento com BH3 em THF. A purificação provê um composto da Fórmula XVI.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral XVII:
Figure BRPI0407993B1_D0049
onde Yé CR1, O, S ou NR2;
W é CR3, N, NR4, S ou S, contanto que W seja NR4, S ou O quando Y for CR1 e W seja CR3 ou N quando Y for NR2;
R3 é Η, NH2, F, Cl, metila ou metila substituída;
R4 é H ou metila ou metila substituída;
R1 e R2 são independentemente H, OH, um grupo de proteção amino, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn15 (C=O)Ra, Zn-(C=O)ORa, Zn-O-(C=O)Ra, alquila, alila, alquenila, alquinila, he. teroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi,
Zn-cicloalquila onde a dita cicloalquila é saturada ou parciaimente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, hetero20 alquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 pode ser substituído ou nãosubstituído.
Ar1 é arila ou heteroarila, cada uma pode ser substituída ou nãosubstituída;
Ra e Rb são independentemente H, OH, um grupo de proteção
Figure BRPI0407993B1_D0050
amina, um grupo de proteção álcool, um grupo de proteção ácido, um grupo de proteção enxofre, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn5 heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada ou Zn-Ar1, onde a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 pode ser substituído ou nãosubstituído, ou RaeRb junto com os átomos aos quais estão ambos ligados formam um anel heterociclo saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 ou mais heteroátomos no dito anel, onde o dito heterociclo pode ser substituído ou não-substituído, e onde o dito heterociclo pode ser fundido a um anel aromático;
Z é alquileno tendo de a partir de 1 a 4 carbonos, ou alquenileno ou alquinileno cada um tendo de 2 a 4 carbonos, onde o dito alquileno, alquenileno ou alquinileno pode ser substituído ou não-substituído;
n é 0 ou 1;
U é CRC ou N;
VéCRcouN;
Rcé H, F, Cl, metila ou metila substituída;
X é O, S, SO, SO2, NR5, C=O, CH2, CH2Zn-OH, ou C=NORd;
R5é H, metila ou metila substituída;
Rd é H, PO3H2, SO3H2i alquila, alila, alquenila, alquinila, hetero25 alquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zncicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, ou Zn-Ar1, a dita alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn30 cicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 pode ser substituído ou nãosubstituído;
G, H, J e T são independentemente N ou CRZ, contanto que quando qualquer um dos ditos G, H, J e T forem N o número total de G, H, J ou T que for N não exceda 2;
Rz é H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, alquila inferior (CrC4), CN ou
NR6R7;
R6 e R7 são independentemente H, CF3, alquila inferior (C1-C4) ou heteroalquila inferior (C1-C4);
Q é -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SO2NH-, -NHSO2-, -CONR11-; R8 é H ou (C1-C4) alquila inferior;
R11 é H ou (C-i-C4)alquila inferior;
Rx é -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, NH(CR9R10)m- ou -S(CR9R10)mcontanto que Q seja -CONR11- quando Rx for -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)mou -S(CR9R10)m-;
R9 e R10 são independentemente H, ou alquila inferior, ou R9 e R10 junto com os átomos aos quais estão ambos ligados formam um anel cicloalquila que pode ser saturado ou parcialmente insaturado; m é 1-3;
Ry é H, PO3H, um grupo de proteção amina, um grupo de proteção oxigênio, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila, on, de a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, ou Zn-Ar2, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-Ar2 e
Zn-heterocicloalquila podem ser substituídas ou não-substituídas;
Ar2 é arila ou heteroarila, cada uma delas pode ser substituída ou não-substituída, onde a dita substituição pode ser 1-3 substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, CF3, CN, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, -OR12, SR12, -SO2R12, -SO2NR13R12, NR13SO2R12, Zn-cicloalquila, onde a dita ciclo30 alquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, hete-
Figure BRPI0407993B1_D0051
roalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Znheterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou não-substituídas;
R12 e R13 são independentemente H, alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, Zn5 cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou não10 substituídas;
onde quando Ar2 é substituído com -SO2NR13R12, R12 e R13 podem formar um anel cicloalquila ou anel heterocicloalquila que pode ser substituído ou não-substituído, onde a dita substituição pode ser substituintes selecionados de alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroali15 Ia, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, -COR12, -SO2R12, Zn-heterocicloalquila, onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcó20 xi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou não-substituídas;
onde quando Q é -CONR11, Ry em combinação com R11 é adicionalmente anel cicloalquila ou anel heterocicloalquila que pode ser substituído ou não-substituído com grupos selecionados de alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila, onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-Ar1, -COR14 ou -SO2R14, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, he30 teroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila, Zn-Ar1, -COR14 e -SO2R14 podem ser substituídas ou não-substituídas; e
Figure BRPI0407993B1_D0052
R14 é alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, Zn-cicloalquila, onde a dita cicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, Zn-heterocicloalquila, onde a dita heterocicloalquila é saturada ou parcialmente insaturada, ou Zn-Ar1, onde as ditas alquila, alila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalila, heteroalquenila, heteroalquinila, alcóxi, heteroalcóxi, Zn-cicloalquila, Zn-heterocicloalquila e Zn-Ar1 podem ser substituídas ou não-substituídas;
As Figuras 38-50 mostram exemplos da síntese de compostos específicos tendo a Fórmula geral XVII.
Quantidade terapeuticamente eficazes dos compostos da invenção podem ser usadas para tratar doenças mediadas por modulação ou regulação de proteína cinases. Uma quantidade eficaz pretende significar aquela quantidade de composto que, quando administrada a um mamífero com necessidade de tal tratamento, é suficiente para realizar tratamento de uma doença mediada pela atividade de uma ou mais proteína cinases, tal como aquela de p38 alfa e os casos associados mediados por p38 tal como produção de citocina. Desse modo, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado das Fórmulas l-XVII ou um seu sal, metabolito ativo ou pró-droga, é uma quantidade suficiente para modular, regular ou inibir a atividade de uma ou mais proteína cinases de modo que uma condição de doença que é mediada por essa atividade é reduzida ou aliviada.
A quantidade de um dado agente que vai corresponder a tal quantidade vai variar dependendo de fatores tal como o composto particular, condição de doença e sua severidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero com necessidade de tratamento, mas pode, no entanto, ser rotineiramente determinada por uma pessoa versada na técnica. Tratando pretende significar pelo menos a mitigação de uma condição de doença em um mamífero, tal como um ser humano, que é afetado, pelo menos em parte, pela atividade de uma ou mais proteína cinases, tal com p38, e inclui, mas não é limitado a, prevenção da condição de doença de acontecer em um mamífero, particularmente quando o mamífero é verificado ser predisposto a
Figure BRPI0407993B1_D0053
ter a condição de doença, mas não foi ainda diagnosticado como tendo-a; modulação e/ou inibição da condição de doença; e/ou alívio da condição de doença.
A fim de usar um composto da Fórmula l-XVII, ou um seu sal 5 farmaceuticamente aceitável ou sua pró-droga clivável in vivo, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo ser humanos, ele é normalmente formulado de acordo com prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com esses aspecto da invenção, é provida uma composição farmacêutica que compre10 ende um composto da Fórmula l-XVII, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga clivável in vivo, conforme definido abaixo em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, losangos, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, ungüentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração através de inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou aerossol líquido), para administração através de insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal). Por exemplo, as composições pretendidas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes de coloração, adoçante, fla25 vorizante e/ou conservante.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila e antioxidantes tal como áci-
Figure BRPI0407993B1_D0054
do ascórbico. Formulações de comprimido podem ser não-revestidas ou revestidas ou para modificar sua desintegração e a subseqüente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastrintestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer caso, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia onde o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo em forma de pó fino junto com um ou mais agentes de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tal como p-hidroxibenzoato de etila ou propila), antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes de coloração, agentes flavorizante e/ou agentes adoçante (tal como sacarose, sacarina ou aspartame).
Suspensões oleosas podem ser formuladas através de suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente de espessamento tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool
Figure BRPI0407993B1_D0055
cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles descritos acima e agentes flavorizantes podem ser adicionados para proverem uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água geralmente contêm o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais tais como agentes adoçante, flavorizantes e de coloração podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um desses. Agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tal como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural tal como feijão de soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos hexitol (por exemplo, monooleato sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou de coloração.
As composições farmacêuticas podem também estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes de dispersão ou adoçantes apropriados e agentes de suspensão, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente
SM parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, uma solução em 1,3butanodiol. .
Formulações supositório podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com um excipiente não-irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns mas líquida na temperatura retal e vão então derreter no reto para liberar a droga. Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Formulações tópicas, tais como cremes, ungüentos, géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem ser geralmente obtidas através de formulação de um ingrediente ativo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável, usando procedimentos convencionais conhecidos na técnica.
Composições para administração através de insuflação podem estar na forma de um pó finamente dividido contendo partículas de diâmetro médio de, por exemplo, 30 pm ou mais ou menos, o próprio pó compreendendo ou ingrediente ativo sozinho ou diluído com um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis tal como lactose. O pó para insuflação é então convenientemente retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente ativo para uso com dispositivo turbo-inalador, tal como é usa20 do para insuflação do agente cromoglicato de sódio conhecido.
Composições para administração através de inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para aplicar o ingrediente ativo ou como um aerossol contendo sólido finamente dividido ou gotículas líquidas. Propelentes aerossol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo aerossol é convenientemente disposto para aplicar uma quantidade medida de ingrediente ativo.
Para informação adicional quanto a formulações, vide Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch;
Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especificamente aqui incorporado a título de referência.
A quantidade de um composto da presente invenção que é com-
Figure BRPI0407993B1_D0056
binado com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única vai necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral a seres humanos poderá conter, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar de a partir de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de dosagem unitária vão conter geralmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informação quanto a vias de administração e regimes de dosagem vide Capítulo 25.3 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especificamente aqui incorporado a título de referência.
O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da Fórmula l-XVII vai variar naturalmente de acordo com a natureza e severidade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.
Em um aspecto da presente invenção, os compostos da presente invenção ou seus sais farmacêuticos ou pró-drogas podem ser formulados em composições farmacêuticas para administração a animais ou seres humanos para tratar ou prevenir uma condição mediada por p38. O termo condição mediada por p38 conforme aqui usado significa qualquer doença ou outra condição prejudicial onde p38 é sabido desempenhar um papel. Essa inclui condições que são sabidas serem causadas por superprodução de IL-1, TNF, IL-6 ou IL-8. Tais condições incluem, sem limitação, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, distúrbios destrutivos do osso, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, doenças virais e doenças neurodegenerativas.
Doenças inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não estão limitadas a, pancreatite aguda, pancreatite crônica, asma, alergias e síndrome do desconforto respiratório adulto.
Doenças autoimunes que podem ser tratadas ou prevenidas in933 cluem, mas não estão limitadas a, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, tiroidite crônica, doença de Grave, gastrite autoimune, diabetes melitus insulina dependente (Tipo I), anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase ou doença enxerto vs. hospedeiro.
Distúrbios destrutivos do osso que podem ser tratados ou prevenidos incluem, mas não estão limitados a, osteoporose, osteoartrite e distúr10 bio do osso relacionado com mieloma múltiplo.
Doenças proliferativas que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não estão limitadas a, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi e mieloma múltiplo.
Doenças infecciosas que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não estão limitadas a, sepsia, choque séptico e Shigellose.
Doenças virais que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, mas não estão limitadas a, infecção de hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção de HIV e retinite de CMV.
Condições ou doenças degenerativas que podem ser tratadas ou prevenidas pelos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral e outras doenças neurodegenerativas.
Condições mediadas por p38 também incluem isquemi25 a/reperfusão em derrame, ataques cardíacos, isquemia do miocárdio, hipoxia de órgão, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca e agregação de plaqueta induzida por trombina.
Ainda, os inibidores de p38 da presente invenção são também capazes de inibir a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis tais como sintase-2 de endoperóxido de protaglandina (PGHS-2), também referida como ciclooxigenase-2 (COX-2). Desse modo, outras condições mediadas por p38 são edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscu51 lar, dor de cabeça, dor de câncer, dor de dente e dor de artrite.
As condições e doenças que podem ser tratadas ou prevenidas pelos inibidores de p38 da presente invenção podem ser também convenientemente agrupadas pela citocina (por exemplo, IL-1, TNF, IL-6, IL-8) que é acreditada ser responsável pela doença.
Desse modo, uma doença ou condição mediada por IL-1 inclui artrite reumatóide, osteoartrite, derrame, endotoxemia e/ou síndrome do choque séptico, reação inflamatória induzida por endotoxina, doença inflamatória do intestino, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, ca10 quexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite de rubéola, sinovite aguda, diabetes, doença da célula β pacreática e doença de Alzheimer.
Uma doença ou condição mediada por TNF inclui artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições de artrite, sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram negativa, síndrome do. choque tóxico, síndrome do desconforto respiratório adulto, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoisose pulmonar, doenças de ressorção do osso, doença de reperfusão, reação enxerto vs. hospedeiro, rejeições aloenxerto, febre e mialgias devido à infec20 ção, caquexia secundária à infecção, AIDS, ARC ou males, formação de quelóide, formação de tecido de cicatriz, doença de Crohn, colite ulcerativa ou pirese. Doenças mediadas por TNF também incluem infecções virais, tal como HIV, CMV, influenza e herpes; e infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentvírus, incluindo, mas não limitado a, vírus da anemia infecciosa do eqüino, vírus da artrite do caprino, vírus visna ou vírus maedi; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina ou vírus da imunodeficiência canina.
Doença ou condição mediada por IL-8 inclui doenças caracterizadas por infiltração de neutrófilo massiva, tais como psoríase, doença in30 flamatória do intestino, asma, dano por reperfusão cardíaca ou renal, síndrome do desconforto respiratório adulto, trombose e glomerulonefrite.
Em adição, os compostos da presente invenção podem ser usa-
Figure BRPI0407993B1_D0057
dos topicamente para tratar ou prevenir condições causadas ou exacerbadas por IL-1 ou TNF. Tais condições incluem juntas inflamadas, eczema, psoríase, condições inflamatórias da pele tais como queimadura do sol, condições inflamatórias do olho tais como conjuntivite, pirese, dor e outras condições associadas com inflamação.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outras drogas e terapias usadas no tratamento de estados de doença que se beneficiariam da inibição de citocinas, em particular, IL-1, TNF, IL-6 ou IL-8.
Por exemplo, em virtude de sua habilidade em inibir citocinas, os compostos da Fórmula l-XVII são de valor no tratamento de certas doenças inflamatórias e não-inflamatórias que são atualmente tratadas com uma droga antiinflamatória não-esteroidal inibidora de ciclooxigenase (NSAID) tal como indometacina cetorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina e piroxicam. Co-administração de um composto da Fórmula l-XVII com um NSAID pode resultar em uma redução da quantidade do último agente necessária para produzir um efeito terapêutico, e então a probabilidade de efeitos colaterais adversos da NSAID tais como efeitos gastrointestinais é reduzida. Desse modo, de acordo com uma característica adicional da invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula l-XVII, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster clivável in vivo, em conjunto com ou mistura com um agente antiinflamatório não esteroidal inibidor de ciclooxigenase e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da Fórmula l-XVII podem ser também usados no tratamento de condições tal como artrite reumatoide em combinação com agentes antiartríticos tal como ouro, metotrexato, esteróides e penicilinamina, e em condições tais como osteoartrite em combinação com esteróides.
Os compostos da presente invenção podem ser também admi30 nistrados em doenças degradantes, por exemplo, osteoartrite, com agentes condroprotetores, antidegradantes e/ou reparadores tal como Diacereína, formulações de ácido hialurônico tal como Hyalan, Rumalon, Arteparon e
Figure BRPI0407993B1_D0058
sais de glucosamina tal como Antril.
Os compostos da Fórmula l-XVII podem ser usados no tratamento de asma em combinação com agentes antiasmáticos tais como broncodilatadores e antagonistas de leucotrieno.
Embora os compostos da Fórmula l-XVII sejam principaimente de valor como agentes terapêuticos para uso em animais de sangue quente (incluindo homem), eles são também úteis sempre que for requerido inibir os efeitos de citocinas. Desse modo, eles são úteis como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacocinéticos.
A atividade dos compostos da presente invenção pode ser avaliada quanto à inibição in vitro, in vivo ou em um tipo de célula. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição ou da atividade de cinase ou atividade de ATPase de p38 ativado. Alternar os ensaios in vitro quantifica a habilidade do inibidor em se ligar a p38 e pode ser medida ou através de radiomarcação do inibidor antes da ligação, isolamento do complexo de inibidor/p38 e determinação da quantidade de ligação radiomarcada, ou através de realização de um experimento de competição onde novos inibidores são incubados com p38 ligado a radioligantes conhecidos. Esses e outros úteis em ensaios in vitro e de cultura celular são bem conhecidos daqueles versados na técnica.
Ensaios de cultura celular do efeito inibidor dos compostos da presente invenção podem ser usados para determinar as quantidades de TNF-α, IL-1, IL-6 ou IL-8 produzido em sangue integral ou suas frações de célula em células tratadas com inibidor conforme comparado com células tratadas com controles negativos. O nível dessas citocinas pode ser determinado através do uso de ELISAs comercialmente disponíveis ou conforme descrito na seção de Exemplos Biológicos abaixo.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
As atividades biológicas dos compostos da invenção são demonstradas pelos ensaios in vitro que seguem.
Figure BRPI0407993B1_D0059
Ensaio Bioquímico de p38
A atividade de p38 foi ensaiada em temperatura ambiente em uma reação de 100 pl contendo 5 nM de enzima p38a ativada e 1 uM de ATF-2 (proteína de fusão de Fator de Transcrição de Ativação 2) como o substrato em 25 mM de HEPES (pH 7,4), 100 μΜ de Vanadato, 1 mM de DTT, 10 mM de MgCI2 e 10 pm de [ü-33P]-ATP (—0,1 pCi de P33/reação). A reação foi terminada após 30-40 minutos através da adição de TCA a 25%, deixada descansar por 5 minutos e então transferida diretamente para uma placa de filtro de membrana GF-B. O filtro foi lavado duas vezes por 30 se10 gundos com ácido fosfórico a 0,5% usando um Coletor Automático Tomtech Mach II. Após lavagem, o vácuo foi continuado por 30 segundos para secar o filtro. Aproximadamente 30 pm de cintilante foram adicionados por cavidade à placa de filtro e então lida em um Contador de Cintilação Líquido (Packard TopCount HTS).
Ensaio de PBMC
A habilidade dos compostos da presente invenção em inibir a produção de TNF-α foi avaliada usando células mononucleares de sangue periférico humanas (PBMC) que sintetizam e secretam TNF-α quando estimuladas com lipopolissacarídeos.
Soluções de teste de composto foram feitas fazendo 5 diluições seriais dobradas em DMSO, diluições que foram então diluídas para estoques de 5x através de diluição com MEM, soro bovino fetal inativado com calor a 2% (FBS), 20 mM de HEPES, 2 mM de L-glutamina e 1% de penicilina/estreptomicina.
PBMC's foram isolados de sangue humano como segue. Amostras de sangue integral foram coletadas de voluntários humanos em Vacutainer® CPT da Becton Dickinson. Os tubos foram misturados e centrifugados em temperatura ambiente (18-25°C) em um rotor horizontal por um mínimo de 15 minutos a 1500-1800 RCF (força centrífuga relativa). Para cada doador, as camadas de revestimento de células brancas foram agrupadas em um tubo único e lavadas duas vezes com solução salina tamponada de fosfato (PBS). O pélete de célula foi ressuspenso em MEM, 2% soro bovi55 no fetal inativado com calor (FBS), 20 mM de HEPES, 2 mM de Lglutamina e 1% de penicilina/estreptomicina. O número de célula total foi determinado usando um hemocitômetro e a suspensão celular foi ajustada para 2 x 106 célula/L.
0,1 mL de suspensão celular foi adicionado a cada cavidade de uma placa de cultura de célula de 96 cavidades. 30 pL de uma solução de teste de composto foram adicionados, e as células foram incubadas em uma incubadora de 37°C/CO2 a 5% por 1 hora. 20 pL de 7,5 ng/mL de lipopolissacarídeo (LPS E. Coli K-235) foram então adicionados a cada cavidade, e as células foram retornadas para a incubadora de 37°C/CO2 a 5% por 16-20 horas. As células foram centrifugadas por 15 minutos a 1100 RCF. Aproximadamente 0,12 mL do sobrenadante foi transferido para uma placa de polipropileno de 96 cavidades limpa. As amostras foram ou ensaiadas imediatamente ou armazenadas a -80°C até prontas para o ensaio. Os níveis de
TNF-α foram determinados em cada amostra usando um ensaio ELISA de TNF-α humano tal como aquele descrito abaixo.
Os níveis de TNF-α foram determinados usando o ensaio que segue. Placas revestidas com anticorpo de TNF-alfa foram preparadas através da adição de 150 pL de 2 pg/mL de IgG monoclonal de camundongo purificado com anti-TNF-oc em tampão de Carbonato-Bicarbonato (Embalagem de Tampão de Carbonato-Bicarbonato BupH®) a cavidades de uma placa Immulon 4 de 96 cavidades (Placa de Fundo Piano de ELISA Immulon 4; Dynex, número de catálogo 011-010-3855) e incubadas da noite para o dia a 2-8°C. Solução de revestimento foi removida e 200 pL de tampão de bloqueio (20 mM de HEPES pH 7,4, 150 mM de NaCI, BSA a 2%) foi adicionada e as placas foram armazenadas a 2-8°C até prontas para uso. Uma curva padrão de TNF-α humano recombinante de dez pontos foi preparada através de uma diluição serial 1:2 em diluente de amostra (20 mM de HEPES, pH 7,4, 150 mM de NaCI, 2 mM de MgCI2, BSA a 1%) com uma con30 centração de topo de 6000 pg/mL.
Solução de bloqueio foi removida de placas de ELISA de TNF-a através de lavagem cinco vezes com 300 pL de tampão de lavagem (20 mM de HEPES, pH 7,4, 150 mM de NaCI, 2 mM de MgCI2, Tween-20 a 0,02%). 50 pL de diluente de amostra foram adicionados a todas as cavidades, e então 50 pL ou de uma solução de curva padrão de TNF-α ou sobrenadante de composto de teste foram adicionados a todas as cavidade. A placa foi incubada em temperatura ambiente por uma hora com agitação (300 rpm). A placa foi lavada cinco vezes com 300 pL de tampão de lavagem. 100 pL de 0,2 pg/mL de TNF-α anti-humano de camundongo biotinilada em diluente de anticorpo (20 mM de HEPES, pH 7,4, 150 mM de NaCI, 2 mM de MgCI2, BSA a 1%, Tween-20 a 0,02%) foram adicionados por cavi10 dade, e a placa foi incubada em temperatura ambiente por uma hora com agitação (300 rpm). A placa foi lavada cinco vezes com 300 pL de tampão de lavagem por cavidade. 100 pL de 0,02 pg/mL de fosfatase alcalina de estreptavidina em diluente de anticorpo foram adicionados por cavidade, e a placa foi incubada em temperatura ambiente por uma hora com agitação (300 rpm). A placa foi lavada cinco vezes com 300 pL de tampão de lavagem por cavidade. 200 pL de 1 mg/mL de pNPP (fosfato de p-nitrofenila) em tampão de dietanolamina com 0,5 mM de MgCi2 foram adicionados por cavidade, e a placa foi incubada por 30 a 45 minutos em temperatura ambiente com agitação (300 rpm). O progresso da reação foi monitorado através de determinação da densidade óptica: quando o padrão de topo atingiu um OD observado entre 2,0 e 3,0, 50 pL de NaOH 2N foram adicionados por cavidade. A densidade óptica de cada cavidade foi determinada dentro de 30 minutos, usando um conjunto de leitora de placa de microtitulação ajustada para 405 nm. Os dados foram analisados em ajuste XL usando ajuste de curva de 4 parâmetros.
Os reagentes que seguem foram usados nos ensaios acima descritos. Solução Salina Tamponada de Fosfato da Dulbecco sem Cálcio ou Magnésio (Catálogo Gibco No. 14190); Meio essencial mínimo Eagle (MEM; (Catálogo Gibco No. 11090); penicilina-estreptomicina (Catálogo Gib30 co No. 15140); L-glutamina, 20 mM (Catálogo Gibco No. 25030); HEPES, 1M (Catálogo Gibco No. 15630); soro bovino fetal (FBS; Catálogo HyClone No. SH30070,03); lipopolissacarídeos de Escherichia coli K-235 (LPS; Ca-
Figure BRPI0407993B1_D0060
tálogo Sigma No. L2018); anti-TNF-α, IgG Monoclonai de Camundongo Purificado (Catálogo R&D Systems No. MAB210); Embalagem de CarbonatoBicarbonato BupH® (Catálogo Pierce No. 28382); HEPES (FW 2383; Catálogo Sigma No. H3575); NaCI (Catálogo Sigma No. S7653); albumina de soro bovino (BSA; Catálogo Jackson ImmunoResearch No. 001-000-162); monolaurato de polioxietileno 20 sorbitano (Catálogo Sigma No. P2287); cloreto de magnésio, hexahidrato (Catálogo Sigma No. M2670); TNF-α recombinante humano (Catálogo R&D Systems No. 210TA010); IgG purificado de afinidade de TNF-α biotinilado (Catálogo R&D Systems No. BAF210); fosfa10 tase alcalina de estreptavidina (Catálogo Jackson ImmunoResearch No. 016-050-084); Tampão de Substrato de dietanolamina (Catálogo Pierce No. 34064); fosfato de p-nitrofenila (Catálogo Sigma No. N2765).
A Tabela 3 mostra os resultados de inibição de p38 e inibição de secreção de TNF-α induzida por LPS de células mononucleares de sangue periférico (PBMC). Um composto ativo é definido como um composto tendo um IC50 abaixo de 500 nM.
TABELA 3
Composto Inibição de p38 IC5o (nM) PBMC IC50 (nM)
7f-1 ativa ativa
7f-2 ativa ativa
7f-3 ativa ativa
7f-4 ativa não testada
7f-7 ativa não testada
7f-9 ativa não testada
7f-12 ativa não testada
7f-13 ativa não testada
7f-14 ativa não testada
7f-15 ativa não testada
7f-17 ativa não testada
Hg-1 ativa não testada
11g-10 ativa ativa
Figure BRPI0407993B1_D0061
Composto Inibição de p38 IC50 (nM) PBMC IC50 (nM)
11g-14 ativa não testada
4f-1 ativa ativa
4f-2 ativa ativa
4f-7 ativa não testada
4f-8 ativa não testada
4f-9 ativa inativa
4f-10 ativa não testada
5f-1 ativa ativa
5f-2 ativa ativa
5f-7 ativa ativa
5f-8 ativa não testada
5f-9 ativa ativa
5f-10 ativa ativa
5f-11 ativa não testada
5f-12 ativa não testada
2h-1 ativa ativa
2h-2 ativa ativa
2h-10 ativa ativa
1j-2 ativa não testada
1j-4 ativa não testada
2h-1 ativa ativa
28t ativa -
9q-2 ativa -
7t-1 ativa -
6n ativa -
16p ativa -
Ensaio de Camundongo
Modelo de Camundongo de Produção de TNF-α Induzida por LPS
TNF-α foi induzida em camundongos DBA-2J machos (da Jack-
Figure BRPI0407993B1_D0062
son Laboratories) através de injeção da veia do rabo com 2 mg/kg de lipopolissacarídeo (da Sigma, St. Louis). Noventa minutos depois camundongos anestesiados com isoflurano foram sangrados através de punção cardíaca. As amostras de sangue foram então deixadas coagular por duas horas a 4°C e centrifugadas. Soro foi separado em tubos eppendorf para análise de TNFot posterior. Análise de TNF-α foi realizada usando um kit ELISA (Quantikine, MN) e foi realizada de acordo com as instruções que acompanham o kit.
O composto AR-00112190 foi preparado com DMSO a 10% mais 90% de 2-hidroxil-p-ciclodextrina a 20% (HPCD). O composto AR00112190 é um derivado de composto 14 g (vide Figura 3) onde A é isobutila. O composto foi então serialmente diluído com veículo (DMSO a 10%, 90% de HPCD a 20%) para preparar concentrações requeridas para os níveis de dose menores. O composto formou solução com a adição de DMSO, mas então saiu do estado de solução com a adição de HPCD a 20%. Desse modo, compostos foram dosados como suspensões. Sete grupos de camundongos DBA-2J (sete/grupo) foram dosados oralmente com AR00112190 (10, 30 e 100 mg/kg) 30 minutos antes da injeção de LPS.
Tratamento com composto AR-00112190 (10, 30 e 100 mg/kg) também diminuiq significantemente os níveis de TNF-α. AR-00112190 mostrou uma inibição similar (42%) vista com a dose de 100 mg/kg (Tabela 4).
Os resultados desse estudo demonstraram efeitos benéficos significantes com 10, 30 e 100 mg/kg de AR-00112190 (29%, 44% e 42%). TABELA 4
Grupo Tratamento Animal Nível de TNF pg/ml Média SE % de Inibição
1 3290
2 3545
LPS + Veículo 3 3212
I 4 5604 3825 390 0
5 4978
6 2947
7 3196
Figure BRPI0407993B1_D0063
Grupo Tratamento Animal Nível de TNF pg/ml Média SE % de Inibição
II LPS + AR- 00112190 10 mg/kg 1 3373 2706 206 29
2 2047
3 2782
4 2080
5 2365
6 3298
7 2967
III LPS + AR- 00112190 30 mg/kg 1 2815 2126 292 44
2 1826
3
4 1464
5 3135
6 1393
7 2124
IV LPS + AR- 00112190 100 mg/kg 1 2074 2216 224 42
2 1783
3 1832
4 2333
5 3257
6 1553
7 1683
EXEMPLOS PREPARATIVOS
A fim de ilustrar a invenção, os exemplos que seguem são incluídos. No entanto, deve ser entendido que esses exemplos não limitam a invenção e querem apenas sugerir um método de prática da invenção. Pesso5 as versadas na técnica vão reconhecer que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar vários outros inibidores de p38 da invenção, e métodos alternativos para preparação dos compostos da presente invenção são considerados estar dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não-exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso através de modificações aparentes àqueles versados na técnica, por exemplo, através de grupos de interferência de proteção adequados, através de utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica que não aqueles descritos e/ou através de realização de modificações de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparação de outros compostos da invenção.
EXEMPLOS
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outro modo indicado todas as temperaturas são descritas em graus Celsius. Reagentes foram comprados de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional a menos que de outro modo indicado. Tetrahidrofurano (THF), N,Ndimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), tolueno, dioxana e 1,2difluoretano foram comprados da Aldrich em garrafas de vedação Certa e usados conforme recebido.
As reações descritas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outro modo declarado) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septo de borracha para introdução de substratos e reagentes através de seringa. Objeto de cristal foi seco no forno e/ou seco com calor.
Cromatografia de coluna foi feita em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica ou em um cartucho de sílica SepPak (Waters).
Espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumento Bruker operando a 300 MHz ou em um instrumento Varian operando a 400 MHz. Espectros de 1H-RMN foram obtidos como soluções de CDCI3 (descrito em ppm), usando clorofórmio como o padrão de referência (7,25 ppm). Outros solventes de RMN foram usados conforme necessário. Ouando multipli-
Figure BRPI0407993B1_D0064
cidades de pico são descritas, as abreviações que seguem são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quando dadas, são descritas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
Preparação de 5-(4-fluorfenilsulfanil)-1-(4-metoxibenzil)-1 H-pirazolí3,4cloiridina (7a)
A Figura 1 mostra um esquema de reação para a síntese de compostos 7a tendo a Fórmula geral II. Nesse exemplo, a síntese de composto 7a, onde R é 4-metoxibenzila e X é enxofre, é descrita.
Etapa A: 1,285 g de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (composto 1a) e 1,023 g de 4-fluorbenzenotiol foram dissolvidos em 15 mL de THF anidro sob nitrogênio seco. A essa solução foram lentamente adicionados 207 mg de hidreto de sódio (95% em óleo). A mistura de reação foi então dividida entre EtOAc e NaOH aquoso 0,1 N (para remover qualquer tiol não-reagido) e então a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage eluindo com um gradiente de 1:1 de hexano/CH2CI2 para CH2CI2 a 100% para dar 1,90 g de composto 2a.
Etapa B: Aproximadamente 1,90 g de composto 2a e 1,88 g de pó de ferro foram adicionados a 20 mL de ácido acético sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi então aquecida para 90°C por cerca de 45 minutos para formar o produto intermediário 3a. Aproximadamente 1,90 g do produto intermediário 3a e 1,160 g de NaOH foram dissolvidos em 20 mL de metanol sob uma atmosfera de nitrogênio seco por cerca de 3,5 horas, e então a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e então dividida entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2 foi então lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para prover o composto 4a.
Etapa C: Sem purificação adicional, 1,54 g de composto 4a e 896 mg de tetrafluorborato de amônio foram tomados em 10 mL de uma so63 lução 1:1 de acetona e água. A mistura de reação foi então posta em um banho frio (0° C) ao qual foram adicionados 600 pL de HCl concentrado seguido por 514 mg de nitreto de sódio. A mistura de reação foi então agitada por aproximadamente 45 minutos, tempo durante o qual um precipitado do composto intermediário 5a foi formado. O precipitado foi coletado, seco ao ar e então seco mais através de azeotropação a partir de etanol e tolueno para prover aproximadamente 800 mg de composto 5a. Sem purificação adicional, aproximadamente 800 mg de composto 5a, 312 mg de acetato de po' tássio e 190 mg de 18-coroa-6 foram dissolvidos/suspensos em 5 ml_ de clo10 rofórmio sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi então dividida entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2 foi lavada com água ’ e salmoura, seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar 388 mg de composto 6a.
Etapa D: 173.3 mg de composto 6a, 195 mg de carbonato de potássio, 110 pL de cloreto de 4-metoxibenzila e 10,5 mg de iodeto de sódio foram dissolvidos/suspensos em 1 ml_ de DMF anidro sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi aquecida para 85°C por aproximadamente 1,5 hore, e então esfriada para temperatura ambiente. A mistura de .20 reação foi dividida entre CH2CI2 e água, e a camada de CH2CI2 foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar aproximadamente 100 mg de composto 7a.
Exemplo 2
Preparação de 1-alil-5-(4-fluorfenóxi)-1H-pirazol[3,4-c1piridina (14a)
A Figura 2 mostra um esquema de reação para a síntese de composto (14a) tendo a Fórmula gerai II.
Etapa A: Em um frasco de fundo redondo, 4-fluorfenol (composto
8a; 1,3 mL, 2,0 mmoles) foi diluído com 25 ml_ de THF anidro e a mistura de reação foi esfriada em um banho frio conforme t-butóxido de potássio (12,0 mL, 12,0 mmoles) era lentamente adicionado. Em seguida, 2-cloro-4-metil-5nitropiridina (composto 1a; 2,23 g, 12,5 mmoles) foi adicionada e a mistura
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de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com uma solução NaOH 1N e salmoura, seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para um resíduo escuro que foi purificado em uma coluna de sílica Biotage 40M, eluindo com 50:50 de ChhCh/hexanos, para prover 2,84 g de composto 10a como um sólido branco.
Etapa B: Em um frasco de fundo redondo, o composto 10a (2,6 g, 11 mmoles) foi diluído com 40 mL de EtOH, e então Pd(OH)2 (230 mg, 2 mmoles) foi adicionado seguido pela adição de formiato de amônio (3,3 g, 53 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para 80°C até que o material de partida 10a tivesse acabado conforme determinado através de HPLC. A mistura de reação foi filtrada em papel de vidro e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com CH2CI2 e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para prover 1,92 g de composto 11a como um sólido branco.
Etapa C: O Composto 11a foi convertido no composto 13a de acordo com o método descrito na Etapa C do Exemplo 1. O composto 11a e de tetrafluorborato de amônio foram tomados em uma solução 1:1 de acetona e água. A mistura de reação foi então posta em um banho frio (0° C) ao qual foi adicionado HCI concentrado seguido por nitreto de sódio, e um precipitado foi formado. O precipitado foi coletado, seco ao ar e então seco mais através de azeotropagem a partir de etanol e tolueno para prover o composto intermediário 12a. O composto 12a, acetato de potássio e 18-coroa-6 foram dissolvidos/suspensos em clorofórmio sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi então dividida entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar o composto 13a.
Etapa D: Em um frasco de fundo redondo, o composto 13a foi diluído com 4 mL de DMF, e então 22 mg de NaH foram adicionados e o borbulhamento começou. Quando do descanso, 0,8 mL de brometo de alila foi adicionado, e a mistura foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e então concentrada. O resíduo foi diluído com CH2CI2 e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, concentrada para uma pelí5 cuia e seca. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage tendo uma coluna de sílica 12 M, eluindo com EtOAc: CH2CI2 a 4% para prover o composto 14a.
Exemplo 3
Preparação de 3-í5-(4-fluorfenilóxi)-pirazolí3,4-clpiridin-1-in-propano-1,2-diol (15a)
A Figura 3 mostra o esquema de reação para a síntese de composto 15a tendo a Fórmula geral II. Em um frasco de fundo redondo, 79 mg (0,3 mmol) de composto 14a, preparado de acordo com o Exemplo 2, foram diluídos com 2 mL de CH2CI2 anidro. N-óxido de trimetilamina (27 mg, 0,35 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. Após todos os sólidos terem sido dissolvidos, OsO4 (11 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então dividida entre CH2CI2 e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e então concentrada para uma película. A película foi purificada em uma coluna de sílica 12M Biotage eluindo com EtOAc para prover 82 mg de composto 15a.
Exemplo 4
Preparação de [5-(4-fluorfenilóxi)-pirazoli3.4-c1piridin-1-ill-acetaldeído (16a)
A Figura 4 mostra um esquema de reação para a síntese de composto 16a. Uma solução 0,3M de NalO4 (2 mL) foi combinada com 1 g de sílica-gel para dar pasta fluida. A pasta fluida foi diluída com 3 mL de CH2CI2 e 82 mg (0,3 mmol) de composto 15a, preparado de acordo com o Exemplo 3, foram adicionados à pasta fluida com 1 mL de CH2CI2, e a pasta fluida foi agitada por 2 horas. Após 3 horas, a mistura de reação foi filtrada e a almofada foi lavada com CH2CI2. O filtrado foi concentrado para prover 35 mg de composto 16a como uma película marrom.
Exemplo 5
Preparação de 5-(4-fluorfenilóxi)-1-oxazol-5-ilmetil-1 H-pirazolf3,4-c1piridina (17a)
A Figura 5 mostra o esquema de reação para a síntese do composto 17a tendo a Fórmula geral II. Em um frasco de fundo redondo, o composto 16a (32 mg, 0,11 mmol), preparado de acordo com o Exemplo 4, foi combinado com MeOH (2 mL) e K2CO3 (32 mg, 0,2 mmol) e então tosilmetilisocianida (25 mg, 0,13 mmol) foi adiçionada e a mistura de reação foi aquecida para refluxo. A mistura de reação foi então concentrada e o resíduo foi diluído com CH2CI2. O CH2CI2foi lavjado com água e HCI 1N, separado e purificado em uma coluna de sílica, prover o composto 17a.
concentrado. O resíduo resultante foi eluindo com EtOAc/ CH2CI2 a 80% para Exemplo 6
Preparação de 1-alil-5-(4-flúor-fenilsulfahil)-1H-pirazolí3.4-c1piridina (18a)
A Figura 6 mostra o esquema de reação para a síntese de composto 18a tendo a Fórmula geral II. Em um frasco de fundo redondo com uma entrada para nitrogênio, o composto 6a, preparado de acordo com o Exemplo 1, foi diluído com 4 mL de DMF e então os 22 mg de NaH foram adicionados e o borbulhamento começqu. Quando da sedimentação, brometo de alila (0,8 mL) foi adicionado e a reação foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura de réação foi resfriada bruscamente com água e então concentrada. O resíduo foi tomado em CH2CI2 e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, e então seco para uma película laranja. A película foi purificada em uma coluna Biotage tendo uma coluna de sílica 12M e eluindo cofn EtOAc/CH2CI2 a 4% para prover o composto 18a. |
Exemplo 7 j
Preparação de 4-azaindazóis 1-N-substÍtuídos (7b)
A Figura 7 mostra um esquema de reação para a síntese de composto 7b tendo a Fórmula geral III. [
Etapa A: Em um frasco de fundo redondo, 4-fluorbenzenotiol foi diluído com THF anidro. A mistura de reação foi resfriada para 0° C com um banho frio, e então terc-butóxido de potássio 1,0M em THF foi lentamente adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 10 minutos, e então 5-cloro-3-metil-2-nitropiridina (composto 1b) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 0° C por 10 minutos e então aque5 cida para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com CH2CI2. O CH2CI2 foi lavado com solução de NaOH 1N e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e 0 filtrado foi concentrado para um óleo amarelo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage eluindo com 50:50 de hexano/CH2CI2 para prover o composto 3b.
Etapa Β: O Composto 3b foi reduzido com pó de ferro e ácido acético conforme descrito no Exemplo 1, etapa B, para prover 0 composto 4b.
Etapa C: O Composto 4b foi então tratado com tetrafluorborato de amônio seguido por HCI concentrado e nitreto de sódio conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para prover o intermediário 5b. Sem purificação adicional, o composto 5b foi combinado com acetato de potássio e 18-coroa-6 conforme descrito no Exemplo 1, Etapa C, para prover o composto 6b.
Etapa D: Os compostos 7b-1, 7b-2 e 7b-3 foram preparados cada um a partir do composto 6b conforme mostrado na Figura 7. Para prepa20 rar 0 composto 7b-1, o composto 6b foi tratado com NaH e brometo de alila conforme descrito no Exemplo 6.
Exemplo 8
Preparação de 3-í5-(4-fluorfenilsulfanil)-pirazol|4,3-blpiridin-1 -ill-propilamina (8b)
A Figura 8 mostra o esquema de reação para a síntese de composto 8b tendo a Fórmula geral III. Em um frasco de fundo redondo, o composto 7b-3, preparado de acordo com o Exemplo 7, foi diluído com CH2CI2 e ácido trifluoracético. A mistura de reação foi agitada até que o material de partida desaparecesse conforme determinado através de TLC, e então con30 centrada, e o resíduo resultante foi diluído com CH2CI2. O CH2Cl2foi lavado com NaOH 1N e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica 12M Biotage, eluindo
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com MeOH/CH2CI2/NH4OH a 10%, para prover o composto 8b.
Exemplo 9
Preparação de 6-(4-fluorfenilsulfanil)-3-(4-metoxibenzil)-1H)indazol (10c)
A Figura 9 mostra o esquema de reação para a síntese de com5 posto 10c tendo a Fórmula geral IV.
Etapa A: Em um frasco de fundo redondo, 6-nitroindol (composto 1c; 15,5 g, 95 mmoles) foi dissolvido em 1,4-dioxano (400 mL). NaOH (3,8 g, 95 mmoles) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. Então. 266 mL de NaOH 2N foram adicionados à mistura de reação, seguido pela adição de cristais de iodo (duas porções de 54,4 g para uma adição total de 214 mmoles), e a mistura de reação foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido cítrico a 10% e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHSO3 a 10%, NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para prover 27,5 mg de composto 2c como um sólido laranja.
Etapa Β: O composto 2c (5,18 g) foi dissolvido em 50 mL de THF anidro sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa solução foram adicionados 18,8 mL de uma solução 1,0M de ferc-butóxido de potássio em THF. A mistura de reação foi agitada por aproximadamente 15 minutos, tempo depois do qual 3,20 mL de clorotrimetilsilano foram adicionados. A mistura de reação foi então dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para prover 3,85 g de composto 3c como um sólido amarelo.
Etapa C: O composto 3c (3,85 g), 766 g de ácido trans-2fenilvinilborônico, 531 mg de Pd(PPh3)4 e 14,20 mL de Na2CO3 2,0M foram dissolvidos/suspensos em 50 mL de dioxano sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi aquecida para refluxo da noite para o dia, e então resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O re30 síduo resultante foi dividido entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2 foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para prover o composto 4c.
Figure BRPI0407993B1_D0067
Etapa D: O composto 4c (573 mg) e 103 mg de Pd/C a 10% foram dissolvidos/suspensos em 10 mL de uma solução 3:1 de EtOH/THF sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa solução foram adicionados 500 pL de hidrazina, e a mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então filtrada em Celite, a Celite foi lavada com EtOH e CH2CI2, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi dividido entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2 foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para prover o composto 5c.
Etapa E: O composto 5c (2,51 g) foi dissolvido em uma solução de 30 mL de ácido acético e 6 mL de água sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa mistura de reação foram adicionados 3,2 mL de HCI concentrado. A reação foi então esfriada para 0° C e 535 mg de nitreto de sódio foram adicionados. A mistura de reação foi então agitada por cerca de 30 minutos, tempo após o qual 4,0 mL de uma solução aquosa de 1,23 mg de iodeto de sódio e 885 mg de iodo foram adicionados à mistura de reação. Após cerca de 4 horas, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado (adição lenta) e então dividida entre CH2CI2 θ água. A camada de CH2CI2 foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar 1,90 g de composto 6c.
Etapa F: O composto 6c (1,90 g) e 509 mg de dihidrato de Nóxido de trimetilamina foram dissolvidos em 30 mL de CH2CI2 sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa mistura de reação foram adicionados 51 mg de tetróxido de ósmio. A mistura de reação foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. Periodato de sódio (1,71 g) dissolvido em cerca de 30 mL de água foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi então dividida entre EtOAc e água. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar 889 mg de composto 7c.
Etapa G: O composto 7c (460 mg) foi adicionado a 10 mL de
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THF anidro sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura foi resfriada para -78°C e então 2,80 mL de brometo de 4-metoxifenil magnésio em THF (0,5M) foram adicionados. A mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar 320 mg de um produto intermediário. O produto intermediário (151 mg) foi dissolvido em 1 mL de CH2CI2e 60 pL de trietilsilano sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa mistura de reação foi adicionado 1 mL de ácido trifluoracético. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e NaHCO3 saturado aquoso. A camada de CH2CI2 foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com um gradiente de a partir de 10:1 de hexano/CH2CI2 para CH2CI2a 100%, para dar 76,6 mg de composto 8c.
Etapa Η: O Composto 8c (151 mg), 80 pL de 4-fIuorfeniltiol, 12,0 mg de pó de cobre e 300 pL de NaOH aquoso 5,0M foram adicionados a 1 mL de DMF anidro em um tubo vedado e então aquecidos para 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi dividida entre CH2CI2e NaOH aquoso 1,0M. A camada de CH2CI2foi lavada com NaOH aquoso 1M, 3,0 N de NH4OH aquoso e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna Biotage para dar 76,6 mg de composto 9c.
Etapa I: O composto 9c (76,6 mg) e 100 pL de etilenodiamina foram dissolvidos em 1,6 mL de solução 1,0M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi aquecida para refluxo por cerca de 12 horas. A mistura de reação foi então resfriada para temperatura ambiente e dividida entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2foi lavada com ácido cítrico aquoso a 10% e NaHCCb aquoso saturado, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com um gradiente de 5:1 de hexano/CH2CI2 para CH2CI2a 100% para dar 25 mg de composto 10c.
Figure BRPI0407993B1_D0069
Exemplo 10
Preparação de |6-(4-fluorfenilsulfanil)-1H-indazol-3-inmetanol (14c)
A Figura 10 mostra o esquema de reação para a síntese do composto 14c tendo a Fórmula geral IV.
Etapa A: O composto 7c (520 mg), preparado de acordo com o Exemplo 9, foi dissolvido em 5 mL de metanol sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa solução foram adicionados 98,3 mg de boroidreto de sódio. Após cerca de 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e então dividida entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2 foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para prover o composto 12c.
Etapa Β: O composto 12c (151 mg), metanol, 100 pL de 4fluorfeniltiol, 6,0 mg de pó de cobre e 250 pL de NaOH aquoso 5,0M foram adicionados a 1 mL de DMF anidro em um tubo vedado e então aquecidos para 90°C por cerca de 30 horas, após o que a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre CH2CI2 e NaOH aquoso 1,0M. A camada de CH2CI2 foi lavada com NaOH aquoso 1,0M, NH4OH aquoso 3,0N e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com 5:1 de CH2CI2/EtOAc para dar 67,9 mg de composto 13c.
Etapa C: O composto 13c (67,9 mg) e 100 pL de etilenodiamina foram dissolvidos em 1,5 mL de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1,0M) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi aquecida para refluxo por cerca de 12 horas, e então esfriada para temperatura ambiente e dividida entre CH2Ci2 e água. A camada de CH2CI2 foi lavada com ácido cítrico aquoso a 10% e NaHCO3 aquoso saturado, seca em NaSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar 18 mg de composto 14c.
Exemplo 11
Preparação de 6-(4-flúor-fenilsulfanil)-3-metoximetil-1H-indazol (17c)
A Figura 11 mostra o esquema de reação para a preparação de composto 17c tendo a Fórmula geral IV.
Etapa A: O composto 12c (186 mg), preparado de acordo com o Exemplo 10, Etapa A, foi dissolvido em 5 mL de THF anidro sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa solução foram adicionados 36,8 mg de hidreto de sódio (60% em óleo), a reação foi agitada por cerca de 15 minutos, e então 60 pL de iodeto de metila foram adicionados à mistura de reação. Após cerca de 1 hora a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e dividida entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada de CH2CI2 foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com 100:1 de CH2CI2/EtOAc para dar 76,1 mg de composto 15c.
Etapa B: O composto 15c foi reagido com 4-fluortiofenol, pó de cobre e NaOH aquoso em DMF da mesma maneira que na Etapa B do Exemplo 10 para prover um rendimento de 22% de composto 16c.
Etapa C: O composto 16c foi reagido com fluoreto de tetrabuti15 lamônio e etilenodiamina em THF da mesma maneira que na Etapa C do
Exemplo 10 para dar um rendimento de 53% de composto 17c.
Exemplo 12
Preparação de 6-(4-fluorfenóxi)-3-metil-1H-indazol (18c-2)
A Figura 12 mostra o esquema de reação para a síntese de .20 compostos tendo a estrutura genérica 18c tendo a Fórmula geral IV. Nesse exemplo, a síntese do composto 18c-2, onde Ar é 4-fluorfenila, é descrita.
Etapa A: 2-Flúor-4-hidroxiacetofenona (composto 19c; 1,42 g) e 1,40 g de carbonato de potássio foram dissolvidos/suspensos em 30 mL de DMF anidro sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa mistura de rea25 ção foi adicionado 1,20 mL de brometo de benzila. Após cerca de 90 minutos, a mistura de reação foi aquecida para 65°C por cerca de 45 minutos, e então esfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e 0 resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2 foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SC>4, filtrada e concen30 trada sob vácuo para prover o composto 20c.
Etapa B: O composto 20c (1,87 g) foi adicionado a 20 mL de etileno glicol sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa mistura de reação
Figure BRPI0407993B1_D0070
foram adicionados 250 μ!_ de hidrazina anidra. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e então aquecida para 160°C por cerca de 7 horas. A mistura de reação foi então resfriada para temperatura ambiente e resfriada bruscamente com água. O sal precipitado foi coletado e seco ao ar e então seco mais através de remoção azeotrópica de água com etanol e tolueno. O sal precipitado foi diluído com acetonitrila anidra e então 500 mg de dímetilaminopiridina e 311 mg de dicarbonato de di-terc-butila (anidrido BOC) foram adicionados. Após todos os sólidos terem sido dissolvidos, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar 710 mg de composto 21C.
Etapa C: O composto 21c (710 mg), 662 mg de formiato de amônio e 223 mg de catalisador de Pearlman (Pd(OH2)/C) foram dissolvidos/suspensos em 20 ml_ de etanol sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A reação foi aquecida para 85°C por cerca de 30 minutos e então filtrada em Celite. A Celite foi lavada com EtOH e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi dividido entre CH2CI2 e NaHCO3 aquoso saturado, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo para dar o composto 22c.
Etapa D: O composto 22c (103 mg), 174 mg de ácido 4fluorfenilborônico, 75 mg de acetato de cobre (II) e 300 pL de trietilamina foram dissolvidos/suspensos em 2 mL de CH2CI2 anidro, e peneiras moleculares 4A foram adicionadas a essa solução. A reação foi exposta a ar por cerca de 5 horas, e então filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage eluindo com CH2CI2 para dar 85 mg de composto 23c.
Etapa E: O composto 23c (85 mg) foi dissolvido em 2 mL de uma solução 1:1 de CH2CI2/TFA sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi agitada por cerca de 30 minutos, tempo depois do qual ela foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi dividido entre CH2CI2 e NaHCC>3 aquoso saturado. A camada de CH2CI2 foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para prover 18c-2.
Para preparar outros compostos tendo a estrutura genérica 18c, o composto 22c é reagido com fenil borato ou um fenil borato apropriadamente substituído conforme descrito na Etapa D, e então tratado conforme descrito na Etapa E.
Exemplo 13
Preparação de 3-etil-6-(4-fluorfenilsulfanil)-1 H-indazol (26c)
A Figura 13 mostra o esquema de reação para a síntese do composto 26c tendo a Fórmula geral IV.
Etapa A: 4-Fluortiofenol (composto 24c: 900 pL) foi dissolvido em 40 mL de THF anidro sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa solução foram adicionados 8,40 mL de terc-butóxido de potássio em THF (1,0M) seguido pela adição de 10 mL de THF anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, tempo depois do qual 1,43 g de 2,4-difluorpropiofenona foi adicionado e a mistura foi deixada reagir por cerca de 12 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então dividida entre Et2O e água. A camada de Et2O foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para prover o composto 25c.
Etapa B: O composto 25c (2,34 g) e 260 pL de hidrazina anidra foram suspensos/dissolvidos em etileno glicol sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi então aquecida para cerca de 70°C por cerca de uma hora e então aquecida para cerca de 160°C por cerca de 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e resfriada bruscamente com cerca de 100 mL de água, e então dividida entre CH2CI2e água. A camada de CH2CI2foi lavada com água e NaHCO3 aquoso saturado, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar 770 mg de composto 26c.
Exemplo 4
Preparação de 5-(4-fluorfenóxi)-1H-indazol-3-il-amina (34c)
A Figura 14 mostra o esquema de reação para a síntese do composto 34c tendo a Fórmula geral VI.
Etapa A: Em um frasco de fundo redondo, 50 mL de MeOH e
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200 mL de tolueno foram adicionados a ácido 5-flúor-2-nitrobenzóico (composto 27c; 10,0 g, 54,0 mmoles). Cerca de 41 mL de trimetilsilildiazometano (2,0M) foram adicionados lentamente com agitação. Após o borbulhamento ter parado, a reação foi resfriada bruscamente com 1 mL de ácido acético. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para prover o composto 28c.
Etapa B: Em um frasco de fundo redondo, 4-fluorfenol (4,0 g, 35 mmoles) foi diluído com 100 mL de THF anidro. A reação foi resfriada para 0° C com um banho frio, e então ferc-butóxido de potássio 1,0M em THF (35 mL, 35 mmoles) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos, e então o composto 28c (7,4 g, 37 mmoles) em 50 mL de THF foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 10 minutos e então aquecida para temperatura ambiente e agitada por cerca de 12 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com CH2CI2. O CH2CI2 foi lavado com NaOH 1N e salmoura, e seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para um óleo. O óleo foi purificado em uma coluna Biotage 40M eluindo com 50:50 de hexano/CH2CI2 para prover o composto 29c como um óleo.
Etapa C: Em um frasco de fundo redondo, o composto 29c (40 g, 13 mmoles) foi adicionado a 60 mL de MeOH seguido pela adição de NaOH 6N (4,3 mL, 26 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e então concentrada, e o resíduo resultante foi diluído com 50 mL de água. Cerca de 5 mL de HCI 2N (pH = 2,0) foram adicionados, e um sólido resultou da solução. O sólido foi dissolvido em CH2CI2, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e então concentrada em tolueno para prover o composto 30c como um sólido branco.
Etapa D: Em um frasco de fundo redondo, o composto 30c foi dissolvido em 40 mL de cloreto de tionila e aquecido para 90°C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada e então concentrada para um sólido amarelado. O sólido foi dissolvido em 20 mL de acetona e resfriado para 0° C em um banho frio, e então 10 mL de NH4OH foram adicionados lentamente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e então concentrada.
Figure BRPI0407993B1_D0072
O resíduo resultante foi extraído com CH2CI2, e o CH2CI2 foi seco em Na2SO4 e concentrado para prover o composto 31c.
Etapa E: Em um frasco de fundo redondo, o composto 31c (3,4 g, 12,3 mmoles) foi dissolvido em 100 mL de dicloroetano, e então cloreto de oxalila (5,4 mL, 62 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 55°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, e 0 óleo resultante foi agitado em água (50 mL) e então resfriado para cerca de 0°C em um banho frio conforme NH4OH era lentamente adicionado para resfriar bruscamente o cloreto de oxalila em excesso. A mistura de reação foi extraída com CH2CI2, e a camada orgânica foi seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada para prover o composto 32c como um óleo escuro.
Etapa F: Em um frasco de fundo redondo, o composto 32c (2,21 g, 8,5 mmoles) foi diluído com 100 mL de EtOH e então Pd(OH)2 (300 mg) foi adicionado, seguido pela adição de formiato de amônio (2,7 g, 43 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para refluxo por 18 horas, filtrada em papel de vidro para remover Pd, e o papel foi lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi tomado em GH2CI2 e lavado com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para prover o composto 33c como um sólido amarelo.
Etapa G: O composto 33c (280 mg, 1,3 mmol) foi posto em um frasco de fundo redondo em um banho de água fria, e 5 mL de HOAc e 2,5 mL de H2O foram adicionados. A mistura de reação foi mantida a 0° C, HCl (0,35 mL, 6 mmoles) foi adicionado, e, após 5 minutos, NaNO2 (93 mg, 1,3 mmol) foi adicionado. Após cerca de 1 hora, diidrato de cloreto de estanho (II) (554 mg, 2,5 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi então aquecida para temperatura ambiente, e concentrada, e o resíduo foi tomado em CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, filtrada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para uma película. A película foi triturada com CH2CI2 e os sólidos foram coletados. Os sólidos foram então aquecidos em 1-butanol (120°C) em um tubo de pressão por 12 horas para induzir ciclização, e então a reação foi resfriada e 0 sólido foi coletado através de filtragem para prover o composto
Figure BRPI0407993B1_D0073
34c.
Exemplo 15
Preparação de N-í6-(4-fluorfenóxi)-1 H-indazol-3-ill-acetamida (38c-1)
A Figura 15 mostra o esquema de reação para a síntese de compostos 38c tendo a Fórmula geral VI. Nesse exemplo, a síntese do composto 38c-1, onde X é oxigênio, é descrita.
Etapa A: 2-Flúor-4-hidroxibenzonitrila (composto 35c-1; 1,40 g), 2,86 g de ácido 4-fluorfenilborônico, 1,86 g de acetato de cobre (II) e 7,20 mL de trietilamina foram dissolvidos/suspensos em 100 mL de CH2CI2 anidro, e peneiras moleculares 4A foram adicionadas a essa mistura de reação. A mistura de reação foi exposta a ar através de um tubo de secagem e agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado foi lavado com NaHSO4 aquoso a 10%, NaOH aquoso 1N e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo para dar 530 mg do composto 36c-1.
Etapa B: O composto 36c-1 (208 mg) e 150 pL de hidrazina anidra foram dissolvidos em 5 mL de butanol. A mistura de reação foi aquecida para refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio seco por 15 horas, então resfriada para temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e triturada com éter de etila. O sólido rosa resultante, composto 37c-1, foi coletado através de filtragem, lavado com éter de etila e então seco ao ar.
Etapa C: O composto 37c-1 (97 mg) e 40 pL de anidrido acético foram suspensos/dissolvidos em dicloroetano sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura de reação foi aquecida para 60°C por cerca de 1 hora, então resfriada para temperatura ambiente e agitada por 12 horas. O precipitado branco, composto 38c-1, foi coletado através de filtragem com sucção e então seco ao ar.
Exemplo 16
Preparação de 2-í6-(4-fluorfenóxi)-1H-indazol-3-il1-isoindol-1,3-diona (39 c)
A Figura 16 mostra o esquema de reação para a síntese do composto 39c tendo a Fórmula geral VI.
Etapa A: O composto 37c-1, preparado de acordo com o Exem78 pio 15, foi dissolvido em 1mL de borano em THF (1,0M) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A solução foi aquecida para 60°C por cerca de 2 horas, então resfriada para temperatura ambiente e resfriada bruscamente através da adição lenta de metanol (3 mL). A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage eluindo com 3:1 de C^Ch/EtOAc para prover o composto 37c-1.
Etapa B: O composto 37c-1 (660 mg) e 654 mg de Ncarboetoxiftalimida foram suspensos/dissolvidos em 15 mL de dicloroetano sob uma atmosfera de nitrogênio seco em temperatura ambiente por cerca de 13 horas. Após cerca de 20 minutos, a mistura de reação foi aquecida para 65°C por cerca de 5,5 horas, após o que ela foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada, O precipitado branco, composto 39c, foi lavado com dicloroetano e então seco ao ar.
Exemplo 17
Preparação de 3-(1,3-dihidroisoindol-2-il)-6-(4-fluorfenóxi)-1 H-indazol (40c)
A Figura 17 mostra o esquema de reação para a síntese do composto 40c tendo a Fórmula geral VI. O composto 39c (25 mg), preparado de acordo com o Exemplo 16, foi suspenso em 1 mL de THF anidro sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A essa solução foi adicionado 1 mL de uma solução 1,0M de BH3 em THF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 1 hora, e então aquecida para refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi então esfriada para temperatura ambiente e 2,0 mL de metanol foram cuidadosamente adicionados. A mistura foi agitada por cerca de 10 minutos e então concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage para dar 5 mg de composto 40c.
Exemplo 18
Preparação de 5-(4-fluorfenilsulfanil)-1 H-indazol (4d)
A Figura 18 mostra o esquema de reação para a síntese do composto 4d tendo a Fórmula geral VII.
Etapa A: Uma mistura de 6-iodo-1 H-indazol (composto 1d) em CH3CN (11 mL) foi tratada com trietilamina e dimetilaminopiridina. Após resfriamento para 0° C, uma solução de carbonato de di-ferc-butila (anidrido
BOC) em CH3CN (10 mL) foi adicionada em gotas. Após agitar em temperatura ambiente por 3 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre H2O e éter. O pH foi ajustado para 2 com HC11N e a fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para prover o composto 2d como um óleo.
Etapa B: Uma mistura de composto 2d em DMF (25 mL) foi tratada com KOH 5N, pó de Cu e ArSH. Nesse exemplo, ArSH era 4fluortiofenol. A mistura de reação foi aquecida a 110°C por 48 horas, então resfriada para temperatura ambiente, concentrada a vácuo, acidificada com HCI 1N e extraída em CH2CI2. A camada orgânica foi filtrada em papel 1 PS, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com CH2CI2a 100%, Et2O/CH2CI2a 5% e então Et2O/CH2CI2 a 10% para prover o composto 4d.
Exemplo 19
Preparação de 5-(4-fluorfenilsulfanil)-1-isopropil-1H-indazol (5d-1)
A Figura 19 mostra o esquema de reação para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 5d tendo a Fórmula geral VII. Nesse exemplo, a síntese do composto 5d-1, onde R é isopropila, é descrita.
Uma solução de composto 4d, preparada de acordo com o Exemplo 18, em THF (1 mL) foi tratada com KOH em pó seguido pela adição de 18-coroa-6 e RI. Nesse exemplo, RI era iodeto de isopropila. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi então diluída com CH2CI2 e filtrada, o filtrado foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, filtrada em papel 1PS e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com 4:1 de hexano/Et2O para prover o composto 5d-1 como um óleo amarelo.
Exemplo 20
Preparação de 5-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-indazol (8d-1)
A Figura 20 mostra o esquema de reação para a síntese de compostos 8d. Nesse exemplo, a síntese do composto 8d-1, onde Ar1 é 4-
Figure BRPI0407993B1_D0074
metoxifenila, é descrita.
Etapa A: Uma suspensão de 5-aminoindazol (composto 6d) em HCI 6M (150 mL) foi resfriada para 0° C e tratada em gotas com uma solução de NaNO2 em água (15 mL). Após agitar a 0° C por 30 minutos, a mistura de reação foi adicionada a uma solução fria de Kl em água (105 mL). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e a agitação foi continuada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com Na2S2O3 a 10% e extraída com Et2O. A mistura bifásica foi filtrada e os sólidos insolúveis foram lavados com água e secos a vácuo da noite para o dia. A fase orgânica foi separada e lavada mais com NaHCO3 aquoso saturado, água, filtrada em papel 1PS, evaporada a vácuo para um resíduo rosa.
Etapa B: Uma solução de composto 1d em DMF foi tratada com K2CO3, seguido pela adição de um haleto de benzila substituído ou nãosubstituído em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Nesse exemplo, o haleto de benzila era cloreto de benzila. A mistura foi aquecida a 100°C por 48 horas em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi tratada com 0,2 equivalente de Nal (123 mg) e o aquecimento foi continuado por 18 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo tomado em CH2CI2 e HCI 1N. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e concentrada para dar um óleo. O óleo foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com um gradiente de 3:1 de hexano/Et20 para 3:2 de hexano/Et2O, para prover o composto 8d-1.
Exemplo 21
Preparação de 5-(4-fluorbenzenossulfonil)-1 -(4-metoxibenzil)-1 H-indazol (10d-1)
A Figura 21 mostra o esquema de reação para a síntese de compostos 10d tendo a Fórmula geral IX. Nesse exemplo, a síntese do composto 10d-1, onde Ar1 é 4-metoxifenila e Ar2 é 4-fluorfenila, é descrita.
Etapa A: Uma mistura do composto 8d, KOH 5N, pó de cobre e Ar2SH em uma solução de água e DMF foi aquecida em refluxo por cerca de 18 horas. Nesse exemplo, Ar2SH era 4-fluortiofenol. A mistura foi então es81 friada para temperatura ambiente, acidificada com HCI 1N e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi filtrada em papel 1 PS, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com 4:1 de hexano/Et2O para prover o composto 9d.
Etapa B: Uma solução do composto 9d em acetona (0,2 mL) contendo MgSO4 foi tratada com uma solução de NalO4 e KMnO4 em água (0,2 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então tratada com bissulfeto de sódio aquoso e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi filtrada em papel 1PS e concentrada a vácuo para prover 2,1 mg de composto 10d como um óleo amarelo.
Exemplo 22
Preparação de 5-(4-fluobenzenossulfinil)-1-(4-metoxibenzil)-1 H)-indazol (11 d-1)
A Figura 22 mostra o esquema de reação para a síntese do composto 11 d-1 tendo a Fórmula geral VIII. Uma solução de composto 9d-1, preparada de acordo com o Exemplo 21, em 1:1 de água/acetonitrila, foi tratada com NalO4 e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi dividido entre água e CH2CI2. A camada orgânica foi separada, filtrada em papel 1PS, concentrada a vácuo e purificada em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com um gradiente de 4:1, 2:1 e 1:1 de hexano/EÍ2O para prover o composto 11d-1.
Exemplo 23
Preparação de 1-benzenossulfonil-5-(4-fluorfenilsulfanil)-1H-indazol (13d)
A Figura 23 mostra o esquema de reação para a preparação do composto 13d tendo a Fórmula geral VII.
Etapa A: Uma solução de 5-iodoindazol (composto 1d) em piridina foi tratada com cloreto de benzenossulfonila em temperatura ambiente por 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi tomado em CH2CI2 e HCI 1N. A camada orgânica foi separada, filtrada em filtro de papel 1PS e concentrada a vácuo.
O resíduo resultante foi purificado em uma coluna Biotage eluindo com 5:1 de hexano/Et2O para prover o composto 12d.
Etapa B: Uma mistura de composto 12d, KOH 5N, pó de cobre e 4-fluortiofenol em uma solução de água e DMF foi aquecida em refluxo por cerca de 18 horas. A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente, acidificada com HCI 1N e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi filtrada em papel 1PS, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com 4:1 de hexano/Et2O para prover o composto 13d.
Exemplo 24
Preparação de 3-cloro-6-fenoxibenzo[d1isoxazol (8e-1)
A Figura 24 mostra o esquema de reação para a síntese de compostos 8e tendo a Fórmula geral V. Nesse exemplo, a síntese do composto 8e-1, onde Ar2 é fenila, é descrita.
Etapa A: Uma solução de ácido 4-flúor-2-hidroxibenzóico (composto 1e) em MeOH foi lentamente tratada com H2SO4 concentrado e então aquecida em refluxo por 12 dias. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo para um óleo amarelo, e o óleo foi tomado em CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura e água, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para prover 12,7 g de composto 2e como um óleo âmbar.
Etapa B: Uma solução do composto 2e, K2CO3, e cloreto de benzila em DMF (200 mL) foi aquecida a 95°C por 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para um óleo amarelo. O óleo foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com 7:2 de hexano/EtOAc para prover 19,4 g do composto 3e como um óleo claro.
Etapa C: Uma solução do composto 3e em DMSO (2 mL) foi tratada com K2CO3, seguido pela adição de Ar2OH em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Nesse exemplo, Ar2OH era fenol. A mistura foi aquecida a 90°C por 3 dias em uma atmosfera de nitrogênio. Água (1 mL) foi lentamente adicionada, e o produto extraído com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combina-
Figure BRPI0407993B1_D0075
dos foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para um óleo escuro. O óleo foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com 6:1 de hexano/Et2O para prover o composto 4e-1 como um óleo claro.
Etapa D: Uma solução 1,0M do composto 4e-1 em MeOH (30 mL) foi purgada com nitrogênio e tratada com Pd(OH)2/C a 20% (15% em peso = 297 mg). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio adicional e então agitada em temperatura ambiente por 2 dias sob hidrogênio. O catalisador foi filtrado e lavado com MeOH. O filtrado foi evaporado a vácuo para um óleo claro, que foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com > Et2O/hexano a 5% para prover o composto 5e-1 como um óleo claro.
Etapa E: NaOH 3M (9 mL) foi adicionado a uma solução de NH2OH HCI em água (14 mL), seguido pela adição de uma solução do composto 5e-1 em dioxano (10 mL). A mistura nebulosa foi agitada em tempera15 tura ambiente por 18 horas em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura clara resultante foi resfriada em um banho frio, acidifícada com HCI 2M e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtradas em papel 1PS e evaporadas a vácuo para prover 235 mg de um sólido bege. Esse sólido foi triturado em 4:1 de hexano/EtOAc e o sólido branco resultante, composto 6e-1, foi coletado através de filtragem.
Etapa F: Uma solução de carbonildiimidazol em THF foi adicionada a uma solução de refluxo do composto 6e-1 em THF, e o refluxo foi continuado por 18 horas. A mistura foi então concentrada a vácuo, diluída com água, acidifícada com HCI 1N e extraída com CH2CI2. A camada orgâ25 nica foi filtrada em papel 1 PS e evaporada a vácuo para prover o composto 7e-1 como um sólido amarelo-pálido ou espuma.
Etapa G: Uma suspensão do composto 7e-1 em POCI3 foi tratada com trietilamina em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a 110°C por 6 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e ver30 tida em um béquer contendo água gelada. O produto foi extraído com CH2CI2, filtrado em papel 1PS e evaporado a vácuo para prover 10 mg de composto 8e-1 como um óleo âmbar.
Figure BRPI0407993B1_D0076
Exemplo 25
Preparação de 3,6-difenóxi-benzoídlisoxazol (9e-1)
A Figura 25 mostra o esquema de reação para a síntese de compostos 9e tendo a Fórmula geral V. Nesse exemplo, a síntese do composto 9e-1, onde Ar1 é fenila e Ar2 é fenila, é descrita. Uma solução do composto 8e-1, preparada de acordo com o Exemplo 24, em DMF (1 mL) foi adicionada a uma mistura de NaH e fenol (1 mL) em DMF. A mistura de reação foi aquecida a 110°C por 18 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dividido entre HCI 1N e CH2CI2. A camada orgânica foi separada e filtrada em papel 1PS. Evaporado do solvente deu um óleo marrom, que foi purificado em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com 4:1 de hexano/Et2O para prover o composto 9e-1 como um óleo claro que solidificou para agulhas brancas longas.
Exemplo 26
Preparação de (4-metóxi-fenil)-(6-fenóxi-benzúfd1isoxazol-3-il)-amina (10e-1)
A Figura 26 mostra o esquema de reação para a síntese de compostos 10e tendo a Fórmula geral V. Nesse exemplo, a síntese do composto 10e-1, onde Ar1 é 4-metoxifenila e Ar2 é fenila, é descrita. Uma solução de Ar1NH2em THF foi resfriada para -78°C e tratada com n-butil lítio sob uma atmosfera de nitrogênio. Nesse exemplo, Ar1NH2 era anilina. Após agitar a -78°C por 20 minutos, uma solução do composto 8e-1, preparada de acordo com o Exemplo 25, em THF, foi adicionada sob nitrogênio. A mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente, então resfriada bruscamente com NH4CI saturado aquoso extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com HCI 1N e água, filtrada em papel 1PS, concentrada a vácuo e purificada em um cartucho SepPak eluindo com 4:1 de hexano/Et2O para prover o composto 10e-1 como um óleo amarelo.
Exemplo 27
Preparação de (2.4-difluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona oxima(7f-1)
A Figura 27 mostra 0 esquema de reação sintético para a síntese do composto 7f tendo a Fórmula geral XII. Nesse exemplo, a síntese do composto 7f-1, onde R1 é isobutila, R2 é H e Ar é 2,4-difluorfenila é descrita.
Etapa A: Tetrafluorborato de amônio (20,97 g, 200 mmoles) foi dissolvido em ácido acético aquoso (500 mL de AcOH/250 mL de água) e resfriado para 0°C. 4-Bromo-2-metil anilina (composto 1f, 18,61 g, 100 mmoles) e 42 mL de HCl aquoso concentrado (36% p/p, 12N, 500 mmoles) foram seqüencialmente adicionados. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0° C, e então NaNC>2 (7,59 g, 110 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora a 0° C e aquecida para temperatura ambiente. Após 16 horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com tolueno e seco sob vácuo alto. O sólido foi suspenso em 500 mL de CHCI3 e KOAc (12,76 g, 130 mmoles) e 18-coroa-6 (7,93 g, 30 mmoles) foram adicionados. A reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água, seca em MgSO4 anidro, filtrado em Celite e concentrado sob pressão reduzida para prover 30 g de 5bromo-1 H-indazol (2f) como um sólido castanho. O material bruto foi usado sem purificação adicional.
Etapa B: O composto 2f bruto (100 mmoles) foi dissolvido em 250 mL de DMF. K2CO3 (20,7 g, 150 mmoles) e 1-bromo-2-metilpropano (16,3 mL, 150 mmoles) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 120°C sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água (200 mL) e CH2CI2 (200 mL) foram adicionados ao resíduo e agitador vigorosamente por 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida para prover cerca de 30 g de bruto. O bruto foi purificado através de cromatografia (1:9 a 1:4 de éter/hexanos) para prover 12,87 g de composto 3f-1 como um óleo vermelho escuro, dando 50,8% para as Etapas A e B. EM ESI (+) m/z 253 e 255 (M+1) detectados. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 0,92 (m, 6H).
Etapa C: O composto 3f-1 (121,0 mg, 0,478 mmol) foi dissolvido em 2 mL de éter e esfriado para -78° C. À solução foi adicionado f-BuLi (1,70
Figure BRPI0407993B1_D0077
M em pentano, 0,59 mL, 1,004 mmol). A reação foi agitada por mais uma hora a -78° C. 2,6-Difluorbenzaldeído (58 pL, 0,526 mmol) foi adicionado a -78° G, o banho frio foi removido e a reação lentamente aquecida para temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de água.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída várias vezes com CH2CI2. Os extratos combinados foram seco sem MgSO4 anidro, filtrados em Celite, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover o composto 4f-1 como um sólido cristalino amarelo-pálido (104,5 mg, 69,1% de rendimento). EM
ESI (+) m/z 317 (M+1) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 ~ 7,35 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,39 ~ 2,26 (m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92 (m,6H).
Etapa D: Composto 4f-1 (316,3 mg, 1,00 mmol), triacetoxíperio15 dinano (445,3 mg, 1,05 mmol) e 10 mL de CH2CI2 foram agitados por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de solução de K2CO3 saturada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 e os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão re20 duzida. O bruto foi purificado através de cromatografia com 1:2 de éter/hexanos para prover 237,6 mg de composto 5f-1 como um óleo marrom viscoso (75,6% de rendimento). EM ESI (+) m/z 315 (M+1) detectado. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 2,37 (m, 1H),
0,95 (m, 6H).
Etapa E: Uma mistura de composto 5f-1 (96,7 mg, 0,308 mmol), hidroxilamina-HCI (composto 6f-1; 213,8 mg, 3,076 mmol) e 5 mL de piridina foi agitada em temperatura ambiente por 65 horas. Piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de
CH2CI2. Um sólido branco precipitou, e a mistura foi transferida para um funil de separação e lavada com HCI 1N. A camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada em Celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada a-
Figure BRPI0407993B1_D0078
través de cromatografia com 1:2 de éter/hexanos para prover 66,5 mg de composto 7f-1 como um sólido espumante amarelo-pálido (65,5% de rendimento), que era uma mistura 1:4 de isômeros. EM ESI (+) m/z 330 (M+1) detectado.
Exemplo 28
Preparação de (2,4-difluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona O-etiloxima (7f, 3)
Nesse exemplo, a síntese do composto 7f-3 tendo a Fórmula geral XII conforme mostrado na Figura 27, onde R1 é isobutila, R2é etila e Ar é 2,4-difluorfenila é descrita. O composto 5f, onde R1 é isobutila e Ar é 2,4difluorfenila, foi preparado de acordo com as Etapas A-D do Exemplo 27. Uma mistura de um composto 5f (43,3 mg, 0,138 mmol), O-etilhidroxilamina-sal de HCl (53,8 mg, 0,551 mmol) e 2 mL de piridina foi agitada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 90 horas em temperatura ambiente. Piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 2 mL de água e 2 mL de CH2CI2. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCl 1N (20 mL), secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:4 de éter/hexanos para prover 21,2 mg de composto 7f-3 como um óleo (43,1% de rendimento) que era uma mistura 1:9 de isômeros.
Exemplo 29
Preparação de terc-butil éster do ácido {2-[(2,4-difluorfenil)-(1-isobutil-1Hindazol-5-iD-metilenoaminoóxi1-etil)-carbâmico (7f-5)
Nesse exemplo, a síntese do composto 7f-5 tendo a Fórmula geral XII conforme mostrado na Figura 27, onde R1 é isobutila, R2 é CH2CH2NHB0C e Ar é 2,4-difluorfenila, é descrita. O composto 5f, onde R1 é isobutila e Ar é 2,4-difluorfenila foi preparada de acordo com as Etapas A-D do Exemplo 27. Uma mistura de composto 5f (50 mg, 0,159 mmol), terc-butil éster do ácido (2-aminooxietil)-carbâmico preparado conforme descrito no Exemplo 30 (112 mg, 0,636 mmol), piridina (1,5 mL) e uma gota de HCl-
Figure BRPI0407993B1_D0079
MeOH 6N (mistura 1:1 de HCI concentrado e MeOH em volume) foi agitada em temperatura ambiente por 64 horas. Piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:2 de éter/hexanos dando 63,9% de rendimento de composto 7f-5.
Exemplo 30
Preparação de t-butil éster do ácido (2-aminoóxi-etil)-carbâmico
A Figura 28 mostra o esquema de reação para a síntese de tercbutil éster do ácido (2-aminoóxi-etil)-carbâmico.
Etapa A: Uma mistura de t-butil éster do ácido (2-bromo-etil)10 carbâmico (2,77 g, 12,39 mmoles), N-hidroxiftalimida (2,02 g, 12,39 mmoles), TEA (5,18 mL, 37,16 mmoles) e 25 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente por 64 horas. A mistura foi diluída com 100 mL de água. Um sólido branco precipitou e foi coletado através de filtragem. O sólido foi dissolvido em CH2CI2 (50 mL) e a solução foi lavada com HCI 1N (20 mL),
NaHCO3 saturado (20 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). A solução foi seca em MgSO4 anidro, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover 0,842 g de um sólido branco (22% de rendimento).
Etapa B: terc-Butil éster do ácido [2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilóxi)-etil]-çarbâmico (0,842 g, 2,749 mmoles) foi dissolvido em 20 ml .20 de CH2CI2 e metilidrazina (150 pL, 2,776 mmoles) foi adicionada em temperatura ambiente. Logo que a metilidrazina foi adicionada, um precipitado branco foi formado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 0,496 g de um óleo viscoso (102% de rendimento).
O material bruto foi usado sem purificação adicional.
Exemplo 31
Preparação de (4-fluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona oxima (7f2)
Nesse exemplo, a síntese do composto 7f-2 tendo a Fórmula geral XII conforme mostrado na Figura 27, onde R1 é isobutila, R2 é H e Ar é 4-fluorfenila é descrita.
Etapas A e Β: O composto 3f foi preparado conforme descrito
3Τ2 nas etapas A e B do Exemplo 27.
Etapa C: O composto 3f-2 (616,3 mg, 2,436 mmoles) foi dissolvido em 20 mL de éter e esfriado para -78°C. À solução foi adicionado f-BuLi (1,70 M em pentano, 2,94 mL) em gotas. Após a adição de f-BuLi, a mistura foi agitada por 30 minutos a -78°C. 4-Fluorbenzaldeído (290 pL, 2,678 mmoles) foi adicionado em gotas a -78°C. A mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com CH2CI2 e os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados para proverem 750 mg de composto 4f-2 como um sólido castanho. O sólido foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 554 mg de composto 4f2 como um sólido marrom-claro (76,3% de rendimento).
Etapa D: O composto 4f-2 (100,6 mg, 0,337 mmol) foi dissolvido em 10 mL de CH2CI2 e Dess Martin periodinano (triacetoxiperiodinano; 150,2 mg, 0,354 mmol) foi adicionado à solução. A mistura ficou túrbida após 25 minutos em temperatura ambiente. A reação foi agitada por mais 30 minutos em temperatura ambiente e foi transferida para um funil de separação. A mistura foi diluída com 30 mL de CH2CI2 e lavada com NaHCO3 saturado. Um sólido insolúvel amarelo foi formado entre as camadas orgânica e aquosa e foi removido. A camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover o composto 5f-2 como um óleo em 85,4% de rendimento.
Etapa E: Uma mistura de composto 5f-2 (41,6 mg, 0,140 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (20,0 mg, 0,281 mmol) em 1 mL de piridina foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Após um dia, um traço de HPLC mostrou cerca de 50% de conversão. Mais 5 equivalentes de NH2OH-HCI foram adicionados e a reação foi agitada por 72 horas. Piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:2 de éter/hexanos, para prover 31,4 mg de composto 7f-2 (71,8% de rendimento) como uma mistura 1:2 de isômeros. EM ESI (+) m/z 312 (M+1) detectado.
Figure BRPI0407993B1_D0080
Exemplo 32
Preparação de (4-fluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona O-etiloxima (7f-4)
Nesse exemplo, a síntese do composto 7f-4 tendo a Fórmula geral XII conforme mostrado na Figura 27, onde R1 é isobutila, R2 é etila e Ar é 4-flurofenila é descrita.
Etapas A-D: O composto 5f-2 foi preparado conforme descrito nas etapas A-D do Exemplo 31.
Etapa E: Uma mistura de composto 5f-2 (51,2 mg, 0,173 mmol), O-etil-hidroxilamina-HCI (67,4 mg, 0,691 mmol) e 2 mL de piridina foi agitada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 90 horas em temperatura ambiente. Piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 2 mL de água e 2 mL de CH2CI2. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N (20 mL), secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:4 de éter/hexanos para prover 47,1 mg de composto 7f-4 como um óleo (80,3% de rendimento), que era uma mistura 1:2 de isômeros. EM ESI (+) m/z 340 (M+1) detectado.
Exemplo 33
Preparação de ferc-butil éster do ácido {2-í(4-fluorfenil)-(1-isobutil-1Hindazol-5-il)-metilenoaminoóxH-etil}-carbâmico (7f-6)
Nesse exemplo, a síntese do composto 7f-6 tendo a Fórmula geral XII conforme mostrado na Figura 27, onde R1 é isobutila, R2 é CH2CH2NBoc, e Ar é 4-fluorfenila é descrita.
Etapas A-D: O composto 5f-2 foi preparado conforme descrito nas Etapas A-D do Exemplo 31.
Etapa E: Uma mistura do composto 5f-2 terc-butil ester do ácido (2-aminooxiletil)-carbâmico preparado conforme descrito no Exemplo 30 (120 mg, 0,675 mmol), piridina (1,5 mL) e uma gota de HCI/MeOH 6N (mistura 1:1 de HCI concentrado e MeOH em volume) foi agitada em temperatura ambiente por 39 horas. Piridina em excesso foi removida sob pressão redu-
Figure BRPI0407993B1_D0081
zida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 65,6 mg (85,5% de rendimento) de composto 7f-6 como um oleo amarelo-pálido. 1H-RMN mostrou que o composto 7f-6 tinha uma razão 1:1,8 de isômeros.
Exemplo 34
Preparação de (2.4-difluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona Obenzil-oxima (7f-7)
A síntese do composto 7f-7 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 5f foi preparado conforme descrito no Exemplo 27.
Etapa B: O composto 5f (76,9 mg, 0,244 mmol) foi dissolvido em 2 mL de piridina e cloridrato de O-benzilidroxilamina (0,195 g, 1,22 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias e con15 centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em CH2CI2 e a suspensão foi filtrada em uma almofada de algodão e purificada através de cromatografia com 1:4 de éter/hexanos para prover 0,069 g de composto 7f7 como uma mistura 1:4 de isômeros E e Z (67,2% de rendimento). EM (ESI+) m/z 420 (M+H) detectado.
Exemplo 35
Preparação de (2,4-difluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona O-(2aminoetiP-oxima (7f-8)
A síntese do composto 7f-8 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 7f-5 foi preparado conforme descrito no
Exemplo 29.
Etapa B: O composto 7f-5 (32,3 mg, 0,0656 mmol) foi dissolvido em 2 mL de mistura 1:1 de ChbCUTFA e a mistura foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente. A mistura toda foi concentrada sob pressão redu30 zida e seca sob vácuo alto da noite para o dia. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de CH2CI2 e lavado com K2CO3. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover 18,6 mg
Figure BRPI0407993B1_D0082
de composto 7f-8 como um óleo (76,1% de rendimento). EM (ESI+) m/z 373 (M+H) detectado.
Exemplo 36
Preparação de (4-fluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona O-metil5 oxima (7f-9)
A síntese do composto 7f-9 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 5f-2 foi preparado conforme descrito no Exemplo 31.
Etapa B: O composto 5f-2 foi dissolvido em ferc-butil éster do ácido etil-carbâmico (120 mg, 0,675 mmol), piridina (1,5 mL) e uma gota em 2 mL de piridina e MeONH2-HCI foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em CH2CI2 e a suspensão foi filtrada em um tampão de algodão e purificada através de cromatografia com 1:4 de éter/hexanos para prover 33,5 mg de fração 1, 1,0 mg de fração 2 e 17,7 mg de uma fração mista, totalizando 52,2 mg de composto 7f-9 (58% de rendimento). EM (ESI+) m/z 344 (M+H) detectado.
Exemplo 37 ,
Preparação de (4-fluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona Q-(2aminoetil)-oxima (7f-10)
A síntese do composto 7f-10 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 7f-6 foi preparado conforme descrito no
Exemplo 33.
Etapa B: O composto 7f-6 (50,5 mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em 4 mL de CH2CI2 e ácido trifluoracético (4 mL) foi adicionado à solução. Após 0,5 hora em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo alto da noite para o dia. O óleo foi dis30 solvido em 10 mL de CH2CI2 e lavado com solução de K2CO3 saturada. A camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover 34,9 mg de composto 7f-10 com um
Figure BRPI0407993B1_D0083
óleo compreendendo uma mistura 1:2 de isômeros (88,6% de rendimento).
EM (ESI+) m/z 355 (M+H) detectado.
Exemplo 38
Preparação de 2,4-difluorfenil)-(1-metil-1H-indazol-5-il)-metanona O-metil oxima (7f-11)
A síntese do composto 7f-11 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 9f-1 foi preparado conforme descrito no Exemplo 74.
Etapa Β: O composto 9f-1 (622 mg, 2,409 mmoles), K2CO3 (499 mg, 1,50 equivalente) e DMF (10 mL) foram postos em um tubo Schlenk. lodometano (225 pL, 1,50 equivalente) foi adicionado e o tubo foi vedado. O tubo foi aquecido para 100°C. Após 23 horas a 100°C, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente e tirada a vedação. A mistura foi transferida para um frasco de fundo redondo e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado bruscamente com água e CH2CI2 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 176 mg de composto 5f-13 como um sólido amarelo (26,9% de rendimento). EM (ESI+) m/z 273 (M+H) detectado.
Etapa C: O composto 5f-13 (0,040 g, 0,147 mmoL) e sal de HCI de metoxilamina (0,123 g, 1,47 mmol) foram postos em um frasco de reação de 5 mL e 1 mL de piridina foi adicionado. O frasco de reação foi vedado e aquecido para 50°C. Após 18 horas, piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo. A mistura aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N e 1MaHCO3 saturado, secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 0,033 g de composto 7f-11 (74,6% de rendimento) como um óleo viscoso compreendendo uma mistura 1:9 de isômeros. EM (ESI+) m/z 302 (M+H) detectado.
Figure BRPI0407993B1_D0084
Exemplo 39
Preparação de (2,4-difluorfenil)-f1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-indazol-5-H1metanona oxima (7f-12)
A síntese do composto 7f-12 tendo a Fórmula geral XII é mos5 trada na Figura 27.
Etapa A: O composto 5f-11 foi preparado conforme descrito no Exemplo 74.
Etapa Β: O composto 5f-11, HCI hidroxilamina (0,051 g, 0,735 mmol) e 1 mL de piridina foram postos em um frasco e a mistura foi aqueci10 da para 50°C. Após 14,5 horas, a piridina foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2CI2 e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N e NaHCO3 saturado, secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado a15 través de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 22,9 mg (87,7% de rendimento) de composto 7f-12 como uma espuma branca compreendendo uma mistura de 1:4 de isômeros. EM (ESI+) m/z 356 (M+H) detectado.
Exemplo 40 ,
Preparação de (2,4-difluorfenil)-[1-(2,2,2-trifiuor-etil)-1 H-indazol-5-inmetanona O-metil oxima (7f-13)
A síntese do composto 7f-13 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 5f-11 foi preparado conforme descrito no
Exemplo 74.
Etapa Β: O composto 5f-11 (0,03 g, 0,067 mmol), hidroxilaminaHCI (0,056 g, 0,676 mmol) e 1 mL de piridina foram postos em um frasco e a mistura foi aquecida para 50°C. Após 14,5 horas, a piridina foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi diluídos com CH2CI2 e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N e NaHCO3 saturado, secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resí-
Figure BRPI0407993B1_D0085
duo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 19,6 mg de composto 7f-13 (78,5% de rendimento) como uma espuma branca compreendendo uma mistura 1:4 de isômeros. EM (ESI+) m/z 370 (M+H) detectado.
Exemplo 41
Preparação de (2,4-difluorfenil)-(1-metanossulfonil-1 H-indazol-5-il)metano oxima (7f-14)
A síntese do composto 7f-14 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 9f-1 foi preparado conforme descrito no Exemplo 13.
Etapa B: O composto 9f-1 (258 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em 5 mL de piridina e cloreto de metanossulfonila (81 pL, 1,05 mmol) foi adicionado. Após 15 horas, excesso de piridina foi removido sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo. A mistura aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N e NaHCO3 saturado, secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 238,1 mg de composto 5f-14 como um sólido branco (70,8% de rendimento geral). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66 (q, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 3,36 (s, 3H).
Etapa C: O composto 5f-14 (0,060 g, 0,177 mmol), hidroxilamina-HCI (0,123 g, 1,77 mmol) e 1 mL de piridina foram postos em um frasco e a mistura foi aquecida para 50° C. Após 26 horas, piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2CI2 e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N e NaHCO3 saturado, secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 2:1 de éter/hexanos. O composto foi dissolvido em mistura de MeOH-GH2CI2 e carregado na coluna dando 37,4 mg (60,0% de rendimento) de composto 7f-14 como um pó branco compreendendo uma mistura 1:2 de isômeros. EM (E-
Figure BRPI0407993B1_D0086
SI+) m/z 352 (M+H) detectado.
Exemplo 42
Preparação de (2,4-difluorfenil)-(1-metanossulfonil-1 H-indazol-5-il)-metanona
Q-metil oxima (7f-15)
A síntese do composto 7f-15 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 5f-14 foi preparado conforme descrito no Exemplo 41.
Etapa B: O composto 5f-14 (0,060 g, 0,250 mmol), metoxilaminaHCI, (0,209 g, 2,50 mmoles) e 1 mL de piridina foram postos em um frasco e a mistura foi aquecida para 50°C. Após 26,5 horas, piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com CH2CI2 e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N e NaHCO3 aquoso, secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 44,8 mg de composto 7f-15 como um sólido branco compreendendo uma mistura 1:4 de isômeros (49% de rendimento). EM (ESI+) m/z 366 detectado.
Exemplo 43
Preparação de (2.4-difluorfenil)-(1H-indazol-5-il)-metanona O-metil oxima (7f16)
A síntese do composto 7f-16 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 9f-1 foi preparado conforme descrito no Exemplo 13.
Etapa B: O composto 9f-1 e sal de HCI de metoxilamina foram postos em um frasco de reação de 5 mL e 1 mL de piridina foi adicionado. O frasco de reação foi vedado e aquecido para 50°C. Após 18 horas, piridina em excesso foi removida sob pressão reduzida e água (10 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N (20 mL) e NaHCO3 saturado (20 mL),
Figure BRPI0407993B1_D0087
secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 33,0 mg (74,6% de rendimento) de composto 7f-16 como um óleo viscoso compreendendo uma mistura 1:4 de isômeros. EM (ESI+) m/z 288 (M+H) detectado.
Exemplo 44
Preparação de (1-alil-1H-indazol-5-il)-(2,4-difluorfenil)-metano oxima (7f-17)
A síntese do composto 7f-17 tendo a Fórmula geral XII é mostrada na Figura 27.
Etapa A: O composto 9f-1 foi preparado conforme descrito no Exemplo 13.
Etapa B: O composto 9f-1 (0,516 g, 2,00 mmoles), K2CO3 (0,0415 g, 3,00 mmoles), DMF (10 mL) e brometo de alila (0,363, 3,00 mmoles) foram adicionados a um tubo do tipo Schlenk. O tubo foi vedado e aquecido para 100°C. Após 19 horas, a solução sobrenadante foi decantada e o sal foi lavado com DMF (5 mL x 3). A solução sobrenadante combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com água. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 142,1 mg (23,8% de rendimento) de composto 5f-12. EM (ESI+) m/z 299 (M+H) detectado.
Etapa C: O composto 5f-12 (0,027 g, 0,090 mmol), hidroxilamina-HCI (0,063 g, 0,90 mmol) e piridina (1 mL) foram postos em um frasco de reação e a mistura foi aquecida para 50°C. Após 21,5 horas, a reação foi transferida para um funil de separação e água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N (20 mL) e NaHCO3 saturado, secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 23,1 mg (81,6% de rendimento) do composto 7f-17 como um sólido espumante compreendendo uma mistura 1:3 de isômeros. EM (ESI+) m/z 356 (M+H) detectado.
Exemplo 45
Preparação de (1-alil-1H-indazol-5-il)-(2,4-difluorfenil)-metanona O-metil oxima (7f-18)
A síntese do composto 7f-18 tendo a Fórmula geral XII é mos5 trada na Figura 27.
Etapa A: O composto 5f-12 foi preparado conforme descrito no Exemplo 44.
Etapa B: O composto 5f-12 (0,027 g, 0,090 mmol), metoxilaminaHCI (0,063 g, 0,90 mmol) e piridina (1 mL) foram postos em um frasco de reação e a mistura foi aquecida para 50°C. Após 21,5 horas, a mistura de reação foi transferida para um funil de separação e água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram lavados com HCI 1N e NaHCO3 saturado, secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 24,7 mg (83,1% de rendimento) do composto 7f-18 como um óleo compreendendo uma mistura 1:3 de isômeros. EM (ESI+) m/z 328 (M+H) detectado.
Os Exemplos 46-61 descrevem a síntese do composto amida da presente invenção tendo a Fórmula genérica XIII. A Figura 29 mostra o es20 quema de reação para os compostos de síntese tendo a estrutura genérica 1g‘
Exemplo 46
Preparação de amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6carboxílico (1g-1)
Etapa A: 1-flúor-3-metil-benzeno (composto 1g; 18,7 g, 170 mmoles) foi adicionado a um frasco de 500 mL de três gargalos e resfriado para -78°C. Em seguida, solução de t-butóxido de potássio (11,0 g, 170 mmoles) em THF foi adicionada lentamente através de seringa. Após 10 minutos, f-BuLi (19,0 g, 170 mmoles) em pentano foi adicionado lentamente através de cânula sob nitrogênio à reação. Após 2, horas de agitação, a reação foi resfriada bruscamente com uma grande quantidade de gelo seco fresco moído, tirado do banho de -78°C e manualmente agitado com uma
Figure BRPI0407993B1_D0088
espátula de metal para transformar o material marrom escuro em uma pasta fluida amarela muito mais clara. Após 20 minutos de mistura com a mão, cerca de 500 mL de água foram adicionados e a mistura de reação foi agitada. A mistura de reação foi então lavada com Et2O e então acidificada com
HCl 6N para pH de menos de 3 e extraída com Et2O. O orgânico foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado para dar 10 mg (45% de rendimento) de composto 2g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 2,39 (s, 3H).
Etapa B: O composto 2g (8,0 g, 52 mmoles) foi adicionado a um frasco de 500 mL e resfriado para temperatura de banho frio de água salgada. H2SO4 (150 mL) foi adicionado e a mistura agitada. Em seguida, uma mistura de H2SO4 recém-preparado (6,11 g, 62,3 mmoles) e HNO3 (5,2 g, 83 mmoles) foi gotejada na mistura de reação durante 10 minutos. Após 3 horas a 0° C, a reação estava completa e foi adicionada a 1500 ml de gelo/água gelada e agitada por 1 hora. A reação foi filtrada e enxaguada várias vezes com água fria e seca sob vácuo alto, dando 8 g (80% de rendimento) de composto 3g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,69 (s, 3H)·
Etapa C: O composto 3g (8 g, 40,0 mmoles) foi dissolvido em
MeOH e H2S04(20,0 g, 201 mmoles) foi lentamente adicionado. A reação foi aquecida para 65°C por 20 horas. A reação foi concentrada, diluída com geIo e água, sonificada, filtrada, enxaguada várias vezes com água gelada e seca em vácuo alto por 2 dias. O material bruto, composto 4, foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,'95 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Etapa D: O composto 4g (5,4 g, 41 mmoles) foi adicionado a
THF e resfriado para 0° C. A isso foi adicionado 4-fluorfenol (5,1 g, 45 mmoles). Em seguida, NaH (60% em óleos) (1,8 g, 45 mmoles) foi adicionado em porções. Após 1 hora, a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. A reação foi concentrada e resfriada bruscamente com um excesso grande de Na2CO3 0,5N para pH 7,0. A reação foi sonificada por 30 minutos, filtrada e enxaguada com mais tampão e H2O. A reação
Figure BRPI0407993B1_D0089
100 foi seca em vácuo alto por 1 hora, então adicionada a THF e MgSCU para secar, foi filtrada e evaporada para dar aproximadamente 8g (75% de rendimento) de composto 5g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Etapa Ε: O composto 5g (10,0 g, 33,0 mmoles) e zinco (11,0 g, 164 mmoles) foram adicionados a metanol e agitados. Ácido acético (4,0 g, 66 mmoles) foi lentamente adicionado. A reação foi agitada da noite para o dia, sonificada e passada por Celite. A solução foi concentrada para dar aproximadamente 14 g de composto 6g e subprodutos de zinco. O material bruto foi tomado na etapa seguinte.
Etapa F: O composto 6g (9,0 g, 33,0 mmoles), tetrafluorborato de amônio (6,0 g, 65 mmoles) e HCI (17,0 g, 163 mmoles) foram adicionados a 200 mL de AcOH/H2O (2:1) e sonificados. O material foi raspado dos lados do fundo redondo e NaNO2 (2,7 g, 3 mmoles) foi adicionado. A reação foi sonificada por 10 minutos ficando marrom escuro enquanto o aparecimento de um novo precipitado se formou (sal de produto). A reação foi deixada agitar por 4 horas. A reação foi concentrada em um vácuo rápido a 65°C, então tomada em tolueno e evaporada até secar. O material bruto, composto 7g, foi tomado diretamente na etapa seguinte sem qualquer manipulação.
Etapa G: O composto 7g (11,0 g, 31 mmoles), acetato de potássio (5,2 g, 53 mmoles) e 18-coroa-6 (0,1 equivalente) foram adicionados a clorofórmio e sonificados por 10 minutos. A reação aconteceu da noite para o dia em temperatura ambiente. Uma coluna foi embalada em um frasco de filtro de 1000 mL consistindo em aproximadamente em 5,08 cm (2 polegadas) de sílica-gel, 5,08 cm (2 polegadas) de Celite em camada no alto ou a sílica-gel, uma folha de papel filtro no alto da Celite, e 1,27 cm (meia polegada) de areia no alto do filtro de papel. A coluna foi lavada com CHCI3. O material bruto foi carregado na coluna diretamente em CHCI3 e a coluna foi eluida com CHCI3 até que uma grande quantidade de material amarelo se formasse. Em seguida, o produto foi eluído da coluna com acetato de etila e as coletas de acetato de etila foram agrupadas e concentradas para dar cerca de 7g (95% de rendimento) de composto 8g. EM (ESI+) m/z 287 (M+H) de-
Figure BRPI0407993B1_D0090
101 tectado.
Etapa Η: O composto 8g (0,250 g, 0,87 mmol) foi adicionado a DMF seco e a esse foi adicionado brometo de isobutila (0,15 mL, 1,2 mmol) e K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmoles). Essa mistura de reação foi então posta em um frasco coberto com septo e agitada a 95°C da noite para o dia. O material foi purificado através de cromatografia de coluna com 1:1 de éter de dietila/hexanos para prover 0,1 g (33% de rendimento) de composto 9g-1. EM (ESI+) m/z 343 (M+H) detectado.
Etapa I: O composto 9g-1 (0,100 g, 0,292 mmol) foi posto em 10 uma mistura 1:1 de LiOH/THF 1N e agitada a 55°C. Após 4 horas, o THF foi evaporado e HCI 1N foi adicionado. A mistura de reação foi sonificada e filtrada para isolar cerca de 0,075 g (78% de rendimento) de composto 10g como um material puro. EM (ESI+) m/z 329 (M+H) detectado.
Etapa J: Uma solução de composto 10g (20 mg, 0,061 mmol) em 15 THF (1 mL) foi tratada com CDI (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com NH4 0,5M em dioxano (0,11 mL, 0,67 mmol). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e a mistura foi purificada em um cartucho SepPak eluindo com CH2CI2-MeOH/CH2CI2 a 5% para prover 2,2 mg de composto 11 g-1 como um óleo em 12% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,27 (d, 2H), 2,24 (m, 1H), 0,86 (d, 6H). Exemplo 47
Preparação de [5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-in-morfolin-4-il25 metanona (11g-2)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com morfolina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado evaporar lentamente e o resíduo foi purificado em um cartucho SepPak eluindo com um gradiente de CH2CI2 100% para MeOH/CH2CI2 para
Figure BRPI0407993B1_D0091
102 prover o composto 11g-2 como um óleo em 93% de rendimento.
Exemplo 48
Preparação de f5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-il1-(4-metilpiperazin1-iD-metanona (11g-3)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratado com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com 1-metil-piperazina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho SepPak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2 a 5% para prover o composto 11g-3 como um óleo em 95% de rendimento.
Exemplo 49
Preparação de (1-benzilpiperidin-4-il)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (11g-4)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com 1-benzil-piperidin-4-il-amina (1 equivalente). Após mais 18 horas, 0 solvente foi deixado lentamente evaporar e 0 resíduo foi purificado em um cartucho SepPak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2 a 5% para prover o composto 11g-4 como um óleo em 97% de rendimento.
Exemplo 50
Preparação de (2-benzilaminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil1 H-indazol-6-carboxílico (11 q-5)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi
Figure BRPI0407993B1_D0092
103 tratada com N1-benzil-etano-1,2-diamina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2 para prover o composto 11g-5 como um óleo em 100% de rendimento.
Exemplo 51
Preparação de (2-piperidin-il-etil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil1 H-indazol-6-carboxílico (11q-6)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-61,0 carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com 2-piperidina-1-il-etilamina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2 a 5% para prover o composto 11 g-6 como um óleo em 100% de rendimento.
Exemplo 52
Preparação de (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-120 isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (11 q-7)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com 2-pirrolidin-1 -il-etilamina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2 a 5% para prover 0 composto 11g-7 como um óleo em 63% de rendimento.
Exemplo 53
Preparação de (3-morfolin-4-il-propil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (11q-8)
Figure BRPI0407993B1_D0093
104
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com 3-morfolin-4-il-propilamina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2 a 5% para prover o composto 11g-8 como um óleo em 70% de rendimento.
Exemplo 54
Preparação de (3-dimetilaminopropil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1 H4ndazol-6-carboxílico (11g-9)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com N-1-dimetil-propano-1,3-diamina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2Cl2 a 5% para prover o composto 11g-9 como um óleo em 44% de rendimento.
Exemplo 55
Preparação de (2-dimetilaminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (11q-10)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com N1-dimetil-etanol-1,2-diamina; 1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2Cl2 a 5% para prover o composto 11 g-10 como um óleo em 58%
105 de rendimento.
Exemplo 56
Preparação de metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (11q-11)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2 a 5% para prover o composto 11 g-11 como um óleo em 3% de rendimento.
Exemplo 57
Preparação de [3-(metilfenilamino)-propin-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (11q-12)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi tratada com N1-metil-N1-fenil-propano-1,3-diamina (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2 a 5% para prover o composto 11g-12 como um óleo em 78% de rendimento.
Exemplo 58
Preparação de terc-butil éster do ácido 3-{[5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1Hindazol-6-carboniH-amino}-pirrolidina-1 -carboxílico (11 g-13)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6carboxílico (composto 10g, preparado conforme descrito no Exemplo 46) em THF foi tratada com carbonildiimidazol (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitar por 18 horas, a reação foi
Figure BRPI0407993B1_D0094
106 tratada com terc-butil éster do ácido 3-amino-pirrolidina-1 -carboxílico (1 equivalente). Após mais 18 horas, o solvente foi deixado lentamente evaporar e o resíduo foi purificado em um cartucho Sep Pak eluindo com um gradiente de CH2CI2 a 100% para MeOH/CH2CI2a 5% para prover o composto 11g-13 como um óleo em 94% de rendimento.
Exemplo 59
Preparação de (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-(2,2,2trifluoretil)-1 H-indazol-6-carboxílico (11 g-14)
Etapa A: O composto 8g foi preparado conforme descrito no Exemplo 46.
Etapa Β: O composto 8g, 2-bromo-1,1,1-trifluor-etano e K2CO3 e DMF foram combinados e a mistura de reação foi agitada da noite para o dia a 75°C. Dois equivalentes adicionais de 2-bromo-1,1,1-trifluoretano foram adicionados e a reação agitada a 90°C. Vários equivalentes adicionais de 2bromo-1,1,1-trifluoretano foram adicionados e a reação agitada a 50°C por 72 horas. A reação foi concentrada, tomada em tolueno e purificada através de cromatografia de coluna (eluída com hexano/Et2O) dando 80 mg (24% de rendimento) de composto 9g-2. EM (ESI+) m/z 369 (M+H) detectado.
Etapa C: O composto 9g-2 (0,075 g, 0,20 mmol) foi posto em uma mistura 1:1 de LiOH/THF 1N e agitada por 18 horas em temperatura ambiente. O THF foi evaporado e HCl 1N foi adicionado à mistura de reação, que foi então sonificada e filtrada para isolar aproximadamente 0,070 g (97% de rendimento) de composto 10g-2 como material puro. EM (ESI+) m/z 355 (M+H) detectado.
Etapa D: O composto 10g-2 (0,03 g, 0,847 mmol), benzotriazol1,3-diol (0,022 g, 0,25 mmol) e (3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (0,011 g, 0,10 mmol) foram adicionados a dicloroetano e agitados por 5 minutos. Em seguida, N1-dimetil-etanol-1,2-diamina (0,019 g, 0,10 mmol) foi adicionada e a reação agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, tomada em diclorometano, seca sob vácuo alto e purificada através de HPLC de fase reversa de acordo com o método C (vide abaixo), dando 25 mg (56% de rendimento) de composto 11 g-14 como 0 sal de TFA. 1H RMN (400
Figure BRPI0407993B1_D0095
107
MHz, CDCIs) δ 8,45 (s, 1 Η), 8,10 (s, 1 Η), 7,90 (s, 1 Η), 7,12 (m, 4Η), 5,02 (q, 2H), 3,93 (br, 2H), 3,34 (br, 6H), 2,72 (s, 6H).
Exemplo 60
Preparação de (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-metil5 1 H-indazol-6-carboxílico (11 q-15)
Etapa A: O composto 8g foi preparado conforme descrito no Exemplo 46.
Etapa Β: O composto 8g, iodometano e K2CO3 foram adicionados a DMF e aquecidos para cerca de 75°C. Após 48 horas a reação foi fil10 trada para remover K2CO3, concentrada, tomada em tolueno e purificada através de cromatografia de coluna (eluindo com 1:1 de Et2O/hexano), dando 70 mg (36,7% de rendimento) de commposto 9g-3. EM (ESI+) m/z 301 (M+H) detectado.
Etapa C: O composto 9g-3 (0,075 g, 0,25 mmol) foi posto em uma mistura 1:1 de LiOH/THF 1N e agitada por 18 horas em temperatura ambiente. O THF foi evaporado e HC11N foi adicionado à mistura de reação, que foi então sonificada e filtrada para prover aproximadamente 0,060 g (84% de rendimento) de composto 10g-3 como material puro. EM (ESI+) m/z 287 (M+H) detectado.
Etapa D: O composto 10g-3 (0,030 g, 0,105 mmol), benzotriazol1,3-diol (0,028 g, 0,31 mmol) e (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (0,019 g, 0,13 mmol) foram adicoinados a dicloroetano e agitador por 5 minutos. Em seguida, N1-dimetil-etano-1,2-diamina (0,024 g, 0,13 mmol) foi adicionada e a reação agitada por 3 horas. A mistura de reação foi então concentrada, tomada em dicloroetano, seca sob vácuo alto e purificada através de HPLC de fase reversa de acordo com 0 Método C do Exemplo 86, dando 25 mg (52% de rendimento) de composto 11 g-15 como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (br, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,05 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,90 (br, 2H), 3,30 (br, 2H), 2,92 (s, 6H).
Exemplo 61
Preparação de (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1 Hindazol-6-carboxílico (11g-16)
108
Etapa A: O composto 8g foi preparado conforme descrito no Exemplo 46.
Etapa Β: O composto 8g foi agitado em THF, um volume equivalente de LiOH 1N foi adicionado e a reação agitada a 60°C por 16 horas. A reação foi concentrada, resfriada bruscamente com HCI 1N, resfriada, sonificada, filtrada e seca para dar 0,40 g de composto 10g-4 (85% de material puro). EM (ESI+) m/z 287 (M+H) detectado.
Etapa C: O composto 10g-4 (0,030 g, 0,110 mmol), benzotriazol1,3-diol (0,029 g, 0,33 mmol) e (3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (0,020 g, 0,13 mmol) foram adicionados a dicloroetano e agitados por 5 minutos. Em seguida, N1-dimetil-etano-1,2-diamina (0,025 g, 0,13 mmol) foi adicionada e a reação agitada por 3 horas. A reação foi evaporada, tomada em dicloroetano e seca sob vácuo alto e purificada através de HPLC de fase reversa de acordo com o Método B do Exemplo 86, para prover 25 mg (51% de rendimento) de composto 11g-16 como o sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (br, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 3,85 (br, 2H), 3,20 (br, 2H), 2,90 (s, 6H).
Os exemplos 62-67 descrevem a síntese de compostos álcool tendo a Fórmula geral IX. A Figura 30 mostra um esquema de reação sintético para a síntese do composto genérico 4f.
Exemplo 62
Preparação de (2,4-difluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanol (4f-1)
Nesse exemplo, a síntese do composto 4f-1 conforme mostrado na Figura 30, onde R1 é isobutila e Ar1 é 2,4-difluorfenila é descrita.
Etapa A: Tetrafluorborato de amônio (20,97 g, 200 mmoles) foi dissolvido em ácido acético aquoso (500 mL de AcOH/250 mL de água) e resfriado para 0° C. 2-Metil-4-bromoanilina (composto 1f; 18,61 g, 100 mmoles) e 42 mL de HCI concentrado aquoso (36% p/p, 12N, 500 mmoles) foram seqüencialmente adicionados. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0° C e NaNO2 (7,59 g, 110 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora a 0° C e aquecida para temperatura ambiente. Após 16 horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi
Figure BRPI0407993B1_D0096
109 azeotropado com tolueno e seco sob vácuo alto. O sólido foi suspenso em 500 mL de CHCI3 e KOAc (12,76 g, 130 mmoles) e 18-coroa-6 (7,93 g, 30 mmoles) foram adicionados. A reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água, seca em MgSO4 anidro, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover 30 g de 5-bromo1H-indazol (composto 2f) como um sólido castanho. O material bruto foi usado sem purificação adicional.
Etapa Β: O 5-bromo-1 H-indazol bruto (composto 2f; 100 mmoles) foi dissolvido em 250 mL de DMF. K2CO3 (20,7 g, 150 mmoles) e ΙΙΟ bromo-2-metilpropano (16,3 mL, 150 mmoles) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 120°C sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água (200 mL) e CH2CI2 (200 mL) foram adicionados ao resíduo e agitados vigorosamente por 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida para prover cerca de 30 g de material bruto. O material bruto foi purificado através de cromatografia (1:9 a 1:4 de éter/hexano) para prover 12,870 g de composto 3f como um óleo vermelho escuro, dando 50,8% para as etapas A e B.
EM ESI (+) m/z 253 e 255 (M+1) detectados. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 0,92 (m, 6H).
Etapa C: O composto 3f (121,0 mg, 0,478 mmol) foi dissolvido em 2 mL de éter de esfriado para -78° C. À solução foi adicionado t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,59 mL, 1,004 mmol). A reação foi agitada por mais uma hora a -78° C. 2,6-Difluorbenzaldeído (58 pL, 0,526 mmol) foi adicionado a -78° C, 0 banho frio foi removido e a reação lentamente aquecida para temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraína com
CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 104,5 mg (69,1% de rendimen-
Figure BRPI0407993B1_D0097
110 to) do composto 4f-1 como um sólido cristalino amarelo-pálido. EM ESI (+) m/z 317 (M+1) detectado. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 ~ 7,35 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,39 ~ 2,26 (m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92 (m, 6H). Exemplo 63
Preparação de (4-cloro-2-fluorfenil)-(1-isobutil-1 H-indazol-5-il)-metanol (4f-7)
Nesse exemplo, a síntese do composto 4f-7 conforme mostrado na Figura 30, onde R1 é isobutila e Ar2 é 4-cloro-2-fluorfenila é descrita.
Etapas A-B: 5-Bromo-1-isobutil-1 H-indazol (composto 3f) foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, Etapas A-B.
Etapa C: O composto 3f (132 mg, 0,521 mmol) em 1 mL de éter foi resfriado para -78°C. À solução foi adicionado t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,64 mL, 1,10 mmol). Após 1 hora a -78°C, uma solução de 4-cloro-2fluorbenzaldeído (86,8 mg, 0,548 mmol) em 1 mL de éter foi adicionada e a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente com água (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 e os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia com 1:2 de éter/hexanos para prover 43,7 mg de composto 4f-7 como um sólido amarelopálido (25,2% de rendimento). EM ESI (+) m/z 333 e 335 (M+1) detectados. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,39 ~ 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,37 ~ 2,27 (m, 2H, sobreposto com -OH), 0,91 (m, 6H).
Exemplo 64
Preparação de (2-cloro-4-fluorfenil)-( 1-isobutil-1 H-indazol-5-il)-metanol (4f-8)
Nesse exemplo, a síntese do composto 4f-8 conforme mostrado na Figura 30, onde R1 é isobutila e Ar é 2-cloro-4-fluorfenila é descrita.
Etapas A-B: 5-Bromo-1 -isobutil-1 H-indazol (composto 3f) foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, Etapas A-B.
Etapa C: Uma solução do composto 3f (116,2 mg, 0,459 mmol) em 1 mL de éter foi resfriado para -78°C. À solução foi adicionado t-BuLi
111 (1,70 M em pentano, 0,57 ml_) a -78°C. Após 1 hora a -78°C, uma solução de 2-cloro-4-fluorbenzaldeído (76,4 mg, 0,482 mmol) em 1 mL de éter foi adicionada e a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente com água (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 e os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia com 1:2 de éter/hexanos para prover 47,6 mg de composto 4f-8 como um sólido amarelo-pálido (31,2% de rendimento). EM ESI (+) m/z 333 e 335 (M+1) detecta10 dos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, 1H), 7,72 ~ 7,66 (m, 2H), 7,39 ~ 7,34 (m, 2H), 7,13 ~ 7,03 (m, 2H), 6,29 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,38 ~ 2,27 (m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92 (m, 6H).
Exemplo 65
Preparação de (4-fluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanol (4f-2)
Nesse exemplo, a síntese do composto 4f-2 conforme mostrado na Figura 30, onde R1 é isobutila e Ar é 4-fluorfenila é descrita.
Etapas A-B: 5-Bromo-1-isobutil-1H-indazol (composto 3f) foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, etapas A-B.
Etapa C: O composto 3f (1,49 g, 5,89 mmoles) foi dissolvido em ,20 50 mL de éter e a solução foi esfriada para -78° C. À solução foi adicionado t-BuLi (1,70M em pentano, 7,01 mL, 12,07 mmoles) em gotas. Conforme o tBuLi era adicionado, um sólido marrom se formou e a mistura se transformou em uma pasta fluida. Após a adição completa de t-BuLi, a mistura foi agitada por mais 30 minutos a -78°C. 4-Fluorbenzaldeído (700 pL, 6,475 mmoles) foi adicionado em gotas a -78°C, após o que o banho frio foi removido e a mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com 20 mL de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 e os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos em MgSO4, filtra30 dos em Celite e concentrados para prover 1,70 g de um sólido castanho. O sólido foi então purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 1,233 g de composto 4f-2 como um sólido marrom-claro (70,2%
112 de rendimento). EM ESI (+) m/z 299 (M+1) detectado. (400 MHz, CDCI3) δ 7,97 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 ~ 7,31 (m, 4H), 7,07 ~ 7,00 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,38 ~ 2,27 (m, 2H, sobreposto com OH), 0,92 (m, 6H). Exemplo 66
Preparação de (2,4-diclorofenil)-(1-isobutil-1H-indazol-54l)-metanol (4f-9)
Nesse exemplo, a síntese do composto 4f-9 conforme mostrado na Figura 30, onde R1 é isobutila e Ar é 2,4-diclorofenila é descrita.
Etapas A-B: 5-Bromo-1-isobutil-1H-indazol (composto 3f) foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, etapas A-B.
Etapa C: O composto 3f (106,8 mg, 0,422 mmol) foi dissolvido em 2 mL de éter. A solução foi esfriada para -78°C e agitada por 15 minutos. t-BuLi (1,70M em pentano, 0,52 mL, 0,886 mmol) foi lentamente adicionado à mistura. A mistura se transformou em uma pasta fluida vermelha e foi agitada por mais uma hora a -78°C. 2,4-Diclorobenzaldeído (81,2 mg, 0,464 mmol) foi dissolvido em 1 mL de éter e a solução foi transferida para a pasta fluida através de uma agulha de ponta dupla. O banho frio foi removido para deixar a reação aquecer para temperatura ambiente lentamente. A reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, fitrados em Celite, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover o composto 4f-9 como uma espuma amarela (99,6 mg, 67,6% de rendimento). EM ESI (+) m/z 349 e 351 (M+1) detectados. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,38 ~ 7,36 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,39 (m, 1H, -OH), 2,37 ~ 2,26 (m, 1H), 0,92 (m, 6H).
Exemplo 67
Preparação de (1-isobutil-1H-indazol-5-il)-O-tolil metanol (4f-10)
Nesse exemplo, a síntese do composto 4f-10 conforme mostrado na Figura 30, onde R1 é isobutila e Ar é 2-metilfenila é descrita.
Etapas A-B: 5-Bromo-1-isobutil-1H-indazol (composto 3f) foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, etapas A-B.
113
Etapa C: O composto 3f (123,3 mg, 0,487 mmol) foi dissolvido em 2 mL de éter. A solução foi esfriada para -78°C e agitada por 15 minutos. t-BuLi (1,70M em pentano, 0,62 mL, 1,023 mmol) foi lentamente adicionado à mistura. A mistura se transformou em uma pasta fluida vermelha e foi agi5 tada por mais uma hora a -78°C. O-tolualdeído (62 pL, 0,536 mmol) foi adicionado a -78°C e o banho frio foi removido para permitir que a reação aquecesse lentamente para temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em
MgSO4 anidro, fitrados em Celite, concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 0 composto 4f-10 como um óleo amarelo-pálido muito viscoso (96,4 mg, 67,2% de rendimento). EM ESI (+) m/z 295 (M+1) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,94 (s, 1H), 7,64 ~ 7,61 (m, 2H), 7,38 ~ 7,33 (m, 2H), 7,29, (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 ~ 7,13 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (m, 1H,-OH), 0,91 (m, 6H).
Os Exemplos 68-75 descrevem a síntese do composto da Fórmula geral X. A Figura 31 mostra um esquema de reação sintética para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 5f.
Exemplo 68 , Preparação de (2.4-difluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona (5f-1)
Nesse exemplo, a síntese do composto 5f-1 conforme mostrado na Figura 31, onde R1 é isobutila e Ar é 2,4-difluorfenila é descrita.
Etapa A: Tetrafluorborato de amônio (20,97 g, 200 mmoles) foi 25 dissolvido em ácido acético aquoso (500 mL de AcOH/250 mL de água) e resfriado para 0° C. 2-Metil-4-bromoanilina (18,61 g, 100 mmoles) e 42 mL de HCI concentrado aquoso (36% p/p, 12N, 500 mmoles) foram seqüencialmente adicionados. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0° C e NaNÜ2 (7,59 g, 110 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora a 0° C e aquecida para temperatura ambiente. Após 16 horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com tolueno e seco sob vácuo alto. O sólido foi suspenso em 500
Figure BRPI0407993B1_D0098
114 mL de CHCI3 e KOAc (12,76 g, 130 mmoles) e 18-coroa-6 (7,93 g, 30 mmoles) foram adicionados. A reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água, seca em MgSO4 anidro, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover 30 g de 5-bromo-1 Hindazol (composto 2f) como um sólido castanho. O material bruto foi usado sem purificação adicional.
Etapa B: O 5-bromo-1 H-indazol bruto (composto 2f; 100 mmoles) foi dissolvido em 250 mL de DMF. K2CO3 (20,7 g, 150 mmoles) e 1bromo-2-metilpropano (16,3 mL, 150 mmoles) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 120° C sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água (200 mL) e CH2CI2 (200 mL) foram adicionados ao resíduo e agitados vigorosamente por 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida para prover cerca de 30 g de material bruto. O material bruto foi purificado através de cromatografia (1:9 a 1:4 de éter/hexanos) para prover 12,870 g de composto 3f como um óleo vermelho-escuro, dando 50,8% para as etapas A e B. EM ESI (+) m/z 253 e 255 (M+1) detectados. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,43 (m, 1H); 7,29 (m, 1.H), 7,.29 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 0,92 (m, 6H).
Etapa C: O composto 3f (121,0 mg, 0,478 mmol) foi dissolvido em 2 mL de éter e esfriado para -78°C. À solução foi adicionado t-BuLi (1,70M em pentano, 0,59 mL, 1,004 mmol). A reação foi agitada por mais uma hora a -78° C. 2,4-Difluorbenzaldeído (58 pL, 0,526 mmol) foi adicionado a -78° C, o banho frio foi removido e a reação lentamente aquecida para temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 0 composto 4f-1 como um sólido cristalino amarelo-pálido (104,5 mg, 69,1% de rendimento). EM ESI (+) m/z 317
Figure BRPI0407993B1_D0099
115 (M+1) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 ~ 7,35 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,39 ~ 2,26 (m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92 (m, 6H).
Etapa D: O composto 4f-1 (316,3 mg, 1,00 mmol), Dess Martin Periodinano (triacetoxiperiodinano; 445,3 mg, 1,05 mmol) e 10 mL de CH2CI2 foram agitados por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de solução de K2CO3 saturada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia com 1:2 de éter/hexanos para prover 237,6 mg de composto 5f-1 como um óleo marrom-claro viscoso (75,6% de rendimento). EM ESI (+) m/z 315 (M+1) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
Exemplo 69
Preparação de (4-fluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona (5f-2)
Nesse exemplo, a síntese do composto 5f-2 conforme mostrado na Figura 31, onde R1 é isobutila e Ar é 4-fluorfenila é descrita.
Etapas A-C: (4-fluorfenil)-(14sobutil-1H-indazol-5-il)-metanol (composto 4f-2) foi preparado conforme descrito no Exemplo 27, etapas A-C, com a exceção que 4-fluorbenzaldeído foi usado no lugar de 2,4difluorbenzaldeído.
Etapa D: Uma mistura de (4-fluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5il)-metanol (composto 4f-2; 745,9 mg, 2,50 mmoles), Dess Martin Periodinana (triacetoxiperiodinana; 1,166 g, 2,75 mmoles) e 50 mL de CH2CI2 foram agitados em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com 20 mL de solução de K2CO3 saturada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:4 de éter/hexanos para prover 599 mg de composto 5f-2 como um sólido mar-
Figure BRPI0407993B1_D0100
116 rom-claro (80,9% de rendimento). EM ESI (+) m/z 297 (M+1) detectado. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,17 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,22 ~ 7,16 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 0,96 (m, 6H).
Exemplo 70
Preparação de (2.4-diclorofenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-metanona (5f-9)
Nesse exemplo, a síntese do composto 5f-9 conforme mostrado na Figura 31, onde R1 é isobutila e Ar é 2,4-diclorofenila é descrita.
Etapas A-C: (2,4-Diclorofenil)-(1-isobutil-1 H-indazol-5-il)-metanol (composto 4f-9) foi preparado conforme descrito no Exemplo 27, Etapas AC, com a exceção que 2,4-diclorobenzaldeído foi usado no lugar de 2,4difluorbenzaldeído.
Etapa D: Uma mistura do composto 4f-9, Dess Martin Periodinano (triacetoxiperiodinano; 20 mg, 0,046 mmol) e 1 mL de CH2CI2 foram agitados em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi carregada em um sistema Biotage e eluída com 1:2 de éter/hexanos para prover 12,9 mg de composto 5f-9 (85% de rendimento). EM ESI (+) m/z 347 e 349 (M+1) detectados. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,09 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,41 ~ 7,34 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 0,95 (m,
6H).
Exemplo 71
Preparação de (1-isobutil-1H-indazol-5-il)-Q-tolil-metanona (5f-10)
Nesse exemplo, a síntese do composto 5f-10 conforme mostrado na Figura 31, onde R1 é isobutila e Ar é 2-metilfenila é descrita.
Etapas A-C: (1 -lsobutil-1 H-indazol-5-il)-O-tolil metanol (composto
4f-10) foi preparado conforme descrito no Exemplo 27, etapas A-C, com a exceção que O-tolualdeído foi usado no lugar de 2,4-difluorbenzaldeído.
Etapa D: O composto 4f-10 (21 mg, 0,070 mmol) Dess Martin Periodinano (triacetoxiperiodinano; 31 mg, 0,0735 mmol) e 1 mL de CH2CI2 foram agitados em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi carregada em um sistema Biotage e eluída com 1:2 de éter/hexanos para prover 18,7 mg de composto 5f-10 (91,4% de rendimento). EM ESI (+) m/z 293
117 (M+1) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H),
8,04 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,35 ~ 7,30 (m, 2H), 7,30 ~ 7,25 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 0,95 (m, 6H).
Exemplo 72
Preparação de (2-cloro-4-fluorfenil)-(1-isobutil-1 H-indazol-5-il)-metanona (5f8)
Nesse exemplo, a síntese do composto 5f-8 conforme mostrado na Figura 31, onde R1 é isobutila e Ar é 2-cloro-4-fluorfenila é descrita.
Etapas A-C: (2-cioro-4-fluorfenil)-( 1 -isobutil-1 H-indazol-5-il)10 metanol (composto 4f-8) foi preparado conforme descrito no Exemplo 27, etapas A-C, com a exceção que 2-cloro-4-fluorbenzaldeído foi usado no lugar de 2,4-difluorbenzaldeído.
Etapa D: (2-cloro-4-fluorfenil)-(1 -isobutil-1 H-indazol-5-il)-metanol (composto 4f-8; 16,2 mg, 0,0487 mmol), Dess Martin Periodinano (triaceto15 xiperiodinano; 21,7 mg, 0,0511 mmol) e 1 mL de CH2CI2 foram agitados por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi carregada em um sistema Biotage e eluída com 1:2 de éter/hexanos para prover 13,0 mg de composto 5f-8 como um óleo (80,7% de rendimento). EM ESI (+) m/z.
Exemplo 73
Preparação de (4-cloro-2-fluorfenil)-(1-isobutil-1 H-indazol-5-il)-metanona (5f, Z)
Nesse exemplo, a síntese do composto 5f-7 conforme mostrado na Figura 31, onde R1 é isobutila e Ar é 4-cloro-2-fluorfenila é descrita.
Etapas A-C: (4-cloro-2-fIuorfenil-(1-isobutil-1 H-indazol-5-il)25 metanol (composto 4f-7) foi preparado conforme descrito no Exemplo 27, etapas A-C, com a exceção que 4-cloro-2-fluorfenilbenzaldeído foi usado no lugar de 2,4-difluorbenzaldeído.
Etapa D: (4-Cloro-2-fluorfenil)-(1 -isobutil-1 H-indazol-5-il)-metanol (composto 4f-7; 20,4 mg, 0,0613 mmol), Dess Martin Periodinano (triaceto30 xiperiodinano: 27,3 mg, 0,0644 mmol) e 1 mL de CH2CI2 foram agitados por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi carregada em um sistema Biotage. A eluição com 1:2 de éter/hexanos proveu 12,0 mg de composto 5f118 foi como um sólido (59,27% de rendimento). EM ESI (+) m/z. 1H-RMN (400
MHz, CDCIg) Ô 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47, (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
Exemplo 74
Preparação de (2,4-difluorfenil)-[1-(2,2.2-trifluor-etil)-1 H-indazol-5-illmetanona (5f-11)
Etapa A: 5-bromoindazol (composto 2f; 9,852 g, 50,0 mmoles) foi dissolvido em 150 mL de éter e a solução foi resfriada para -78°C. t-BuLI (1,70M em pentano, 88,2 mL, 150 mmoles) foi adicionado lentamente a 78°C. Após 0,5 hora a -78°C, a reação foi resfriada bruscamente com 2,4difluorbenzaldeído (10,9 mL, 100,0 mmoles) e lentamente aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 72 horas, em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e resfriada bruscamente com 100 mL de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (6 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCI saturada (100 mL), secos em MgSG4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida para prover um sólido amarelo. A reação foi purificada através de cromatografia, eluindo com MeOH a 5% em CH2CI2. Durante o manuseamento da amostra para cromatografia, foi verificado que as frações desejadas tinham solubilidade pobre em CH2CI2. As frações misturadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo resultante foi tratado com CH2CI2 (aproximadamente 50 mL) e o sólido foi formado. O sólido foi coletado através de filtragem. 1H RMN para o submetido flash e filtrado eram idênticas. Uma vez que as amostras tinham solubilidade pobre em CHCI3, um par de gotas de DMSO-d6 foi adicionado às amostras de 1H-RMN, 6,034 g de 8f-1 como um sólido amarelo-pálido (46,4% de rendimento) foram obtidos. EM (ESI+) m/z 261 (M+H) detectado.
Etapa B: O composto 8f-1 (4,954 g, 19,04 mmoles) foi suspenso em 150 mL de CH2CI2 e Dess Martin Periodinano (9,156 g, 1,10 equivalente) foi adicionada em porções em temperatura ambiente. Após 3 horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, carregada para o Samplet e eluída com MeOH a 2% em CH2CI2 para prover sólido.
119
O sólido foi suspenso em 300 mL de CH2CI2 e 100 mL de solução de K2CO3 saturada e agitada vigorosamente por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com CH2CI2 (3 x 100 mL). Solução de NaCl saturada foi adicionada à camada aquosa e a camada foi extraída com CH2CI2 (3x100 mL).
Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida para prover 9f-1 como um sólido marrom-claro (3,407 g, 69,3% de rendimento). EM (ESI+) m/z 259 (M+H) detectada. '
Etapa C: O composto 9f-1 (0,258 g, 1,0 mmol), K2CO3 (0,207 g,
1,5 mmol) e DMF (5 mL) foram postos em um tubo com nova vedação do tipo Schlenk pequeno. Ar foi evacuado do tubo e o tubo foi pré-resfriado em banho de gelo seco (sem acetona). Uma seringa e brometo de trifluoretila (0,244 g, 1,5 mmol) foi pré-resfriado em um banho de gelo seco. O tubo foi aberto e brometo de trifluoretila foi injetado enquanto todo o sistema estava frio. O tubo foi vedado e aquecido para 100°C. Após 18 horas DMF em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água (20 mL) e CH2CI2 (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (4 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida.Ό resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos, provendo 64,7 mg (19% de rendimento) de composto 5f-11. EM (ESI+) m/z 341 (M+H) detectado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,20 (s, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,62 (q, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,04, (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,00 (q. 2H).
Exemplo 75
Preparação de (1-alil-1H-indazol-5-il)-(2.4-difluorfenil)-metanona (5f-12)
Etapa A: O composto 9f-1 foi preparado conforme descrito no Exemplo 74.
Etapa B: Em um tubo do tipo Schlenk foi posto o composto 9f-1 (0,516 g, 1,00 mmol), K2CO3 (0,415 g, 1,5 mmol), DMF (10 mL) e brometo de alila (0,363 g, 1,5 mmol). O tubo foi vedado e aquecido para 100°C. Após 19 horas, a solução sobrenadante foi decantada e sal foi lavado com DMF (5
Figure BRPI0407993B1_D0101
120 mL χ 3). A solução sobrenadante combinada foi concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (20 mL) e lavado com água. A camada aquosa foi extraída com CH2CÍ2 (10 mL x 2). Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 142,1 mg (23,8% de rendimento) do composto 5f-12. EM (ESI+) m/z 299 (M+H) detectado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,17 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,48, (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,95 (td, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,06 (dt, 2H).
Os Exemplos 76-79 descrevem a síntese dos compostos anilina da Fórmula geral XI. A Figura 32 mostra um esquema de reação sintético para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 1 j.
Exemplo 76
Preparação de (2,4-difluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-amina (2h-1)
Nesse exemplo, a síntese do composto 2h-1 conforme mostrado na Figura 32, onde R1 é isobutila e Ar é 2,4-difluorfenila é descrita.
Etapa A: Tetrafluorborato de amônio (20,97 g, 200 mmoles) foi dissolvido em ácido acético aquoso (500 mL de AcOH/250 mL de água) e esfriado para 0° C. 2-Metil-4-bromoanilina (18,61 g, 100 mmoles) e 42 mL de HCI concentrado aquoso (36% p/p, 12N, 500 mmoles) foram seqüencialmente adicionados. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0° C e NaNO2 (7,59 g, 110 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora a 0° C e aquecida para temperatura ambiente. Após 16 horas em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com tolueno e seco sob vácuo alto. O sólido foi suspenso em 500 mL de CHCI3 e KOAc (12,76 g, 130 mmoles) e 18-coroa-6 (7,93 g, 30 mmoles) foram adicionados. A reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água, seca em MgSO4 anidro, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover 30 g de 5-bromo-1Hindazol (composto 2f) como um sólido castanho. O material bruto foi usado sem purificação adicional.
Etapa B: O 5-bromo-1H-indazol bruto (composto 2f; 100 mmo-
Figure BRPI0407993B1_D0102
121 les) foi dissolvido em 250 mL de DMF. K2CO3 (20,7 g, 150 mmoles) e 1bromo-2-metilpropano (16,3 mL, 150 mmoles) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 120°C sob atmosfera de nitrogênio por 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água (200 mL) e CH2CI2 (200 mL) foram adicionados ao resíduo e agitados vigorosamente por 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida para prover cerca de 30 g de material bruto. O material bruto foi purificado através de cromatografia (1:9 a 1:4 de éter/hexanos) para prover 12,870 g de composto 3f como um óleo vermelho escuro, dando 50,8% para as etapas A e B. EM ESI (+) m/z 253 e 255 (M+1) detectados. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 0,92 (m, 6H).
Etapa C: O composto 3f (2,53 g, 10,0 mmoles) foi dissolvido em 50 ml de éter e a solução foi resfriada para -78°C. 12,4 mL de t-BuLi (1,7M, 21,0 mmoles) foram adicionados em gotas e a mistura agitada por mais 30 minutos a -78QC. A reação foi resfriada bruscamente com B(OMe)3 (2,4 mL, 21,0 mmoles) e lentamente aquecida para temperatura ambiente. Após 15 minutos, a reação foi resfriada bruscamente com HCl 6N (10 ml, 60 mmoles). A reação foi transferida para um funil de separação e água (100 mL) e CH2CI2 (100 mL) foram adicionados. As camadas são separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida e purificados através de cromatografia com 2:1 de éter/hexanos para MeOH a 5% em CH2CI2 para prover o composto 1 h como um sólido amarelo-pálido (1,41 g, 64,7% de rendimento). EM ESI (+) m/z 219 (M+1) detectado.
Etapa D: O composto 1h (109 mg, 0,50 mmol), acetato de cobre (II) (50,3 mg, 0,10 mmol), ácido mirístico (46 mg, 0,20 mmol) e 2 mL de tolueno seco foram postos em um frasco. 2,6-Lutidina (58 pL, 0,50 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por vários minutos. 2,4-Difluoranilina (0,75 mmol, 76 pL) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente sob at-
Figure BRPI0407993B1_D0103
122 mosfera de ar por 90 horas. A mistura foi diluída com 10 mL de éter, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover um óleo verdeescuro viscoso. O bruto foi purificado através de cromatografia com 1:4 de éter/hexanos para prover 59 mg, de composto 2h-1 como um óleo castanho (39% de rendimento). EM ESI (+) m/z 302 (M+1) detectado. 1H-RMN (400
MHz, CDCI3) δ 7,90 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,59 (br s, 1H, NH), 4,16 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
Exemplo 77
Preparação de (4-fluorfenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-amina (2h-2)
Nesse exemplo, a síntese do composto 2h-2 conforme mostrado na Figura 32, onde R1 é isobutila e Ar é 4-fluorfenila é descrita.
Etapas A-C: O composto 1h foi preparado conforme descrito no
Exemplo 1, etapas A-C.
Etapa D: C composto 1h (109 mg, 0,50 mmol), acetato de cobre (II) (25,2 mg, 0,05 mmol), ácido mirístico (23 mg, 0,10 mmol) e 2 mL de tolueno seco foram postos em um frasco. 2,6-Lutidina (58 pL, 0,50 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionada à mistura e ela foi agitada por vários minutos. 4Fluoranilina (71 pL, 0,75 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente sob ar (condição de oxidação de ar para catalisador de cobre) por 21 horas. A mistura foi diluída com 10 mL de éter, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover óleo verde-escuro muito viscoso. O bruto foi purificado através de cromatografia com 1:1 de éter/hexanos para prover 41 mg (28,9% de rendimento) de composto 2h-2 como um óleo castanho. EM ESI (+) m/z 284 (M+1) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,87 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,98 ~ 6,91 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 0,94 (6H).
Exemplo 78
Preparação de (2.4-diclorofenil)-(1-isobutil-1H-indazol-5-il)-amina (2h-9)
Nesse exemplo, a síntese do composto 2h-9 conforme mostrado na Figura 32, onde R1 é isobutila e Ar é 2,4-diclorofenila é descrita.
Etapas A-C: O composto 1 h foi preparado conforme descrito no
Figure BRPI0407993B1_D0104
123
Exemplo 1, etapas A-C.
Etapa D: O composto 1h (109 mg, 0,50 mmol), acetato de cobre (II) (50,3 mg, 0,10 mmol), ácido mirístico (46 mg, 0,20 mmol) e 2 mL de tolueno seco foram postos em um frasco. 2,6-Lutidina (58 pL, 0,50 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionada à mistura e ela foi agitada por dois minutos. 2,4Dicloroanilina (122 mg, 0,75 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente sob ar (condição de oxidação de ar para catalisador de cobre) por 90 horas. A mistura foi diluída com 10 mL de éter, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover óleo verdeescuro muito viscoso. O bruto foi purificado através de cromatografia com 1:4 de éter/hexanos para prover 59 mg de composto 2h-9 como um óleo castanho (35% de rendimento). EM ESI (+) m/z 334 e 336 (M+1) detectados. Exemplo 79
Preparação de (1-isobutil-1H-indazol-5-il)-O-tolil-amina (2g-10)
Nesse exemplo, a síntese do composto 2h-10 conforme mostrado na Figura 32, onde R1 é isobutila e Ar é 2-meíiifenila é descrita.
Etapas A-C: O composto 1h foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, etapas A-C.
Etapa D: O composto 1h (109 mg, 0,50 mmol), acetato de cobre (II) (50,3 mg, Ο,ΙΘίτητιοΙ), ácido mirístico (46 mg, 0,20 mmol) e 2 mL de tolueno seco foram postos em um frasco. 2,6-Lutidina (58 pL, 0,50 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionada à mistura e ela foi agitada por dois minutos. 80 pL de O-toluidina (0,75 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente sob ar (condição de oxidação de ar para catalisador de cobre) por 90 horas. A mistura foi diluída com 10 mL de éter, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para prover óleo verde-escuro muito viscoso. O bruto foi purificado através de cromatografia com 1:4 de éter/hexanos para prover 77 mg de composto 2h-10 como um óleo castanho (55% de rendimento). EM ESI (+) m/z 280 (M+1) detectado.
Os Exemplo 80-82 descrevem a síntese de compostos aminoácido da Fórmula geral XV. A Figura 33 mostra um esquema de reação sintética para a síntese de compostos tendo a estrutura genérica 2h.
124
Exemplo 80
Preparação de rrietil éster do ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil1 H-indazol-6-carbonin-amino}-butírico (1 j-2)
Etapa A: O composto 10g-1 foi preparado conforme descrito no
Exemplo 46.
Etapa B: Uma solução de composto 10g-1 (50 mg, 0,15 mmol) em THF (0,5 mL) foi tratada com CDI (1,1 equivalente) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Após agitar por 18 horas, metil éster do ácido 2amino-4-terc-butoxicarbonilamino butírico (36 mg, 0,165 mmol) foi adiciona10 do, seguido pela adição de N,N-diisopropiletilamina (29 mg, 0,225 mmol). Após agitar por 18 horas, a reação foi concentrada, o resíduo tomado em CH2CI2 e lavado com HCI 1N. A camada orgânica foi lavada em papel 1PS e purificada em um cartucho SepPak eluindo com 10:1 de CH2CI2/Et2O. As frações desejadas foram concentradas para dar 72 mg de composto 1 j-1 como uma espuma bege (99% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 8,65 (br, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,28 (1H, s), 4,21 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,95 (m, 2H).
Etapa C: Uma solução do composto 1j-1 (72 mg, 0,13 mmol) em CH2CI2 (0,2 mL) foi tratada com TFA (0,1 mL) em temperatura ambiente. A20 pós 18 horas, o solvente foi concentrado e co-evaporado de éter, dando 70 mg (98% de rendimento) do composto 1j-2 como um óleo âmbar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (br, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (m, 2H).
Exemplo 81
Preparação de metil éster do ácido 4-amino-2-{í5-(4-fluorfenóxi)-1-(2,2,2trifluoretil)-1 H-indazol-6-carbonill-amino}-butírico (1 i-4)
Etapa A: O cpmpostp 10g-2 foi preparado conforme descrito no
Exemplo 59.
Etapa B: O composto 10g-2 (0,026 g, 0,073 mmol), benzotriazol30 1,3-diol (0,013 g, 0,088 mmol) e (3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (0,017 g, 0,088 mmol) foram adicionados a dicloroetano e misturados por 10 minutos. Em seguida, uma mistura heterogênea do sal de HCI de metil éster
Figure BRPI0407993B1_D0105
125 do ácido 2-amino-4-(-butoxicarbonilamino butírico (0,039 g, 0,147 mmol) e trietilamina (0,030, 0,29 mmol) em dicloroetano foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 3 horas, concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa de acordo com o Método A do Exemplo 86 para prover aproximadamente 30 mg de composto puro 1j-3 (71,9% de rendimento). EM (ESI+) m/z 569 (M+H) detectado.
Etapa C: O composto 1 j-3 (0,0012 g, 0,024 mmol) foi adicionado a 1:1 de CH2CI2/TFA por 1,5 hora, então concentrado para prover 2,3 mg (100% de rendimento) de composto 1j-4. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,21 (br, 1H), 8,40 (br, 1H), 8,04 (br, 1H), 7,44 (br, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,05 (m, 2H), 4,80 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (br, 1H), 2,97 (br, 1H), 2,51 (br, 1H), 1,92 (br, 1H).
Exemplo 82
Preparação de metil éster do ácido 4-amino-2-{f5-(4-fluorfenóxi)-1-metil-1Hindazol-6-carbonHlamino}butírico (1i-6)
Etapa A: O composto 10g-3 foi preparado conforme descrito no Exemplo 60.
Etapa Β: O composto 10g-3 (0,026 g, 0,090 mmol), benzotriazol1,3-diol (0,017 g, 0,11 mmol) e (3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida (0,021 g, 0,017 mmol) foram adicionados a dicloroetano e misturados por 10 minutos. Em seguida, uma mistura heterogênea do sal de HCI de metil éster do ácido 2-amino-4-terc-butoxicarbonilamino butírico (0,05 g, 0,20 mmol) e trietilamina (0,037, 0,36 mmol) em dicloroetano foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada por 3 horas e então purificada através de HPLC de fase reversa de acordo com o Método A do Exemplo 86 para prover 30 mg (66% de rendimento) do composto 1 j-5 como material puro. EM (ESI+) m/z 501 (M+H) detectado.
Etapa C: O composto 1 j-5 (0,0012 g, 0,024 mmol) foi adicionado a 1:1 de CH2CI2/TFA por 1,5 hora, então concentrado para prover 1,2 mg (100% de rendimento) do composto 1j-6. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,10 (br, 1H), 8,32 (br, 1H), 8,05 (br, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,75 (br, 1H), 4,14 (s, 3H) 3,65 (s, 3H), 3,30 (br, 1H), 2,92 (br, 1H), 2,51 (br,
Figure BRPI0407993B1_D0106
126
Η), 1,82 (br, 1 Η).
Os Exemplos 83-85 descrevem a síntese do composto da Fórmula XVI conforme mostrado na Figura 34.
Exemplo 83
Preparação de (2-dimetilaminoetil)-amina do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (1 k-1)
O composto 11g-10 (0,05 g, 0,12 mmol), preparado conforme descrito no Exemplo 59, foi tratado com 6 equivalentes de BH3 em THF (solução 1M) e agitado a 65°C por 6 horas e então em temperatura ambiente por 14 horas. O solvente foi removido através de evaporação, e o resíduo foi purificado em TLC preparativa usando 1:1 de hexano/acetato de etila e trietilamina a 5% para prover 0,014 g (30% de rendimento) de produto. MH+ observado: 385.
Exemplo 84
Preparação do composto 1k-2
O composto 1 k-1, preparado como no Exemplo 83, foi tratado com anidrido acético e trietilamina em excesso em THE em temperatura ambiente por 4 horas e então concentrado para prover 0,010 g de 1k-2. MH+ observado: 427.
Exemplo 85
Preparação do composto 1 k-3
O composto 1k-1, preparado com no Exemplo 83, foi tratado com cloreto de metanossulfonila e trietilamina em THE em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo purifica25 do através de TLC preparativa usando 1:1 de hexano/acetato de etila e trietilamina a 5% para prover 0,005 g (50% de rendimento). MH+ observado: 463. Exemplo 86
Condições de RP-HPLC Preparativa
Método A:
Coluna: YMC ODS-AQ, 250 x 20 mm d.i., s-10/20 pm, 12 nm.
Solvente A: H2O com TFA a 0,1%. Solvente B: acetonitrila com TFA a 0,05%. Coleta iniciada através de espectrômetro de massa.
127
% A %B Taxa de fluxo
0,03 min 85 15 10ml/min
1,50 min 85 15 20 ml/min
22,5 min 15 85 20 ml/min
24,0 min 5 95 20 ml/min
32,25 min 5 95 15 ml/min
32,75 min 95 5 15 ml/min
Método Β:
Coluna: YMC ODS-AQ, 250 x 20 mm d.i., s-10/20 pm, 12 nm. Solvente A: H2O com TFA a 0,1%. Solvente B: acetonitrila com TFA a
0,05%. Coleta iniciada através de espectrômetro de massa.
5 %A %B Taxa de fluxo
0,03 min 95 5 10 ml/min
1,50 min 95 5 20 ml/min
22,5 min 5 95 20 ml/min
24,0 min 5 95 15 ml/min
10 30,5 min 95 5 15 ml/min
Método C:
Coluna: YMC ODS-AQ, 250 x 20 mm d.i., s-10/20 pm, 12 nm. Solvente A: H2O com TFA a 0,1%. Solvente B: acetonitrila com TFA a 0,05%. Coleta iniciada através de espectrômetro de massa.
15 %A % B Taxa de fluxo
0,03 min 95 5 10 ml/min
1,50 min 95 5 15 ml/min
18,5 min 5 95 15 ml/min
20,0 min 5 95 15 ml/min
20 20,85 min 95 5 15 ml/min
Exemplo 87
Preparação do composto 1 m-1
A síntese do composto 1 m-1 é mostrada na Figura 37.
Etapa A: O composto 1j-7 (0,07 g, 0,13 mmol), preparado de uma maneira similar àquela descrita para o composto 1 j-3, foi tratado com boroidreto de sódio (10 equivalentes, 0,049 g, 1,3 mmol) em 1:1 de Me-
Figure BRPI0407993B1_D0107
128
OH/THF e aquecido para 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e então co-evaporada com MeOH para prover o composto 11-1.
Etapa B: O composto 11-1 foi posto em uma mistura 1:1 de MeOH/HCI 4M em dioxano por 1,5 hora, e então a mistura de reação foi con5 centrada. O resíduo foi tomado de clorofórmio, lavado com uma solução de Na2CO3 0,6M (pH 7,0) e NaCI aquoso saturado e seco em MgSO4. Após a filtragem, o filtrado foi evaporado para prover o composto 1 m-1 (99% puro) como a base livre. H-RMN (400 MHz), CDCI3: δ 8,39 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (Μ, 4H), 4,27 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,64 (m,
1,0 2H), 2,65 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,59 (m, 1H),
0,93 (d,6H).
Os Exemplos 88-109 descrevem a síntese de compostos anilina da Fórmula geral XVII.
Exemplo 88
Preparação de . 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1-metil-1 Hindazol-5-ilóxi)-piridin-3-ilmetil1-uréia (6n)
O esquema de reação para a síntese do composto 6n é mostrado na Figura 38.
Etapa A: 2-(1-Metil-1H-indazol-5-ilóxi)-nicotinonitrila (3n): 1-Metil20 1 H-indazol-5-ol (1n) (sintetizado conforme descrito no Exemplo 94) (0,10 g,
0,68 mmol) e 2-cloro-nicotinonitrila (2 n) (0,11 g, 0,81 mmol) foram suspensos em DMSO (2 mL). A mistura de reação foi aquecida para 110°C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída em EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos, Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto bruto. Purificação através de cromatografia de coluna instantânea (20-100% de EtOAc/Hexanos) deu o produto desejado (3n) (0,152 g, 90% de rendimento). 1H RMN (400 mHz, CD3OD) δ 8,27-8,25 (m, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 4,10 (s, 3H); EM (ESI+) m/z 251 (M+H) detectado.
Etapa B: C-[2-( 1 -Metil-1 H-indazol-5-ilóxi)-piridin-3-ill]-metilamina (4n): 2-(1-Metil-1 H-indazol-5-ilóxi)-nicotinonitrila (3n) (0,132 g, 0,528 mmol)
129 foi suspenso em MeOH (6 mL). Pd(OH)2 (0,060 mg, 0,427 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio seguido por HCI aquoso concentrado (0,6 mL). O sistema foi purgado com gás de H2 e a reação agitada em temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de H2(g). A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite, lavada com MeOH. Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (MeOH/EÍ3N/EtOAc) para prover o produto desejado (4n) (0,047 g, 35% de rendimento). 1H RMN (400 mHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 4,7 Hz,
1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,95 (s, 2H).
Etapa C: 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1 -metil-1 Hindazol-5-ilóxi)-piridin-3-ilmetil]uréia (6n): C-[2-( 1-Metil-1 H-indazol-5-ilóxi)piridin-3-ilj-metilamina (4n) (0,017 g, 0,067 mmol) e 2,2,2,-tricloro-etil éster do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (5n) (0,035 g, 0,087 mmol) foram postos em um frasco do reator de 10 mL e dissolvidos em DMF (5 mL). DIEA (0,058 mL, 0,334 mmol) foi adicionado à mistura de reação e o sistema aquecido para 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto. O material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea usando cartucho Sep-pak 10 g (35 cm3) (EtOAc/Hexanos a 50%) para dar o produto desejado (6n) (0,034 g, 100% de rendimento). 1H RMN (400 mHz, DMSO) δ 8,32 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
7,19-7,16 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H),
4,06 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,25 (s, 9H); EM (ESI+) m/z 510 (M+H) detectado. Exemplo 89
Preparação de 2-(4-{2-[2-(1-ciclobutilmetil-1 H-indazol-5-ilóxi)-5-fluorfenil1acetil}-piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida (13p)
O esquema de reação para a síntese do composto 13p é mostrado na Figura 39.
Etapa A: 1-Alilóxi-4-fluorbenzeno (3p): A uma solução de 4130 fluorfenol (1p) (30 g, 268,0 mmoles) em acetona (250 mL), K2CO3 anidro (65 g, 468,3 mmoles) foi adicionado seguido por 3-bromo-propeno (2p) (28 mL, 321,1 mmoles). A mistura resultante foi refluxada por 16 horas, resfriada para temperatura ambiente e então vertida em água gelada (500 mL). A cama5 da aquosa foi extraída com éter (3 x 250 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 2M (2 x 150 mL) e secas em uma mistura de K2CO3 anidro e Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para dar o produto desejado (3p) (40,4 g, 99%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,10 - 6,82 (m,
1Q 1H), 5,44-5,41 (m, 1H), 5,39 - 5,37 (m, 1H), 4,51 - 4,448 (m, 2H).
Etapa B: 2-Alil-4-fluorfenol (4p): O intermediário (3p) (14,7 g,
96,6 mmoles) foi aquecido para 210°C por 7 horas, esfriado para temperatura ambiente e deixado descansar da noite para o dia. A reação foi checada através de cromatografia de camada fina. Um novo ponto observado em
TLG (Rf: -0,65 em hexano/acetato de etila, 7:3). HPLC da mistura bruta deu um pico maior no tempo de retenção de 2,07 min e um pico menor a 2,36 min. O produto principal, bruto (4p) foi confirmado como produto desejado e levado para a etapa seguinte diretamente sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,88 - 6,78 (m, 2H), 6,78 - 6,72 (m, 1H), 6,05 -5,93 (m, 1H),
5,21 -5,13 (m, 2H), 4,8 (br s, OH), 3,38 (d, J = 6,26 Hz, 2H).
Etapa C: 2-Alil-4-fiuorfenil éster do ácido acético (5p): A (4p) anidrido acético bruto (36,5 mL, 386,4 mmoles) e piridina (37,5 mL, 463,7 mmoles) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, checada através de HPLC no dia seguinte (a reação parecia a maior parte completa). A mistura foi então vertida em H2O/Et2O frio, a camada aquosa foi extraída com Et2O (2x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com HCI a 10% (3x), NaHCO3 satuarado (2x), H2O (2x) e salmoura, e então secas em Na2SO4 anidro. Após concentração, a pureza do produto bruto foi checada através de cromatogra30 fia de camada fina (hexano/acetato de etila, 7:3) e HPLC. Nenhum íon de massa foi observado. O produto bruto (5p) foi carregado para a etapa seguinte diretamente sem purificação subseqüente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)
131 δ 7,04 - 6,91 (m, 3Η), 6,09 - 5,65 (m, 1H), 5,19 - 5,06 (m, 2H), 3,27 (d, J = 6,26 Hz, 2H), 2,30 (s, CH3).
Etapa D: Ácido (2-acetóxi-5-fluorfenil)-acético (6p-2): A uma solução de (5p) (10 g, 51,5 mmoles) em 100 mL de CCL/acetonitrila (1:1), uma solução de metaperiodato de sódio (NalO4, 33,6 g, 154,5 mmoles) em 500 mL de H2O foi adicionada. Após agitar por vários minutos, hidrato de tricloreto de rutênio (0,93 g, 4,12 mmoles) foi adicionado. A mistura escura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e DCM (600 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com DCM (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e secas em Na2SO4. Filtragem em Celite 545 e evaporação deram uma mistura de um aldeído (6p-1) e um ácido (6p-2) (9,1 g, 83%) como um óleo marrom que foi carregado para a etapa seguinte sem purificação.
Etapa E: Ácido (2-acetóxi-5-flúor-fenil)-acético (7p): Uma solução de cloreto de sódio (52,16 g, 576,7 mmoles) e dihidrogeno fosfato de sódio (44,5 g, 371 mmoles) em 225 mL de H2O foi adicionada a uma solução de ácido (6p-2) e aldeído (6p-1) em 100 mL de i-PrOH a 0° C. A solução resultante foi agitada a 0° C por 3 horas, diluída com éter e então as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com H2O, tiossulfato de sódio a
10% (2x), H2O e salmoura e secas em Na2SO4. Após evaporação para um pequeno volume, algumas gotas de hexano foram adicionadas. Os cristais se formaram gradualmente e foram coletados através de filtragem e lavados com éter/hexano frio para dar o composto desejado (7p) (3,95 g, 36% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,12 - 6,98 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,29 (s, CH3); EM (APCI-) m/z 422,7 (2M-H) foi detectado.
Etapa F: Ácido (5-flúor-2-hidroxifenil)-acético (8p): O composto (7p) (3,5 g, 16,5 mmoles) foi dissolvido em 65 mL de MeOH e 7 mL de hidróxido de amônio (49,5 mmoles) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia e então checada através de TLC (DCM/MeOH/AcOH (9:1:0,15), HPLC e EM. Nenhum material de partida foi observado. O material foi concentrado até secar para dar o produto desejado (8p) que foi levado para a etapa seguinte diretamente. EM (APCI-) m/z 168,9
Figure BRPI0407993B1_D0108
132 (Μ-Η), 338,7 (2Μ-Η) foi detectado.
Etapa G: Ácido [2-(1-ciclobutilmetil-1H-indazol-5-ilóxi)-5fluorfenilj-acético (10p): Carbonato de césio (24,2 g, 74,24 mmoles) foi adicionado a uma solução de (8p) (2,8 g, 16,5 mmoles) em 6 mL de NMP, e a mistura de reação solidificou. Mais 12 mL de NMP e carbonato de césio (6,29 g, 19,3 mmoles) foram adicionados e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio. Após agitação vigorosa, o composto (9p) (5,25 g, 19,8 mmoles) e 2,2,6,6-tetràmetileptano-3,5-diona (90,86 mL, 4,12 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio.
Cloreto de cobre (I) (0,82 g, 8,24 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi desgaseificada, purgada com nitrogênio e aquecida para 140°C. Após agitar por 18 horas, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente (cerca de 23°C), diluída com Et2O e filtrada. Os sólidos coletados foram filtrados várias vezes com éter, dissolvidos em H2O, acidificados com
HCI 6N e extraídos com DCM (4x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura e secas em Na2SO4. Após concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia de fase normal usando hexano/EtOAc/AcOH (9:1:0,15) para dar o produto desejado (10p) (1,01 g, 17% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,84 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7;11 (dd, J = 8,61, 2,35 Hz, 1H),
7,05 (dd, J= 8,61, 3,13 Hz, 1H), 6,92 (ddd, J = 8,61, 8,61, 3,13 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,61, 4,70 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,93 2,82 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,94 - 1,76 (m, 4H); EM (ESI+) m/z 355 . (M+H) foi detectado.
Etapa H: 2-(4-{2-[2-(1-Ciclobutilmetil-1H-indazol-5-ilóxi)-5fluorfenil]-acetil}-piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida (12p): O composto (10p) (0,087 g, 0,247 mmol) foi dissolvido em CHCI3 (1,6 mL), misturado com EDCI (0,072 g, 0,372 mmol) e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. /V-lsopropil-2-piperazin-1-il-acetamida (12p) (0,069 g, 0,372 mmol) foi adicionado seguido por mais 0,8 mL de CHCI3. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. PS-isocianato (0,850 g, 1,6 mmol/g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. Após
Figure BRPI0407993B1_D0109
133 filtragem, o filtrado foi lavado com H2O (2x) e seco em Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia (Sep-pak, 10g) (DGM, EtOAc) para dar o produto desejado (12p) (0,1 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ 7,87 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 3H), 6,91 (ddd, J = 8,61, 8,61, 3,13 Hz, 1H), 6,83 - 6,72 (m, 2H), 4,38 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 4,15 - 4,02 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 4H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,97 -1,79 (m, 4H), 1,16 (s, CH3), 1,15 (s, CH3); EM (APCI+) m/z 522,2 (M+H) foi detectado.
Exemplo 90
Preparação de 2-[2-(1-lsobutil-1 H-indazol-5-ilóxi)-fenill-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-acetamida (16p)
O esquema de reação para a síntese do composto 16p é mostrado na Figura 40.
Etapa A: 5-Bromo-1-isobutil-1 H-indazol (14p): K2CO3 foi adiciónado a uma solução de 5-bromoindazol e em DMF. A mistura foi aquecida para 105°C. Após desaparecimento do 5-bromoindazol a mistura de reação foi vertida em DCM/salmoura. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x) e checada através de TLC. Os orgâni20 cos combinados foram lavados com H2O (2x) e salmoura e secos em Na2SO4. Após filtragem, o filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia com 9,5:0,5 de hexano/EtOAc para prover o produto desejado (14p).
Etapa B: Ácido [2-(1-isobutil-1 H-indazol-5-ilóxi)-fenil]-acético (15p). A uma suspensão desgaseificada de ácido 2-hidroxibenzóico (2,4 g,
15,8 mmoles) e Cs2CO3 (7,72 g, 23,7 mmoles) em NMP (13 mL), 2,2,6,6tetrametil-heptano-3,5-diona (0,41 mL, 1,97 mmol) e composto 14p (2,0 g, 7,90 mmoles) foram adicionados seguido por pequena quantidade de NMP para enxágüe. A mistura resultante foi desgaseificada novamente com nitro30 gênio e então CuCI (0,39 g, 3,95 mmoles) foi adicionado e a reação novamente desgaseificada. A mistura foi aquecida para 140-150°C. Após mistura por 22 horas, a mistura de reação foi vertida em éter/H2O. As duas camadas
Figure BRPI0407993B1_D0110
134 foram separadas e a camada aquosa (pH ~11) foi lavada com éter. A camada aquosa foi acidificada para pH 7 e extraída com éter (4x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O precipitado foi formado gradualmente em um pequeno volume de um solvente misto de éter/hexano/DMC e coletado através de filtragem para se obter o composto desejado (15p) (0,93 g, 36% de rendimento de isolamento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,87 (br s, 1H), 7,38 -7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,39Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,40 - 2,27 (m,
1Q 1H), 0,93 (s, 3H), 0,92 (s, 3H); EM (APCI+) m/z 325 (M+H), EM (APCI-) m/z 322,8 (M-H) e 646,8 (2M-H) detectados.
Etapa C: 2-[2-(1-lsobutil-1H-indazol-5-ilóxi)-fenil]-N-(4-morfolin-4il-fenil)-acetamida (16p): A uma solução (15p) (0,04 g, 0,123 mmol), PyBOP (0,135 g, 0,26 mmol) e DIEA (0,02 mL, 0,12 mmol) em CHCI3 (2 ml), 415 morfolin-4-il-fenilamina (0,044 g, 0,247 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas, tratadas com resina APtrisamina (0,25 g, 2,49 mmoles/g) e finalmente o solvente foi removido sob pressão reduzida após filtragem da resina. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia (Sep-pak, 10 g) com éter para prover o produto desejado (16p) (0,024 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,83, 1,57 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,39 Hz, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 7,83, 1,57 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,86 - 6,79 (m, 3H), 4,17 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 3,86 -3,82 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,11 - 3,06 (m, 4H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 0,95 (s, CH3), 0,94 (s, CH3);
EM (APCI+) m/z 485,2 (M+H) foi detectado.
Exemplo 91
Preparação de 1 -[5-ciclopropil-2-(4-trifluormetilfenil)-2H-pirazol-3-in-3-í5flúor-2-(1-metil-1H-indazol-5-ilamino)-benzin-uréia (9q-1) e 1-(5-terc-butil-2-ptolil-2H-pirazol-3-il)-3-r2-(1-ciclobutilmetil-1H-indazol-5-ilamina)-5-fluorbenzil130 uréia (9q-2)
O esquema de reação para a síntese dos compostos 9q-1 e 9q-2 é mostrado nas Figuras 41A e B.
135
Etapa A: 2-Azido-5-trifluorbenzonitrila (1q): Uma mistura de NaN3 (1,17 g, 1,8 mmol) e difluorbenzonitrila (0,5 g, 3,6 mmoles) em DMA (60 mL) foi aquecida a 100°C por 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com água (300 mL) e éter (300 mL). A camada orgânica foi lavada três vezes com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea usando éter:hexano (1:5) como eluente para dar o produto desejado (1q) como cristais brancos (0,3 g, 53% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,31 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 1H).
Etapa B: 2-Amino-5-fluorbenzonitrila (2q): A uma solução de CoBr2 (15 mg, 0,068 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado 2,2'-dipiridila (10 mg, 0,068 mmol) em temperatura ambiente seguido por adição de NaBH4 (40 mg, 1,02 mmol). A mistura de reação foi esfriada para -10°C e então o intermediário (2q) foi adicionado (0,22 g, 1,36 mmol) em etanol (1 mL) em gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos e foi então resfriada bruscamente com ácido acético e metanol a -10°C. O resíduo foi então dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e seco (MgSO4) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea usando éter:hexano (1:2) como eluente para dar o composto (2q) como cristais brancos (0,16 g, 87% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,12-7,08 (m, 2H), 6,7 (dd, J = 10,4, 4,8 Hz, 1H), 4,3 (brs, 2H).
Etapa C: (2-ciano-4-fluorfenil)-bis(terc-butil éster do ácido carbâmico) (3q): A uma solução de (2q) (33 mg, 0,24 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado Boc2O (200 mg, 0,72 mmol) e DMAP (5,9 mg, 0,048 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada por 2,5 horas e foi então esfriada para temperatura ambiente e o solvente evaporado em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea usando éter:hexano (1:3) como eluente para dar o produto (3q) como cristais brancos (0,08 g, 98% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,4-7,26 (m, 3H), 1,45 (s, 18H).
Figure BRPI0407993B1_D0111
136
Etapa D: (2-aminometil-4-fluorfenil)-bis(terc-butil éster do ácido carbâmicc) (4q): Â uma solução de (3q) (1 g, 2,97 mmoles) em etanol (30 mL) foi adicionado CoBr2 (27 mg, 0,12 mmol), 2,2’-dipiridila (57 mg, 0,36 mmol) em temperatura ambiente seguido pela adição de NaBH4 (350 mg,
9,2 mmoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por minutos e foi resfriada bruscamente com ácido acético e metanol a 0° C. O resíduo foi então dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e seco (MgSO4) e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto (4q) foi diretamente usado na
1Q etapa seguinte (1g, 100% de rendimento bruto isolado).
Etapa E: Sal de HCI de 2-aminometil-4-fluorgenilamina (5q): O intermediário bruto (4q) (0,95 g, 2,8 mmoles) foi dissolvido em MeOH/DCM (15 mL). Em seguida, HCI 4N (10,5 mL, 42,0 mmoles) em dioxano foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 1 hora. Solvente foi removido sob pressão reduzida.e o resíduo (5q) foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional ou esterilização.
Etapa F: terc-Butil éster do ácido (2-amino-5-fluorbenzil)carbâmico (6q). Uma solução de anidrido Boc (0,49 g, 2,5 mmoles) em dioxano (5 mL) foi adicionada em gotas a uma solução esfriada em banho frio de (5q) (2,8 mmoles, 1 eq.) em 5,7 mL de NaOH 1M (5,63 mmoles) e dioxano (11,2 mL) (1:2). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e continuada a agitar em temperatura ambiente por 18 horas. No dia seguinte, a mistura foi diluída com Et2O e lavada com salmoura. As camadas foram separadas. A camada aquosa (salmoura) foi extraída com
Et2O (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram extraídas com KHSO4 a 10% (3x) e lavadas com H2O e salmoura e secas em Na2SO4. Após concentração, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia (Sep-pak) com hexano, hexano/EtOAc (9:1) para dar o produto (6q) (0,34 g, 50% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,85-6,75 (m,
2H), 6,6 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,82 (br s, NH), 4,21 (d, J = 6,2 Hz, 2H),
4,06 (br s, NH2), 1,45 (s, 9H), LC-EM (ESI+) m/z 241 (M+H) foi detectado.
Etapa G: terc-Butil éster do ácido [5-flúor-2-(1-ciclobutilmetiI-1 H-
Figure BRPI0407993B1_D0112
137 indazol-5-ilamino)-benzil]-carbâmico (7q-2): A um frasco contendo ácido borônico (0,175 g, 0,76 mmol), amina (6q) (0,22 g, 0,915 mmol), Cu(Oac)2 (0,135 g, 0,76 mmol) e peneiras de 4 Â (0,2 g) em DCM, Et3N (0,52 mL, 3,7 mmoles) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. DCM foi adicionado à mistura de reação e filtrado. O filtrado foi lavado com H2O (2x), salmoura e seco em Na2SO4. Após concentração, o resíduo foi purificado através de cromatografia (Sep-pak, 10g) com hexano/Et2O (3:1). As frações contendo o produto foram combinadas para dar (7q-2) (0,12 g, 37% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,13 (d, J = 8,6Hz, 1H), 6,94 6,84 (m, 3H), 5,02 (br s, NH), 4,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,29 (d, j = 6,2 Hz, 2H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 4H), 1,44 (s, 9H); EM (APCI+) m/z 425 (M+H) foi detectado.
Etapa H: (2-Aminometil-4-flúor-genil)-(1 -ciclobutilmetil-1 Hindazol-5-il)-amina (8q-2): O intermediário (7q-2) (0,076 g, 0,18 mmol) foi dissolvido em DCM-i-PrOH (5 mL, 1:1), 0,5 mL de HCI (1,97 mmol) em dioxano foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 3 dias. O solvente foi evaporado para dar o produto (8q-2) que foi levado para a etapa seguinte. LC-EM (ESl+) m/z 308 (M- NH2) foi detectado. Ambos (7q-1) e (8q-1) foram levados para a etapa seguinte usando o protocolo para os análogos 7q-2 e 8q-2.
Etapa I: 1-[5-Ciclopropil-2-(4-trifluormetilfenil)-2H-pirazol-3-il]-3[5-flúor-2(1-metil-1H-indazol-5-ilamino)-benzil]-uréia (9q-1): Uma solução de (8q-1) (0,15 g, 0,54 mmol) em DMF (4,5 mL) foi tratada com carbamato 10q (0,26 g, 0,6 mmol) seguido por DIEA (0,35 mL, 2,0 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80°C por 18 horas e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em DCM e lavado com HCI 1N. A camada orgânica foi filtrada em papel 1PS e evaporada até secar. O produto bruto foi então purificado através de HPLC para prover o produto (9q-1) (0,027 g, 9% de rendimento isolado). 1H RMN (500 MHz, CDCIs) δ 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,96 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,43 Hz, 2H), 7,57 (br s, NH), 7,37 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,15 (s, 1H),
138
6,99 -6,91 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,14.-0,98 (m, 2H), 0,90 - 0,83 (m, 2H); EM (APCI+) m/z 564 (M+H) foi detectado.
Etapa J: 1 -(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1 -ciclobutil5 metil-1H-indazol-5-ilamino)-5-fluorbenzil]-uréia (9q-2): O composto (8q-2) (0,18 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 mL), carbamato 10q (0,08 g, 0,20 mmol) foi adicionado seguido por DIEA (0,1 mL, 0,57 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80°C por 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em DCM e lavado com HCl 1N. A
1Q camada orgânica foi filtrada em papel 1PS e evaporada sob pressão reduzida para um óleo. O produto bruto foi então purificado através de HPLC para prover o produto (9q-2) (0,045 g, 44% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (s, 1H), 7,7 (br s, NH), 7,32 (d, J = 9,39 Hz, 1H), 7,18 7,06 (m, 7H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 6H), 2,96 15 2,81 (m, 1H), 2,27 (s, ,3H), 2,09 - 1,96 (m, 2H), 1,94 - 1,76 (m, 4H), 1,34 (s,
9H); EM (APCI+) m/z 580 (M+H) foi detectado.
Exemplo 92
Preparação de 1-(5-terc-Butil-2p-clorofenil-2H-pirazol-3-il)-3-í2-(1-metil-1 Hindazol-5-ilsulfanil)-5-fluorbenzin-uréia (6r-2)
O esquema de reação para a síntese do composto 6r-2 é mostrado na Figura 42.
Etapa A: 5-Bromo-1 H-indazol (1r): 4-Bromo-2-metil anilina (20 g, 107 mmol), tetrafluorborato de amônio (23 g, 215 mmoles) e HCl concentrado (45 mL, 537 mmoles) foram adicionados a AcOH/H2O (350 mL, 2:1) e sonificados. Em seguida, NaNO2 (8,9 g, 129 mmoles) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi sonificada por mais 10 minutos (a reação ficou marrom e um precipitado se formou imediatamente). A reação foi deixada agitada da noite para o dia. Nenhum material de partida foi observado no dia seguinte. A mistura foi evaporada em um vácuo rápido a 65°C, então azeotropado com tolueno até secar. O material foi tomado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. O material bruto acima, acetato de potássio (42 g, 428 mmoles) e 18-coroa-6 (2,8 g, 11 mmoles) foram adicio-
Figure BRPI0407993B1_D0113
139 nados a clorofórmio (300 mL) e sonificados por 10 minutos. A reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. O material foi passado por um funil filtro com sílica-gel/celite/areia e lavado compietamente repetidamente com CHCI3 (material não coletado). Em seguida, a coluna foi lavada com EtOAc, provendo um material laranja que foi coletado, agrupado e evaporado para dar cerca de 16 g de material. O produto bruto sofreu então cromatografia instantânea com sílica-gel usando DCM:MeOH (5%) como eluente e seco em um vácuo alto da noite para o dia para dar o produto desejado (1r) (8 g, 50% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,9 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H); EM (ESI) m/z 197,1 (M+H)+.
Etapa B: 5-Bromo-1-metil-1H-indazol (2r): 5-Bromo-1 H-indazol (1r) (10 g, 51 mmoles) em THF foi adicionado lentamente a uma solução fria de NaH (2,2 g, 60% em peso em óleo, 56 mmoles) em THF sob nitrogênio. Após 15 minutos, iodometano (10,8 g, 76 mmoles) foi adicionado à solução escura a 0° C. Após 2 horas, a mistura foi vertida em HCI 1N (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna (sílica-gel):hexano:EtOAc (10-40%) resultou em 8,2 g de produto final (2r). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,9 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H); EM (ESI) m/z 213 (M+H)+.
Etapa C: 5-(Triisopropilsililsulfanil)-1-metil-1 H-indazol (3r): KH (1,3 g, 30% em peso, 9r8 mmoles) foi lavado com THF e então suspenso em THF (10 mL) a 5°C. Triisopropilsililtiol (1,8 g, 9,3 mmoles) foi adicionado durante 15 minutos com evolução vigorosa de gás hidrogênio. A mistura foi agitada a 5°C por uma hora e então a 25°C por 1 hora. Essa solução foi adicionada a uma solução de 1-metil-5-bromoindazol (2r) (2 g, 9,5 mmoles) e (Ph3P)4Pd (1,1 g, 0,93 mmol) em THF (15 mL). A suspensão amarela foi agitada por 1 hora a 70°C. Após esfriamento, éter foi adicionado e a solução foi lavada com salmoura, seco (Na2SO2) e concentrado. O resíduo foi cromatografado (sílica-gel, EtOAc a 3% em hexano) para dar 5-(triisopropilsulfanil)-1-
Figure BRPI0407993B1_D0114
140 metil-1 H-indazol (3r) (1,8 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,89 (s, 1H),
7,86 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,28-1,19 (m,3H), 1,08 (d, J=7,6 Hz, 18H).
Etapa D: 2-(1-Metil-1 H-indazol-5-ilsulfanil)-5-fluorbenzonitrila (4r): O composto (3r) (0,65 g, 2 mmoles), carbonato de potássio (0,34 g, 2,4 mmoles), CsF (0,46 g, 3 mmoles), 2,5-difluorbenzonitrila (0,56 g, 4,1 mmoles) e DMF (5 mL) foram postos em um frasco de reação de 60 mL e o frasco foi vedado. A fnistura foi aquecida para 100°C por 16 horas. DMF em excesso foi removido sob pressão reduzida. Esse material foi tomado em DMC (50 mL) e lavado com água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x) e secas em MgSO4, filtradas em uma almofada de celite/sílica-gel e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel com hexano/EtOAc (20%) para dar o produto final como um líquido viscoso (4r) (0,43 g, 75% de rendimento isolado). 1H RMN s» (400 MHz, CDCI3) δ 7,99 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 16,8, 8,8 Hz,
2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,1 (s, 3H); EM (ESI) m/z 284,2 (M+H)+.
Etapa E: 2-(1 -Metil-1 H-indazol-5-ilsulfanil)-5-fluorbenzilamina (5r): Uma solução de composto (4r) (0,43 g, 1,5 mmol) em MeOH (30 mL) foi purgada com nitrogênio e tratada com catalisador de Pd(OH)2/C (15% em peso, 280 mg, 0,3 mmol) seguido por HCI concentrado (0,38 mL, 4,6 mmoles). Após mais purga com nitrogênio, um balão cheio com hidrogênio foi posto no alto do frasco. Após agitar em temperatura ambiente por 18 horas, a LC não mostrou mais material de partida. Em seguida, K2Co3 (0,5 g) foi adicionado. O catalisador foi filtrado e uma almofada de sílica-gel/celite/areia e lavado com CHCl3/Et3N e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A espuma amarelo-pálida resultante (5r) (0,43 g, 87% de rendimento isolado) foi armazenada sob uma atmosfera de nitrogênio. EM (ESI) m/z 287,9 (M+H)+.
Etapa F: 1-(5-Ciclopropil-2-p-clorofenil-2H-pirazol-3-ii)-3-[2-(1metil-1 H-indazol-5-ilsulfanil)-5-fluorbenzil]-uréia (6r-1): Uma solução de com-
Figure BRPI0407993B1_D0115
141 posto (5r) (70 mg, 0,21 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com o carbamato correspondente (97 mg, 0,24 mmol) seguido por DIEA (70 pL, 0,54 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. O produto bruto foi então purificado através de cromatografia de camada fina preparativa usando hexano/EtOAc (1:1) como eluente (Rf=0,6) para dar o produto final (6r-1) (80 mg, 68% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 5H), 7,2-7,14 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,92-6,84 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,7 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,89 (m, 1H), 0,95-0,9 (m, 2H), 0,75-0,71(m,
2H); EM (ESI) m/z 547,1 (M+H)+.
Etapa G: 1 -(5-terc-Butil-2p-clorofenil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1 metil-1 H-indazo-5-ilsulfanil)-5-fluorbenzil]-uréia (6r-2): Uma solução de amina (5r) (70 mg, 0,21 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com o carbamato correspondente (100 mg, 0,24 mmol) seguido por DIEA (70 pL, 0,54 mmol). A mis15 tura foi aquecida a 80°C por 18 horas sob atmosfera de nitrogênio. O produto bruto foi então purificado através de cromatografia de camada fina preparativa usando hexano/EtOAc (1:1) como eluente (Rf=0,6) para dar o produto final (6r-2) (80 mg, 66% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,86 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39-7,26 (m, 5H) 7,21-7,14 (m, 2H), 6,98 (dd, J =
9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d(t), J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,24 (s, 1H),
5,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,42(d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,3 (s, 9H); EM (ESI) m/z 563,1 (M+H)+.
Exemplo 93
Preparação de 1 -(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-f1 -(3-isopropilami25 no-propil)-1 H-indazol-5-ilamino1-benzil}-uréia (8s-2)
O esquema de reação para a síntese do composto 8s-2 é mostrado nas Figuras 43A-B.
Etapa A: 1-Alil-5-bromo-1H-indazol (1s): 5-Bromoindazol (Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:1153-1156 (2001)) (3,94 g, 20,0 mmoles), brometo de alila (2,6 mL, 30 mmoles) e carbonato de potássio (4,15 g, 30,0 mmoles) foram aquecidos em DMF (25 mL) a 100°C por 18 horas. A reação foi esfriada, filtrada em celite e os sólidos foram lavados com EtOAc. A solução foi con-
Figure BRPI0407993B1_D0116
142 centrada até secar e então dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3, seca (MgSO4), concentrada e purificada através de cromatografia de coluna (sílica-gel, EtÓAc/hexanos a 7%) para prover isômero 1N (eluindo mais rápido) 1-alil-5-bromo-1 H-indazol (1s) (1,7 g, 36% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,06-5,97 (m, 1H), 5,24 (dd, J= 10,2, 1,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,01-5,00 (m, 2H); EM (ESI+) m/z 237, 239 (M+H, padrão Br) detectado; HPLC (5 a 95%) 2,98 min.
Etapa B: 3-(5-Bromoindazol-1-il)-propan-1-ol (2s): 1-AHI-5bromo-1 H-indazol (1s) (0,50 g, 2,1 mmoles) foi dissolvido em 2 mL de THS e esfriado para 0° C. Uma solução de 9-BBN em THF (solução 0,5M, 8,9 mL, 4,4 mmoles) foi então adicionada lentamente através de seringa sob nitrogênio e agitação. A reação foi aquecida para temperatura ambiente durante 6,5 horas. Então, uma solução de H2O2 aquoso (solução a 30% em peso; 1,4 mL) em NaOH 1N (14 mL, 14 mmoles) foi adicionada lentamente à solução. A reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, resultando na formação de um precipitado branco. A reação foi diluída com H2O e Et2O. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com sal20 moura. As fases aquosas foram extraídas uma vez com Et2O. As fases aquosas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto (2s) foi levado para a etapa seguinte sem caracterização.
Etapa C: 5-Bromo-1-[3-(ferc-butil-difenil-silanilóxi)-propil]-1 Hindazol (3s): 3-(5-bromoindazol-1-il)-propan-1-ol bruto (2s) (2,1 mmoles) e imidazol (0,22 g, 3,2 mmoles) foram dissolvidos em 10 mL de CH2CI2. Cloreto de terc-Butildifenilsilila (0,58 g, 2,1 mmoles) foi adicionado à solução e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Quantidades adicionais de imidazol (0,07 g, 1,0 mmol) e cloreto de ferc-butildifenilsilila (0,16 g, 0,63 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura am30 biente da noite para o dia. A mistura foi diluída com Et2O e lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de HCI a 3% e salmoura. As fases aquosas foram extraídas uma vez com Et2O. As fases orgânicas foram combina-
Figure BRPI0407993B1_D0117
143 das, secas (MgSO4), filtradas e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado em sílica-gel com 1:6 de Et2O/hexano para dar (3s) (1,0 g, 96% em duas etapas) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,44-7,42 (m, 3H), 7,36-7,33 (m,
5H), 4,53 (t, J= 10,2 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,16-10 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); HPLC (5 a 95%) 4,72 min.
Etapa D: Ácido 1-[3-(terc-butil-difenilsilanilóxi)-propil]-1 H-indazol5-borônico (4s): 5-Bromo-1-[3-terc-butil-difenilsilanilóxi)-propil]-1 H-indazol (3s) (200 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em 4,0 mL de THF e resfriado para
-78°C. Uma solução de n-butil lítio em hexanos (2,5M, 0,17 mL) foi adicionada lentamente. A solução amarela foi agitada por 30 minutos. Borato de trimetila (130 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com 10 mL de uma solução de HCI aquosa a 0,3% e a mistura resul15 tante foi agitada por 30 minutos. A reação foi diluída com Et2O e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura. As fases aquosas foram extraídas uma vez com Et2O. As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi parcialmente purificado em sílica-gel com MeOH/CH2CI2 a 3% para dar (4s) (97 mg, 52%). EM (ESK) m/z 459 (M+H)+. HPLC (5 a 95%) 3,74 min. Essa mistura foi levada para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa E: 1 -(2-Aminobenzil)-3-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)uréia: 5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (10s) (4,8 g, 31 mmoles) e carbonil diimidazol (4,6 g, 32 mmoles) foram parcialmente dissolvidos em
DCE (100 mL) e aquecidos a 70°C por 2 horas. A reação foi esfriada e 2aminometil-fenilamina (9s) (4,2 g, 34 mmoles) foi adicionado e a reação foi agitada por 14 horas. A reação foi concentrada para remover o solvente e então dividida entre EtOAc e HCI 0,5N (60 mL). A fase orgânica foi lavada com NH4CI e água e seca (MgSO4). A solução foi concentrada e recristaliza30 da a partir de EtOAc (200 mL) para prover o produto desejado (5s) (4,6 g, 49% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 6,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,59 (d,
Figure BRPI0407993B1_D0118
144
J = 7,0 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,12 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,16 (s, 9H).
Etapa F: 1 -(2-{ 1 -[3-(terc-Butildifenilsilanilóxi)-propil]-1 H-indazol5-ilamino}-benzil)-3-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-uréia (6s): Ácido bo5 rônico (240 mg, 0,52 mmol), 1-(2-amino-benzil)-3-(5-terc-butil-2-metil-2Hpirazol-3-il)-uréia (5s) (170 mg, 0,58 mmol), acetato de cobre (II) (90 mg, 0,52 mmol) e 240 mg de peneiras moleculares de 4 angstrom foram suspensos em 10 mL dé CH2CI2. Trietilamina (0,36 mL, 2,6 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia enquan1Q to exposta a ar. Mais 3 mL de CH2CI2 foram adicionados e a mistura foi filtrada em Celite e os voláteis foram removidos in vacuo. O produto bruto foi purificado em síiica-gel com 2-4% de MeOH/CH2CI2 para dar (6s) (170 mg, 45% de rendimento) como um alcatrão marrom. EM (ESI+) m/z 714 (M+H)+; HPLC (5 a 95%) 4,32 min.
Etapa G: 1-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1-(3-hidróxipropil)-1H-indazol-5-ilamino.]-benzil}-uréia (7s): 1-(2-(1-[3-(terc-Butildifenilsilanilóxi)-propiÍ]-1H-indazol-5-ilamino}-benzil)-3-(5-terc-butil-2-metil-2Hpirazol-3-il)-uréia (6s) (40 mg, 0,056 mmol) foi dissolvida em 0,5 mL de THF e tratada com TBAF (solução 1,0M em THF, 0,11 mL, 0,11 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Mais TBAF foi adicionado (0,3 mL, 0,3 mmol) e a reação foi agitada mais 2 horas. A reação foi diluída com CH2CI2 e lavada com H2O. A fase aquosa foi extraída uma vez com CH2CI2. As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto foi purificado em sílica-gel com Me25 OH/CH2CI2 a 5% para dar o composto desejado (7s) (8 mg, 30%, -90% puro através de 1H RMN e HPLC). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 6,81 (t, J= 10,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,49 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,13- 2,07 (m, 2H), 1,25 (s, 9H);
EM (APCI) m/z 476 (M+H)+; HPLC (5 a 95%) 2,79 min.
Etapa H: 1 -(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1 -(3-dimetilamino-propil)-1 H-indazol-5-ilamino]-benzil}-uréia (8s-1):
Figure BRPI0407993B1_D0119
145
Anidrido metanossulfônico (12 mg, 0,070 mmol) foi adicionado a uma solução de álcool (7s) (24 mg, 0,050 mmol) e diisopropiletilamina (20 mg, 0,15 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada por 1 hora. Dimetilamina (2,0M em THF, 0,25 mL, 0,50 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada da noite para o dia. Mais dimetilamina foi adicionada (2,0M em THF, 0,25 mL, 0,50 mmol) e a reação foi agitada por mais 2 dias. A mistura foi então dividida entre CHCI3 e água. A fase aquosa foi extraída uma vez com CHCI3. As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado em sílica-gel com MeOH/CH2CI2 a 5% contendo Et3N a 1 % para prover o composto desejado (8s-1) (11 mg, 43% de rendimento) como uma espuma escura. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 4H), 6,80-6,75 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,43 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,24 (t, J = Í0,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,24 (s, 9H); EM (ESI+) m/z 503 (M+H)+; HPLC (5 a 95%) 2,59 min.
Etapa I: 1 -(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1 -(3isopropilaminopropil)-1H-indazol-5-ilamino]-benzil}-uréia (8s-2):
Anidrido metanossulfônico (18 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução de álcool (7s) (36 mg, 0,076 mmol) e diisopropiletilamina (29 mg, 0,23 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada por 1 hora. Isopropilamina (0,13 mL, 1,50 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo. O produto bruto foi purificado em sílica-gel com MeOH/CH2CI2 a 5% contendo Et3N a 1% e então em Ci3 sílica com CH3CN/H2O para dar o composto desejado (8s-2) (8 mg, 20% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,88 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,17-7,16 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,52 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,03 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,26 (s, 9H); EM (ESI+) m/z 517 (M+H)+; HPLC (5 a 95%) 2,61 min.
146
Exemplo 94
Preparação de 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-í5-flúor-2-(1-metil-1 Hindazol-5-ilóxi)-benziTluréia (7t-1) e 1-í5-terc-butil-2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol3-il1-3-f5-flúor-2-(1-metil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benziluréia (7t-2)
O esquema de reação para a síntese do composto 7t-2 é mostrado na Figura 44.
Etapa A: 5-Metóxi-1-metil-1H-indazol (2t): Uma solução de 6metóxi indazol (it) (5 g, 33,75 mmoles; vide Tet. Lett. 43(15):2695 (2002)) em DMF (200 mL) foi tratada com carbonato de potássio (6,06 g, 43,87
1Q mmoles) em temperatura ambiente. Após agitar por 15 minutos, iodeto de metila (2,33 mL, 37,12 mmoles) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 110°C por 18 horas. LC mostrou menos material de partida restante. Mais iodeto de metila foi adicionado (2,33 mL) e a agitação continuada por mais 18 horas. LC mostrou uma mistura 2:1 dos isômeros alquilados N1 a N2. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi tomado em DCM e lavado com HCI 1N. A camada orgânica foi filtrada em papel 1PS, evaporada in vacuo e purificada em Biotage eluindo com 4:3, 3:1 de hexano/Et2O. As frações combinadas desejadas (isômero N1) foram evaporadas in vacuo para prover o produto desejado (2t) como um óleo amarelo (2,57 g; 47%). 1H
RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 163 (M+H) detectada.
Etapa B: 1 -Metil-1 H-indazol-5-ol (3t): A uma solução de (2t) (0,99 g, 6,1 mmoles) em tolueno (30 mL) foi adicionado AICI3 (2,44 g, 18,3 mmoles) em temperatura ambiente, com o que uma mistura colorida púrpura se formou. Após refluxo por 20 minutos, uma mistura colorida oliva se formou. A mistura foi refuxada por 2 horas, deixada esfriar para temperatura ambiente e vertida em um banho de água fria. Os sólidos insolúveis foram coletados através de filtragem (398 mg). O filtrado foi extraído com DCM, filtrado em papel 1PS, evaporado in vacuo e purificado em Biotage eluindo com (1:9) então (3:7) de Et2O/DCM e finalmente (1:1) de DCM/Et2O. As frações do
Figure BRPI0407993B1_D0120
147 produto foram evaporadas in vacuo dando o composto (3t) como uma espuma marrom (122 mg). Rendimento combinado total, 520 mg (58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, ÍH), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 149 (M+H) detectado.
Etapa C: 5-Flúor-2-(1-metil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzonitrila (4t): Uma solução de (3t) (0,70 g, 4,74 mmoles) em DMF (50 mL) foi resfriada para 0° C e tratada com hidreto de sódio a 60% em peso (0,28 g, 7,11 mmoles). Após agitar nessa temperatura por 20 minutos, o fluoreto de arila (0,79 g, 5,69 mmoles) foi adicionado a 0° C. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi então esfriada para 0° C e tratada com água (50 mL), extraída com Et2O (3 x 150 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (2 x 20 mL), secas em MgSO4 e evaporada in vacuo para um óleo. Esse material foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/hexano = 2:3; carregado em tolueno seco e mistura de DMF). As frações desejadas foram evaporadas in vacuo e azeotropadas com tolueno. O composto (4t) foi obtido como cristais brancos, 1,09 g (86% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 268 (M+H) detectado.
Etapa D: Cloridrato de 5-flúor-2-(1-metil-1H-indazol-5-ilóxi)benzilamina (5t): Uma solução (4t) (0,32 g, 1,22 mmol) em MeOH (20 mL) foi purgada com nitrogênio e tratada com catalisador de Pd(OH)2/C a 20% (15% em peso, 180 mg) seguido por HCI concentrado (0,3 mL, 3,6 mmoles). Após mais purga com nitrogênio, um balão contendo nitrogênio foi posto no alto do frasco. Após agitar em temperatura ambiente por 18 horas, a LC indicou que material de partida não estava mais presente. O catalisador foi filtrado em uma almofada de sílica-gel/celite/areia e lavada com MeOH. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo co-evaporado a partir de éter. A espuma
148 amarelo-pálida resultante (5t) foi armazenada sob N2, 0,34 g (91% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 ' (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18 (m, 1H), 4,514,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 272 (M+H) detectado.
Etapa E: 1 -(5-terc-Butil-2-p-toiil-2 H-pirazo l-3-il)-3-[5-flúor-2-( 1 metil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzil]uréia (7t-1): Uma solução de (5t) (70 mg, 0,23 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com o carbamato correspondente (6t-1) (100 mg, 0,25 mmol) seguido por DIEA (99 pL, 0,57 mmol). A mistura foi a10 quecida a 80°C por 18 horas sob purga de nitrogênio. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo tomado em DMC e lavado com HCl 1N. A camada orgânica foi filtrada em papel 1 PS e evaporada in vacuo para um óleo que foi purificado em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com 10:1 de DCM/Et2O. As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para prover o composto desejado (7t-1) como um óleo amarelo-pálido (80 mg; 67% de rendimento isolado). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 527 (M+H) detectado.
Etapá F: 1 -[5-terc-Butil-2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilj-3-[5-flúor2-(1-metil-1H-indazol-5-ilóxi)-benzil]uréia (7t-2): Uma solução de (5t) (74 mg, 0,57 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com o carbamato correspondente (6t2) (110 mg, 0,25 mmol) seguido por DIEA (99 mL, 0,57 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 18 horas, sob purga de nitrogênio. O solvente foi eva25 porado in vacuo e o resíduo tomado em DCM e lavado com HCl 1N. A camada orgânica foi filtrada em papel 1 PS e evaporada in vacuo para um óleo que foi purificado em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com (10:1) de DCM/Et2O. As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para prover o composto desejado (7t-2) como um óleo amarelo-pálido (80 mg; 64% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H);
Figure BRPI0407993B1_D0121
149
EM (ESI+) m/z 547 (M+H) detectado.
De uma maneira similar os compostos que seguem foram sintetizados.
Exemplo 95
Preparação de 2-(1-ciclobutilmetil-1H-indazol)-5-fluorbenzilamida do ácido ciclopropanocarboxílico (9t)
Figure BRPI0407993B1_D0122
Figure BRPI0407993B1_D0123
9t
Uma solução (8t) (20 mg, 0,06 mmol; preparada como no Exemplo 94, Etapas A-E) em DCM (0,5 mL) foi tratada com base (13 pL, 0,09 mmol) seguido por cloreto de ciclopropanocarbonila (6 pL, 0,07 mmol) em temperatura ambiente, sob purga de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e então purificada em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com (10:1) de DCM-EÍ2O. As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar o produto (9t) como um óleo amarelopálido, 10,2 mg (42% de rendimento isolado). EM (ESI+) m/z 394 (M+H) de15 tectado.
Exemplo 96
Figure BRPI0407993B1_D0124
Uma solução de composto (10t) (14 mg, 0,05 mmol; preparado 20 como no Exemplo 94, Etapas A-E) em DCM (0,5 mL) foi tratada com base (11 pL, 0,06 mmol) seguido por cloreto de 3-trifluormetilbenzoíla (12 mg, 0,075 mmol) em temperatura ambiente, sob purga de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e então purificada em um
Figure BRPI0407993B1_D0125
150 cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com (10:1) de DCM-Et2O. As frações foram evaporadas in vacuo para dar o produto (11t) como um óleo amarelo, ' 16,6 mg (53% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 5,195 5,18 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,362,30 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 468 (M+H) detectado.
Exemplo 97
Preparação ' de_N-í2-(1-isobutil-1H-indazol-5-ilóxi)-benzin-2-(3-
Figure BRPI0407993B1_D0126
Figure BRPI0407993B1_D0127
Preparação de N-í2-(1-isobutil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzil1-2-(3-trifluormetilfeniD-acetamida (14t)
Uma solução de ácido (3-trifluormetilfenil)acético (12t) (10 mg, 0,051 mmol) em THF (0,5 mL) foi tratada com 1,1-carbonildiimidazol (CDI, 9 mg, 0,055 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente por 18 horas, sob purga de nitrogênio, a benzilamina (13t) (17 mg, 0,05 mmol; preparada como no Exemplo, 94, Etapas A-E) foi adicionada em temperatura ambiente. A agitação foi continuada por mais 18 horas. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo tomado em DCM e purificado em um cartucho SepPak de sflica-gel eluindo com (10:1) de DCM-EÍ2O. As fra20 ções desejadas foram evaporadas in vacuo para dar o produto (14t) como um óleo amarelo-pálido (10 mg; 42% de rendimento isolado). EM (ESI+) m/z 482 (M+H) detectado.
Exemplo 98
Preparação de 5-flúor-2-(1-isobutil-1H-indazol-5-ilóxi)-benzilamida do ácido
5-terc-butil-1-piridin-2-il-1 H-pirazol-4-carboxílico (16t)
Figure BRPI0407993B1_D0128
151
Figure BRPI0407993B1_D0129
I.CDl/THF
Figure BRPI0407993B1_D0130
Figure BRPI0407993B1_D0131
15t
Uma solução de ácido 5-terc-butil-1 -piridin-2-il-1 H-pirazol-4carboxílico (15t) (12 mg, 0,05 mmol) em THF (0,5 mL) foi tratada com 1,1carbonildiimidazol (CDI, 9 mg, 0,05 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente por 18 horas, sob purga de nitrogênio, benzilamina (13t) (15 mg, 0,05 mmol; preparada como no Exemplo 94, Etapas A-E) foi adicionada em temperatura ambiente. A agitação foi continuada por mais 18 horas. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi tomado em DCM e purificado em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com 2-10% de MeOH em DCM. As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar o produto (16t) como um óleo amarelo, 5,2 mg (23% de rendimento isolado). EM (ESI+) m/z 541 (M+H) detectado.
Exemplo 99
Preparação de 2-ciclopropil-N-r5-flúor-2-(1-isobutil-1 H-indazol-5-ilóxO-benzinacetamida (18t)
DCM, rt
Figure BRPI0407993B1_D0132
Figure BRPI0407993B1_D0133
Figure BRPI0407993B1_D0134
Uma solução do composto (13t) (15 mg, 0,05 mmol; preparada como no Exemplo 94, Etapas A-E) em DCM (0,5 mL) foi adicionada ao ácido TFP correspondente (17t) (1 mmol/g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 18 horas. A resina foi lavada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo e purificados em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com (10:1) de DCM/Et2O. As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar o produto (18t) como um óleo amarelo (12,6 mg;
152
66% de rendimento isolado). EM (ESI+) m/z 400 (M+H) detectado.
Exemplo 100
Preparação de 3-Cloro-N-í5-flúor-2-(1-isobutil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzil1-
Figure BRPI0407993B1_D0135
Figure BRPI0407993B1_D0136
Uma solução de (13t) (15 mg, 0,05 mmol; preparada como no
Exemplo 94, Etapas A-E) em DCM (0,5 mL) foi adicionada ao ácido TFP correspondente (19t) (1 mmol/g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 18 horas. A resina foi lavada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo e purificados em um cartucho SepPak de sílica10 gel eluindo com (10:1) de DCM/Et2O. As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para prover o produto (20t) como um óleo amarelo (14,4 mg; 66% de rendimento isolado). EM (ESI+) m/z 452 (M+H) detectado.
Exemplo 101
Preparação de_N-[5-flúor-2-(1-isobutil-1H-indazol-5-ilóxi)-benzin-415 trifluormetilbenzenossulfonamida (21t)
Figure BRPI0407993B1_D0137
cf3
Uma solução do composto (13t) (15 mg, 0,04 mmol; preparada como no Exemplo 94, Etapas A-E) em piridina (0,5 mL) foi tratada com cloreto de 4-trifluormetilbenzenossulfonila (13 mg, 0,05 mmol) em temperatura ambiente sob purga de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura am20 biente por 18 horas. O solvente foi evaporado in vacuo, tomado em DCM e lavado com HCI 1N. A camada orgânica foi filtrada em papel 1PS, concen-
Figure BRPI0407993B1_D0138
153 trada in vacuo e purificada em um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com (10:1) de DCM/Eí2O. As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para ' prover o produto (211) como um óleo amarelo, 15,6 mg (70% de rendimento isolado). EM (ESI+) m/z 522 (M+H) detectado.
Exemplo 102
Preparação_de_N-í5-Flúor-2-(1 -isobutil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benziljmetanossulfonamida (22t)
Figure BRPI0407993B1_D0139
13t 14t
Uma soluçãe-de composto (13t) (15 mg, 0,043 mmol; preparada como no Exemplo 94, Etapas A-E) em piridina (0,5 mL) foi tratada com clore10 to de metanossulfonila (4 pL, 0,05 mmol) em temperatura ambiente, sob purga de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado in vacuo, tomado em DCM e lavado com HCI 1N. A camada orgânica foi filtrada em papel 1PS, concentrada in vacuo e purificada em .um cartucho SepPak de sílica-gel eluindo com (10:1) de
DCM/Et2O. As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para um óleo amarelo (22t), 13,1 mg (78% de rendimento isolado). EM (ESI+) m/z 392 (M+H) detectado.
Exemplo 103
Preparação de 5-flúor-2-(1H-indazol-5-ilóxi)-benzonitrila (26t)
O esquema de reação para a síntese do composto 26t é mostrado na Figura 45.
Etapa A: 5-Flúor-2-hidroxibenzonitrila (23t): 2,5-Difluorbenzonitrila (14,9 g, 107 mmoles) e álcool benzílico (11,1 mL, 11,6 g, 107 mmoles) foram dissolvidos em DMF (330 mL) e resfriados para 0° C. Hidreto de sódio (60% em óleo, 6,40 g, 161 mmoles) foi adicionado à solução a 0° C e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitar por uma hora em temperatura ambiente, a solução de reação foi esfriada
Figure BRPI0407993B1_D0140
154 para 0° C e água (330 mL) foi gradualmente adicionada à solução. A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída três vezes com 500 mL de Et2O. A camada orgânica combinada foi lavada com 100 mL de água duas vezes, salmoura uma vez, então seca em MgSO4. Após filtragem, a solu5 çâo foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo bruto. O sólido bruto foi dissolvido em MeOH (500 mL). À solução foi adicionado paládio em carbono ativado a 10% sob uma atmosfera de nitrogênio. Substituindo gás nitrogênio com gás hidrogênio, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (se a reação não acontecesse em 30 minu10 tos, o paládio sobre carbono seria filtrada e ajustado novamente). Após 2 horas de agitação, o paládio sobre carbono foi filtrado e lavado com MeOH. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo-pálido. O sólido foi recristalizado a partir de tolueno quente (100 mL) através da adição de hexano (10 mL) seguido por resfriamento para 0°
C . As agulhas brancas obtidas foram lavadas com mistura 1:1 de tolueno e hexano (7,23 g, 49% de rendimento). O licor-mãe foi concentrado e purificado em sílica-gel com Et2O/hexano (2:4-1:1) para dar o composto desejado (23t) (6,94 g, 47% de rendimento). Total 14,2 g (96% de rendimento) em 2 etapas. 1H RMN (400 MHz, ofe-DMSO) δ 11,09 (s, 1H), 7,58 (dd, J= 8,4, 3,2
Hz, 1H), 7,40 (td, J=8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=9,2, 4,4 Hz, 1H) ppm.
Etapa B: 5-Flúor-2-(3-metil-4-nitrofenóxi)-benzonitrila (24t): Intermediário (23t) (10,0 g, 72,9 mmoles), 4-flúor-2-metil-1nitrobenzeno (13,6 g, 87,5 mmoles) e carbonato de potássio (11,1 g, 80,2 mmoles) foram dissolvidos em dimetil acetamida (DMA, 400 mL), e então a mistura foi aquecida para 100°C sob agitação vigorosa. Após 16 horas de agitação, a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, então 400 mL de água foram adicionados à mistura. A mistura foi extraída três vezes com 500 mL de Et2O. A camada orgânica combinada foi lavada três vezes com 100 mL de água e uma vez com salmoura. A solução foi então seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido bruto laranja obtido foi lavado com 100 mL de hexano aquecido (cerca de 50°C) e ainda com 400 mL de hexano (não aquecido) para dar sólido amarelo-pálido
Figure BRPI0407993B1_D0141
155 (16,4 g). O filtrado laranja foi concentrado e o resíduo foi purificado em sílicagel com Et2O/hexàno (1:4-1:3) para dar sólido levemente laranja que foi lavado com mistura de Et2O e hexano (1:3) (1,2 g). Duas bateladas de sólido amarelo-pálido foram combinadas para dar o composto (24t) (17,6 g, 89% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9,5, 4,7 Hz, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 2,62 (s, 3H) ppm.
Etapa C: 2-(4-Amino-3-metilfenóxi)-5-fluorbenzonitrila (25t): Intermediário (24t) (14,3 g, mmol) e pó de zindo (17,2 g, 263 mmoles) foram suspensos em solvente misto de MeOH/THF (1:1, 125 mL) e NH4CI saturado (125 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi morna. Houve uma mudança óbvia na suspensão de zinco. A reação foi terminada em 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada em almofada de sílica e diluída com EtOAc e NaHCO3 saturado. As camadas foram separadas e os orgânicos combina15 dos secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto (25t) era puro o suficiente em espectros de RMN. 1H RMN (400 MHz, d6DMSO) δ 7,83 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 6,836,77 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 2,06 (s,3H) ppm.
Etapa D: 5-Flúor-2-(1 H-indazol-54ióxi)-benzonitrila (26t):
Intermediário (25t) (13,2 g, 54,5 mmoles) e NH4BF4 foram dissolvidos em 550 mL de solvente misto de AcOH e água (2:1) e resfriados para 0° C. HCI concentrado (12 N, 23 mL, 272 mmoles) e NaNO2 (4,14 g, 59,9 mmoles) foram adicionados à solução a 0° C, então a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada. Após 3 horas de agitação, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno 4 vezes para secar para se obter um sólido bruto amarelo-pálido. O sólido foi dissolvido em 600 mL de EtoAc e KOAc foi adicionado à solução, então a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Em 30 minutos, a solução a30 mareia ficou laranja e foi agitada mais. Após agitar da noite para o dia, a suspensão laranja foi filtrada e lavada com EtOAc algumas vezes para 1000 mL de volume total. A solução orgânica foi transferida para um funil de sepa156 ração e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, seco com MgSCU, filtrado e evaporado. O sólido laranja bruto obtido foi purificado em sílica-gel com EtOAc/hexano (1:2-1:1) para dar um sólido laranja (13,2 g), que foi lavado com tolueno. A solução de tolueno colorida laranja foi concentrada e lavada com tolueno novamente. Repetição da mesma lavagem com tolueno deu o composto (26t) como um sólido colorido levemente laranja (11,7 g, 84% de rendimento em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 9,4, 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz,
1H), 6,80 (dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 1H) ppm.
Exemplo 104
Preparação de 3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-1-í5-flúor-2-(1-metil-1 Hindazol-5-ilóxi)-benzil1-1 -metiluréia (28t)
O esquema de reação para a síntese do composto 28t é mostra15 do na Figura 46.
Etapa A: Cloridrato de 5-flúor-2-(1-metil-1H-indazol-5-ilóxi)benzilamina (5t): Intermediário (4t) (1,13 g, 4,23 mmoles; preparado como no Exemplo 94, Etapas A-C) foi dissolvido em metanol (50 mL) e hidróxido de paládio em carbono ativado a 20% (0,50 g, 0,71 mmol) foi adicionado à solu20 ção sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição de HCI concentrado (12N, 5,0 mL, 60 mmoles), a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio da noite para o dia (18 horas). A mistura foi filtrada e hidróxido de paládio foi lavado com MeOH. Após evaporação, o resíduo bruto foi azeotropado com uma mistura de tolueno e EtOH para secar para o composto (5t) como um pó branco (1,29 g, 99% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,72 (br, 3H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 74,8, 3,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 195,1,4,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H) ppm.
Etapa B: terc-Butil éster do ácido [5-flúor-2-(1-metil-1H-indazol-530 ilóxi)-benzil]-carbâmico (26t): Intermediário (5t) (134 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e diisopropiletilamina (151 pL, 112 mg, 0,87 mmol) e di-terc-butildicarbonato (94,7 mg, 0,43 mmoL) foram adicionados à solu-
Figure BRPI0407993B1_D0142
157 ção. Após agitar de um dia para o outro (12 horas), a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com HCI 0,2N (5 mL), NaHCO3 saturado (5 mL) e salmoura, seca em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida para se obter um óleo bruto amarelo, que foi purificado em sílica5 gel com EtOAc/hexano (1:2) para se obter o produto (26t) como um óleo incolor (150 mg, 93% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,87 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 5,09 (br, 1H), 4,35 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) ppm.
Etapa C: terc-Butil éster do ácido [5-flúor-2-(1-metil-1 H-indazol5-ilóxi)-benzil]-metilcarbâmico (27t): Intermediário (26t) (50 mg, 0,135 mmoL) foi dissolvido em DMF (2 mL) e esfriado para 0° C. Hidreto de sódio (60%, 8,1 mg, 0,20 mmol) e iodeto de metila (42 pL, 95,5 mg, 0,67 mmol) foram adicionados à solução a 0° C e então a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 1 hora de agitação, a mistura foi vertida em solução de NH4CI saturada e extraída 3 vezes com 30 mL de éter. A camada orgânica combinada foi lavada com 5 mL de água duas vezes e salmoura uma, seca em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo amarelo-pálido foi purificado em sílica-gel com EtOAc/hexano (1:2) para se obter o composto (27t) como um óleo incolor (52 mg, quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (s, 1H), 7,35 (s, 0,4H), 7,33 (s, 0,6H), 7,11 (s, 0,6H), 7,08 (s, 1,4H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92-6,81 (m, 1), 6,81-6,73 (m, 1H), 4,49 (s, 0,8H), 4,45 (s, 1,2H), 4,04 (s, 3H), 2,89 (s, 1,8H), 2,85 (s, 1,2H), 1,45 (s, 3,6H), 1,41 (s, 5,4H) ppm.
Etapa D: 3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-1 -[5-fl úor-2-( 1 metil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzil]-1-metil-uréia (28t): Intermediário (27t) (52 mg, 0,135 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado à solução em temperatura ambiente. Após 1 hora de agitação, a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com
EtOAc (50 mL) e neutralizado com NaHCO3 saturado, lavado com salmoura, seco em MgSO4 e evaporado sob pressão reduzida. O óleo amarelo-pálido foi dissolvido em DMA (2 mL). O carbamato (6t-1) e diisopropiletil amina fo-
Figure BRPI0407993B1_D0143
158 ram adicionados à solução e aquecidos para 80°C em um tubo vedado. Após 16 horas de agitação, a mistura de reação foi diluída com Et2O (50 mL) e lavada com 5 mL de água três vezes e salmoura uma vez, seca em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexano 1:1) para se obter 0 composto (28t) como uma espuma branca (63,8 mg, 87% de rendimento em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,30 (s, 9H) ppm.
Exemplo 105
Preparação de '1 -(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-flúor-2-(1 -metil-1 Hindazol-5-ilóxi)-benzil]-1 -metiluréia (32t)
O esquema de reação para a síntese do composto 32 é mostrado na Figura 47.
Etapa A: [5-Flúor-2-( 1 -metil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzil]-(4metoxibenzil)-amina (29t): Intermediário (5t) (136 mg, 0,442 mmol; preparado como no Exemplo 106, Etapa A) foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e neutralizado com NaHCO3 saturado, então lavado com salmoura, seco em MgSO4 e evaporado sob pressão reduzida para se obter a amina livre. A amina livre foi dissolvida em 1,2-dicloroetano (5 mL) e p-anisaldeído foi adicionado à solução em temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, a solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e esfriado para 0° C. Boroidreto de sódio foi adicionado à solução a 0° C. Após 40 minutos de agitação a 0° C, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com várias gotas de ácido acético a 0° C, então a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL) e neutralizado com NaHCO3 saturado e lavado com salmoura, seco em MgSO4 e evaporado para se obter um óleo bruto, que foi purificado em sílica-gel com EtOAc/hexano (1:1) com EtsN a 1% para dar o composto (29t) como um óleo incolor (139 mg, 80% de rendimento). 1H RMN (400 MHz,
Figure BRPI0407993B1_D0144
159
CDCh) δ 7,85 (s, 1 Η), 7,34 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,237,15 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 2H) ppm.
Etapa B: 3-(5-terc-Butil-2-p-tolii-2H-pirazol-3-il)-1 -[5-flúor-2-(1 5 metil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzil]-1-(4-metoxibenzil)-uréia (30t): Intermediário (29t) (135 mg, 0,354 mmoL), tricloroetilcarbamato (6t-1) (154 mg, 0,379 mmol) e diisopropilamina (120 pL, 89 mg, 069 mmol) foram dissolvidos em DMA (5 mL) e aquecidos para 80°C. Após 12 horas de agitação a 80°C, a mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com éter (50 mL) e lavada com 5 mL de água três vezes e com salmoura uma vez,
I seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto resultante foi purificado em sílica-gel com EtOAc/hexano (2:3) para dar o composto (30t) como um óleo incolor (180 mg, 83% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,07-6,95 (m, 8H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,89T5 6,84 (m, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,30 (s, 9H) ppm.
Etapa C: 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-flúor-2-(1 metil-1 H-indazoi-5-ilóxi)-benzil]-3-(4-metoxibenzil)-1-metil-uréia (311): Inter20 mediário (30t) (150 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e esfriado para 0° C. Hidreto de sódio (60% em óleo, 14 mg, 0,36 mmol) e iodeto de metila (73,8 pL, 168 mg, 1,19 mmol) foram adicionados à solução a 0° C e a mistura de reação foi agitada a 0° C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente através da adição de 5 mL de água a 0° C, e então ex25 traída três vezes com 50 mL de Et2O. A camada orgânica combinada foi lavada com 5 mL de água duas vezes e com salmoura uma vez, seca em MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica-gel com EtOAc/hexano (1:2) para se obter o composto (31t) como um amorfo amarelo-pálido (134 mg, 87% de rendimento). 1H RMN (400 MHz,
CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,157,02 (m, 2H), 7,00-6,81 (m, 6H), 6,80-6,60 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,23 (s, 9H)
Figure BRPI0407993B1_D0145
160 ppm.
Etapa D: 1 -(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-flúor-2-( 1 metil-1H-indazol-5-ilóxi)-benzil]-1-metiluréia (32t): Intermediário (31t) (85 mg, 0,131 mmol) foi dissolvido em 5 mL de solução de anisol a 2% (v/v) em ácido trifluoracético e agitado em temperatura ambiente por 1,5 hora. Após evaporação o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (80 mL) e neutralizado com NaHCO3, lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O óleo bruto obtido foi purificado em sílica-gel com EtOAc/hexano (2:3) para se obter o composto (32t) como um amorfo branco (68,6 mg, 99% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,84 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 7,20-6,96 (m, 1H), 6,93 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,31 (t, J=6,3 Hz, 0,8 H), 5,17 (t, J=6,3 Hz, 0,2H), 4,48-4,26 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,33 (s, 2,4H), 2,32 (s, 0,6H), 1,36 (s, 1,8H), 1,29 (s, 7,2H) ppm.
Exemplo 106
Preparação de 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-í5-flúor-2-(1-metil-1Hpirazol-r3,4-c1piridin-5-ilóxi)-benzil1-uréia (4u)
O esquema de reação para a síntese'do composto 4u é mostrado na Figura 48.
Etapa A: 5-Flúor-2-hidroxibenzonitrila (23t): 2,5Difluorbenzonitrila (14,9 g, 107 mmoles) e álcool benzílico (11,1 mL, 11,6 g, 107 mmoles) foram dissolvidos em DMF (330 mL) e resfriados para 0° C. Hidreto de sódio (60% em óleo, 6,40 g, 161 mmoles) foi adicionado à solução a 0° C e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após agitar por 1 hora em temperatura ambiente, a solução de reação foi esfriada para 0° C e água (330 mL) foi gradualmente adicionada à solução. A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída três vezes com 500 mL de Et2O. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com 100 mL de água, salmoura uma vez, então seca em MgSO4. Após filtragem, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para se obter
161 um sólido amarelo-pálido bruto. O sólido bruto foi dissolvido em MeOH (500 mL). À solução foi adicionado paládio sobre carbono ativado a 10% sob uma atmosfera de nitrogênio. Substituindo gás nitrogênio com gás hidrogênio, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (se a reação não prosseguisse em 30 minutos, o Pd/C seria filtrado e a reação seria ajustada novamente). Após 2 horas de agitação, o paládio sobre carbono foi filtrado e lavado com MeOH. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo-pálido. O sólido foi recristalizado a partir de tolueno quente (100 mL) através da adição de hexano (10 mL) seguido por esfria1Q mento para 0° C. As agulhas brancas obtidas foram lavadas com mistura 1:1 de tolueno e hexano (7,23 g, 49% de rendimento). O licor-mãe foi concentrado e purificado em sílica-gel com Et2O/hexano (2:3-1:1) para dar o composto desejado (23t) (6,94 g, 47% de rendimento). Total 14,2 g (96% de rendimento) em 2 etapas. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) δ 11,09 (s, 1H), 7,58 (dd, J= 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (td, J=8,6, 3,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=9,2, 4,4 Hz, 1H) ppm.
Etapa B: 5-Flúor-2-(4-metil-5-nitro-piridin-2-ilóxi)-benzonitrila (1u): Intermediário (23t) (1,78 g, 13,0 mmoles), 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (2,31 g, 13,0 mmoles) e carbonato de potássio (1,80 g, 13,0 mmoles) foram dissolvidos em DMF (120 mL). Quando a mistura foi aquecida para 60°C, a solução incolor ficou azul em 10 minutos. Após 16 horas de agitação a 60°C, a mistura de reação foi deixada esfriar para temperatura ambiente e então diluída com 100 mL de Et2O. O precipitado inorgânico foi removido através de filtragem e lavado com Et2O. A solução orgânica combinada (600 mL to25 tal) foi transferida para um funil de separação e lavada com 60 mL de água três vezes e com salmoura uma vez. A solução foi seca em MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida para se obter o sólido marrom bruto. O sólido bruto foi dissolvido em MeOH (240 mL). À solução foi adicionado paládio sobre carbono ativado a 10% sob atmosfera de nitrogênio. Substituindo gás nitrogênio com gás hidrogênio, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (se a reação não prosseguisse em 30 minutos, o Pd/C seria filtrado e a reação seria ajustada novamente). Após 1,5 hora de agita-
Figure BRPI0407993B1_D0146
162 ção, o paládio sobre carbono foi filtrado e lavado com MeOH. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo-pálido. O composto bruto foi purificado em sílica-gel com EtOAc/hexano (1/1-3/2) para dar (1u) como um sólido branco (2,21 g, 70% de rendimento em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (s, 1H), 7,33 (ddd, J = 7,8, 3,1, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,23 (s, 0H), 7,15 (ddd, J = 9,3, 4,7, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 2,22 (s, 3H) ppm.
Etapa C: 5-Flúor-2-(1H-pirazol[3,4-c]piridin-5-ilóxi)-benzonitrila (2u): Intermediário (1u) (0,25 g, 1,03 mmoL) e NH4BF4 (0,22 g, 2,06 mmoles) foram dissolvidos em 10 mL de solvente misto de AcOH/água (2:1) e esfriados para 0° C, e seguido pela adição de HCl concentrado (0,43 mL, 5,16 mmoles) e NaNO2 (0,078 g, 1,13 mmol) à solução a 0° C. A cor da solução imediatamente ficou amarela conforme o nitrato de sódio era adicionado. A mistura de reação foi então deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitar por 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno três vezes para remover a água, para dar um sólido bruto amarelo-pálido. O sólido foi dissolvido em 10 mL de EtOAc e KOAc foi adicionado à solução. A cor da suspensão ficou laranja-escuro em 30 minutos e então agitada mais uma hora. O sal inorgânico branco foi removido através de filtragem e lavado com EtOAc. O filtrado combinado foi diluído com EtOAc para 100 mL de volume total e transferido para um funil de separação, lavado com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura, seco em MgSO4, filtrado e evaporado para se obter um sólido colorido laranja-escuro. O sólido bruto foi purificado em sílica-gel com EtOAc/hexano (2:3) para dar um sólido colorido amarelo laranja (2u) (0,23 g, 88% de rendimento em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,327,22 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H) ppm.
Etapa D: 5-Flúor-2-(1 -metil-1 H-pirazol[2,4-c]piridin-5-ilóxi)benzonitrila (3u): O intermediário (2u) (0,23 g) foi dissolvido em DMF (9 mL) e esfriado para 0° C. Hidreto de sódio (60% em óleo, 0,054 g, 1,36 mmol) e iodeto de metila (0,28 mL, 642 mg, 4,52 mmoles) foram adicionados à solução a 0° C e então a mistura de reação foi agitada por uma hora a 0° C. A
Figure BRPI0407993B1_D0147
163 mistura foi resfriada bruscamente com 10 mL de água e extraída três vezes com 30 mL de éter. A camada orgânica combinada foi lavada com 5 mL de água duas vezes e salmoura uma vez, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso bruto foi purificado em sílicagel com EtOAc/hexano (1:1) para dar o óleo incolor (3u) (0,124 g, 51% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,56 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,407,32 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 1H), 4,17 (s, 3H) ppm.
Etapa E: 1 -(5-terc-B util-2-p-tolil-2 H-pirazol-3-il )-3-[5-f I úor-2-( 1 metil-1 H-pirazol[3,4-c-]piridin-5-ilóxi)-benzil]-uréia (4u): O intermediário (3u) foi dissolvido em 10 mL de MeOH, e então HCI concentrado (12N, 1,0 mL, 12 mmoles) e paládio em carbono ativado a 10% foram adicionados à solução. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio. Após 24 horas de agitação, o paládio sobre carbono ativado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi azeotropado com uma mistura de tolueno e etanol duas vezes até secar para dar o sal de cloridrato bruto da amina. O sal bruto foi dissolvido em 5 mL de DMF. Diisopropiletilamina e tricloroetilcarbamato foram adicionados à solução e aquecidos para 80°C. Após 16 horas de agitação, DMF foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 50 mL de EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, seco em MgS'G4, filtrado e concentrados sob pressão reduzida. O óleo bruto obtido foi purificado através de TLC preparativa com EtOAc/hexano (2:1) e então 100% de CH2CI2 para dar um óleo incolor (4u) (9,0 mg, 4% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,91 (td, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 6,46 (br,
1H), 6,18 (s, 1H), 5,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,05 (s,
3H), 2,28 (s, 3H), 1,28 (s, 9H) ppm.
Exemplo 107
Preparação de 1 -(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-í5-flúor-2-(3-pirrolidin1-ilmetil-benzord1isoxazol-6-ilóxi)-benzin-uréia (7v) e 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil2H-pirazol-3-il)-3-F5-flúor-2-(3-pirrolidin-1-ilmetilbenzoídlisoxazol-6-ilóxi)benzill-uréia (8v)
Figure BRPI0407993B1_D0148
164
O esquema de reação para a síntese de compostos 7v e 8v é mostrado na Figura 49.
Etapa A: 5-Flúor-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzonitrila (3v): 3-Metil-benzo[d]isoxazol-6-ol (1v) (referência para síntese, vide Indian
J. Chem. Sect. B-, 19:571-575 (1980)) (1,58 g, 10,6 mmoles) e 2,5-difluorbenzonitrila (2v) (1,47 g, 10,6 mmoles) foram combinados com carbonato de potássio (1,46 g, 10,6 mmoles) em 15 mL de DMA seco. A reação foi aquecida em um banho de 100°C por 6 horas. A reação foi esfriada e diluída com EtOAc (200 mL) e lavada três vezes com água, NH4CI, NaHCO3 e salmoura.
A solução orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica, 70-80% de CH2CI2/hexano) para prover o composto (3v) (1,65 g, 58% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,10 -7,06 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 2,59 (s,
3H); EM (ESI+) m/z 269 (M+H) detectado.
Etapa_B: 2-(3-Bromometilbenzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-5fluorbenzonitrila (4v): 5-Flúor-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzonitrila (6v) (0,87 g, 3,2 mmoles), /V-bromossuccinimida (0,82 g, 4,6 mmoles), peróxido de benzoíla (0,12 g, 0,49 mmol) e o-diclorobenzeno (6 mL) foram còm20 binados em um tubo de pressão de 15 mL. A mistura foi agitada e aquecida em um banho de 150°C. Após 2,5 horas, a reação foi esfriada e o resíduo foi purificado diretamente através de cromatografia de coluna (sílica, CH2CI2/hexanos a 70%) para prover o composto (4v) (0,29 g, 26% de rendimento) mais material de partida recuperado (3v) (0,57 g, 65%). 1H RMN (400
MHz, CDCI3) δ 7,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,16 -7,13 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 4,72 (s, 2H).
Etapa C: 5-Flúor-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)benzonitrila (5v): 2-(3-Bromometilbenzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-5-fluorbenzonitrila (4v) (0,295 g, 0,850 mmol) foi dissolvido em diclorometano e pirrolidina foi adicionada em gotas (0,18 g, 2,5 mmoles). Após 2 horas, a reação foi concentrada e dividida entre NaHCO3 (15 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi extraída na base com EtOAc e as frações orgânicas foram combi165 nadas, lavadas com salmoura e secas (MgSO4) para prover o composto (5v) (0,27 g, 94%) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H),
7.11 (s, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,62 (s, 4H), 1,82 (s, 4H); EM (ESI+) m/z 338 (M+H) detectado.
Etapa D: 5-Flúor-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)benzilamina (6v): 5-FI úor-2-(3-pirrolid i n-1 -ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)benzonitrila (5v) (0,20 g, 0,59 mmol) foi dissolvida em THF (4 mL) e esfriada para 0° C. Uma solução de hidreto de alumínio lítio em THF (1,0 mL, 1,0 mmol) foi adicionada lentamente e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi esfriada para 0° C e uma porção adicional de LAH em THF foi adicionada (0,9 mL, 0,9 mmol). A reação foi deixada agitar por 20 minutos. A reação foi então resfriada bruscamente através da adição em porções de decahidrato de sulfato de sódio a 0° C até que a evolução do gás cessasse. THF foi adicionado e a mistura foi filtrada em celite e eluída com EtOAc. A solução foi concentrada para prover 5-flúor2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzilamina (6v) (0,15 g) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. EM (APCI+) m/z 342 (M+H) detectado.
Etapa E: 1-(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-flúor-2-(3pirrolidin-1 -ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzil]-uréia (7v): 5-Flúor-2-(3pirrolidin-1-ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzilamina (6v) (50 mg, 0,15 mmol), 2,2,2-trifluor-etil éster do ácido (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)carbâmico (a) (68 mg, 0,21 mmol) e diisopropiletilamina (0,038 mL, 0,22 mmol) foram combinados em DMF (1,5 mL) e aquecidos a 85°C por 3 horas. A reação foi esfriada e concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia de coluna (sílica, MeOH/CH2Cl2 a 4%/Et3N a 0,5%) para prover 1-(5terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-flúor-2-(3-pirrolidin-1 -ilmetilbenzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzil]-uréia (7v) (30 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03-6,80 (m, 4H),
6.11 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,25 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,61 (s, 4H), 1,81 (s, 4H), 1,26 (s, 9H); EM (AP-
Figure BRPI0407993B1_D0149
166
CI+) m/z 521 (M+H) detectado; HPLC (5 a 95%) 2,61 min.
Etapa F: 1 -(5-terc-B uti l-2-p-to I il-2H-pi razo l-3-il)-3-[5-f I úor-2-(3pirrol id in-1 -ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzil]-uréia (8v): 5-Flúor-2-(3pirrolidin-1-ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzilamina (6v) (50 mg, 0,15 mmol), 22,2-trifluor-etil éster do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)carbâmico (b) (75 mg, 0,18 mmol) e diisopropiletilamina (0,038 mL, 0,22 mmol) foram combinados em DMF (1,5 mL) e aquecidos a 85°C por 3 horas. A reação foi esfriada e concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia de coluna (sílica, EtOAc a 40 a 60%/hexanos/ Et3N a 0,25%) para prover 1 -(5-terc-butil-2-p-to I il-2 H-pi razol-3-i I )-3-[5-fl úor-2-(3-pirrolid in-1 -ilmetilbenzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzil]-uréia (8v) (30 mg, 34% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,02-6,88 (m, 5H), 6,17 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,30 (t, J = 8,6 Hz, TH), 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,80 (s, 4H), 1,32-{s, 9H); EM (ESI+) m/z 597 (M+H) detectado; HPLC (5 a 95%) 2,93 min.
Exemplo 108
Preparação de 1-(5-terc-Butil-2-p-tolil2H-pirazol-3-il)-3-[5-flúor-2-(3-metilbenzofd1isoxazol-6-ilóxi)-benzin-uréia (1 Ov)
O esquema de reação para a síntese do composto 10v é mostrado na Figura 50.
Etapa A: 5-Flúor-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzilamina (9v): 5-Flúor-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzonitrila (3v) (84 mg, 0,31 mmol; preparado conforme descrito no Exemplo 108) foi dissolvido em THF (3 mL) e esfriado para 0° C. Uma solução de hidreto de alumínio lítio em THF (0,35 mL, 0,35 mmoL) foi adicionada lentamente e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente através da adição em porções de decahidrato de sulfato de sódio a 0°C até que a evolução do gás cessasse. THF foi adicionado e a mistura foi filtrada em celite e eluída com EtOAc. A solução foi concentrada para prover o produto bruto (9v) (66 mg) que foi usado sem purificação adicional.
167
Etapa B: 1 -(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-flúor-2-(3metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxo)-benzil]-uréia (1 Ov): 5-Flúor-2-(3-metilbenzo[d]isoxazol-6-ilóxi)-benzilamina (9v) (60 mg, 0,22 mmol), 2,2,2-trifluoretil éster do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (89 mg, 0,22 mmol) e diisopropiletilamina (0,058 mL, 0,33 mmol) foram combinados em DMF (2 mL) e aquecidos a 75°C por 3 horas. A reação foi esfriada por concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia de coluna (sílica, EtOAc/hexanos 30% a 40%) para prover o composto (10v) 90 mg, 77% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,02-6,88 (m, 5H), 6,15 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,28 (t, J = 7,Q Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); EM (ESI+) m/z 528 (M+H) detectado; HPLC (5 a 95%) 3,49 min.
Exemplo 109
Preparação de 5-Bromo-1-ciclopropilmetil-1 H-indazol
HN
N
Figure BRPI0407993B1_D0150
Br
Figure BRPI0407993B1_D0151
DMF 100 °C
A uma solução de 5-bromoindazol (15 g, 76,1 mmoles) e (bromometil)ciclopropano (8,12 mL, 83,7 mmoles) em 75 mL de DMF,K2CO3 (16 g, 114,0 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 105°C. Após 24 horas, material de partida era ainda observado. (Bromometil)ciclopropano adicional (5,7 mL, 57,0 mmoles) foi adicionado e a reação foi aquecida para 105°C por mais 24 horas. 5-Bromoindazol foi novamente observado então mais (bromometil)ciclopropano foi adicionado (4 mL, 38 mmoles) e a reação foi aquecida a 95°C por mais 48 horas. Após desaparecimento do 5bromoindazol, a mistura de reação foi vertida em DCM/salmoura. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x) e checada através de TLC. Nenhum produto foi observado na camada aquosa. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (2x) e salmoura e secos em Na2SO4. Após filtragem, o filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia com 9,5:0,5 de hexano/EtOAc para
Figure BRPI0407993B1_D0152
168 prover 5-bromo-1-ciclopropilmetil-1 H-indazol (8,74 g, 45% de rendimento isolado). 1H RMN (400 MHz CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, J= 1,57 Hz, 1H),
7,43 (dd, J = 8,61, 1,57 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 6,26 Hz, 2H), 1,37 - 1,26 (m, 1H), 0,62 - 0,55 (m, 2H), 0,43 -0,37 (m, 2H); EM (APCI+) m/z 251/253 (M/M+2H, 1:1) foi detectado.
Exemplo 110
Preparação de 5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carbonitrila (17d)
O esquema de reação para a síntese do composto 17d de acordo com esse Exemplo é mostrado na Figura 51.
1,0 Etapa A: 1,2-Dibromo-4-metil-5-nitrobenzeno: 3,4Dibromotolueno (108,11 mL, 800 mmoles) foi adicionado em gotas durante 4 horas a ácido nítrico (90%, 280 mL, 6000 mmoles) que foi esfriado para 0° C sob uma atmosfera de nitrogênio com agitação mecânica. A temperatura interna da mistura foi mantida abaixo de 10°C durante a adição de foi agita15 da por 1 hora a 0° C após o término da adição. Água (840 mL) foi adicionada em gotas à mistura mantendo a temperatura interna abaixo de 10°C. O produto bruto foi coletado através de filtragem e foi lavado com água (5 x 500 mL) para remover o ácido nítrico em excesso. Os sólidos foram seco-s sob ··'· vácuo alto e purificados através de recristalização a partir de etanol (800 mL) .20 para produzir 180,9 g (77% de rendimento) o produto desejado como um sólido. 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 2,55 (s, 3H).
Etapa B: 1 -Bromo-2-(2,4-difluorfenóxi)-4-metil-5-nitrobenzeno:
Uma mistura de 1,2-dibromo-4-metil-5-nitrobenzeno (84,3 g, 286 mmoles), 2,4-difluorfenol (37,2 g, 286 mmoles) e K2CO3 (43,5 g, 315 mmles) foram aquecidos para 100°C por 45 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e então armazenada em um refrigerador a 5°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em 1200 mL de água gelada de uma vez. O sólido úmido resultante foi coletado, parcialmente moído e agitado em 900 mL de H2O por 45 minutos. O sólido foi concentrado através de filtragem e enxaguado com 700 mL de água em porções. O sólido resultante foi seco sob vácuo alto de um dia para o outro para dar 93,5 g de um sólido marrom (95% de rendimento). 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,38 (s,
Figure BRPI0407993B1_D0153
169
Η), 7,18 (m, 1 Η), 7,03 (m, 1 Η), 6,97 (m, 1 Η), 6,52 (s, 1 Η), 2,50 (s, 3Η).
Etapa C: 5-Bromo-4-(2,4-difluorfenóxi)-2-metilfenilamina: 1Bromo-2-(2,4-difluor-fenóxi)-4-metil-5-nitro-benzeno (87,0 g, 253 mmoles) foi dissolvido em THF (300 mL) e diluído com MeOH (900 mL). Pó de zinco (82,7 g, 1,26 mmol) foi adicionado e 1L de NH4CI saturado foi adicionado lentamente de modo que a temperatura da reação nunca excedeu 42°C. A reação foi mecanicamente agitada vigorosamente por 16 horas. A reação foi filtrada em Celite e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi então concentrado com 1,2L de NH4OAc saturado. Quando o THF/MeOH foi removido, os sólidos foram coletados e lavados com água. Os sólidos foram então agitados em 1 L de água por 30 minutos, então coletados através de filtragem e enxaguados com água (1 L) em três porções. O sólido resultante foi seco sob vácuo alto por 48 horas para produzir 64 g do produto desejado (81% de rendimento). EM (ESI +) m/z 314,316 (M+1, padrão Ampio) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 6,92 (m, 1H), 6,91 (ε, 1H), 6,75 '' (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,57 (br s,2H), 2,08 (s,3H).
Etapa D: 6-Bromo-5-(2,4-difluorfenóxi)-1H-indazol (14d): Tetrafluorborato de 5-bromo-4-(2,4-difluorfenóxi)-2-metilbenzenodiazônio: 5Bromo -4-(2,4-difluorfenóxi)-2-metilfenilamina (30,0 g, 96 mmoles) foi dissolvido em 2:1 de AcOH/H2O (960 mL). NH4BF4-(20,0 g 191 mmoles) foi adicionado e a mistura foi esfriada para 3°C (-30 min). HCI concentrado (40 mL) foi adicionado todo de uma vez e a mistura aquecida para 6°C. A mistura foi esfriada para 2°C e então NaNO2 (7,25,105 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada no banho frio por 5 minutos e então deixado agitar por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com tolueno (3 x 400 mL). O material bruto (tetrafluorborato de 5-bromo-4-(2,4-difluor-fenóxi)-2-metilbenzenodiazônio) foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
6-Bromo-5-(2,4-difluorfenóxi)-1H-indazol: O tetrafluorborato de 5bromo-4-(2,4-difluorfenóxi)-2-metil-benzenodiazônio foi suspenso em acetato de etila (650 mL) e tratado com 10 equivalentes de KOAc. A mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora e então filtrada e
Figure BRPI0407993B1_D0154
170 diluída para um volume total de 1 L com acetato de etila. A mistura foi lavada com NaHÇOs/salmoura (800 mL, 1:1). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (400 mL). Os orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) e concentrados para um sólido marrom (31 g, 99% de rendimento). 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 10,55 (br, s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (m, 1H).
Etapa E: 6-Bromo-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol (15d): 6-Bromo-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 H-indazol (60,0 g, 185 mmoles) foi dissolvido em DMF e tratado com K2CO3 (76,5 g, 554 mmoles) e com bloreto de isobutila (126,4 g, 923 mmoles). A mistura foi agitada e aquecida para 80°C por 16 horas. Mais 15 g de K2CO3 foram adicionados e a mistura foi vigorosamente agitada por mais 24 horas. A mistura de reação foi então esfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e dissolvido em éter (1L). A mistura foi lavada com 1:5 de salmoura/água (2 x 600 mL). As fases aquosas foram extraídas com éter (300 mL) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado em uma Biotage Instantânea 75 em duas bateladas (cerca de 35 g cada uma) eluindo com acetato de etila em hexanos a 5%. Os produtos purificados combinados de20 ram 30,1 g do produto desejado como um sólido (43% de rendimento). EM (ESI+) m/z 381, 383 (M+1, padrão Amplo) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 7,86 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 2,34 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Etapa F: 5-(2,4-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carbonitrila (16d): 6-Bromo-5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol (31,2 g, 82 mmoles) e CU(I)CN (13,9 g, 156 mmoles) foram dissolvidos em DMA e desgaseificados com nitrogênio sob vácuo. A mistura de reação foi aquecida para 150°C por 16 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila antes de lavagem duas vezes com NH4OH 7M. Os orgânicos foram lavados com salmoura e desgaseificados com nitrogênio antes de serem secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado eluindo com acetato de etila em hexanos a
Figure BRPI0407993B1_D0155
171
10% para dar 25,1 g de produto (95% de rendimento).
Etapa G: Ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6carboxílico (17d): 5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carbonitrila (25,1 g, 77 mmoles) foi suspenso em etanol (620 mL) e KOH (2,5M, 310 mL) e aquecido para refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol. A solução aquosa resultante foi diluída com água e lavada com éter. A camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado para pH 1 e extraída com acetato de etila várias vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar 25,5 g do produto (96% de rendimento): 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,37 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,24 (d, 2H), 2,36 (m, 1H), 0,94 (d, 6H)„
Exemplo 111
Preparação de {3-í5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-ilóxn-propil}dimetilamina (20d)
O esquema de reação para a síntese do composto 20d de acordo com o presente exemplo é mostrado na Figura 52.
Etapa A: 5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-ol: (15d; preparado de acordo com o Exemplo 110, Etapas A-E: 6-Bromo-5-(2,4difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol (1,36 g, 3,6 mmoles) foi dissolvido em éter seco (17,5 mL) e esfriado para -78°C. n-Butil lítio (1,7 mL de 2,5M em hexano) foi adicionado em gotas durante 10 minutos e a mistura foi agitada por 30 minutos. Trimetilborato (6 mL, 53,5 mmoles) foi adicionado em gotas durante 10 minutos e a mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar por 18 horas. A mistura foi esfriada para -10°C e NaOH 2N (3,6 mL) e água (3 mL) foram adicionados seguido por H2O2 (3,6 mL) e NaOH 2N (3,6 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas quando precipitado branco se formou. Água (3 mL), NaOH 4N (4 mL) e H2O2 (1 mL) foram adicionados e a mistura agitada por mais 20 minutos. A mistura foi então diluída com éter e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com éter, acidificada e então extraída com éter
Figure BRPI0407993B1_D0156
172 (2Χ). Os extratos de éter combinados foram lavados com água e salmoura, secos em Na2SOi e concentrados sob pressão reduzida para dar 0,465 g de ' produto (41% de rendimento).
Etapa B: 6-(3-Cloropropóxi)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H5 indazol (19d); A uma solução de 5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6ol (0,015 g, 0,05 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado Cs2CO3. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos antes da adição de 1-bromo-3cloropropano (0,01 g, 0,08 mmol) e então foi aquecida para 80°C por 25 horas. Após esfriar a mistura para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e éter e as camadas separadas. A camada aquosa foi
I extraída com éter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N, água e salmoura. A mistura bruta foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto com uma pequena impureza. A mistura bruta foi usada na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: {3-[5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-ilóxijpropilj-dimetilamina (20d): A uma solução de dimetilamina 2N em THF (1,4 mL) foi adicionado 6-(3-cioropropóxi)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 Hindazol (0,019 g, 0,05 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 62 horas e então aquecida para 45°C por 3 horas. O solvente foi removi20 do sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano e NaOH 0,1 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e então secas em Na2SO4. A mistura foi concentrada sob . pressão reduzida para dar uma mistura bruta que foi purificada através de
HPLC de fase reversa. A fração desejada foi concentrada para sal de TFA (7 mg, 37% de rendimento). EM (ESI +) m/z 404 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,11 (d, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,35 (m,
1H), 2,22 (m, 2H), 0,95 (d, 6H).
Exemplo 112
Preparação de 5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-6-(piperidin-4-ilmetóxi)-1 Hindazol (21 d)
Figure BRPI0407993B1_D0157
173
A uma solução de 5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-ol (0,06 g, 0,19 mmol) e terc-butil éster do ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)piperidin-1-carboxílico (0,08 g, 0,20 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado Nal (0,014 g, 0,009 mmol) e K2CO3 (0,08 g, 0,56 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 70°C por 20 horas. A mistura foi diluída com éter e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (2X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas em Na2SO4. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC de fase reversa. A fração desejada foi concentrada para 0,037 g que foi então tratada com HCI (4N em dioxano) por 7 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto final foi seco sob vácuo alto para se obter 0,031 g (37% de rendimento). EM (APCI+) m/z 416 (M+1) detectado.
Exemplo 113
Preparação de 5-(2,4-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-6-(3-piperazin-1 -il-propóxi)-1 Hindazol (22d)
A uma solução de 6-(3-cloropropóxi)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol (0,025 g, 0,063 mmol) e Nal (0,019 g, 0,13 mmol) em DMA (0,5 mL) e THF (5 mL) foi adicionado ferc-butil éster do ácido piperazina-1-carboxílico (0,059 g, 0,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um recipiente de reação vedado para 65°C por 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre água, salmoura e éter. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas em Na2SO4. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida e tratada com HCI (4N em dioxano) por 3 horas. A mistura resultante foi concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa para dar 0,025 g do sal de TFA (51% de rendimento). EM (APCI +) m/z 445 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) δ 7,88 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,18 (d, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,14 (t, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 0,92 (d, 6H).
Exemplo 114
Figure BRPI0407993B1_D0158
174
Preparação de 5-(2.4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-6-(morfolin-2-ilmetóxi)-1 Hindazol (23d) ' Etapa A: terc-Butil éster do ácido 2-hidroximetilmorfolina-4carboxílico: A uma solução de (4-benzilmorfolin-2-il)-metanol (0,66 g, 3,18 mmoles, Synth. Comm. 1980, 10, 59-73) em MeOH (20 mL) foi adicionado anidrido de Boc (0,83 g, 3,82 mmoles) seguido por Pd/C (0,66 g, 6,20 mmoles). A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 60 horas. O catalisador foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto como um óleo incolor (0,69 g, 99% de rendimento).
I
Etapa B: terc-Butil éster do ácido 2-bromometilmorfolina-4carboxílico: A uma solução esfriada (0° C) de terc-butil éster do ácido 2hidroximetilmorfolina-4-carboxílico (1,04 g, 4,79 mmoles, vide Etapa 1) em diclorometano (20 mL) foi adicionado CBr4 (1,98 g, 5,98 mmoles). Após agi15 tar a mistura por 10 minutos, trifenilsfosfina (2,20 g, 8,38 mmoles) foi adicionada em porções. A mistura de reação foi agitada a 0o C por 6 horas e então deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 60 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e então diluída com éter. A mistura bruta foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi cromatografado em Biotage eluindo.com diclorometano. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para dar 0,50 g de produto (37% de rendimento).
Etapa C: 5-(2,4-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-6-(morfolin-2-ilmetóxi)1H-indazol. A uma solução de 5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-ol (0,035 g, 0,11 mmol) em DMA (3,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,11 g, 0,33 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes da adição de terc-butil éster do ácido 2-bromometilmorfolina-4-carboxílico (0,062 g, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi diluída com éter e água e as ca30 madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (3X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secas sob Na2SO4. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida e
Figure BRPI0407993B1_D0159
175 purificada através de HPLC de fase reversa para dar o produto desejado. EM (APCI+) m/z 418 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CD3OD) δ 7,90 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,18 (d, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,31 (m, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 0,92 (d, 6H). Exemplo 115
Preparação de 1-f5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-ilóxij-3pirrolidin-1 -il-propan-2-ol (24d)
Etapa A: 5-(2-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-6-oxiranilmetóxi-1 Hindazol: A uma solução de 5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-ol (0,15 g, 0,47 mmol) em DMA (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,46 g, 1,41 mmol). Após agitar a mistura por 3 horas, 2-bromometiloxirano (0,13 g, 0,94 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi diluída com éter e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (3X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas sob Na2SO4. O produto bruto foi concentrado sob pressão reduzida e usado na reação seguinte sem purificação adicional (0,135 g, 77% de rendimento).
Etapa B: 1 -[5-(2,4-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-ilóxi]-3pirrolidin-1 -il-propan-2-ol: A uma solução de 5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-6oxiranilmetóxi-1 H-indazol (0,035 g, 0,093 mmol, vide Etapa 1) em MeOH (3 mL) foi adicionada pirrolidina (0,007 g, 0,093 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 36 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa para dar o produto final como um sal de TFA (0,037 g, 59% de rendimento). EM (APCI+) m/z 446 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 7,92 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 116
Preparação de 3-(Dimetilaminopropil)-amida do ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol-6-sulfônico
O esquema de reação para a síntese do composto 26d de acor176 do com o exemplo é mostrado na Figura 53.
Etapa A: Cloreto de 5-(2,4-difluor-fenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6sulfonila (25d): A uma solução esfriada (-78°C) de 6-bromo-5-(2,4difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol (15d; preparada como no Exemplo 110,
Etapas A-E) (2,0 g, 5,2 mmoles) em THF (50 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado n-butil lítio (1,5 mL de 2,5M) em gotas. A solução resultante foi agitada a -78°C por 5 minutos e então transferida através de cânula para uma suspensão esfriada (-78°C) de SO2 (0,34 g, 5,25 mmoles) em THF (5 mL). A mistura foi agitada a -78°C por 2 horas e então diluída com éter (20 mL) e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado em um banho frio com NaHCO3 saturado (15 mL) e NCS (0,77 g, 5,8 mmoles) por 45 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em Na2SO4. A solu15 ção foi concentrada sob pressão reduzida para dar um líquido altamente viscoso que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa B: (3-Dimetiaminopropil)-amida do ácido 5-(2,4difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-sulfônico (26d): A uma solução esfriada (0°C) de cloreto de 5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-sulfonila (0,20 g, 0,50 mmol) em diclorometano sob atmosfera de N2 foram adicionadas 3(dimetilamino)propilamina (0,05 g, 0,50 mmol) e trietilamina (0,15 g, 1,5 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada por 4 horas e então diluída com diclorometano (20 mL), lavada com água, NaHCO3 saturado e salmoura e então seca em MgSO4. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cromatografada em placas de TLC preparativa eluindo com diclorometano/MeOH/Et3N (95:4:1) para dar os 93 mg de produto final (40% de rendimento). EM (APCI-) m/z 466 detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,35 (m, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 117
Preparação de (S)-Metil-2-(5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6sulfonamido)-4-(dimetilamino)butanoato (27d)
Figure BRPI0407993B1_D0160
177
Preparado como no Exemplo 116, Etapas A e B, substituindo 3(dimetilamino)propilamina por dicloridrato de metil éster do ácido 2-amino-4dimetilaminobutírico. O produto bruto foi cromatografado em placas de TLC preparativa eluindo com hexanos/acetato de etila/Et3N (50:50:5) para dar o produto final (37% de rendimento). MeOH/Et3N (95:4:1) para dar os 93 mg de produto final (40% de rendimento). EM (APCI-) m/z 523 (M-1) detectado. 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,32 (t, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,37 (m, 3H), 2,15 (s, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,92 (dd, 6H).
Exemplo 118
Preparação de í2-(1-Metilpirrolidin-2-il)-etil1-amida do ácido 5-(2,4difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-sulfônico (28d)
Preparada como no Exemplo 116, Etapas A e B, substituindo 3(dimetilamino)propilamina por 2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etilamina. O produto bruto foi cromatografado em placas de TLC preparativa eluindo com hexanos/acetato de etila/Et3N (1:1:0,1) para dar o produto final (24% de rendimento). EM (APCI+) m/z 493 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,14 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,12 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 1,51 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 119
Preparação de (2-Dimetilaminoetil)-amida do ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol-6-sulfônico (29d)
Preparada como no Exemplo 116, Etapas A e B, substituindo 3(dimetilamino)propilamina por 2-dimetilaminoetilamina. O produto bruto foi cromatografado em placas de TLC preparativa eluindo com hexanos/acetato de etila/Et3N (1:1:0,1) para dar o produto final. EM (APCI+) m/z 453 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (s, 6H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 120
Preparação de (S)-Metil-2-f5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6178 carboxamido)-4-(dimetilamino)butanoato (30d)
Figure BRPI0407993B1_D0161
Figure BRPI0407993B1_D0162
Etapa A: Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxibutanóico: A uma solução de L-homosserina (49,9 g, 419 mmoles) em NaOH 1N (460 mL) e EtOH (400 mL) foi adicionada uma solução de anidrido Boc (100,6 g, 461 mmoles) em THF (400 mL) durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então lavada com éter (3 x 500 mL), acidificada com HCI 1N para pH 2 e extraída com acetato de etila (6 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 250 mL), secos em MgSO4, filtrado em Celite e concentrados sob pressão reduzida para dar 72,6 g de sólido branco (79% de rendimento).
Etapa B: Complexo de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonil)-4hidroxibutanóico-diciclohexilamina: A uma solução de ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonil)-4-hidroxibutanóico (72,6 g, 331 mmoles) e EtOH (500 mL) foi adicionada em gotas diciclohexilamina (73 mL, 364 mmoles). A mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco foi seco sob vácuo alto e então triturado com éter (1000 mL). O pó branco fino foi coletado através de filtragem, lavado com éter e seco sob vácuo alto (125,6 g, 95% de rendimento).
Etapa C: Metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4hidroxibutírico: A uma suspensão de complexo de ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonii)-4-hidroxibutanóico-diciclohexilamina (110 g, 275 mmoles) em DMF (900 mL) foi adicionado iodometano (20,5 mL, 330 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A solução clara foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno (5 x 200 mL). O resíduo foi diluído com água (500 mL) e acetato de etila (500 mL) e agitado por 2 horas antes das camadas serem separadas. A camada aquosa foi ex-
Figure BRPI0407993B1_D0163
179 traída com acetato de etila (9 x 250 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (250 mL), secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida para prover óleo amarelo. O óleo bruto foi cromatografado em sílica eluindo com éter/hexanos (3:1) para dar 53 g de óleo incolor (83% de rendimento).
Etapa D: Metil éster do ácido (S)-4-bromo-2-tercbutoxicarbonilaminobutírico: A uma solução esfriada (0°C) de metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-butírico (28,7 g, 123 mmoles) em diclorometano (500 mL) foi adicionado CBr4 (51,0 g, 154 mmoles). A mistura foi agitada por 5 minutos antes da adição em porções de trifenilfosfina (48,41 g, 185 mmoles). A mistura continuou a agitar a 0°C por 1 hora e foi então deixada aquecer para temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e foi então diluído com éter (500 mL) e agitado por 30 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com éter/hexano (1:2) para dar 27,5 g de sólido branco (76% de rendimento).
Etapa E: Metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4dimetilaminobutírico: A uma solução de metil éster do ácido (S)-4-bromo-2terc-butoxicarbonilamino-butírico (275, g, 93 mmoles) em THF (100 mL) em um recipiente de reação de pressão foram adicionadas trietilamina (26 mL) e dimetilamina (93 mL de 2,0M em THF). O recipiente de reação foi vedado e aquecido para 60°C por 16 horas e então esfriado para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então dissolvida em diclorometano (500 mL). A solução foi lavada com água (3 x 200 mL) e salmoura (200 mL), seca em MgSO4, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob vácuo alto para dar 23,4 g de óleo amarelo (97% de rendimento).
Etapa F: Dicloridrato de (S)-metii-2-amino-4(dimetilamino)butanoato: A uma solução esfriada (0° C) de metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (23,4 g, 90 mmoles) em dioxano (100 mL) foi adicionado em gotas HCI (225 mL, 4M em dioxano). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 3
Figure BRPI0407993B1_D0164
180 horas. O sólido foi filtrado, lavado com éter (3 x 100 mL) e seco sob vácuo alto para dar 20,2 g de produto (96% de rendimento).
Etapa G: (S)-Metil 2-(5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6carboxamido)-4-(dimetilamino)butanoato (30d): Ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (17d; preparado de acordo com o Exemplo 110) (0,396 g, 1,14 mmol) foi agitado com HOBt (0,192 g, 1,26 mmol) e EDCI (0,241 g, 1,26 mmol) em dicloroetano (2 mL) por 10 minutos em temperatura ambiente. Essa mistura foi então adicionada a uma suspensão de dicloridrato de 2-amino-4-(dimetilamino)butanoato de (S)-metila (0,280 g, 1,20 mmol) e trietilamina (1 mL, 6,9 mmoles) em diclorometano (6 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 horas e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com clorofórmio (50 mL) e lavado com HCI 1N (2 x 25 mL), K2CO3 saturado (2 x 50 mL), água (25 mL), salmoura (25 mL) e seco em MgSO4. A solução filtrada foi concentrada sob pressão reduzida para prover óleo amarelo. O óleo foi cromatografado eluindo com MeOH a 5% em diclorometano para dar um óleo incolor viscoso que solidificou quando da secagem sob vácuo alto (0,393 g, 71% de rendimento). EM (ESI +) m/z 489 (M+1) detectado: 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,91 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (m, 3H), 2,06 (s, 6H), 2,01 (m, 2H), 0,92 (d, 6H).
Exemplo 121
Preparação de (S)-5-(2,4-Difluorfenóxi)-N-(4-dimetilamino)-1 -hidroxibutan-2il)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxamida (31 d)
Uma mistura de (S)-metil-2-(5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 Hindazol-6-carboxamido)-4-(dimetilamino)butanoato (30d; Exemplo 120, Etapas A-E) (0,370 g, 0,76 mmol) e NaBH4 (0,114 g, 3,04 mmoles) em THF/EtOH (20 mL, 3:2) foi aquecida para 60°C por 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com diclorometano. A pasta fluida foi cromatografada em Biotage eluindo com MeOH a 10% em diclorometano com trietilamina a 1%. O produto foi obtido como 0,337 g de óleo viscoso (97% de rendimento). EM (ESI +) m/z 461 (M+1) detectado; 1H
Figure BRPI0407993B1_D0165
181
RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,34 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,64 (m, 2H) 2,37 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,07 (m, 2H), 0,93 (d, 6H).
Exemplo 122
Preparação de (1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida do ácido (S)-5(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (32d)
Etapa A: lsopropil-(4-metoxibenzil)-amina: Uma mistura de 4metoxibenzilamina (1,37 g, 10 mmoles) e acetona (0,81 mL, 11 mmoles) em dicloroetano seco (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À solução foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (3,18 g, 15 mmoles) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NaOH 1N (50 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorome15 tano (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com MeOH a 10% em diclorometano com trietilamina a 1% para prover 1,53 g de óleo (85% de rendimento).
Etapa B: (S)-Metil-4-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)butanoato: A uma solução esfriada (0° C) de (S)-metil-2-amino-4-bromobutanoato (1,80 g, 6,5 mmoles) em THF (20 mL) foi adicionada trietilamina (4,53 g, 32,5 mmoles) e anidrido Boc (1,49 g, 6,83 mmoles, solução em 20 mL de THF). A mistura foi agitada a 0° C por 30 minutos e então aquecida para temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com HCI 1N (50 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (2 x 20 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secos em MgSO4, filtrados em Celite e concentrados sob pressão reduzida para prover óleo a30 marelo-pálido. O óleo foi cromatografado eluindo com éter; hexanos (T.2) para prover 1,45 g de óleo incolor que solidificou sob vácuo alto (75% de rendimento).
Figure BRPI0407993B1_D0166
182
Etapa C: Cloridrato de (S)-metil 4-((4metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(terc-butoxicarbonil)butanoato: Uma mistura de isopropil-(4-metoxibenzil)-amina (0,111 g, 0,062 mmol), 4-bromo-2-(tercbutoxicarbonil)-butanoato de (S)-metila (0,150 g, 0,51 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,52 mmol) em THF (5 mL) foi aquecida para refluxo por 65 horas.
A mistura foi então esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com MeOH a 5% em diclorometanó para prover 0,026 de óleo incolor (13% de rendimento). O composto foi então tratado com HCI (1 mL de 4N em dioxana) em tempera10 tura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo alto.
Etapa D: 4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(5-2,4difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxamido)butanoato de (S)-metila: Ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (17d; prepara15 do de acordo com o .Exemplo 110) (0,022 g, 0,064 mmol) foi agitado com HOBt (0,011g, 0,070 mmol) e EDCI (0,014 g, 0,070 mmol) em dicloroetano (1 mL) por 10 minutos em temperatura ambiente. A essa mistura foi então adicionada uma suspensão de cloridrato de 4-((4metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(terc-butoxicarbonil)butanoato de (S)-metila (0,025 g, 0,067 mmol) e trietilamina (0,054 mL, 0,384 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi cromatografado eluindo com MeOH a 2% em diclorometano com trietilamina a 1% para prover 0,035 g de óleo amarelo-pálido viscoso (89% de rendimento).
Etapa E: (S)-N-(4-((4-Metoxibenzil)(isopropil)amino)-1 hidroxibutan-2-il)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxamida·.
4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1Hindazol-6-carboxamido)butanoato de (S)-metila (0,035 g, 0,57 mmol) e Na30 BH4 (0,022 g, 0,57 mmol) foram dissolvidos em THF/MeOH (5 mL, 3:2) e aquecidos para 50°C por 3 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado
183 eluindo com MeOH a 5% em diclorometano com trietilamina a 1% para prover 0,020 g de gel (59% de rendimento).
Etapa F: 1-(Hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (32d): A uma solução de (S)-N-(4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-1 -hidroxibutan-2-il)-5(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxamida (0,020 g, 0,033 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pd/C (0,020 g, 10% em peso). A mistura foi purgada com hidrogênio várias vezes e então agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 por 5 horas. O catalisador foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com MeOH a 10% em diclorometano com trietilamina a 2% para prover 9,4 mg de gel incolor (60% de rendimento). EM (ESI +) m/z 475 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 8,40 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,09 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,93 (d, 6H).
Exemplo 123
Preparação de ácido (S)-2-{f5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6carbonin-amino}-4-dimetilaminobutírico (33d)
Etapa A: 2,5-Dioxopirrolidin-1-il éster do ácido 5-(2,4difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico: Ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (17d; preparado de acordo com o Exemplo 110) (25,0 g, 72,2 mmoles), EDCI (18,0 g, 93,8 mmoles) e 1hidroxipirrolidina-2,5-diona (9,97 g, 86,6 mmoles) foram suspensos em diclorometano e agitados em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (500 mL) e lavada com NH4CI saturado (2 x 200 mL), NaHCO3 saturado (2 x 200 mL) e salmoura (200 mL). Os orgânicos foram secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto bruto como uma espuma amarela.
Etapa B: Metil éster do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico: A uma solução de 2,5-dioxopirrolidin-1-il éster do ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H184 indazol-6-carboxílico (32,0 g, 72,2 mmoles) e dicloridrato de metil éster do ácido 2-amino-4-dimetilaminobutírico (19,35 g, 83,0 mmoles) em diclorometano foi adicionada trietilamina (35 mL, 253 mmoles) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com diclorometano (400 mL). A solução foi lavada com NH4CI saturado (2 x 200 mL), NaHCO3 saturado (2 x 200 mL) e salmoura (200 mL). Os orgânicos foram secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto bruto.
Etapa C: Ácido (S)-2-{[5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol10 6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico (33d): Trimetilsilanolato de potássio (1,77 g, 13,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de metil éster do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carbonil]-amino}-4dimetilaminobutírico (3,36 g, 6,88 mmoles) em THF (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. HCI (17 mL de 4M em dioxano) foi adicionado à mistura antes dela ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2,23 g de produto (68% de rendimento). EM (ESI +) m/z 475 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) δ 8,81 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,25 (m, 1H),
7,22 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,04 (m,
1H), 2,70 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 0,87 (d, 6H).
Exemplo 124
Preparação de (1-Hidroximetil-3-piperidin-1-il-propil)-amida do ácido (S)-5(2,4-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (34d)
Etapa A: Metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonil-4piperidin-1-il-butírico: Metil éster do ácido (S)-4-bromo-2-tercbutoxicarbonilaminobutírico (0,10 g, 0,34 mmol) (preparado como no Exemplo 120, Etapas A-D) e piperidina (1 mL) foram aquecidos para 50°C por 16 horas e então esfriados para temperatura ambiente e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado com tolueno (3x10 mL) e então cromatografados eluindo com MeOH/diclorometano (T.9) para prover 93 mg de óleo incolor (97% de rendimento).
Figure BRPI0407993B1_D0167
185
Etapa B: Dicloridrato do metil éster do ácido (S)-2-amino-4piperidin-1 -il-butírico: HCI (0,45 mL de 4M em dioxano) foi adicionado a metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-piperidin-1 -il-butírico e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo alto por 16 horas para prover o produto (46% de rendimento).
Etapa C: Metil éster do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-piperidin-1-il-butírico: A uma solução de ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (0,050 g, 0,14 mmol), dicloridrato de metil éster do ácido (S)-2-amino-4-piperidin-1 -ilbutírico (0,043 g, 0,16 mmol), EDCI (0,033 g, 0,17 mmol) e HOBt (0,023 g, 0,17 mmol) em diclorometano foi adicionado em gotas DIEA (0,093 g, 0,72 mol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até que análise de HPLC mostrou consumo do material de partida e então foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado para dar 0,051 g de produto (67% de rendimento).
Etapa D: (1-Hidroximetil-3-piperidin-1-il-propil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (34d): Boroidreto de sódio (0,012 g, 0,31 mmol) foi adicionado em porções a uma solução aquecida (50°C) de metil éster do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluor-fenóxi)-1-isobutil1H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-piperidin-1 -il-butírico (0,022 g, 0,042 mmol) em MeOH. A mistura de reação foi agitada a 50°C até que análise de HPLC mostrou consumo do material de partida. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e HCI 1N. Os orgânicos foram extraídos com HCI 1N até que a camada orgânica não contivesse nenhum produto através de HPLC. A solução aquosa foi basificada para pH 14 com NaOH e então extraída com diclorometano várias vezes. Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para dar 9,1 mg de óleo (44% de rendimento). EM (APCI+) m/z 501 (M+1) detectado.
Exemplo 125
186
Preparação de (3-Dimetilamino-1-dimetilcarbamoilpropil)-amida do ácido (S)5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (35d)
A uma solução de ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluofenóxi)-1-isobutil-1 Hindazoi-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico (33d; Exemplo 123) (0,100 5 g, 0,21 mmol), dimetilamina (0,095 g, 2,11 mmoles), EDCI (0,053 g, 0,27 mmol), HOBt (0,037 g, 0,27 mmol) dissolvida em diclorometano foi adicionado em gotas DIEA (0,082 g, 0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até consumo completo do material de partida ser observado através de análise de HPLC. A mistura de reação foi então diluída
1,0 com diclorometano e lavada com NaHCO3 saturado, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna instantânea de Si Isolute SPE (5 g) eluindo com um gradiente de TEA/diclorometano (100 mL; 0,3:99,7), TEA/MeOH/diclorometano (100 mL, 0,3:0,5:99,2), TEA/MeOH/diclorometano (100 mL, 0,3:2,5:97,2), TE15 A/MeOH/diclorometano (100 mL, 0,3:5:94,7). O produto final foi obtido em 86% de rendimento. EM (ESI +) m/z 502 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-De) δ 8,63 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (m,
1H), 0,86 (d, 6H).
Exemplo 126
Preparação de (3-Dimetilamino-1-metilcarbamoilpropil)-amida do ácido (S)-5(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (36d)
Preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 125;
substituindo dimetilamina por metilamina. O produto foi obtido em 78% de rendimento. EM (ESI +) m/z 488 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCl3) δ 9,05 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 2,81 (d, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,15 (m, 1H),
1,88(m, 1H), 0,92 (d, 6H).
Exemplo 127
Preparação de (1-Carbamoil-3-dimetilamino-propi0-amida do ácido (S)-5-
Figure BRPI0407993B1_D0168
187 (2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (37d)
Preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 125, substituindo dimetilamina por amônia. O produto foi obtido em 70% de rendimento. EM (APCI +) m/z 474 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSOD6) δ 8,59 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 0,86 (d, 6H).
Exemplo 128
Preparação de í1-(2-Dimetilaminoetil)-2-hidróxi-2-metilpropil1-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (38d)
A uma solução esfriada (0° C) de metil éster do ácido (S)-2-{[5(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carbonil]-amino}-4dimetilaminobutírico (vide Exemplo 123, Etapas A-B) (0,122 g, 0,229 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado em gotas brometo de metil magnésio (2,00 mL de solução 1,4M). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar por 16 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura foi dividida entre acetato de etila e NH4CI saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna instantânea de Si Isolute SPE (5 g) eluindo com um gradiente de TEA/CH2CI2 (100 mL; 0,3:99,7), TEA/MeOH/CH2CI2 (100 mL, 0,3:0,5:99,2), TEA/MeOH/ CH2CI2 (100 mL, 0,3:2,5:97,2), TEA/MeOH/ CH2CI2 (100 mL, 0,3:5:94,7). O produto final foi obtido em 41% de rendimento. EM (APCI +) m/z 489 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) δ 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,86 (dd, 6H).
Exemplo 129
Preparação de {1-Hidroximetil-3-f(2-metoxietil)-metilamino1-propil}-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (39d)
Etapa A: Metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-
Figure BRPI0407993B1_D0169
188 iodobutírico: Uma mistura de metil éster do ácido (S)-4-bromo-2-tercbutoxicarbonilaminobutírico (1,19 g, 4,0 mmoles) (Exemplo 120, Etapas A-D) e Nal (6,0 g, 40,0 mmoles) em acetona (25 mL) foi aquecida para 70°C por 2 horas. A mistura foi então esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água (10 mL) e éter (40 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (10 mL), seca em MgSO4, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,26 g do produto (92% de rendimento).
Etapa B: Metil éster do ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-41,0 [(2-metoxietil)-metilamino]-butírico: Uma mistura de metil éster do ácido (S)2-terc-Butoxicarbonilamino-4-iodobutírico (0,200 g, 0,58 mmol), (2metoxietil)-metilamina (0,062 g, 0,70 mmol) e trietilamina (0,41 mL, 2,9 mmoles) em dioxano (1 mL) foi agitada a 70°C por 16 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e dissol15 vida em diclorometano (20 mL). A solução foi lavada com água (3x10 mL), salmoura (10 mL), seca em MgSO4, filtrada em Celite e concentrada sob pressão reduzida. O óleo castanho foi cromatografado eluindo com éter para prover 0,87 g de óleo amarelo-pálido (49% de rendimento).
Etapa C: Dicloridrato de metil éster do ácido (S)-2-amino-4-[(2,20 metoxietil)-metilamino]-butírico: Metil éster do ácido (S)-2-tercbutoxicarbonilamino-4-[(2-metoxietil)-metilamino]-butírico (0,086 g, 0,28 mmol) foi tratado com HCl (1 mL de 4M em dioxano) e sonificado. A mistura foi concentrada e seca sob vácuo alto para prover o produto.
Etapa D: Metil éster do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenóxi)-125 isobutil-1 H-indazol-6-carbonil]-amino}-4-[(2-metoxietil)-metilamino]-butírico·. A uma solução de ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (preparado como no Exemplo 110, Etapas A-G) (0,094 g, 0,27 mmol), dicloridrato de metil éster do ácido (S)-2-amino-4-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]butírico (0,079 g, 0,28 mmol), EDCI (0,057 g, 0,30 mmol) e HOBt (0,045 g,
0,30 mmol) em dicloroetano (2 mL) foi adicionada em gotas trietilamina (0,23 mL, 1,62 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cromatogra-
Figure BRPI0407993B1_D0170
189 fada, eluindo com acetato de etila, para dar 0,100 g de produto (69% de rendimento).
Etapa E: {1 -Hidroximetil-3-[(2-metoxietil)-metilamino]-propil}amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico (39d): Metil éster do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol6-carbonil]-amino}-4-[(2-metoxietil)-metilamino]-butírico (0,023 g, 0,043 mmol) e NaBH4 (0,016 g, 0,43 mmol) foram dissolvidos em THF/MeOH (7 mL, 5:2) e aquecidos para 70°C em um frasco vedado por 5 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e cromatografada eluindo com TEA/acetato de etila (1:4) para prover 0,007 g do produto como óleo viscoso (31% de rendimento). EM (APCI+) m/z 505 (M+1) detectado.
Exemplo 130
Preparação de f3-Dimetilamino-1-(2-hidroxietilcarbamoil)-propin-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico (40d)
Preparada de acordo com o procedimento no Exemplo 125, substituindo dimetilamina por 2-aminoetanol. O produto foi obtido em 51% de rendimento. EM (APCI +) m/z 518 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCl3) δ 9,00 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,92 (d, 6H).
Exemplo 131
Preparação de N'-[5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-ίΠ-Ν,Νdimetilpropano-1,3-diamina (41 d)
Figure BRPI0407993B1_D0171
F NH,
Figure BRPI0407993B1_D0172
Figure BRPI0407993B1_D0173
190
Uma mistura de 6-bromo-5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 Hindazol (15d; Exemplo 110, Etapas A-E) (0,030 g, 0,079 mmol), 3(dimetilamino)propiiamina (0,012 g, 0,118 mmol), BINAP (0,009 g, 0,016 mmol), Pd2dba3 (0,07 g, 0,008 mmol) e NaOtBu (0,008 g, 0,087 mmol) em dioxano foram misturados em um frasco e purgados com N2 três vezes. A mistura de reação foi então aquecida para 100°C por 16 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (20 mL) e salmoura (20 mL). A fase aquosa foi extraída com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica eluindo com acetona/éter (1:1,5) com trietilamina a 0,2%. O produto foi cromatografado novamente eluindo com MeOH a 5% em diclorometano para dar 0,022 g do produto como óleo incolor (69% de rendimento). EM (ESI +) m/z 403 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 7,70 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,80 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,48 (br, s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,86 (m, 2H), 0,94 (d, 6H).
Exemplo 132
Preparação de f5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-iH-piperidin-4-ilamina
Etapa A: terc-Butil éster do ácido 4-(5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-ilamino]-piperidina-1-carboxílico: Preparado como no Exemplo 131, substituindo 3-(dimetilamino)propilamina pelo terc-butil éster do ácido 4-aminopiperidina-1 -carboxílico. O produto bruto foi cromatografado em sílica eluindo com éter/hexanos (1:2) para dar 0,035 g do produto como óleo amarelo (78% de rendimento).
Etapa B: [5-(2,4-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-il]piperidin-4-il-amina (42d): A uma solução de terc-butil éster do ácido 4-[5(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-ilamino]-piperidina-1 -carboxílico (0,035 g, 0,070 mmol) dissolvido em MeOH (2 mL) foi adicionado HCI (2 mL de 4M em dioxano). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado com MeOH (2X) para dar 0,032 g de sólido amarelo como o sal de dicloridrato (97% de rendimento). 1H RMN (400 mHz, CD3OD) δ 8,06 (s, 1H),
Figure BRPI0407993B1_D0174
191
7,26 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,34 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 0,95 (d, 6H).
Exemplo 133
Preparação de [5-(2,4-Difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-in-piperidin-3ilmetilamina (43d)
Etapa A: terc-Butil éster do ácido 3-{[5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1 H-indazol-6-ilamino]-metil}-piperidina-1 -carboxílico. Preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 131, substituindo 3(dimetilamino)propilamina por terc-butil éster do ácido 3aminometilpiperidina-1-carboxílico. O produto bruto foi cromatografado em sílica eluindo com éter/hexanos (1:2) para dar 0,051 g do produto como uma espuma amarela (94% de rendimento).
Etapa B: [5-(2,4-Difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-il]piperidin-3-ilmetilamina (43d): A uma solução esfriada de (0° C) de terc-butil éster do ácido {[5-(2,4-difluor-fenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-ilamino]-metil}piperidina-1 -carboxílico (0,051 g, 0,099 mmol) dissolvido em MeOH (3 mL) foi adicionado HCl (0,18 mL). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Mais HCl concentrado (0,4 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com MeOH (3X) para dar 0,037 g de sólido esbranquiçado (77% de rendimento). EM (ESI+) m/z 415 (M+1) detectado.
Exemplo 134
Preparação de 2-(5-{2-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-ureidometin-4fluorfenóxi}-indazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (47d)
O esquema de reação para a síntese do composto 47d de acordo com a presente invenção é mostrado na Figura 54.
Etapa A: 2-[5-(2-Ciano-4-fluorfenóxi)-indazol-1 -il]-N, Ndimetilacetamida (45d): A uma solução de 5-flúor-2-(1H-indazol-5-ilóxi)benzonitrila (44d) (0,200 g, 0,790 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionada 2cloro-N,N-dimetilacetamida (0,115 g, 0,948 mmol) e iodeto de tetrabutil amô-
Figure BRPI0407993B1_D0175
192 nio (0,088 g, 0,237 mmol), seguido por K2CO3 (0,164 g, 1,19 mmol). A mistura foi aquecida para 110°C por 48 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em diclorometano. A solução foi lavada com HCI 1N, filtrada e cromatografada em Biotage eluindo com MeOH a 5% em diclorometano para dar 0,032 g do produto (12% de rendimento).
Etapa B: 2-[5-(2-Aminometil)-4-fluorfenóxi)-indazol-1 -il]-N,Ndimetilacetamida (46d): A uma solução de 2-[5-(2-ciano-4-fIuorfenóxi)indazol-1-il]-N,N-dimetilacetamida (0,090 g, 0,266 mmol) em EtOH (0,5 mL) foi adicionado CoBr2 (27 pL, 0,005 mmol) seguido por [2,2']bipiridinila (81 pL, 0,015 mmol). NaBH4 (0,030 g, 0,798 mmol) foi adicionado à mistura e agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi tratada com uma outra porção cada de CoBr2, [2,2']piridinila e NaBH4 e agitada por mais 18 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com MeOH, seguido por ácido acético e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo branco foi dividido entre NaHCO3 saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 10 mg de sólido branco (11 % de rendimento).
Etapa C: 5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina: Uma solução de cloridrato de p-tolil-hidrazina (15,86 g, 100 mmoles) e pivaloilacetonitrila (17,9 g, 143 mmoles) dissolvida em MeOH (65 mL) foi aquecida para refluxo por 18 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e coletado através de filtragem. O sólido foi seco sob vácuo alto para prover 26,6 g de sólido branco (99% de rendimento).
Etapa D: 2,2,2-Tricloroetil éster do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2Hpirazol-3-il)-carbâmico: Uma solução bifásica esfriada (0°) de 5-terc-butil-2-ptolil-2H-pirazol-3-ilamina (26,6 g, 100 mmoles) em água (80 mL) e acetato de etila (180 mL) foi tratada com NaOH (10 g, 250 mmoles) seguido por tricloroetilcloroformato (29,7 g, 140 mmoles). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), secas em Mg-
Figure BRPI0407993B1_D0176
193
SO4, filtradas em Celite e concentradas sob pressão reduzida para prover 40,3 g de sólido amarelo-pálido (99% de rendimento).
Etapa E: 2-(5-{2-[3-(5-terc-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)ureidometil]-4-fluorfenóxi)-indazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida (47d): A uma solução de 2-[5-(2-aminometil-4-flúor-fenóxi)-indazol-1 -il]-N,Ndimetilacetamida (46d) (0,010 g, 0,029 mmol) e 2,2,2-tricloroetil éster do ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (0,013 g, 0,032 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DIEA (0,01 mL, 0,058 mmol). A mistura foi aquecida para 80°C por 18 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em diclorometano. A solução foi lavada com HCI 1N, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo foi cromatografado eluindo com diclorometano/éter (10:1) e então MeOH a 5% em diclorometano para dar 6,3 mg de óleo amarelo-pálido (36% de rendimento). EM (APCI +) m/z 598 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO-D6) δ 8,29 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). Exemplo 135
Preparação de 1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-í5-flúor-2-(1 -isobutil-1 H-indazol5-ilóxi)-benzil1-uréia (48d)
Etapa A: 1-lsobutil-5-metóxi-1H-indazol: Uma solução de 5metóxi-1 H-indazol (5,00 g, 33,7 mmoles) em DMF (100 mL) foi tratada com K2CO3(5,83 g, 42,2 mmoles) e agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A essa solução foi adicionado 1-bromo-2-metilpropano (5,09 g, 37,1 mmoles) e a mistura resultante foi aquecida para 110°C por 18 horas. Um outro equivalente de 1-bromo-2-metil-propano foi adicionado e a mistura continuada a aquecer por mais 48 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em diclorometano. A solução foi lavada com HCI 1N, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em Biotage eluindo com hexano/éter (5:1) para dar 2,51 g de óleo laranja (36% de rendimento).
Etapa B: 1-lsobutil-1 H-indazol-5-ol: A uma solução esfriada
Figure BRPI0407993B1_D0177
194 (-78°C) de 1-isobutil-5-metóxi-1 H-indazol (2,57 g, 12,6 mmoles) em diclorometano (100 mL) foi adicionado BBr3 (25 mL de solução 1M em diclorometano). A mistura foi agitada a -78°C por 2 horas e então aquecida para temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar 2,3 g de sólido (96% de rendimento).
Etapa C: 5-Flúor-2-(1-isobutil-1H-indazol-5-ilóxi)-benzonitrila: A uma solução de 1-isobutil-1 H-indazol-5-ol (2,33 g, 12,2 mmoles) e K2CO3 (2,03 g, 14,7 mmoles) em DMF (75 mL) foi adicionado 2,5-difluorbenzonitrila (1,87 g, 13,5 mmoles). A mistura foi aquecida para 110°C por 18 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução foi lavada com HCI 1N, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em Biotage eluindo com hexanos/éter (5:2) para dar 3,05 g de óleo amarelo-pálido (81% de rendimento).
Etapa D: 5-Flúor-2-(1 -isobutil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzilamina: A uma solução de 5-flúor-2-(1-isobutil-1 H-indazol-5-ilóxi)-benzonitrila (3,05 g, 9,86 mmoles) purgada com N2 em MeOH (50 mL) foi adicionado HCI concentrado (1,6 mL) e Pd(OH)2/C (15% em peso, 0,457 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas sob atmosfera de H2. O catalisador foi removido através de filtragem e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3,32 g de espuma amarelo-pálido (96% de rendimento).
Etapa E: 1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-[5-flúor-2-(1 -isobutil-1 Hindazol-5-ilóxi)-benzil]-uréia: A uma solução esfriada (0° C) de 5-flúor-2-(1isobutil-1H-indazol-5-ilóxi)-benzilamina (0,364 g, 1,04 mmol) e DIEA (0,5 mL, 2,08 mmoles) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trifosgênio (0,131 g, 0,374 mmol). A mistura foi agitada a 0° C por 1 hora e então agitada em temperatura ambiente por 18 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e suspensa em diclorometano (10 mL) fazendo uma solução 0,123M. 0,4 mL dessa solução (0,015 g, 0,048
Figure BRPI0407993B1_D0178
195 mmol) foi tratado com 5-terc-butil-isoxazol-3-ilamina (0,008 g, 0,053 mmol). O produto foi obtido em 44% de rendimento. EM (APCI+) m/z 480 (M+1) detectado.
Exemplo 136
Preparação de 1 -(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-3-{5-flúor-2-f1 -(2-piperazin-1 -iletil)-1 H-indazol-5-ilóxi1-benzil}-uréia (49d)
Etapa_A: 2-[1 -(2,2-Dimetoxietil)-1 H-indazol-5-ilóxi]-5fluorbenzonitrila: A uma solução esfriada (0° C) de 5-flúor-2-(1H-indazol-5ilóxi)-benzonitrila (0,100 g, 0,395 mmol) e 2-bromo-1,1-dimetoxietano (0,114 g, 0,671 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado NaH (0,024 g de 60%, 0,59 mmol). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Iodeto de tetrabutil amônio (0,029 g, 0,079 mmol) foi adicionado à mistura e ela foi aquecida para 60°C por 3 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com água (4 mL) e extraída com éter (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2x5 mL) e salmoura, secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com acetato de etila/hexanos (1:2) para dar 0,066 g de produto (49% de rendimento).
Etapa B: 5-Flúor-2-[1 -(2-oxoetil)-1 H-indazol-5-ilóxi]-benzonitrila: A uma solução de 2-[1-(2,2-dimetoxietil)-1H-indazol-5-ilóxi]-5fluorbenzonitrila (1,42 g, 4,16 mmoles) em diclorometano (62 mL) foi adicionado iodotrimetilsilano (3,33 g, 16,64 mmoles) em porções durante 3 horas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. NaHCO3 aquoso (60 mL) foi adicionado à mistura e ela foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com Na2S2O4, salmoura, secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: terc-Butil éster do ácido 4-{2-[5-(2-ciano-4-fluorfenóxi)indazol-1-il]-etil}-piperazin-1 -carboxílico: A uma solução de 5-flúor-2-[1-(2oxo-etil)-1H-indazol-5-ilóxi]-benzonitrila (0,307 g, 1,04 mmol) e triacetoxiboroidreto (0,66 g, 3,1 mmoles) em dicloroetano (10 mL) foi adicionado tercbutil éster do ácido piperazina-1-carboxílico (0,65 g, 3,49 mmoles). A mistura
Figure BRPI0407993B1_D0179
196 foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com MeOH (2 mL) e diluída com acetato de etila (100 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com acetato de etila/hexanos (2:3 com trietilamina a 1 %) para dar 0,29 g de produto (60% de rendimento).
Etapa D: terc-Butil éster do ácido 4-{2-[5-(2-aminometil-4fluorfenóxi)-indazól-1-il]-etil}-piperazina-1-carboxílico: A uma solução de tercbutil éster do ácido 4-{2-[5-(2-ciano-4-fluorfenóxi)-indazol-1-il]-etil}piperazina-1-carboxílico (0,160 g, 0,344 mmol), CoBr2 (0,008 g, 0,034 mmol), [2,2']bipiridinila (0,016 g, 0,010 mmol) em EtOH (6 mL) foi adicionado NaBH4 (0,039 g, 1,0 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com MeOH (3 mL) e ácido acético (10 gotas). A solução foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O óleo bruto foi cromatografado eluindo com trietilamina a 1% em acetato de etila, MeOH/CH2CI2/hexanos (1:15:15, trietilamina a 1%), então MeOH/CH2CI2/hexanos (1:10:10, trietilamina a 1%). O produto puro foi obtido em 86% de rendimento.
Etapa E: 4-Nitrofenil éster do ácido (3-terc-butil-isoxazol-5-il)carbâmico: Uma solução de 3-terc-butil-isoxazol-5-ilamina (2,50 g, 17,83 mmoles) em diclorometano foi tratada com piridina (2 mL, 26,7 mmoles) seguido por cloroformiato de p-nitrofenila (3,77 g, 18,73 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi lavada com HCl 1N, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter e coletado através de filtragem para dar 2,2 g de produto (41 % de rendimento).
Etapa F: terc-Butil éster do ácido 4-[2-(5-{2-(3-terc-Butil-isoxazol5-il)-ureidometil]-4-fIuorfenóxi}-indazol-1-il)-etil]-piperazina-1-carboxílico:
Uma solução de terc-butil éster do ácido 4-{2-[5-(2-aminometil-4-fluorfenóxi)indazol-1-il]-etil}-piperazina-1-carboxílico (0,050 g, 0,107 mmol) dissolvido
Figure BRPI0407993B1_D0180
197 em diclorometano (2 mL) foi tratada com (3-terc-butil-isoxazol-5-il)-carbâmico e 4-nitrofenil éster (0,081 g, 0,266 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (60 mL), lavada com NaOH 1N (5 mL), água (2x10 mL), salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com acetona/hexanos (2:3, então 1:1) para dar 0,056 g de produto (83% de rendimento).
Etapa G: 1 -(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-3-{5-flúor-2-[1 -(2-piperazin1 -il-etil)-1 H-indazol-5-ilóxi]-benzil}-uréia: terc-Butil éster do ácido 4-[2-(5-{2[3-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-ureidometil]-4-fluorfenóxi}-indazol-1-il)-etil]piperazina-1-carboxílico (0,056 g, 0,088 mmol) foi tratado com TFA/CH2CI2 (1:1, 2 mL) e agitado em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno. O resíduo foi diluído com acetato de etila (40 mL) e lavado com NaOH 1N e salmoura. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar 0,038 g de produto (80% de rendimento). EM (ESI +) m/z 536 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, CDCI3) δ 7,81 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,46 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 1,26 (s, 9H).
Exemplo 137
Preparação de 1-(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-3-{2-í1-(2-dimetilaminoetil)-1 Hindazol-5-ilóxn-5-flúor-benzil}-uréia (50d)
Etapa A: 2-[1 -(2-Dimetilaminoetil)-1 H-indazol-5-ilóxi]-5fluorbenzonitrila: Uma solução de 5-flúor-2-[1-(2-oxoetil)-1H-indazol-5-ilóxi]benzonitrila (0,110 g, 0,372 mmol) (preparada de acordo com o procedimento no Exemplo 136, Etapas A-B) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,39 g, 1,9 mmol) em dicloroetano (3 mL) foi tratada com dimetilamina (0,17 g, 3,7 mmoles) e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente com MeOH (1 mL) e diluída com acetato de etila (30 mL). A solução foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com acetato de etila e então acetona/hexanos (2:3 com trietilamina a 1%)
Figure BRPI0407993B1_D0181
198 para dar 0,115 g de produto (95% de rendimento).
Etapa B: {2-[5-(2-Aminometil-4-fluorfenóxi)-indazol-1-il]-etil}dimetilamina: A uma solução esfriada (Ò°C) de 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-1Hindazol-5-ilóxi]-5-fluorbenzonitrila (0,115 g, 0,303 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado LAH (0,61 mL de 1M em THF). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1,5 hora. A mistura foi resfriada bruscamente com água (23 pL), NaOH 3N (23 pL) e água (69 pL). Os sais foram removidos através de filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 0,113 g de produto (97% de rendimento).
Etapa C: 1 -(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-3-{2-[1 -(2-dimetilamino-etil)1H-indazol-5-ilóxi]-5-flúor-benzil}-uréia: Uma solução de {2-[5-(2-aminometil4-fluorfenóxi)-indazol-1-il]-etil}-dimetilamina (0,020 g, 0,061 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com 4-nitrofenil éster do ácido (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbâmico (0,020 g, 0,067 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 136, Etapa E). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi cromatografada eluindo com diclorometano/éter (10:1) e então MeOH a 5% em diclorometano para dar 5,3 mg de óleo amarelo-pálido (18% de rendimento). EM (APCI+) m/z 495 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO - ϋβ) δ 10,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,23 (s, 9H). Exemplo 138
Preparação de 1 -(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-flúor-2-[1 -(2hidróxi-2-metilpropil)-1 H-indazol-5-ilóxij-benzil}-uréia (51 d)
Etapa A: 5-Flúor-2-[1 -(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 H-indazol-5-ilóxi]benzonitrila: Uma solução de 5-flúor-2-(1H-indazol-5-ilóxi)-benzonitrila (0,100 g, 0,395 mmol) em DMF (4 mL) foi tratada com NaH (0,022 g, 60%, 0,56 mmol) e agitada por 5 minutos. 2,2-Dimetiloxirano (0,035 g, 0,48 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi então aquecida para 80°C por 1,5 hora. A solução foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com éter (50 mL), lavada com água (3x5 mL), salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão re-
Figure BRPI0407993B1_D0182
199 duzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com acetato de etila/hexanos (1:1) para dar 0,070 g de produto (47% de rendimento).
Etapa B: 2-{1 -[2-(terc-B uti l-d i meti Isilanilóxi )-2-meti l-propil]-1 Hindazol-5-ilóxi}-5-fluorbenzonitrila: A uma solução esfriada (0° C) de 5-flúor-2[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-ilóxi]-benzonitrila (0,070 g, 0,215 mmol) e 2,6-lutidina (0,030 g, 0,284 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TBSOTf (0,063 g, 0,240 mmol). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi diluída com éter (50 mL) e lavada com HCI 0,2N, NaHCO3 e salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado eluindo com éter/hexanos (1:3) para dar 0,071 g de óleo amarelo-pálido (94% de rendimento).
Etapa C: 2-{1 -[2-(terc-B uti Id i metilsila ni lóxi)-2-meti Ipro pil]-1 Hindazol-5-ilóxi}-5-fluorbenzilamina: A uma solução esfriada (0° C) de 2-{1-[2(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-metil-propil]-1H-indazol-5-ilóxi}-5-fluorbenzonitrila (0,071 g, 0,162 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado LAH (0,32 mL de 1M em THF). A solução foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada para 0° C e resfriada bruscamente com água (12 pL), NaOH 3N (12 pL) e água (36 pL). Os sais foram removidos através de filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e usado na reação seguinte sem purificação adicional.
Etapa D: 2,2,2-Tricloroetil éster do ácido (5-terc-butil-2-metil-2Hpirazol-3-il)-carbâmico: A uma solução esfriada (10°C) de 5-terc-butil-2-metil2H-pirazol-3-ilamina (3,75 g, 24,5 mmoles) e NaOH (1,5 g em 20 mL de água) em acetato de etila (45 mL) foi adicionado cloroformiato de 2,2,2tricloroetila (7,52 g, 35,5 mmoles) durante 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila/diclorometano e tratado com sílica de aminometila (10 g) por 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para prover o produto.
Figure BRPI0407993B1_D0183
200
Etapa E: 1 -(2-{1 -[2-(terc-Butildimetilsilanilóxi)-2-metil-propiI]-1Hindazol-5-ilóxi}-5-fíuorbenzil)-3-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-uréia:
Uma mistura de 2-{1-[2-(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-metil-propil]-1H-indazol5-ilóxi}-5-fluorbenzilamina (0,072 g, 0,162 mmol), 2,2,2-tricloroetil éster do ácido (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (0,080 g, 0,24 mmol) e DIEA (0,06 mL, 0,342 mmol) em DMA (3 mL) foi aquecida para 80°C por 16 horas. A mistura foi diluída com éter (60 mL) e lavada com água (3x5 mL), salmoura, seca ém MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica eluindo com acetato de etila/hexano (3:1) para dar 0,084 g de produto (83% de rendimento).
Etapa F: 1 -(5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-flúor-2-[1 -(2hídróxi-2-metilpropil)-1H-indazol-5-ilóxi]-benzil}-uréia: A uma solução de -(2{1-[2-(terc-butildimetilsilanilóxi)-2-metil-propil]-1 H-indazol-5-ilóxi}-5fluorbenzil)-3-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-uréia (0,084 g, 0,135 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TBAF (0,70 mL de 1M em THF). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 dias. A mistura de reação foi vertida em NH4CI e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica eluindo com acetona/hexanos (2:1) para dar 0,060 g de produto (87% de rendimento). EM (ESI +) m/z 509 (M+1) detectado; 1H RMN (400 mHz, DMSO - D6) δ 8,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,12 (s, 6H).
A descrição acima é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Ainda, uma vez que várias modificações e mudanças estarão prontamente aparentes àqueles versados na técnica, não é desejado limitar a invenção à construção e processos exatos mostrados conforme acima descrito. Desse modo, todas as modificações e equivalentes adequados podem ser usados para se encaixarem no escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras comprede, compreendendo, incluem, incluin201 do e inclui quando usadas no pedido e nas reivindicações que seguem pretendem especificar a presença de características, inteiros, componentes ou etapas declarados, mas elas não precludem a presença ou adição de uma ou mais outras suas características, inteiros, componentes, etapas ou grupos.
Figure BRPI0407993B1_D0184

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, incluindo solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
    amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1H-indazol-6-carboxílico; [5-(4-fluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-il]-morfolin-4-ilmetanona;
    [5-(4-fluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-il]-(4-metilpiperazin-1 -il)metanona;
    (1-benzil-piperidin-4-il)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
    (2-benzilaminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1 -isobutil-1 Hindazol-6-carboxílico;
    (2-piperidin-il-etil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 Hindazol-6-carboxílico;
    (2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil1 H-indazol-6-carboxílico;
    (3-morfolin-4-il-propil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil1 H-indazol-6-carboxílico;
    (3-dimetilaminopropil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1 -isobutil1 H-indazoi-6-carboxílico;
    (2-dimetilaminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil1 H-indazol-6-carboxílico;
    metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1 isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
    [3-(metilfenilamino)-propil]-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-carboxílico;
    terc-butil éster do ácido 3-{[5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 Hindazol-6-carbonil]-amino}-pirrolidina-1-carboxílico;
    (2-dimetil-aminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-(2,2,2trifluoretil)-1H-indazol-6-carboxílico;
    (2-dimetil-aminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1-metil-1 Hindazol-6-carboxílico;
    ζ;
    <
    (2-dimetil-aminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1 H-indazol6-carboxílico;
    metil éster do ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil-1 Hindazol-6-carbonil]-amino}-butírico;
    metil éster do ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorfenóxi)-1-(2,2,2trifluoretil)-1H-indazol-6-carbonil]-amino}-butírico;
    metil éster do ácido 4-amino-2-{[5-(4-fluorfenóxi)-1 -metil-1 Hindazol-6-carbonil]amino}butírico;
    (S)-N-(4-amino-1-hidroxibutan-2-il)-5-(4-fluorfenóxi)-1-isobutil1 H-indazol-6-carboxamida;
  2. 2-(5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxamido)-4(dimetilamino)-butanoato de (S)-metila;
    (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-N-(4-dimetilamino)-1-hidroxibutan-2-il)-1isobutil-1 H-indazol-6-carboxamida;
    (1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida do ácido (S)-5-(2,4dif luorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
    ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico;
    (1 -hidroximetil-3-piperidin-1 -il-propil)-amida do ácido (S)-5-(2,4dif luorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
    (3-dimetilamino-1-dimetilcarbamoilpropil)-amida do ácido (S)-5(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
    (3-dimetilamino-1-metilcarbamoilpropil)-amida do ácido (S)-5(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
    (1-carbamoil-3-dimetilamino-propil)-amida do ácido (S)-5-(2,4difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
    [1-(2-dimetilaminoetil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-amida do ácido (S)5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
    {1 -hidroximetil-3-[(2-metoxietil)-metilamino]-propil}-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
    [3-dimetilamino-1 -(2-hidroxietilcarbamoil)-propil]-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico;
  3. 3-(dimetilaminopropil)-amida do ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-sulfônico;
    2-(5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-sulfonamido)-4(dimetilamino)-butanoato de (S)-metila;
    [2-(1 -metilpirrolidin-2-il)-etil]-amida do ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)1 -isobutil-1 H-indazol-6-sulfônico; e (2-dimetil-aminoetil)-amida do ácido 5-(2,4-difluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-sulfônico.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o (1-carbamoil-3-dimetilamino-propil)-amida do ácido (S)-5(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o (2-dimetilaminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluorfenóxi)-1isobutil-1H-indazol-6-carboxílico.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o 2-(5-(2,4-difluorfenóxi)-1-isobutil-1 H-indazol-6-carboxamido)-4-(dimetilamino)-butanoato de (S)-metila.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-N-(4-dimetilamino)-1-hidroxibutan2-il)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxamida.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o (1-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida do ácido (S)5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o (3-dimetilamino-1-dimetilcarbamoilpropil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o (3-dimetilamino-1-metilcarbamoilpropil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorfenóxi)-1 -isobutil-1 H-indazol-6-carboxílico.
  9. 9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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