KR20090021231A - ｐ38 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 p38-억제제로서 치료에 유용한 화학식
Figure 112009009323639-PAT00001
(상기 식에서, Y, A, W, B, U, V, X 및 Ar1은 명세서에서 주어진 의미를 가짐)의 화합물에 관한 것이다.
Figure P1020097003110
2-아자-[4.3.0] 비시클릭 헤테로방향족 고리 화합물, p38 신호전달, p38 억제제, p38-매개성 증상

Description

ｐ38 억제제 및 그의 사용 방법{p38 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2003년 10월 15일에 제출한 미국 출원 제10/688,849호 및 2003년 3월 3일에 제출한 동 제10/378,164호를 우선권으로 주장하며, 이 둘은 이 거명을 통해 그 전체가 본원에 포함된 것으로 간주한다.
본 발명은 p38 MAP 키나아제의 신규 억제제 및 관련 키나아제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물 및 이들 억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들은 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환, 암, 자가면역 질환, 및 다른 사이토킨-매개성 질환의 치료에 유용하다.
다수의 만성 및 급성 염증성 증상이 전-염증성 사이토킨의 과다생성과 관련되어 있다. 그러한 사이토킨으로는 종양 괴사 인자 α (TNF-α), 인터루킨 1 β (IL-1β), 인터루킨 8 (IL-8) 및 인터루킨 6 (IL-6)이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 류마티스성 관절염 (RA)은, TNF-α 및 IL-1β가 상기 질환의 발병 및 상기 쇠약 증상에 의해 나타나는 골 및 관절 손상의 진행과 관련되는 만성 질환이다. RA에 대해 최근에 승인된 치료제로는 가용성 TNF-α 수용체 (이태너셉트(etanercept)) 및 IL-1 수용체 길항제 (아나킨라(anakinra))가 있다. 이들 치료제는 이들의 대표적인 사이토킨이 그들의 천연 수용체와 결합하는 능력을 차단함으로써 작용한다. 사이토킨-매개성 질환을 치료하기 위한 또다른 방법이 현재 조사 중에 있다. 그러한 하나의 방법은 p38과 같은 전-염증성 사이토킨의 합성 및 생성을 조절하는 신호전달 경로를 억제하는 것을 포함한다.
p38 (또한, CSBP 또는 RK)는 전-염증성 사이토킨을 조절하는 것으로 보여지는 세린/트레오닌 미토겐-활성화된 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK)이다. p38은 지질다당류(LPS)의 처치에 의해 마우스 단핵 세포에서 티로신을 인산화시키는 키나아제로 처음으로 규명되었다. p38과 사이토킨에 대한 세포 반응 사이의 관련성은 문헌 [Saklatvala J., et al., Cell, 78: 1039-1049 (1994)]에 처음으로 확립되었으며, 이 문헌에서는 IL-1이 소정의 단백질 키나아제 케스케이드(cascade)를 활성화시킴으로써, 아마도 미토겐-활성화된 단백질도 활성화된 단백질 키나아제 2 (MAPKAP 키나아제-2)에 의해 작은 열 충격 단백질인 Hsp27을 인산화시키는 것으로 나타나 있다. 정제된 키나아제로부터 유래된 펩티드 서열 분석은 이것이 마우스 단핵 세포에서 LPS에 의해 활성화된 p38 MAPK와 관련되어 있음을 나타낸다 (문헌 [Han, J., et al., Science, 265: 808-811 (1994)]). 동시에, p38 MAPK 자체는 UV 조사에 대한 노출 및 삼투압 쇼크를 비롯한 다양한 세포내 스트레스에 반응하여 상류 키나아제에 의해 활성화됨을 나타내며, Hsp27을 직접적으로 인산화시키는 키나아제는 MAPKAP 키나아제-2 (문헌 [Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994)])인 것으로 확인되었다. 후속적으로, 스미스클라인 비참(SmithKline Beecham)의 연구자들은 p38 MAPK가 LPS-투여 인간 단핵 세포로부터의 TNF의 생성을 억제하는 일련의 피리디닐이미다졸 화합물의 분자 표적임을 나타내었다 (문헌 [Lee, J., et al., Nature, 372: 739-746]). 이는 중대한 발견이었으며, 이로 인해 다수의 p38 MAPK의 선택적인 억제제가 개발되었고, 사이토킨 신호전달에 있어서의 그의 역할이 설명되었다.
지금에 와서는, 각각이 분리된 유전자에 의해 코딩된 p38 MAPK의 다양한 형태 (α, β, γ, δ)가 삼투압 스트레스, UV 광선 및 사이토킨 매개성 사건을 비롯한 다양한 자극에 대한 세포의 반응과 관련된 키나아제 케스케이드의 부분을 형성하는 것으로 알려지고 있다. 이들 p38의 4가지 동소체(isoform)는 세포내 신호전달의 상이한 측면을 조절하는 것으로 생각된다. 이의 활성화는 신호전달 사건 케스케이드의 일부이며, 이는 TNF-α와 같은 전-염증성 사이토킨의 합성 및 생성을 초래한다. p38은 다른 키나아제 및 전사 인자를 포함하는 하류 기질을 인산화시킴으로써 작용한다. p38 키나아제를 억제하는 제제는 시험관내 및 생체내 모델에서 TNF-α, IL-6, IL-8 및 IL-1β를 포함하나 이에 한정되지 않는 사이토킨의 생성을 차단하는 것으로 나타났다 (문헌 (Adams, J. L., et al., Progress in Medicinal Chemistry, 38: 1-60 (2001)]).
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 시험관내에서 지질다당류 (LPS)로 자극시킬 때 전-염증성 사이토킨을 발현하고 분비하는 것으로 나타났다. p38 억제제는 PBMC를 상기 화합물로 미리 처리한 다음 LPS로 자극시킬 때 상기 효과를 효과적으로 차 단한다 (문헌 [Lee, J. C., et al., Int. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988)]. 염증성 질환 동물 모델에서의 p38 억제제의 효능은 이들 억제제의 효과를 설명할 수 있는 기초 대사과정(들)의 조사를 촉진시켰다. IL-1 및 TNF에 대한 세포의 반응에서 p38의 역할은 피리디닐 이미다졸 억제제를 사용하는 염증성 반응에 적절한 다수의 세포 시스템 (내피 세포 및 IL-8 (문헌 [Hashimoto, S., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001)]), 섬유아세포 및 IL-6/GM-CSF/PGE2 (문헌 [Beyaert, R., et al., EMBO J., 15: 1914-1923 (1996)]), 호중구 및 IL-8 (문헌 [Albanyan, E. A., et al., Infect Immun., 68: 2053-2060 (2000)]), 대식세포 및 IL-1 (문헌 [Caivano, M. and Cohen, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000)]), 및 평활근 세포 및 RANTES (문헌 [Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit Care Med., 161: 659-668 (1999)]))에서 조사하였다. 다수 질환 상태의 유해 효과는 전-염증성 사이토킨의 과다생성에 의해 야기된다. p38 억제제는 상기 사이토킨의 과다생성을 조절하는 능력으로 인해 질환 개질제에 대한 우수한 후보자가 된다.
p38의 억제제는 다양하며 폭넓게 인식되는 질환 모델에서 활성적이고, 래트 콜라겐-유도된 관절염 (문헌 [Jackson, J. R., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998)]); 래트 아쥬반트-유도된 관절염 (문헌 [Badger, A. M., et al., Arthritis Rheum., 43: 175-183 (2000)]; [Badger, A. M., et al., J. Pharmacol Exp. Ther, 279: 1453-1461 (1996)]); 및 마우스의 카라기난(carrageenan)-유도된 앞발 부종 (문헌 [Nishikori, T., et al., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002)])을 비롯한 다수의 염증 표준 동물 모델에서 긍정적인 효과를 나타낸다. p38의 작용을 차단하는 분자는 상기 동물 모델에서 골 재흡수, 염증, 및 다른 면역-기반 병리 및 염증-기반 병리를 억제하는데 있어 효과적인 것으로 나타났다. 따라서, 안전하고 효과적인 p38 억제제는 RA (이에 한정되지는 않음)와 같은 p38 신호전달의 조정에 의해 조절될 수 있는 쇠약 질환을 치료하기 위한 수단을 제공할 수 있다.
p38 억제제는 당업자에게 익히 공지되어 있다. 초기 억제제의 고찰은 시험관내 및 생체내 둘다에서 증진된 활성에 중요한 구조 활성 관계를 확립하는 것을 돕는다. 문헌 [Salituro, E. G., et al., Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999)] 및 [Foster, M. L., et al., Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000)]을 참조한다. 보다 최근의 고찰은 p38 억제제로서 탐색되는 신규 억제제의 구조적 다양성에 집중되어 있다 (문헌 [Boehm, J. D. and Adams, J. L., Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000)]). 본 발명은 p38 억제제로서 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 암, 자가면역 질환 및 다른 사이토킨 매개성 질환을 치료하는데 유용한 일련의 신규 치환된 2-아자-[4.3.0]-비시클릭 헤테로방향족 화합물을 기재한다.
본 발명은 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 염증성 장 질환, 암, 자가면역 질환 및 다른 사이토킨-매개성 질환의 치료에 유용한 p38 MAP 키나아제의 신규 억제제를 제공한다.
본 발명은 p38 α 및 관련 p38 매개성 사건 (예컨대, 사이토킨 생성의 억제)을 억제하는 화합물, 이들 화합물의 제조 방법, 및 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 일반적으로 2-아자-[4.3.0] 비시클릭 헤테로방향족 고리로 칭하는 상기 화합물은 p38 신호전달 경로를 억제함으로써 치료될 수 있는 질환의 치료제로 사용한다. 일반적으로, 본 발명은 화학식 I의 p38 억제제에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009009323639-PAT00002
상기 식에서,
Y는 C 또는 N이고;
W는 C, N, S 또는 O이되, 단 Y가 C인 경우에 W는 N, S 또는 O이고, Y가 N인 경우에 W는 C 또는 N이고;
U는 CH 또는 N이고;
V는 C-E 또는 N이고;
X는 O, S, SO, SO2, NR7, C=O, CHR7, -C=NOR1, -C=CHR1 또는 CHOR1이고,
이 때, R1은 H, PO3H2, SO3H2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
Z는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고,
R7은 H, 또는 치환되거나 비치환된 메틸이고;
Ar1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A는 H, OH, 아민 보호기, Zn-NR2R3, Zn-NR2(C=O)R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=O)R2, Zn-(C=O)OR2, Zn-O-(C=O)R2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클 로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
이 때, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호기, 티오 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 또는
R2는 R3 및 N과 함께 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 융합될 수 있고;
B는 H, NH2, 또는 치환되거나 비치환된 메틸이고;
E는 H, Zn-NR2R3, Zn-(C=O)R4, Zn-(C=O)R5, Zn-NR5(C=O)R5, Zn-O(C=O)R5, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5, Zn-SR5, Zn-NH(C=O)NHR5 또는 R5이고,
이 때, R4는 치환되거나 비치환된 천연 또는 비천연 아미노산, 보호된 천연 또는 비천연 아미노산, NH(CHR6)(CH2)mOR5(식 중, m은 1 내지 4의 정수임) 또는 NR2R3이고,
R5는 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호기, 티오 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
R6은 천연 아미노산 측쇄, Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 또는 Zn-SR5이며,
n은 0 또는 1이고,
단, B가 H이고, A가 CH=CH-R8(식 중, R8은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이면, X-Ar1은 X가 O, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH 또는 N(C1-C8-알킬)인 경우에 Ar1이 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, NH-알킬, NH-시클로알킬, NH-헤테로시클로알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알콕시 또는 NH-디알킬아미드가 아닌 치환기이다.
본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성인 대사물 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112009009323639-PAT00003
상기 식에서, A, B, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112009009323639-PAT00004
상기 식에서, A, B, X, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112009009323639-PAT00005
상기 식에서,
A, B, X, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같으며,
단, B가 H이고 A가 CH=CH-R8(식 중, R8은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이면, X-Ar1은 X가 O, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH 또는 N(C1-C8-알킬)인 경우에 Ar1이 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, NH-알킬, NH-시클로알킬, NH-헤테로시클로알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알콕시 또는 NH-디알킬아미드가 아닌 치환기이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112009009323639-PAT00006
상기 식에서, A, X, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure 112009009323639-PAT00007
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112009009323639-PAT00008
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VIII>
Figure 112009009323639-PAT00009
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IX>
Figure 112009009323639-PAT00010
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 X>
Figure 112009009323639-PAT00011
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XI>
Figure 112009009323639-PAT00012
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XII>
Figure 112009009323639-PAT00013
상기 식에서, A, B, E, R1 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XIII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XIII>
Figure 112009009323639-PAT00014
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XIV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XIV>
Figure 112009009323639-PAT00015
상기 식에서, A, B, X, Ar1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XV>
Figure 112009009323639-PAT00016
상기 식에서,
A, B, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같고,
R12 및 R13은 독립적으로 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XVI의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XVI>
Figure 112009009323639-PAT00017
상기 식에서, A, B, X, R2, R3 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XVII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XVII>
Figure 112009009323639-PAT00018
상기 식에서,
Y는 CR1, O, S 또는 NR2이고;
W는 CR3, N, NR4, S 또는 O이되, 단 Y가 CR1인 경우에 W는 NR4, S 또는 O 이고, Y가 NR2인 경우에 W는 CR3 또는 N이고;
R3은 H, NH2, F, Cl, 메틸 또는 치환된 메틸이고;
R4는 H, 또는 메틸 또는 치환된 메틸이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=O)Ra, Zn-(C=O)ORa, Zn-O-(C=O)Ra, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불 포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐,헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
Ar1은 각각 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이고, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 둘 다 부착되어 있는 원자와 함께 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 고리를 형성하 고, 여기서 상기 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 융합될 수 있고,
Z는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고,
n은 0 또는 1이고;
U는 CRc 또는 N이고;
V는 CRc 또는 N이고;
Rc는 H, F, Cl, 메틸 또는 치환된 메틸이고;
X는 O, S, SO, SO2, NR5, C=O, CH2, CH2Zn-OH 또는 C=NORd이고;
R5는 H, 메틸 또는 치환된 메틸이고;
Rd는 H, PO3H2, SO3H2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이고, 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알 콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
G, H, J 및 T는 독립적으로 N 또는 CRz이되, 단 상기 G, H, J 및 T 중 어떤 것이 N인 경우, G, H, J 또는 T가 나타내는 N의 총 수는 2를 초과하지 않고;
Rz는 H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, 저급 알킬 (C1-C4), CN 또는 NR6R7이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, CF3, 저급 알킬 (C1-C4) 또는 저급 헤테로알킬(C1-C4)이고;
Q는 -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SO2NH-, -NHSO2-, -CONR11-이고;
R8은 H 또는 저급(C1-C4) 알킬이고;
R11은 H 또는 저급(C1-C4) 알킬이고;
Rx는 -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, NH(CR9R10)m- 또는 -S(CR9R10)m-이되, 단 Rx가 -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m- 또는 -S(CR9R10)m-인 경우에 Q는 -CONR11이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 둘 다 부착되어 있는 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 시클로알 킬 고리를 형성하고;
m은 1 내지 3이고;
Ry는 H, PO3H, 아민 보호기, 산소 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar2이고, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-Ar2 및 Zn-헤테로시클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 상기 치환은 F, Cl, Br, CF3, CN, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, -OR12, -SR12, -SO2R12, -SO2NR13R12, NR13SO2R12, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의한 치환일 수 있으며, 여기서, 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
여기서, Ar2가 -SO2NR13R12로 치환되는 경우에 R12 및 R13은 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 치환은 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), -COR12, -SO2R12, Zn-헤테로시클로알킬(여기 서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1로부터 선택된 치환기에 의한 치환일 수 있고, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
여기서, Q가 -CONR11인 경우에 Ry는 R11과 함께 추가로 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-Ar1, -COR14, 또는 -SO2R14로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬, Zn-Ar1, -COR14, 및 -SO2R14는 치환되거나 비치환될 수 있고;
R14는 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불 포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이고, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I 내지 XVII의 화합물을 포함하는, 사이토킨 (예컨대, TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8)의 생성을 억제하는 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 생체내에서 절단가능한 전구약물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사이토킨에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 생체내에서 절단가능한 전구약물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사이토킨 (예컨대, TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8)의 생성을 억제시키는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 생체내에서 절단가능한 전구약물을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, p38 키나아제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 p38-매개성 증상을 치료하거나 예방하는기 위한 화합물(여기서, 상기 화합물은 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 생체내에서 절단가능한 전구약물임), 또는 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, p38-매개성 증상의 요법 또는 예방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는 p38-매개성 증상으로는 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환 또는 신경퇴행성 질환이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 세포 사멸 및 과다형성을 예방하는 방법에 있어 유용하며, 따라서 뇌졸중시 재관류(reperfusion)/허혈증, 심장 마비 및 기관 저산소증을 치료하거나 예방하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 트롬빈-유도된 혈소판 응집을 예방하기 위한 방법에 있어 유용하다.
상기 본 발명의 화합물은 유리하게는 다른 공지된 치료제와 병용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 내지 XVII의 화합물, 또는 그들의 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성 대사물, 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 유효량의 제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 이점 및 신규성은 하기 명세서의 부분으로서 나타낼 것이며, 일부는 하기 명세서를 검토한 당업자에게 명백할 것이거나, 또는 본 발명의 실행에 의해 알 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부된 청구의 범위에 명시된 수단, 조합물, 조성물 및 방법에 의해 인식되고 달성될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 내지 XVII 화합물은 p38 α 및 관련 p38 매개성 사건 (예컨대, 사이토킨 생성)의 억제에 유용하다. 상기 화합물은 p38 신호전달 경로의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환을 위한 치료제로서 사용한다. 일반적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009009323639-PAT00019
상기 식에서,
Y는 C 또는 N이고;
W는 C, N, S 또는 O이되, 단 Y가 C인 경우에 W는 N, S 또는 O이고, Y가 N인 경우에 W는 C 또는 N이고;
U는 CH 또는 N이고;
V는 C-E 또는 N이고;
X는 O, S, SO, SO2, NR7, C=O, CHR7, -C=NOR1, -C=CHR1 또는 CHOR1이고,
이 때, R1은 H, PO3H2, SO3H2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
Z는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고,
R7은 H, 또는 치환되거나 비치환된 메틸이고;
Ar1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A는 H, OH, 아민 보호기, Zn-NR2R3, Zn-NR2(C=O)R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=O)R2, Zn-(C=O)OR2, Zn-O-(C=O)R2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
이 때, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호 기, 티오 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 또는
R2는 R3 및 N과 함께 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 융합될 수 있고;
B는 H, NH2, 또는 치환되거나 비치환된 메틸이고;
E는 H, Zn-NR2R3, Zn-(C=O)R4, Zn-(C=O)R5, Zn-NR5(C=O)R5, Zn-O(C=O)R5, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5, Zn-SR5, Zn-NH(C=O)NHR5 또는 R5이고,
이 때, R4는 치환되거나 비치환된 천연 또는 비천연 아미노산, 보호된 천연 또는 비천연 아미노산, NH(CHR6)(CH2)mOR5(식 중, m은 1 내지 4의 정수임) 또는 NR2R3이고,
R5는 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호기, 티오 보호기, 알킬, 알 릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
R6은 천연 아미노산 측쇄, Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 또는 Zn-SR5이며,
n은 0 또는 1이고,
단, B가 H이고, A가 CH=CH-R8(식 중, R8은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이면, X-Ar1은 X가 O, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH 또는 N(C1-C8-알킬)인 경우에 Ar1이 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, NH-알킬, NH-시클로알킬, NH-헤테로시클로알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알콕시 또는 NH-디알킬아미드가 아닌 치환기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 알킬 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등이 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등이 있으며, 상기 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 별법으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 알케닐렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 그 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 상기 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 알키닐렌 라디칼 은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알릴"은 RC=CHCHR의 화학식을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 상기 정의된 임의의 치환기이며, 상기 알릴은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 시클로알킬은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 비시클릭 및 트리시클릭 시클로알킬 구조체 또한 포함할 수 있으며, 상기 비시클릭 및 트리시클릭 구조체는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬을 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환된, 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 상기 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있다). 상기 헤테로알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼 을 포괄한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 원자를 가지며, 상기 고리 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭 라디칼을 나타내고, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. "헤테로시클로알킬"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피라닐, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페라진, 프탈이미드, 및 이들의 유도체가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상이 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등이 있으며, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 상기 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있다). 헤테로알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 별법으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있다). 상기 헤테로알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알릴"은 RC=CHCHR의 화학식을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 상기 정의된 임의의 치환기이며, 상기 탄소 원자 중 하나 이상은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간 또는 말단에 있을 수 있다). 상기 헤테로알릴은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 1가 방향족 탄화수소 모노시클릭 라디칼, 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 나타내고, 이는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, 아릴로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 및 이들의 유도체가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 1가 모노시클릭 방향족 라디칼, 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼을 나타낸다. 상기 방향족 라디칼은 독 립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 그 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 티아졸릴, 및 이들의 유도체가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"아미노 보호기"는 합성 과정 동안 원치않는 반응으로부터 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기기를 나타내며, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리플루오로아세틸 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
"알콜 보호기"는 합성 과정 동안 원치않는 반응으로부터 알콜기 또는 알콜 치환기를 보호하도록 의도된 유기기를 나타내며, (트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), tert-부틸, 메톡시메틸 (MOM) 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
"황 보호기"는 합성 과정 동안 원치않는 반응으로부터 황기 또는 황 치환기를 보호하도록 의도된 유기기를 나타내며, 벤질, (트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), tert-부틸, 트리틸 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
"산 보호기"는 합성 과정 동안 원치않는 반응으로부터 산기 또는 산 치환기를 보호하도록 의도된 유기기를 나타내며, 벤질, (트리메틸실릴)-에톡시메틸 (SEM), 메틸에틸 및 tert-부틸 에스테르 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
일반적으로, 화학식 I 내지 XVII의 화합물의 다양한 잔기 또는 관능기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 치환기의 예로는 할로, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케 닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬, Zn-OR, Zn-NO2, Zn-CN, Zn-CO2R, Zn-(C=O)R, Zn-O(C=O)R, Zn-0-알킬, Zn-OAr, Zn-SH, Zn-SR, Zn-SOR, Zn-SOsR, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-SO2Ar, 아릴, 헤테로아릴, Zn-Ar, Zn-(C=O)NR2R3, Zn-NR2R3, Zn-NR(C=O)R, Zn-SO2NR2R3, PO3H2, SO3H2, 아민 보호기, 알콜 보호기, 황 보호기 또는 산 보호기가 있으나, 이에 한정되지는 않으며,
여기서, Z는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고,
n은 0 또는 1이고,
R1, R2 및 R3은 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, 또는 Zn-헤테로시클로알킬이고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬, Ar, R1, R2 및 R3은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 상기 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 특정 화합물에 대한 기재 및 명명은 개별 에난티오머 및 그의 혼합물, 라세미화물 등을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 내지 XVII의 화합물의 라세미화물 및 분할된 에난티오머 및 부분입체이성질체 화합물도 포함한다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 제4장의 논의 참조).
화학식 I 내지 XVII의 화합물 이외에도, 본 발명은 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성인 대사물, 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염 또한 포함한다.
용어 "용매화물"은 한 분자와 하나 이상의 용매 분자의 응집체를 나타낸다.
"제약상 허용되는 전구약물"은 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 특정 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다.
"제약상 활성인 대사물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 체내 대사를 통해 제조되는 약리학상 활성인 생성물이다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 시험을 이용하여 측정할 수 있다.
화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하 여 확인할 수 있다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌 a) [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)], b) [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)], c) [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)], d) [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988)] 및 e) [N. Kakeya, etal., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984)]을 참조한다. 상기 각각의 문헌들은 참고 문헌으로 본원에 구체적으로 포함되는 것으로 간주한다.
"제약상 허용되는 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고 생물학적으로나 또는 달리 바람직한 염이다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성인, 충분히 염기성인 또는 둘 다인 관능기를 가질 수 있으며, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예로는 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염, 예컨대 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술피트, 비술피트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이 트, 포르메이트, 이소-부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로-멘조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트가 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 당업계에서 유용한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산 (예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파히드록시산 (예컨대, 시트르산 또는 타르트산), 아미노산 (예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산 (예컨대, 벤조산 또는 신남산), 술폰산 (예컨대, p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예로는 아미노산 (예컨대, 글리신 및 아르기 닌), 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민 (예컨대, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진)으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 하기 기재된 반응 경로 및 합성 반응식에 따라 당업계에서 유용한 기술에 의해 입수가 용이한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 이외에도, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 추가로 포함한다.
<화학식 II>
Figure 112009009323639-PAT00020
상기 식에서, A, B, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 1 내지 6은 화학식 II의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 II의 피라졸 화합물은 하기와 같이 제조된다. 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘을 적합한 무수 용매 중에서 아릴 또는 헤테로아릴 페놀 또는 티오페놀, 및 NaH와 같은 염기로 처리한다. 적절한 시간이 지난 후, 반응 혼합물을 유기 용매와 물 사이에 분배하고, 2-O-아릴 또는 S-아릴 치환된-4-메틸-5-니트로 피리딘 중간체 화합물을 유기 층으로부터 단리한다. 이어서, NO2 치환기 를 예를 들어 소정시간 동안 가열하면서 아세트산 중 철 분말로 처리하여 환원시킨 후, NaOH와 같은 적합한 염기로 처리한다. 반응 혼합물을 유기 용매로 추출함으로써 생성된 아닐린 중간체를 단리한다. 이어서, 중간체 아닐린 화합물을 암모늄 테트라플루오로보레이트와 합한 후, KOAc와 같은 염기 및 상 전이 촉매 (예를 들어, 18-크라운-6)를 첨가하여, A가 수소인 화학식 II의 비시클릭 피라졸 화합물을 형성한다. A가 수소가 아닌 화학식 II의 1-N-치환된 피라졸 화합물을 제조하기 위해서는, 피라졸 화합물을 적합한 염기 및 화학식 RX의 화합물(식 중, X는 할로겐이고, R은 상기 정의된 바와 같이 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 알릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 벤질, 또는 CH2-헤테로아릴임)과 반응시킨다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112009009323639-PAT00021
상기 식에서, A, B, X, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 7 및 8은 화학식 III의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 III의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 아릴 티오페놀 또는 아릴 페놀을 무수 용매 중 강염기에 첨가한 다음, 5-클로로-3-메틸-2-니트로피리딘과 반응시켜 6-S-아릴- 또는 6-0-아릴-치환된 2-메틸-3-니트로피리딘 중간 체 화합물을 형성한다. NO2 치환기를 예를 들어 소정시간 동안 가열하면서 아세트산 중 철 분말로 처리하여 환원시킨 후, NaOH와 같은 적합한 염기로 처리한다. 반응 혼합물을 유기 용매로 추출함으로써 생성된 아닐린 중간체를 단리한다. 이어서, 중간체 아닐린 화합물을 암모늄 테트라플루오로보레이트로 처리한 후, KOAc와 같은 염기 및 상 전이 촉매 (예를 들어, 18-크라운-6)를 첨가하여, A가 수소인 화학식 III의 비시클릭 아자인다졸 화합물을 형성한다. A가 수소가 아닌 화학식 III의 1-N-치환된 아자인다졸 화합물을 제조하기 위해, 아자인다졸 화합물을 적합한 염기 및 화학식 RX의 화합물(식 중, X는 할로겐이고, R은 상기 정의된 바와 같이 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 벤질, 또는 CH2-헤테로아릴임)과 반응시킨다.
다른 실시양태으로, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112009009323639-PAT00022
상기 식에서, A, B, X, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같으나, 단, B가 H이고, A가 CH=CH-R8(식 중, R8은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이면, X-Ar1은 X가 O, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH 또는 N(C1-C8-알킬)인 경우에 Ar1이 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, NH-알킬, NH-시클로알킬, NH-헤테로시클로알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알콕시 또는 NH-디알킬아미드가 아닌 치환기이다.
도 9 내지 13은 화학식 IV의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 IV의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 6-니트로인돌을 염기 및 요오드로 처리하고, 생성된 3-요오도-6-니트로인돌을 염기 및 아민 보호기 제제, 예컨대 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)로 처리한다. 보호된 6-니트로인돌 화합물을 트랜스-2-페닐비닐보론산 및 적합한 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4로 처리하여 1-N-페닐비닐-6-니트로인돌 중간체 화합물을 제공한다. 6-NO2 치환기를 히드라진과 같은 환원제 및 적합한 촉매 (예를 들어, 탄소 상 팔라듐)로 처리하여 1-N-치환된-6-아미노인돌 유도체를 제공한다. 이 유도체를 아질산나트륨으로 처리한 후, 요오드화나트륨 및 요오드를 첨가하여 1-N-보호된 3-페닐비닐-6-요오도인다졸 유도체를 제공한다. 이 유도체를 사산화오스뮴 및 나트륨 페리오데이트와 같은 산화제로 처리하여, 1-N-보호된 3-카르브알데히드-6-요오도인다졸 유도체를 제공한다. 이어서, 이 유도체를 다수의 합성 방법에 이용하여, 실시예에 기재된 것과 같은 다양한 본 발명의 인다졸 화합물을 제공할 수 있다.
다른 합성 방법으로, 화학식 IV의 6-OAr-치환된 화합물은 하기와 같이 제조된다. 2-플루오로-4-히드록시아세토페논을 적합한 페놀 보호기 시약으로 처리한 후, 가열하면서 히드라진을 첨가함으로써 고리화(cyclization)를 유도하여, 인다졸 화합물을 제공한다. 인다졸 화합물을 적합한 아민 보호기 시약으로 1-N-보호한다. 페놀 보호기를 제거하고, 아릴 보론산으로 처리한 후, 아민 보호기를 제거하여 화학식 IV의 6-OAr-치환된 화합물을 수득한다.
다른 합성 방법으로, 화학식 IV의 6-SAr-치환된 화합물은 하기와 같이 제조된다. 4-플루오로티오페놀을 칼륨 tert-부톡시드와 같은 강염기로 처리하고, 생성된 페녹시드에 2,4-디플루오로프로피오페논을 첨가한다. 생성된 중간체에 히드라진을 첨가한 후, 가열함으로써 고리화를 유도하여, 화학식 IV의 6-SAr-치환된 화합물을 제공한다.
다른 합성 방법으로, 화학식 IV의 5-OAr- 및 5-SAr-치환된 화합물은 하기와 같이 제조된다. 5-플루오로-2-니트로벤조산을 에스테르화한 후, 생성된 에스테르를 ArOH 또는 ArSH 및 강염기의 혼합물로 처리하여, 5-XAr-치환된 2-니트로벤조산 메틸 에스테르(식 중, X는 O 또는 S임)를 제공한다. 이 에스테르를 에스테르 가수분해한 후, 수산화암모늄을 첨가하여 2-니트로-벤즈아미드 중간체를 제공한다. 2-니트로벤즈아미드를 옥살릴 클로라이드로 처리하여 2-니트로-벤조니트릴 중간체로 전환시킨다. 니트로 치환기를 환원시킨 후, 아질산나트륨을 첨가하여, 화학식 IV의 3-아미노-5-XAr-치환된 인다졸 화합물(식 중, X는 O 또는 S임)을 제공한다.
다른 합성 방법으로, 화학식 IV의 6-OAr-치환된 화합물은 하기와 같이 제조된다. 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴을 아릴 보론산, 구리 아세테이트 및 염기와 합하여 2-플루오로-4-아릴옥시벤조니트릴 중간체를 제공한다. 이 유도체와 히드라진의 교반된 용액을 환류시켜, 3-아미노-6-아릴옥시-인다졸 화합물을 제공한 다. 이 화합물을 당업자에게 공지된 표준 아미드 합성 화학을 이용하여 3-아미드 인다졸 유도체의 합성을 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure 112009009323639-PAT00023
상기 식에서, A, X, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 24 내지 26은 화학식 V의 특정 화합물의 합성예를 도시한다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 V의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 4-플루오로-2-히드록시벤조산을 에스테르화하고, 2-히드록시기를 적합한 알콜 보호기로 보호한다. 염기 및 ArOH 또는 ArSH(식 중, Ar은 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴임)로 처리함으로써 플루오로기를 O-Ar 또는 S-Ar 기로 치환시킨다. 알콜 보호기를 제거하고, 에스테르를 에스테르 가수분해한 후, 카르보닐디이미다졸로 처리함으로써 고리화시켜, 6-OAr- 또는 6-SAr-3-히드록시벤즈이속사졸 화합물을 수득한다. 3-히드록시벤즈이속사졸 화합물을 POCl3 및 염기로 처리하여 3-클로로벤즈이속사졸 유도체로 전환시킨다. 이어서, 생성물은 본 발명의 3-0-Ar- 또는 3-NH-Ar-치환된 벤즈이속사졸 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 6-치환된-3-클로로벤즈이속사졸 화합물을 ArOH 및 강염기 (예를 들어, NaH)의 혼합물에 첨가하여, 6-치환된-3-O-Ar-벤즈이속사졸 유도체를 제공할 수 있다. 다른 합성 방법으로, 6- 치환된-3-클로로벤즈이속사졸 화합물을 ArNH2 및 강염기의 혼합물에 첨가하여 6-치환된-3-NHAr-벤즈이속사졸 유도체를 제공할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI 및 VII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure 112009009323639-PAT00024
<화학식 VII>
Figure 112009009323639-PAT00025
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 14 및 15는 화학식 VI의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있고, 도 18, 19 및 23은 화학식 VII의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 VI 및 VII의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 5-요오도-1H-인다졸은 5-아미노-1H-인다졸을 물 중 NaNO2 용액으로 처리한 후, KI를 첨가함으로써 제조된다. 반응 혼합물을 유기 용매로 추출함으로써 생성물을 단리한 후, 생성물을 본 발명의 인다졸 화합물의 제조를 위해 다양한 합성 방법에 더 이용할 수 있 다. 한 방법으로, 5-요오도-1H-인다졸의 1-아미노기를 적합한 아민 보호기로 보호하고, 보호된 5-요오도인다졸을 염기, 구리 분말, 및 아릴 페놀 또는 아릴 티오페놀로 처리하여, 5-O-아릴 치환된 인다졸 (화학식 VI) 또는 5-S-아릴 치환된 인다졸 (화학식VII)을 제공한다. 아민 보호기를 제거하여 화학식 VI 또는 VII의 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 경로로, 5-요오도-1H-인다졸을 염기 및 RX 또는 Ar1CH2X(식 중, R은 알킬 또는 알릴이고, Ar1은 상기 정의된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, X는 할로겐 또는 다른 적합한 이탈기임)로 처리한다. 이어서, 1-N-치환된 5-요오도인다졸을 염기, 구리 분말, 및 아릴 티오페놀 또는 아릴 페놀로 처리하여, 본 발명의 5-O-아릴 치환된 인다졸 (화학식 VI) 또는 5-S-아릴 1-N-치환된 인다졸 (화학식 VII) 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 VIII>
Figure 112009009323639-PAT00026
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 22는 화학식 VIII의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 VIII의 화합물은 아릴 술피드를 상응하는 아릴 술피닐 유도체로 산화시키는 산화제로 화학식 VII의 화합물을 산화시킴으로써 제조된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IX>
Figure 112009009323639-PAT00027
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 21은 화학식 IX의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 IX의 화합물은 아릴 술피드를 상응하는 아릴 술포닐 유도체로 산화시키는 산화제로 화학식 VII의 화합물을 산화시킴으로써 제조된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 X>
Figure 112009009323639-PAT00028
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 31은 화학식 X의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 X의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 4-브로모-2-메틸 아 닐린을 암모늄 테트라플루오로보레이트 및 아세트산의 혼합물에 첨가한다. 소정시간 동안 아질산나트륨을 상기 혼합물에 첨가한 후, 아세트산칼륨과 같은 염기 및 18-크라운-6과 같은 상 전이 촉매를 첨가하여, 5-브로모인다졸을 제공한다. 브로모인다졸을 염기의 존재하에 RBr로 처리하여 1-N-치환된 5-브로모인다졸 유도체를 제공하며, 여기서 R은 수소인 경우를 제외하고는 화학식 X에 대해 상기 정의된 "A"와 같다. 1-N-치환된 유도체를 부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에 Ar1CHO(식 중, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 화학식 X의 알콜 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XI>
Figure 112009009323639-PAT00029
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 32는 화학식 XI의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 XI의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 4-브로모-2-메틸 아닐린을 암모늄 테트라플루오로보레이트 및 아세트산의 혼합물에 첨가한다. 소정시간 동안 아질산나트륨을 상기 혼합물에 첨가한 후, 아세트산칼륨과 같은 염기 및 18-크라운-6과 같은 상 전이 촉매를 첨가하여, 5-브로모인다졸을 제공한다. 브로 모인다졸을 염기의 존재하에 RBr로 처리하여 1-N-치환된 5-브로모인다졸 중간체를 제공하며, 여기서 R은 수소인 경우를 제외하고는 화학식 XI에 대해 상기 정의된 "A"와 같다. 1-N-치환된 유도체를 부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에 Ar1CHO(식 중, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)로 처리한 후, 적합한 산화제로 처리하여, 화학식 XI의 1-N-치환된 화합물을 제공한다. 화학식 XI의 화합물을 합성하는 별법은 도 33에 도시되어 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XII>
Figure 112009009323639-PAT00030
상기 식에서, A, B, E, R1 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 27은 화학식 XII의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 XII의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 4-브로모-2-메틸 아닐린을 암모늄 테트라플루오로보레이트 및 아세트산의 혼합물에 첨가한다. 소정시간 동안 아질산나트륨을 상기 혼합물에 첨가한 후, 아세트산칼륨과 같은 염기 및 18-크라운-6과 같은 상 전이 촉매를 첨가하여, 5-브로모인다졸을 제공한다. 브로모인다졸을 염기의 존재하에 RBr로 처리하여 1-N-치환된 5-브로모인다졸 유도체를 제공하며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알릴, ArCH2 또는 헤테로아릴-CH2이다. 1-N-치환된 유도체를 부틸 리튬과 같은 강염기의 존재하에 Ar1CHO(식 중, Ar1은 상기 정의된 바와 같음)로 처리한 후, 적합한 산화제로 처리하여, 1-N-치환된 5-C=OR 유도체를 제공한다. NH2OR1(식 중, R1은 상기 정의된 바와 같음)을 피리딘 중 상기 유도체에 첨가하여, 화학식 XII의 옥심 화합물을 제공한다. 화학식 XII의 화합물을 합성하는 별법은 도 28에 도시되어 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XIII의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XIII>
Figure 112009009323639-PAT00031
상기 식에서, A, B, E 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
도 34는 화학식 XIII의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 XIII의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 4-브로모-2-메틸 아닐린을 암모늄 테트라플루오로보레이트 및 아세트산의 혼합물에 첨가한다. 소정시간 동안 아질산나트륨을 상기 혼합물에 첨가한 후, 아세트산칼륨과 같은 염기 및 18-크라운-6과 같은 상 전이 촉매를 첨가하여, 5-브로모인다졸을 제공한다. 브로모인다졸을 염기의 존재하에 RBr로 처리하여 1-N-치환된 5-브로모인다졸 중간체를 제공하며, 여기서 R은 수소인 경우를 제외하고는 화학식 XIII에 대해 상기 정의된 "A"와 같다. 1-N-치환된 유도체를 t-부틸 리튬과 같은 강염기로 처리한 후, 트리메틸보레이트를 첨가하여, 5-보론산 인다졸 중간체를 제공한다. 구리(II) 촉매를 첨가한 후, 치환되거나 비치환된 아닐린을 첨가하여, 화학식 XIII의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XIV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XIV>
Figure 112009009323639-PAT00032
상기 식에서, A, B, X, Ar1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
도 30A 내지 30C는 화학식 XIV의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 XIV의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 1-플루오로-3-메틸-벤젠을 첨가 반응시켜 2-플루오로-4-메틸벤조산을 형성한 후, 니트로화시켜 2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤조산을 제공한다. 상기 산 기를 에스테르화시킨 다음, ArOH 및 강염기로 처리하여 플루오로기를 ArO-로 치환한다. 니트로기를 환원시킨 후, 디아조화 및 고리화하여 5-OAr-6-CO2Me 인다졸 유도체를 제공하고, 이어서 이를 염기의 존재하에 RBr로 처리하여 1-N 치환된 유도체를 제공한다. 에스테르기를 가수분해한 후 아미드화하여, 화학식 XIV의 6-아미드 인다졸 유도체를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XV의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XV>
Figure 112009009323639-PAT00033
상기 식에서, A, B, X 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같고, R12 및 R13은 독립적으로 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다.
도 34는 화학식 XV의 특정 화합물의 합성예를 도시하고 있다. 일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 XV의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 5-OAr-6-CO2Me 인다졸 유도체를 화학식 XIV의 합성에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조한 다음, 염기의 존재하에 RBr로 처리하여 1-N 치환된 유도체를 제공한다. 에스테르기를 가수분해한 후, 카르보닐디이미다졸 및 아미노산으로 처리하여, 화학식 XV의 6-치환된 인다졸 유도체를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XVI의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XVI>
Figure 112009009323639-PAT00034
상기 식에서, A, B, X, R2, R3 및 Ar1은 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 한 합성 방법으로, 화학식 XVI의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 5-OAr-6-CO2Me 인다졸 유도체를 화학식 XIV의 합성에 대해 상기 기재한 바와 같이 제조한 다음, 예를 들어 THF 중 BH3로 처리함으로써 환원시킨다. 이를 정제하여 화학식 XVI의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XVII의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 XVII>
Figure 112009009323639-PAT00035
상기 식에서,
Y는 CR1, O, S 또는 NR2이고;
W는 CR3, N, NR4, S 또는 O이되, 단 Y가 CR1인 경우에 W는 NR4, S 또는 O이고, Y가 NR2인 경우에 W는 CR3 또는 N이고;
R3은 H, NH2, F, Cl, 메틸 또는 치환된 메틸이고;
R4는 H, 또는 메틸 또는 치환된 메틸이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=O)Ra, Zn-(C=O)ORa, Zn-O-(C=O)Ra, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
Ar1은 각각 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호기, 황 보 호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 둘 다 부착되어 있는 원자들과 함께 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 융합될 수 있고,
Z는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌, 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
U는 CRc 또는 N이고;
V는 CRc 또는 N이고;
Rc는 H, F, Cl, 메틸 또는 치환된 메틸이고;
X는 O, S, SO, SO2, NR5, C=O, CH2, CH2Zn-OH 또는 C=NORd이고;
R5는 H, 메틸 또는 치환된 메틸이고;
Rd는 H, PO3H2, SO3H2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이고, 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
G, H, J, 및 T는 독립적으로 N 또는 CRz이되, 단 상기 G, H, J 및 T 중 임의의 것이 N인 경우에 N인 G, H, J 또는 T의 총 수는 2를 초과하지 않고;
Rz는 H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, 저급 알킬(C1-C4), CN 또는 NR6R7이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, CF3, 저급 알킬(C1-C4) 또는 저급 헤테로알킬(C1- C4)이고;
Q는 -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SO2NH-, -NHSO2-, -CONR11-이고;
R8은 H 또는 저급 (C1-C4)알킬이고;
R11은 H 또는 저급 (C1-C4)알킬이고;
Rx는 -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, NH(CR9R10)m- 또는 -S(CR9R10)m-이되, 단 Rx가 -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m- 또는 -S(CR9R10)m-인 경우 Q는 -CONR11이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 둘 다 부착되어 있는 원자들과 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된될 수 있는 시클로알킬 고리를 형성하고;
m은 1 내지 3이고;
Ry는 H, PO3H, 아민 보호기, 산소 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또 는 Zn-Ar2이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-Ar2 및 Zn-헤테로시클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고;
Ar2는 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 치환은 F, Cl, Br, CF3, CN, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, -OR12, -SR12, -SO2R12, -SO2NR13R12, NR13SO2R12, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의한 치환일 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬,헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알 킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
여기서, Ar2가 -SO2NR13R12로 치환되는 경우에 R12 및 R13은 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 상기 치환은 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), -COR12, -SO2R12, Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의한 치환일 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
Q가 -CONR11인 경우, Ry는 R11과 함께 추가로 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤 테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-Ar1, -COR14 또는 -SO2R14 로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬, Zn-Ar1, -COR14 및 -SO2R14는 치환되거나 비치환될 수 있고;
R14는 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있다.
도 38 내지 50은 화학식 XVII의 특정 화합물의 합성예를 나타낸다.
치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 단백질 키나아제의 조정 또는 조절에 의해 매개되는 질병을 치료할 수 있다. "유효량"은, 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여되는 경우, 하나 이상의 단백질 키나아제, 예컨대 p38α의 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 및 관련 p38 매개성 사건, 예컨대 사이토킨 생성을 수행하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I 내지 XVII로부터 선택된 화합물 또는 그의 염, 활성 대사산물 또는 전구약물의 치료상 유효량은 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성을 조정, 조절 또는 억제하여 이 활성에 의해 매개되는 질환 증상이 감소되거나 완화되도록 하는데 충분한 양이다.
이러한 양에 상응하는 대상 제제의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 그의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 정체성(예, 체중)과 같은 인자들에 따라 달라지게 되지만, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. "치료하는"은 적어도 부분적으로는 하나 이상의 단백질 키나아제, 예컨대 p38의 활성에 의해 영향을 받는 인간을 비롯한 포유동물의 질환 증상을 적어도 완화시키는 것을 의미하며, 특히 포유동물이 질환 증상에 걸리기 쉬운 것으로 나타났지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지는 않은 경우에 포유동물에서 발병하는 질환 증상을 예방하는 것; 질환 증상을 조정 및(또는) 억제하는 것; 및(또는) 질환 증상을 완화시키는 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I 내지 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체내에서 절단가능한 전구약물을, 인간을 비롯한 포유동물의 치료 처치(예방 처치를 포함함)에 사용하기 위해, 통상적으로 상기 화합물 또는 염 또는 전구약물을 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로서 제제화한다. 본 발명의 이러한 측면에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체내에서 절단가능한 전구약물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용으로 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액상 에어로졸), 흡입 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말) 또는 비경구 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여용 무균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌제)일 수 있다. 예를 들어, 경구용 조성물은 예컨대 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적합한 제약상 허용되는 부형제로는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제제를 코팅시키지 않거나 또는 코팅시켜, 위장관 내에서의 상기 제형의 붕해 및 활성 성분의 흡수를 변경시키거나 또는 상기 제형의 안정성 및(또는) 외관을 개선시킬 수 있으며, 각 경우 에서 당업계에 공지된 통상적인 코팅제 및 방법을 이용한다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 함께 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 미분된 형태의 활성 성분을 1종 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리딘, 트라가칸트 고무, 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이이트와 함께 함유한다. 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및(또는) 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예컨대, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예컨대, 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경화 파라핀 또 는 세틸 알콜을 함유할 수도 있다. 상기 나열된 것들과 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 미감이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 상기 조성물을 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 상기에 이미 언급된 것들을 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 것들의 혼합물 형태일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 천연 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 함께 제조할 수 있으며, 점활제(demulcent), 보존제, 향미제 및(또는) 착색제를 함유할 수도 있다.
제약 조성물은 멸균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수도 있으 며, 상기 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 1종 이상 사용하여 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 멸균된 주입가능한 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중 멸균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수도 있다.
통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 좌제 제제를 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
국소 제제, 예를 들어 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 방법을 이용하여 활성 성분을 국소적으로 허용되는 통상의 비히클 또는 희석제와 제제화함으로써 얻을 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 예를 들어 평균 입경 30 ㎛ 이하의 입자를 함유하는 미분된 분말, 활성 성분 단독, 또는 생리학상 허용되는 1종 이상의 담체, 예를 들어 락토스로 희석된 활성 성분을 포함하는 분말 자체의 형태일 수 있다. 이후, 흡입용 분말은, 예를 들어 공지된 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 흡입에 사용되는 것과 같은 터보-흡입 장치를 사용하여 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에서 유지하는 것이 편리하다.
흡입(inhalation) 투여용 조성물은 활성 성분을 미분된 고체 또는 액적 함유 에어로졸로서 조제하도록 배치된 통상적인 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분을 조제하도록 배치하는 것이 편리하다.
제제에 관한 추가의 정보에 대하여는, 구체적인 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
1종 이상의 부형제와 배합되어 단일 투여 형태를 생성시키는 본 발명 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 필요가 있을 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 예를 들어 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 요법에 관한 추가의 정보에 대하여는, 구체적인 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
화학식 I 내지 XVII의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투여량 크기는 물론, 공지된 의학 원리에 따른 증상의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 p38-매개성 증상의 치료 또는 예방을 위해 동물 또는 인간에 투여하 기 위한 제약 조성물로 제조할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "p38-매개성 증상"은 p38이 작용하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 유해한 증상을 의미한다. 이러한 증상으로는 IL-1, TNF, IL-6 또는 IL-8 과다생성에 의해 유발되는 것으로 알려진 증상이 포함된다. 이러한 증상으로는 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환 및 신경퇴행성 질환을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 염증성 질환으로는 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알레르기 및 성인 호흡 장애 증후군을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 자가면역 질환으로는 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 피부경화증, 만성 갑상선염, 그레이브병(Graves' disease), 자가면역 위염, 인슐린-의존성 당뇨병 (유형 I), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중성백혈구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선 또는 이식편 대 숙주 질환을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 파괴성 골 장애로는 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종 관련 골 장애를 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 증식성 질환으로는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시(Kaposi's) 육종 및 다발성 골수종을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 감염성 질환으로는 패혈증, 패혈성 쇼크 및 이 질(Shigellosis)을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는 바이러스성 질환으로는 급성 간염, 감염 (A형, B형 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 퇴행성 증상 또는 질환으로는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 뇌 허혈증 및 기타 신경퇴행성 질환을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
또한, "p38-매개성 증상"은 뇌졸중시 허혈증/재관류, 심장 마비, 심근 허혈증, 기관 저산소증, 혈관 과다형성, 심장 비대증 및 트롬빈-유도된 혈소판 응집을 포함한다.
또한, 본 발명의 p38 억제제는 시클로옥시게나제-2 (COX-2)라고도 부르는 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2)와 같은 유도가능한 염증유발성 단백질의 발현을 억제할 수 있다. 따라서, 기타 "p38-매개성 증상"으로는 부종, 통각상실증, 발열 및 동통, 예를 들어 신경근 동통, 두통, 암 동통, 치통 및 관절염 동통이 있다.
본 발명의 p38 억제제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 증상 및 질환은 질환의 원인이 되는 것으로 여겨지는 사이토킨 (예, IL-1, TNF, IL-6, IL-8)에 의해 그룹화하는 것이 편리할 수도 있다.
따라서, IL-1-매개성 질환 또는 증상으로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸중, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 내독소에 의해 유도된 염증성 반응, 염증성 장 질환, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행, 악액질, 건선성 관절 염, 레이터 증후군(Reiter's syndrome), 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 급성 윤활막염, 당뇨병, 췌장 β-세포 질환 및 알츠하이머병을 들 수 있다.
TNF-매개성 질환 또는 증상으로는 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염성 증상, 패혈증, 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 장애 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부, 감염으로 인한 발열 및 근육통, 감염 속발성 악액질, AIDS, ARC 또는 악성종양, 켈로이드(keloid) 형성, 반흔 조직 형성, 크론병, 궤양성 결장염 또는 열(pyresis)을 들 수 있다. 또한, TNF-매개성 질환으로는 바이러스 감염, 예를 들어 HIV, CMV, 인플루엔자(influenza) 및 허피스(herpes); 및 수의학적 바이러스 감염, 예를 들어 말(equine) 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나(visna) 바이러스 또는 매디(maedi) 바이러스를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 렌티바이러스(lentivirus) 감염; 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스를 비롯한 레트로바이러스(retrovirus) 감염을 들 수 있다.
IL-8 매개성 질환 또는 증상에는 거대 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환, 예를 들어 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심장 및 신장 재관류 손상, 성인 호흡 장애 증후군, 혈전증 및 사구체신염이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물을 국소적으로 사용하여 IL-1 또는 TNF에 의해 유발 또는 악화된 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 증상으로는 염증성 관절, 습진, 건선, 염증성 피부 증상, 예를 들어 일광화상, 염증성 눈 증상, 예를 들어 결막염, 열, 동통 및 염증과 관련된 기타 증상이 포함된다.
본 발명의 화합물은 사이토킨, 특히 IL-1, TNF, IL-6 또는 IL-8을 억제하는 것이 이로운 질환 증상의 치료에 사용되는 다른 약물 및 요법과 조합하여 사용할 수 있다.
예를 들어, 사이토킨을 억제하는 능력에 의해, 화학식 I 내지 XVII의 화합물은 현재 시클로옥시게나제-억제성 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID), 예를 들어 인도메타신 케토롤락(indomethacin ketorolac), 아세틸살리실산, 이부프로펜(ibupropen), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin) 및 피록시캄(piroxicam)을 사용하여 치료하는 여러 염증성 및 비-염증성 질환의 치료에 유용하다. 화학식 I 내지 XVII의 화합물과 NSAID를 공동 투여함으로써 치료 효과를 나타내는데 필요한 NSAID 약물의 양을 감소시킬 수 있으며, 따라서 위장 영향과 같이 NSAID 유래의 불리한 부작용의 가능성이 감소된다. 따라서, 본 발명의 다른 특징에 따라, 화학식 I 내지 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내에서 절단가능한 에스테르를, 시클로옥시게나제 억제성 비-스테로이드 항-염증성 약물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 또는 그와 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 I 내지 XVII의 화합물은 금(gold), 메토트렉세이트(methotrexate), 스테로이드 및 페니실린아민과 같은 항관절염 약물과 조합하여 류마티스성 관절염과 같은 증상의 치료에 사용하고, 스테로이드와 조합하여 골관절 염과 같은 증상의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 연골보호제, 항-분해제 및(또는) 회복제, 예를 들어 디아세르헤인(Diacerhein), 히알루론산 제제, 예를 들어 히알란(Hyalan), 루말론(Rumalon), 아르테파론(Arteparon) 및 글루코사민 염, 예를 들어 안트릴(Antril)과 함께 신경퇴행성 질환, 예를 들어 골관절염에 투여할 수도 있다.
또한, 화학식 XVII의 화합물을 천식방지제, 예를 들어 기관지확장제 및 류코트리엔 길항제와 조합하여 천식의 치료에 사용할 수도 있다.
화학식 I 내지 XVII의 화합물은 주로 온혈 동물 (사람 포함)에 사용되는 치료제로 유용하지만, 이들 화합물은 또한 사이토킨의 영향을 억제할 필요가 있는 경우에도 유용하다. 따라서, 상기 화합물들은 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약학 물질의 조사에 사용되는 약학적 표준물로서 유용하다.
본 발명 화합물의 활성을 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 p38 억제에 대하여 분석할 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 p38의 키나아제 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 다른 시험관내 분석은 p38에 결합하는 억제제의 능력을 정량하는데, 결합에 앞서 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/p38 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정하거나, 또는 새로운 억제제를 공지된 방사성 리간드에 결합된 p38과 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다. 이들 분석 및 시험관내 및 세포 배양 분석에 유용한 다른 분석은 당업자들에게 공지되어 있다.
본 발명 화합물의 억제 효과에 대한 세포 배양 분석을 이용하여, 음성 대조 군으로 처리된 세포와 비교하여 억제제로 처리된 세포의 전체 세포 또는 그의 세포 분획에서 생성된 TNF-α, IL-1, IL-6 또는 IL-8의 양을 측정할 수 있다. 이러한 사이토킨의 수준은 시판되는 ELISA를 이용하여 측정하거나 또는 하기 생물학적 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다.
생물학적 실시예
하기 시험관내 분석에 의해 본 발명 화합물의 생물학적 활성을 입증하였다.
p38 생화학 분석
실온에서 25 mM HEPES (pH 7.4), 100 μM 바나데이트(Vanadate), 1 mM DTT, 10 mM MgCl2 및 10 μM [γ-33P]-ATP (약 0.1 μCi P33/반응) 중 5 nM 활성화 p38α 효소 및 기질로서 1 μM ATF-2 (활성화된 전사 인자 2 융합 단백질)를 함유하는 100 ㎕ 반응액 중에서 p38 활성을 분석하였다. 30분 내지 40분 후에 25％ TCA를 가하여 반응을 종결시키고, 5분 동안 정치한 다음, GF-B 막 필터 플레이트로 직접 전달하였다. 톰텍(Tomtec) Mach III 오토메이티드 하베스터(Automated Harvestor)를 이용하여 필터를 0.5％ 인산으로 30초 동안 2회 세척하였다. 세척 후, 30초 동안 진공을 지속시켜 필터를 건조하였다. 필터 플레이트에 웰마다 대략 30 ㎕의 섬광체를 첨가한 다음, 액체 섬광 계수기 (Packard TopCount HTS; 팩커드 탑카운트 HTS)에서 판독하였다.
PBMC 분석
지질다당류로 자극되는 경우에 TNF-α를 합성 및 분비하는 인간 말초혈 단핵 세포("PBMC")를 사용하여 본 발명의 화합물이 TNF-α 생성을 억제하는 능력을 평가하였다.
DMSO 중에서 단계적으로 5배 희석하여 화합물 시험 용액을 제조한 다음, 상기 희석물을 MEM, 2％ 가열 불활성화 소 태아 혈청 ("FBS"), 20 mM HEPES, 2 mM L-글루타민 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신으로 희석하여 5배 원액으로 희석하였다.
인간 혈액으로부터 PBMC를 다음과 같이 단리하였다. 인간 지원자들에게서 얻은 전혈 샘플을 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사의 배큐테이너(Vacutainer, 등록상표) CPT내에 수집하였다. 튜브를 혼합하고, 실온(18-25 ℃)에서 최소 15분 동안 수평 로터에서 1500-1800 RCF (상대 원심력)로 원심분리하였다. 각 공여자에 대해, 백혈구연층을 단일 튜브내에 취합하고, 인산염 완충 염수("PBS")로 2회 세척하였다. 세포 펠릿을 MEM, 2％ 가열 불활성화된 소 태아 혈청("FBS"), 20 mM HEPES, 2 mM L-글루타민 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신 중에 재현탁시켰다. 혈구계를 사용하여 총 세포수를 측정하고, 세포 현탁액을 2×106 세포/mL로 조정하였다.
세포 현탁액 0.1 mL를 96-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 화합물 시험 용액 30 ㎕를 첨가하고, 세포를 37 ℃/5％ CO2 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 7.5 ng/mL 지질다당류 (LPS E. Coli K-235) 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 세포를 16 내지 20시간 동안 37 ℃/5％ CO2 인큐베이터에 복귀시켰다. 세포를 1100 RCF로 15분 동안 원심분리하였다. 대략 0.12 mL의 상청액 을 깨끗한 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에 전달하였다. 샘플을 즉시 분석하거나 또는 분석을 위해 준비할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다. 하기 기재된 바와 같은 인간 TNF-α ELISA 분석을 이용하여 각 샘플에서 TNF-α 수준을 측정하였다.
하기 분석을 이용하여 TNF-α 수준을 측정하였다. 탄산염-중탄산염 완충액 (BupH(등록상표) 탄산염-중탄산염 완충액 팩) 중 2 ㎍/mL 항-TNF-α 정제된 마우스 모노클로날 IgG 150 ㎕를 96-웰 이뮬론(Immulon) 4 플레이트 (이뮬론 4 ELISA 평면 바닥 플레이트; 다이넥스(Dynex), 카탈로그 번호 011-010-3855)의 웰에 가하여 TNF-α 항체 코팅된 플레이트를 제조하고, 2 내지 8 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 코팅 용액을 제거하고, "차단 완충액" (20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 2％ BSA) 200 ㎕를 첨가하고, 사용 준비할 때까지 플레이트를 2 내지 8 ℃에서 보관하였다. 6000 pg/mL의 최고 농도로 "샘플 희석제" (20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 1％ BSA) 중 1:2 단계 희석에 의해 10-포인트 재조합 인간 TNF-α 표준 그래프를 작성하였다.
"세척 완충액" (20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.02％ Tween-20) 300 ㎕로 5회 세척하여 TNF-α ELISA 플레이트로부터 차단 용액을 제거하였다. "샘플 희석제" 5O ㎕를 모든 웰에 첨가하고, 이어서 TNF-α 표준 그래프 용액 또는 시험 화합물 상청액 50 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 진탕(300 rpm)하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 "세척 완충액" 300 ㎕로 5회 세척하였다. "항체 희석제" (20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 1％ BSA, 0.02％ Tween-20) 중 0.2 ㎍/mL 비오티닐화 염소 항-인간 TNF-α 100 ㎕를 웰마다 첨가하고, 플레이트를 진탕(300 rpm)하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰마다 "세척 완충액" 300 ㎕로 5회 세척하였다. "항체 희석제" 중 0.02 ㎍/mL 스트렙타비딘 알칼리 포스파타제 100 ㎕를 웰마다 첨가하고, 플레이트를 진탕(300 rpm)하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰마다 세척 완충액 300 ㎕로 5회 세척하였다. 0.5 mM MgCl2를 함유하는 디에탄올아민 완충액 중 1 mg/mL pNPP (p-니트로페닐 포스페이트) 200 ㎕를 웰마다 첨가하고, 플레이트를 진탕(300 rpm)하면서 실온에서 30 내지 45분 동안 인큐베이션하였다. 최고 표준이 OD 2.0 내지 3.0에 도달했을 때 광학 밀도를 측정하여 반응 진행을 모니터링하고, 2 N NaOH 50 ㎕를 웰마다 첨가하였다. 405 nm로 설정된 마이크로타이터(microtiter) 플레이트 판독기를 사용하여 30분내에 각 웰의 광학 밀도를 측정하였다. XL 피트(fit)에서 4-파라미터 그래프 피팅(fitting)을 사용하여 데이타를 분석하였다.
상기 기술된 분석에서 하기 시약을 사용하였다. 칼슘 또는 마그네슘이 없는 둘베코(Dulbecco's) 인산염 완충 염수 (기브코(Gibco) 카탈로그 번호 14190); 최소 필수 배지 이글(Minimum essential medium Eagle)(MEM; 기브코 카탈로그 번호 11090); 페니실린-스트렙토마이신 (기브코 카탈로그 번호 15140); L-글루타민, 200 mM (기브코 카탈로그 번호 25030); HEPES, 1 M (기브코 카탈로그 번호 15630); 소 태아 혈청 ("FBS"; 하이클론(HyClone) 카탈로그 번호 SH30070.03); 에세리키아 콜 라이(Escherichia coli) K-235 유래의 지질다당류 ("LPS"; 시그마(Sigma) 카탈로그 번호 L2018); 항-TNF-α, 정제된 마우스 모노클로날 IgG (R ＆ D 시스템즈(R ＆ D Systems) 카탈로그 번호 MAB210); BupH(등록상표) 탄산염-중탄산염 완충액 팩 (피어스(Pierce) 카탈로그 번호 28382); HEPES (FW238.3; 시그마 카탈로그 번호 H3575); NaCl (시그마 카탈로그 번호 S7653); 소 혈청 알부민 ("BSA"; 잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch) 카탈로그 번호 001-000-162); 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트 (시그마 카탈로그 번호 P2287); 염화마그네슘, 6수화물 (시그마 카탈로그 번호 M2670); 재조합 인간 TNF-α (R ＆ D 시스템즈 카탈로그 번호 210TA010); 비오티닐화 TNF-α 친화성 정제된 염소 IgG (R ＆ D 시스템즈 카탈로그 번호 BAF210); 스트렙타비딘 알칼리 포스파타제 (잭슨 이뮤노리서치 카탈로그 번호 016-050-084); 디에탄올아민 기질 완충액 (피어스 카탈로그 번호 34064); p-니트로페닐 포스페이트 (시그마 카탈로그 번호 N2765).
하기 표 3은 p38 억제 및 인간 말초혈 단핵 세포 ("PBMC")로부터의 LPS-유도된 TNF-α 분비 억제의 결과를 나타낸다. "활성" 화합물은 500 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물로 정의된다.
Figure 112009009323639-PAT00036
Figure 112009009323639-PAT00037
마우스 분석
LPS -유도된 TNF -α 생성의 마우스 모델
2 mg/kg 지질다당류 (시그마(미국 세이트 루이스 소재) 제품)를 수컷 DBA-2J 마우스 (잭슨 래버러토리즈; Jackson Laboratories)의 미부 정맥에 주사하여 상기 마우스에서 TNF-α를 유도하였다. 90분 후, 이소플루란으로 마취된 마우스를 심장 천공에 의해 채혈하였다. 이어서, 혈액 샘플을 4 ℃에서 2시간 동안 응고시키고 원심분리하였다. 이후의 TNF-α 분석을 위해 혈청을 에펜도르프 튜브에 따라냈다. ELISA 키트(퀀티킨; Quantikine, 미국 미네소타주 소재)를 사용하여 TNF-α 분석을 수행하였으며, 키트에 포함된 지침에 따라 수행하였다.
10％ DMSO에 20％ 2-히드록시-β-시클로덱스트린(HPCD)을 90％ 더하여 화합물 AR-00112190을 제조하였다. 화합물 AR-00112190은 A가 이소부틸인 화합물 (14g)의 유도체이다 (도 3 참조). 이어서, 상기 화합물을 비히클(10％ DMSO, 90％의 20％ HPCD)로 단계적으로 희석하여 저투여량 수준에 필요한 농축액을 제조하였다. DMSO를 가하자 화합물은 용액 상태로 되었지만, 이후 20％ HPCD를 가하자 화합물이 용액 상태에서 벗어났다. 따라서, 화합물은 현탁액으로 투여되었다. 7개 군의 수컷 DBA-2J 마우스 (군 당 7 마리)에게 LPS를 주사하기 30분 전에 AR-00112190 (10, 30 및 100 mg/kg)을 경구 투여하였다.
화합물 AR-00112190 (10, 30 및 100 mg/kg)으로 처리하자 TNF-α 수준이 유의하게 감소되었다. AR-00112190은 100 mg/kg 투여량에서 나타난 것(표 4)과 유사한 억제율(42％)을 나타내었다.
상기 연구 결과, AR-00112190은 10, 30 및 100 mg/kg에서 유의하게 이로운 효과(29％, 44％ 및 42％)가 입증되었다.
Figure 112009009323639-PAT00038
제조 실시예
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 다만 본 발명을 실시하는 방법을 제안하기 위한 것으로 이해된다. 당업자라면 본원에 기술된 화학 반응을 쉽게 변경하여 본 발명의 다수의 다른 p38 억제제를 제조할 수 있으며 본 발명 화합물의 제조를 위한 다른 방법들도 본 발명의 범위내에 포함됨을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형법에 의해, 예를 들어 간섭성 기를 적절하게 보호하고, 본원에 기재된 것들 이외에 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고(하거나) 반응 조건을 통상적으로 변형시킴으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시되어 있거나 당업계에 공지된 다른 반응들을 적용하여 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있는 것으로 인식된다.
하기 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 기재된다. 시약은 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브리지(Maybridge)와 같은 시판 공급업자들로부터 구입하였으며, 달리 지시되지 않는 한 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM), 톨루엔, 디옥산 및 1,2-디플루오로에탄은 알드리치사로부터 슈어 실 바틀(Sure seal bottle)로 구입하였으며, 수령한 것 그대로 사용하였다.
하기 기술된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 포지티브 압력하에 또는 무수 용매 중 건조 튜브 (달리 지시되지 않는다면)를 사용하여 수행되었으며, 반응 플라스크에는 통상적으로 주사기를 사용하여 기질 및 시약을 도입하기 위해 고무 격벽을 설치하였다. 유리제품을 오븐 건조하고(하거나) 가열 건조하였다.
실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오타제(Biotage) 시스템(제조사: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 또는 실리카 SepPak 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다.
300 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 기기 또는 400 MHz에서 작동하는 배리언(Varian) 기기 상에서 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 기준 표준물로 클로로포름(7.25 ppm)을 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 CDCl3 용액으로 수득하였다(ppm으로 보고함). 다른 NMR 용매를 필요에 따라 사용하였다. 피크 다중선을 보고할 때, 다음과 같은 약어를 사용하였다: s (단일피크), d (이중피크), t (삼중피크), m (다중피크), br (넓은피크), dd (이중피크들의 이중피크), dt (삼중피크들의 이중피크). 커플링 상수가 제공되는 경우 헤르츠(Hz)로 보고함.
실시예 1
5-(4- 플루오로페닐술파닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 (7a)의 제조
도 1은 화학식 II의 화합물 (7a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, R이 4-메톡시벤질이고 X가 황인 화합물 (7a)의 합성을 기재한다.
단계 A: 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 (화합물 (1a)) 1.285 g 및 4-플루오로벤젠티올 1.023 g을 무수 질소하에 무수 THF 15 mL에 용해시켰다. 상기 용액에 수소화나트륨 (오일 중 95％) 207 mg을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 (임의의 반응하지 않은 티올을 제거하기 위해) EtOAc와 0.1 N 수성 NaOH 사이에 분배한 후에, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 1:1 헥산/CH2Cl2 내지 100％ CH2Cl2의 구배로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (2a) 1.90 g을 수득하였다.
단계 B: 화합물 (2a) 대략 1.90 g 및 철 분말 1.88 g을 무수 질소 대기하에서 아세트산 20 mL에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃로 약 45분 동안 가열하여 중간 생성물 (3a)를 형성하였다. 중간 생성물 (3a) 대략 1.90 g 및 NaOH 1.160 g을 무수 질소 대기하에서 약 3.5시간 동안 메탄올 20 mL에 용해시킨 후에, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후에, CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 이어서, CH2Cl2 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (4a)를 수득하였다.
단계 C: 추가로 정제하지 않고, 화합물 (4a) 1.54 g 및 암모늄 테트라플루오로보레이트 896 mg을 아세톤과 물의 1:1 용액 10 mL에 녹였다. 이어서, 농축된 HCl 600 ㎕를 첨가한 후에, 아질산나트륨 514 mg을 첨가한 빙조 (0 ℃)에 반응 혼합물을 넣었다. 이어서, 대략 45분 동안 반응 혼합물을 교반한 후에 중간 화합물 (5a)의 침전물이 형성되었다. 침전물을 수집하고, 공기-건조시킨 후에, 에탄올과 톨루엔으로부터 추가로 공비건조시켜 화합물 (5a) 대략 800 mg을 수득하였다. 추가로 정제하지 않고, 화합물 (5a) 대략 800 mg, 아세트산칼륨 312 mg 및 18-크라운-6 190 mg을 무수 질소 대기하에서 클로로포름 5 mL에 용해/현탁시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (6a) 388 mg을 수득하였다.
단계 D: 화합물 (6a) 173.3 mg, 탄산칼륨 195 mg, 4-메톡시벤질 클로라이드 110 ㎕ 및 요오드화나트륨 10.5 mg을 무수 질소 대기하에서 무수 DMF 1 mL에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃로 대략 1.5시간 동안 가열한 후에, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, CH2Cl2 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (7a) 대략 100 mg을 수득하였다.
실시예 2
1-알릴-5-(4- 플루오로페녹시 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 (14a)의 제조
도 2는 화학식 II의 화합물 (14a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 원형 바닥 플라스크에서, 4-플루오로페놀 (화합물 (8a); 1.3 mL, 2.0 mmol)을 무수 THF 25 mL로 희석하고, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 칼륨 t-부톡시드 (12.0 mL, 12.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 (화합물 (1a); 2.23 g, 12.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 층을 1 N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 어두운색 잔류물로 농축시키고, 이를 50:50 CH2Cl2/헥산으로 용출하는 바이오타제 40 M 실리카 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (10a) 2.84 g을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 원형 바닥 플라스크에서, 화합물 (10a) (2.6 g, 11 mmol)를 EtOH 40 mL로 희석한 후에, Pd(OH)2 (230 mg, 2 mmol)에 이어 포름산암모늄 (3.3 g, 53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 측정시 출발 물질 (10a)가 사라질 때까지 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 유리 페이퍼를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 (11a) 1.92 g을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 (11a)를 실시예 1의 단계 C에 기재된 방법에 따라 화합물 (13a)로 전환시켰다. 화합물 (11a) 및 암모늄 테트라플루오로보레이트를 아세톤과 물의 1:1 용액에 녹였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조 (0 ℃)에 넣고, 농축된 HCl에 이어 아질산나트륨을 첨가하고, 침전물을 형성시켰다. 침전물을 수집하고, 공기-건조시킨 후에, 에탄올과 톨루엔으로부터 추가로 공비건조시켜 중간 화합물 (12a)를 수득하였다. 화합물 (12a), 아세트산칼륨 및 18-크라운-6을 무수 질소 대기하에서 클로로포름에 용해/현탁시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (13a)를 수득하였다.
단계 D: 원형 바닥 플라스크에서, 화합물 (13a)를 DMF 4 mL로 희석한 후에, NaH 22 mg을 첨가하였고, 버블링이 시작되었다. 진정되자마자, 알릴 브로마이드 0.8 mL를 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후에, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 농축하여 막을 수득하고, 건조시켰다. 생성된 잔류물을 4％ EtOAc:CH2Cl2로 용출하는 12 M 실리카 컬럼을 갖는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (14a)를 수득하였다.
실시예 3
3-[5-(4- 플루오로페닐옥시 )- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-일]-프로판-1,2- 디올 (15a)의 제조
도 3은 화학식 II의 화합물 (15a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 원형 바닥 플라스크에서, 실시예 2에 따라 제조된 화합물 (14a) 79 mg (0.3 mmol)을 무수 CH2Cl2 2 mL로 희석하였다. 트리메틸아민-N-옥시드 (27 mg, 0.35 mmol)를 질소 대기하에 첨가하였다. 모든 고체가 용해된 후에 OsO4 (11 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후에, 농축하여 막을 수득하였다. 막을 EtOAc로 용출하는 바이오타제 12 M 실리카 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (15a) 82 mg을 수득하였다.
실시예 4
[5-(4- 플루오로페닐옥시 )- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -1-일]-아세트알데히드 (16a)의 제조
도 4는 화합물 (16a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. NaIO4 0.3 M 용액 (2 mL)을 실리카 겔 1 g과 합하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 CH2Cl2 3 mL로 희석하고, 실시예 3에 따라 제조된 화합물 (15a) 82 mg (0.3 mmol)을 CH2Cl2 1 mL와 함께 슬러리에 첨가하고, 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 3시간 후에 반응 혼합물을 여과하고, 패드를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하여 화합물 (16a) 35 mg을 갈색 막으로서 수득하였다.
실시예 5
5-(4- 플루오로페닐옥시 )-1- 옥사졸 -5- 일메틸 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 (17a)의 제조
도 5는 화학식 II의 화합물 (17a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 원형 바닥 플라스크에서, 실시예 4에 따라 제조된 화합물 (16a) (32 mg, 0.11 mmol)를 MeOH (2 mL) 및 K2CO3 (32 mg, 0.2 mmol)와 합한 후에, 토실메틸이소시아나이드 (25 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. CH2Cl2를 물 및 1 N HCl로 세척하고, 분리하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 80％ EtOAc/CH2Cl2로 용출하는 실리카 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (17a)를 수득하였다.
실시예 6
1-알릴-5-(4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 (18a)의 제조
도 6은 화학식 II의 화합물 (18a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 질소 유입구가 구비된 원형 바닥 플라스크에서, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (6a)를 DMF 4 mL로 희석한 후에, NaH 22 mg을 첨가하였고, 버블링이 시작되었다. 진정되자마자, 알릴 브로마이드 (0.8 mL)를 첨가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후에, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 후에, 건조시켜 오렌지색 막을 수득하였다. 4％ EtOAc/CH2Cl2로 용출하는 12 M 실리카 컬럼을 갖는 바이오타제 컬럼 상에서 막을 정제하여 화합물 (18a)를 수득하였다.
실시예 7
1-N-치환된 4- 아자인다졸 (7b)의 제조
도 7은 화학식 III의 화합물 (7b)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 원형 바닥 플라스크에서, 4-플루오로벤젠티올을 무수 THF로 희석하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시킨 후에, THF 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, 5-클로로-3-메틸-2-니트로피리딘 (화합물 (1b))를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. CH2Cl2를 1 N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성된 잔류물을 50:50 헥산/CH2Cl2로 용출하는 바이오타제 40 M 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (3b)를 수득하였다.
단계 B: 화합물 (3b)를 실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같이 철 분말 및 아세트산으로 환원시켜 화합물 (4b)를 수득하였다.
단계 C: 이어서, 화합물 (4b)를 실시예 1의 단계 C에 기재된 바와 같이 암모늄 테트라플루오로보레이트로 처리한 후에, 농축된 HCl 및 아질산나트륨으로 처리하여 중간체 (5b)를 수득하였다. 추가로 정제하지 않고, 화합물 (5b)를 실시예 1의 단계 C에 기재된 바와 같이 아세트산칼륨 및 18-크라운-6으로 처리하여 화합물 (6b)를 수득하였다.
단계 D: 화합물 (7b-1), (7b-2) 및 (7b-3)을 도 7에 나타난 바와 같이 화합물 (6b)로부터 각각 제조하였다. 화합물 (7b-1)를 제조하기 위해, 화합물 (6b)를 실시예 6에 기재된 바와 같이 NaH 및 알릴 브로마이드로 처리하였다.
실시예 8
3-[5-(4- 플루오로페닐술파닐 )- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -1-일]- 프로필아민 (8b)의 제조
도 8은 화학식 III의 화합물 (8b)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 원형 바닥 플라스크에서, 실시예 7에 따라 제조된 화합물 (7b-3)을 CH2Cl2 및 트리플루오로아세트산으로 희석하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 측정시 출발 물질이 사라질 때까지 교반한 후에, 농축하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. CH2Cl2를 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 10％ MeOH/CH2Cl2/NH4OH로 용출하는 바이오타제 12 M 실리카 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (8b)를 수득하였다.
실시예 9
6-(4- 플루오로페닐술파닐 )-3-(4-메톡시벤질)-1H) 인다졸 (10c)의 제조
도 9는 화학식 IV의 화합물 (10c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 원형 바닥 플라스크에서, 6-니트로인돌 (화합물 (1c); 15.5 g, 95 mmol)을 1,4-디옥산 (400 mL)에 용해시켰다. NaOH (3.8 g, 95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2 N NaOH 266 mL를 반응 혼합물에 첨가한 후에 요오드 결정체 (총 214 mmol의 첨가를 위한 54.4 g의 두 부분)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 시트르산으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 10％ NaHSO3, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 (2c) 27.5 mg을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 화합물 (2c) (5.18 g)를 무수 질소 대기하에서 무수 THF 50 mL에 용해시켰다. 상기 용액에 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 1.0 M 용액 18.8 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 15분 동안 교반한 후에, 클로로트리메틸실란 3.20 mL를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (3c) 3.85 g을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 (3c) (3.85 g), 트랜스-2-페닐비닐보론산 766 g, Pd(PPh3)4 531 mg 및 2.0 M Na2CO3 14.20 mL를 무수 질소 대기하에서 디옥산 50 mL에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류 온도로 가열한 후에, 상온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (4c)를 수득하였다.
단계 D: 화합물 (4c) (573 mg) 및 10％ Pd/C 103 mg을 무수 질소 대기하에서 EtOH/THF 3:1 용액 10 mL에 용해/현탁시켰다. 상기 용액에 히드라진 500 ㎕를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOH 및 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (5c)를 수득하였다.
단계 E: 화합물 (5c) (2.51 g)를 무수 질소 대기하에서 아세트산 용액 30 mL 및 물 6 mL에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 농축된 HCl 3.2 mL를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 아질산나트륨 535 mg을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후에, 요오드화나트륨 1.23 mg 및 요오드 885 mg의 수용액 4.0 mL를 반응 혼합물에 첨가하였다. 약 4시간 후에 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (서서히 첨가)으로 켄칭하고, 이어서 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (6c) 1.90 g을 수득하였다.
단계 F: 화합물 (6c) (1.90 g) 및 트리메틸아민-N-옥시드 2수화물 509 mg을 무수 질소 대기하에서 CH2Cl2 30 mL에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 사산화오스뮴 51 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 약 30 mL에 용해된 과요오드산나트륨 (1.71 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (7c) 889 mg을 수득하였다.
단계 G: 화합물 (7c) (460 mg)를 무수 질소 대기하에서 무수 THF 10 mL에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시킨 후에, THF 중 4-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 (0.5 M) 2.80 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 물로 켄칭하고, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 중간 생성물 320 mg을 수득하였다. 중간 생성물 (151 mg)을 무수 질소 대기하에서 CH2Cl2 1 mL 및 트리에틸실란 60 ㎕에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산 1 mL를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2와 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 10:1 헥산/CH2Cl2 내지 100％ CH2Cl2 구배로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (8c) 76.6 mg을 수득하였다.
단계 H: 화합물 (8c) (151 mg), 4-플루오로페닐티올 80 ㎕, 구리 분말 12.0 mg 및 5.0 M 수성 NaOH 300 ㎕를 밀봉된 튜브 내 무수 DMF 1 mL에 첨가한 후에, 90 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 1.0 M 수성 NaOH 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 1.0 M 수성 NaOH, 3.0 N 수성 NH4OH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (9c) 76.6 mg을 수득하였다.
단계 I: 화합물 (9c) (76.6 mg) 및 에틸렌디아민 100 ㎕를 무수 질소 대기하에서 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액 1.6 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 10％ 수성 시트르산 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 5:1 헥산/CH2Cl2 내지 100％ CH2Cl2 구배로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (10c) 25 mg을 수득하였다.
실시예 10
[6-(4- 플루오로페닐술파닐 )-1H- 인다졸 -3-일] 메탄올 (14c)의 제조
도 10은 화학식 IV의 화합물 (14c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 실시예 9에 따라 제조된 화합물 (7c) (520 mg)를 무수 질소 대기하에서 메탄올 5 mL에 용해시켰다. 상기 용액에 나트륨 보로히드라이드 98.3 mg을 첨가하였다. 약 30분 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 이어서 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (12c)를 수득하였다.
단계 B: 화합물 (12c) (151 mg), 메탄올, 4-플루오로페닐티올 100 ㎕, 구리 분말 6.0 mg 및 5.0 M 수성 NaOH 250 ㎕를 밀봉된 튜브 내 무수 DMF 1 mL에 첨가한 후에 90 ℃로 약 30시간 동안 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, CH2Cl2와 1.0 M 수성 NaOH 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 1.0 M 수성 NaOH, 3.0 N 수성 NH4OH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 5:1 CH2Cl2/EtOAc로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (13c) 67.9 mg을 수득하였다.
단계 C: 화합물 (13c) (67.9 mg) 및 에틸렌디아민 100 ㎕를 무수 질소 대기하에서 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M) 1.5 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 환류 온도로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 10％ 수성 시트르산 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (14c) 18 mg을 수득하였다.
실시예 11
6-(4- 플루오로 - 페닐술파닐 )-3- 메톡시메틸 -1H- 인다졸 (17c)의 제조
도 11은 화학식 IV의 화합물 (17c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 실시예 10의 단계 A에 따라 제조된 화합물 (12c) (186 mg)를 무수 질소 대기하에서 무수 THF 5 mL에 용해시켰다. 상기 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％) 36.8 mg을 첨가하고, 반응물을 약 15분 동안 교반한 후에, 요오드화메틸 60 ㎕를 반응 혼합물에 첨가하였다. 약 1시간 후에 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2와 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 100:1 CH2Cl2/EtOAc로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (15c) 76.1 mg을 수득하였다.
단계 B: 화합물 (15c)를 실시예 10의 단계 B에서와 동일한 방식으로 DMF 중 4-플루오로티오페놀, 구리 분말 및 수성 NaOH와 반응시켜 화합물 (16c)를 22％ 수율로 수득하였다.
단계 C: 화합물 (16c)를 실시예 10의 단계 C에서와 동일한 방식으로 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 에틸렌디아민과 반응시켜 화합물 (17c)를 53％ 수율로 수득하였다.
실시예 12
6-(4- 플루오로페녹시 )-3- 메틸 -1H- 인다졸 (18c-2)의 제조
도 12는 화학식 IV의 일반 구조 18c를 갖는 화합물의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, Ar이 4-플루오로페닐인 화합물 (18c-2)의 합성을 기재한다.
단계 A: 2-플루오로-4-히드록시아세토페논 (화합물 (19c); 1.42 g) 및 탄산칼륨 1.40 g을 무수 질소 대기하에서 DMF 30 mL에 용해/현탁시켰다. 상기 반응 혼합물에 벤질 브로마이드 1.20 mL를 첨가하였다. 약 90분 후에 반응 혼합물을 65 ℃로 약 45분 동안 가열하고, 이이서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (20c)를 수득하였다.
단계 B: 화합물 (20c) (1.87 g)를 무수 질소 대기하에서 에틸렌 글리콜 20 mL에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 무수 히드라진 250 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 160 ℃로 약 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 침전된 염을 수집하고, 공기-건조시킨 후에, 에탄올 및 톨루엔으로 물을 공비제거함으로써 추가로 건조시켰다. 침전된 염을 무수 아세토니트릴로 희석한 후에, 디메틸아미노피리딘 500 mg 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC 무수물) 311 mg을 첨가하였다. 모든 고체가 용해된 후에 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (21c) 710 mg을 수득하였다.
단계 C: 화합물 (21c) (710 mg), 포름산암모늄 662 mg 및 펄만 (Pearlman) 촉매 (Pd(OH)2/C) 223 mg을 무수 질소 대기하에서 에탄올 20 mL에 용해/현탁시켰다. 반응물을 85 ℃로 약 30분 동안 가열한 후에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOH로 세척하고, 합한 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (22c)를 수득하였다.
단계 D: 화합물 (22c) (103 mg), 4-플루오로페닐보론산 174 mg, 구리(II) 아세테이트 75 mg 및 트리에틸아민 300 ㎕를 무수 CH2Cl2 2 mL에 용해/현탁시키고, 4 Å 분자체를 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 공기에 약 5시간 동안 노출시킨 후에, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (23c) 85 mg을 수득하였다.
단계 E: 화합물 (23c) (85 mg)를 무수 질소 대기하에서 CH2Cl2/TFA 1:1 용액 2 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후에, 이를 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2와 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (18c-2)를 수득하였다.
일반 구조식 18c를 갖는 다른 화합물을 제조하기 위해, 화합물 (22c)를 단계 D에 기재된 바와 같이 페닐 보레이트 또는 적절하게 치환된 페닐 보레이트와 반응시킨 후에 단계 E에 기재된 바와 같이 처리하였다.
실시예 13
3-에틸-6-(4- 플루오로페닐술파닐 )-1H- 인다졸 (26c)의 제조
도 13은 화학식 IV의 화합물 (26c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 4-플루오로티오페놀 (화합물 (24c); 900 ㎕)을 무수 질소 대기하에서 무수 THF 40 mL에 용해시켰다. 상기 용액에 THF 중 칼륨 tert-부톡시드 (1.0 M) 8.40 mL를 첨가한 후에 무수 DMF 10 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반한 후에, 2,4-디플루오로프로피오페논 1.43 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O와 물 사이에 분배하였다. Et2O 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (25c)를 수득하였다.
단계 B: 화합물 (25c) (2.34 g) 및 무수 히드라진 260 ㎕를 무수 질소 대기하에서 에틸렌 글리콜에 현탁/용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 약 70 ℃로 약 1시간 동안 가열한 후에, 약 160 ℃로 약 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 약 100 mL로 켄칭한 후에, CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. CH2Cl2 층을 물 및 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (26c) 770 mg을 수득하였다.
실시예 14
5-(4- 플루오로페녹시 )-1H- 인다졸 -3-일-아민 (34c)의 제조
도 14는 화학식 VI의 화합물 (34c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 원형 바닥 플라스크에서, MeOH 50 mL 및 톨루엔 200 mL를 5-플루오로-2-니트로벤조산 (화합물 (27c); 10.0 g, 54.0 mmol)에 첨가하였다. 트리메틸실릴디아조메탄 (2.0 M) 약 41 mL를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 버블링이 중지된 후에, 반응물을 아세트산 1 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 화합물 (28c)를 수득하였다.
단계 B: 원형 바닥 플라스크에서, 4-플루오로페놀 (4.0 g, 35 mmol)을 무수 THF 100 mL로 희석하였다. 반응물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시킨 후에, THF (35 mL, 35 mmol) 중 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, THF 50 mL 중 화합물 (28c) (7.4 g, 37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. CH2Cl2를 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 50:50 헥산/CH2Cl2로 용출하는 바이오타제 40 M 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (29c)를 오일로서 수득하였다.
단계 C: 원형 바닥 플라스크에서, 화합물 (29c) (40 g, 13 mmol)를 MeOH 60 mL에 첨가한 후에 6 N NaOH (4.3 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 농축하고, 생성된 잔류물을 물 50 mL로 희석하였다. 2 N HCl (pH = 2.0) 약 5 mL를 첨가하였고, 용액으로부터 고체가 석출되었다. 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후에, 톨루엔에서 농축하여 화합물 (30c)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 원형 바닥 플라스크에서, 화합물 (30c)를 티오닐 클로라이드 40 mL에 용해시키고, 90 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 농축하여 황색빛 고체를 수득하였다. 고체를 아세톤 20 mL에 용해시키고, 빙조에서 0 ℃로 냉각시킨 후에, NH4OH 10 mL를 매우 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후에, 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고, CH2Cl2를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 화합물 (31c)를 수득하였다.
단계 E: 원형 바닥 플라스크에서, 화합물 (31c) (3.4 g, 12.3 mmol)를 디클로로에탄 100 mL에 용해시킨 후에, 옥살릴 클로라이드 (5.4 mL, 62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 오일을 물 (50 mL)에서 교반한 후에, 빙조에서 약 0 ℃로 냉각시키고, NH4OH를 서서히 첨가하여 잉여량의 옥살릴 클로라이드를 켄칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 (32c)를 어두운색 오일로서 수득하였다.
단계 F: 원형 바닥 플라스크에서, 화합물 (32c) (2.21 g, 8.5 mmol)를 EtOH 100 mL로 희석한 후에, Pd(OH)2 (300 mg)에 이어 포름산암모늄 (2.7 g, 43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 온도로 가열하고, 유리 페이퍼를 통해 여과하여 Pd를 제거하고, 페이퍼를 EtOH로 세척하였다. 여액을 농축하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물 (33c)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 G: 화합물 (33c) (280 mg, 1.3 mmol)를 빙수조 내 원형 바닥 플라스크에 넣고, HOAc 5 mL 및 H2O 2.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 O ℃에서 유지하고, HCl (0.35 mL, 6 mmol)을 첨가하고, 5분 후에 NaNO2 (93 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 약 1시간 후에, 이수화염화주석(II) (554 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 막을 수득하였다. 막을 CH2Cl2로 분쇄하고, 고체를 수집하였다. 이어서, 고체를 1-부탄올 (120 ℃)에서 압력 튜브에서 12시간 동안 가열하여 고리화를 유도한 후에, 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 (34c)를 수득하였다.
실시예 15
N-[6-(4- 플루오로페녹시 )-1H- 인다졸 -3-일]- 아세트아미드 (38c-1)의 제조
도 15는 화학식 VI의 화합물 (38c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, X가 산소인 화합물 (38c-1)의 합성을 기재한다.
단계 A: 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (화합물 (35c-1); 1.40 g), 4-플루오로페닐보론산 2.86 g, 구리(II) 아세테이트 1.86 g 및 트리에틸아민 7.20 mL를 무수 CH2Cl2 100 mL에 용해/현탁시키고, 4 Å 분자체를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조 튜브를 통해 공기에 노출시키고, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 10％ 수성 NaHSO4, 1 N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (36c-1) 530 mg을 수득하였다.
단계 B: 화합물 (36c-1) (208 mg) 및 무수 히드라진 150 ㎕을 부탄올 5 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 무수 질소 대기하에서 15시간 동안 환류 온도로 가열한 후에, 상온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하고, 에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 분홍색 고체인 화합물 (37c-1)를 여과를 통해 수집하고, 에틸 에테르로 세척한 후에, 공기-건조시켰다.
단계 C: 화합물 (37c-1) (97 mg) 및 아세트산 무수물 40 ㎕를 무수 질소 대기하에서 디클로로에탄에 현탁/용해시켰다. 반응 혼합물을 60 ℃로 약 1시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 12시간 동안 교반하였다. 백색 침전물인 화합물 (38c-1)을 흡인 여과에 의해 수집한 후에, 공기-건조시켰다.
실시예 16
2-[6-(4- 플루오로페녹시 )-1H- 인다졸 -3-일]- 이소인돌 -1,3- 디온 (39c)의 제조
도 16은 화학식 VI의 화합물 (39c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 실시예 15에 따라 제조된 화합물 (37c-1)을 무수 질소 대기하에서 THF 중 보란 (1.0 M) 1 mL에 용해시켰다. 용액을 60 ℃로 약 2시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (3 mL)을 서서히 첨가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 3:1 CH2Cl2/EtOAc로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (37c-1)을 수득하였다.
단계 B: 화합물 (37c-1) (660 mg) 및 N-카르보에톡시프탈이미드 654 mg을 무수 질소 대기하에서 실온에서 약 13시간 동안 디클로로에탄 15 mL에 현탁/용해시켰다. 약 20분 후에 반응 혼합물을 65 ℃로 약 5.5시간 동안 가열하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 백색 침전물인 화합물 (39c)를 디클로로에탄으로 세척한 후에, 공기-건조시켰다.
실시예 17
3-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일)-6-(4- 플루오로페녹시 )-1H- 인다졸 (40c)의 제조
도 17은 화학식 VI의 화합물 (40c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 실시예 16에 따라 제조된 화합물 (39c) (25 mg)를 무수 질소 대기하에서 무수 THF 1 mL에 현탁시켰다. 상기 용액에 THF 중 BH3의 1.0 M 용액 1.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후에, 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 2.0 mL를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 약 10분 동안 교반한 후에, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (40c) 5 mg을 수득하였다.
실시예 18
5-(4- 플루오로페닐술파닐 )-1H- 인다졸 (4d)의 제조
도 18은 화학식 VII의 화합물 (4d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: CH3CN (11 mL) 중 6-요오도-1H-인다졸 (화합물 (1d))의 혼합물을 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘으로 처리하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, CH3CN (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC 무수물)의 용액을 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 H2O와 에테르 사이에 분배하였다. 1 N HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (2d)를 오일로서 수득하였다.
단계 B: DMF (25 mL) 중 화합물 (2d)의 혼합물을 5 N KOH, 구리 분말 및 ArSH로 처리하였다. 본 실시예에서 ArSH는 4-플루오로티오페놀이었다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 48시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하고, 1 N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2에서 추출하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 100％ CH2Cl2, 5％ Et2O/CH2Cl2, 이어서 10％ Et2O/CH2Cl2로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (4d)를 수득하였다.
실시예 19
5-(4- 플루오로페닐술파닐 )-1-이소프로필-1H- 인다졸 (5d-1)의 제조
도 19는 화학식 VII의 화합물 (5d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, R이 이소프로필인 화합물 (5d-1)의 합성을 기재한다.
THF (1 mL) 중 실시예 18에 따라 제조된 화합물 (4d)의 용액을 분말화된 KOH로 처리한 후에, 18-크라운-6 및 RI를 첨가하였다. 본 실시예에서, RI는 이소프로필 요오다이드였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 4:1 헥산/Et2O로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (5d-1)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 20
5- 요오도 -1-(4-메톡시벤질)-1H- 인다졸 (8d-1)의 제조
도 20은 화합물 (8d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, Ar1이 4-메톡시페닐인 화합물 (8d-1)의 합성을 기재한다.
단계 A: 6 M HCl (150 mL) 중 5-아미노인다졸 (화합물 (6d))의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (15 mL) 중 NaNO2의 용액으로 적가하여 처리하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 (105 mL) 중 KI의 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 10％ Na2S2O3로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 2-상 혼합물을 여과하고, 불용성 고체를 물로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 포화 NaHCO3, 물로 추가로 세척하고, 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 분홍색 잔류물을 수득하였다.
단계 B: DMF 중 화합물 (1d)의 용액을 K2CO3으로 처리한 후에, 치환되거나 비치환된 벤질 할라이드를 실온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 본 실시예에서, 벤질 할라이드는 벤질 클로라이드였다. 혼합물을 질소 대기하에 100 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 NaI (123 mg) 0.2 당량으로 처리하고, 18시간 동안 가열을 계속하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 1 N HCl에 녹였다. 유기 층을 분리하고, 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 3:1 헥산/Et2O 내지 3:2 헥산/Et2O 구배로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (8d-1)을 수득하였다.
실시예 21
5-(4- 플루오로벤젠술포닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 인다졸 (10d-1)의 제조
도 21은 화학식 IX의 화합물 (10d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, Ar1이 4-메톡시페닐이고 Ar2가 4-플루오로페닐인 화합물 (10d-1)의 합성을 기재한다.
단계 A: 물 및 DMF의 용액 중 화합물 (8d), 5 N KOH, 구리 분말 및 Ar2SH의 혼합물을 약 18시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 본 실시예에서, Ar2SH는 4-플루오로티오페놀이었다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 4:1 헥산/Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 (SepPak) 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (9d)를 수득하였다.
단계 B: MgSO4를 함유하는 아세톤 (0.2 mL) 중 화합물 (9d)의 용액을 물 (0.2 mL) 중 NaIO4 및 KMnO4의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 아황산수소나트륨으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (10d) 2.1 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 22
5-(4- 플루오로벤젠술피닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H- 인다졸 (11d-1)의 제조
도 22는 화학식 VIII의 화합물 (11d-1)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 1:1 물/아세토니트릴 중 실시예 21에 따라 제조된 화합물 (9d-1)의 용액을 NaIO4로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고, 4:1, 2:1 및 1:1 헥산/Et2O 구배로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11d-1)을 수득하였다.
실시예 23
1- 벤젠술포닐 -5-(4- 플루오로페닐술파닐 )-1H- 인다졸 (13d)의 제조
도 23은 화학식 VII의 화합물 (13d)의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 피리딘 중 5-요오도인다졸 (화합물 (1d))의 용액을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 벤젠술포닐 클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 1 N HCl에 녹였다. 유기 층을 분리하고, 1 PS 여과 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 5:1 헥산/Et2O로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (12d)를 수득하였다.
단계 B: 물 및 DMF의 용액 중 화합물 (12d), 5 N KOH, 구리 분말 및 4-플루오로티오페놀의 혼합물을 약 18시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 4:1 헥산/Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (13d)를 수득하였다.
실시예 24
3- 클로로 -6- 페녹시벤조[d]이속사졸 (8e-1)의 제조
도 24는 화학식 V의 화합물 (8e)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, Ar2가 페닐인 화합물 (8e-1)의 합성을 기재한다.
단계 A: MeOH 중 4-플루오로-2-히드록시벤조산 (화합물 (1e))의 용액을 농축된 H2SO4로 서서히 처리한 후에, 12일 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하고, 오일을 CH2Cl2에 녹였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 염수, 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 (2e) 12.7 g을 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 B: DMF (200 mL) 중 화합물 (2e), K2CO3, 및 벤질 클로라이드의 용액을 95 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 7:2 헥산/EtOAc로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (3e) 19.4 g을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 C: DMSO (2 mL) 중 화합물 (3e)의 용액을 K2CO3으로 처리한 후에, Ar2OH를 질소 대기하에 실온에서 첨가하였다. 본 실시예에서, Ar2OH는 페놀이었다. 혼합물을 질소 대기하에 90 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 물 (1 mL)을 서서히 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 어두운색 오일을 수득하였다. 오일을 6:1 헥산/Et2O로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (4e-1)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 D: MeOH (30 mL) 중 화합물 (4e-1)의 1.0 M 용액을 질소로 퍼징하고, 20％ Pd(OH)2/C (15 중량％ = 297 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가의 질소로 퍼징한 후에, 수소하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 투명한 오일을 수득하고, 이를 5％ Et2O/헥산으로 용출하는 바이오타제 컬럼 상에서 정제하여 화합물 (5e-1)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 E: 3 M NaOH (9 mL)를 물 (14 mL) 중 NH2OH·HCl의 용액에 첨가한 후에, 디옥산 (10 mL) 중 화합물 (5e-1)의 용액을 첨가하였다. 불투명한 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 2 M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 베이지색 고체 235 mg을 수득하였다. 상기 고체를 4:1 헥산/EtOAc로 분쇄하고, 백색 고체로 생성된 화합물 (6e-1)을 여과에 의해 수집하였다.
단계 F: THF 중 카르보닐디이미다졸의 용액을 THF 중 화합물 (6e-1)의 환류 용액에 첨가하고, 18시간 동안 계속 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하고, 물로 희석하고, 1 N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 화합물 (7e-1)을 담황색 고체 또는 발포체로서 수득하였다.
단계 G: POCl3 중 화합물 (7e-1)의 현탁액을 실온에서 트리에틸아민으로 처리하고, 혼합물을 110 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물을 함유하는 비이커 내에 부었다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 화합물 (8e-1) 10 mg을 호박색 오일로서 수득하였다.
실시예 25
3,6- 디페녹시 - 벤조[d]이속사졸 (9e-1)의 제조
도 25는 화학식 V의 화합물 (9e)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, Ar1이 페닐이고 Ar2가 페닐인 화합물 (9e-1)의 합성을 기재한다. DMF (1 mL) 중 실시예 24에 따라 제조된 화합물 (8e-1)의 용액을 DMF 중 NaH 및 페놀의 혼합물 (1 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 1 N HCl과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 1 PS 페이퍼를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 4:1 헥산/Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (9e-1)을 투명한 오일로서 수득하고, 이를 긴 백색 침상물로 고체화하였다.
실시예 26
(4- 메톡시 - 페닐 )-(6- 페녹시 - 벤조[d]이속사졸 -3-일)-아민 (10e-1)의 제조
도 26은 화학식 V의 화합물 (10e)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, Ar1이 4-메톡시페닐이고 Ar2가 페닐인 화합물 (10e-1)의 합성을 기재한다. THF 중 Ar1NH2의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 n-부틸 리튬으로 처리하였다. 본 실시에에서, Ar1NH2는 아닐린이었다. -78 ℃에서 20분 동안 교반한 후에, THF 중 실시예 25에 따라 제조된 화합물 (8e-1)의 용액을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후에, 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 물로 세척하고, 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고, 4:1 헥산/Et2O로 용출하는 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (10e-1)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 27
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 옥심 (7f-1)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다. 본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, R2가 H이고, Ar이 2,4-디플루오로페닐인 화합물 (7f-1)의 합성을 기재한다.
단계 A: 암모늄 테트라플루오로보레이트 (20.97 g, 200 mmol)를 수성 아세트산 (AcOH 500 mL/물 250 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 4-브로모-2-메틸아닐린 (화합물 (1f), 18.61 g, 100 mmol) 및 농축된 수성 HCl (36％ 중량/중량, 12 N, 500 mmol) 42 mL를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반한 후에, NaNO2 (7.59 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 16시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하고, 고 진공하에 건조시켰다. 고체를 CHCl3 500 mL에 현탁시키고, KOAc (12.76 g, 130 mmol) 및 18-크라운-6 (7.93 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 5-브로모-1H-인다졸 (2f) 30 g을 황갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 조 화합물 (2f) (100 mmol)를 DMF 250 mL에 용해시켰다. K2CO3 (20.7 g, 150 mmol) 및 1-브로모 2-메틸프로판 (16.3 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 120 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 물 (200 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL)를 잔류물에 첨가하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질 약 30 g을 수득하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (1:9 내지 1:4 에테르/헥산)에 의해 정제하여 화합물 (3f-1) 12.87 g을 암적색 오일로서 수득하였고, 단계 A 및 B에 대한 수율은 50.8％였다.
Figure 112009009323639-PAT00039
단계 C: 화합물 (3f-1) (121.0 mg, 0.478 mmol)을 에테르 2 mL에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 0.59 mL, 1.004 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (58 ㎕, 0.526 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 수회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하고, 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-1)을 담황색 결정질 고체 (104.5 mg, 69.1％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00040
단계 D: 화합물 (4f-1) (316.3 mg, 1.00 mmol), 트리아세톡시퍼요오디난 (445.3 mg, 1.05 mmol) 및 CH2Cl2 10 mL를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 K2CO3 용액 10 mL로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 1:2 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-1) 237.6 mg을 점성이 있는 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00041
단계 E: 화합물 (5f-1) (96.7 mg, 0.308 mmol), 히드록실아민-HCl (화합물(6f-1); 213.8 mg, 3.076 mmol), 및 피리딘 5 mL의 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 20 mL에 용해시켰다. 백색 고체가 침전되었고, 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하고, 1:2 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (7f-1) 66.5 mg을 이성질체의 1:4 혼합물인 담황색 발포성 고체 (65.5％ 수율)로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 330 (M+1)로 검출됨.
실시예 28
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O-에틸- 옥심 (7f-3)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, R2가 에틸이고, Ar이 2,4-디플루오로페닐인 도 27에 나타낸 화학식 XII의 화합물 (7f-3)의 합성을 기재한다. R1이 이소부틸이고 Ar이 2,4-디플루오로페닐인 화합물 (5f)를 실시예 27의 단계 A 내지 D에 따라 제조하였다. 화합물 (5f) (43.3 mg, 0.138 mmol), O-에틸-히드록실아민-HCl 염 (53.8 mg, 0.551 mmol) 및 무수 피리딘 2 mL의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물에 물 2 mL 및 CH2Cl2 2 mL를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:4 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (7f-3) 21.2 mg을 이성질체의 1:9 혼합물인 오일 (43.1％ 수율)로서 수득하였다.
실시예 29
{2-[(2,4- 디플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메틸렌아미노옥시 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (7f-5)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, R2가 CH2CH2NHBoc이고, Ar이 2,4-디플루오로페닐인 도 27에 나타낸 화학식 XII의 화합물 (7f-5)의 합성을 기재한다. R1이 이소부틸이고 Ar이 2,4-디플루오로페닐인 화합물 (5f)를 실시예 27의 단계 A 내지 D에 따라 제조하였다. 화합물 (5f) (50 mg, 0.159 mmol), 실시예 30에 기재된 바와 같은 (2-아미노옥시에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (112 mg, 0.636 mmol), 피리딘 (1.5 mL), 및 6 N HCl-MeOH (농축된 HCl과 MeOH의 부피비 1:1 혼합물) 1 방울의 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 1:2 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (7f-5)를 63.9％ 수율로 수득하였다.
실시예 30
(2- 아미노옥시 -에틸)- 카르밤산 t-부틸 에스테르의 제조
도 28은 (2-아미노옥시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: (2-브로모-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (2.77 g, 12.39 mmol), N-히드록시프탈이미드 (2.02 g, 12.39 mmol), TEA (5.18 mL, 37.16 mmol) 및 DMF 25 mL의 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하였다. 백색 고체가 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시키고, 용액을 1 N HCl (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 백색 고체 0.842 g (22％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: [2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.842 g, 2.749 mmol)를 CH2Cl2 20 mL에 용해시키고, 메틸 히드라진 (150 ㎕, 2.776 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 메틸 히드라진을 첨가하자마자, 백색 침전물이 형성되었다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 점성이 있는 오일 0.496 g (102％ 수율)을 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 31
(4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 옥심 (7f-2)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, R2가 H이고, Ar이 4-플루오로페닐인 도 27에 나타낸 화학식 XII의 화합물 (7f-2)의 합성을 기재한다.
단계 A 및 B: 화합물 (3f)를 실시예 27의 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 C: 화합물 (3f-2) (616.3 mg, 2.436 mmol)를 에테르 20 mL에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 2.94 mL)을 적가하였다. t-BuLi을 첨가한 후에, 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-플루오로벤즈알데히드 (290 ㎕, 2.678 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 CH2Cl2로 켄칭하고, 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 화합물 (4f-2) 750 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-2) 554 mg을 밝은 갈색 고체 (76.3％ 수율)로서 수득하였다.
단계 D: 화합물 (4f-2) (100.6 mg, 0.337 mmol)를 CH2Cl2 10 mL에 용해시키고, "데스 마틴 퍼요오디난 (Dess Martin periodinane)" (트리아세톡시퍼요오디난; 150.2 mg, 0.354 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 25분 후 흐려졌다. 반응물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하고, 분별 깔때기에 옮겼다. 혼합물을 CH2Cl2 30 mL로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 황색 불용성 고체가 유기 층과 수성 층 사이에 형성되었고, 이를 제거하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-2)를 오일로서 85.4％ 수율로 수득하였다.
단계 E: 피리딘 1 mL 중 화합물 (5f-2) (41.6 mg, 0.140 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (20.0 mg, 0.281 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1일 후에, HPLC 추적은 약 50％ 전환률을 나타내었다. NH2OH-HCl을 추가로 5 당량 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 1:2 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (7f-2) 31.4 mg (71.8％ 수율)을 이성질체의 1:2 혼합물로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 312 (M+1)로 검출됨.
실시예 32
(4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O-에틸- 옥심 (7f-4)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, R2가 에틸이고, Ar이 4-플루오로페닐인 도 27에 나타낸 화학식 XII의 화합물 (7f-4)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 D: 화합물 (5f-2)를 실시예 31의 단계 A 내지 D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 E: 화합물 (5f-2) (51.2 mg, 0.173 mmol), O-에틸-히드록실아민-HCl (67.4 mg, 0.691 mmol) 및 무수 피리딘 2 mL의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물에 물 2 mL 및 CH2Cl2 2 mL를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:4 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (7f-4) 47.1 mg을 이성질체의 1:2 혼합물인 오일 (80.3％ 수율)로서 수득하였다. MS ESI(+) m/z 340 (M+1)로 검출됨.
실시예 33
{2-[(4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메틸렌아미노옥시 ]-에틸}- 카르 밤산 tert -부틸 에스테르 (7f-6)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, R2가 CH2CH2NHBoc이고, Ar이 4-플루오로페닐인 도 27에 나타낸 화학식 XII의 화합물 (7f-6)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 D: 화합물 (5f-2)를 실시예 31의 단계 A 내지 D에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 E: 화합물 (5f-2), 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조된 (2-아미노옥시에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.675 mmol), 피리딘 (1.5 mL) 및 6 N HCl/MeOH (농축된 HCl과 MeOH의 부피비 1:1 혼합물) 1 방울의 혼합물을 실온에서 39시간 동안 교반하였다. 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (7f-6) 65.6 mg을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율 85.5％). 1H-NMR에서는 화합물 (7f-6)이 1:1.8 비율의 이성질체인 것으로 나타났다.
실시예 34
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O-벤질- 옥심 (7f-7)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-7)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 5f를 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 5f (76.9 mg, 0.244 mmol)를 피리딘 2 mL에 용해시키고, O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (0.195 g, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 현탁시키고, 현탁액을 면전(plug of cotton)으로 여과하고, 1:4 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (7f-7) 0.069 g을 E-이성질체 및 Z-이성질체의 1:4 혼합물로서 수득하였다 (수율 67.2％). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)로 검출됨.
실시예 35
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O-(2-아미노에틸)- 옥심 (7f-8)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-8)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (7f-5)를 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (7f-5) (32.3 mg, 0.0656 mmol)를 CH2Cl2:TFA의 1:1 혼합물 2 mL에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 전체 혼합물을 감압하에 농축하고, 고 진공하에 밤새 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 5 mL에 용해시키고, 포화 K2CO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 (7f-8) 18.6 mg을 오일로서 수득하였다 (수율 76.1％). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)로 검출됨.
실시예 36
(4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O- 메틸 - 옥심 (7f-9)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-9)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (5f-2)를 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (5f-2)를 (에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.675 mmol), 피리딘 (1.5 mL)에 용해시키고, 피리딘 및 MeONH2-HCl 2 mL 중 1 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 현탁시키고, 현탁액을 면전으로 여과하고, 1:4 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 분획물 (1) 33.5 mg, 분획물 (2) 1.0 mg 및 혼합 분획물 17.7 mg으로, 화합물 (7f-9) 총 52.2 mg을 수득하였다 (수율 58％). MS (ESI+) m/z 344 (M+H)로 검출됨.
실시예 37
(4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O-(2- 아미노에틸 )- 옥심 (7f-10)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-10)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (7f-6)을 실시예 33에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (7f-6) (50.5 mg, 0.107 mmol)을 CH2Cl2 4 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 용액에 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 고 진공하에 밤새 건조시켰다. 오일을 CH2Cl2 10 mL에 용해시키고, 포화 K2CO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하여 이성질체의 1:2 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-10) 34.9 mg을 오일로서 수득하였다 (수율 88.6％). MS (ESI+) m/z 355 (M+H)로 검출됨.
실시예 38
2,4-( 디플루오로페닐 )-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O- 메틸 옥심 (7f-11)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-11)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (9f-1)을 실시예 74에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (9f-1) (622 mg, 2.409 mmol), K2CO3 (499 mg, 1.50 당량) 및 DMF (10 mL)를 슈렝크(Schlenk) 튜브에 넣었다. 요오도메탄 (225 ㎕, 1.50 당량)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 튜브를 100 ℃로 가열하였다. 100 ℃에서 23시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 개봉하였다. 혼합물을 원형 바닥 플라스크로 옮기고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-13) 176 mg을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 26.9％). MS (ESI+) m/z 273 (M+H)로 검출됨.
단계 C: 화합물 (5f-13) (0.040 g, 0.147 mmol) 및 메톡실아민 HCl 염 (0.123 g, 1.47 mmol)을 5 mL 반응 용기에 넣고, 피리딘 1 mL를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 50 ℃로 가열하였다. 18시간 후에, 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체의 1:9 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-11) 0.033 g을 점성이 있는 오일로서 수득하였다 (수율 74.6％). MS (ESI+) m/z 302 (M+H)로 검출됨.
실시예 39
(2,4- 디플루오로페닐 )-[1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 인다졸 -5-일]- 메탄온 옥심 (7f-12)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-12)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (5f-11)을 실시예 74에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (5f-11), 히드록실아민-HCl (0.051 g, 0.735 mmol) 및 피리딘 1 mL를 반응기에 넣고, 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 14.5시간 후에, 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체의 1:4 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-12) 22.9 mg을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 87.7％). MS (ESI+) m/z 356 (M+H)로 검출됨.
실시예 40
(2,4- 디플루오로페닐 )-[1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-1H- 인다졸 -5-일]- 메탄 온 O- 메 틸 옥심 (7f-13)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-13)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (5f-11)을 실시예 74에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (5f-11) (0.023 g, 0.067 mmol), 히드록실아민-HCl (0.056 g, 0.676 mmol) 및 피리딘 1 mL를 반응기에 넣고, 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 14.5시간 후에, 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체의 1:4 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-13) 19.6 mg을 백색 발포체로서 수득하였다 (수율 78.5％). MS (ESI+) m/z 370 (M+H)로 검출됨.
실시예 41
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1- 메탄술포닐 -1H- 인다졸 -5-일) 메탄온 옥심 (7f-14)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-14)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (9f-1)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (9f-1) (258 mg, 1.00 mmol)을 피리딘 5 mL에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (81 ㎕, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후에, 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-14) 238.1 mg을 백색 고체로서 수득하였다 (전체 수율 70.8％).
Figure 112009009323639-PAT00042
단계 C: 화합물 (5f-14) (0.060 g, 0.177 mmol), 히드록실아민-HCl (0.123 g, 1.77 mmol) 및 피리딘 1 mL를 반응기에 넣고, 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 26시간 후에, 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 2:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 MeOH-CH2Cl2 혼합물에 용해시키고, 컬럼에 로딩하여 이성질체의 1:2 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-14) 37.4 mg을 백색 분말로서 수득하였다 (수율 60.0％). MS (ESI+) m/z 352 (M+H)로 검출됨.
실시예 42
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1- 메탄술포닐 -1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O- 메틸 옥심 (7f-15)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-15)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (5f-14)를 실시예 41에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (5f-14) (0.060 g, 0.250 mmol), 메톡실아민-HCl (0.209 g, 2.50 mmol) 및 피리딘 1 mL를 반응기에 넣고, 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 26.5시간 후에, 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체의 1:4 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-15) 44.8 mg을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 49％). MS (ESI+) m/z 366 (M+H)로 검출됨.
실시예 43
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 O- 메틸 옥심 (7f-16)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-16)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 화합물 (9f-1)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (9f-1) 및 메톡실아민 HCl 염을 5 mL 반응 용기에 넣고, 피리딘 1 mL를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 50 ℃로 가열하였다. 18시간 후에, 잉여량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체의 1: 4 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-16) 33.0 mg을 점성이 있는 오일로서 수득하였다 (수율 74.6％). MS (ESI+) m/z 288 (M+H)로 검출됨.
실시예 44
(1-알릴-1H- 인다졸 -5-일)-(2,4- 디플루오로페닐 )- 메탄온 옥심 (7f-17)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-17)의 합성을 위한 반응식은 나타낸다.
단계 A: 화합물 (9f-1)을 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (9f-1) (0.516 g, 2.00 mmol), K2CO3 (0.0415 g, 3.00 mmol), DMF (10 mL) 및 알릴 브로마이드 (0.363 g, 3.00 mmol)를 슈렝크형 튜브에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100 ℃로 가열하였다. 19시간 후에, 상청액을 따라내고, 염을 DMF (5 mL×3)로 세척하였다. 합한 상청액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-12) 142.1 mg을 수득하였다 (수율 23.8％). MS (ESI+) m/z 299 (M+H)로 검출됨.
단계 C: 화합물 (5f-12) (0.027 g, 0.090 mmol), 히드록실아민-HCl (0.063 g, 0.90 mmol) 및 피리딘 (1 mL)을 반응 용기에 넣고, 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 21.5시간 후에, 반응물을 분별 깔대기로 옮기고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl (20 mL) 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체의 1:3 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-17) 23.1 mg을 발포성 고체로서 수득하였다 (수율 81.6％). MS (ESI+) m/z 356 (M+H)로 검출됨.
실시예 45
(1-알릴-1H- 인다졸 -5-일)-(2,4- 디플루오로페닐 )- 메탄온 O- 메틸 옥심 (7f-18)의 제조
도 27은 화학식 XII의 화합물 (7f-18)의 합성을 위한 반응식은 나타낸다.
단계 A: 화합물 (5f-12)를 실시예 44에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (5f-12) (0.027 g, 0.090 mmol), 메톡실아민-HCl (0.063 g, 0.90 mmol) 및 피리딘 (1 mL)을 반응 용기에 넣고, 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 21.5시간 후에, 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체의 1:3 혼합물을 포함하는 화합물 (7f-18) 24.7 mg을 오일로서 수득하였다 (수율 83.1％). MS (ESI+) 328 (M+H)로 검출됨.
실시예 46 내지 61에는 화학식 XIII의 본 발명의 아미드 화합물의 합성을 기재한다. 도 29는 구조식 1g의 화합물의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
실시예 46
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 아미드 (1g-1)의 제조
단계 A: 1-플루오로-3-메틸-벤젠 (화합물 1 g; 18.7 g, 170 mmol)을 3목 500 mL 플라스크에 첨가하고, -78 ℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 칼륨 t-부톡시드 (11.0 g, 170 mmol) 용액을 주사기로 서서히 첨가하였다. 10분 후에, 펜탄 중 t-BuLi (19.0 g, 170 mmol)를 질소하에 캐뉼라로 서서히 반응 혼합물에 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응물을 -78 ℃조에서 꺼낸 다량의 분쇄된 신선한 드라이아이스로 켄칭하고, 금속 스패츌라를 사용하여 수동 교반하여 암갈색 물질을 훨씬 엷은 황색 슬러리로 변화시켰다. 수동 혼합한지 20분 후에, 물 약 500 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 Et2O로 세척하고, 이어서 6 N HCl를 사용하여 pH 3 미만으로 산성화시키고, Et20로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 화합물 2g 10 g을 수득하였다 (수율 45％).
Figure 112009009323639-PAT00043
단계 B: 화합물 (2g) (8.0 g, 52 mmol)를 500 mL 플라스크에 첨가하고, 염수 빙조 온도로 냉각시켰다. H2SO4 (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 이어서, 신선하게 제조된 H2SO4 (6.11 g, 62.3 mmol)와 HNO3 (5.2 g, 83 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 10분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 3시간 후에, 반응이 완료되었고, 이를 얼음/빙수 1500 mL에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 냉수로 수회 세정하고, 고 진공하에 건조시켜 화합물 (3g) 8 g을 수득하였다 (수율 80％).
Figure 112009009323639-PAT00044
단계 C: 화합물 (3g) (8 g, 40.0 mmol)을 MeOH에 용해시키고, H2SO4 (20.0 g, 201 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응물을 농축하고, 얼음 및 물로 희석하고, 초음파 처리하고, 여과하고, 냉수로 수회 세정하고, 고 진공하에 2일 동안 건조시켰다. 조 물질인 화합물 (4g)를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112009009323639-PAT00045
단계 D: 화합물 (4g) (5.4 g, 41 mmol)를 THF에 첨가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 4-플루오로페놀 (5.1 g, 45 mmol)을 첨가하였다. 이어서, NaH (오일 중 60％) (1.8 g, 45 mmol)를 부분으로 나누어 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 더 교반하였다. 반응물을 농축하고, 매우 과량의 0.5 N Na2CO3을 사용하여 pH 7.0으로 켄칭하였다. 반응물을 30분 동안 초음파 처리하고, 여과하고, 추가의 완충액 및 H2O로 세정하였다. 반응물을 고 진공하에 1시간 동안 건조시키고, 이어서 THF 및 MgSO4에 첨가하여 건조시키고, 여과 및 증발시켜 화합물 (5g) 대략 8 g을 수득하였다 (수율 75％).
Figure 112009009323639-PAT00046
단계 E: 화합물 (5g) (10.0 g, 33.0 mmol) 및 아연 (11.0 g, 164 mmol)을 메탄올에 첨가하고, 교반하였다. 아세트산 (4.0 g, 66 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 초음파 처리하고, 셀라이트로 통과시켰다. 용액을 농축하여 화합물 (6g) 대략 14 g 및 아연 부산물을 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에 사용하였다.
단계 F: 화합물 (6g) (9.0 g, 33.0 mmol), 암모늄 테트라플루오로보레이트 (6.0 g, 65 mmol) 및 HCl (17.0 g, 163 mmol)을 AcOH/H2O (2:1) 200 mL에 첨가하고, 초음파 처리하였다. 물질을 원형 바닥 옆면으로부터 긁어내고, NaNO2 (2.7 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 초음파 처리하였더니 암갈색으로 변하면서 새로운 침전물 형성 (생성물 염)이 관찰되었다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 65 ℃에서 고속 진공으로 농축하고, 이어서 톨루엔에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질인 화합물 (7g)를 임의의 후처리(workup)없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 G: 화합물 (7g) (11.0 g, 31 mmol), 아세트산칼륨 (5.2 g, 53 mmol) 및 18-크라운-6 (0.1 당량)을 클로로포름에 첨가하고, 10분 동안 초음파 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 컬럼을, 대략 2 인치의 실리카 겔, 실리카 겔 또는 상부에 적층된 2 인치의 셀라이트, 셀라이트 상부 위의 1 시트의 여과지 및 여과지 상부 위의 1/2 인치의 샌드로 이루어진 1000 mL 여과 플라스크 중에 패킹하였다. 컬럼을 CHCl3로 세척하였다. 조 물질을 CHCl3 중에서 컬럼 상에 직접 로딩하고, 다량의 황색 물질이 빠져나올 때까지 컬럼을 CHCl3로 용출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 사용하여 생성물을 컬럼에부터 용출하고, 에틸 아세테이트 수집물을 모으고, 농축하여 화합물 (8g) 대략 7 g을 수득하였다 (수율 95％). MS (ESI+) m/z 287 (M+H)로 검출됨.
단계 H: 화합물 (8g) (0.250 g, 0.87 mmol)를 무수 DMF에 첨가하고, 여기에 이소부틸 브로마이드 (0.15 mL, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (0.5 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 셉텀으로 덮은 반응기에 넣고, 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 물질을 1:1 디에틸 에테르/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (9g-1) 0.1 g을 수득하였다 (수율 33％). MS (ESI+) m/z 343 (M+H)로 검출됨.
단계 I: 화합물 (9g-1) (0.100 g, 0.292 mmol)을 1 N LiOH/THF의 1:1 혼합물에 넣고, 55 ℃에서 교반하였다. 4시간 후에, THF를 증발시키고, 1 N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 초음파 처리하고, 여과하여 화합물 (10g) 대략 0.075 g을 순수한 물질로서 단리하였다 (수율 78％). MS (ESI+) m/z 329 (M+H)로 검출됨.
단계 J: THF (1 mL) 중 화합물 (10g) (20 mg, 0.061 mmol) 용액을 실온에서 질소 대기하에 CDI (1.2 당량)으로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 디옥산 중 0.5 M NH4 (0.11 mL, 0.67 mmol)로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 혼합물을 CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-1) 2.2 mg을 오일로서 수득하였다 (수율 12％).
Figure 112009009323639-PAT00047
실시예 47
[5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-일]-모르폴린-4-일- 메탄온 (11g-2)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 모르폴린 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-2)를 오일로서 수득하였다 (수율 93％).
실시예 48
[5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-일]-(4- 메틸피페라진 -1-일)-메탄온 (11g-3)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 1-메틸-피페라진 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-3)을 오일로서 수득하였다 (수율 95％).
실시예 49
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (1-벤질피페리딘-4-일)-아미드 (11g-4)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 1-벤질-피페리딘-4-일-아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-4)를 오일로서 수득하였다 (수율 97％).
실시예 50
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (2- 벤질아미노에 틸)-아미드 (11g-5)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 N1-벤질-에탄-1,2-디아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-5)를 오일로서 수득하였다 (수율 100％).
실시예 51
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (2-피페리딘-일-에틸)-아미드 (11g-6)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-6)을 오일로서 수득하였다 (수율 100％).
실시예 52
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-아미드 (11g-7)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-7)을 오일로서 수득하였다 (수율 63％).
실시예 53
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (3-모르폴린-4-일-프로필)-아미드 (11g-8)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 3-모르폴린-4-일-프로필아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-8)을 오일로서 수득하였다 (수율 70％).
실시예 54
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (3-디메틸아미노프로필)-아미드 (11g-9)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 N-1-디메틸-프로판-1,3-디아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-9)를 오일로서 수득하였다 (수율 44％).
실시예 55
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (2- 디메틸아미노 에틸)-아미드 (11g-10)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)으로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 N1-디메틸-에탄-1,2-디아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-10)을 오일로서 수득하였다 (수율 58％).
실시예 56
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 메틸 -(1-메틸피페리딘-4-일)-아미드 (11g-11)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)으로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-11)을 오일로서 수득하였다 (수율 3％).
실시예 57
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 [3-( 메틸페닐아미 노)-프로필]-아미드 (11g-12)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)으로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 N1-메틸-N1-페닐-프로판-1,3-디아민 (1 당량)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-12)를 오일로서 수득하였다 (수율 78％).
실시예 58
3-{[5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-카르보닐]-아미노}- 피롤 리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 (11g-13)의 제조
THF 중 5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (화합물 (10g), 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 실온에서 질소 대기하에 카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)으로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 당량)로 처리하였다. 추가의 18시간 후에, 용매를 서서히 증발시키고, 잔류물을 100％ CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출하며 셉팩 카트리지 상에서 정제하여 화합물 (11g-13)을 오일로서 수득하였다 (수율 94％).
실시예 59
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (2-디메틸아미노에틸) 아미드 (11g-14)의 제조
단계 A: 화합물 (8g)를 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (8g), 2-브로모-1,1,1-트리플루오로-에탄, K2CO3 및 DMF를 합하여 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄 추가 2 당량을 첨가하고, 반응물을 90 ℃에서 교반하였다. 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄을 몇 당량을 추가로 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 톨루엔에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산/Et2O로 용출)에 의해 정제하여 화합물 (9g-2) 80 mg을 수득하였다 (수율 24％). MS (ESI+) m/z 369 (M+H)로 검출됨.
단계 C: 화합물 (9g-2) (0.075 g, 0.20 mmol)를 1 N LiOH/THF의 1:1 혼합물에 넣고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 1 N HCl을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 초음파 처리하고, 여과하여 화합물 (10g-2) 대략 0.070 g을 순수한 물질로서 단리하였다 (수율 97％). MS (ESI+) m/z 355 (M+H)로 검출됨.
단계 D: 화합물 (10g-2) (0.03 g, 0.847 mmol), 벤조트리아졸-1,3-디올 (0.022 g, 0.25 mmol) 및 (3-디메틸아미노프로필)-에틸카르보디이미드 (0.011 g, 0.10 mmol)를 디클로로에탄에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, N1-디메틸-에탄-1,2-디아민 (0.019 g, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 고 진공하에 건조시키고, 방법 C (하기 참조)에 따라 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (11g-14) 25 mg을 TFA 염으로서 수득하였다 (수율 56％).
Figure 112009009323639-PAT00048
실시예 60
5-(4- 플루오로페녹시 )-1- 메틸 -1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (2- 디메틸아미노에틸 ) 아미드 (11g-15)의 제조
단계 A: 화합물 (8g)를 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (8g), 요오도메탄 및 K2CO3을 DMF에 첨가하고, 약 75 ℃로 가열하였다. 48시간 후에, 반응물을 여과하여 K2CO3을 제거하고, 농축하고, 톨루엔에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피 (1:1 Et2O/헥산으로 용출)에 의해 정제하여 화합물 (9g-3) 70 mg을 수득하였다 (수율 36.7％). MS (ESI+) m/z 301 (M+H)로 검출됨.
단계 C: 화합물 (9g-3) (0.075 g, 0.25 mmol)을 1 N LiOH /THF의 1:1 혼합물에 넣고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 1 N HCl을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 초음파 처리하고, 여과하여 화합물 (10g-3) 대략 0.060 g을 순수한 물질로서 수득하였다 (수율 84％). MS (ESI+) m/z 287 (M+H)로 검출됨.
단계 D: 화합물 (10g-3) (0.030 g, 0.105 mmol), 벤조트리아졸-1,3-디올 (0.028 g, 0.31 mmol) 및 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 (0.019 g, 0.13 mmol)를 디클로로에탄에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, N1-디메틸-에탄-1,2-디아민 (0.024 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로에탄에 녹이고, 고 진공하에 건조시키고, 실시예 86의 방법 C에 따라 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (11g-15) 25 mg을 TFA 염으로서 수득하였다 (수율 52％).
Figure 112009009323639-PAT00049
실시예 61
5-(4- 플루오로페녹시 )-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (2- 디메틸아미노에틸 ) 아미드 (11g-16)의 제조
단계 A: 화합물 (8g)를 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (8g)를 THF 중에서 교반하고, 1 N LiOH 1 부피 당량을 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 1 N HCl로 켄칭하고, 냉각시키고, 초음파 처리하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 (10g-4) 0.40 g을 수득하였다 (84％ 순수한 물질). MS (ESI+) m/z 287 (M+H)로 검출됨.
단계 C: 화합물 (10g-4) (0.030 g, 0.110 mmol), 벤조트리아졸-1,3-디올 (0.029 g, 0.33 mmol) 및 (3-디메틸아미노프로필)-에틸카르보디이미드 (0.020 g, 0.13 mmol)을 디클로로에탄에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.025 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 디클로로에탄에 녹이고, 고 진공하에 건조시키고, 실시예 86의 방법 B에 따라 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (11g-16) 25 mg을 TFA 염으로서 수득하였다 (수율 51％).
Figure 112009009323639-PAT00050
실시예 62 내지 67에는 화학식 IX의 알콜 화합물의 합성을 기재한다. 도 30에는 화합물 (4f)의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
실시예 62
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-메탄올 (4f-1)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2,4-디플루오로페닐인 도 30에 나타낸 화합물 (4f-1)의 합성을 기재한다.
단계 A: 암모늄 테트라플루오로보레이트 (20.97 g, 200 mmol)를 수성 아세트산 (AcOH 500 mL/물 250 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 2-메틸-4-브로모아닐린 (화합물 (1f); 18.61 g, 100 mmol) 및 농축된 수성 HCl (36％ 중량/중량, 12 N, 500 mmol) 42 mL를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하고, NaNO2 (7.59 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 16시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하고, 고 진공하에 건조시켰다. 고체를 500 mL의 CHCl3 및 KOAc (12.76 g, 130 mmol) 중에 현탁시키고, 18-크라운-6 (7.93 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하여 5-브로모-1H-인다졸 (화합물 (2f)) 30 g을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 조 5-브로모-1H-인다졸 (화합물 (2f); 100 mmol)을 DMF 250 mL에 용해시켰다. K2CO3 (20.7 g, 150 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (16.3 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 물 (200 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL)를 잔류물에 첨가하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질 약 30 g을 수득하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (1:9 내지 1:4 에테르/헥산)에 의해 정제하여 화합물 (3f) 12.870 g을 암적색 오일로서 수득하였다 (단계 A 및 B에 대한 수율 50.8％). MS ESI (+) m/z 253 및 255 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00051
단계 C: 화합물 (3f) (121.0 mg, 0.478 mmol)를 에테르 2 mL에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 0.59 mL, 1.004 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. -78 ℃에서 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (58 ㎕, 0.526 mmol)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하고, 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-1) 104.5 mg을 담황색 결정성 고체로서 수득하였다 (수율 69.1％). MS ESI(+) m/z 317 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00052
실시예 63
(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-메탄올 (4f-7)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 4-클로로-2-플루오로페닐인 도 30에 나타낸 화합물 (4f-7)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 B: 5-브로모-1-이소부틸-1H-인다졸 (화합물 (3f))을 실시예 1, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 C: 에테르 1 mL 중 화합물 (3f) (132 mg, 0.521 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 0.64 mL, 1.10 mmol)를 첨가하였다. -78 ℃에서 1시간 후에, 에테르 1 mL 중 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (86.8 mg, 0.548 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 1:2 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-7) 43.7 mg을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 25.2％). MS ESI (+) m/z 333 및 335 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00053
실시예 64
(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-메탄올 (4f-8)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2-클로로-4-플루오로페닐인 도 30에 나타낸 화합물 (4f-8)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 B: 5-브로모-1-이소부틸-1H-인다졸 (화합물 (3f))을 실시예 1, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 C: 에테르 1 mL 중 화합물 (3f) (116.2 mg, 0.459 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. -78 ℃에서 상기 용액에 t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 0.57 mL)를 첨가하였다. -78 ℃에서 1시간 후에, 에테르 1 mL 중 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (76.4 mg, 0.482 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 1:2 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-8) 47.6 mg을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 31.2％). MS ESI (+) m/z 333 및 335 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00054
실시예 65
(4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-메탄올 (4f-2)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 4-플루오로페닐인 도 30에 나타낸 화합물 (4f-2)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 B: 5-브로모-1-이소부틸-1H-인다졸 (화합물 (3f))을 실시예 1, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 C: 화합물 (3f) (1.49 g, 5.89 mmol)를 에테르 50 mL에 용해시키고, 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 7.01 mL, 12.07 mmol)를 적가하였다. t-BuLi를 첨가함에 따라, 갈색 고체가 형성되었고 혼합물은 슬러리가 되었다. t-BuLi의 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 -78 ℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. -78 ℃에서 4-플루오로벤즈알데히드 (700 ㎕, 6.475 mmol)를 적가한 후에, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 20 mL로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 농축하여 갈색 고체 1.70 g을 수득하였다. 이어서 이 고체를 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-2) 1.233 g을 담갈색 고체로서 수득하였다 (수율 70.2％). MS ESI (+) m/z 299 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00055
실시예 66
(2,4- 디클로로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-메탄올 (4f-9)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2,4-디클로로페닐인 도 30에 나타낸 화합물 (4f-9)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 B: 5-브로모-1-이소부틸-1H-인다졸 (화합물 (3f))을 실시예 1, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 C: 화합물 (3f) (106.8 mg, 0.422 mmol)를 에테르 2 mL에 용해시켰다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 0.52 mL, 0.886 mmol)를 서서히 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 적색 슬러리가 되었고, 이를 -78 ℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. 2,4-디클로로벤즈알데히드 (81.2 mg, 0.464 mmol)를 에테르 1 mL에 용해시키고, 용액을 양두침상물(double ended needle)으로 상기 슬러리로 옮겼다. 냉각 조를 제거하여 반응물을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하고, 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-9)를 황색 발포체로서 수득하였다 (99.6 mg, 수율 67.6％). MS ESI (+) m/z 349 및 351 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00056
실시예 67
(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-O- 톨릴 메탄올 (4f-10)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2-메틸페닐인 도 30에 나타낸 화합물 (4f-10)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 B: 5-브로모-1-이소부틸-1H-인다졸 (화합물 (3f))을 실시예 1, 단계 A 내지 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 C: 화합물 (3f) (123.3 mg, 0.487 mmol)를 에테르 2 mL에 용해시켰다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 0.62 mL, 1.023 mmol)를 서서히 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 적색 슬러리가 되었고, 이를 -78 ℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. -78 ℃에서 O-톨루알데히드 (62 ㎕, 0.536 mmol)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하여 반응물을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하고, 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-10)을 매우 점성이 있는 담황색 오일로서 수득하였다 (96.4 mg, 수율 67.2％). MS ESI(+) m/z 295 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00057
실시예 68 내지 75에는 화학식 X의 화합물의 합성을 기재한다. 도 31에는 구조식 5f의 화합물의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
실시예 68
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 (5f-1)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2,4-디플루오로페닐인 도 31에 나타낸 화합물 (5f-1)의 합성을 기재한다.
단계 A: 암모늄 테트라플루오로보레이트 (20.97 g, 200 mmol)를 수성 아세트산 (AcOH 500 mL/물 250 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 2-메틸-4-브로모아닐린 (18.61 g, 100 mmol) 및 농축된 수성 HCl (36％ 중량/중량, 12 N, 500 mmol) 42 mL를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하고, NaNO2 (7.59 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 16시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하고, 고 진공하에 건조시켰다. 고체를 500 mL의 CHCl3 및 KOAc (12.76 g, 130 mmol) 중에 현탁시키고, 18-크라운-6 (7.93 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하여 5-브로모-1H-인다졸 (화합물 (2f)) 30 g을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 조 5-브로모-1H-인다졸 (화합물 (2f); 100 mmol)을 DMF 250 mL에 용해시켰다. K2CO3 (20.7 g, 150 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (16.3 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 물 (200 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL)를 잔류물에 첨가하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질 약 30 g을 수득하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (1:9 내지 1:4 에테르/헥산)에 의해 정제하여 화합물 (3f) 12.870 g을 암적색 오일로서 수득하였다 (단계 A 및 B에 대한 수율 50.8％). MS ESI (+) m/z 253 및 255 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00058
단계 C: 화합물 (3f) (121.0 mg, 0.478 mmol)를 에테르 2 mL에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 0.59 mL, 1.004 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. -78 ℃에서 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (58 ㎕, 0.526 mmol)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하여 반응물을 서서히 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 10 mL로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하고, 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (4f-1)을 담황색 결정성 고체로서 수득하였다 (104.5 mg, 수율 69.1％). MS ESI (+) m/z 317 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00059
단계 D: 화합물 (4f-1) (316.3 mg, 1.00 mmol), "데스 마틴 퍼요오디난" (트리아세톡시퍼요오디난; 445.3 mg, 1.05 mmol) 및 CH2Cl2 10 mL를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 K2CO3 용액 10 mL로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 1:2 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-1) 237.6 mg을 점성이 있는 담갈색 오일로서 수득하였다 (수율 75.6％). MS ESI (+) m/z 315 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00060
실시예 69
(4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 (5f-2)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 4-플루오로페닐인 도 31에 나타낸 화합물 (5f-2)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 C: (4-플루오로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (화합물 (4f-2))을, 2,4-디플루오로벤즈알데히드 대신에 4-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 D: (4-플루오로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (화합물 (4f-2); 745.9 mg, 2.50 mmol), "데스 마틴 퍼요오디난" (트리아세톡시퍼요오디난; 1.166 g, 2.75 mmol) 및 CH2Cl2 50 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 K2CO3 용액 20 mL으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:4 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-2) 599 mg을 담갈색 고체로서 수득하였다 (수율 80.9％). MS ESI (+) m/z 297 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00061
실시예 70
(2,4- 디클로로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 (5f-9)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2,4-디클로로페닐인 도 31에 나타낸 화합물 (5f-9)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 C: (2,4-디클로로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (화합물 (4f-9))을, 2,4-디플루오로벤즈알데히드 대신에 2,4-디클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 D: 화합물 (4f-9), "데스 마틴 퍼요오디난" (트리아세톡시퍼요오디난; 20 mg, 0.046 mmol) 및 CH2Cl2 1 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 바이오타제 시스템 상에 로딩하고 1:2 에테르/헥산으로 용출하여 화합물 (5f-9) 12.9 mg을 수득하였다 (수율 85％). MS ESI (+) m/z 347 및 349 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00062
실시예 71
(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-O- 톨릴 - 메탄온 (5f-10)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2-메틸페닐인 도 31에 나타낸 화합물 (5f-10)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 C: (1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-O-톨릴 메탄올 (화합물 (4f-10))을, 2,4-디플루오로벤즈알데히드 대신에 O-톨루알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 D: 화합물 (4f-10) (21 mg, 0.070 mmol), "데스 마틴 퍼요오디난" (트리아세톡시퍼요오디난; 31 mg, 0.0735 mmol) 및 CH2Cl2 1 mL를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 바이오타제 시스템 상에 로딩하고, 1:2 에테르/헥산으로 용출하여 화합물 (5f-10) 18.7 mg을 수득하였다 (수율 91.4％). MS ESI (+) m/z 293 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00063
실시예 72
(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 (5f-8)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2-클로로-4-플루오로페닐인 도 31에 나타낸 화합물의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 C: (2-클로로-4-플루오로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (화합물 (4f-8))을, 2,4-디플루오로벤즈알데히드 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 D: (2-클로로-4-플루오로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (화합물 (4f-8); 16.2 mg, 0.0487 mmol), "데스 마틴 퍼요오디난" (트리아세톡시퍼요오디난; 21.7 mg, 0.0511 mmol) 및 CH2Cl2 1 mL를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 바이오타제 시스템 상에 로딩하고, 1:2 에테르/헥산으로 용출하여 화합물 (5f-8) 13.0 mg을 오일로서 수득하였다 (수율 80.7％). MS ESI (+) m/z .
실시예 73
(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)- 메탄온 (5f-7)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 4-클로로-2-플루오로페닐인 도 31에 나타낸 화합물 (5f-7)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 C: (4-클로로-2-플루오로페닐-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (화합물 (4f-7))을, 2,4-디플루오로벤즈알데히드 대신에 4-클로로-2-플루오로페닐벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 D: (4-클로로-2-플루오로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (화합물 (4f-7); 20.4 mg, 0.0613 mmol), "데스 마틴 퍼요오디난" (트리아세톡시퍼요오디난; 27.3 mg, 0.0644 mmol) 및 CH2Cl2 1 mL를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 바이오타제 시스템 상에 로딩하였다. 1:2 에테르/헥산으로 용출하여 화합물 (5f-7) 12.0 mg (수율 59.2％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00064
실시예 74
(2,4- 디플루오로페닐 )-[1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-1H- 인다졸 -5-일]- 메탄 온 (5f-11)의 제조
단계 A: 5-브로모인다졸 (화합물 (2f); 9.852 g, 50.0 mmol)을 에테르 150 mL에 용해시키고, 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. t-BuLi (펜탄 중 1.70 M, 88.2 mL, 150 mmol)을 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. -78 ℃에서 0.5시간 후에 반응을 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (10.9 mL, 100.0 mmol)로 켄칭하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 72시간 동안 교반하고, 물 100 mL로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (6×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 반응물을 CH2Cl2 중 5％ MeOH로 용출하는 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피에서 샘플을 취급하는 동안, 목적하는 분획의 용해도가 CH2Cl2 중에서 불량함을 발견하였다. 혼합된 분획을 합하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 (대략 50 mL)로 처리하였고, 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 플래쉬된 것의 1H NMR과 여과된 것의 1H NMR이 동일하였다. 샘플의 용해도가 CHCl3 중에서 불량하였기 때문에 DMSO-d6 몇방울을 1H-NMR 샘플에 첨가하였고, 화합물 (8f-1) 6.034 g (수율 46.4％)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 261 (M+H)로 검출됨.
단계 B: 화합물 (8f-1) (4.954 g, 19.04 mmol)을 CH2Cl2 150 mL 중에 현탁시키고 데스 마틴 퍼요오디난 (9.156 g, 1.10 당량)을 실온에서 부분으로 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 샘플렛(Samplet)에 로딩하고, CH2Cl2 중 2％ MeOH로 용출하여 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 300 mL 및 K2CO3 포화 용액 100 mL 중에 현탁시키고, 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하였다. NaCl 포화 용액을 수성 층에 첨가하고, 층을 CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 화합물 (9f-1)을 연갈색 고체 (3.407 g, 수율 69.3％)로서 수득하였다. MS: (ESI+) m/z 259 (M+H)로 검출됨.
단계 C: 화합물 (9f-1) (0.258 g, 1.0 mmol), K2CO3 (0.207, 1.5 mmol) 및 DMF (5 mL)를 작은 슈렝크형 재밀봉가능 튜브에 넣었다. 튜브에서 공기를 빼내고 튜브를 드라이아이스조 (아세톤 없음)에서 예비냉각시켰다. 주사기 및 트리플루오로에틸 브로마이드 (0.244 g, 1.5 mmol)를 드라이아이스조에서 예비냉각시켰다. 전체 계를 냉각시키면서 튜브를 개봉하고 트리플루오로에틸 브로마이드를 주사하였다. 튜브를 밀봉하고, 100 ℃로 가열하였다. 18시간 후에 잉여량의 DMF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (4×10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-11) 64.7 mg (수율 19％)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 341 (M+H)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00065
실시예 75
(1-알릴-1H- 인다졸 -5-일)-(2,4- 디플루오로페닐 )- 메탄온 (5f-12)의 제조
단계 A: 화합물 (9f-1)을 실시예 74에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (9f-1) (0.516 g, 1.0 mmol), K2CO3 (0.415 g, 1.5 mmol), DMF (10 mL) 및 알릴 브로마이드 (0.363 g, 1.5 mmol)를 슈렝크형 튜브에 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 100 ℃로 가열하였다. 19시간 후에 상청액을 따라내고, 염을 DMF (5 mL×3)로 세척하였다. 합한 상청액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (10 mL×2)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (5f-12) 142.1 mg (수율 23.8％)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 299 (M+H)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00066
실시예 76 내지 79는 화학식 XI의 아닐린 화합물의 합성을 기재한다. 도 32는 구조식 1j의 화합물의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
실시예 76
(2,4- 디플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-아민 (2h-1)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고 Ar이 2,4-디플루오로페닐인 도 32에 나타낸 화합물 (2h-1)의 합성을 기재한다.
단계 A: 암모늄 테트라플루오로보레이트 (20.97 g, 200 mmol)를 수성 아세트산 (500 mL AcOH/250 mL 물)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 2-메틸-4-브로모아닐린 (18.61 g, 100 mmol) 및 농축된 수성 HCl (36％ 중량/중량, 12 N, 500 mmol) 42 mL를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하고, NaNO2 (7.59 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 16시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하고, 고 진공하에 건조시켰다. 고체를 CHCl3 500 mL 중에 현탁시키고, KOAc (12.76 g, 130 mmol) 및 18-크라운-6 (7.93 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 5-브로모-1H-인다졸 (화합물 (2f)) 30 g을 황갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B: 조질의 5-브로모-1H-인다졸 (화합물 (2f); 100 mmol)을 DMF 250 mL에 용해시켰다. K2CO3 (20.7 g, 150 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (16.3 mL, 150 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 120 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 물 (200 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL)를 잔류물에 첨가하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질 약 30 g을 수득하였다. 조 물질을 크로마토그래피 (에테르/헥산 1:9에서 1:4)에 의해 정제하여 화합물 (3f) 12.870 g을 흑적색 오일로서 수득하였으며, 단계 A와 B의 수율은 50.8％였다. MS ESI (+) m/z 253 및 255 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00067
단계 C: 화합물 (3f) (2.53 g, 10.0 mmol)를 에테르 50 ml에 용해시키고, 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. t-BuLi (1.7 M, 21.0 mmol) 12.4 mL를 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 B(OMe)3 (2.4 mL, 21.0 mmol)로 켄칭하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 15분 후에 반응물을 6 N HCl (10 ml, 60 mmol)로 켄칭하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 물 (100 ml) 및 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하고, 2:1 에테르/헥산에서 CH2Cl2 중 5％ MeOH의 구배로 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (1h)를 연황색 고체 (1.41 g, 수율 64.7％)로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 219 (M+1)로 검출됨.
단계 D: 화합물 (1h) (109 mg, 0.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 (50.3 mg, 0.10 mmol), 미리스트산 (46 mg, 0.20 mmol) 및 무수 톨루엔 2 mL를 플라스크에 넣었다. 2,6-루티딘 (58 ㎕, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 몇시간 동안 교반하였다. 2,4-디플루오로아닐린 (0.75 mmol, 76 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 90시간 동안 공기 대기하에 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에테르 10 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 점성이 있는 흑녹색 오일을 수득하였다. 조 물질을 1:4 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (2h-1) 59 mg을 황갈색 오일 (수율 39％)로 수득하였다. MS ESI(+) m/z 302 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00068
실시예 77
(4- 플루오로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-아민 (2h-2)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고 Ar이 4-플루오로페닐인 도 32에 나타낸 화합물 (2h-2)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 C: 화합물 (1h)를 실시예 1의 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 D: 화합물 (1h) (109 mg, 0.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 (25.2 mg, 0.05 mmol), 미리스트산 (23 mg, 0.10 mmol) 및 무수 톨루엔 2 mL를 플라스크에 넣었다. 2,6-루티딘 (58 ㎕, 0.50 mmol, 1.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 이를 몇분 동안 교반하였다. 4-플루오로아닐린 (71 ㎕, 0.75 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 공기 (구리 촉매를 위한 공기 산화 조건)하에 21시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에테르 10 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 매우 점성이 있는 흑녹색 오일을 수득하였다. 조 물질을 1:1 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (2h-2) 41 mg (수율 28.9％)을 흑갈색 오일로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 284 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00069
실시예 78
(2,4- 디클로로페닐 )-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-아민 (2h-9)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고, Ar이 2,4-디클로로페닐인 도 32에 나타낸 화합물 (2h-9)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 C: 화합물 (1h)를 실시예 1의 단계 A 내지 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 D: 화합물 (1h) (109 mg, 0.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 (50.3 mg, 0.10 mmol), 미리스트산 (46 mg, 0.20 mmol) 및 무수 톨루엔 2 mL를 플라스크에 넣었다. 2,6-루티딘 (58 ㎕, 0.50 mmol, 1.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 이를 몇분 동안 교반하였다. 2,4-디클로로아닐린 (122 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 공기 (구리 촉매를 위한 공기 산화 조건)하에 90시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에테르 10 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 매우 점성이 있는 흑녹색 오일을 수득하였다. 조 물질을 1:4 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (2h-9) 59 mg (수율 35％)을 흑갈색 오일로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 334 및 336 (M+1)로 검출됨.
실시예 79
(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일)-O- 톨릴 -아민 (2g-10)의 제조
본 실시예에서는, R1이 이소부틸이고 Ar이 2-메틸페닐인 도 32에 나타낸 화합물 (2h-10)의 합성을 기재한다.
단계 A 내지 C: 화합물 (1h)를 실시예 1의 단계 A 내지 C에 기재한 바와 같이 제조하였다.
단계 D: 화합물 (1h) (109 mg, 0.50 mmol), 구리(II) 아세테이트 (50.3 mg, 0.10 mmol), 미리스트산 (46 mg, 0.20 mmol) 및 무수 톨루엔 2 mL를 플라스크에 넣었다. 2,6-루티딘 (58 ㎕, 0.50 mmol, 1.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 이를 몇분 동안 교반하였다. O-톨루이딘 80 ㎕ (0.75 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 공기 (구리 촉매를 위한 공기 산화 조건)하에 90시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에테르 10 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 매우 점성이 있는 흑녹색 오일을 수득하였다. 조 물질을 1:4 에테르/헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (2h-10) 77 mg (수율 55％)을 흑갈색 오일로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 280 (M+1)로 검출됨.
실시예 80 내지 82는 화학식 XV의 아미노산 화합물의 합성을 기재한다. 도 33은 구조식 2h의 화합물의 합성을 위한 합성 반응식을 나타낸다.
실시예 80
4-아미노-2-{[5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-카르보닐]-아미노}부티르산 메틸 에스테르 (1j-2)의 제조
단계 A: 화합물 (10g-1)을 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: THF (0.5 mL) 중 화합물 (10g-1) (50 mg, 0.15 mmol)의 용액을 N2 대기하에 실온에서 CDI (1.1 당량)로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐아미노 부티르산 메틸 에스테르 (36 mg, 0.165 mmol)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민 (29 mg, 0.225 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 10:1 CH2Cl2/Et2O로 용출하는 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 농축하여 화합물 (1j-1) 72 mg (수율 99％)을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00070
단계 C: CH2Cl2 (0.2 mL) 중 화합물 (1j-1) (72 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 TFA (0.1 mL)로 처리하였다. 18시간 후에, 용매를 농축하고 에테르로부터 함께 증발시켜 화합물 (1j-2) 70 mg (수율 98％)를 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00071
실시예 81
4-아미노-2-{[5-(4- 플루오로페녹시 )-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}부티르산 메틸 에스테르(1j-4)의 제조
단계 A: 화합물 (10g-2)를 실시예 59에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (10g-2) (0.026 g, 0.073 mmol), 벤조트리아졸-1,3-디올 (0.013 g, 0.088 mmol) 및 (3-디메틸아미노프로필)-에틸카르보디이미드 (0.017g, 0.088 mmol)를 디클로로에탄에 첨가하고, 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 디클로로에탄 중 2-아미노-4-t-부톡시카르보닐아미노 부티르산 메틸 에스테르 (0.039 g, 0.147 mmol) 및 트리에틸아민 (0.030, 0.29 mmol)의 HCl 염의 불균일한 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 농축하고, 실시예 86의 방법 A에 따라 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 화합물 (1j-3) 대략 30 mg (수율 71.9％)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 569 (M+H)로 검출됨.
단계 C: 화합물 (1j-3) (0.0012 g, 0.024 mmol)을 1:1 CH2Cl2/TFA에 1.5시간 동안 첨가한 후에, 농축하여 화합물 (1j-4) 2.3 mg (수율 100％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00072
실시예 82
4-아미노-2-{[5-(4- 플루오로페녹시 )-1- 메틸 -1H- 인다졸 -6-카르보닐]-아미노}부티르산 메틸 에스테르 (1j-6)의 제조
단계 A: 화합물 (10g-3)을 실시예 60에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 B: 화합물 (10g-3) (0.026 g, 0.090 mmol), 벤조트리아졸-1,3-디올 (0.017 g, 0.11 mmol) 및 (3-디메틸아미노프로필)에틸카르보디이미드 (0.021 g, 0.017 mmol)를 디클로로에탄에 첨가하고, 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 디클로로에탄 중 2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐아미노 부티르산 메틸 에스테르 (0.05g, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.037, 0.36 mmol)의 HCl 염의 불균일한 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 실시예 86의 방법 A에 따라 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 (1j-5) 30 mg (수율 66％)을 순수한 물질로 수득하였다. MS (ESI+) m/z 501 (M+H)로 검출됨.
단계 C: 화합물 (1j-5) (0.0012 g, 0.024 mmol)를 1:1 CH2Cl2/TFA에 1.5시간 동안 첨가하고, 이어서 농축하여 화합물 (1j-6) 1.2 mg (수율 100％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00073
실시예 83 내지 85는 도 34에 나타낸 바와 같은 화학식 XVI의 화합물의 합성을 기재한다.
실시예 83
5-(4- 플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (2- 디메틸아미노 에틸)-아민 (1k-1)의 제조
실시예 59에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 (11g-10) (0.05g, 0.12 mmol)을 THF (1 M 용액) 중 BH3 6 당량으로 처리하고, 65 ℃에서 6시간 동안 교반한 후에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트 및 5％ 트리에틸아민을 사용하는 정제용 TLC에 의해 정제하여 생성물 0.014 g (수율 30％)을 수득하였다. 측정된 MH+: 385.
실시예 84
화합물 (1k-2)의 제조
화합물 83에서와 같이 제조된 화합물 (1k-1)을 THF 중 과량의 아세트산 무수물 및 트리에틸아민으로 실온에서 4시간 동안 처리하고, 이어서 농축하여 화합물 (1k-2) 0.010 g을 수득하였다. 측정된 MH+:427.
실시예 85
화합물 (1k-3)의 제조
실시예 83에서 제조된 바와 같은 화합물 (1k-1)을 실온에서 4시간 동안 THF 중 과량의 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트 및 5％ 트리에틸아민을 사용하는 정제용 TLC에 의해 정제하여 0.005 g (수율 50％)을 수득하였다. 측정된 MH+:463.
실시예 86
정제용 RP- HPLC 조건
방법 A:
컬럼: YMC ODS-AQ, 260×내경 20 mm, s-10/20 ㎛, 12 nm. 용매 A: 0.1％ TFA가 함유된 H2O. 용매 B: 0.05％ TFA가 함유된 아세토니트릴. 수집은 질량 분광계에 의해 유발되었다.
%A %B 유속
0.03분 85 15 10 ml/분
1.50분 85 15 20 ml/분
22.5분 15 85 20 ml/분
24.0분 5 95 20 ml/분
32.25분 5 95 15 ml/분
32.75분 95 5 15 ml/분
방법 B:
컬럼: YMC ODS-AQ, 250×내경 20 mm, s-10/20 ㎛, 12 nm. 용매 A: 0.1％ TFA가 함유된 H2O. 용매 B: 0.05％ TFA가 함유된 아세토니트릴. 수집은 질량 분광계에 의해 유발되었다.
％A ％B 유속
0.03분 95 5 10 ml/분
1.50분 95 5 20 ml/분
22.5분 5 95 20 ml/분
24.0분 5 95 15 ml/분
30.5분 95 5 15 ml/분
방법 C:
컬럼: YMC ODS-AQ, 250×내경 20 mm, s-10/20 ㎛, 12 nm. 용매 A: 0.1％ TFA가 함유된 H2O. 용매 B: 0.05％ TFA가 함유된 아세토니트릴. 수집은 질량 분광계에 의해 유발되었다.
％A ％B 유속
0.03분 95 5 10 ml/분
1.50분 95 5 15 ml/분
18.5분 5 95 15 ml/분
20.0분 5 95 15 ml/분
20.85분 95 5 15 ml/분
실시예 87
화합물 (1m-1)의 제조
도 37에 화합물 (1m-1)의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
단계 A: 화합물 (1j-3)에 대한 기재한 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물 (1j-7) (0.07g, 0.13 mmol)을 1:1 MeOH/THF 중 수소화붕소나트륨 (10 당량, 0.049 g, 1.3 mmol)으로 처리하고, 60 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 MeOH와 함께 증발시켜 화합물 (1l-1)을 수득하였다.
단계 B: 화합물 (1l-1)을 디옥산 중 MeOH/4 M HCl의 1:1 혼합물 중에 1.5시간 동안 방치하고, 이어서 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 0.6 M Na2CO3 용액 (pH 7.0) 및 수성 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 여액을 증발시켜 화합물 (1m-1) (순도 99％)을 유리 염기로 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00074
실시예 88 내지 109는 화학식 XVII의 아닐린 화합물의 합성을 기재한다.
실시예 88
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일옥시)-피리딘-3- 일메틸 ]- 우레아 (6n)의 제조
도 38에 화합물 (6n)의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
단계 A: 2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-니코티노니트릴 (3n): 1-메틸-1H-인다졸-5-올 (1n) (실시예 94에 기재된 바와 같이 합성함) (0.10 g, 0.68 mmol) 및 2-클로로-니코티노니트릴 (2n) (0.11 g, 0.81 mmol)을 DMSO (2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20 내지 100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (3n) (0.152 g, 수율 90％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00075
MS (ESI+) m/z 251 (M+H)로 검출됨.
단계 B: C-[2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-피리딘-3-일]-메틸아민 (4n): 2- (1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-니코티노니트릴 (3n) (0.132 g, 0.528 mmol)을 MeOH (6 mL) 중에 현탁시켰다. Pd(OH)2 (0.060 mg, 0.427 mmol)를 질소 대기하에 첨가한 후 농축된 수성 HCl (0.6 mL)을 첨가하였다. 계를 H2 기체로 퍼징하고, 반응물을 H2 (g) 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 유기물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/Et3N/EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (4n) (0.047 g, 수율 35％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00076
단계 C: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-피리딘-3-일메틸]-우레아 (6n): C-[2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-피리딘-3-일]-메틸아민 (4n) (0.017 g, 0.067 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (5n) (0.035 g, 0.087 mmol)을 10 mL 반응 용기에 넣고, DMF (5 mL)에 용해시켰다. DIEA (0.058 mL, 0.334 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 계를 80 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 셉팩 10 g (35 cc) 실리카 카트리지 (50％ EtOAc/헥산)를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (6n) (0.034g, 수율 100％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00077
MS (ESI+) m/z 510 (M+H)로 검출됨.
실시예 89
2-(4-{2-[2-(1- 시클로부틸메틸 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-5- 플루오로페닐 ]-아세틸}-피페라진-1-일)-N- 이소프로필아세트아미드 (13p)의 제조
도 39에 화합물 (13p)의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
단계 A: 1-알릴옥시-4-플루오로벤젠 (3p): 아세톤 (250 mL) 중 4-플루오로페놀 (1p) (30 g, 268.0 mmol)의 용액에 무수 K2CO3 (65 g, 468.3 mmol)를 첨가한 후 3-브로모-프로펜 (2p) (28 mL, 321.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙수 (500 mL)에 부었다. 수성 층을 에테르 (3×250 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 2M NaOH (2×150 mL)로 세척하고, 무수 K2CO3과 Na2SO4의 혼합물 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 생성물 (3p)를 연황색 오일 (40.4 g, 99％)로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00078
단계 B: 2-알릴-4-플루오로페놀 (4p): 중간체 (3p) (14.7 g, 96.6 mmol)를 210 ℃로 7시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 밤새 방치하였다. 반응물을 박막 크로마토그래피로 조사하였다. TLC (헥산/에틸 아세테이트 7:3에서 Rf: ~0.65)상에 새로운 점 하나가 관찰되었다. 조 혼합물의 HPLC에서 체류 시간 2.07분에서 주요 피크가 나타났고 2.36분에서는 부 피크가 나타났다. 주요 생성물인 조 물질 (4p)가 목적하는 생성물로 확인되었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112009009323639-PAT00079
단계 C: 아세트산 2-알릴-4-플루오로페닐 에스테르 (5p): 조 물질 (4p)에 아세트산 무수물 (36.5 mL, 386.4 mmol) 및 피리딘 (37.5 mL, 463.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 다음날 HPLC로 조사하였다 (반응이 대부분 완료된 것으로 나타남). 이어서 혼합물을 냉각시킨 H2O/Et2O에 붓고, 수성 층을 Et2O (2×)로 추출하고, 합한 유기 층을 10％ HCl (3×), 포화 NaHCO3 (2×), H2O (2×) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축한 후에, 조 생성물 순도를 박막 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 7:3) 및 HPLC로 조사하였다. 질량 이온은 전혀 관찰되지 않았다. 조 생성물 (5p)를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112009009323639-PAT00080
단계 D: (2-아세톡시-5-플루오로페닐)-아세트산 (6p-2): CCl4/아세토니트릴 (1:1) 100 mL 중 화합물 (5p) (10 g, 51.5 mmol)의 용액에 H2O 500 mL 중 나트륨 메타퍼요오데이트 (NaIO4, 33.6 g, 154.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 몇분 동안 교반한 후 루테늄 트리클로라이드 수화물 (0.93 g, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 흑색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM (600 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (3×)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 셀라이트 545를 통해 여과하고 증발시켜 알데히드 (6p-1)와 산 (6p-2)의 혼합물 (9.1 g, 83％)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 E: (2-아세톡시-5-플루오로-페닐)-아세트산 (7p): H2O 225 mL 중 아염소산나트륨 (52.16 g, 576.7 mmol) 및 나트륨 디히드로겐 포스페이트 (44.5 g, 371 mmol)의 용액을 0 ℃에서 i-PrOH 100mL 중 산 (6p-2) 및 알데히드 (6p-1)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 에테르로 희석한 후에 층을 분리하였다. 유기 상을 H2O, 10％ 나트륨 티오술페이트 (2×), H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 소량으로 증발시킨 후에, 헥산 몇 방울을 첨가하였다. 결정이 점차 생성되었으며, 여과에 의해 이를 수집하고, 냉각 에테르/헥산으로 세척하여 목적하는 생성물 (7p) (3.95 g, 단리 수율 36％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00081
MS (APCl-) m/z 422.7 (2M-H)로 검출됨.
단계 F: (5-플루오로-2-히드록시페닐)-아세트산 (8p): 화합물 (7p) (3.5 g, 16.5 mmol)을 MeOH 65 mL에 용해시키고, 수산화암모늄 7 mL (49.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 TLC (DCM/MeOH/AcOH (9:1: 0.15)), HPLC 및 MS로 조사하였다. 출발 물질이 전혀 관찰되지 않았다. 물질을 농축 건조시켜 목적하는 생성물 (8p)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (APCl-) m/z 168.9 (M-H), 338.7 (2M-H)로 검출됨.
단계 G: [2-(1-시클로부틸메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-5-플루오로페닐]-아세트산 (10p): 탄산세슘 (24.2 g, 74.24 mmol)을 NMP 6 mL 중 화합물 (8p) (2.8 g, 16.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 고체화시켰다. NMP 12 mL 및 탄산세슘 (6.29 g, 19.3 mmol)를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 격렬하게 교반한 후에, 화합물 (9p) (5.25g, 19.8 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (90.86 mL, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 염화구리(I) (0.82 g, 8.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하고, 140 ℃로 가열하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온 (약 23 ℃)으로 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 여과하였다. 수집된 고체를 에테르로 수회 세척하고, H2O에 용해시키고, 6 N HCl로 산성화시키고, DCM (4×)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축한 후에, 잔류물을 헥산/EtOAc/AcOH (9:1:0.15)를 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 여과하여 목적하는 생성물 (10p) (1.01 g, 단리 수율 17％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00082
MS (ESI+) m/z 355 (M+H)로 검출됨.
단계 H: 2-(4-{2-[2-(1-시클로부틸메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-5-플루오로페닐]-아세틸}-피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드 (12p): 화합물 (10p) (0.087 g, 0.247 mmol)를 CHCl3 (1.6 mL)에 용해시키고, EDCI (0.072 g, 0.372 mmol)와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-이소프로필-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (12p) (0.069 g, 0.372 mmol)를 첨가한 후 CHCl3 0.8 mL를 추가로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. PS-이소시아네이트 (0.850 g, 1.6 mmol/g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 진탕하였다. 여과한 후에, 여액을 H2O (2×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (셉팩, 10 g) (DCM, EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (12p) (0.1 g, 77％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00083
MS (APCI+) m/z 522.2 (M+H)로 검출됨.
실시예 90
2-[2-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-N-(4-모르폴린-4-일- 페닐 )- 아 세트아미드 (16p)의 제조
도 40에 화합물 (16p)의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
단계 A: 5-브로모-1-이소부틸-1H-인다졸 (14p): K2CO3을 DMF 중 5-브로모인다졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 105 ℃로 가열하였다. 5-브로모인다졸이 사라진 후에, 반응 혼합물을 DCM/염수에 부었다. 2개의 층이 분리되었고, 수성 층을 DCM (2×)로 추출하였으며, TLC로 조사하였다. 합한 유기물을 H2O (2×) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 여액을 농축하고, 생성된 잔류물을 9.5:0.5 헥산/EtOAc을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (14p)을 수득하였다.
단계 B: [2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-페닐]-아세트산 (15p): NMP (13 mL) 중 2-히드록시벤조산 (2.4 g, 15.8 mmol) 및 Cs2CO3 (7.72 g, 23.7 mmol)의 탈기시킨 현탁액에 2,2,6,6-테트라메틸-헵탄-3,5-디온 (0.41 mL, 1.97 mmol) 및 화합물 (14p) (2.0 g, 7.90 mmol)를 첨가한 후 NMP 소량을 첨가하여 세정하였다. 생성된 혼합물을 질소로 다시 탈기시킨 다음 CuCl (0.39 g, 3.95 mmol)를 첨가하고, 반응물을 다시 탈기시켰다. 혼합물을 140 내지 150 ℃로 가열하였다. 22시간 동안 혼합한 후에, 반응 혼합물을 에테르/H2O에 부었다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층 (pH ~11)을 에테르로 세척하였다. 수성 층을 pH 7로 산성화시키고, 에테르 (4×)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 에테르/헥산/DCM의 소량의 혼합 용매 중에서 침전물이 점차 형성되었고, 여과를 통해 수집하여 목적하는 화합물 (15p) (0.93 g, 단리 수율 36％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00084
MS (APCI+) m/z 325 (M+H), MS (APCI-) m/z 322.8 (M-H) 및 646.8 (2M-H)로 검출됨.
단계 C: 2-[2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-페닐]-N-(4-포르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드 (16p): CHCl3 (2ml) 중 화합물 (15p) (0.04 g, 0.123 mmol), PyBOP (0.135 g, 0.26 mmol) 및 DIEA (0.02 mL, 0.12 mmol)의 용액에 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (0.044 g, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, AP-트리스아민 수지 (0.25 g, 2.49 mmol/g)로 처리하고, 수지로부터 여과한 후 최종적으로 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에테르를 사용하는 크로마토그래피 (셉팩, 10 g)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (16p) (0.024 g, 40％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00085
MS (APCI+) m/z 485.2 (M+H)로 검출됨.
실시예 91
1-[5- 시클로프로필 -2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-2h- 피라졸 -3-일]-3-[5-플루오로-2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-벤질]- 우레아 ((9q-1)) 및 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[2-(1- 시클로부틸메틸 -1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-5-플루오로벤질]- 우레아 ((9q-2))의 제조
도 41A 및 B에 화합물 (9q-1) 및 (9q-2)의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
단계 A: 2-아지도-5-플루오로벤조니트릴 (1q): DMA (60 mL) 중 NaN3 (1.17 g, 1.8 mmol) 및 디플루오로벤조니트릴 (0.5 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 30분 동안 100 ℃에서 가열하였다. 이어서 혼합물을 물 (300 mL) 및 에테르 (300 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 조 생성물을 용출액으로 에테르:헥산 (1:5)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1q) (0.3 g, 단리 수율 53％)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00086
단계 B: 실온에서 2-아미노-5-플루오로벤조니트릴 (2q): 에탄올 (3mL) 중 CoBr2 (15 mg, 0.068 mmol)의 용액에 2,2'-디피리딜 (10 mg, 0.068 mmol)을 첨가한 후 NaBH4 (40 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고 이어서 중간체 (2q)를 에탄올 (1 mL) 중 (0.22 g, 1.36 mmol)에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 아세트산 및 메탄올로 -10 ℃에서 켄칭하였다. 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 용출액으로 에테르:헥산 (1:2)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (2q) (0.16 g, 단리 수율 87％)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00087
단계 C: (2-시아노-4-플루오로페닐)-비스(카르밤산 tert-부틸 에스테르) (3q): THF (3 mL) 중 화합물 (2q) (33 mg, 0.24 mmol)의 용액에 Boc2O (200 mg, 0.72 mmol) 및 DMAP (5.9 mg, 0.048 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로 에테르:헥산 (1:3)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (3q) (0.08 g, 단리 수율 98％)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00088
단계 D: (2-아미노메틸-4-플루오로페닐)-비스(카르밤산 tert-부틸 에스테르) (4q): 에탄올 (30 mL) 중 화합물 (3q) (1 g, 2.97 mmol)의 용액에 CoBr2 (27 mg, 0.12 mmol), 2,2'-디피리딜 (57 mg, 0.36 mmol)을 실온에서 첨가한 후 NaBH4 (350 mg, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0 ℃에서 아세트산 및 메탄올로 켄칭하였다. 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물 (4q)를 다음 단계에서 바로 사용하였다 (1 g, 단리 조 물질 수율 100％).
단계 E: 2-아미노메틸-4-플루오로페닐아민 HCl 염 (5q): 조질의 중간체 (4q) (0.95 g, 2.8 mmol)를 MeOH/DCM (15 mL)에 용해시켰다. 이어서, 디옥산 중 4N HCl (10.5 mL, 42.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물 (5q)을 추가로 정제하거나 특성화하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: (2-아미노-5-플루오로벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6q): 디옥산 (5 mL) 중 Boc 무수물 (0.49 g, 2.5 mmol)의 용액을 1 M NaHCO3 (5.63 mmol) 및 디옥산 (11.2 mL) (1:2) 5.7 mL 중 화합물 (5q) (2.8 mmol, 1 당량)의 빙조에서 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 18시간 동안 계속해서 교반하였다. 다음날, 혼합물을 Et2O로 희석하고 염수로 세척하였다. 층을 분리하였다. 수성 층 (염수)을 Et2O (3×)로 추출하고, 합한 유기 층을 10％ KHSO4 (3×)로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축한 후에, 얻어진 조 생성물을 헥산/EtOAc (9:1)를 사용하는 크로마토그래피 (셉팩)에 의해 정제하여 생성물 (6q) (0.34 g, 단리 수율 50％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00089
LC-MS (ESI+) m/z 241 (M+H)로 검출됨.
단계 G: [5-플루오로-2-(1-시클로부틸메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7q-2): DCM 중 보론산 (0.175 g, 0.76 mmol), 아민 (6q) (0.22 g, 0.915 mmol), Cu(OAc)2 (0.135 g, 0.76 mmol) 및 4Å 체 (0.2 g)가 함유된 플라스크에 Et3N (0.52 mL, 3.7 mol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고 여과하였다. 여액을 H2O (2×), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축한 후에, 잔류물을 헥산/Et2O (3:1)를 사용하는 크로마토그래피 (셉팩; 10 g)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 화합물 (7q-2) (0.12 g, 수율 37％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00090
MS (APCI+) m/z 425 (M+H)로 검출됨.
단계 H: (2-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-(1-시클로부틸메틸-1H-인다졸-5-일)-아민 (8q-2): 중간체 (7q-2) (0.076 g, 0.18 mmol)를 DCM/i-PrOH (5 mL, 1:1)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl (1.97 mmol) 0.5 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 생성물 (8q-2)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI+) m/z 308 (M-NH2)이 검출되었다. 화합물 (7q-1) 및 (8q-1) 둘다 유사체 (7q-2) 및 (8q-2)에 대한 프로토콜을 사용하여 최종 단계에서 사용하였다.
단계 I: 1-[5-시클로프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-벤질]-우레아 ((9q-1)): DMF (4.5 mL) 중 화합물 (8q-1) (0.15 g, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 카르바메이트 (10q) (0.26 g, 0.6 mmol)로 처리한 후 DIEA (0.35 mL, 2.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 가열하고 이어서 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고 증발 건조시켰다. 이어서 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 생성물 ((9q-1)) (0.027 g, 단리 수율 9％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00091
MS (APCI+) m/z 564 (M+H)로 검출됨.
단계 J: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[2-(1-시클로부틸메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로벤질]-우레아 ((9q-2)): 화합물 (8q-2) (0.18 mmol)를 DMF (2.5 mL)에 용해시키고, 카르바메이트 (10q) (0.08 g, 0.20 mmol)를 첨가한 후에 DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이어서 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (9q-2) (0.045 g, 단리 수율 44％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00092
MS (APCI+) m/z 580 (M+H)로 검출됨.
실시예 92
1-(5- tert -부틸-2-p- 클로로페닐 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일술파 닐)-5- 플루오로벤질 ]- 우레아 (6r-2)의 제조
도 42에 화합물 (6r-2)의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
단계 A: 5-브로모-1H-인다졸 (1r): 4-브로모-2-메틸 아닐린 (20 g, 107 mmol), 암모늄 테트라플루오로보레이트 (23 g, 215 mmol) 및 농축된 HCl (45 mL, 537 mmol)을 AcOH/H2O (350 mL, 2:1)에 첨가하고, 초음파 처리하였다. 이어서, NaNO2 (8.9 g, 129 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 더 초음파 처리하였다 (반응이 갈색으로 변하였고 즉시 침전물이 형성되었음). 반응물을 밤새 교반하였다. 그 다음날 출발 물질이 전혀 관찰되지 않았다. 혼합물을 65 ℃ 고속 진공상에서 증발시키고, 이어서 톨루엔과 공비혼합하여 건조시켰다. 물질을 추가로 정제하지 않고 바로 다음 단계에서 사용하였다. 상기 조 물질인 아세트산칼륨 (42 g, 428 mmol) 및 18-크라운-6 (2.8 g, 11 mmol)을 클로로포름 (300 mL)에 첨가하고, 10분 동안 초음파 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물질을 실리카 겔/셀라이트/모래로 된 여과 깔때기에 통과시키고, CHCl3로 반복해서 세척하였다 (수집되지 않은 물질). 이어서, 컬럼을 EtOAc로 세척하여 오렌지색 물질을 수득하고, 이를 수집하고 모으고 증발시켜 약 16 g의 물질을 수득하였다. 이어서 조 생성물을 용출액으로 DCM:MeOH (5％)를 사용하여 실리카 겔에 의해 플래쉬 크로마토그래피하고, 고압에서 밤새 건조시켜 목적하는 생성물 (1r) (8 g, 수율 50％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00093
단계 B: 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (2r): THF 중 5-브로모-1H-인다졸 (1r) (10 g, 51 mmol)을 질소하에 THF 중 NaH (2.2 g, 오일 중 60중량％, 56 mmol)의 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 15분 후에, 요오도메탄 (10.8 g, 76 mmol)을 0 ℃에서 흑색 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 1 N HCl (30 mL)에 붓고 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헥산:EtOAc (10 내지 40％)에 의한 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에서 최종 생성물 (2r) 8.2g이 얻어졌다.
Figure 112009009323639-PAT00094
단계 C: 5-(트리이소프로필실릴술파닐)-1-메틸-1H-인다졸 (3r): KH (1.3 g, 30중량％, 9.8 mmol)를 THF로 세척하고 이어서 5 ℃에서 THF (10 mL) 중에 현탁시켰다. 트리이소프로필실릴티올 (1.8 g, 9.3 mmol)을 수소 기체를 격렬하게 발생시키면서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 THF (15mL) 중 1-메틸-5-브로모인다졸 (2r) (2 g, 9.5 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (1.1 g, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 현탁액을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 에테르를 첨가하고 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO2), 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (실리카 겔, 헥산 중 3％ EtOAc) 5-(트리이소프로필술파닐)-1-메틸-1H-인다졸 (3r)을 수득하였다 (1.8 g, 59％).
Figure 112009009323639-PAT00095
단계 D: 2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일술파닐)-5-플루오로벤조니트릴 (4r): 화합물 (3r) (0.65 g, 2 mmol), 탄산칼륨 (0.34 g, 2.4 mmol), CsF (0.46g, 3 mmol), 2,5-디플루오로벤조니트릴 (0.56 g, 4.1 mmol) 및 DMF (5 mL)를 60 mL 반응 용기에 넣고 반응기를 밀봉하였다. 혼합물을 100 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 잉여량의 DMF를 감압하에 제거하였다. 이 물질을 DCM (50 mL)에 녹이고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM (3×)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트/실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (20％)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 생성물을 점성이 있는 액체 (4r) (0.43 g, 단리 수율 75％)로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00096
단계 E: 2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일술파닐)-5-플루오로벤질아민 (5r): MeOH (30 mL) 중 화합물 (4r) (0.43 g, 1.5 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, Pd(OH)2/C 촉매 (15중량％, 280 mg, 0.3 mmol)로 처리한 후 농축된 HCl (0.38 mL, 4.6 mmol)로 처리하였다. 질소로 더 퍼징한 후에 수소로 채워진 풍선을 플라스크 상부에 넣었다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, LC에서 더 이상 출발 물질이 나타나지 않았다. 이어서, K2CO3 (0.5 g)을 첨가하였다. 촉매를 실리카 겔/셀라이트/모래 플러그를 통해 여과하고, CHCl3/Et3N으로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 연황색 발포체 (5r) (0.43 g, 단리 수율 87％)을 질소 대기하에 보관하였다. MS (ESI) m/z 287.9 (M+H)+.
단계 F: 1-(5-시클로프로필-2-p-클로로페닐-2H-피라졸-3-일)-3-[2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일술파닐)-5-플루오로벤질]-우레아 (6r-1): DMF (1 mL) 중 화합물 (5r) (70 mg, 0.21 mmol)의 용액을 상응하는 카르바메이트 (97 mg, 0.24 mmol)로 처리한 후 DIEA (70 ㎕, 0.54 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 대기하에 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서 조 생성물을 용출액 (Rf = 0.6)으로 헥산/EtOAc (1:1)을 사용하는 정제용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 생성물 (6r-1) (80 mg, 단리 수율 68%)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00097
단계 G: 1-(5-tert-부틸-2-p-클로로페닐-2H-피라졸-3-일)-3-[2-(1-메틸-1H-인다조-5-일술파닐)-5-플루오로벤질]-우레아 (6r-2): DMF (1 mL) 중 아민 (5r) (70 mg, 0.21 mmol)의 용액을 상응하는 카르바메이트 (100 mg, 0.24 mmol)로 처리한 후 DIEA (70 ㎕, 0.54 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 대기하에 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서 조 생성물을 용출액 (Rf = 0.6)으로 헥산/EtOAc (1:1)를 사용하는 정제용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 생성물 (6r-2) (80 mg, 단리 수율 66％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00098
실시예 93
1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{2-[1-(3- 이소프로필아미노 -프로필)-1H-인다졸-5- 일아미노 ]-벤질}- 우레아 (8s-2)의 제조
도 43A-B에 화합물 (8s-2)의 합성을 위한 반응식을 나타내었다.
단계 A: 1-알릴-5-브로모-1H-인다졸 (1s): 5-브로모인다졸 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:1153-1156 (2001)]) (3.94 g, 20.0 mmol), 알릴 브로마이드 (2.6 mL, 30 mmol) 및 탄산칼륨 (4.15 g, 30.0 mmol)을 100 ℃에서 18시간 동안 DMF (25 mL) 중에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOA로 세척하였다. 용액을 농축하여 거의 건조시키고 이어서 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 7％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N1 이성질체 (먼저 용출됨) 1-알릴-5-브로모-1H-인다졸 (1s) (1.7 g, 수율 36％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00099
MS (ESI+) m/z 237, 239 (M+H, Br 패턴)로 검출됨; HPLC (5 내지 95％) 2.98분.
단계 B: 3-(5-브로모인다졸-1-일)-프로판-1-올 (2s): 1-알릴-5-브로모-1H-인다졸 (1s) (0.50 g, 2.1 mmol)를 THF 2 mL에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 THF 중 9-BBN 용액 (0.5 M 용액, 8.9 mL, 4.4 mmol)을 질소하에 교반하면서 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응물을 6.5시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서 1 N NaOH (14 mL, 14 mmol) 중 H2O2 수용액 (30중량％. 용액; 1.4 mL)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하여 백색 침전물 형태를수득하였다. 반응물을 H2O 및 Et2O로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 수성 상을 Et2O로 1회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 물질 (2s)를 특성화하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 5-브로모-1-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸 (3s): 조질의 3-(5-브로모인다졸-1-일)-프로판-1-올 (2s) (2.1 mmol) 및 이미다졸 (0.22 g, 3.2 mmol)을 CH2Cl2 10 mL에 용해시켰다. tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (0.58 g, 2.1 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가량의 이미다졸 (0.07 g, 1.0 mmol) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (0.16 g, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 3％ HCl 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 수성 상을 Et2O로 1회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 1:6 Et2O/헥산에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 (3s) (1.0 g, 2 단계에 걸쳐 96％)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00100
HPLC (5 내지 95％) 4.72분.
단계 D: 1-[3-(tert-부틸-디페닐실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-5-보론산 (4s): 5-브로모-1-[3-(tert-부틸-디페닐실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸 (3s) (200 mg, 0.41 mmol)를 THF 4.0 mL에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸 리튬의 용액 (2.5 M, 0.17 mL)을 서서히 첨가하였다. 황색 용액을 30분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트 (130 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 0.3％ HCl 수용액 10 mL로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하였다. 수성 상을 Et2O로 1회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 3％MeOH/CH2Cl2에 의해 실리카 겔에서 부분적으로 정제하여 화합물 (4s) (97 mg, 52％)를 수득하였다. MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+. HPLC (5 내지 95％) 3.74분. 상기 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: 1-(2-아미노벤질)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아 (5s): 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (10s) (4.8 g, 31 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸 (4.6 g, 32 mmol)을 DCE (100 mL) 중에 부분적으로 용해시키고, 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 2-아미노메틸-페닐아민 (9s) (4.2 g, 34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 용매를 제거하고, 이어서 EtOAc와 0.5N HCl (60 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 NH4Cl 및 물로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용액을 농축하고, EtOAc (200 mL)로부터 재결정화하여 목적하는 생성물 (5s) (4.6 g, 수율 49％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00101
단계 F: 1-(2-{1-[3-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-5-일아미노}-벤질)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아 (6s): 보론산 4 (240 mg, 0.52 mmol), 1-(2-아미노-벤질)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아 (5s) (170 mg, 0.58 mmol), 구리(II) 아세테이트 (90 mg, 0.52 mmol) 및 4Å 분자체 240 mg을 CH2Cl2 10 mL 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 공기중에 노출시키면서 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 3 mL를 추가로 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 2 내지 4％ MeOH/CH2Cl2에 의한 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 (6s) (170 mg, 수율 45％)를 갈색 타르로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 714 (M+H)+; HPLC (5 내지 95％) 4.32분.
단계 G: 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{2-[1-(3-히드록시-프로필)-1H-인다졸-5-일아미노]-벤질}-우레아 (7s): 1-(2-{1-[3-(tert-부틸디페닐-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-5-일아미노}-벤질)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아 (6s) (40 mg, 0.056 mmol)를 THF 0.5 mL에 용해시키고, TBAF (THF 중 1.0 M 용액, 0.11 mL, 0.11 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TBAF (0.3 mL, 0.3 mmol)를 추가로 첨가하고, 반응물을 2시간 더 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 5％ MeOH/CH2Cl2에 의한 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (7s) (8 mg, 30％, 1H NMR 및 HPLC에 의한 순도 ~90％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00102
MS(APCI) m/z 476 (M+H)+; HPLC (5 내지 95％) 2.79분.
단계 H: 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{2-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-1H-인다졸-5-일아미노]-벤질}-우레아 (8s-1): 메탄술폰산 무수물 (12 mg, 0.070 mmol)을 실온에서 알콜 (7s) (24 mg, 0.050 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (20 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다.
디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 0.25 mL, 0.50 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 추가의 디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 0.25 mL, 0.50 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 2일 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 CHCl3과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 CHCl3으로 1회 추출하였다. 유기 상을 합하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 1％ Et3N을 함유하는 5％ MeOH/CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 정제하여 암색 발포체로서 목적하는 화합물 (8s-1) (11 mg, 43％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00103
단계 I: 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{2-[1-(3-이소프로필아미노프로필)-1H-인다졸-5-일아민올]-벤질}-우레아 (8s-2): 메탄술폰산 무수물 (18 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 알콜 (7s) (36 mg, 0.076 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (29 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이소프로필아민 (0.13 mL, 1.50 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 1％ Et3N을 함유하는 5％ MeOH/CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 정제하고 이어서 CH3CN/H2O로 C18 실리카 상에서 정제하여 목적하는 화합물 (8s-2) (8 mg, 20％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00104
실시예 94
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[5- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일옥시)-벤질] 우레아 (7t-1) 및 1-[5- tert -부틸-2-(4- 클로로 - 페닐 )-2H-피라졸-3-일]-3-[5- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-벤질] 우레아 (7t-2)의 제조
도 44는 화합물 (7t-2)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 5-메톡시-1-메틸-1H-인다졸 (2t): DMF (200 mL) 중 6-메톡시 인다졸 (1t) (5 g, 33.75 mmol; 문헌 [Tet Lett., 43(15): 2695 (2002)] 참조)의 용액을 실온에서 탄산칼륨 (6.06 g, 43.87 mmol)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후에, 요오드화메틸 (2.33 mL, 37.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. LC는 소량의 잔류 출발 물질이 남겨짐을 나타내었다. 추가의 요오드화메틸 (2.33 mL)를 첨가하고 추가 18시간 동안 계속 교반하였다. LC는 N1 내지 N2 알킬화 이성질체의 2:1 혼합물을 나타내었다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹이고 1 N HCl으로 세척하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 증발시키고 4:3, 3:1 헥산/Et2O로 용출하는 바이오타제 상에서 정제하였다. 목적하는 합한 분획 (N1 이성질체)을 진공하에 증발시켜 목적하는 생성물 (2t) (2.57 g; 47％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00105
단계 B: 1-메틸-1H-인다졸-5-올 (3t): 실온에서 톨루엔 (30 mL) 중 (2t) (0.99 g, 6.1 mmol)의 용액에 AlCl3 (2.44 g, 18.3 mmol)을 첨가하여 자주색 혼합물을 형성하였다. 20분 동안 환류시킨 후에, 올리브색 혼합물이 형성되었다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 빙수조에 부어 넣었다. 여과에 의해 불용성 고체 (398 mg)를 수집하였다. 여액을 DCM으로 추출하고, 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 증발시키고 (1:9) 이어서 (3:7) Et2O/DCM 및 최종적으로 (1:1) DCM/Et2O로 용출하는 바이오타제 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 진공하에 증발시켜 화합물 (3t) (122 mg)을 갈색 발포체로서 수득하였다. 합한 총 수율, 520 mg (58％).
Figure 112009009323639-PAT00106
단계 C: 5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤조니트릴 (4t): DMF (50 mL) 중 (3t) (0.70 g, 4.74 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 60 중량％의 수소화나트륨 (0.28 g, 7.11 mmol)으로 처리하였다. 이 온도에서 20분 동안 교반한 후에, 0 ℃에서 아릴 플루오라이드 (0.79 g, 5.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 물 (50 mL)로 처리하고, Et2O (3×150 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 물 (2×20 mL) 및 염수 (2×20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 2:3; 가온 톨루엔 및 DMF 혼합물 중에 적재됨)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시키고 톨루엔과 공비증류시켰다. 화합물 (4t) 1.09 g (86％ 단리된 수율)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00107
단계 D: 5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질아민 히드로클로라이드 (5t): MeOH (20 mL) 중 화합물 (4t) (0.32 g, 1.22 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고 20％ Pd(OH)2/C 촉매 (15 중량％, 180 mg)로 처리하고 농축된 HCl (0.3 mL, 3.6 mmol)으로 처리하였다. 질소로 추가 퍼징한 후에, 수소 함유 기구를 플라스크의 상부에 놓았다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, LC는 더 이상 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 촉매를 실리카 겔/셀라이트/모래의 플러그를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 에테르로부터 함께 증발시켰다. 생성된 담황색 발포체 (5t) 0.34 g (91％ 단리된 수율)을 N2하에 보관하였다.
Figure 112009009323639-PAT00108
단계 E: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]우레아 (7t-1): DMF (1 mL) 중 (5t) (70 mg, 0.23 mmol)의 용액을 상응하는 카르바메이트 (6t-1) (100 mg, 0.25 mmol)로 처리하고 DIEA (99 ㎕, 0.57 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 퍼징하에 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹이고 1 N HCl으로 세척하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고 10:1 DCM/Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 목적하는 화합물 (7t-1) (80 mg; 67％ 단리된 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00109
단계 F: 1-[5-tert-부틸-2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]우레아 (7t-2): DMF (1 mL) 중 (5t) (74 mg, 0.57 mmol)의 용액을 상응하는 카르바메이트 (6t-2) (110 mg, 0.25 mmol)로 처리하고 DIEA (99 mL, 0.57 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 퍼징하에 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹이고 1 N HCl으로 세척하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고 (10:1) DCM/Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 목적하는 화합물 (7t-2) (80 mg; 64％ 단리된 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00110
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다.
실시예 95
시클로프로판카르복실산 2-(1- 시클로부틸메틸 -1H- 인다졸 )-5- 플루오로벤질아 미드 (9t)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00111
DCM (0.5 mL) 중 (8t) (20 mg, 0.06 mmol; 실시예 94, 단계 A-E에서와 같이 제조됨)의 용액을 염기 (13 ㎕, 0.09 mmol)로 처리하고 이어서 질소 퍼징하에 실온에서 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (6 ㎕, 0.07 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 (10:1) DCM-Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 생성물 (9t) 10.2 mg (42％ 단리된 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00112
실시예 96
N-[5- 플루오로 -2-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-벤질]-3- 트리플루오로메 틸 벤즈 아미드 (11t)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00113
DCM (0.5 mL) 중 화합물 (10t) (14 mg, 0.05 mmol; 실시예 94, 단계 A-E에서와 같이 제조됨)의 용액을 염기 (11 ㎕, 0.06 mmol)로 처리하고 이어서 질소 퍼징하에 실온에서 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (12 mg, 0.075 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 (10:1) DCM-Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 생성물 (11t) 16.6 mg (53％ 단리된 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00114
실시예 97
N-[2-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-벤질]-2-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-아세트아미드 (14t)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00115
실온에서 THF (0.5 mL) 중 (3-트리플루오로메틸페닐) 아세트산 (12t) (10 mg, 0.051 mmol)의 용액을 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI, 9 mg, 0.055 mmol)로 처리하였다. 질소 퍼징하에 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 실온에서 벤질아민 (13t) (17 mg, 0.05 mmol; 실시예 94, 단계 A-E에서와 같이 제조됨)을 첨가하였다. 추가 18시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹이고 (10:1) DCM-Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 생성물 (14t) (10 mg; 42％ 단리된 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00116
실시예 98
5- tert -부틸-1-피리딘-2-일-1H- 피라졸 -4- 카르복실산 5- 플루오로 -2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5- 일옥시 )- 벤질아미드 (16t)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00117
실온에서 THF (0.5 mL) 중 5-tert-부틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 (15t) (12 mg, 0.05 mmol)의 용액을 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI, 9 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 질소 퍼징하에 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 실온에서 벤질아민 (13t) (15 mg, 0.05 mmol; 실시예 94, 단계 A-E에서와 같이 제조됨)을 첨가하였다. 추가 18시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM에 녹이고 DCM 중 2-10％ MeOH로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 생성물 (16t) 5.2 mg (23％ 단리된 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00118
실시예 99
2- 시클로프로필 -N-[5- 플루오로 -2-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-벤질]- 아 세트아미드 (18t)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00119
실온에서 DCM (0.5 mL) 중 화합물 (13t) (15 mg, 0.05 mmol; 실시예 94, 단계 A-E에서와 같이 제조됨)의 용액을 상응하는 TFP 산 (17t) (1 mmol/g)에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 진탕하였다. 수지를 DCM으로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 농축하고 (10:1) DCM-Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 생성물 (18t) (12.6 mg; 66％ 단리된 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00120
실시예 100
3- 클로로 -N-[5- 플루오로 -2-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-벤질]- 벤즈아미 드 (20t)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00121
실온에서 DCM (0.5 mL) 중 (13t) (15 mg, 0.05 mmol; 실시예 94, 단계 A-E에서와 같이 제조됨)의 용액을 상응하는 TFP 산 (19t) (1 mmol/g)에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 진탕하였다. 수지를 DCM으로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 농축하고 (10:1) DCM-Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 생성물 (20t) (14.4 mg; 66％ 단리된 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00122
실시예 101
N-[5- 플루오로 -2-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-벤질]-4- 트리플루오로메 틸벤젠술폰아미드 (21t)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00123
질소 퍼징하에 실온에서 피리딘 (0.5 mL) 중 화합물 (13t) (15 mg, 0.04 mmol; 실시예 94, 단계 A-E에서와 같이 제조됨)의 용액을 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드 (13 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, DCM에 녹이고 1 N HCl으로 세척하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고 (10:1) DCM-Et2O으로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 생성물 (21t) 15.6 mg (70％ 단리된 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00124
실시예 102
N-[5- 플루오로 -2-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-벤질]- 메탄술폰아미드 (22t)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00125
질소 퍼징하에 실온에서 피리딘 (0.5 mL) 중 화합물 (13t) (15 mg, 0.043 mmol; 실시예 94, 단계 A-E에서와 같이 제조됨)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드(4 ㎕, 0.05 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, DCM에 녹이고 1 N HCl으로 세척하였다. 유기 층을 1 PS 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고 (10:1) DCM-Et2O로 용출하는 실리카 겔 셉팩 카트리지 상에서 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시켜 황색 오일 (22t) 13.1 mg (78％ 단리된 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00126
실시예 103
5- 플루오로 -2-(1H- 인다졸 -5- 일옥시 )- 벤조니트릴 (26t)의 제조
도 45는 화합물 (26t)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (23t): 2,5-디플루오로벤조니트릴 (14.9 g, 107 mmol) 및 벤질 알콜 (11.1 mL, 11.6 g, 107 mmol)을 DMF (330 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60％, 6.40 g, 161 mmol)을 0 ℃에서 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고 물 (330 mL)을 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 Et2O 500 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 100 mL로 2회, 염수로 1회 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용액을 감압하에 농축하여 조 담황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 MeOH (500 mL)에 용해시켰다. 용액에 질소 대기하에 활성 탄소 상 10％ 팔라듐을 첨가하였다. 질소 기체를 수소 기체로 치환하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (반응이 30분 내에 진행되지 않으면, 탄소 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고 반응을 다시 설정한다). 2시간 동안 교반한 후에, 탄소 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고 MeOH로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 헥산 (10 mL)을 첨가하고 0 ℃로 냉각시켜 고온 톨루엔 (100 mL)으로부터 고체를 재결정화하였다. 수득된 백색 침상 결정체 (7.23 g, 49％ 수율)를 톨루엔과 헥산의 1:1 혼합물로 세척하였다. 모액을 농축하고 Et2O/헥산 (2:3 - 1:1)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 화합물 (23t) (6.94 g, 47％ 수율)을 수득하였다. 2 단계에 걸쳐 총 14.2 g (96％ 수율).
Figure 112009009323639-PAT00127
단계 B: 5-플루오로-2-(3-메틸-4-니트로페녹시)-벤조니트릴 (24t): 중간체 (23t) (10.0 g, 72.9 mmol), 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠 (13.6 g, 87.5 mmol) 및 탄산칼륨 (11.1 g, 80.2 mmol)을 디메틸 아세트아미드 (DMA 400 mL)에 용해시키고, 이어서 혼합물을 격렬하게 교반하면서 100 ℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 물 400 mL를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 Et2O 500 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 100 mL로 3회 및 염수로 1회 세척하였다. 이어서 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 오렌지색 조 고체를 가온된 (약 50 ℃) 헥산 100 mL 및 추가로 헥산 400 mL (가온되지 않음)로 세척하여 담황색 고체 (16.4 g)를 수득하였다. 오렌지색 여액을 농축하고 잔류물을 Et2O/헥산 (1:4 - 1:3)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 희미한 오렌지색 고체를 수득하고 Et2O와 헥산의 혼합물 (1:3) (1.2 g)로 세척하였다. 담황색 고체의 두 배치(batch)를 합하여 화합물 (24t) (17.6 g, 89％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00128
단계 C: 2-(4-아미노-3-메틸페녹시)-5-플루오로벤조니트릴 (25t): 중간체 (24t) (14.3 g, mmol) 및 아연 가루 (17.2 g, 263 mmol)를 MeOH/THF의 혼합 용매 (1:1, 125 mL) 중에 현탁시키고 포화 NH4Cl (125 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온하였다. 아연 현탁액에 분명한 변화가 있었다. 반응은 10분 이내로 종결되었다. 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고 EtOAc 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 층을 분리하고 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조 잔류물 (25t)은 NMR 스펙트럼 상에서 충분히 순수하였다.
Figure 112009009323639-PAT00129
단계 D: 5-플루오로-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-벤조니트릴 (26t): 중간체 (25t) (13.2 g, 54.5 mmol) 및 NH4BF4를 AcOH와 물의 혼합 용매 (2:1) 550 mL에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 농축된 HCl (12 N, 23 mL, 272 mmol) 및 NaNO2 (4.14 g, 59.9 mmol)를 0 ℃에서 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온하고 교반하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 용액을 감압하에 농축하고 무수 상태가 될 때까지 톨루엔과 4회 공비증류시켜 담황색 조 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc 600 mL에 용해시키고 KOAc를 용액에 첨가한 후에 혼합물을 실온하에서 교반하였다. 30분 내에, 황색 용액이 오렌지색으로 변하고 추가로 교반하였다. 밤새 교반한 후에, 오렌지색 현탁액을 여과하고 총 부피 1000 mL에 이를 때까지 EtOAc로 수회 세척하였다. 유기 용액을 분별 깔때기로 옮기고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 수득된 조 오렌지색 고체를 EtOAc/헥산 (1:2 - 1:1)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 오렌지색 고체 (13.2 g)를 수득하고, 이를 톨루엔으로 세척하였다. 오렌지색 톨루엔 용액을 농축하고 톨루엔으로 다시 세척하였다. 동일한 톨루엔 세척을 반복하여 희미한 오렌지색 고체로서 화합물 (26t) (11.7 g, 2 단계에 걸쳐 84％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00130
실시예 104
3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-1-[5- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일옥시)-벤질]-1- 메틸우레아 (28t)의 제조
도 46은 화합물 (28t)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질아민 히드로클로라이드 (5t): 중간체 (4t) (1.13 g, 4.23 mmol; 실시예 94, 단계 A-C에서와 같이 제조됨)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 활성 탄소 상 20％ 수산화팔라듐 (0.50 g, 0.71 mmol)를 질소 대기하에서 용액에 첨가하였다. 농축된 HCl (12 N, 5.0 mL, 60 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 수소 대기하에서 밤새 (18시간) 교반하였다. 혼합물을 여과하고 수산화팔라듐을 MeOH로 세척하였다. 증발시킨 후에, 무수 상태가 될 때까지 조 잔류물을 톨루엔과 EtOH의 혼합물과 공비증류시켜 백색 분말로서 화합물 (5t) (1.29 g, 99％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00131
단계 B: [5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (26t): 중간체 (5t) (134 mg, 0.43 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민 (151 ㎕, 112 mg, 0.87 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (94.7 mg, 0.43 mmol)를 용액에 첨가하였다. 밤새 (12시간 동안) 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 0.2 N HCl (5 mL), 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 황색 조 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 (1:2)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물 (26t) (150 mg, 93％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00132
단계 C: [5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-메틸카르밤산tert-부틸 에스테르 (27t): 중간체 (26t) (50 mg, 0.135 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (60％, 8.1 mg, 0.20 mmol) 및 요오드화메틸 (42 ㎕, 95.5 mg, 0.67 mmol)를 0 ℃에서 용액에 첨가한 후에 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 부어 넣고 에테르 30 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 5 mL로 2회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 담황색 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:2)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 (27t) (52 mg, 정량적)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00133
단계 D: 3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-1-메틸-우레아 (28t): 중간체 (27t) (52 mg, 0.135 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 담황색 오일을 DMA (2 mL)에 용해시켰다. 카르바메이트 (6t-1) 및 디이소프로필 에틸 아민을 용액에 첨가하고 밀봉된 튜브 안에서 80 ℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 Et2O (50 mL)로 희석하고 물 5 mL로 3회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1)에 의해 정제하여 백색 발포체로서 화합물 (28t) (63.8 mg, 2 단계에 걸쳐 87％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00134
실시예 105
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[5- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H- 인다 졸-5-일옥시)-벤질]-1- 메틸우레아 (32t)의 제조
도 47은 화합물 (32t)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: [5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-(4-메톡시벤질)-아민 (29t): 중간체 (5t) (136 mg, 0.442 mmol; 실시예 106, 단계 A에서와 같이 제조됨)를 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3으로 중화하고 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 유리 아민을 수득하였다. 유리 아민을 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 용해시키고 p-아니스알데히드를 실온에서 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로히드라이드를 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 40분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 몇 방울의 아세트산으로 켄칭하고, 이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3으로 중화하고 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조 오일을 수득하고, 이를 1％ Et3N을 함유한 EtOAc/헥산 (1:1)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 (29t) (139 mg, 80％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00135
단계 B: 3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-1-(4-메톡시벤질)-우레아 (30t): 중간체 (29t) (135 mg, 0.354 mmol), 트리클로로에틸카르바메이트 (6t-1) (154 mg, 0.379 mmol) 및 디이소프로필아민 (120 ㎕, 89 mg, 0.69 mmol)을 DMA (5 mL)에 용해시키고 80 ℃로 가열하였다. 80 ℃에서 12시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (50 mL)로 희석하고 물 5 mL로 3회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 조 오일을 EtOAc/헥산 (2:3)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 (30t) (180 mg, 83％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00136
단계 C: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-우레아 (31t): 중간체 (30t) (150 mg, 0.23 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60％, 14 mg, 0.36 mmol) 및 요오드화메틸 (73.8 ㎕, 168 mg, 1.19 mmol)을 0 ℃에서 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 물 5 mL를 첨가하여 켄칭하고, 이어서 Et2O 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 5 mL로 2회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:2)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 (31t) (134 mg, 87％ 수율)을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00137
단계 D: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-1-메틸우레아 (32t): 중간체 (31t) (85 mg, 0.131 mmol)를 트리플루오로아세트산 중 2％ (부피/부피) 아니졸의 용액 5 mL에 용해시키고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후에 조 잔류물을 EtOAc (80 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3으로 중화하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 수득된 조 오일을 EtOAc/헥산 (2:3)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 (32t) (68.6 mg, 99％ 수율)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00138
실시예 106
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[5- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H-피라졸[ 3,4 -c]피리딘-5- 일옥시 )-벤질- 우레아 (4u)의 제조
도 48은 화합물 (4u)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (23t): 2,5-디플루오로벤조니트릴 (14.9 g, 107 mmol) 및 벤질 알콜 (11.1 mL, 11.6 g, 107 mmol)을 DMF (330 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60％, 6.40 g, 161 mmol)을 0 ℃에서 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고 물 (330 mL)을 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 Et2O 500 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 100 mL로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용액을 감압하에 농축하여 조 담황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 MeOH (500 mL)에 용해시켰다. 질소 대기하에서 용액에 활성 탄소 상 10％ 팔라듐을 첨가하였다. 질소 기체를 수소 기체로 치환하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (반응이 30분 내에 진행되지 않으면, Pd/C를 여과에 의해 제거하고 반응을 다시 설정한다). 2시간 동안 교반한 후에, 탄소 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고 MeOH로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 헥산 (10 mL)을 첨가하고 0 ℃로 냉각시켜 고온 톨루엔 (100 mL)으로부터 고체를 재결정화하였다. 수득된 백색 침상 결정체 (7.23 g, 49％ 수율)를 톨루엔과 헥산의 1:1 혼합물로 세척하였다. 모액을 농축하고 Et2O/헥산 (2:3 - 1:1)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 화합물 (23t) (6.94 g, 47％ 수율)을 수득하였다. 2 단계에 걸쳐 총 14.2 g (96％ 수율).
Figure 112009009323639-PAT00139
단계 B: 5-플루오로-2-(4-메틸-5-니트로-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴 (1u): 중간체 (23t) (1.78 g, 13.0 mmol), 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 (2.31 g, 13.0 mmol) 및 탄산칼륨 (1.80 g, 13.0 mmol)을 DMF (120 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 60 ℃로 가온하는 경우에, 무색 용액이 10분 내에 청색으로 변하였다. 60 ℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 Et2O 100 mL로 희석하였다. 무기 침전물을 여과하여 제거하고 Et2O로 세척하였다. 합한 유기 용액 (총 600 mL)을 분별 깔때기로 옮기고 물 60 mL로 3회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시킨 후에 감압하에 농축하여 조 갈색 고체를 수득하였다. 조 고체를 MeOH (240 mL)에 용해시켰다. 질소 대기하에서 용액에 활성 탄소 상 10％ 팔라듐을 첨가하였다. 질소 기체를 수소 기체로 치환하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (반응이 30분 내에 진행되지 않으면, Pd/C를 여과에 의해 제거하고 반응을 다시 설정한다). 1.5시간 동안 교반한 후에, 탄소 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고 MeOH로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 조 화합물을 EtOAc/헥산 (1/1 - 3/2)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (1u) (2.21 g, 2 단계에 걸쳐 70％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00140
단계 C: 5-플루오로-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일옥시)-벤조니트릴 (2u): 중간체 (1u) (0.25 g, 1.03 mmol) 및 NH4BF4 (0.22 g, 2.06 mmol)를 AcOH/물 의 (2:1) 혼합 용매 10 mL에 용해시키고 0 ℃로 냉각시키고 0 ℃에서 농축된 HCl (0.43 mL, 5.16 mmol) 및 NaNO2 (0.078 g, 1.13 mmol)를 용액에 첨가하였다. 질산나트륨을 첨가함에 따라 용액의 색상은 즉시 황색으로 변하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하고 톨루엔과 3회 공비증류시켜 물을 제거하여 담황색 조 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc 10 mL에 용해시키고 KOAc를 용액에 첨가하였다. 현탁액의 색상은 30분 내에 짙은 오렌지색으로 변하였고 이어서 추가 시간 동안 교반하였다. 백색 무기 염을 여과하여 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 총 부피 100 mL가 될 때까지 EtOAc로 희석하고 분별 깔때기로 옮기고, 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 짙은 오렌지색으로 착색된 고체를 수득하였다. 조 고체를 EtOAc/헥산 (2:3)으로 실리카 겔 상에서 정제하여 주황색 고체 (2u) (0.23 g, 2단계에 걸쳐 88％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00141
단계 D: 5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일옥시)-벤조니트릴 (3u): 중간체 (2u) (0.23 g)를 DMF (9 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60％, 0.054 g, 1.36 mmol) 및 요오드화메틸 (0.28 mL, 642 mg, 4.52 mmol)을 0 ℃에서 용액에 첨가한 후에 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 켄칭하고 에테르 30 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 5 mL로 2회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 오일 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1)으로 실리카 겔 상에서 정제하였다.
Figure 112009009323639-PAT00142
단계 E: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일옥시)-벤질]-우레아 (4u): 중간체 (3u)를 MeOH 10 mL에 용해시키고, 이어서 농축된 HCl (12 N, 1.0 mL, 12 mmol) 및 활성 탄소 상 10％ 팔라듐을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 교반하였다. 24시간 동안 교반한 후에, 활성 탄소 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 무수 상태가 될 때까지 톨루엔과 에탄올의 혼합물과 수회 공비증류시켜 아민의 조 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 조 염을 DMF 5 mL에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 및 트리클로로에틸카르바메이트를 용액에 첨가하고 80 ℃로 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후에, DMF를 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 EtOAc 50 mL로 희석하고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 조 오일을 EtOAc/헥산 (2:1) 및 이어서 100％의 CH2Cl2로 정제용 TLC에 의해 정제하여 무색 오일 (4u) (9.0 mg, 4％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00143
실시예 107
1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[5- 플루오로 -2-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 벤조[d]이속사졸 -6- 일옥시 )-벤질]- 우레아 (7v) 및 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H-피라졸-3-일)-3-[5- 플루오로 -2-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸벤조[d]이속사졸 -6- 일옥시 )-벤질]- 우레아 (8v)의 제조
도 49는 화합물 (7v) 및 (8v)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 5-플루오로-2-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤조니트릴 (3v): 3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-올 (1v) (합성을 위한 인용 문헌으로서, 문헌 [Indian J. Chem. Sect.B; 19: 571-575 (1980)]을 참조) (1.58 g, 10.6 mmol) 및 2,5-디플루오로-벤조니트릴 (2v) (1.47 g, 10.6 mmol)을 무수 DMA 15 mL 중 탄산칼륨 (1.46 g, 10.6 mmol)과 합하였다. 반응물을 100 ℃ 조에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOAc (200 mL)로 희석하고 물로 3회, NH4Cl, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 70-80％ CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 화합물 (3v) (1.65 g, 58％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00144
단계 B: 2-(3-브로모메틸벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-5-플루오로벤조니트릴 (4v): 5-플루오로-2-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤조니트릴 (3v) (0.87 g, 3.2 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.82 g, 4.6 mmol), 벤조일 퍼옥사이드 (0.12 g, 0.49 mmol) 및 o-디클로로벤젠 (6 mL)을 15 mL 압력 튜브에서 합하였다. 혼합물을 교반하고 150 ℃ 조에서 가열하였다. 2.5시간 후에, 반응물을 냉각시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 70％ CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 회수된 출발 물질 (3v) (0.57 g, 65％)에 더하여 화합물 (4v) (0.29 g, 26％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00145
단계 C: 5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤조니트릴 (5v): 2-(3-브로모메틸벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-5-플루오로벤조니트릴 (4v) (0.295 g, 0.850 mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고 피롤리딘 (0.18 g, 2.5 mmol)을 적가하였다. 2시간 후에, 반응물을 농축하고 NaHCO3 (15 mL)와 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 역 추출하고 유기-분획을 합하고, 염수로 세척하고 (MgSO4) 상에서 건조시켜 추가로 정제하지 않고 사용되는 화합물 (5v) (0.27 g, 94％)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00146
단계 D: 5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질아민 (6v): 5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤조니트릴 (5v) (0.20 g, 0.59 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. THF (1.0 mL, 1.0 mmol) 중 리튬 알루미늄 수소화물의 용액을 천천히 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 THF 중 LAH의 추가 분량 (0.9 mL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하였다. 이어서 기체 발생이 중지될 때까지 0 ℃에서 황산나트륨 10수화물을 부분으로 나누어 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. THF를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc으로 용출시켰다. 용액을 농축하여 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용되는 5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질아민 (6v) (0.15 g)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00147
단계 E: 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질]-우레아 (7v): 5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질아민 (6v) (50 mg, 0.15 mmol), (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (a) (68 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.038 mL, 0.22 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에서 합하고 85 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 4％ MeOH/CH2Cl2/0.5％ Et3N)에 의해 정제하여 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질]-우레아 (7v) (30 mg, 39％)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00148
단계 F: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질]-우레아 (8v): 5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질아민 (6v) (50 mg, 0.15 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (b) (75 mg, 0.18 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.038 mL, 0.22 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에서 합하고 85 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 40 내지 60％ EtOAc/헥산/0.25％ Et3N)에 의해 정제하여 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질]-우레아 (8v) (30 mg, 34％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00149
실시예 108
1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[5- 플루오로 -2-(3- 메틸 - 벤조[d] 이속사졸-6- 일옥시 )-벤질]- 우레아 (10v)의 제조
도 50은 화합물 (10v)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 5-플루오로-2-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질아민 (9v): 5-플루오로-2-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤조니트릴 (3v) (84 mg, 0.31 mmol; 실시예 108에 기재된 바와 같이 제조됨)을 THF (3 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. THF 중 리튬 알루미늄 수소화물의 용액 (0.35 mL, 0.35 mmol)을 천천히 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에 기체 발생이 중지될 때까지 0 ℃에서 황산나트륨 10수화물을 부분으로 나누어 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. THF를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 용출시켰다. 용액을 농축하여 추가로 정제하지 않고 사용되는 조 생성물 (9v) (66 mg)를 수득하였다.
단계 B: 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질]-우레아 (10v): 5-플루오로-2-(3-메틸-벤조[d] 이속사졸-6-일옥시)-벤질아민 (9v) (60 mg, 0.22 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (12v) (89 mg, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.058 mL, 0.33 mmol)을 DMF (2 mL) 중에서 합하고 75 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 30 내지 40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물 (10v) (90 mg,77％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00150
실시예 109
5- 브로모 -1- 시클로프로필메틸 -1H- 인다졸의 제조
Figure 112009009323639-PAT00151
DMF 75 mL 중 5-브로모인다졸 (15 g, 76.1 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (8.12 mL, 83.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (16 g, 114.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 105 ℃로 가열하였다. 24시간 후에, 출발 물질이 여전히 관찰되었다. 추가의 (브로모메틸)시클로프로판 (5.7 mL, 57.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가 24시간 동안 105 ℃로 가열하였다. 5-브로모인다졸이 다시 관찰되어서 추가의 (브로모메틸) 시클로프로판 (4 mL, 38 mmol)을 첨가하고 반응물을 95 ℃에서 추가로 48시간 동안 가열하였다. 5-브로모인다졸이 사라진 후에, 반응 혼합물을 DCM/염수에 부어 넣었다. 두 층을 분리하고 수성 층을 DCM (2×)으로 추출하고 TLC에 의해 조사하였다. 수성 층에서는 생성물이 관찰되지 않았다. 합한 유기물을 H2O (2×) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 여액을 농축하고 생성된 잔류물을 9.5:0.5 헥산/EtOAc을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1-시클로프로필메틸-1 H-인다졸 (8.74 g, 45％ 단리된 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00152
실시예 110
5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르보니트릴 (17d)의 제조
도 51은 이 실시예에 따른 화합물 (17d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 1,2-디브로모-4-메틸-5-니트로벤젠: 3,4-디브로모톨루엔 (108.11 mL, 800 mmol)을 4시간에 걸쳐 기계적으로 교반하면서 질소 대기하에 0 ℃로 냉각된 질산 (90％, 280 mL, 6000 mmol)에 적가하였다. 혼합물의 내부 온도를 첨가 동안에 10 ℃ 미만으로 유지하고 첨가 완료 후에 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (840 mL)을 10 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 혼합물에 적가하였다. 조 생성물을 여과하여 수집하고 물 (5×500 mL)로 세척하여 잉여량의 질산을 제거하였다. 고체를 고 진공하에 건조시키고 에탄올 (800 mL)로부터 재결정화에 의해 정제하여 고체로서 목적하는 생성물 180.9 g (77％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00153
단계 B: 1-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-메틸-5-니트로벤젠: 1,2-디브로모-4-메틸-5-니트로벤젠 (84.3 g, 286 mmol), 2,4-디플루오로페놀 (37.2 g, 286 mmol), 및 K2CO3 (43.5 g, 315 mmol)의 혼합물을 45시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 5 ℃ 냉장고에 밤새 보관하였다. 반응 혼합물을 빙수 1200 mL에 한꺼번에 부어 넣었다. 생성된 축축한 고체를 수집하고, 부분적으로 분쇄하고, H2O 900 mL에서 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고 물 700 mL를 부분으로 나누어 세정하였다. 생성된 고체를 고 진공하에 밤새 건조시켜 갈색 고체 93.5 g (95％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00154
단계 C: 5-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸페닐아민: 1-브로모-2-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-메틸-5-니트로-벤젠 (87.0 g, 253 mmol)을 THF (300 mL)에 용해시키고 MeOH (900 mL)로 희석하였다. 아연 가루 (82.7g, 1.26 mol)를 첨가하고 포화 NH4Cl 1 L를 천천히 첨가하여 반응 온도가 42 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응물을 16시간 동안 격렬하게 기계적으로 교반하였다. 반응물을 셀라이트 통해 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서 여액을 포화 NH4OAc 1.2 L로 농축하였다. THF/MeOH를 제거하는 경우에, 고체를 수집하고 물로 세척하였다. 이어서 고체를 물 1 L에서 30분 동안 교반한 후에 여과를 통해 수집하고 물 (1 L)로 3 부분으로 나누어 세정하였다. 생성된 고체를 48시간 동안 고 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물 64 g (81％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00155
단계 D: 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-인다졸 (14d):
5- 브로모 -4-(2,4- 디플루오로페녹시 )-2- 메틸벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트: 5-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸페닐아민 (30.0 g, 96 mmol)을 2:1 AcOH/H2O (960 mL)에 용해시켰다. NH4BF4 (20.0 g, 191 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3 ℃로 (∼30분) 냉각시켰다. 이어서 농축된 HCl (40 mL)을 전부 한꺼번에 첨가하고 혼합물을 6 ℃로 가온하였다. 혼합물을 2 ℃로 냉각시키고 이어서 NaNO2 (7.25 g, 105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 5분 동안 교반한 후에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 톨루엔 (3×400 mL)과 공비증류시켰다. 조 물질 (5-브로모-4-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-메틸-벤젠디아조늄 테트라플루오로 보레이트)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
6- 브로모 -5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1H- 인다졸: 조 5-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트를 에틸 아세테이트 (650 mL) 중에 현탁시키고 KOAc 10 당량으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반한 후에 여과하고 총 부피 1 L가 될 때까지 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3/염수 (800 mL, 1:1)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 고체 (31 g, 99％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00156
단계 E: 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸 (15d): 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1H-인다졸 (60.0 g, 185 mmol)을 DMF에 용해시키고 K2CO3 (76.5 g, 554 mmol) 및 이소부틸 브로마이드 (126.4 g, 923 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가로 K2CO3 15 g을 첨가하고 혼합물을 24시간 이상 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 에테르 (1 L)에 용해시켰다. 혼합물을 1:5 염수/물 (2×600 mL)로 세척하였다. 수성 상을 에테르 (300 mL)로 추출하고 합한 유기물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출하는 바이오타제 플래쉬 75 상에서 두 배치 (각각 약 35 g)로 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 합한 정제된 생성물은 고체로서의 목적하는 생성물 30.1 g (43％ 수율)이다. MS(ESI＋)m/z 381,383(M＋1, Br 패턴)으로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00157
단계 F: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (16d): 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸 (31.2 g, 82 mmol) 및 Cu(I)CN (13.9 g, 156 mmol)을 DMA에 용해시키고 진공하에 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 150 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석한 후에 7 M NH4OH로 2회 세척하였다. 유기물을 염수로 세척하고 질소로 탈기시킨 후에 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 25.1 g (95％ 수율)을 수득하였다.
단계 G: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (17d): 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (25.1 g, 77 mmol)을 에탄올 (620 mL) 및 KOH (2.5 M, 310 mL) 중에 현탁시키고 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하여 에탄올을 제거하였다. 생성된 수용액을 물로 희석하고 에테르로 세척하였다. 수성 층을 pH 1에 이를 때까지 농축된 HCl으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 합하고 감압하에 농축하여 생성물 25.5 g (96％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009009323639-PAT00158
실시예 111
{3-[5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 일옥시 ]-프로필}-디메틸아민 (20d)의 제조
도 52는 이 실시예에 따른 화합물 (20d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-올 (15d; 실시예 110, 단계 A-E에 따라 제조됨): 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸 (1.36 g, 3.6 mmol)을 무수 에테르 (17.5 mL)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.7 mL)을 10 분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리메틸보레이트 (6 mL, 53.5 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고 2 N NaOH (3.6 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하고 H2O2 (3.6 mL) 및 2 N NaOH (3.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 백색 침전물을 형성하였다. 물 (3 mL), 4 N NaOH (4 mL), 및 H2O2 (1 mL)를 첨가하고 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에테르로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르로 세척하고, 산성화시키고 이어서 에테르 (2×)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 생성물 0.465 g (41％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: 6-(3-클로로프로폭시)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸 (19d): DMF(1 mL) 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-올 (0.015 g, 0.05 mmol)의 용액에 Cs2CO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1-브로모-3-클로로프로판 (0.01 g, 0.08 mmol)을 첨가한 후에, 80 ℃로 25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 및 에테르로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르로 추출하고 혼합한 유기 층을 1 N NaOH, 물, 및 염수로 세척하였다. 조 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 불순물이 소량 포함된 생성물을 수득하였다. 조 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
단계 C: {3-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일옥시]-프로필}-디메틸아민 (20d): THF (1.4 mL) 중 2N 디메틸아민의 용액에 6-(3-클로로프로폭시)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸 (0.019 g, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 62시간 동안 교반한 후에, 45 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 0.1 N NaOH 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 혼합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하여 조 혼합물을 수득하고 이를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 TFA 염으로 농축하였다 (7 mg, 37％ 수율). MS (ESI+) m/z 404 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00159
실시예 112
5-(2,4- 다플루오로페녹시 )-1-이소부틸-6-(피페리딘-4- 일메톡시 )-1H- 인다졸 (21d)의 제조
DMF (3 mL) 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-올 (0.06 g, 0.19 mmol) 및 4-(톨루엔-4-술포닐옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.08 g, 0.20 mmol)의 용액에 NaI (0.014 g, 0.009 mmol) 및 K2CO3 (0.08 g, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르 (2×)로 추출하고 혼합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 혼합물을 감압하에서 농축하고 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 0.037 g으로 농축한 후에, 7시간 동안 HCl (디옥산 중 4N)로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고 최종 생성물을 고 진공하에서 건조시켜 고체 0.031 g을 수득하였다 (37％ 수율). MS (APCI+) m/z 416 (M+1)로 검출됨.
실시예 113
5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-6-(3-피페라진-1-일- 프로폭시 )-1H- 인 다졸 (22d)의 제조
DMA (0.5 mL) 및 THF (5 mL) 중 6-(3-클로로프로폭시)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸 (0.025 g, 0.063 mmol) 및 NaI (0.019 g, 0.13 mmol)의 용액에 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.059 g, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 반응 용기 내에서 65 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 물, 염수 및 에테르 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에테르 (2×)로 추출하였다. 혼합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 혼합물을 감압하에 농축하고 HCl (디옥산 중 4N)로 3시간 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염 0.025 g을 수득하였다 (51％ 수율). MS (APCI+) m/z 445 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00160
실시예 114
5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-6-(모르폴린-2- 일메톡시 )-1H- 인다졸 (23d)의 제조
단계 A: 2-히드록시메틸모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르: MeOH (20 mL) 중 (4-벤질모르폴린-2-일)-메탄올 (0.66 g, 3.18 mmol, 문헌 [Synth . Comm. 1980, 10, 59-73])의 용액에 Boc 무수물 (0.83 g, 3.82 mmol)에 이어 Pd/C (0.66 g, 6.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 60시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.69 g, 99％ 수율).
단계 B: 2-브로모메틸모르폴린-4-카르복실산 ter-부틸 에스테르: 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-히드록시메틸모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.04 g, 4.79 mmol, 단계 1 참조)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 CBr4 (1.98 g, 5.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 트리페닐포스핀 (2.20 g, 8.38 mmol)을 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축한 후에, 에테르로 희석하였다. 조 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄으로 용출하는 바이오타제 상에서 크로마토그래피하였다. 목적하는 분획을 혼합하고 농축하여 생성물 0.50 g을 수득하였다 (37％ 수율).
단계 C: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-6-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸: DMA (3.5 mL) 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-올 (0.035 g, 0.11 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.11 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 2-브로모메틸모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.062 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르 (3×)로 추출하고 혼합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 혼합물을 감압하에서 농축하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (APCI+) m/x 418 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00161
실시예 115
1-[5-(2- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 일옥시 ]-3- 피롤리딘 -1-일-프로판-2-올 (24d)의 제조
단계 A: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-6-옥시라닐메톡시-1H-인다졸: DMA (5 mL) 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-올 (0.15 g, 0.47 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.46 g, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, 2-브로모메틸옥시란 (0.13 g, 0.94 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르 (3×)로 추출하고 혼합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 감압하에 농축하고 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다 (0.135 g,77％ 수율).
단계 B: 1-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올: MeOH (3mL) 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-6-옥시라닐메톡시-1H-인다졸 (0.035 g, 0.093 mmol, 단계 1 참조)의 용액에 피롤리딘 (0.007 g, 0.093 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 최종 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다 (0.037 g, 59％ 수율). MS (APCI+) m/z 446 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00162
실시예 116
5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-술폰산 (3-디메틸아미노프로필)-아미드 (26d)의 제조
도 53에 본 실시예에 따른 화합물 26d의 합성에 관한 반응식을 나타내었다.
단계 A: 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-술포닐 클로라이드 (25d): N2 대기하의 THF (50 mL) 중 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸 (15d; 실시예 110, 단계 A 내지 E에서와 같이 제조함) (2.0 g, 5.2 mmol)의 냉각된 용액(-78 ℃)에 n-부틸 리튬 (2.5 M 용액의 1.5 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 5분 동안 교반한 후에, 캐뉼라를 통해 THF (5 mL) 중 SO2 (0.34 g, 5.25 mmol)의 냉각된 현탁액(-78 ℃)으로 전달하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에 에테르 (20 mL)로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 빙조에서 포화 NaHCO3 (15 mL) 및 NCS (0.77 g, 5.8 mmol)와 함께 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하고 혼합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축하여 고점도 액체를 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
단계 B: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-술폰산 (3-디메틸아미노프로필)-아미드 (26d): N2 대기 하의 디클로로메탄 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-술포닐 클로라이드 (0.20 g, 0.50 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 3-(디메틸아미노)프로필아민 (0.05 g, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 g, 1.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후에 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄/MeOH/Et3N (95:4:1)으로 용출하는 정제용 TLC 판 상에서 크로마토그래피하여 최종 생성물 93 mg을 수득하였다 (40％ 수율). MS (APCI-) m/z 466으로 검출됨,
Figure 112009009323639-PAT00163
실시예 117
(S)- 메틸 2-(5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-술폰아미도)-4-(디메틸아미노) 부타노에이트 (27d)의 제조
실시예 116, 단계 A 및 B와 동일하되 3-(디메틸아미노)프로필아민을 대신하여 2-아미노-4-디메틸아미노부티르산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트/Et3N (50:50:5)으로 용출하는 정제용 TLC 판 상에서 크로마토그래피하여 최종 생성물을 수득하였다 (37％ 수율). MeOH/Et3N (95:4:1)으로 최종 생성물 93 mg을 수득하였다 (40％ 수율). MS (APCI-) m/z 523 (M-1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00164
실시예 118
5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-술폰산 [2-(1- 메틸피롤리 딘-2-일)-에틸]-아미드 (28d)의 제조
실시예 116, 단계 A 및 B와 동일하되, 3-(디메틸아미노)프로필아민을 대신하여 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-에틸아민을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트/Et3N (1:1:0.1)으로 용출하는 정제용 TLC 판 상에서 크로마토그래피하여 최종 생성물을 수득하였다 (24％ 수율). MS (APCI+) m/z 493 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00165
실시예 119
5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-술폰산 (2- 디메틸아미노 에틸)-아미드 (29d)의 제조
실시예 116, 단계 A 및 B와 동일하되, 3-(디메틸아미노)프로필아민을 대신하여 2-디메틸아미노에틸아민을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트/Et3N (1:1:0.1)으로 용출하는 정제용 TLC 판 상에서 크로마토그래피하여 최종 생성물을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 453 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00166
실시예 120
(S)- 메틸 2-(5-2.4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-카르복사미도)-4-(디메틸아미노) 부타노에이트 (30d)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00167
단계 A: (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시부탄산: 1 N NaOH (460 mL) 및 EtOH (400 mL) 중 L-호모세린 (49.9 g, 419 mmol)의 용액에 THF (400 mL) 중 Boc 무수물 (100.6 g, 461 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에테르 (3×500 mL)로 세척하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (6×250 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 염수 (2×250 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 백색 고체 72.6 g을 수득하였다 (79％ 수율).
단계 B: (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시부탄산-디시클로헥실아민 착체: EtOH (500 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시부탄산 (72.6 g, 331 mmol)의 용액에 디시클로헥실아민 (73 mL, 364 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 감압하에 농축하였다. 백색 고체를 고 진공하에 건조시킨 후에, 에테르 (1000 mL)로 분쇄하였다. 여과에 의해 미세한 백색 분말을 수집하고, 에테르로 세척하고 고 진공하에서 건조시켰다 (125.6 g, 95％ 수율).
단계 C: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시부티르산 메틸 에스테르: DMF (900 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시부탄산-디시클로헥실아민 착체 (110 g, 275 mmol)의 현탁액에 요오드화메탄 (20.5 mL, 330 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 투명한 용액을 감압하에 농축하고 톨루엔 (5×200 mL)과 공비혼합하였다. 잔류물을 물 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고 2시간 동안 교반한 후 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (9×250 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 염수 (250 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 오일을 에테르/헥산 (3:1)으로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 53 g을 수득하였다 (83％ 수율).
단계 D: (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노부티르산 메틸 에스테르: 디클로로메탄 (500 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부티르산 메틸 에스테르 (28.7 g, 123 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 CBr4 (51.0 g, 154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 트리페닐포스핀 (48.41 g, 185 mmol)을 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 계속해서 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 에테르 (500 mL)로 희석하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산 (1:2)으로 용출하며 크로마토그래피하여 백색 고체 27.5 g을 수득하였다 (76％ 수율).
단계 E: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸아미노부티르산 메틸 에스테르: 가압 반응 용기 내 THF (100mL) 중 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티르산 메틸 에스테르 (27.5 g, 93 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (26 mL) 및 디메틸아민 (THF 중 2.0M 용액 93 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고 60 ℃로 16시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후에, 디클로로메탄 (500 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 물 (3×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 고 진공하에 건조시켜 황색 오일 23.4 g을 수득하였다 (97％ 수율).
단계 F: (S)-메틸 2-아미노-4-(디메틸아미노)부타노에이트 디히드로클로라이드: 디옥산 (100 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸아미노부티르산 메틸 에스테르 (23.4 g, 90 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 HCl (225 mL, 디옥산 중 4M)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에테르 (3×100 mL)로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켜 생성물 20.2 g을 수득하였다 (96％ 수율).
단계 G: (S)-메틸 2-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복사미도)-4-(디메틸아미노)부타노에이트 (30d): 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (17d; 실시예 110에 따라 제조함) (0.396 g, 1.14 mmol)을 디클로로에탄 (2 mL) 중 HOBt (0.192 g, 1.26 mmol) 및 EDCI (0.241 g, 1.26 mmol)과 함께 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄 (6 mL) 중 트리에틸아민 (1 mL, 6.9 mmol) 및 (S)-메틸 2-아미노-4-(디메틸아미노)부타노에이트 디히드로클로라이드 (0.280 g, 1.20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (50 mL)으로 희석하고 1 N HCl (2×25 mL), 포화 K2CO3 (2×50 mL), 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 점성이 있는 무색 오일을 수득하고 이를 고 진공하에 고체화시켰다 (0.393 g, 71％ 수율). MS (ESI+) m/z 489 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00168
실시예 121
(S)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-N-(4-(디메틸아미노)-1- 히드록시부탄 -2-일)-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복사미드 (31d)의 제조
THF/EtOH (20 mL, 3:2) 중 (S)-메틸 2-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복사미도)-4-(디메틸아미노)부타노에이트 (30d; 실시예 120, 단계 A 내지 E) (0.370 g, 0.76 mmol) 및 NaBH4 (0.114 g, 3.04 mmol)의 혼합물을 60 ℃로 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄으로 희석하였다. 슬러리를 1％ 트리에틸아민을 포함한 디클로로메탄 중 10％ MeOH로 용출하는 바이오타제 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 점성이 있는 오일 0.337 g으로서 수득하였다 (97％ 수율). MS (ESI+) m/z 461 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00169
실시예 122
(S)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (1- 히드 록시메틸-3- 이소프로필아미노프로필 )-아미드 (32d)의 제조
단계 A: 이소프로필-(4-메톡시벤질)-아민: 무수 디클로로에탄 (20 mL) 중 4-메톡시벤질아민 (1.37 g, 10 mmol) 및 아세톤 (0.81 mL, 11 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.18 g, 15 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH (50 mL)로 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2×20 mL)으로 추출하였다. 혼합한 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1％ 트리에틸아민을 포함한 디클로로메탄 중 10％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 오일 1.53 g을 수득하였다(85％ 수율).
단계 B: (S)-메틸 4-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐)부타노에이트: THF (20 mL) 중 (S)-메틸 2-아미노-4-브로모부타노에이트 (1.80 g, 6.5 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 트리에틸아민 (4.53 g, 32.5 mmol) 및 Boc 무수물 (1.49 g, 6.83 mmol, THF 20 mL 중 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (50 mL)로 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르 (2×20 mL)로 추출하고 혼합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에테르/헥산(1:2)으로 용출하며 크로마토그래피하여 무색 오일 1.45 g을 수득하고 이를 고 진공하에 고체화하였다 (75％ 수율).
단계 C: (S)-메틸 4-((4-메톡시벤질)(이소프로필)아미노)-2-(tert-부톡시카르보닐)부타노에이트 히드로클로라이드: THF (5 mL) 중 이소프로필-(4-메톡시벤질)-아민 (0.111 g, 0.62 mmol), (S)-메틸 4-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐)부타노에이트 (0.150 g, 0.51 mmol), 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.52 mmol)의 혼합물을 65시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 무색 오일 0.026 g을 수득하였다 (13％ 수율). 이어서 화합물을 HCl (디옥산 중 4N 용액 1 mL)로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 고 진공하에 건조시켰다.
단계 D: (S)-메틸 4-((4-메톡시벤질)(이소프로필)아미노)-2-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복사미도)부타노에이트: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (17d; 실시예 110에 따라 제조함) (0.022 g, 0.064 mmol)을 디클로로에탄 (1 mL) 중 HOBt (0.011 g, 0.070 mmol) 및 EDCI (0.014 g, 0.070 mmol)과 함께 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-메틸 4-((4-메톡시벤질)(이소프로필)아미노)-2-(tert-부톡시카르보닐)부타노에이트 히드로클로라이드 (0.025 g, 0.067 mmol) 및 트리에틸아민(0.054 mL, 0.384 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 오일을 1％ 트리에틸아민을 포함한 디클로로메탄 중 2％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 점성이 있는 담황색 오일 0.035 g을 수득하였다 (89％ 수율).
단계 E: (S)-N-(4-((4-메톡시벤질)(이소프로필)아미노)-1-히드록시부탄-2-일)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복사미드: (S)-메틸 4-((4-메톡시벤질)(이소프로필)아미노)-2-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복사미도)부타노에이트 (0.035 g, 0.057 mmol) 및 NaBH4 (0.022 g, 0.57 mmol)을 THF/MeOH (5 mL, 3:2)에 용해시키고 50 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1％ 트리에틸아민을 포함한 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 겔 0.020 g을 수득하였다 (59％ 수율).
단계 F: (S)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-히드록시메틸-3-이소프로필아미노프로필)-아미드 (32d): MeOH (5 mL) 중 (S)-N-(4-((4-메톡시벤질)(이소프로필)아미노)-1-히드록시부탄-2-일)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복사미드 (0.020 g, 0.033 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C (0.020 g, 10 중량％)를 첨가하였다. 혼합물을 수회 수소로 퍼징한 후에, H2 대기하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 2％ 트리에틸아민을 포함한 디클로로메탄 중 10％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 무색 겔 9.4 mg을 수득하였다 (60％ 수율). MS (ESI+) m/z 475 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00170
실시예 123
(S)-2-{[5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-카르보닐]-아미노}-4-디메틸아미노부티르산 (33d)의 제조
단계 A: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 에스테르: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (17d ; 실시예 110에 따라 제조함) (25.0 g, 72.2 mmol), EDCI (18.0 g, 93.8 mmol), 및 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (9.97 g, 86.6 mmol)을 디클로로메탄 중에 현탁시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하고 포화 NH4Cl (2×200 mL), 포화 NaHCO3 (2×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 B: (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-디메틸아미노부티르산 메틸 에스테르: 디클로로메탄 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 에스테르 (32.0 g, 72.2 mmol) 및 2-아미노-4-디메틸아미노부티르산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (19.35 g, 83.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (35 mL, 253 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하였다. 상기 용액을 포화 NH4Cl (2×200 mL), 포화 NaHCO3 (2×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-디메틸아미노부티르산 (33d): 칼륨 트리메틸실라노에이트 (1.77 g, 13.8 mmol)를 THF (5 mL) 중 (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-디메틸아미노부티르산 메틸 에스테르 (3.36 g, 6.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HCl (디옥산 중 4M 용액 17 mL)을 혼합물에 첨가한 후에, 이를 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 생성물 2.23 g을 수득하였다 (68％ 수율). MS (ESI+) m/z 475 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00171
실시예 124
5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (1- 히드록시 메틸-3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드 (34d)의 제조
단계 A: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피페리딘-1-일-부티르산 메틸 에스테르: (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노부티르산 메틸 에스테르 (0.10 g, 0.34 mmol) (실시예 120, 단계 A 내지 D와 동일하게 제조함) 및 피페리딘 (1 mL)을 50 ℃로 16시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (3×10 mL)과 공비혼합한 후에, MeOH/디클로로메탄 (1:9)으로 용출하며 크로마토그래피하여 무색 오일 93 mg을 수득하였다 (97％ 수율).
단계 B: (S)-2-아미노-4-피페리딘-1-일-부티르산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드: HCl (디옥산 중 4M 용액 0.45 mL)을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-피페리딘-1-일-부티르산 메틸 에스테르에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 고 진공하에 16 시간 공안 건조시켜 생성물을 수득하였다 (46％ 수율).
단계 C: (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-피페리딘-1-일-부티르산 메틸 에스테르: 디클로로메탄 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (0.050 g, 0.14 mmol), (S)-2-아미노-4-피페리딘-1-일-부티르산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (0.043 g, 0.16 mmol), EDCI (0.033 g, 0.17 mmol) 및 HOBt (0.023 g, 0.17 mmol)의 용액에 DIEA (0.093 g, 0.72 mmol)를 적가하였다. HPLC 분석이 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후에, 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 생성물 0.051 g을 수득하였다 (67％ 수율).
단계 D: (S)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-히드록시메틸-3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드 (34d): 나트륨 보로히드라이드 (0.012 g, 0.31 mmol)를 MeOH 중 (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-피페리딘-1-일-부티르산 메틸 에스테르 (0.022 g, 0.042 mmol)의 가열된 용액(50 ℃)에 부분으로 나누어 첨가하였다. HPLC 분석이 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 N HCl로 희석하였다. HPLC 분석에 의해 유기 층이 생성물을 함유하지 않을 때까지 유기물을 1 N HCl로 추출하였다. 수성 용액을 NaOH를 사용하여 pH 14로 염기화시킨 후에, 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 혼합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 오일 9.1 mg을 수득하였다 (44％ 수율). MS (APCI+) m/z 501 (M+1)로 검출됨.
실시예 125
(S)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (3-디메틸아미노-1- 디메틸카르바모일프로필 )-아미드 (35d)의 제조
디클로로메탄 중에 용해된 (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-디메틸아미노부티르산 (33d; 실시예 123) (0.100 g, 0.21 mmol), 디메틸아민 (0.095 g, 2.11 mmol), EDCI (0.053 g, 0.27 mmol), HOBt (0.037 g, 0.27 mmol)의 용액에 DIEA (0.082 g, 0.63 mmol)을 적가하였다. HPLC 분석에 의해 출발 물질이 완전하게 소비된 것으로 관찰될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 TEA/디클로로메탄 (100 mL, 0.3:99.7), TEA/MeOH/디클로로메탄 (100 mL, 0.3:0.5:99.2), TEA/MeOH/디클로로메탄 (100 mL, 0.3:2.5:97.2), TEA/MeOH/디클로로메탄 (100 mL, 0.3:5:94.7)의 구배로 용출하는 이솔루트(lsolute) SPE 컬럼 플래쉬 Si (5 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 최종 생성물을 86％ 수율로 수득하였다. MS (ESI+) m/z 502 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00172
실시예 126
(S)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (3-디메틸아미노-1- 메틸카르바모일프로필 )-아미드 (36d)의 제조
실시예 125의 방법에 따라 제조하되, 디메틸아민 대신 메틸아민을 사용하였다. 생성물을 78％ 수율로 수득하였다. MS (ESI+) m/z 488 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00173
실시예 127
(S)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 (1- 카르바모일 -3-디메틸아미노-프로필)-아미드 (37d)의 제조
실시예 125의 방법에 따라 제조하되, 디메틸아민 대신 암모니아를 사용하였다. 생성물을 70％ 수율로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 474 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00174
실시예 128
(S)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 [1-(2- 디 메틸아미노에틸)-2-히드록시-2- 메틸프로필 ]-아미드 (38d)의 제조
THF (2 mL) 중 (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-디메틸아미노부티르산 메틸 에스테르 (실시예 123, 단계 A 내지 B 참조) (0.112 g, 0.229 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 메틸 마그네슘 브로마이드 (1.4M 용액 2.00 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 TEA/CH2Cl2 (100 mL, 0.3:99.7), TEA/MeOH/CH2Cl2 (100 mL, 0.3:0.5:99.2), TEA/MeOH/CH2Cl2 (100 mL, 0.3:2.5:97.2), TEA/MeOH/CH2Cl2 (100 mL, 0.3:5:94.7)의 구배로 용출하는 이솔루트 SPE 컬럼 플래쉬 Si (5 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 최종 생성물을 41％ 수율로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 489 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00175
실시예 129
(S)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 {1- 히드 록시메틸-3-[(2- 메톡시에틸 )- 메틸아미노 ]-프로필}-아미드 (39d)의 제조
단계 A: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-요오도부티르산 메틸 에스테르: 아세톤 (25 mL) 중 (S)-4-브로모-2-tert-부톡시카르보닐아미노부티르산 메틸 에스테르 (1.19 g, 4.0 mmol) (실시예 120, 단계 A 내지 D) 및 NaI (6.0 g, 40.0 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하고 물 (10 mL)과 에테르 (40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 생성물 1.26 g을 수득하였다 (92％ 수율).
단계 B: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-부티르산 메틸 에스테르: 디옥산 (1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-요오도부티르산 메틸 에스테르 (0.200 g, 0.58 mmol), (2-메톡시에틸)-메틸아민 (0.062 g, 0.70 mmol), 및 트리에틸아민 (0.41 mL, 2. 9 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 물 (3×10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 황갈색 오일을 에테르로 용출하며 크로마토그래피하여 담황색 오일 0.87 g을 수득하였다 (49％ 수율).
단계 C: (S)-2-아미노-4-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-부티르산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드: (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-부티르산 메틸 에스테르 (0.086 g, 0.28 mmol)을 HCl(디옥산 중 4M 용액 1 mL)로 처리하고 초음파 처리하였다. 혼합물을 농축시키고 고 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
단계 D: (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-부티르산 메틸 에스테르: 디클로로에탄 (2 mL) 중 5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (실시예 110, 단계 A 내지 G와 동일하게 제조함) (0.094 g, 0.27 mmol), (S)-2-아미노-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (0.079 g, 0.28 mmol), EDCI (0.057 g, 0.30 mmol) 및 HOBt (0.045 g, 0.30 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.62 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 용출하며 크로마토그래피하여 생성물 0.100 g을 수득하였다 (69％ 수율).
단계 E: (S)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산{1-히드록시메틸-3-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-프로필}-아미드 (39d): (S)-2-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르보닐]-아미노}-4-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-부티르산 메틸 에스테르 (0.023 g, 0.043 mmol) 및 NaBH4 (0.016 g, 0.43 mmol)를 THF/MeOH (7 mL, 5:2)에 용해시키고 밀봉된 반응기 내에서 70 ℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고 TEA/에틸 아세테이트 (1:4)로 용출하며 크로마토그래피하여 생성물 0.007 g을 점성이 있는 오일로서 수득하였다 (31％ 수율). MS (APCI+) m/z 505 (M+1)로 검출됨.
실시예 130
(S)-5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6- 카르복실산 [3-디메틸아미노-1-(2- 히드록시에틸카르바모일 )-프로필]-아미드 (40d)의 제조
실시예 125의 방법에 따라 제조하되, 디메틸아민 대신 2-아미노에탄올을 사용하였다. 생성물을 51％ 수율로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 518 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00176
실시예 131
N'-[5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-일]-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (41d)의 제조
Figure 112009009323639-PAT00177
디옥산 중 6-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸 (15d ; 실시예 110, 단계 A 내지 E) (0.030 g, 0.079 mmol), 3-(디메틸아미노)프로필아민 (0.012 g, 0.118 mmol), BINAP (0.009 g, 0.016 mmol), Pd2dba3 (0.007 g, 0.008 mmol), 및 NaOtBu (0.008 g, 0.087 mmol)의 혼합물을 플라스크 내에서 혼합하고 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서 반응 혼합물을 100 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (20 mL)와 염수 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0.2％ 트리에틸아민을 포함한 아세톤/에테르 (1:1.5)로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 다시 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 생성물 0.022 g을 무색 오일로서 수득하였다 (69％ 수율). MS (ESI+) m/z 403 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00178
실시예 132
5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-일]-피페리딘-4-일- 아민 의 제조
단계 A: 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 131의 방법에 따라 제조하되, 3-(디메틸아미노)프로필아민 대신 4-아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하였다. 조 생성물을 에테르/헥산 (1:2)으로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.035 g을 황색 오일로서 수득하였다 (78％ 수율).
단계 B: [5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일]-피페리딘-4-일-아민 (42d): MeOH (2 mL) 중에 용해된 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.035 g, 0.070 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4M 용액 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후에 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH (2×)와 공비혼합하여 디히드로클로라이드 염으로서 황색 고체 0.032 g을 수득하였다 (97％ 수율).
Figure 112009009323639-PAT00179
실시예 133
[5-(2,4- 디플루오로페녹시 )-1-이소부틸-1H- 인다졸 -6-일]-피페리딘-3- 일메틸 아민 (43d)의 제조
단계 A: 3-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 실시예 131의 방법에 따라 제조하되, 3-(디메틸아미노)프로필아민 대신 3-아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 ter-부틸 에스테르를 사용하였다. 조 생성물을 에테르/헥산 (1:2)으로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 황색 발포체로서 생성물 0.051 g을 수득하였다 (94％ 수율).
단계 B: [5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일]-피페리딘-3-일메틸아민 (43d): MeOH (3 mL) 중에 용해된 3-{[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.051 g, 0.099 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 진한 HCl (0.18 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 추가의 진한 HCl (0.4 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 MeOH (3×)와 공비혼합하여 회백색 고체 0.037 g을 수득하였다 (77％ 수율). MS (ESI+) m/z 415 (M+1)로 검출됨.
실시예 134
2-(5-{2-[3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)- 우레이도메틸 ]-4- 플루오 로페녹시}- 인다졸 -1-일)-N,N- 디메틸아세트아미드 (47d)의 제조
도 54는 본 발명에 따른 화합물 (47d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
단계 A: 2-[5-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드 (45d): DMF (6 mL) 중 5-플루오로-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-벤조니트릴 (44d) (0.200 g, 0.790 mmol)의 용액에 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.115 g, 0.948 mmol) 및 테트라부틸 요오드화암모늄 (0.088 g, 0.237 mmol)에 이어 K2CO3 (0.164 g, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에 110 ℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 1 N HCl로 세척하고, 여과하고, 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 용출하는 바이오타제 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.032 g을 수득하였다 (12％ 수율).
단계 B: 2-[5-(2-아미노메틸-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드 (46d): EtOH (0.5 mL) 중 2-[5-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드 (0.090 g, 0.266 mmol)의 용액에 CoBr2 (27 ㎕, 0.005 mmol)에 이어 [2,2']비피리디닐 (81 ㎕, 0.015 mmol)을 첨가하였다. NaBH4 (0.030 g, 0.798 mmol)를 혼합물에 첨가하고 이를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CoBr2, [2,2']비피리디닐 및 NaBH4 각각을 추가량으로 처리하고 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH에 이어 아세트산으로 켄칭한 후에, 감압하에 농축하였다. 백색 잔류물을 포화 NaHCO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 여과하고 감압하에 농축하여 백색 고체 10 mg을 수득하였다 (11％ 수율).
단계 C: 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민: MeOH (65 mL) 중에 용해된 p-톨릴-히드라진 히드로클로라이드 (15.86 g, 100 mmol) 및 피발로일아세토니트릴 (17.9 g, 143 mmol)의 용액을 N2 대기하에 18시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과에 의해 수집하였다. 고체를 고 진공하에 건조시켜 백색 고체 26.6 g을 수득하였다 (99％ 수율).
단계 D: (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르: 물 (80 mL) 및 에틸 아세테이트 (180 mL) 중 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (26.6 g, 100 mmol)의 냉각된 2-상 용액 (0 ℃)을 NaOH (10 g, 250 mmol)에 이어 트리클로로에틸클로로포르메이트 (29.7 g, 140 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 담황색 고체 40.3 g을 수득하였다 (99％ 수율).
단계 E: 2-(5-{2-[3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레이도메틸]-4-플루오로페녹시}-인다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (47d): DMF (1 mL) 중 2-[5-(2-아미노메틸-4-플루오로-페녹시)-인다졸-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드 (46d) (0.010 g, 0.029 mmol) 및 (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 (0.013 g, 0.032 mmol)의 용액에 DIEA (0.01 mL, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 80 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 1 N HCl로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 오일을 디클로로메탄/에테르 (10:1)에 이어 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 담황색 오일 6.3 mg을 수득하였다 (36％ 수율). MS (APCI+) m/z 598 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00180
실시예 135
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-[5- 플루오로 -2-(1-이소부틸-1H- 인다졸 -5-일옥시)-벤질]- 우레아 (48d)의 제조
단계 A: 1-이소부틸-5-메톡시-1 H-인다졸: DMF (100 mL) 중 5-메톡시-1H-인다졸 (5.00 g, 33.7 mmol)의 용액을 K2CO3 (5.83 g, 42.2 mmol)으로 처리하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 1-브로모-2-메틸프로판 (5.09 g, 37.1 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 110 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 등량의 1-브로모-2-메틸-프로판을 추가로 첨가하고 혼합물을 추가로 48시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 1 N HCl로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산/에테르 (5:1)로 용출하는 바이오타제 상에서 크로마토그래피하여 오렌지색 오일 2.51 g을 수득하였다 (36％ 수율).
단계 B: 1-이소부틸-1H-인다졸-5-올: 디클로로메탄 (100 mL) 중 1-이소부틸-5-메톡시-1H-인다졸 (2.57 g, 12.6 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 BBr3 (디클로로메탄 중 1M 용액 25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 여과하고 감압하에 농축하여 고체 2.3 g을 수득하였다 (96％ 수율).
단계 C: 5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤조니트릴: DMF (75 mL) 중 1-이소부틸-1H-인다졸-5-올 (2.33 g, 12.2 mmol) 및 K2CO3 (2.03 g, 14.7 mmol)의 용액에 2,5-디플루오로벤조니트릴 (1.87 g. 13.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 110 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 1 N HCl로 세척하고, 여과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산/에테르 (5:2)로 용출하는 바이오타제 상에서 크로마토그래피하여 담황색 오일 3.05 g을 수득하였다 (81％ 수율).
단계 D: 5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질아민: MeOH (50 mL) 중에 N2로 퍼징된 5-플루오로-2-(l-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤조니트릴 (3.05 g, 9.86 mmol)의 용액에 진한 HCl (1.6 mL) 및 Pd(OH)2/C (15중량％, 0.457 g)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 용액을 감압하에 농축하여 담황색 발포체 3.32 g을 수득하였다 (96％ 수율).
단계 E: 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-우레아: 디클로로메탄 (10 mL) 중 5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질아민 (0.364 g, 1.04 mmol) 및 DIEA (0.5 mL, 2.08 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 트리포스겐 (0.131 g, 0.374 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 N2 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 디클로로메탄 (10 mL)에 현탁시켜 0.123M 용액이 되도록 하였다. 상기 용액 (0.015 g, 0.048 mmol)의 0.4 mL를 5-tert-부틸-이속사졸-3-일아민 (0.008 g, 0.053 mmol)으로 처리하였다. 생성물을 44％ 수율로 수득하였다. MS (APCI+) m/z 480 (M+1)로 검출됨.
실시예 136
1-(3- tert -부틸- 이속사졸 -5-일)-3-{5- 플루오로 -2-[1-(2-피페라진-1-일-에틸)-1H- 인 다졸-5- 일옥시 ]-벤질}- 우레아 (49d)의 제조
단계 A: 2-1-(2,2-디메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-5-플루오로벤조니트릴: DMF (4 mL) 중 5-플루오로-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-벤조니트릴 (0.100 g, 0.395 mmol) 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (0.114 g, 0.671 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 NaH (60％ 용액의 0.024 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 테트라부틸 요오드화암모늄 (0.029 g, 0.079 mmol)을 혼합물에 첨가하고 이를 60 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (4 mL)로 희석하고, 에테르 (3×30 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 물 (2×5 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용출하며 크로마토그래피하여 생성물 0.066 g을 수득하였다 (49％ 수율).
단계 B: 5-플루오로-2-[1-(2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤조니트릴: 디클로로메탄 (62 mL) 중 2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-5-플루오로벤조니트릴(1.42 g, 4.16 mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란 (3.33 g, 16.64 mmol)을 3 시간에 걸쳐 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 (60 mL)을 혼합물에 첨가하고 이를 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 Na2S204 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
단계 C: 4-{2-[5-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 디클로로에탄 (10 mL) 중 5-플루오로-2-[1-(2-옥소-에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤조니트릴 (0.307 g, 1.04 mmol) 및 트리아세톡시보로히드라이드 (0.66 g, 3.1 mmol)의 용액에 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.65 g, 3.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (2:3, 1％ 트리에틸아민 포함)으로 용출하며 크로마토그래피하여 생성물 0.29 g을 수득하였다 (60％ 수율).
단계 D: 4-{2-[5-(2-아미노메틸-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: EtOH (6 mL) 중 4-{2-[5-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.160 g, 0.344 mmol), CoBr2 (0.008 g, 0.034 mmol), [2,2']비피리디닐 (0.016 g, 0.010 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.039 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH (3 mL) 및 아세트산 (10 방울)으로 켄칭하였다. 용액을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 오일을 에틸 아세테이트 중 1％ 트리에틸아민, MeOH/CH2Cl2/헥산 (1:15:15, 1％ 트리에틸아민), 이어서 MeOH/CH2Cl2/헥산 (1:10:10, 1％ 트리에틸아민)으로 용출하여 크로마토그래피하였다. 조 생성물을 86％ 수율로 수득하였다.
단계 E: (3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-카르밤산 4-니트로페닐 에스테르: 디클로로메탄 중 3-tert-부틸-이속사졸-5-일아민 (2.50 g, 17.83 mmol)의 용액을 피리딘 (2 mL, 26.7 mmol)에 이어 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (3.77 g, 18.73 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과에 의해 수집하여 생성물 2.2 g을 수득하였다 (41％ 수율).
단계 F: 4-[2-(5-{2-[3-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-우레이도메틸]-4-플루오로페녹시}-인다졸-1-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해된 4-{2-[5-(2-아미노메틸-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-에틸}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.050 g, 0.107 mmol)의 용액을 (3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-카르밤산 4-니트로페닐 에스테르 (0.081 g, 0.266 mmol)으로 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하고, 1 N NaOH (5 mL), 물 (2×10 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산 (2:3, 이어서 1:1)으로 용출하며 크로마토그래피하여 생성물 0.056 g을 수득하였다 (83％ 수율).
단계 G: 1-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-3-{5-플루오로-2-[1-(2-피페라진-1-일-에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤질}-우레아: 4-[2-(5-{2-[3-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-우레이도메틸]-4-플루오로페녹시}-인다졸-1-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.056 g, 0.088 mmol)을 TFA/CH2Cl2 (1:1, 2 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 용액을 감압하에 농축하여 생성물 0.038 g을 수득하였다 (80％ 수율). MS (ESI+) m/z 536 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00181
실시예 137
1-(3- tert -부틸- 이속사졸 -5-일)-3-{2-[1-(2- 디메틸아미노에틸 )-1H- 인다졸 -5-일옥시]-5- 플루오로 -벤질}- 우레아 (50d)의 제조
단계 A: 2-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-5-플루오로벤조니트릴: 디클로로에탄 (3 mL) 중 5-플루오로-2-[1-(2-옥소에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤조니트릴 (0.110 g, 0.372 mmol) (실시예 136, 단계 A 내지 B의 방법에 따라 제조함) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.39 g, 1.9 mmol)의 용액을 디메틸아민 (0.17 g, 3.7 mmol)으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 이어 아세톤/헥산 (2:3, 1％ 트리에틸아민 포함)으로 용출하며 크로마토그래피하여 생성물 0.115 g을 수득하였다 (95％ 수율).
단계 B: {2-[5-(2-아미노메틸-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-에틸}-디메틸아민: THE (3 mL) 중 2-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-5-플루오로벤조니트릴 (0.115 g, 0.303 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 LAH (THF 중 1M 용액 0.61 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (23 ㎕), 3N NaOH (23 ㎕) 및 물 (69 ㎕)로 켄칭하였다. 여과에 의해 염을 제거하고 여액을 감압하에 농축하여 생성물 0.113 g을 수득하였다 (97％ 수율).
단계 C: 1-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-3-{2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-5-플루오로-벤질}-우레아: DMF (1 mL) 중 {2-[5-(2-아미노메틸-4-플루오로페녹시)-인다졸-1-일]-에틸}-디메틸아민 (0.020 g, 0.061 mmol)의 용액을 (3-tert-부틸이속사졸-5-일)-카르밤산 4-니트로페닐 에스테르 (0.020 g, 0.067 mmol) (실시예 136, 단계 E에 따라 제조함)로 처리하였다. 혼합물을 N2 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/에테르 (10:1)에 이어 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 용출하며 크로마토그래피하여 담황색 오일 5.3 mg을 수득하였다 (18％ 수율). MS (APCl+) m/z 495 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00182
실시예 138
1-(5- tert -부틸-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-3-{5- 플루오로 -2-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-벤질}- 우레아 (51d)의 제조
단계 A: 5-플루오로-2-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤조니트릴: DMF (4 mL) 중 5-플루오로-2-(1H-인다졸-5-일옥시)-벤조니트릴 (0.100 g, 0.395 mmol)의 용액을 NaH (0.022 g, 60％, 0.56 mmol)로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸옥시란 (0.035 g, 0.48 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 80 ℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (50 mL)로 희석하고, 물 (3×5 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용출하며 크로마토그래피하여 생성물 0.070 g을 수득하였다 (47％ 수율).
단계 B: 2-{1-[2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-2-메틸-프로필]-1H-인다졸-5-일옥시}-5-플루오로벤조니트릴: 디클로로메탄 (2 mL) 중 5-플루오로-2-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤조니트릴 (0.070 g, 0.215 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.030 g, 0.284 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 TBSOTf (0.063 g, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (50 mL)로 희석하고 0.2 N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에테르/헥산 (1:3)으로 용출하며 크로마토그래피하여 담황색 오일 0.071 g을 수득하였다 (94％ 수율).
단계 C: 2-{1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-1H-인다졸-5-일옥시}-5-플루오로벤질아민: THF (2 mL) 중 2-{1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸-프로필]-1H-인다졸-5-일옥시}-5-플루오로벤조니트릴 (0.071 g, 0.162 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 LAH (THF 중 1M 용액 0.32 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 물 (12 L), 3N NaOH (12 ㎕) 및 물 (36 ㎕)로 켄칭하였다. 여과에 의해 염을 제거하고 여액을 감압하에 농축하여 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
단계 D: (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르: 에틸 아세테이트 (45 mL) 중 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (3.75 g, 24.5 mmol) 및 NaOH (물 20 mL 중 1.5 g)의 냉각된 용액(10 ℃)에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (7.52 g, 35.5 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 희석하고 아미노메틸 실리카 (10 g)로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다.
단계 E: 1-(2-{1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸-프로필]-1H-인다졸-5-일옥시}-5-플루오로벤질)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아: DMA (3 mL) 중 2-{1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸-프로필]-1H-인다졸-5-일옥시}-5-플루오로벤질아민 (0.072 g, 0.162 mmol), (5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 (0.080 g, 0.24 mmol) 및 DIEA (0.06 mL, 0.324 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르 (60 mL)로 희석하고 물 (3×5 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3:1)로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.084 g을 수득하였다 (83％ 수율).
단계 F: 1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{5-플루오로-2-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤질}-우레아: 디클로로메탄 (3 mL) 중 1-(2-{1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸-프로필]-1H-인다졸-5-일옥시}-5-플루오로벤질)-3-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아 (0.084 g, 0.135 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1M 용액 0.70 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 내로 붓고 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 혼합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤/헥산 (2:1)으로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물 0.060 g을 수득하였다 (87％ 수율). MS (ESI+) m/z 509 (M+1)로 검출됨.
Figure 112009009323639-PAT00183
상기 설명은 본 발명의 원리를 단지 예시하는 것으로서 간주한다. 또한, 당업자들에게 다수의 변형 및 변화가 용이함이 명백하므로, 상기 기재된 바와 같은 정확한 구조 및 방법에 본 발명이 제한되지 않는다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 이에 상응하는 것이 하기 본 특허의 청구 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 속할 수 있다.
본 명세서 및 하기 청구의 범위에서 사용시, 용어 "포함하다", "포함하는", "비롯하다" 및 "비롯하는"은 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 상술하기 위한 것이며, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이들 군의 존재 또는 추가를 제외시키는 것이 아니다.
본원에 포함되고 명세서의 일부를 형성하는 하기 도면은 본 발명의 제한하지 않는 실시양태를 예시하며, 명세서와 함께 본 발명의 원리를 설명한다.
도면에서,
도 1은 화합물 (7a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 2는 화합물 (14a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 3은 화합물 (15a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 4는 화합물 (16a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 5는 화합물 (17a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 6은 화합물 (18a)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 7은 화합물 (7b)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 8은 화합물 (8b)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 9a 내지 9b는 화합물 (10c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 10은 화합물 (14c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 11은 화합물 (17c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 12는 화합물 (18c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 13은 화학식 26c 화합물의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 14a 내지 14b는 화합물 (34c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 15는 화합물 (38c-1)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 16은 화합물 (39c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 17은 화합물 (40c)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 18은 화합물 (4d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 19는 화합물 (5d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 20은 화합물 (8d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 21은 화합물 (10d-1)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 22는 화합물 (11d-1)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 23은 화합물 (13d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 24a 내지 24b는 화합물 (8e-1)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 25는 화합물 (9e)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 26은 화합물 (10e-1)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 27은 화합물 (7f)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 28은 화합물 (7f)의 합성을 위한 또다른 반응식을 나타낸다.
도 29는 화합물 (7f-5) 및 (7f-6)의 합성에 사용되는 중간체인 카르복스아미드 산의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 30a 내지 30c는 화합물 (1g)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 31은 화합물 (4f)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 32는 화합물 (5f)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 33은 화합물 (5f)의 합성을 위한 또다른 반응식을 나타낸다.
도 34는 화합물 (2h)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 35는 화합물 (1j)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 36은 화합물 (1k)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 37은 화합물 (1m)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 38은 화합물 (6n)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 39는 화합물 (13p)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 40은 화합물 (16p)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 41a 내지 41b는 화합물 ((9q-1)) 및 ((9q-2))의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 42는 화합물 (6r-2)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 43a 내지 43b는 화합물 (8s-2)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 44는 화합물 (7t-2)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 45는 화합물 (26t)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 46은 화합물 (28t)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 47은 화합물 (32t)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 48은 화합물 (4u)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 49는 화합물 (7v) 및 (8v)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 50은 화합물 (10v)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 51은 화합물 (17d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 52는 화합물 (20d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 53은 화합물 (26d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.
도 54는 화합물 (47d)의 합성을 위한 반응식을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 분할된 에난티오머, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009009323639-PAT00184
    (상기 식에서,
    Y는 C 또는 N이고;
    W는 C, N, S 또는 O이되, 단 Y가 C인 경우에 W는 N, S 또는 O이고, Y가 N인 경우에 W는 C이고;
    U는 CH 또는 N이고;
    V는 C-E 또는 N이고;
    X는 O, S, SO, SO2, NR7, C=O, CHR7, -C=NOR1, -C=CHR1 또는 CHOR1이고,
    이 때, R1은 H, PO3H2, SO3H2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    Z는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    R7은 H, 또는 치환되거나 비치환된 메틸이고;
    Ar1은 각각 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    A는 H, OH, 아민 보호기, Zn-NR2R3, Zn-NR2(C=O)R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=O)R2, Zn-(C=O)OR2, Zn-O-(C=O)R2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이고, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    이 때, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호 기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이고, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 또는
    R2는 R3 및 N과 함께 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 융합될 수 있고;
    B는 H 또는 NH2이고;
    E는 H, Zn-NR2R3, Zn-(C=O)R4, Zn-(C=O)R5, Zn-NR5(C=O)R5, Zn-O(C=O)R5, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SO2R4, Zn-SOR5, Zn-SR5, Zn-NH(C=O)NHR5 또는 R5이고,
    이 때, R4는 치환되거나 비치환된 천연 또는 비천연 아미노산, 보호된 천연 또는 비천연 아미노산, NH(CHR6)(CH2)mOR5(식 중, m은 1 내지 4의 정수임) 또는 NR2R3이고,
    R5는 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    R6은 천연 아미노산 측쇄, Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5 또는 Zn-SR5이고,
    n은 0 또는 1이고;
    단, E가 수소이고 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 VI의 화합물이면, A는 H 이외의 것이고;
    <화학식 VI>
    Figure 112009009323639-PAT00185
    E가 수소이고 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 XIII의 화합물이면, 화학식 XIII에서 Ar1이 나타내는 기는 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴이고, A는 수소 이 외의 것이며;
    <화학식 XIII>
    Figure 112009009323639-PAT00186
    E가 수소이고 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물이면, A는 OH, Zn-NR2R3, Zn-NR2(C=O)R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=O)R2, Zn-(C=O)OR2, Zn-O-(C=O)R2, 알킬, 알릴, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Z-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 또는 Z-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
    <화학식 IV>
    Figure 112009009323639-PAT00187
    또한 추가로 화학식 I의 화합물은 2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)벤조산, 5-(2,4-디클로로페녹시)-1H-인다졸-1-아세트산, 3-메틸-6-페닐술포닐벤즈이속사졸 또는 6-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시)-3-메틸벤즈이속사졸이 아님)
  2. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112009009323639-PAT00188
    의 화합물.
    (상기 식에서, E는 H, Zn-NR2R3, Zn-(C=O)R5, Zn-O(C=O)R5, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5, Zn-SR5 또는 R5이고; Z, n, R2, R3 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같음)
  3. 제2항에 있어서, E가 Zn-NR2R3, Zn-O(C=O)R5 또는 Zn-OR5인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-디메틸아미노에틸)아민;
    N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-((5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일)메틸)메탄술폰아미드;
    N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-((5-(4-플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일)메틸)아세트아미드;
    N'-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일]-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민;
    [5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일]-피페리딘-4-일-아민;
    [5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일]-피페리딘-3-일메틸아민;
    5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산;
    {3-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일옥시]-프로필}-디메틸아민;
    5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-6-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-인다졸;
    5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-6-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-1H-인다졸;
    5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-6-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; 및
    1-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-일옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올
    로부터 선택되는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, E가 H인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식 VII, VIII 또는 IX의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112009009323639-PAT00189
    <화학식 VIII>
    Figure 112009009323639-PAT00190
    <화학식 IX>
    Figure 112009009323639-PAT00191
  7. 제6항에 있어서,
    5-(4-플루오로페닐술파닐)-1H-인다졸; 및
    5-(4-플루오로페닐술파닐)-1-이소프로필-1H-인다졸
    로부터 선택되는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 하기 화학식 XIII의 화합물.
    <화학식 XIII>
    Figure 112009009323639-PAT00192
  9. 제8항에 있어서,
    (2,4-디플루오로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)아민;
    (4-플루오로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)아민;
    (2,4-디클로로페닐)-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)아민; 및
    (1-이소부틸-1H-인다졸-5-일)-O-톨릴아민
    으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112009009323639-PAT00193
    (상기 식에서, A, B, E, X 및 Ar1은 제1항에서 정의한 바와 같음)
  11. 제10항에 있어서,
    6-(4-플루오로페닐술파닐)-3-(4-메톡시벤질)-1H) 인다졸;
    [6-(4-플루오로페닐술파닐)-1H-인다졸-3-일] 메탄올;
    6-(4-플루오로페닐술파닐)-3-메톡시메틸-1H-인다졸;
    6-(4-플루오로페녹시)-3-메틸-1H-인다졸;
    6-(4-클로로페녹시)-3-메틸-1H-인다졸;
    3-메틸-6-(m-톨릴옥시)-1H-인다졸;
    6-(3-플루오로페녹시)-3-메틸-1H-인다졸;
    6-(3-클로로페녹시)-3-메틸-1H-인다졸;
    3-메틸-6-(3-(메틸티오)페녹시)-1H-인다졸;
    3-메틸-6-(3-(메틸술포닐)페녹시)-1H-인다졸;
    6-(4-플루오로-3-메틸페녹시)-3-메틸-1H-인다졸;
    3-에틸-6-(4-플루오로페닐술파닐)-1H-인다졸;
    N-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-3-일]아세트아미드;
    2-[6-(4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-3-일]이소인돌-1,3-디온; 및
    3-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-6-(4-플루오로페녹시)-1H-인다졸
    로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112009009323639-PAT00194
    (상기 식에서, A, E, X 및 Ar1은 제1항에서 정의한 바와 같음)
  13. 제12항에 있어서,
    3,6-디페녹시벤조[d]이속사졸; 및
    N-(4-메톡시페닐)-6-페녹시벤조[d]이속사졸-3-아민
    으로부터 선택되는 화합물.
  14. 화학식
    Figure 112009009323639-PAT00195
    의 화합물, 그의 분할된 에난티오머, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    (상기 식에서,
    Y는 CR1, O, S 또는 NR2이고;
    W는 CR3, N, NR4, S 또는 O이되, 단 Y가 CR1인 경우에 W는 NR4, S 또는 O이고, Y가 NR2인 경우에 W는 CR3 또는 N이고,
    이 때, R3은 H, NH2, F, Cl, 메틸 또는 치환된 메틸이고,
    R4는 H, 메틸 또는 치환된 메틸이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, Zn-NRaRb, Zn-NRa(C=O)Rb, Zn-SO2Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=O)Ra, Zn-(C=O)ORa, Zn-O-(C=O)Ra, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    여기서, Ar1은 각각 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, OH, 아민 보호기, 알콜 보호기, 산 보호기, 황 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 둘 다 부착되어 있는 원자들과 함께 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클은 방향족 고리에 융합될 수 있고,
    Z는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬렌, 또는 각각 2 내지 4개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    n은 0 또는 1이고;
    U는 CRc 또는 N이고;
    V는 CRc 또는 N이고,
    이 때, Rc는 H, F, Cl, 메틸 또는 치환된 메틸이고;
    X는 O, S, SO, SO2, NR5, C=O, CH2, CH2Zn-OH 또는 C=NORd이고,
    이 때, R5는 H, 메틸 또는 치환된 메틸이고,
    Rd는 H, PO3H2, SO3H2, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이고, 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
    G, H, J 및 T는 독립적으로 N 또는 CRz이되, 단 상기 G, H, J 및 T 중 어떤 것이 N인 경우, G, H, J 또는 T가 나타내는 N의 총 수는 2를 초과하지 않고,
    이 때, Rz는 H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, 저급 알킬(C1-C4), CN 또는 NR6R7이 고,
    식 중, R6 및 R7은 독립적으로 H, CF3, 저급 알킬(C1-C4) 또는 저급 헤테로알킬(C1-C4)이고;
    Q는 -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SO2NH-, -NHSO2-, -CONR11-이고,
    이 때, R8은 H 또는 저급 (C1-C4)알킬이고,
    R11은 H 또는 저급 (C1-C4)알킬이고;
    Rx는 -(CR9R10)m-, -O(CR9R10)m-, NH(CR9R10)m- 또는 -S(CR9R10)m-이되, 단 Rx가 -O(CR9R10)m-, -NH(CR9R10)m 또는 -S(CR9R10)m-인 경우 Q는 -CONR11-이고,
    이 때, R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 둘 다 부착되어 있는 원자들과 함께 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 시클로알킬 고리를 형성하고,
    m은 1 내지 3이고;
    Ry는 H, PO3H, 아민 보호기, 산소 보호기, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시 클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar2이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-Ar2 및 Zn-헤테로시클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    이 때, Ar2는 각각 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 치환은 F, Cl, Br, CF3, CN, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, -OR12, -SR12, -SO2R12, -SO2NR13R12, NR13SO2R12, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의한 치환일 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    Ar2가 -SO2NR13R12로 치환되는 경우, R12 및 R13은 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 상기 치환은 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), -COR12, -SO2R12, Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1로부터 선택된 치환기에 의한 치환일 수 있으며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn- 헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Q가 -CONR11인 경우, R11과 결합된 Ry는 추가로 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-Ar1, -COR14 또는 -SO2R14로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬, Zn-Ar1, -COR14 및 -SO2R14는 치환되거나 비치환될 수 있으며,
    이 때, R14는 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, Zn-시클로알킬(여기서, 상기 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨), Zn-헤테로시클로알킬(여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화됨) 또는 Zn-Ar1이며, 여기서 상기 알킬, 알릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알릴, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 알콕시, 헤테로알콕시, Zn-시클로알킬, Zn-헤테로시클로알킬 및 Zn-Ar1은 치환되거나 비치환될 수 있음)
  15. 제14항에 있어서,
    1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-피리딘-3-일메틸]우레아;
    2-(4-{2-[2-(1-시클로부틸메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-5-플루오로페닐]-아세틸}-피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    2-[2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-페닐]-N-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드;
    1-[5-시클로프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-피라졸-3일]-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)벤질]우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[2-(1-시클로부틸메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-5-플루오로벤질]우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-p-클로로페닐-2H-피라졸-3-일)-3-[2-(1-메틸-1H-인다조-5-일술파닐)-5-플루오로벤질]우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{2-[1-(3-이소프로필아미노-프로필)-1H-인다졸-5-일아미노]-벤질}우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]우레아;
    1-[5-tert-부틸-2-(4-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]우레아;
    시클로프로판카르복실산 2-(1-시클로부틸메틸-1H-인다졸)-5-플루오로벤질아미드;
    N-[5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-3-트리플루오로메틸 벤즈아미드;
    N-[2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-아세트아미드;
    5-tert-부틸-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실산 5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질아미드;
    2-시클로프로필-N-[5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)벤질]아세트아미드;
    3-클로로-N-[5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)벤질]벤즈아미드;
    N-[5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
    N-[5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-메탄술폰아미드;
    3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-1-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]-1-메틸우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인다 졸-5-일옥시)-벤질]-1-메틸우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일옥시)-벤질]우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질]우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(3-피롤리딘-1-일메틸벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질]우레아;
    1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-벤질]우레아;
    2-(5-{2-[3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레이도메틸]-4-플루오로페녹시}-인다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[5-플루오로-2-(1-이소부틸-1H-인다졸-5-일옥시)-벤질]우레아;
    1-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-3-{5-플루오로-2-[1-(2-피페라진-1-일-에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤질}우레아;
    1-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-3-{2-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인다졸-5-일옥시]-5-플루오로-벤질}-우레아; 및
    1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-{5-플루오로-2-[1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-5-일옥시]-벤질}우레아
    로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, p38-매개성 증상을 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 p38-매개성 증상이 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환 또는 신경퇴행성 질환인 제약 조성물.
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