PT1997810E - Indazóis, benzotriazóis e seus n-análogos como inibidores da quinase p38 - Google Patents

Indazóis, benzotriazóis e seus n-análogos como inibidores da quinase p38 Download PDF

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PT1997810E
PT1997810E PT81648602T PT08164860T PT1997810E PT 1997810 E PT1997810 E PT 1997810E PT 81648602 T PT81648602 T PT 81648602T PT 08164860 T PT08164860 T PT 08164860T PT 1997810 E PT1997810 E PT 1997810E
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mmol
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Robert Groneberg
Mark Munson
James Rizzi
Martha Rodriguez
David A Mareska
Ganghyeok Kim
Guy Vigers
Chang Rao
Darren Harvey
Youngboo Kim
Devan Balachari
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Array Biopharma Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO
"INDAZÓIS, BENZOTRIAZOIS E SEUS N-ANÁLOGOS COMO INIBIDORES DA QUINASE p38" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da invenção A presente invenção diz respeito a novos inibidores da MAP quinase ("Mitogen Activated Protein Kinases") p38 para utilização no tratamento de inflamação, osteoartrite, artrite reumatóide, psoríase, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, cancro, doenças autoimunitárias, e para o tratamento de outras doenças mediadas por citocinas.
Descrição do estado da técnica
Uma série de afecções inflamatórias agudas e crónicas têm sido associadas com o excesso de produção de citocinas pró-inflamatórias. Tais citocinas incluem, mas sem se limitarem a factores de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina 1 beta (IL-Ιβ), interleucina 8 (IL-8) e interleucina 6 (IL-6). A artrite reumatóide [(RA) Rheumatoid
Arthritis] é uma doença crónica em situações em que o TNF-α e a IL-1β estão implicados no aparecimento das doenças e na progressão da destruição do osso e da articulação observada nessa afecção debilitante. Tratamentos terapêuticos recentemente aprovados para a RA incluíram receptores solúveis de TNF-α (etanercept) e antagonistas do receptor de IL-1 (anakinra). Esses tratamentos funcionam bloqueando a capacidade das suas respectivas citocinas se ligarem aos seus receptores naturais. Actualmente encontram-se sob 2 investigação métodos alternativos para o tratamento de doenças mediadas por citocinas. Um desses métodos implica a inibição de uma via de sinalização como a p38 que regule a síntese e a produção de citocinas pró-inflamatórias. A p38 (também designada CSBP ou RK) é uma proteína--quinase (ou proteína-cinase) activada por mitógenos pertencente à subfamília de proteínas-quinase específicas de serina/treonina (MAPK) que se demonstrou regular citocinas pró-inflamatórias. A p38 identificou-se inicialmente como uma quinase que ficou fosforilada na tirosina em monócitos de murganho a seguir ao tratamento com um lipopolissacárido (LPS) . A ligação entre a p38 e a resposta das células a citocinas foi estabelecida pela primeira vez por Saklatvala J., et al. , Cell, 78: 1039-1049 (1994), que demonstrou que a IL-1 activa uma cascata de proteína-quinase que resulta na fosforilação da pequena proteína de choque térmico, Hsp27, provavelmente pela proteína quinase activada pelas proteínas quinases activadas por mitógenos 2 (MAPKAPK-2). A análise das sequências de péptidos provenientes da quinase purificada indicou que estava relacionada com a MAPK p38 activada por LPS em monócitos de murganho, Han, J., et al., Science, 265:808-811 (1994). Ao mesmo tempo demonstrou-se que a MAPK p38 foi ela própria activada por uma quinase a montante em resposta a uma diversidade de formas de stresse celulares, incluindo exposição à radiação UV e ao choque osmótico, tendo-se confirmado a identidade da quinase que fosforila directamente a Hsp27 como MAPKAPquinase-2, Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994). Subsequentemente, colaboradores da SmithKline Beecham demonstraram que a MAPK p38 era o alvo molecular de uma série de compostos piridinilimidazólicos que inibiram a produção de TNF proveniente de monócitos humanos estimulados ("challenged") por LPS, Lee, J., et al., Nature, 3 372: 739-746. Esta foi uma investigação chave e levou ao desenvolvimento de uma série de inibidores selectivos da MAPK p38 e à elucidação do seu papel na sinalização pelas citocinas.
Sabe-se agora que múltiplas formas de MAPK p38 (cx, β, γ, δ) , cada uma codificada por um gene separado, fazem parte de uma cascata de cinases implicada na resposta das células a uma diversidade de estímulos, incluindo stress osmótico, luz UV e eventos mediados por citocinas. Acredita-se que essas quatro isoformas da p38 regulam diferentes aspectos da sinalização intracelular. A sua activação faz parte de uma cascata de eventos de sinalização que conduzem à síntese e a produção de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α. A P38 actua por fosforilação de substratos a jusante que incluem outras quinases e factores de transcrição. Demonstrou-se que os agentes que inibem a quinase p38 bloqueiam a produção de citocinas, incluindo mas não se limitando apenas a TNF-α, IL--6, IL-8 e IL-Ιβ em modelos in vitro e in vivo Adams, J.L., et al., Progress in Medicinal Chemistry, 38: 1-60 (2001).
Demonstrou-se que os monócitos do sangue periférico (PBMCs) expressam e segregam citocinas pró-inflamatórias quando estimuladas com lipopolissacáridos (LPS) in vitro. Inibidores da p38 bloqueiam de um modo eficiente esse efeito quando os PBMCs são pré-tratados com tais compostos antes da estimulação com LPS. Lee, J.C., et al., Int. J. Immunopharmacol, 10: 835-843 (1988). A eficácia dos inibidores da p38 em modelos animais de doenças inflamatórias levou a uma investigação dos mecanismos subjacente(s) que podem contribuir para o efeito desses inibidores. O papel da p38 na resposta de células à IL-1 e ao TNF foi investigado em uma série de sistemas celulares relevantes para a resposta 4 inflamatória utilizando um inibidor piridinilimidazólico:células endoteliais e IL-8, Hashimoto, S., et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001), fibroblastos e IL-6/GM-CSF/PGE2 Beyaert, R., et al., EMBO J., 15: 1914-1923 (1996 ), neutrófilos e IL-8 Albanyan, E. A., et al., Infect. Immun., 68: 2053-2060 (2000), macrófagos e IL-1 Caivano, M. e Cohen, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000), e células musculares lisas e RANTES Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161: 659-668 (1999). Os efeitos destrutivos de muitos estados de doença são causados pelo excesso de produção de citocinas pró-inflamatórias. A capacidade de inibidores da p38 para regular essa superprodução torna-os excelentes candidatos para agentes modificadores de doenças.
Os inibidores da p38 são activos em uma diversidade de modelos de doenças amplamente reconhecidos e apresentam efeitos positivos em uma série de modelos animais convencionais de processos inflamatórios incluindo artrite induzida por colagénio em ratos, Jackson, J.R., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998); artrite induzida por adjuvante em ratos, Badger, A.M., et al., Arthritis Rheum., 43: 175-.183 (2000); Badger, A.M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996); e edema da pata induzido por carrageninas em murganhos, Nishikori, T. et ai., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002). Tem-se demonstrado que moléculas que bloqueiam a acção da p38 são eficazes na inibição da reabsorção óssea, em processos inflamatórios, e em outras patologias imunitárias e baseadas em processos inflamatórios nesses modelos animais. Assim, um inibidor da p38 seguro e eficaz permitiria um meio para tratar doenças debilitantes que podem ser controladas por modulação da sinalização mediada pela p38 como, mas não apenas, Rheum RA. 5
Os peritos na especialidade conhecem bem os inibidores da p38. Artigos de revisão dos primeiros inibidores têm ajudado a estabelecer as relações estrutura actividade importantes para a actividade reforçada tanto in vitro como in vivo. Ver, Salituro, E.G., et al., Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) e Foster, M.L., et al. , Drug
News Perspect., 13: 488-497 (2000). Já artigos de revisão contemporâneos têm-se centrado sobre a diversidade estrutural de novos inibidores a serem explorados como inibidores da p38. Boehm, J.D. e Adams, J.L., Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000). O documento Patente de invenção internacional WO 02/068406 descreve compostos heterobiciclicos que são adequados para o tratamento de doenças mediadas por angiogénese. Essa invenção descreve uma nova série de compostos heteroaromáticos 2-aza-[4.3.0]-biciclicos substituídos como inibidores da p38 que são úteis para o tratamento de processos inflamatórios, osteoartrite, artrite reumatóide, cancro, doenças autoimunitárias, e para o tratamento de outras doenças mediadas por citocinas.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção permite a obtenção de compostos, incluindo enantiómeros separados ("resolved") , diastereómeros, solvatos e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização em terapia. O presente documento descreve processos para produzir esses compostos, e composições farmacêuticas que os contenham que inibam a p38 alfa e os eventos associados mediados pela p38 tais como a inibição da produção de citocinas. Tais compostos, em geral designados por anéis heteroaromáticos 2-aza-[4.3.0]bicícli-cos, apresentam utilidade como agentes terapêuticos para doenças que podem ser tratadas pela inibição da via de 6 sinalização mediada pela p38. Em geral, a presente invenção refere-se a inibidores da p38 de Fórmula geral I para utilização em terapia: 6
na qual o símbolo Y representa N; C-B ou N; CH ou N; o símbolo W representa o símbolo U representa o símbolo V representa C-E ou N; o símbolo X representa 0, S, SO, S02, NR7, C=0, CHR7, -C=N0R1, -C=CHR1, ou CHOR1; 0 símbolo R1 representa um átomo de H, ou um grupo PO3H2, SO3H2, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo ou Zn--Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo ou Zn-Ar7 serem substituídos ou não substituídos; o símbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno possuindo cada 7 um entre 2 e 4 átomos de carbono, podendo o referido grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno ser substituído ou não substituído; o símbolo R7 representa H ou um grupo metilo substituído ou não substituído; o símbolo Ar1 representa um grupo arilo ou heteroarilo, podendo cada um desses grupos ser substituído ou não substituído; o símbolo A representa um átomo de H ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo Zn-NR2R3, Zn--NR2(C=0)R2, Zn-S02R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=0)R2, Zn--(C=0)0R2, Zn-0-(C=0)R2, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo, ou Zn-Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn--Ar1 serem substituídos ou não substituídos; heteroalquilo,
Os símbolos R2 e R3 representam, cada um, independentemente, H ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de radicais álcool, um grupo protector de radicais ácido, um grupo protector de átomos de enxofre, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo, ou Zn-Ar3, em que os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, 8 heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn--Ar1 podem ser substituídos ou não substituídos, ou o símbolo R2 juntamente com o símbolo R3 e N formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado com um ou mais heteroátomos no referido anel, podendo o referido heterociclo ser substituído ou não substituído e podendo o referido heterociclo apresentar-se fundido com um anel aromático; o símbolo B representa um átomo de H, um qrupo NH2 ou um grupo metilo substituído ou não substituído; o símbolo E representa um grupo Zn-NR2R3, Zn-(C=0)R4, Zn-- (C=0) R5, Zn-NR5 (C=0) R5, Zn-0(C=0)R5, Zn-OR5, Zn-S02R5, Zn-SOR5, Zn-SR5, ou Zn-NH (C=0) NHR5; o símbolo R4 representa um aminoácido natural ou não natural substituído ou não substituído, um aminoácido natural ou não natural protegido, um grupo NH(CHR6) (CH2)mOR5 em que o símbolo m representa um número inteiro de 1 a 4, ou NR2R3; o símbolo R5 representa um H, ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de radicais álcool, um grupo protector de radicais ácido, um grupo protector de átomos de enxofre, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn-Ar1, em que o referido grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Ζ,-,-Ar1, pode ser substituído ou não substituído; 9 o símbolo R6 representa uma cadeia lateral de um aminoácido natural, um grupo Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-SC>2R5, Zn--SOR5, ou Zn-SR5; e o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1; e em que se escolhem os substituintes de cada grupo entre: átomos de halogéneo, ou grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo, Zn-OR, Zn-N02, Zn-CN, Zn-CC>2R, Zn-(C=0)R, Zn-0(C=0)R, Zn-0-alquilo, Zn-OAr, Zn-SH, Zn-SR, Zn-SOR, Zn--S02R, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-S02Ar, arilo, heteroarilo, Zn-Ar, Zn- (C=0) NR' R" , Zn-NR' R", Zn-NR(C=0)R, Zn-S02NR'R", P03H2, S03H2, grupos protectores de radicais amina, grupos protectores de radicais álcool, grupos protectores de átomos de enxofre, ou grupos protectores de radicais ácido, em situações em que: o símbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno comportando cada um 2 a 4 átomos de carbono; o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1, os símbolos R, R' e R' ' representam grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo ou Zn-heterocicloalquilo, e o símbolo Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo; em que: 10 o referido grupo alcenilo representa um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla; o referido grupo alcinilo representa um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla; o referido grupo alilo é um radical que apresenta a fórmula RC=CHCHR, em que o simbolo R representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo; o referido grupo cicloalquilo é um radical hidrocarbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado que apresenta três a doze átomos de carbono, em que o grupo cicloalquilo pode ser facultativamente substituído; o referido grupo heterocicloalquilo é um heteroátomo escolhido entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos do anel átomos de C podendo um ou mais átomo(s) desse anel apresentar(em)-se facultativamente substituído(s); o referido grupo heteroalcenilo é um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, O, ou S, e em que o radical 11 pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos; o referido grupo heteroalcinilo é um radical hidrocarbonado monovalente linear ou ramificado com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos; e o referido grupo heteroalilo é um radical que apresenta a fórmula RC=CHCHR, em que o símbolo R representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos. A presente invenção é também direccionada para sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico do composto de Fórmula I para utilização em terapia. Descrevem-se também os processos de preparação dos compostos de Fórmula I.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral II para utilização em terapia:
B
12 em que os símbolos A, B, X e Ar1 têm os significados definidos antes.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral III para utilização em terapia:
B
A III em que os símbolos A, B, X, E e Ar1 têm os significados definidos antes. 0 presente documento descreve compostos da Fórmula geral
em que os símbolos A, B, X, E e Arl têm os significados definidos antes, desde que quando o símbolo B representa H e o símbolo A representa um grupo CH=CH-R8 em que o símbolo R8 representa um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo substituído ou não substituído, então X-Arl representa um substituinte em que o símbolo Arl é diferente de grupos arilo, heteroarilo, NH--alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterocicloalquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alcoxi, ou NH-dialquilamida substituídos ou não substituídos quando o símbolo X representa 0, S, C=0, S=0, C=CH2, C02, NH, ou N(alquilo C1-C8). V: 13 0 documento presente descreve compostos da Fórmula geral V: 13
definidos antes.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral VI para utilização em terapia:
em que os símbolos definidos antes.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral VII para utilização em terapia:
B E e Ar1 têm os significados em que os símbolos A definidos antes. 14
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral VIII para utilização em terapia:
Á vm em que os símbolos A, B, E, e Ar1 têm os significados definidos antes.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral IX para utilização em terapia: em que os definidos antes.
têm os significados
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral X para utilização em terapia:
em que os símbolos A, B, E, e Ar1 têm os significados definidos antes. 15
Em uma outra forma diz respeito a compostos em terapia: 15 de realização, a presente invenção da Fórmula geral XI para utilização em que os simbolos definidos antes.
os significados
Em uma outra forma diz respeito a compostos em terapia: de realizaçao, a presente invenção da Fórmula geral XII para utilização em que os definidos
têm os significados antes.
Em uma outra forma de diz respeito a compostos utilização em terapia: realizaçao, a da Fórmula presente invenção geral XIII para em que os definidos antes.
têm os significados 16
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos de éter da Fórmula geral XIV para utilização em terapia:
B
têm os significados em que os simbolos definidos antes.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral XV para utilização em terapia:
definidos antes, e os simbolos R12 e R13 representam, cada um, independentemente um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo podem ser substituídos ou insubstituídos.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral XVI para utilização em terapia: 17
em que os símbolos A, B, X, R2, R3, e Ar1 têm os significados definidos antes 0 presente documento descreve também compostos da Fórmula geral XVII:
na qual o símbolo Y representa CR1, 0, S, ou NR2; o símbolo W representa CR3, N, NR4, S, ou 0, desde que o símbolo W represente NR4, S, ou 0 quando o símbolo Y representa CR1 e o símbolo W represente CR3 ou N quando o símbolo Y representa NR2; o aímbolo R3 representa H, NH2, F, Cl, metilo ou metilo substituído; o símbolo R4 representa H, ou metilo ou metilo substituído; os símbolos R1 e R2 representam, cada um, independentemente, H, OH, um grupo protector de radicais amina, Zn-NRaRb, zn- 18 -NRa(C=0)Rb, Zn-S02Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=0)Ra, Zn--(C=0)0Ra, Zn-0-(C=0) Ra, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo em que o referido cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn--heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar1, em que os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroallyl, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, e Zn-Ar1 pode ser substituído ou não substituído; o símbolo Ar1 representa um grupo arilo ou heteroarilo, podendo cada um deles ser substituído ou não substituído; os símbolos Ra e Rb representam, cada um, independentemente H, OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de radicais álcool, um grupo protector de radicais ácido, um grupo protector de átomos de enxofre, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo em que o referido cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar1, em que o referido alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, e Zn-Ar1 pode ser substituído ou não substituído, ou os símbolos Ra e Rb formam em conjunto com os átomos aos quais estão ambos ligados um anel heterocíiclico saturado ou parcialmente insaturado com um ou mais heteroátomos no 19 referido anel, em que o mencionado heterociclo pode ser substituído ou não substituído e em que o referido heterociclo pode apresentar-se fundido a um anel aromático; o símbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno comportando cada um 2 a 4 átomos de carbono, em que o referido grupo alquileno, alcenileno, ou alcinileno pode ser substituído ou não substituído; o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1; o símbolo U representa CRc ou N; o símbolo V representa CRc ou N; o símbolo Rc representa H, F, Cl, metilo ou metilo substituído o símbolo X representa 0, S, SO, S02 NR5, C=0, CH2, CH2Zn-0H, ou C=N0Rd; o símbolo R5 representa H, metilo ou metilo substituído; o símbolo Rd representa H, P03H2, S03H2, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo em que o referido cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo em que o mencionado heterocicloalquilo saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ard, podendo os referidos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi , heteroalcoxi, Zn- 20 -cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos; os símbolos G, H, J e T representam, independentemente N ou CRZ, desde que quando qualquer um dos referidos símbolos G, H, J, e T representa N o número total de símbolos G, H, J ou T, que representa N não exceda 2; o símbolo Rz representa H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, alquilo inferior (C1-C4) , CN, ou NR6R7; os símbolos R6 and R7 representam independentemente H, CF3, alquilo inferior(C1-C4) ou heteroalquilo inferior(C1-C4) ; o símbolo Q representa um grupo -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SC>2NH-, -NHSO2-, -CONR11-; o símbolo R8 representa H ou um grupo alquilo inferior (Ci--C4) ; o símbolo R11 representa H ou um grupo alquilo inferior (C4--C4) ; o símbolo Rx representa um grupo -(CR9R10)m-, -O (CR9R10) m-, NH (CR9R10)m-, ou -S (CR9R10) m- desde que o símbolo Q represente um grupo -CONR11- quando o símbolo Rx representa um grupo -O(CR9R10)m-, -NH (CR9R10)m-, ou -S (CR9R10) m-; os símbolos R9 e R10 representam, cada um, independentemente, H ou um grupo alquilo inferior ou os símbolos R9 e R10 formam, considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ambos ligados, um anel cicloalquílico que pode ser saturado ou parcialmente insaturado; 21 o símbolo m representa um número inteiro de 1 a 3; o símbolo Ry representa Η, PO3H, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de átomos de oxigénio, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn--heterocicloalquilo em que o referido grupo heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar2, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-Ar2 e Zn-heterocicloalquilo serem substituídos ou não substituídos; serem o símbolo Ar2 representa um grupo arilo ou heteroarilo, cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído, em que a referida substituição pode comportar 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos no grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo; heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, -0R12, -SR12, -S02R12, -S02NR13R12, NR13S02R12, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é um grupo saturado ou parcialmente não saturado, Zn-heterocicloalquilo em que o referido grupo heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente não saturado, ou Zn-Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo e Zn-Ar1 substituídos ou não substituídos; 22 os símbolos R12 e R13 representam, cada um, independentemente, H, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente não saturado, Zn-heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente não saturado, ou Zn-Ar2, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos; em que quando o símbolo Ar2 comporta como substituinte um grupo -S02NR13R12, os símbolos R12 e R13 podem formar um anel cicloalquílico ou um anel heterocicloalquílico que pode ser substituído ou não substituído, em que a referida substituição pode apresentar substituintes escolhidos entre grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, -COR12, -SO2R12, Zn-heterocicloalquilo em que o referido grupo heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos; em que quando o símbolo Q representa um grupo -CONR11, o símbolo Ry em associação com o símbolo R11 representa de um modo complementar um anel cicloalquí lico ou um anel heterocicloalquílico que pode ser substituído ou não 23 substituído utilizando grupos escolhidos entre alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente não saturado, Zn-Ar1, -COR14, ou -S02R14, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-Ar4, -COR14, e -S02R14 serem substituídos ou não substituídos; e o símbolo R14 representa um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn--heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos. 0 presente documento descreve compostos que inibem a produção de citocinas tais como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 incluindo compostos de Fórmulas I a XVII. 0 presente documento descreve um processo para o tratamento de doenças ou situações clínicas mediadas por citocinas que compreende a administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a XVII, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou seu pró-fármaco clivável in vivo. 24 0 presente documento descreve um processo para inibir a produção de citocinas tais como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 que consiste na administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a XVII, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu pró-fármaco clivável in vivo. 0 presente documento descreve um processo capaz de promover um efeito inibidor da quinase p38 que consiste na administração a um animal de sangue quente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a XVII, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu pró--fármaco clivável in vivo. 0 presente documento descreve o tratamento ou a prevenção de uma enfermidade mediada pela p38, que consiste na administração de uma quantidade de um composto eficaz para tratar ou prevenir a referida enfermidade mediada pela p38 ou uma composição farmacêutica que compreende o referido composto, ao homem ou a um outro animal com essa necessidade, sendo o referido composto um composto de Fórmula I a XVII, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou pró-fármaco clivável in vivo. A enfermidade mediada pela p38 que pode ser tratada de acordo com os processos da presente invenção inclui processos inflamatórios, doenças autoimunitárias, doenças ósseas destrutivas, doenças proliferativas, doenças infecciosas, doenças virais ou doenças neurodegenerativas.
Os compostos descritos são igualmente úteis em métodos para a prevenção da morte de células e hiperplasia e por isso podem utilizar-se no tratamento ou na prevenção de reperfusão/isquémia em acidentes vasculares cerebrais, 25 ataques cardíacos, e hipoxia em órgãos. Os compostos da presente invenção são também úteis em métodos para a prevenção da agregação de plaquetas induzida pela trombina.
Os compostos da presente invenção podem utilizar-se vantajosamente em associação com outros agentes terapêuticos conhecidos. 0 presente documento descreve composições farmacêuticas que incluem uma quantidade eficaz de um agente escolhido entre compostos de Fórmulas I a XVII ou seus pró-fármacos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, metabolitos activos sob o ponto de vista farmacêutico, ou sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção permite a obtenção de compostos de fórmulas I a III e VI a XVI, incluindo enantiómeros separados ("resolved") , diastereómeros, solvatos e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento ou na prevenção de enfermidades mediadas pela p--38. Em especial, a enfermidade mediada pela p-38 é uma doença inflamatória, uma doença autoimunitária, uma doença óssea destrutiva, uma doença proliferativa, uma doença infecciosa, uma doença virai, uma doença neurodegenerativa, um edema, analgesia, febre ou dor.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Os desenhos anexos, que se citam na presente invenção e constituem uma parte da memória descritiva, exemplificam formas de realização da presente invenção, e juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da presente invenção. 26
Nas figuras, A Figura 1 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral 7a; A Figura 2 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 14a; A Figura 3 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 15a; A Figura 4 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 16a; A Figura 5 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 17a (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 6 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 18a; A Figura 7 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral 7b (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 8 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 8b (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 9A-9B apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 10c (não incluído no âmbito da presente invenção); 27 A Figura 10 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 14c (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 11 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 17c (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 12 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 18c (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 13 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 26c (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 14A-14B apresenta um esquema reaccional para . a síntese do composto 34c (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 15 apresenta um esquema reaccional para a síntese < do composto 3 8c-l (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 16 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 39c (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 17 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 40c (não incluído no âmbito da presente invenção); 28 A Figura 18 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 4d (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 19 apresenta um esquema reaccional para a síntese dos compostos que possuem a estrutura geral 5d (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 20 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 8d (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 21 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 10d-l (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 22 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto lld-1 (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 23 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 13d (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 24A-24B apresenta um esquema reaccional para . a síntese do composto 8e-l (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 25 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 9e (nao incluído no âmbito da presente invenção); 29 A Figura 26 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 10e-l (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 27 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral 7f (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 28 apresenta um esquema reaccional alternativo para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral 7f (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 29 apresenta um esquema reaccional para a síntese de um ácido carboxamida intermédio utilizado na síntese dos compostos 7f-5 e 7f-6 (não incluído no âmbito da presente invenção);
As Figuras 30A-30C apresentam um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral lg; A Figura 31 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral 4f (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 32 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral 5f (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 33 apresenta um esquema reaccional alternativo para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral 5f (não incluído no âmbito da presente invenção); 30 A Figura 34 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral 2h (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 35 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral lj; A Figura 36 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral lk; A Figura 37 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos que possuem a estrutura geral lm; A Figura 38 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 6n (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 39 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 13p (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 40 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 16p (não incluído no âmbito da presente invenção);
As Figuras 41 A-B apresentam um esquema reaccional para a síntese de compostos 9q-l e 9q-2 (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 42 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 6r-2 (não incluído no âmbito da presente invenção); 31 A Figura 43A-B apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 8s-2 (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 44 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto lt-2 (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 45 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 26t (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 46 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 28t (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 47 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 32t (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 48 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 4u (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 49 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos 7v (nao incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 50 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto lOv (nao incluído no âmbito da presente invenção); 32 A Figura 51 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 17d (não incluído no âmbito da presente invenção); A Figura 52 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 20d; A Figura 53 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 26d; A Figura 54 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 47d (não incluído no âmbito da presente invenção);
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção das Fórmulas I a III e VI a XVI são úteis para inibir a p38 alfa e eventos associados mediados pela p38 como a produção de citocinas. Esses compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para doenças que se podem tratar pela inibição da via de sinalização mediada pela p38. Em geral, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula geral I para utilização em terapia:
X
/
A na qual o símbolo Y representa N;
I 33 o símbolo W representa C-B ou N; o símbolo U representa CH ou N; o símbolo V representa C-E ou N; o símbolo X representa 0, S, SO, S02, NR7, C=0, CHR7, -C=N0R1, -C=CHR1, ou CHOR1; 0 símbolo R1 representa um átomo de H, ou um grupo PO3H2, SO3H2, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo ou Zn--Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo ou Zn-Ar7 serem substituídos ou não substituídos; o símbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno possuindo cada um entre 2 e 4 átomos de carbono, podendo o referido grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno ser substituído ou não substituído; o símbolo R7 representa H ou um grupo metilo substituído ou não substituído; o símbolo Ar1 representa um grupo arilo ou heteroarilo, podendo cada um desses grupos ser substituído ou não substituído; 34 o símbolo A representa um átomo de H ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo Zn-NR2R3, Zn--NR2(C=0)R2, Zn-S02R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=0)R2, Zn--(C=0)0R2, Zn-0-(C=0)R2, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo, ou Zn-Ar2, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn--Ar1 serem substituídos ou não substituídos;
Os símbolos R2 e R3 representam, cada um, independentemente, H ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de radicais álcool, um grupo protector de radicais ácido, um grupo protector de átomos de enxofre, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo, ou Zn-Ar1, em que os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn--Ar1 podem ser substituídos ou não substituídos, ou o símbolo R2 juntamente com o símbolo R3 e N formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado com um ou mais heteroátomos no referido anel, podendo o referido heterociclo ser substituído ou não substituído e podendo o referido heterociclo apresentar-se fundido com um anel aromático; o símbolo B representa um átomo de H, um grupo NH2 ou um grupo metilo substituído ou não substituído; 35 o símbolo Ε representa um grupo Zn-NR2R3, Zn-(C=0)R4, Zn-(C=0) R5, Zn-NR5 (C=0) R5, Zn-0 (C=0) R5, Zn-OR5, Zn-S02R5, Zn-SOR5, Zn-SR5, Zn-NH (C=0) NHR5; o símbolo R4 representa um aminoácido natural ou não natural substituído ou não substituído, um aminoácido natural ou não natural protegido, um grupo NH(CHR6) (CH2)mOR5 em que o símbolo m representa um número inteiro de 1 a 4, ou NR2R3; o símbolo R5 representa um H, ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de radicais álcool, um grupo protector de radicais ácido, um grupo protector do átomos de enxofre, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn-Ar4, em que o referido grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn-Ar1, pode ser substituído ou não substituído; o símbolo R6 representa uma cadeia lateral de um aminoácido natural, um grupo Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-S02R5, Zn--SOR5, ou Zn-SR5; e o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1; e em que se escolhem os substituintes de cada grupo entre: átomos de halogéneo, ou grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo, Zn-OR, Zn-N02, Zn-CN, Zn-C02R, Zn-(C=0)R, Zn-0(C=0)R, Zn-0-alquilo, Zn-OAr, Zn-SH, Zn-SR, Zn-SOR, Zn- 36 -SO2R, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-S02Ar, arilo, heteroarilo, Zn-Ar, Zn— (C=0) NR'R", Zn-NR'R", Zn-NR(C=0)R, Zn-S02NR,R", P03H2, S03H2, grupos protectores de radicais amina, grupos protectores de radicais álcool, grupos protectores de átomos de enxofre, ou grupos protectores de radicais ácido, em situações em que: o simbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno comportando cada um 2 a 4 átomos de carbono; o simbolo n representa zero ou o número inteiro 1, os símbolos R, R' e R'' representam grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo ou Zn-heterocicloalquilo, e o símbolo Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo; em que: o referido grupo alcenilo representa um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla; o referido grupo alcinilo representa um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla; o referido grupo alilo é um radical que apresenta a fórmula RC=CHCHR, em que o símbolo R representa um grupo 37 alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo; o referido qrupo cicloalquilo é um radical hidrocarbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado que apresenta três a doze átomos de carbono, em que o grupo cicloalquilo pode ser facultativamente substituído; o referido grupo heterocicloalquilo é um heteroátomo escolhido entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos do anel átomos de C podendo um ou mais átomo(s) desse anel apresentar(em)-se facultativamente substituído(s); o referido grupo heteroalcenilo é um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos; o referido grupo heteroalcinilo é um radical hidrocarbonado monovalente linear ou ramificado com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos; e 38 o referido grupo heteroalilo é um radical que apresenta a fórmula RC=CHCHR, em que o simbolo R representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos. 0 termo "alquilo" quando utilizado na presente invenção refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada com um a doze átomos de carbono, em que o radical alquilo pode ser facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos seguidamente. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, ter-pentilo, hexilo, iso-hexilo, e similares. 0 termo "alquileno" significa um radical hidrocarbonado bivalente de cadeia linear ou ramificada com um a doze átomos de carbono, por exemplo, grupos metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, e similares. 0 termo "alcenilo" refere-se a um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com um a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, um grupo etenilo, propenilo, e similares, podendo o radical alcenilo ser facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção, e inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". 39 0 termo "alcenileno" refere-se a um radical hidrocarbonado divalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla, em que o radical alcenileno pode ser facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes aqui descritos na presente invenção. Exemplos incluem, mas não se limitam a grupos etenileno, propenileno, e similares. 0 termo "alcinilo" refere-se a um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, mas não se limitam a, etinilo, propinilo, e similares, em que o radical alcinilo pode ser facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. 0 termo "alcinileno" refere-se a um radical hidrocarbonado divalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono que contêm pelo menos uma ligação tripla, em que o radical alcinileno pode ser facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. 0 termo "alilo" refere-se a um radical que apresenta a fórmula RC=CHCHR, em que o radical R representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou um qualquer substituinte como definido na presente invenção, em que o grupo alilo pode ser facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. 40 O termo "cicloalquilo" refere-se a um radical hidrocarbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo três a doze átomos de carbono, em que o radical cicloalquilo pode ser facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. O termo "cicloalquilo" inclui ainda estruturas cicloalquílicas bicíclicas e tricíclicos, em que as estruturas bicíclicas e tricíclicas podem incluir um grupo cicloalquilo saturado ou parcialmente insaturado fundido com um anel cicloalquílico ou heterocicloalquílico saturado ou parcialmente insaturado ou um anel arílico ou heteroarílico. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não se limitam a grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e similares. 0 termo "heteroalquilo" refere-se a um radical hidrocarbonado monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada com um a doze átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, O, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos (isto é, o heteroátomo pode ocorrer no meio ou no fim do radical). O radical heteroalquilo pode apresentar-se facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. O termo "heteroalquilo" abrange radicais alcoxi e heteroalcoxi. O termo "heterocicloalquilo" refere-se a um radical cíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 a 8 átomos no anel em que pelo menos um átomo desse anel é um heteroátomo escolhido entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos desse anel átomos de carbono em que um ou mais átomos do mesmo anel podem ser 41 facultativamente substituídos de um modo independente com um ou mais substituintes descritos seguidamente e em que o anel heterocicloalquílico pode ser saturado ou parcialmente insaturado. 0 radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos. 0 termo "heterocicloalquilo" também inclui radicais em que os radicais heterocíclicos são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Exemplos de anéis heterocicloalquílicos incluem, mas não se limitam a grupos pirrolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropira-nilo, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, ftalimida, e seus derivados. 0 termo "heteroalcenilo" refere-se a um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, um grupo etenilo, propenilo, e similares, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos (isto é, o heteroátomo pode ocorrer no meio ou no fim do radical). 0 radical heteroalcenilo pode apresentar-se facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção, e inclui radicais que exibem orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "z". 0 termo "heteroalcinilo" refere-se a um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, mas sem se limitarem a grupos etinilo, propinilo, e similares, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical 42 carbonado ou radical de heteroátomos (isto é, o heteroátomo pode ocorrer no meio ou no fim do radical) . 0 radical heteroalcinilo pode apresentar-se facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. 0 termo "heteroalilo" refere-se a radicais que apresentam a fórmula RC=CHCHR, em que o grupo R representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou um qualquer substituinte como definido na presente invenção, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos (isto é, o heteroátomo pode ocorrer no meio ou no fim do radical) . 0 grupo heteroalilo pode ser facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. 0 termo "arilo" significa um radical monocíclico hidrocarbonado aromático monovalente com 6 a 10 átomos no anel ou um hidrocarboneto aromático policíclico, facultativamente substituído de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. Mais especificamente o termo arilo inclui, mas sem se limitar a, grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, e seus derivados. 0 termo "heteroarilo" significa um radical aromático monocíclico monovalente com 5 a 10 átomos no anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos no anel escolhidos entre átomos de N, 0, ou S, sendo os restantes átomos do anel átomos de carbono. 0 radical aromático apresenta-se facultativamente substituído 43 de um modo independente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção. Exemplos incluem, mas sem se limitarem a grupos furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, tiazolilo, e seus derivados. 0 termo "halo" ou "halogéneo" representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. A expressão "grupos protectores de radicais amino" refere-se aos grupos orgânicos destinados a proteger átomos de azoto contra reacções indesejáveis durante procedimentos de síntese e incluem, mas sem se limitarem a grupos benzilo, benziloxicarbonilo (CBZ), ter-butoxicarbonilo (Boc), trifluoroacetilo, e similares. A expressão "grupos protectores de radicais álcool" refere-se aos grupos orgânicos destinados a protegerem grupos ou substituintes alcoólicos contra reacções indesejáveis durante procedimentos de síntese e incluem, mas sem se limitarem a grupos (trimetilsilil)etoximetilo (SEM), ter-butilo, metoximetilo (MOM), e similares. A expressão "grupos protectores de enxofre" refere-se aos grupos orgânicos destinados a protegerem grupos ou substituintes de enxofre contra reacções indesejáveis durante procedimentos de síntese e incluem, mas sem se limitarem a grupos benzilo, (trimetilsilil)etoximetilo (SEM), ter-butilo, tritilo similares. A expressão "grupos protectores de radicais ácido" refere-se aos grupos orgânicos destinados a protegerem os 44 grupos ou substituintes ácidos contra reacções indesejáveis durante procedimentos de síntese e incluem, mas sem se limitarem a grupos benzilo, (trimetilsilil)-etoximetilo (SEM), metiletilo e ésteres ter-butílicos, e similares.
Em geral, os diversos radicais ou grupos funcionais dos compostos de Fórmulas I a XVII podem ser facultativamente substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados tendo em vista os objectivos da presente invenção incluem, mas sem se limitarem a átomos de halogéneo, ou grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-OR, Zn-N02, Zn-CN, Zn-C02R, Zn-(C=0)R, Zn-0(C=0)R, Zn-O--alquilo, Zn-OAr, Zn-SH, Zn-SR, Zn-SOR, Zn-SOsR, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-S02Ar, arilo, heteroarilo, Zn-Ar, Zn-(C=0) NR2R3, Zn-NR2R3, Zn-NR(C=0)R Zn-S02NR2R3, P03H2, S03H2, grupos protectores de radicais amina, grupos protectores de radicais álcool, grupos protectores de átomos de enxofre, ou grupos protectores de radicais ácido, em situações em que: o símbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno possuindo cada um 2 a 4 átomos de carbono, podendo os referidos grupos alquileno, alcenileno, ou alcinileno serem substituídos ou não substituídos; o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1, os símbolos R1, R2 e R3 representam grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, ou Zn-heterocicloalquilo e 45 o símbolo Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo, em que os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, Ar, R1, R2 e R3 podem ainda apresentarem-se substituídos ou não substituídos.
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem por conseguinte prepararem-se como estereoisómeros (R) ou (S) individuais ou como suas misturas. Salvo indicação em contrário, a descrição ou a designação de um composto específico na memória descritiva e nas reivindicações tem por objectivo incluir tanto enantiómeros individuais como suas misturas, racémicas ou não. Assim, a presente invenção também inclui racematos e enantiómeros separados ("resolved") , e compostos diastereoméricos das Fórmulas I a III e VI a XVI. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisómeros são bem conhecidas na prática (ver detalhes no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edição J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1992). Para além de compostos das Fórmulas I a III e VI a XVI para utilização em terapia, a presente invenção também inclui solvatos e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico desses compostos. 0 termo "solvato" refere-se a um agregado de uma molécula com uma ou mais moléculas de solvente.
Um "pró-fármaco aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" é um composto que se pode converter sob condições fisiológicas ou por solvólise do composto 46 especificado ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de tal composto (não incluído no âmbito da presente invenção).
Um "metabolito activo sob o ponto de vista farmacêutico" é um produto activo sob o ponto de vista farmacológico produzido no organismo pelo metabolismo de um composto especificado ou de um seu sal. Os metabolitos de um composto podem identificar-se utilizando técnicas de rotina conhecidas na prática e determinarem-se as suas actividades utilizando ensaios como os descritos na presente invenção (não incluído no âmbito da presente invenção).
Os pró-fármacos e os metabolitos activos de um composto podem identificar-se utilizando técnicas de rotina conhecidas na arte. Na prática conhecem-se diversas formas de pró-fármacos. Como exemplos desses derivados de pró-fármacos, ver, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309--396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, et al., Chem.. Pharm. Buli, 32: 692 (1984).
Um "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" é um sal que conserva a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não é indesejável sob o ponto de vista biológico ou outro qualquer. Um composto da presente invenção pode possuir grupos funcionais 47 suficientemente ácidos, suficientemente básicos, ou ambos, e consequentemente reagir com qualquer base ou ácido de uma série de bases inorgânicas ou orgânicas, e de ácidos inorgânicos e orgânicos, para desenvolver um produto comercial aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os sais preparados mediante reacção dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, tais como sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos , di-hidrogenofosfatos , metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, iso-butiratos, caproatos, heptanoatos , propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitro-menzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetato, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutirato, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sul-fonatos, e mandelatos. ácido glicólico
Se o composto é uma base, o pretendido sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode preparar-se por um qualquer método adequado disponível na arte, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido 48 salicílico, um ácido de piranosidilo, tal como ácido glucurónico ou ácido galacturónico, um ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenossulfónico ou ácido etanossulfónico ou similares.
Se o composto for um ácido, o pretendido sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode preparar-se por um gualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária) , um hidróxido de um metal alcalino ou um hidróxido de um metal alcalino-terroso, ou similares. Exemplos esclarecedores de sais adequados incluem, mas sem se limitarem a, sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amónia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio. Os compostos da presente invenção para utilização em terapia podem preparar--se utilizando as vias reaccionais e os esquemas de síntese como os descritos seguidamente, empregando as técnicas disponíveis na arte mediante a utilização de materiais iniciais que se obtêm facilmente.
Além dos compostos da Fórmula geral I, a presente invenção inclui ainda compostos da Fórmula geral II para utilização em terapia: 49 49
η na qual os símbolos A, B, X, e Ar1 têm os significados definidos antes.
As figuras 1 a 6 mostram exemplos das sínteses de compostos específicos que apresentam a Fórmula geral II. Em um processo de síntese geral, os compostos pirazólicos de Fórmula geral II preparam-se como se segue. Trata-se a 2-clo-ro-4-metil-5-nitropiridina com um aril ou heteroaril fenol ou tiofenol e uma base tal como NaH em um solvente anidro adequado. Depois de um período de tempo apropriado, partilha-se a mistura reaccional entre um solvente orgânico e água, e isola-se o composto intermédio 2-0-aril ou S-aril substituído-4-metil-5-nitro-piridina a partir da camada orgânica. Seguidamente reduz-se o substituinte NO2, por exemplo, mediante tratamento com ferro em pó em ácido acético que se aquece durante um período de tempo, seguido por tratamento com uma base adequada tal como NaOH. Isola-se a anilina intermédia resultante por extracção da mistura reaccional com um solvente orgânico. Seguidamente associa-se a anilina intermédia com tetrafluoroborato de amónio, seguindo-se a adição de uma base tal como KOAc e de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, 18-coroa--6) para formar o composto pirazólico bicíclico de Fórmula II, em que o símbolo A representa um átomo de hidrogénio. Para preparar compostos pirazólicos 1-N-substituídos de Fórmula II em que o símbolo A é outro que não um átomo de hidrogénio, o composto pirazólico reage com uma base adequada e um composto de fórmula RX, em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R representa um grupo alquilo, 50 alilo, alcenilo, alcinilo, alilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, benzilo, ou CH2-heteroarilo com os significados definidos antes.
Em uma outra forma de realizaçao, a presente invenção descreve compostos da Fórmula III para utilização em terapia:
B
a m '""Ar5 na qual os simbolos A, B, X, E, e Ar1 têm os significados definidos antes.
As Figuras 7 e 8 apresentam exemplos da síntese de compostos específicos de Fórmula geral III. Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos de Fórmula III como se segue. Adiciona-se um aril tiofenol ou um aril fenol a uma base forte em um solvente anidro, e seguidamente faz-se reagir com 5-cloro-3-metil-2-nitropiridina para se obter um composto intermédio 2-metil-3-nitropiridina 6-S-aril- ou 6-0--aril-substituído. Reduz-se o substituinte NO2, mediante tratamento com ferro em pó em ácido acético que se aquece durante um período de tempo, seguido por tratamento com uma base adequada tal como NaOH. A anilina intermédia resultante isola-se por extracção da mistura reaccional com um solvente orgânico. Seguidamente trata-se a anilina intermédia com tetrafluoroborato de amónio seguindo-se a adição de uma base tal como KOAc e de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, 18-coroa-6) para formar o composto azaindazólico bicíclico de Fórmula III, em que o símbolo A representa um átomo de hidrogénio. Para preparar os compostos azaindazólicos 1-N-substituídos de Fórmula III em que o 51 símbolo A é outro que não um átomo de hidrogénio, faz-se reagir o composto azaindazólico com uma base adequada e um composto de fórmula RX, na qual o símbolo X representa um átomo de halogéneo e o símbolo R representa um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, benzilo, ou CH2-heteroarilo tal como definido antes. 0 presente documento descreve compostos da Fórmula geral IV:
na qual os símbolos A, B, X, E, e Ar1 têm os significados definidos antes, desde que quando o símbolo B representa H e o o o símbolo A representa CH=CH-R em que o símbolo R representa um grupo alquilo substituído ou não substituído, alcenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo, então X-Ar1 representa um substituinte em que o símbolo Ar1 é diferente de um grupo arilo substituído ou não substituído, heteroarilo, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-he-terocicloalquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alcoxi, ou NH--dialquilamida quando o símbolo X representa 0, S, C=0, S=0, C=CH2, C02, NH, ou N (alquilo Cg-Cg) .
As Figuras 9 a 13 apresentam exemplos das sínteses de compostos específicos de Fórmula geral IV. Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos de Fórmula IV como se segue. Trata-se o β-nitroindole com uma base e iodo, e trata--se o 3-iodo-6-nitroindole resultante com uma base e um grupo protector de radicais amina tal como o cloreto de trimetilsililetoximetilo (SEM-C1). 0 tratamento do composto 52 6-nitroindole protegido com ácido trans-2-fenilvinilborónico e um catalisador adequado tal como Pd(PPh3)4 permite a obtenção do composto intermédio 1-N-fenilvinil-6-nitro-indo-le. A redução do substituinte 6-NO2 com um agente redutor tal como hidrazina e um catalisador apropriado (por exemplo, paládio sobre carvão) proporciona o derivado 1-N-substituido--6-aminoindole. 0 tratamento desse derivado com nitrito de sódio seguido pela adição de iodeto de sódio e iodo proporciona o derivado l-N-protegido-3-fenilvinil-6-iodoinda-zole. 0 tratamento desse derivado com agente(s) oxidante(s) tais como tetróxido de ósmio e periodato de sódio proporciona o derivado 3-carbaldeído-6-iodoindazole 1-N-protegido. Esse derivado pode utilizar-se depois em uma série de processos de sínteses para preparar diversos compostos indazólicos da presente invenção tal como descrito nos Exemplos.
Em um processo de síntese alternativo, preparam-se compostos 6-OAr-substituídos de Fórmula IV como se segue. 0 tratamento de 2-fluor-4-hidroxiacetofenona com um grupo protector adequado da função fenol, seguido pela adição de hidrazina com aquecimento para induzir a ciclização proporciona um composto indazólico. 0 composto indazólico é 1-N-protegido com um grupo protector adequado de radicais amina. A remoção do grupo protector da função fenol e o tratamento com um ácido aril borónico, seguido por remoção do grupo protector de radicais amina proporciona um composto 6--OAr-substituído de Fórmula IV.
Em um processo de síntese alternativo, preparam-se compostos 6-SAr-substituídos de Fórmula IV como se segue. Trata-se o 4-fluorotiofenol com uma base forte tal como ter--butóxido de potássio, e ao fenóxido resultante adiciona-se 2,4-difluoropropiophenone. A adição de hidrazina ao composto 53 intermédio resultante seguida por aquecimento para induzir a ciclização proporciona um composto 6-SAr-substituido de Fórmula IV.
Em um processo de síntese alternativo, preparam-se compostos 5-OAr- e 5-SAr-substituídos de Fórmula IV como se segue. A esterificação do ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico, seguida por tratamento do éster resultante com uma mistura quer de ArOH quer de ArSH e uma base forte proporciona um éster metílico do ácido 2-nitrobenzóico 5-XAr-substituido, em que o símbolo X representa 0 ou S. A saponif icação desse éster, seguida pela adição de hidróxido de amónio proporciona o composto intermédio 2-nitrobenzamida. Converte-se a 2-ni-trobenzamida no composto intermédio 2-nitrobenzonitrilo mediante tratamento com cloreto de oxalilo. A redução do substituinte nitro, seguida pela adição de nitrito de sódio permite a obtenção de um composto indazólico 3-amino-5-XAr--substituído de Fórmula IV, em que o símbolo X representa 0 ou S .
Em um processo de síntese alternativo, preparam-se compostos β-OAr-substituídos de Fórmula IV como se segue. Mistura-se 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo com um ácido aril borónico, acetato de cobre e uma base para se obter o composto intermédio 2-fluoro-4-ariloxibenzonitrilo. Aquece-se a refluxo uma solução agitada desse derivado com hidrazina para se obter um composto 3-amino-6-ariloxi-indazole. Esse composto pode utilizar-se como material inicial para a síntese de derivados de 3-amidaindazole utilizando uma síntese convencional da função amida conhecida dos peritos na especialidade. 54 0 presente documento descreve compostos da Fórmula geral V: 54
V A na qual os símbolos A, X, E e Ar1 têm os significados definidos antes.
As Figuras 24 a 26 apresentam exemplos da síntese de compostos específicos que possuem a Fórmula geral V. Em um processo geral de síntese, preparam-se compostos de Fórmula V como se segue. Esterifica-se o ácido 4-fluoro-2-hidroxiben-zóico e protege-se o grupo 2-hidroxi com um grupo protector adequado da função álcool. A substituição do átomo de flúor por um grupo O-Ar ou S-Ar efectua-se mediante tratamento com uma base e ArOH ou ArSH, em que Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo tal como definido antes. A remoção do grupo protector da função álcool e a saponificação do éster, seguida por tratamento com carbonildiimidazol para realizar a ciclização dá origem a um composto 6-OAr- ou 6-SAr-3-hidroxi-benzisoxazole. Converte-se o composto 3-hidroxibenzisoxazole no derivado 3-clorobenzisoxazole mediante tratamento com P0C13 e uma base. 0 produto pode utilizar-se seguidamente para preparar compostos benzisoxazole 3-0-Ar- ou 3-NH-Ar-substituídos da presente invenção. Por exemplo, um composto 6-substituído-3-clorobenzisoxazole pode adicionar-se a uma mistura de ArOH e de uma base forte (por exemplo, NaH) para se obter um derivado 6-substituído-3-0-Ar-benzisoxazole. Em um processo de síntese alternativo, pode adicionar-se um composto 6-substituído-3-clorobenzisoxazole a uma mistura de ArNH2 e de uma base forte para se obter um derivado 6-substi-tuído-3-NHArbenzisoxazole. 55
Em uma outra forma de realização, a presente invenção refere-se a compostos das Fórmulas gerais VI e VII para utilização em terapia:
55 B Q
em que os símbolos A, B, E e Ar1 têm os significados definidos antes.
As Figuras 14 a 15 apresentam exemplos da síntese de compostos específicos de Fórmula geral VI, e as Figuras 18, 19 e 23 apresentam exemplos da síntese de compostos específicos que possuem a Fórmula geral VII. Em um processo de síntese geral, os compostos de Fórmulas VI e VII preparam--se como se segue. 0 5-iodo-lH-indazole prepara-se mediante tratamento do 5-amino-lH-indazole com uma solução de NaN02 em água, seguido pela adição de Kl. Após o isolamento do produto por extracção da mistura reaccional com um solvente orgânico, o produto pode ainda utilizar-se em diversos processos de síntese para se obterem compostos indazólicos da presente invenção. Em um processo, protege-se o grupo 1-amino do 5--iodo-lH-indazol com um grupo protector adequado da função amina, e trata-se o 5-iodoindazole protegido com uma base, cobre em pó, e um aril fenol ou aril tiofenol para se obter um indazole 5-0-aril substituído (Fórmula VI) ou indazole 5--S-aril substituído (Fórmula VII). A remoção do grupo protector da função amina fornece um composto da presente invenção que possui a Fórmula VI ou VII..
Em uma via alternativa, trata-se o 5-iodo-lH-indazole com uma base e um grupo RX ou Ar1CH2X, em que o símbolo R 56 representa um grupo alquilo ou alilo e o símbolo Ar1 representa um grupo arilo ou heteroarilo tal como definido antes, e o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou outro grupo eliminável adequado. Trata-se seguidamente o grupo 5-iodoindazole 1-N-substituído com uma base, cobre em pó, e um aril tiofenol ou aril fenol para se obter um composto indazólico 5-0-aril-substituído (Fórmula VI) ou indazólico 5-S-aril 1-N-substituído (Fórmula VII) da presente invenção.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral VIII para utilização em terapia:
na qual os símbolos A, B, E, e Ar1 têm os significados definidos antes. A Figura 22 apresenta um exemplo da síntese de um composto específico que possui a Fórmula geral VIII. Em um processo geral de síntese, preparam-se compostos de Fórmula VIII utilizando-se um agente de oxidação que oxidará o sulfureto de arilo obtendo-se o correspondente derivado de aril sulfinilo.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral IX para utilização em terapia: 57 Β Ο Μ
/ ιχ Α na qual os símbolos A, B, E, e Ar1 têm os significados definidos antes. A Figura 21 apresenta um exemplo da síntese de um composto específico que possui a Fórmula geral IX. Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos 36 de Fórmula IX mediante oxidação de um composto de Fórmula VII com um agente de oxidação que oxidará o sulfureto de arilo até à obtenção do correspondente derivado de aril sulfonilo
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral X para utilização em terapia:
OH
na qual os símbolos A, B, E e Ar1 têm os significados definidos antes. A Figura 31 apresenta um exemplo da síntese de um composto específico de fórmula geral X. Em um processo de síntese geral, os compostos de Fórmula X preparam-se como se segue. A uma mistura de tetrafluoroborato de amónio e de ácido acético adiciona-se 4-bromo-2-metilanilina. Após um período de tempo, adiciona-se nitrito de sódio à mistura, seguido pela adição de uma base tal como acetato de potássio 58 e um catalisador de transferência de fase tal como 18-coroa-6 para se obter o 5-bromoindazole. Trata-se o bromoindazole com RBr na presença de uma base para se obter um derivado de 5--bromoindazole 1-N-substituído, em que o símbolo R representa "A" que tem os significados definidos antes na Fórmula X tal como definida antes com a excepção de átomos de hidrogénio. 0 tratamento do derivado 1-N-substituído com Ar1CHO na presença de uma base forte tal como butil-lítio, em que o símbolo Ar1 tem os significados definidos antes, origina um composto com a função álcool de Fórmula X.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral XI para utilização em terapia:
na qual os símbolos A, B, E e Ar1 têm os significados definidos antes. A Figura 32 apresenta o exemplo da síntese de um composto específico de Fórmula geral XI. Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos de Fórmula XI como se segue. A uma mistura de tetrafluoroborato de amónio e de ácido acético adiciona-se 4-bromo-2-metilanilina. Após um período de tempo, adiciona-se à mistura nitrito de sódio, seguindo-se a adição de uma base tal como acetato de potássio e de um catalisador de transferência de fase tal como 18-co-roa-6, para se obter o 5-bromoindazole. Trata-se o bromoindazole com RBr na presença de uma base para se obter um composto intermédio 5-bromoindazole 1-N-substituído, em 59 que o símbolo R representa "A" que tem os significados definidos antes na Fórmula XI tal como definida antes com a excepção de átomos de hidrogénio. 0 tratamento do composto intermédio 1-N-substituído com Ar1CHO na presença de uma base forte tal como butil-lítio, em que o símbolo Ar1 tem os significados definidos antes, seguindo-se um tratamento com um agente oxidante adequado para se obter um composto 1-N-su-bstituído de Fórmula XI. Na Figura 33 apresenta-se um processo alternativo para sintetizar o composto de Fórmula XI.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral XII para utilização em terapia:
^GR1 I Á ΧΠ na qual os símbolos A, B, E, R1 e Ar1 têm os significados definidos antes.
A Figura 27 apresenta o exemplo da síntese de um composto específico de Fórmula geral XII. Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos de Fórmula XII como se segue. A uma mistura de tetrafluoroborato de amónio e de ácido acético adiciona-se 4-bromo-2-metilanilina. Depois de um período de tempo, adiciona-se nitrito de sódio à mistura, seguindo-se a adição de uma base tal como acetato de potássio e um catalisador de transferência de fase tal como 18-coroa--6, para se obter o 5-bromoindazole. Trata-se o bromoindazole com RBr na presença de uma base para se obter um derivado de 5-bromoindazole 1-N-substituído, em que o símbolo R 60 representa um grupo alquilo, alilo, ArCH2 ou heteroaril-CH2 tal como definido antes. O tratamento do derivado 1-N-substi-tuído com Ar1CHO na presença de uma base forte tal como butil-lítio, em que o símbolo Ar1 tem os significados definidos antes, seguido por tratamento com um agente de oxidação adequado para se obter o derivado 5-C=0R 1-N-substi-tuído. A adição de NH2OR1 a esse derivado em piridina, em que o símbolo R6 tem o significado definido antes, origina um composto oxima de Fórmula XII. Na Figura 28 apresenta-se um processo alternativo para a síntese de compostos de Fórmula XII.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral XIII para utilização em terapia:
na qual os símbolos A, B, E, e Ar1 têm os significados definidos antes. A Figura 34 apresenta um exemplo da síntese de um composto específico de Fórmula geral XIII. Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos de Fórmula XIII como se segue. A uma mistura de tetrafluoroborato de amónio e de ácido acético adiciona-se 4-bromo-2-metilanilina. Após um período de tempo, adiciona-se nitrito de sódio à mistura, seguindo-se a adição de uma base como acetato de potássio e um catalisador de transferência de fase tal como 18-coroa-6 para se obter o 5-bromoindazole. Trata-se o bromoindazole com RBr na presença de uma base para se obter um composto intermédio 5-bromoindazole 1-N-substituído, em que o símbolo 61 R representa "A" que tem os significados definidos antes na Fórmula XIII tal como definida antes com a excepção de átomos de hidrogénio. 0 tratamento do composto intermédio 1-N-subs-tituido com uma base forte tal como t-butil-lítio, seguido pela adição de trimetilborato origina o composto intermédio ácido indazole-5-borónico. A adição de um catalisador de cobre (II), seguida pela adição de uma anilina substituída ou não substituída proporciona um composto da Fórmula XIII.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral XIV para utilização em terapia:
na qual os símbolos A, B, X, Ar1, R2 e R3 têm os significados definidos antes.
As Figuras 30A a 30C apresentam um exemplo da síntese de um composto específico de Fórmula geral XIV. Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos de Fórmula XIV como se segue. 0 1-fluoro-3-metilbenzeno sofre uma reacção de adição para formar o ácido 2-fluoro-4-metilbenzóico, seguida por nitração para se obter o ácido 2-fluoro-4-metil-5--nitrobenzóico. Esterifica-se o grupo ácido, e seguidamente substitui-se o átomo de flúor por ArO-mediante tratamento com ArOH e uma base forte. A redução do grupo nitro seguida por diazotização e ciclização proporciona o derivado de indazole 5-0Ar-6-C02Me, que se trata depois com RBr na presença de uma base para proporcionar o derivado 1-N—substituído. A 62 hidrólise do grupo éster seguida por amidação proporciona o derivado 6-amida-indazole de Fórmula XIV.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral XV para utilização em terapia:
definidos antes e os símbolos R12 e R13 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo, em que os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo podem apresentar-se substituídos ou não substituídos. A Figura 34 apresenta um exemplo da síntese de um composto específico que possui a Fórmula geral XV. Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos de fórmula XV como se segue. Prepara-se um derivado de 5-OAr-6-CC>2Me indazole tal como descrito antes em relação à síntese de Fórmula XIV, e trata-se depois com RBr na presença de uma base para se obter o derivado 1-N-substituído. A hidrólise do grupo da função éster acompanhada de tratamento com carbonildiimidazole e um aminoácido origina o derivado indazole 6-substituído que apresenta a Fórmula XV.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula geral XVI para utilização em terapia: 63
na qual os símbolos A, B, X, R2, R3 e Ar1 têm os significados definidos antes.
Em um processo de síntese geral, preparam-se compostos de Fórmula XVI como se segue. 0 derivado 5-OAr-6-CC>2Me indazole prepara-se como descrito antes em relação à síntese da Fórmula XIV, e reduz-se seguidamente, por exemplo, mediante tratamento com BH3 em THF. A purificação fornece um composto de Fórmula XVI. 0 presente documento descreve compostos da Fórmula geral XVII:
na qual o símbolo Y representa CR1, 0, S, ou NR2; o símbolo W representa CR3, N, NR4, S, ou 0, desde que o
símbolo W represente NR4, S, ou 0 quando o símbolo Y representa CR1 e o símbolo W represente CR3 ou N quando o símbolo Y representa NR2; o aímbolo R3 representa H, NH2, F, Cl, metilo ou metilo substituído; 64 o símbolo R4 representa H, ou metilo ou metilo substituído; os símbolos R1 e R2 representam, cada um, independentemente, H, OH, um grupo protector de radicais amina, Zn-NRaRb, Zn--NRa (C=0) Rb, Zn-S02Ra, Zn-SORa, Zn-SRa, Zn-ORa, Zn-(C=0)Ra, Zn--(C=0)0Ra, Zn-0-(C=0)Ra, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo em que o referido cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn--heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar1, em que os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroallyl, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, e Zn-Ar1 pode ser substituído ou não substituído; o símbolo Ar1 representa um grupo arilo ou heteroarilo, podendo cada um deles ser substituído ou não substituído; os símbolos Ra e Rb representam, cada um, independentemente H, OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de radicais álcool, um grupo protector de radicais ácido, um grupo protector de átomos de enxofre, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo em que o referido cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar4, em que o referido alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, e Zn-Ar1 pode ser substituído ou não substituído, ou 65 os símbolos Ra e Rb formam em conjunto com os átomos aos quais estão ambos ligados um anel heterocíiclico saturado ou parcialmente insaturado com um ou mais heteroátomos no referido anel, em que o mencionado heterociclo pode ser substituído ou não substituído e em que o referido heterociclo pode apresentar-se fundido a um anel aromático; o símbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno comportando cada um 2 a 4 átomos de carbono, em que o referido grupo alquileno, alcenileno, ou alcinileno pode ser substituído ou não substituído; o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1; o símbolo U representa CRc ou N; o símbolo V representa CRc ou N; o símbolo Rc representa H, F, Cl, metilo ou metilo substituído o símbolo X representa 0, S, S0, SO2 NR5, C=0, CH2, CH2Zn-0H, ou C=N0Rd; o símbolo R5 representa H, metilo ou metilo substituído; o símbolo Rd representa H, P03H2, S03H2, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo em que o referido cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo em que o mencionado heterocicloalquilo saturado ou parcialmente 66 insaturado, ou Zn-Ar1, podendo os referidos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi , heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos; os símbolos G, H, J e T representam, independentemente N ou CRZ, desde que quando qualquer um dos referidos símbolos G, H, J, e T representa N o número total de símbolos G, H, J ou T, que representa N não exceda 2; o símbolo Rz representa H, F, Cl, Br, CF3, OR6, SR6, alquilo inferior (C1-C4) , CN, ou NR6R7; os símbolos R6 and R7 representam independentemente H, CF3, alquilo inferior(C1-C4) ou heteroalquilo inferior(C1-C4) ; o símbolo Q representa um grupo -NR8CONH-, -NHCO-, -NR8SC>2NH-, -NHSO2-, -CONR11-; o símbolo R8 representa H ou um grupo alquilo inferior (C4--C4) ; o símbolo R11 representa H ou um grupo alquilo inferior (Ci--C4) ; o símbolo Rx representa um grupo - (CR9R10) m-, -0 (CR9R10) m-, NH(CR9R10)m-, ou -S (CR9R10) m- desde que o símbolo Q represente um grupo -CONR11- quando o símbolo Rx representa um grupo -O(CR9R10)m-, -NH (CR9R10) m-, ou -S (CR9R10) m-; os símbolos R9 e R10 representam, cada um, independentemente, H ou um grupo alquilo inferior ou os símbolos R9 e R10 formam, 67 considerados conjuntamente com os átomos aos quais estão ambos ligados, um anel cicloalquílico que pode ser saturado ou parcialmente insaturado; o símbolo m representa um número inteiro de 1 a 3; o símbolo Ry representa H, P03H, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de átomos de oxigénio, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn--heterocicloalquilo em que o referido grupo heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar2, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-Ar2 e Zn-heterocicloalquilo serem substituídos ou não substituídos; o símbolo Ar2 representa um grupo arilo ou heteroarilo, cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído, em que a referida substituição pode comportar 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos no grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo; heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, -0R12, -SR12, -S02R12, -S02NR13R12, NR13S02R12, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é um grupo saturado ou parcialmente não saturado, Zn-heterocicloalquilo em que o referido grupo heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente não saturado, ou Zn-Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn- 68 -cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos; os símbolos R12 e R13 representam, cada um, independentemente, H, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente não saturado, Zn-heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente não saturado, ou Zn-Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos; em que quando o símbolo Ar2 comporta como substituinte um grupo -SC>2NR13R12, os símbolos R12 e R13 podem formar um anel cicloalquílico ou um anel heterocicloalquílico que pode ser substituído ou não substituído, em que a referida substituição pode apresentar substituintes escolhidos entre grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, -CORlz, -SO2R12, Zn-heterocicloalquilo em que o referido grupo heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos; representa de um em que quando o símbolo Q representa um grupo -CONR11, o símbolo Ry em associação com o símbolo R11 69 modo complementar um anel cicloalquí lico ou um anel heterocicloalquílico que pode ser substituído ou não substituído utilizando grupos escolhidos entre alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn--cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn-heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente não saturado, Zn-Ar1, -COR14, ou -SO2R14, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, Zn-Ar1, -COR14, e -S02R14 serem substituídos ou não substituídos; e o símbolo R14 representa um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, Zn-cicloalquilo em que o referido grupo cicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, Zn--heterocicloalquilo em que o referido heterocicloalquilo é saturado ou parcialmente insaturado, ou Zn-Ar1, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, e Zn-Ar1 serem substituídos ou não substituídos.
As Figuras 38 a 50 apresentam exemplos da síntese de compostos específicos que possuem a Fórmula geral XVII.
Para tratar doenças mediadas pela modulação ou regulação de proteínas quinases podem utilizar-se quantidades eficazes sob o ponto de vista terapêutico dos compostos da presente invenção. Uma "quantidade eficaz" pretende significar aquela quantidade de composto que, quando administrada a um mamífero 70 com necessidade de tal tratamento, é suficiente para efectuar esse tratamento dirigido a uma doença mediada pela actividade de uma ou mais proteínas quinases, como por exemplo a p38 alfa e os eventos associados mediados pela p38 como a produção de citocinas. Assim, por exemplo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de Fórmulas I a III e VI a XVI ou de um seu sal, é uma quantidade suficiente para modular, regular ou inibir a actividade de uma ou mais proteínas quinases tal como um estado de doença mediado por aquela actividade é reduzido ou aliviado. A quantidade de um dado agente que corresponderá a uma tal quantidade vai variar dependendo de factores tais como o composto específico, o estado da doença e a sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero com necessidade do tratamento, mas um perito na especialidade pode contudo determiná-la de um modo rotineiro. O termo "tratamento" pretende significar pelo menos a mitigação de um estado de doença em um mamífero, tal como o homem, que é afectado, pelo menos em parte, pela actividade de uma ou mais proteínas quinases como a p38, e inclui, mas não está limitado a, prevenção do estado de doença que ocorra em um mamífero, especialmente quando se observa que o mamífero tem predisposição paraa contrair a doença mas não foi ainda diagnosticado como a tendo; modulação e/ou inibição da condição de doença, e/ou alívio do estado de doença. A fim de utilizar um composto da Fórmula I a III e VI a XVI, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para o tratamento terapêutico (incluindo um tratamento profilático) de mamíferos incluindo o homem, esse composto é normalmente formulado de acordo com a prática 71 farmacêutica convencional sob a forma de uma composição farmacêutica. 0 presente documento descreve igualmente uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I a XVII, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu pró-fármaco clivável in vivo, como definido antes na presente invenção em associação com um diluente ou veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
As composições da presente invenção podem apresentar-se sob uma forma adequada para utilização oral (por exemplo como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersiveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, pomadas, geles, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol liquido), para administração por insuflação (por exemplo sob a forma de um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo sob a forma de uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea, ou dosagem intramuscular ou sob a forma de um supositório para dosagem rectal). Por exemplo, as composições destinadas a utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Excipientes adequados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para uma formulação em comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tal como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e de desagregação como amido de milho ou ácido alginico; agentes de aglutinação como amido; agentes lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico ou 72 talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou de propilo, e antioxidantes, tais como ácido ascórbico. Formulações de comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas quer para modificar as desagregações dos comprimidos e a subsequente absorção do principio activo no interior do tracto gastrintestinal, quer para melhorar a sua estabilidade e/ou aspecto, utilizando em qualquer dos casos agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na arte.
As composições para utilização oral podem apresentar-se sob a forma de cápsulas de gelatina dura em que se mistura o componente activo com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou sob a forma de cápsulas de gelatina mole em que se mistura o componente activo com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina liquida, ou azeite.
As suspensões aquosas contêm geralmente o componente activo sob a forma de pó fino associadas a um ou mais agentes suspensores, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes dispersantes ou molhantes tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo estearato de polioxietileno) , ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por 73 exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes edulcorantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem formular-se mediante suspensão do componente activo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina liquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetílico. Para se obter uma preparação oral de sabor agradável podem adicionar--se agentes edulcorantes como os referidos antes, e agentes aromatizantes. Essas composições podem conservar-se mediante a adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós dispersiveis e granulados adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o componente activo juntamente com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados antes. Excipientes adicionais tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também apresentar-se sob a forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina liquida ou uma mistura de um qualquer dos 74 anteriores. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas que ocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma tragacanta, fosfatidos que ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lecitina, um éster ou um derivado parcialmente esterificado proveniente de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromatizantes e agentes conservantes.
Os xaropes e elixires podem formular-se com agentes edulcorantes tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente emoliente, conservante, aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas podem apresentar-se também sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável estéril, que se pode formular de acordo com procedimentos conhecidos utilizando um ou mais dos agentes dispersantes ou humectantes adequados e agentes suspensores, que se mencionaram antes. Uma preparação injectável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injectável estéril em um diluente ou solvente não-tóxico aceitável sob o ponto de vista parentérico, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
As formulações para supositórios podem preparar-se misturando o componente activo com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas normais mas líquido à temperatura rectal e que por isso fundirá no recto para libertar o fármaco. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicóis. 75
As formulações tópicas, como cremes, pomadas, geles e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem obter-se de um modo geral mediante formulação de um componente activo com um veiculo ou diluente convencional, aceitável sob o ponto de vista tópico utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos na arte.
As composições para administração por inalação podem apresentar-se sob a forma de um pó finamente dividido contendo partículas de diâmetro médio de, por exemplo, 30 μιη ou muito menor, incluindo o próprio pó quer apenas o componente activo ou o componente activo diluído com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico como lactose. O pó para inalação acondiciona-se depois adequadamente em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de componente activo para utilização com um dispositivo turbo-inalador, tal como se utiliza para insuflação ou inalação do conhecido agente cromoglicato de sódio.
Composições para administração por inalação podem apresentar-se sob a forma de um aerossol pressurizado convencional preparado para dispensar o componente activo quer sob a forma de um aerossol contendo um sólido finamente dividido quer sob a forma de um aerossol contendo gotículas de um líquido. Podem utilizar-se propelentes convencionais para aerossóis tais como hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos fluorados voláteis escolhendo-se convenientemente o dispositivo para administrar o aerossol dispensando quantidades exactas do componente activo.
Para mais informação sobre fórmulas, consulte o Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 76 1990, que se incorpora especificamente na presente invenção a titulo de referência. A quantidade de um composto da presente invenção que se associa com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem vai necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração especifica. Por exemplo, uma formulação destinada a administrar por via oral a seres humanos poderá conter, por exemplo, entre 0,5 mg e 2 g de agente activo misturado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar desde cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas de dosagem unitárias conterão geralmente cerca de 1 mg até cerca de 500 mg de um componente activo. Para mais informação sobre vias de administração e regimes de dose, consulte o Capitulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990. A dimensão da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto de Fórmula I a XVII irá naturalmente variar de acordo com a natureza e a gravidade das situações clinicas, a idade e o sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.
Em um aspecto da presente invenção, os compostos de Fórmula I a III e VI a XVI ou sais farmacêuticos podem formular-se em composições farmacêuticas para administração ao homem ou a outros animais ou para utilização no tratamento ou na prevenção de uma afecção mediada por p38. A expressão "afecção ou situação mediada por p38" quando utilizada na presente invenção significa qualquer doença ou outra situação 77 nociva para a saúde em que a p38 é conhecida por desempenhar uma função. Isso inclui situações que são conhecidas por terem origem na superprodução de IL-1, TNF, IL-6 ou IL-8 de. Tais condições incluem, sem limitação, doenças inflamatórias, doenças autoimunitárias, doenças ósseas destrutivas, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, doenças virais, e doenças neurodegenerativas
As doenças inflamatórias que se podem tratar ou prevenir incluem, mas não estão limitadas a, pancreatite aguda, pancreatite crónica, asma, alergias, e sindrome de dificuldade respiratória do adulto.
As doenças autoimunitárias que se podem tratar ou prevenir, incluem, mas não estão limitadas a, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroidite crónica, doença de Graves, gastrite autoimunitária, diabetes mellitus insulino dependente (Tipo I), anemia hemolitica autoimunitária, neutropenia autoimunitária, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite activa crónica, miastenia gravis, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoriase ou doença enxerto contra hospedeiro.
Doenças ósseas destrutivos que se podem tratar ou prevenir incluem, mas não estão limitadas a, osteoporose, osteoartrite e doença óssea relacionada com mieloma múltiplo.
Doenças proliferativas que se podem tratar ou prevenir incluem, mas não estão limitadas a, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, melanoma metastática, sarcoma de Kaposi e mieloma múltiplo. 78
As doenças infecciosas que se podem tratar ou prevenir incluem, mas não estão limitadas a, sepsia, choque séptico, e Shigelose.
As doenças virais que se podem tratar ou prevenir incluem, mas não estão limitadas a, infecção aguda hepatite (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e retinite por CMV.
As condições ou doenças degenerativas que se podem tratar ou prevenir utilizando compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquémia cerebral e outras doenças neurodegenerativas. "Condições mediadas pela p38" também incluem isquémia/reperfusão em acidente vascular cerebral, infarto, isquémia miocárdica, hipoxia de órgãos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca e agregação de plaquetas induzida por trombina.
Além disso, os inibidores da p38 da presente invenção também são capazes de inibir a expressão de proteínas pró-inflamatórias susceptíveis de indução tais como a prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também designada por ciclooxigenase-2 (COX-2). Por conseguinte, outras "condições mediadas pela p38" são edema, analgesia, febre e dor, tais como dor neuromuscular, dor de cabeça, dor oncológica, dor de dentes e dor da artrite.
As condições e doenças que se podem tratar ou prevenir utilizando inibidores da p38 da presente invenção podem também agrupar-se convenientemente atavés da citocina (por 79 exemplo, IL-1, TNF, IL-6, IL-8) que se acredite ser responsável pela doença.
Assim, uma doença ou condição mediada pela IL-1 inclui artrite reumatóide, osteoartrite, acidente vascular cerebral, endotoxemia e/ou sindrome do choque tóxico, reacção inflamatória induzida por uma endotoxina, doença inflamatória intestinal, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquéxia, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite na rubéola, sinovite aguda, diabetes, doença da célula β pancreática e doença de Alzheimer.
Uma doença ou condição mediada pelo TNF inclui artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas, sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsia Gram negativa, sindrome do choque tóxico, sindrome de dificuldade respiratória no adulto, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doenças de reabsorção óssea, lesões de reperfusão, reacção enxerto contra hospedeiro, rejeições de enxertos, febre e mialgias devidas a infecção, caquéxia secundária a infecção, SIDA, ARC ou malignidade, formação de quelóides, formação de tecido cicatricial, doença de Crohn, colite ulcerativa ou pirese. Doenças mediadas pelo TNF incluem também infecções virais, tais como HIV, CMV, influenza e herpes; e infecções virais veterinárias, tais como infecções de lentivírus, (incluindo mas não limitado a vírus da anemia infecciosa equina, vírus da artrite caprina, vírus visna-maedi; ou infecções por retrovírus, incluindo o vírus da imunodeficiência felina, o vírus da imunodeficiência bovina ou o vírus da imunodeficiência canina. 80 A doença ou condição mediada pela IL-8 inclui doenças caracterizadas por infiltração maciça de neutrófilos; tais como psoriase, doença inflamatória intestinal, asma, lesão de reperfusão cardíaca e renal, síndrome da angústia respiratória do adulto, trombose e glomerulonefrite.
Além disso, os compostos para essa infecção podem utilizar-se topicamente para tratar ou prevenir afecções causadas ou exacerbadas por IL-1 ou TNF. Essas afecções articulações inflamadas, eczema, psoriase, condições inflamatórias da pele tais como queimadura solar, situações inflamatórias dos olhos tais como conjuntivite, pirese, dor e outras situações associadas a inflamação.
Os compostos da presente invenção podem utilizar-se em associação com outros fármacos e terapias que se utilizam no tratamento de estados de doença que poderão beneficiar da inibição de citocinas, em especial IL-1, TNF, IL-6 ou IL-8.
Por exemplo, em virtude da sua capacidade para inibir citocinas, os compostos de Fórmula I a XVII são úteis no tratamento de diversas doenças inflamatórias e não inflamatórias que se tratam actualmente com um fármaco anti--inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) inibidor da ciclooxigenase, tal como indometacina, cetorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina e piroxicam. A co-administração de um composto da Fórmula I a XVII com um ΑΙΝΕ pode resultar na redução da quantidade do último agente necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo-se assim a probabilidade de ocorrência de efeitos secundários a partir do ΑΙΝΕ tal como efeitos gastrintestinais. Assim, o presente documento descreve uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula I a 81 XVII, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou éster clivável in vivo, em associação ou mistura com um agente anti-inflamatório não esteróide inibidor da ciclooxigenase, e um diluente ou veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de Fórmula I a III e VI a XVI podem também utilizar-se no tratamento de condições tais como artrite reumatóide em associação com agentes antiartriticos tais como o ouro, metotrexato, esteróides e penicilinamina, e em condições tais como osteoartrite em associação com esteróides.
Os compostos da presente invenção podem também administrar-se em doenças causadas por degradação, por exemplo osteoartrite, com agentes condroprotectores, antidegradação e/ou reparadores tais como Diacereína, formulações com ácido hialurónico como Hyalan, Rumalon, Arteparon e sais de glucosamina como Antril.
Os compostos de Fórmula I a III e VI a XVI podem também utilizar-se no tratamento de asma em associação com agentes antiasmáticos tais como broncodilatadores e antagonistas de leucotrienos.
Embora os compostos de Fórmula I a III e VI a XVI são principalmente úteis como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), eles também são úteis sempre que é necessário inibir os efeitos das citocinas. Assim, esses compostos são úteis como padrões farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos. 82 A actividade dos compostos da presente invenção pode avaliar-se relativamente à inibição da p38 in vitro, in vivo, ou em uma linha de células. Os ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição quer da actividade da cinase quer da actividade da ATPase da p38 activada. Ensaios alternativos in vitro quantificam a capacidade do inibidor para se liqar a p38 e podem avaliar-se quer por marcação radioactiva do inibidor antes da liqação, isolando o complexo inibidor/p38 e determinando a quantidade de marcador radioactivo ou radiomarcador liqado, quer realizando uma experiência de competição em que se incubam novos inibidores com p38 ligada a radioligandos ou ligandos radioactivos conhecidos. Os peritos na arte conhecem bem esses e outros ensaios úteis in vitro e de cultura de células.
Os ensaios em culturas de células relativos ao efeito inibidor dos compostos da presente invenção podem utilizar-se para determinar as quantidades de TNF-α, IL-1, IL-6 ou IL-8 produzidas no sangue completo ou suas fracções celulares em células tratadas com inibidor quando comparadas com células tratadas com controlos negativos. 0 nível dessas citocinas pode determinar-se através da utilização de ensaios ELISAs comercialmente disponíveis ou como descrito na seguinte secção de Exemplos Biológicos.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
As actividades biológicas dos compostos da presente invenção demonstraram-se através dos seguintes ensaios in vitro. 83
Ensaio Bioquímico da p38 A actividade da p38 foi ensaiada à temperatura ambiente em uma reacção com um volume de 100 μΐ contendo 5 nM da enzima p38a activada e 1 μΜ de ATF-2 [proteína de fusão ATF-2 (Activating Transcription Factor 2)] como substrato em HEPES a 25 mM (pH 7,4), Vanadato a 100 mM, DTT a 1 mM, MgCl2 a 10 mM e 10 μΜ de (D-33P]-ATP (~0,1 pCiP33/reacção) . A reacção ficou concluída decorridos 30 a 40 minutos mediante a adição de TCA a 25%, deixou-se repousar durante 5 minutos e transferiu-se em seguida directamente para uma placa com um filtro de membrana GF-B. Lavou-se o filtro duas vezes durante 30 segundos com ácido fosfórico a 0,5% utilizando um Tomtec Mach III Automated Harvester (sistema automático de colheita de células). Após a lavagem, continuou-se a aplicar vácuo durante 30 segundos para secar o filtro. Adicionaram-se aproximadamente 30 μΐ de líquido cintilante por cavidade ("well") da placa com filtro e em seguida procedeu-se à leitura, em um contador de cintilação líquida (Packard TopCount HTS) .
Ensaio de PBMCs A capacidade de compostos da presente invenção para inibir a produção do TNF-α avaliou-se utilizando células mononucleares de sangue periférico humano ("PBMCs") que sintetizam e segregam TNF-α quando estimuladas com lipopolissacáridos.
As soluções dos compostos em ensaio prepararam-se diluindo em uma série de 5 vezes em DMSO, diluições que seguidamente se diluíram novamente 5x até soluções base {"stocks") com MEM, soro fetal de bovino ("FBS") desactivado 84 por calor a 2%, HEPES a 20 mM, L-glutamina a 2 mM, e penicilina/estreptomicina a 1%.
Os PBMCs isolaram-se de sangue humano como se segue. Em voluntários humanos colheram-se amostras de sangue completo para Vacutainer™ CPT de Becton Dickinson. Misturaram-se os tubos e centrifugaram-se à temperatura ambiente (18 a 25 °C) em um rotor horizontal durante um mínimo de 15 minutos a 1500-1800 RCF (força centrífuga relativa). Para cada doador, reuniram-se as camadas leuco-plaquetárias ("buffy-coat") em um só tubo e lavaram-se duas vezes com soro fisiológico tamponado com um fosfato ("PBS"). Suspendeu-se novamente o "pellet" de células em MEM, soro fetal de bovino ("FBS") inactivado pelo calor a 2%, HEPES a 20 mM, L-glutamina a 2 mM, e penicilina/estreptomicina a 1%. Determinou-se o número total de células utilizando um hemocitómetro e ajustou-se a suspensão de células até 2 x 106 células/ml. A cada cavidade ("well") de uma placa de cultura de células de 96 cavidades adicionou-se 0,1 ml de suspensão celular. Adicionaram-se 30 μΐ de uma solução de um composto em ensaio, e incubaram-se as células em uma incubadora à temperatura de 37 °C/em ambiente de CO2 a 5% durante 1 hora. Seguidamente adicionaram-se a cada cavidade 20 μΐ de lipopolissacáridos (LPS E. coli K-235) a 7,5 ng/ml, e as células regressaram à incubadora à temperatura de 37 °C/em ambiente de CO2 a 5% durante 16 a 20 horas. Centrifugaram-se as células durante 15 minutos a 1 100 RCF. Transferiu-se aproximadamente 0,12 ml do sobrenadante para uma placa de polipropileno bem limpa de 96 cavidades. As amostras ensaiaram-se imediatamente ou armazenaram-se à temperatura de -80 °C até estarem prontas para o ensaio. Os níveis de TNF-a 85 determinaram-se em cada amostra utilizando um ensaio ELISA para TNF-α humano como o descrito seguidamente.
Os níveis de TNF-α determinaram-se utilizando o seguinte ensaio. Adicionando 150 μΐ de IgG monoclonal murina purificada anti-TNF-α a 2 mg/ml em tampão de carbonato-bicarbonato (BupH™ Carbonate-Bicarbonate Buffer Pack) às cavidades ("wells") de uma placa Immulon 4 de 96 cavidades (Immulon 4 ELISA Fiat Bottom Plate; Dynex, número de catálogo 011-010--3855) prepararam-se placas revestidas com anticorpos TNF--alfa e incubaram-se durante a noite a uma temperatura entre 2 e 8 °C. Removeu-se a solução de revestimento e adicionaram--se 200 μΐ de "tampão bloqueador" (HEPES a 20 mM pH 7,4, NaCl a 150 mM, BSA a 2%) e armazenaram-se as placas a uma temperatura entre 2 e 8 °C até estarem disponíveis para uso. Preparou-se uma curva padrão com dez pontos gerada utilizando TNF-α humano recombinante por meio de uma diluição em série 1:2 com "diluente com amostra" (HEPES a 20 mM, pH 7,4, NaCl a 150 mM, MgCl2 a 2 mM, BSA a 1%) com uma concentração máxima de 6 000 pg/ml.
Removeu-se a solução bloqueadora das placas de ELISA para TNF-α lavando cinco vezes com 300 μΐ de "tampão de lavagem" (HEPES a 20 mM, pH 7,4, NaCl a 150 mM, MgCl2 a 2 mM, Tween-20 a 0,02%). Adicionaram-se 50 pL de "diluente com amostra" a todas as cavidades {“wells") , e em seguida adicionaram-se a todas as cavidades 50 μΐ de uma solução da curva padrão de TNF-α ou sobrenadante com o composto em ensaio . Incubou-se a placa à temperatura ambiente durante uma hora com agitação ("shaking") (300 rpm). Lavou-se a placa cinco vezes com 300 μΐ de "tampão de lavagem". Adicionaram-se 100 μΐ de 0,2 pg/ml de TNF-α de cabra anti-humano biotinilado em "diluente com anticorpos" (HEPES a 20 mM, pH 7,4, NaCl a 86 150 mM, MgCl2 a 2 mM, BSA a 1 %, Tween-20 a 0,02 %) por cavidade ("well"), e incubou-se a placa à temperatura ambiente durante uma hora com agitação ("shaking") (300 rpm) . Lavou-se a placa cinco vezes com 300 μΐ de "tampão de lavagem" por cavidade. Adicionaram-se 100 μΐ de estreptavidina fosfatase alcalina a 0,02 mg/ml em "diluente com anticorpos" por cavidade, e incubou-se a placa à temperatura ambiente durante uma hora com agitação {"shaking") (300 rpm) . Lavou-se a placa cinco vezes com 300 μΐ de tampão de lavagem por cavidade. Adicionaram-se 200 μΐ de pNPP (fosfato de p-nitrof enilo) a 1 mg/ml em tampão de dietanolamina com MgCl2 a 0,5 mM por cavidade, e incubou-se a placa durante 30 a 45 minutos à temperatura ambiente com agitação {"shaking") (300 rpm). Monitorizou-se o progresso da reacção mediante determinação da densidade óptica; quando o padrão máximo atingiu uma DO entre 2,0 e 3,0, adicionaram-se 50 μΐ de NaOH 2N por cavidade. Determinou-se a densidade óptica de cada cavidade no período de 30 minutos, utilizando um leitor de microplacas ajustado para 405 nm. Analisaram-se os dados com a ferramenta XLfit utilizando o ajuste de curva de 4 parâmetros.
Nos ensaios descritos antes utilizaram-se os seguintes reagentes. Soro fisiológico Tamponado com Fosfato de Dulbecco sem Cálcio ou Magnésio (Catálogo Gibco No. 14190); Meio essencial minimo de Eagle (MEM, Catálogo Gibco No. 11090); penicilina-estreptomicina ( Gibco N 0 de Catálogo 15140 ), L--glutamina, 200 mM (Catálogo Gibco N 0 25030); HEPES, 1 M (Catálogo Gibco No. 15630); soro fetal bovino ("FBS"; Catalog HyClone No. SH30070.03); lipopolissacáridos de Escherichia coli K-235 ("LPS"; Catálogo Sigma No. L2018); anti-TNF-α, IgG monoclonal de murganho purificada (Catálogo R & D Systems No. MAB21 0); Pack de tampão carbonato-bicarbonato BupH™ 87 (Catálogo Pierce No. 28382); HEPES (FW 238,3; Catálogo Sigma No. H3575 ); NaCl (Catálogo Sigma No. S7653), albumina de soro bovino ("BSA", Catálogo Jackson ImmunoReseach No. 001--000-162); monolaureato de polioxietileno 20 sorbitano (Catálogo Sigma No. P2287), cloreto de magnésio, hexa-hidra-tado (Catálogo Sigma No. M2670); TNF-α humano recombinante (Catálogo R & D Systems No. 210TA010); IgG de cabra purificada e biotinilada com afinidade para TNF-a_(Catálogo R & D Systems N.° BAF210); estreptavidina fosfatase alcalina (Catálogo Jackson ImmunoResearch No. 016-050-084); Tampão de Substrato com dietanolamina (Catálogo Pierce No. 34064), p--nitrofenilfosfato (Catálogo Sigma No. N2765). O Quadro 3 apresenta os resultados da inibição da p38 e da inibição da secreção do TNF-α por células mononucleares humanas do sangue periférico ("PBMC") induzida por LPS. Um composto "activo" é definido como um composto que possui uma CI50 inferior a 500 nM. 88 QUADRO 3
Composto Inibição p38 CI50 (nM) CI50 PBMC (nM) 7f-l (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 7f-2 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 7f-3 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 7f-4 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 7f-7 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 7f-9 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 7f-12 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 7f-13 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 7f-14 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 7f-15 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 7f-17 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado llg-1 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado llg-10 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo llg-14 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 4f-l (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 4f-2 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 4f-7 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 4f-8 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 4f-9 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo inactivo 4f-10 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 5f-l (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 5f-2 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 5f-7 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 5f-8 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 5f-9 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 5f-10 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 5f-ll (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 5f-12 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo não ensaiado 2h-l (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 2h-2 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 2h-10 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo lj-2 activo não ensaiado lj-4 activo não ensaiado 2h-l (não incluído no âmbito da presente invenção) activo activo 28t (não incluído no âmbito da presente invenção) activo - 9q-2 (não incluído no âmbito da presente invenção) activo - 7t-l (não incluído no âmbito da presente invenção) activo - 6n (não incluído no âmbito da presente invenção) activo - 16p (não incluído no âmbito da presente invenção) activo -
Ensaio em Murganhos
Modelo Murino de Produção de TNF-g Induzida por LPS 89 Ο TNF-α foi induzido em murganhos machos DBA-2J (fornecidos por Jackson Laboratories) por injecção na veia da cauda de 2 mg/kg de lipopolissacáridos (fornecidos por Sigma, St. Louis). Noventa minutos depois sangraram-se os murganhos anestesiados com isoflurano por punção cardíaca. Deixaram-se coagular as amostras de sangue durante duas horas à temperatura de 4 °C e centrifugaram-se. Separou-se o soro para tubos de Eppendorf para análise posterior de TNF-α. A análise de TNF-α realizou-se utilizando um kit ELISA (Quantikine, MN) de acordo com as instruções que acompanhavam esse kit. 0 composto AR-00112190 (não incluído no âmbito da presente invenção) preparou-se com 10% de DMSO acrescido de 90% de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina (HPCD) a 20%. O composto AR-00112190 é um derivado do composto 14g (ver Fig. 3) em que o símbolo A representa um grupo isobutilo. O composto foi, em seguida, diluído em série com veículo (10% de DMSO, 90% de HPCD a 20%) para preparar as concentrações necessárias para os níveis de doses inferiores. Dissolveu-se o composto mediante a adição de DMSO, mas seguidamente o mesmo tornou-se insolúvel pela adição de HPCD a 20%. Portanto, os compostos dosearam-se sob a forma de suspensões. A sete grupos de murganhos DBA-2J machos (sete/grupo) administraram-se doses por via oral de AR-00112190 (10, 30 e 100 mg/kg) 30 minutos antes da injecção dos LPS. O tratamento com o composto AR-00112190 (10, 30 e 100 mg/kg) também reduziu significativamente os níveis de TNF-a. O composto AR-00112190 revelou uma inibição similar (42%) à observada com a dose de 100 mg/kg (Quadro 4). 90
Os resultados desse estudo demonstraram efeitos benéficos significativos com 10, 30 e 100 mg/kg de AR--00112190 (29%, 44% e 42%).
Quadro 4
Grupo Tratamento Animal Nível TNF pg/ml Média SE Inibição % I LPS + veículo 1 3290 3825 390 0 2 3545 3 3212 4 5604 5 4978 6 2947 7 3196 1 3373 2 2047 3 2782 II LPS + AR-00112190 lOmg/Kg 4 2080 2706 206 29 5 2365 6 3298 7 2967 1 2815 2 1826 3 III LPS + AR-00112190 30mg/Kg 4 1464 2126 292 44 5 3135 6 1393 7 2124 1 2074 2 1783 3 1832 IV LPS + AR-00112190 lOOmg/Kg 4 2333 2216 224 42 5 3257 6 1553 7 1683 91
EXEMPLOS
Nos exemplos descritos seguidamente, a menos que indicado de outro modo todas as temperaturas estão apresentadas em graus Celsius. Os reagentes adquiriram-se em fornecedores do comérciio tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e utilizaram-se sem purificação adicional a menos que indicado de outra forma. Os reagentes tetra-hidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), tolueno, dioxano e 1,2-difluoroetano adquiriram-se na Aldrich em recipientes com um novo design de cápsulas frisadas invioláveis patenteadas pela emprese (Aldrich Sure/Seal™) e utilizaram-se tal como recebidos.
As reacções apresentadas seguidamente realizaram-se geralmente sob uma pressão positiva de azoto ou de árgon ou com um tubo de secagem (salvo indicado de outro modo) em solventes anidros, e os balões de reacção equiparam-se normalmente com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de uma seringa. 0 material de vidro secou-se na estufa e/ou pelo calor. A cromatografia em coluna realizou-se em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que utiliza uma coluna de gele de sílica ou em um cartucho ("cartridge") de sílica SepPak (Waters).
Os espectros de RMN XH registaram-se em um instrumento Bruker a funcionar a 300 MHz ou em um instrumento Varian a funcionar a 400 MHz. Os espectros de RMN XH obtiveram-se em soluções de CDCI3 (referidos em ppm), utilizando clorofórmio como o padrão de referência (7,25 ppm). Utilizaram-se outros solventes de RMN conforme necessário. Quando são relatadas 92 multiplicidades de picos, utilizam-se as abreviaturas seguintes: s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (largo), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, guando indicadas, são apresentadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
Preparação de 5-(4-fluorofenilsulfanil)-1-(4-metoxibenzil)--lH-pirazolo[3,4-c]piridina (7a) A Figura 1 apresenta um esquema reaccional para a síntese de compostos 7a que possuem a Fórmula geral II. Nesse exemplo, descreve-se a síntese do composto 7a, em que o símbolo R representa 4-metoxibenzilo e o símbolo X representa enxofre.
Fase A: Dissolveram-se 1,285 g de 2-cloro-4-metil-5-ni-tropiridina (composto la) e 1,023 g de 4-fluorobenzeno-tiol em 15 ml de THF anidro sob atmosfera de azoto anidro. A essa solução adicionaram-se lentamente 207 mg de hidreto de sódio (95% em óleo). Partilhou-se depois a mistura reaccional entre EtOAc e NaOH aquoso 0,1 N (para remover qualquer grupo tiol que não tenha reagido) e lavou-se depois a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage eluindo com um gradiente de 1:1 hexano/CH2Cl2 até 100% de CH2CI2 para se obterem 1,90 g do composto 2a.
Fase B: A 20 ml de ácido acético adicionaram-se sob uma atmosfera de azoto anidro aproximadamente 1,90 g do composto 2a e 1,88 g de ferro em pó. Seguidamente 93 aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 90 °C durante cerca de 45 minutos para se obter o produto intermédio 3a. Em 20 ml de metanol dissolveram-se sob uma atmosfera de azoto anidro durante cerca de 3,5 horas aproximadamente 1,90 g do produto intermédio 3a, e 1,160 g de NaOH, e arrefeceu-se em seguida a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se até à temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e partilhou-se depois entre CH2C12 e água. Lavou-se depois a camada de CH2C12 com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vazio para se obter o composto 4a.
Fase C: Sem qualquer purificação, retomaram-se 1,54 g do composto 4a e 896 mg de tetrafluoroborato de amónio em 10 ml de uma solução 1:1 de acetona e de água. Seguidamente colocou-se a mistura reaccional em um banho de gelo (0 °C) ao qual se adicionaram 600 μΐ de ácido clorídrico concentrado seguidos por 514 mg de nitrito de sódio. Seguidamente agitou-se a mistura reaccional durante cerca de 45 minutos depois do que se observou a formação de um precipitado do composto intermédio 5a. Recolheu-se o precipitado, secou-se ao ar, e em seguida, secou-se mais por destilação azeotrópica com etanol e tolueno para se obterem aproximadamente 800 mg do composto 5a. Sem purificação adicional, dissolveram--se/suspenderam-se cerca de 800 mg do composto 5a, 312 mg de acetato de potássio e 190 mg de 18-coroa-6 em 5 ml de clorofórmio sob uma atmosfera de azoto anidro. Seguidamente partilhou-se a mistura reaccional entre CH2C12 e água. Lavou-se a camada de CH2C12 com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. 94
Purificou-se o residuo resultante em uma coluna Biotage para se obterem 388 mg de composto 6a .
Fase D: Em 1 ml de DMF anidra sob uma atmosfera de azoto anidro dissolveram-se/suspenderam-se 173,3 mg de composto 6a, 195 mg de carbonato de potássio, 110 ml de cloreto de 4-metoxibenzilo e 10,5 mg de iodeto de sódio. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 85 °C durante aproximadamente 1,5 horas, e arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente. Partilhou-se a mistura reaccional entre CH2C12 e água, e lavou-se a camada de CH2C12 com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo resultante em uma coluna Biotage para se obterem aproximadamente 100 mg de composto 7a.
Exemplo 2
Preparação de l-alil-5-(4-fluorofenoxi)-lH-pirazolo[3,4- -c]piridina (14a) A Figura 2 apresenta um esquema reaccional da síntese de compostos 14a que possuem a Fórmula geral II.
Fase A: Em um balão de fundo redondo, diluiu-se o 4-fluorofenol (composto 8a, 1,3 ml, 2,0 mmol) com 25 ml de THF anidro e arrefeceu-se a mistura reaccional em um banho de gelo enquanto se adicionou lentamente t-butóxi-do de potássio (12,0 ml, 12,0 mmol). Em seguida, adicionou-se 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (composto la; 2,23 g, 12,5 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Concentrou-se a mistura reaccional, e diluiu-se o 95 resíduo com CH2CI2. Lavou-se a camada orgânica com uma solução de NaOH IN e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2SC>4, e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado até à obtenção de um resíduo escuro que se purificou em uma coluna Biotage contendo sílica 40M, se eluiu com CH2Cl2/hexanos 50:50, para se obterem 2,84 g de composto 10a sob a forma de um sólido branco.
Fase B: Em um balão de fundo redondo, diluiu-se o composto 10a (2,6 g, 11 mmol) com 40 ml de EtOH, e em seguida adicionou-se Pd(OH)2 (230 mg, 2 mmol) seguindo--se a adição de formato de amónio (3,3 g, 53 mmol) . Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 80 °C até o material inicial 10a ter desaparecido como determinado por HPLC. Filtrou-se a mistura reaccional através de papel em filtro de vidro e concentrou-se o filtrado. Diluiu-se o resíduo com CH2CI2 e lavou-se a camada orgânica com NaHCCp saturado e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 1,92 g de composto 11a sob a forma de um sólido branco.
Fase C: Converteu-se o composto 11a no composto 13a de acordo com o processo descrito na Fase C do Exemplo 1. Trataram-se o composto 11a e tetrafluoroborato de amónio com uma solução de acetona e água 1:1. Seguidamente colocou-se a mistura reaccional em um banho de gelo (0 °C) ao qual se adicionou HC1 concentrado seguido por nitrito de sódio, tendo-se formado um precipitado.
Recolheu-se o precipitado, secou-se ao ar, e depois secou-se ainda mais por azeotropia a partir de etanol e tolueno para se obter o composto intermédio 12a. 96
Dissolveram-se/suspenderam-se o composto 12a, acetato de potássio e 18-coroa-6 em clorofórmio sob uma atmosfera de azoto anidro. Seguidamente partilhou-se a mistura reaccional entre CH2CI2 e água. Lavou-se a camada de CH2CI2 com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage para se obter o compostolóa.
Fase D: Em um balão de fundo redondo, diluiu-se o composto 13a com 4 ml de DMF, e em seguida adicionaram--se 22 mg de NaH tendo-se iniciado a produção de bolhas. Após sedimentação, adicionou-se 0,8 ml de brometo de alilo, e agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Interrompeu-se a mistura reaccional com água e depois concentrou-se. Diluiu-se o resíduo com CH2CI2 e lavou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio saturado e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, concentrou-se até à obtenção de uma película, e secou-se. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna de Biotage contendo uma coluna de sílica 12 M, eluiu-se com EtOAc 4%:CH2CÍ2 para se obter o composto 14a.
Exemplo 3
Preparação de 3[-5-(4-fluorofeniloxi)-pirazolo[3,4-c]piridin--1-il]-propano-1,2-diol (15a) A Figura 3 apresenta o esquema reaccional da síntese do composto 15a que possui a Fórmula geral II. Em um balão de fundo redondo, diluíram-se 79 mg (0,3 mmol) do composto 14a, 97 preparado de acordo com o Exemplo 2, com 2 ml de CH2CI2 anidro. Sob uma atmosfera de azoto adicionou-se trimetilamina-N-óxido (27 mg, 0,35 mmol). Depois de se terem dissolvido todos os sólidos, adicionou-se 0s04 (11 mg, 0,04 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Seguidamente partilhou-se a mistura reaccional entre CH2CI2 e água. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtrou-se, e em seguida concentrou-se até à obtenção de uma película. Purificou-se essa película sobre uma coluna Biotage de sílica 12 M eluindo com EtOAc para se obterem 82 mg do composto 15a.
Exemplo 4
Preparação de [5-(4-fluorofeniloxi)-pirazolo[3,4-c]piridin-1--il]-acetaldeído (16a) A Figura 4 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 18a. Misturou-se uma solução 0,3 M de NaI04 (2 ml) com 1 g de gele de sílica para se obter uma pasta. Diluiu-se essa pasta com 3 ml de CH2CI2 e adicionaram--se a essa pasta 82 mg (0,3 mmol) do composto 15a, preparado de acordo com o Exemplo 3, com 1 ml de CH2CI2,· e agitou-se a pasta durante 2 horas. Após 3 horas, filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se a camada com CH2CI2. Concentrou-se o filtrado para se obterem 35 mg do composto 16a sob a forma de uma película castanha.
Exemplo 5
Preparação de 5-(4-fluorofeniloxi)-l-oxazol-5-ilmetil-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (17a) 98 A Figura 5 apresenta o esquema reaccional para a síntese do composto 17a que possui a Fórmula geral II. Em um balão de fundo redondo, mistura-se o composto 16a (32 mg, 0,11 mmol), preparado de acordo com o Exemplo 4, com MeOH (2 ml) e K2CO3 (32 mg, 0,2 mmol) e, em seguida, isocianeto de tosilmetilo (25 mg, 0,13 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo. Seguidamente concentrou-se a mistura reaccional e diluiu-se o resíduo com CH2C12. Lavou-se o CH2C12 com água e HC1 IN, separou-se, e concentrou-se. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna de sílica, eluiu-se com EtOAc 80%/CH2Cl2, para se obter o composto 17a.
Exemplo 6
Preparação de l-alil-5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-lH-pirazolo-[3,4-c]piridina (18a) A Figura 6 apresenta o esquema reaccional da síntese do composto 18a que possui a Fórmula geral II. Em um balão de fundo redondo com uma entrada para o azoto, diluiu-se o composto 6a, preparado de acordo com o Exemplo 1, com 4 ml de DMF e em seguida adicionaram-se 22 mg de NaH tendo-se iniciado o borbulhar. Após sedimentação, adicionou-se brometo de alilo (0,8 ml) e agitou-se a reacção sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Interrompeu-se a mistura reaccional com água e concentrou-se seguidamente. Tratou-se o resíduo com CH2C12 e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se depois até à obtenção de uma película de cor de laranja. Purificou-se a película em uma coluna Biotage contendo uma coluna de sílica 12M e eluiu-se com EtOAc 4%/CH2Cl2 para se obter o composto 18a. 99
Exemplo 7 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 4-azaindazóis 1-N-substituídos (7b) A Figura 7 apresenta um esquema reaccional para a síntese do composto 7b que possui a Fórmula geral III.
Fase A: Em um balão de fundo redondo, diluiu-se 4-fluo-robenzenotiol com THF anidro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0 °C em um banho de gelo, e em seguida adicionou-se lentamente à mistura reaccional t-butóxido de potássio 1,0M em THF. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura de 0 °C e seguidamente adicionou-se 5-cloro-3-metil-2-ni-tropiridina (composto lb) e agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura de 0 °C e aqueceu-se depois até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional e diluiu-se o resíduo com CH2CI2. Lavou-se o CH2CI2 com solução de NaOH IN e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou--se sobre Na2SC>4, filtrou-se, e concentrou-se o filtrado até à obtenção de um óleo amarelo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage 40M que se eluiu com hexano/CH2Cl2 50:50 para se obter o composto 3b.
Fase B: Reduziu-se o composto 3b com ferro em pó e ácido acético como descrito no Exemplo 1, Fase B para se obter o composto 4b.
Fase C: Seguidamente tratou-se o composto 4b com tetrafluoroborato de amónio e depois com HC1 concentrado e nitrito de sódio como descrito no Exemplo 1, Fase C 100 para se obter o composto intermédio 5b. Sem purificação posterior, misturou-se o composto 5b com acetato de potássio e 18-coroa-6 tal como descrito no Exemplo 1, Fase C para se obter o composto 6b.
Fase D: Preparou-se cada um dos compostos 7b-l, 7b-2 e 7b-3 a partir do composto 6b como se mostra na Figura 7. Para preparar o composto 7b-l, tratou-se o composto 6b com NaH e brometo de alilo como descrito no Exemplo 6.
Exemplo 8 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 3-[5-(4-fluorofenilsulfanil)-pirazolo-[ 4,3,-b]piridin-l-il]-propilamina (8b) A Figura 8 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 8b que possui a Fórmula geral III. Em um balão de fundo redondo, diluiu-se o composto 7b-3, preparado de acordo com o Exemplo 7, com CH2CI2 e ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura reaccional até ao desaparecimento do material inicial conforme determinado por TLC [Cromatografia em camada fina (CCF)], e concentrou-se depois, e diluiu-se o resíduo resultante com CH2CI2. Lavou-se o CH2CI2 com NaOH IN e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage utilizando sílica 12M, eluiu-se com MeOH 10%/CH2Cl2/NH4OH, para se obter o composto 8b.
Exemplo 9 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 6-(4-fluorofenilsulfanil)-3-(4-metoxibenzil)-(lH)indazole (10c) 101 A Figura 9 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 10c que possui a fórmula geral IV.
Fase A: Em um balão de fundo redondo, dissolveu-se o 6--nitroindole (composto lc, 15,5 g, 95 mmol) em 1,4-dio-xano (400 ml). Adicionou-se NaOH (3,8 g, 95 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos. Em seguida, adicionaram-se 266 ml de NaOH 2N à mistura reaccional, seguindo-se a adição de cristais de iodo (duas porções de 54,4 g para uma adição total de 214 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 12 horas. Interrompeu-se a mistura reaccional com ácido cítrico a 10% e diluiu-se com EtOAc. Lavou-se a camada orgânica com NaHS03 a 10%, NaHC03, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se para se obterem 27,5 mg do composto 2c sob a forma de um sólido cor de laranja.
Fase B: Dissolveu-se o composto 2c (5,18 g) em 50 ml de THF anidro sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa solução adicionaram-se 18,8 ml de uma solução 1,0M de t--butóxido de potássio em THF. Agitou-se a mistura reaccional durante aproximadamente 15 minutos após o que se adicionaram 3,20 ml de clorotrimetilsilano. Partilhou-se depois a mistura reaccional entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage para se obterem 3,85 g de composto 3c sob a forma de um sólido amarelo.
Fase C: Em 50 ml de dioxano sob uma atmosfera de azoto anidro dissolveram-se/suspenderam-se o composto 3c (3,85 102 g), 766 g de ácido trans-2-fenilvinilborónico, 531 mg de Pd(PPh3)4 e 14,20 ml de Na2CC>3 2,0M. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante a noite, e arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente e concentrou-se sob vácuo. Partilhou-se o resíduo resultante entre CH2C12 e água. Secou-se a camada de CH2C12 sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage para se obter o composto 4c.
Fase D: Dissolveram-se/suspenderam-se o composto 4c (573 mg) e 103 mg de Pd/C a 10% em 10 ml de uma solução a 3:1 de EtOH/THF sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa solução adicionaram-se 500 μΐ de hidrazina, e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Seguidamente filtrou-se a mistura reaccional através de Celite, lavou-se a Celite com EtOH e CH2C12, e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Partilhou-se o resíduo resultante entre CH2C12 e água. Lavou-se a camada de CH2C12 com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto 5c.
Fase E: Dissolveu-se o composto 5c (2,51 g) em uma solução de 30 ml de ácido acético e de 6 ml de água sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa mistura reaccional adicionaram-se 3,2 ml de HC1 concentrado. Arrefeceu-se depois a reacção até à temperatura de 0 °C, e adicionaram-se 535 mg de nitrito de sódio. Agitou-se depois a mistura reaccional durante cerca de 30 minutos após o que se adicionaram à mistura reaccional 4,0 ml de uma solução aquosa de 1,23 mg de iodeto de sódio e 885 mg de iodo. Após cerca de 4 horas, interrompeu-se a 103 mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 (adição lenta) e em seguida partilhou-se entre CH2CI2 e água. Secou-se a camada de CH2CI2 sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna de Biotage para se obterem 1,90 g do composto 6c.
Fase F: O composto 6c (1,90 g) e 509 mg de di-hidrato de trimetilamina-N-óxido dissolveram-se em 30 ml de CH2CI2 sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa mistura reaccional adicionaram-se 51 mg de tetróxido de ósmio. Agitou-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se periodato de sódio (1,71 g) dissolvido em cerca de 30 ml de água, e agitou--se a mistura reaccional durante 1 hora. Seguidamente partilhou-se a mistura reaccional entre EtOAc e água. Lavou-se a camada de EtOAc com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage para se obterem 889 mg do composto 7c.
Fase G: A 10 ml de THF anidro sob uma atmosfera de azoto anidro adicionou-se o composto 7c (460 mg). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -78 °C e em seguida adicionaram-se 2,80 ml de brometo de 4-metoxifenil-ma-gnésio em THF (0,5 M). Aqueceu-se a mistura reaccional lentamente até à temperatura ambiente, interrompeu-se com água e partilhou-se entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou--se o resíduo resultante em uma coluna Biotage para se obterem 320 mg de um produto intermédio. Dissolveu-se 104 esse produto intermédio (151 mg) em 1 ml de CH2CI2 e 60 ml de trietilsilano sob atmosfera de azoto anidro. A essa mistura reaccional adicionaram-se 1 ml de ácido trifluoroacético. Seguidamente concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e partilhou-se o resíduo entre CH2CI2 e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a camada de CH2CI2 sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou--se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage, eluindo com um gradiente de 10:1 de hexano/CH2Cl2 até 100 % de CH2C12, para se obterem 76,6 mg do composto 8c.
Fase Η: A 1 ml de DMF anidra adicionaram-se o composto 8c (151 mg), 80 μΐ de 4-f luorof eniltiol, 12,0 mg de cobre em pó e 300 μΐ de solução aquosa de NaOH 5, 0 M em um tubo selado e aqueceram-se depois à temperatura de 90 °C durante 16 horas. Partilhou-se a mistura reaccional entre CH2CI2 e uma solução aquosa de NaOH 1,0 M. Lavou--se a camada de CH2CI2 com uma solução aquosa de NaOH 1,0 M, uma solução aquosa de NH4OH 3,0 N e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou--se o resíduo em uma coluna Biotage para se obterem 76,6 mg do composto 9c.
Exemplo 10 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de [ 6-(4-fluorofenilsulfanil)-lH-indazole-3- -il]metanol (14c) A Figura 10 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 14c que possui a Fórmula geral IV. 105
Fase A: O composto 7c (520 mg), preparado de acordo com o Exemplo 9, dissolveu-se em 5 ml de metanol sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa solução adicionaram-se 98,3 mg de boro-hidreto de sódio. Após cerca de 30 minutos, concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e partilhou-se depois entre CH2CI2 e água. Secou-se a camada de CH2CI2 sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo resultante em coluna Biotage para se obterem compostos 12c.
Fase B: A 1 ml de DMF anidra adicionaram-se o composto 12c (151 mg), metanol, 100 μΐ de 4-fluorofeniltiol, 6,0 mg de cobre em pó e 250 μΐ de solução aquosa de NaOH 5, 0 M em um tubo selado e aqueceu-se depois até à temperatura de 90 °C durante cerca de 30 horas, após o que se arrefeceu a mistura reaccional até à temperatura ambiente e se partilhou entre CH2CI2 e uma solução aquosa 1,0 M de NaOH. Lavou-se a camada de CH2CI2 com uma solução aquosa de NaOH 1,0 M, uma solução aquosa de NH4OH 3,0 N e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo resultante em uma coluna Biotage, eluiu-se com CH2Cl2/EtOAc 5:1, para se obterem 67,9 mg do composto 13c.
Fase C: 0 composto 13c (67,9 mg) e 100 μΐ de etilenodiamina dissolveram-se em 1,5 ml de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (1,0 M) sob uma atmosfera de azoto anidro. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo durante cerca de 12 horas, e em seguida arrefeceu-se até à temperatura ambiente e partilhou-se entre 0Η2012 e água. Lavou-se a camada de CH2CI2 com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e uma solução aquosa saturada de NaHCCd, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. 106
Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage para se obterem 18 mg do composto 14c.
Exemplo 11 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 6-(4-fluorofenilsulfanil)-3-metoximetil-lH--indazole (17c) A Figura 11 mostra o esquema reaccional para a preparação do composto 17c que possui a Fórmula geral IV.
Fase A: 0 composto 12c (186 mg), preparado de acordo com o Exemplo 10, Fase A, dissolveu-se em 5 ml de THF anidro sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa solução adicionaram-se 36,8 mg de hidreto de sódio (60% em óleo), agitou-se a reacção durante cerca de 15 minutos, e em seguida adicionaram-se à mistura reaccional 60 μΐ de iodeto de metilo. Após cerca de 1 hora interrompeu-se a mistura reaccional com água e partilhou-se entre CH2CI2 e uma solução aquosa saturada de NaHCCh. Secou-se a camada de CH2CI2 sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna de Biotage, eluindo com CH2Cl2/EtOAc 100:1 para se obterem 76,1 mg do composto 15c.
Fase B: Fez-se reagir o composto 15c com 4-fluorotiofe-nol, cobre em pó, e uma solução aquosa de NaOH em DMF de modo igual ao utilizado na Fase B do Exemplo 10 para se obter um rendimento de 22% do composto 16c.
Fase C: Fez-se reagir o composto 16c com fluoreto de tetrabutilamónio em THF e etilenodiamina de modo igual ao utilizado na Fase C do Exemplo 10 para se obter um rendimento de 53% do composto 17c. 107
Exemplo 12 (não incluído no âmbito da presente invenção) Preparação de 6 —(4—fluorofenoxi)-3-metil-lH-indazole (18c-2) A Figura 12 mostra o esquema reaccional para a síntese de compostos que exibem a estrutura genérica 18c possuindo a Fórmula geral IV. Nesse exemplo, descreve-se a síntese do composto 18c-2, em que o símbolo Ar representa o 4-fluorofenilo.
Fase A: Em 3 0 ml de DMF anidra dissolveram-se/suspenderam-se o 2-fluoro-4-hidroxiacetofenona (composto 19c; 1,42 g) e 1,40 g de carbonato de potássio sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa mistura reaccional adicionaram-se 1,20 ml de brometo de benzilo. Após cerca de 90 minutos aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 65 °C durante cerca de 45 minutos, e arrefeceu-se em seguida até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo, e partilhou-se o resíduo entre CH2CI2 e água. Lavou-se a camada de CH2CI2 com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto 20c.
Fase B: A 20 ml de etilenoglicol adicionou-se o composto 20c (1,87 g) sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa mistura reaccional adicionaram-se 250 μΐ de hidrazina anidra. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida aqueceu-se até à temperatura de 160 °C durante cerca de 7 horas. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente e interrompeu-se com água. Recolheu-se o sal precipitado e secou-se ao ar e depois secou-se ainda mais por remoção azeotrópica da água com 108 etanol e tolueno. Diluiu-se o sal precipitado com acetonitrilo anidro, e adicionaram-se em seguida 500 mg de dimetilaminopiridina e 311 mg de dicarbonato de di-t-butilo (anidrido BOC) . Depois de se dissolverem todos os sólidos, concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage para se obterem 7,10 mg do composto 21c.
Fase C: Em 20 ml de etanol dissolveram-se/suspenderam-se o composto 21c (710 mg), 662 mg de formato de amónio e 223 mg de catalisador de Pearlman (Pd(OH)2/C) sob uma atmosfera de azoto anidro. Aqueceu-se a reacção até à temperatura de 85 °C durante cerca de 30 minutos e depois filtrou-se através de Celite. Lavou-se a Celite com EtOH e concentraram-se os filtrados reunidos sob vácuo. Partilhou-se o resíduo resultante entre CH2C12 e uma solução aquosa saturada de NaHC03, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto 22c.
Fase D: O composto 22c (103 mg), 174 mg de ácido 4-fluorofenilborónico, 75 mg de acetato de cobre (II), e 300 μΐ de trietilamina dissolveram-se/suspenderam-se em 2 ml de CH2C12 anidro, tendo-se adicionado à solução resultante peneiros moleculares 4A. A reacção foi exposta ao ar durante cerca de 5 horas, e em seguida filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage eluindo com CH2CI2 para se obterem 85 mg do composto 23c.
Fase E: Dissolveu-se o composto 23c (85 mg) em 2 ml de uma solução de CH2C12/TFA 1:1 sob uma atmosfera de azoto anidro. Agitou-se a mistura reaccional durante cerca de 30 minutos, após o que se concentrou sob vácuo. Partilhou-se o 109 resíduo resultante entre CH2CI2 e uma solução aquosa saturada de NaHCCd. Secou-se a camada de CH2CI2 sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto 18c-2.
Para preparar outros compostos com a estrutura genérica 18c, faz-se reagir o composto 22c com um fenilborato ou um fenilborato adequadamente substituído tal como descrito na Fase D, e depois trata-se como descrito na Fase E.
Exemplo 13 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 3-etil-6-(4-fluorofenilsulfanil)-lH-indazole (26c) A Figura 13 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 26c que possui a fórmula geral IV.
Fase A: O 4-fluorotiofenol (composto 24c; 900 μΐ) dissolveu-se em 40 ml de THF anidro sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa solução adicionaram-se 8,40 ml de t-butóxido de potássio em THF (1,0 M) , seguido pela adição de 10 ml de DMF anidra. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois do que se adicionaram 1,43 g de 2,4-difluoropropiofenona e se deixou a mistura reagir durante cerca de 12 horas à temperatura ambiente. Seguidamente partilhou-se a mistura reaccional entre Et20 e água. Lavou-se a camada de Et20 com uma solução aquosa saturada de NaHCCd, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto 25c.
Fase B: O composto 25c (2,34 g) e 260 μΐ de hidrazina anidra suspenderam-se/dissolveram-se em etilenoglicol sob uma atmosfera de azoto anidro. Seguidamente aqueceu-se a mistura 110 reaccional até uma temperatura próxima de 70 °C durante cerca de uma hora e depois aqueceu-se até uma temperatura próxima de 160 °C durante cerca de 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e interrompeu-se com cerca de 100 ml de água, e partilhou-se em seguida entre CH2CI2 e água. Lavou-se a camada de CH2CI2 com água e uma solução aquosa saturada de NaHCCb, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o residuo resultante em uma coluna Biotage para se obterem 770 mg do composto 26c.
Exemplo 14 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 5-(4-fluorofenoxi)-lH-indazol-3-il-amina (34c) A Figura 14 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 34c que possui a Fórmula geral VI.
Fase A: Em um balão de fundo redondo, adicionaram-se 50 ml de MeOH e 200 ml de tolueno a ácido 5-fluoro-2-nitro-benzóico (composto 27c; 10,0 g, 54,0 mmol). Adicionaram--se lentamente com agitação cerca de 41 ml de trimetilsilildiazometano (2,0 M) . Após cessar o borbulhar, interrompeu-se a reacção com 1 ml de ácido acético. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para se obter o composto 28c.
Fase B: Em um balão de fundo redondo diluiu-se o 4-fluo-rofenol (4,0 g, 35 mmol) com 100 ml de THF anidro. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura de 0 °C em um banho de gelo, e, em seguida, adicionou-se lentamente t--butóxido de potássio 1,0 M em THF (35 ml, 35 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos, e em 111 seguida adicionou-se o composto 28c (7,4 g, 37 mmol) em 50 ml de THF. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura de 0 °C e aqueceu-se em seguida até à temperatura ambiente e agitou-se durante cerca de 12 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e diluiu-se o resíduo com CH2C12. Lavou-se o CH2C12 com NaOH IN e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se para se obter um óleo. Purificou-se o óleo em uma coluna Biotage 40M eluindo com hexano/CH2Cl2 50:50 para se obter o composto 29c sob a forma de um óleo.
Fase C: Em um balão de fundo redondo, adicionou-se o composto 29c (40 g, 13 mmol) a 60 ml de MeOH seguido pela adição de NaOH 6N (4,3 ml, 26 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida concentrou-se, e diluiu-se o resíduo resultante com 50 ml de água. Adicionaram-se cerca de 5 ml de HC1 2N (pH=2,0) e um sólido separou-se da solução. Dissolveu-se o sólido em CH2C12, e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e depois concentrou-se em tolueno para se obter o composto 30c sob a forma de um sólido branco.
Fase D: Em um balão de fundo redondo, dissolveu-se o composto 30c em 40 ml de cloreto de tionilo e aqueceu-se até à temperatura de 90 °C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se depois até à obtenção de um sólido amarelado. Dissolveu-se o sólido em 20 ml de acetona e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C em um banho de gelo, e em seguida adicionaram-se muito lentamente 10 ml de NH4OH. Interrompeu-se a 112 mistura reaccional com água e concentrou-se depois. Extraiu-se o residuo resultante com CH2CI2, e secou-se o CH2CI2 sobre Na2S04 e concentrou-se para se obter o composto 31c.
Fase E: Em um balão de fundo redondo, dissolveu-se o composto 31c (3,4 g, 12,3 mmol) em 100 ml de dicloroetano, e em seguida adicionou-se cloreto de oxalilo (5,4 ml, 62 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 55 °C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional, e agitou-se o óleo resultante em água (50 ml) e, em seguida, arrefeceu-se até cerca de 0 °C em um banho de gelo quando se adicionou lentamente o NH4OH para eliminar o excesso de cloreto de oxalilo. Extraiu-se a mistura reaccional com CH2C12, e secou-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto 32c sob a forma de um óleo escuro.
Fase F: Em um balão de fundo redondo, diluiu-se o composto 32c (2,21 g, 8,5 mmol) com 100 ml de EtOH e seguidamente adicionou-se Pd(OH)2 (300 mg), seguido pela adição de formato de amónio (2,7 g, 43 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo durante 18 horas, filtrou-se através de papel em filtro de vidro para remover o Pd, e lavou-se o papel com EtOH. Concentrou-se o filtrado, e tratou-se o residuo resultante com CH2CI2 e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto 33c sob a forma de um sólido amarelo. 113
Fase G: Em um banho de água com gelo colocou-se o composto 33c (280 mg, 1,3 mmol) em um balão de fundo redondo, e adicionaram-se 5 ml de HOAc e 2,5 ml de H20. Manteve-se a mistura reaccional à temperatura de 0 °C, adicionou-se HC1 (0,35 ml, 6 mmol) e após 5 minutos adicionou-se NaN02 (93 mg, 1,3 mmol) . Após cerca de 1 hora, adicionou-se cloreto de estanho (II) sob a forma de di-hidrato (554 mg, 2,5 mmol) e agitou-se a reacção durante 30 minutos. Seguidamente aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e concentrou-se, e retomou-se o resíduo com CH2C12. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtrou-se, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se até à obtenção de uma película. A película consistia em material triturado com CH2C12 tendo-se recolhido os sólidos. Seguidamente aqueceram-se os sólidos em 1-butanol (120 °C) em um tubo de pressão durante 12 horas para induzir a ciclização, e depois arrefeceu-se a reacção e recolheu-se o sólido por filtração para se obter o composto 34c.
Exemplo 15 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de N-[6-(4-fluorofenoxi)-lH-indazol-3-il]--acetamida (38c-l) A Figura 15 mostra o esquema reaccional para a síntese de compostos 38c que possuem a fórmula geral VI. Nesse exemplo, descreve-se a síntese do composto 38c-l, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio.
Fase A: Em 100 ml de CH2C12 anidro dissolveram-se/sus- 114 penderam-se o 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (composto 35c-l, 1,40 g) , 2,86 g do ácido 4-fluorofenilborónico, 1,86 g de acetato de cobre (II) e 7,20 ml de trietilamina, e adicionaram-se peneiros moleculares 4A a essa mistura reaccional. A mistura reaccional foi exposta ao ar por meio de um tubo de secagem e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, e lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de NaHSCg a 10%, uma solução aquosa de NaOH IN, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obterem 530 mg do composto 36c-l.
Fase B: Dissolveram-se o composto 36c-l (208 mg) e 150 ml de hidrazina anidra em 5 ml de butanol. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de azoto anidro durante 15 horas, arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo e triturou-se com éter etílico. Recolheu-se o sólido rosa resultante, o composto 37c-l, por filtração, lavou-se com éter etílico, e em seguida secou-se ao ar.
Fase C: O composto 37c-l (97 mg) e 40 ml de anidrido acético suspenderam-se/dissolveram-se em dicloroetano sob uma atmosfera de azoto anidro. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 60 °C durante cerca de 1 hora, arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Recolheu-se o precipitado branco, o composto 38c-l, mediante filtração por sucção e secou-se depois ao ar.
Exemplo 16 (não incluído no âmbito da presente invenção) 115
Preparação de 2-[6-(4-fluorofenoxi)-lH-indazol-3-il]--isoindole-1,3-diona (39c) A Figura 16 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 39c que possui a Fórmula geral VI.
Fase A: 0 composto 37c-l, preparado de acordo com o Exemplo 15, dissolveu-se em 1 ml de borano em THF (1,0 M) sob uma atmosfera de azoto anidro. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 60 °C durante cerca de 2 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e interrompeu-se mediante a adição lenta de metanol (3 ml) .
Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo, e purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage eluindo com CH2Cl2/EtOAc 3:1 para se obter o composto 3 7c-l.
Fase B: Em 15 ml de dicloroetano suspenderam-se/dissol-veram-se o composto 37c-l (660 mg) e 654 mg de N-carbo-etoxiftalimida sob uma atmosfera de azoto anidro à temperatura ambiente durante cerca de 13 horas. Depois de cerca de 20 minutos aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 65 °C durante cerca de 5,5 horas, após o que se arrefeceu até à temperatura ambiente e filtrou. Lavou-se o precipitado branco, o composto 39c, com dicloroetano e em seguida secou-se ao ar.
Exemplo 17 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 3-(1,3-di-hidroisoindol-2-il)-6-(4- -fluorofenoxi)-ΙΗ-indazole (40c) 116 A Figura 17 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 40c que possui a Fórmula geral VI. Suspendeu-se o composto 39c (25 mg) , preparado de acordo com o Exemplo 16, em 1 ml de THF anidro sob uma atmosfera de azoto anidro. A essa solução adicionou-se 1,0 ml de uma solução 1,0 M de BH3 em THF. A mistura reaccional agitou-se à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora, e depois aqueceu-se até à temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionaram--se cuidadosamente 2,0 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante cerca de 10 minutos e em seguida concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage para se obterem 5 mg do composto 40c.
Exemplo 18 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 5-(4-fluorofenilsulfanil)-1-H-indazole (4d) A Figura 18 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto 4d que possui a Fórmula geral VII.
Fase A: Tratou-se uma mistura de 6-iodo-lH-indazole (Composto ld) em CH3CN (11 ml) com trietilamina e dimetilaminopiridina. Após arrefecimento até à temperatura de 0 °C, adicionou-se gota a gota uma solução de di-t-butilo (anidrido BOC) em CH3CN (10 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e partilhou-se o resíduo resultante entre H2O e éter. Ajustou-se o pH para 2 com HC1 1 N e separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obter o composto 2d sob a forma de um óleo. 117
Fase B: Tratou-se uma mistura do composto 2d em DMF (25 ml) com KOH 5N, Cu em pó, e ArSH. Nesse exemplo, o ArSH foi o 4-fluorotiofenol. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 110 °C durante 48 horas, arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente, concentrou-se sob vácuo, acidificou-se com HC1 IN, e extraiu-se com CH2CI2. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS ("Phase Separator") , concentrou-se sob vácuo, e purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage, eluindo com CH2CI2 100%, Et20/CH2CI2 5%, e em seguida Et20/CH2Cl2 10% para se obter o composto 4d.
Exemplo 19 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 5-(4-fluorofenilsulfanil)-1-isopropil-lH--indazole (5d-l) A Figura 19 mostra o esquema reaccional para a síntese de compostos com a estrutura genérica 5d que possuem a Fórmula geral VII. Nesse exemplo, descreve-se a síntese do composto 5d-l, em que o símbolo R representa um grupo isopropilo.
Uma solução do composto 4d, preparado de acordo com o Exemplo 18, em THF (1 ml) tratou-se com KOH em pó seguido pela adição de 18-coroa-6 e RI. Nesse exemplo, como RI utilizou-se o iodeto de isopropilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Seguidamente diluiu-se a mistura reaccional com CH2CI2 e filtrou-se, concentrou-se o filtrado sob vácuo e diluiu-se o resíduo com CH2CI2. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCb, filtrou- 118 -se através de papel de filtro 1 PS, e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage, eluindo com hexano/Et20 4:1 para se obter o composto 5d-l sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 20 (não incluído no âmbito da presente invenção) Preparação de 5-iodo-l-(4-metoxibenzil)-ΙΗ-indazole (8d-l) A Figura 20 mostra o esquema reaccional para a síntese de compostos 8d. Nesse exemplo, descreve-se a síntese do composto 8d-l, em que o símbolo Ar1 representa um grupo 4-me-toxifenilo.
Fase A: Uma suspensão de 5-aminoindazole (composto 6d) em HC1 6M (150 ml) arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C e tratou-se gota a gota com uma solução de NaN02 em água (15 ml). Após agitação durante 30 minutos à temperatura de 0 °C, adicionou-se à mistura reaccional uma solução fria de Kl em água (105 ml) . Deixou-se a mistura a aquecer até à temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 18 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se a mistura com Na2S2C>3 a 10% e extraiu-se com Et20. Filtrou-se a mistura bifásica e lavaram-se os sólidos insolúveis com água e secaram-se sob vácuo durante a noite. Separou-se a fase orgânica e lavou-se adicionalmente com uma solução aquosa saturada de NaHCCU, água, filtrou-se através de papel de filtro 1 PS, evaporou-se sob vácuo até à obtenção de um resíduo cor de rosa.
Fase B: Uma solução do composto ld em DMF tratou-se com K2CC>3, seguido pela adição de um halogeneto de benzilo substituído ou não substituído à temperatura ambiente em uma 119 atmosfera de azoto. Nesse exemplo, utilizou-se como halogeneto de benzilo o cloreto de benzilo. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 100 °C durante 48 horas em uma atmosfera de azoto. Tratou-se a mistura com 0,2 equivalente de Nal (123 mg) e continuou-se o aquecimento durante 18 horas. Evaporou-se o solvente sob vácuo e retomou-se o resíduo em CH2C12 e HC1 IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCCq, e concentrou-se para se obter um óleo. Purificou-se esse óleo em uma coluna de Biotage, eluindo com um gradiente de hexano/Et20 3:1 a hexano/Et20 3:2, para se obter o composto 8d-l.
Exemplo 21 (nao incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 5-(4-fluorobenzenossulfonil)-1-(4--metoxibenzil)-ΙΗ-indazole (10d-l) A Figura 21 mostra o esquema reaccional para a síntese de compostos lOd que possuem a Fórmula geral IX. Nesse exemplo, descreve-se a síntese do composto 10d-l, em que o símbolo Ar1 é o 4-metoxifenilo e o símbolo Ar2 é o 4-fluoro-fenilo.
Fase A: Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante cerca de 18 horas uma mistura de o composto 8d, KOH 5N, cobre em pó, e Ar2SH em uma solução de água e de DMF. Nesse exemplo, utilizou-se como Ar2SH o 4-fluorotiofenol. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente, acidificou-se com HC1 IN, e extraiu-se com CH2C12. Filtrou-se a camada orgânica através de um papel de filtro 1 PS concentrou-se sob vácuo, e purificou-se o resíduo resultante 120 em um "cartridge" de gele de sílica SepPak eluindo com hexano/Et20 4:1 para se obter o composto 9d.
Fase B: Tratou-se uma solução do composto 9d em acetona (0,2 ml) contendo MgS04 com uma solução de NaI04 e KMn04 em água (0,2 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente. Tratou-se em seguida a mistura reaccional com uma solução aquosa de bissulfito de sódio, e extraiu-se com CH2C12. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS e concentrou-se sob vácuo, para se obterem 2,1 mg do composto lOd sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 22 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 5-(4-fluorobenzenossulfinil)-1-(4--metoxibenzil)-ΙΗ-indazole (lld-1) A Figura 22 mostra o esquema reaccional para a síntese do composto lld-1 que possui a Fórmula geral VIII. Tratou-se uma solução do composto 9d-l, preparado de acordo com o Exemplo 21, em água/acetonitrilo 1:1 com NaI04 e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Seguidamente filtrou-se a mistura reaccional, e concentrou-se o filtrado sob vácuo. Partilhou-se o resíduo resultante entre água e CH2C12. Separou-se a camada orgânica, filtrou-se através de papel de filtro 1 PS, concentrou-se sob vácuo, e purificou-se em um "cartridge" de gele de sílica SepPak eluindo com um gradiente de hexano/Et20 4:1, 2:1 e 1:1 para se obter o composto lld-1.
Exemplo 23 (não incluído no âmbito da presente invenção) 121
Preparação de 1-benzenossulfonil-5-(4-fluorofenilsulfanil)--lH-indazole (13d) A Figura 23 mostra o esquema reaccional para a preparação do composto 13d que possui a fórmula geral VII.
Fase A: Tratou-se uma solução de 5-iodoindazole (Composto ld) em piridina com cloreto de benzenossulfonilo à temperatura ambiente durante 18 horas sob uma atmosfera de azoto. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e retomou-se o resíduo com CH2CI2 e HC1 IN. Separou-se a camada orgânica, filtrada através de papel de filtro 1 PS, e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante em uma coluna Biotage eluindo com hexano/Et20 5:1 para se obter o composto 12d.
Fase B: Uma mistura de o composto 12d, KOH 5N, cobre em pó e 4-f luorot iof enol em uma solução de água e de DMF aqueceu-se à temperatura de refluxo durante cerca de 18 horas. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente, acidificou-se com HC1 IN, e extraiu-se com CH2CI2. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS, concentrou-se sob vácuo e purificou-se o resíduo resultante em um "cartridge" de gele de sílica SepPak eluindo com hexano/Et20 4:1 para se obter o composto 13d.
Exemplo 24 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 3-cloro-6-fenoxibenzo[d]isoxazole (8e-l) A Figura 24 mostra o esquema reaccional da síntese de compostos 8e que possuem a Fórmula geral V. Nesse exemplo, 122 descreve-se a síntese do Composto 8e-l, em que o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo.
Fase A: Uma solução de ácido 4-fluoro-2-hidroxi-benzóico (composto le) em MeOH tratou-se lentamente com H2S04 concentrado e aqueceu-se depois à temperatura de refluxo durante 12 dias. Seguidamente concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo até à obtenção de um óleo amarelo, tendo-se recolhido o óleo com CH2CI2. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCb, uma solução aquosa concentrada de cloreto de sódio, e água, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo para se obterem 12,7 g do composto 2e sob a forma de um óleo âmbar.
Fase B: Aqueceu-se uma solução de o composto 2e, K2CO3, e cloreto de benzilo em DMF (200 ml) à temperatura de 95 °C durante 18 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se sob vácuo até à obtenção de um óleo amarelo. Purificou-se esse óleo em uma coluna Biotage eluindo com hexano/EtOAc 7:2 para se obterem 19,4 g do composto 3e sob a forma de um óleo límpido.
Fase C: Tratou-se uma solução do composto 3e em DMSO (2 ml) com K2CO3, seguindo-se a adição de Ar2OH à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Nesse exemplo, utilizou-se como o Ar2OH o fenol. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 90 °C durante 3 dias em uma atmosfera de azoto. Lentamente adicionou-se água (1 ml), e extraiu-se o produto com EtOAc. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com EtOAc. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo até à obtenção de um óleo 123 escuro. Purificou-se o óleo em uma coluna Biotage, eluindo com hexano/Et20 6:1, para se obter o composto 4e-l sob a forma de um óleo límpido.
Fase D: Uma solução 1,0 M do composto 4e-l em Me OH (30 ml) foi purgada com azoto e tratada com Pd(OH)2/C a 20% (15% em peso = 297 mg). A mistura reaccional foi purgada com azoto adicional e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 2 dias sob atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se o catalisador e lavou-se com MeOH. Evaporou-se o filtrado sob vácuo para se obter um óleo transparente, o qual foi purificado em uma coluna Biotage, eluindo com 5% de Et20/hexano, para se obter o composto 5e-l sob a forma de um óleo límpido • Fase E: : A uma solução de NH20H-HC1 em água (14 ml) adicionou-se NaOH 3M (9 ml) , seguindo-se a adição de uma solução do composto 5e-l em dioxano (10 ml) Agitou-se a mistura turva durante 18 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura límpida resultante em um banho de gelo, acidificou-se com HC1 2M, e extraiu-se com EtOAc. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtraram-se através de papel de filtro 1 PS e evaporaram-se sob vácuo para se obterem 235 mg de um sólido de cor bege. Triturou-se esse sólido com hexano/acetato de etilo 4:01, tendo-se recolhido o sólido branco resultante, o composto 6e-l, por filtração.
Fase F: Uma solução de carbonildiimidazole em THF adicionou-se a uma solução em refluxo do composto 6e-l em THF, tendo o aquecimento a refluxo continuado durante 18 horas. Seguidamente concentrou-se a mistura sob vácuo, 124 diluiu-se com água, acidificou-se com HC1 IN e extraiu-se com CH2CI2. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS, e evaporou-se sob vácuo para se obter o composto 7e-l sob a forma de um sólido ou de uma espuma de cor amarelo pálido.
Fase G: Tratou-se uma suspensão do composto 7e-l em POCI3 com trietilamina à temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura à temperatura de 110 °C durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e verteu-se para uma proveta contendo água gelada. Extraiu-se o produto com CH2C12, filtrou-se através de papel de filtro 1 PS e evaporou-se sob vácuo para se obterem 10 mg do composto 8e-l sob a forma de um óleo de cor âmbar.
Exemplo 25 (não incluído no âmbito da presente invenção) Preparação de 3,6-difenoxi-benzo[d]isoxazole (9e-l) A Figura 25 mostra o esquema reaccional para a síntese de compostos 9e que possuem a Fórmula geral V. Nesse exemplo, descreve-se a síntese do composto 9e-l, em que o símbolo Ar1 representa um grupo fenilo e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo. Uma solução do composto 8e-l, preparado de acordo com o Exemplo 24, em DMF (1 ml) adicionou-se a uma mistura de NaH e de fenol (1 ml) em DMF. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 110 °C durante 18 horas. Evaporou-se o solvente sob vácuo e partilhou-se o resíduo entre HC1 IN e CH2C12. Separou-se a camada orgânica e filtrou-se através de papel de filtro 1 PS. A evaporação do solvente proporcionou um óleo castanho, que se purificou em um "cartridge" SepPak contendo gele de sílica mediante eluição com hexano/Et20 4:1 para se obter o composto 9e-l sob 125 a forma de um óleo límpido que solidificou obtendo-se longas agulhas brancas.
Exemplo 26 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (4-metoxi-fenil)-(6-fenoxi-benzo[d]isoxazol-3--il)-amina (10e-l) A Figura 26 mostra o esquema reaccional para a síntese de compostos lOe que possuem a fórmula geral V. Nesse exemplo, descreve-se a síntese do composto 10e-l, em que o símbolo Ar1 representa um grupo 4-metoxifenilo e o símbolo Ar2 representa um grupo fenilo. Arrefeceu-se uma solução de Ar1NH2 em THF até à temperatura de -78 °C e tratou-se com n-butil-lítio sob uma atmosfera de azoto. Nesse exemplo, utilizou-se como Ar1NH2 anilina. Após agitação durante 20 minutos à temperatura de -78 °C, adicionou-se uma solução do composto 8e-l, preparado de acordo com o Exemplo 25, em THF sob azoto. Aqueceu-se a mistura lentamente até à temperatura ambiente, depois do que se interrompeu com uma solução aquosa saturada de NH4C1 extraída com CH2C12. Lavou-se a camada orgânica com HC1 IN e água, filtrou-se através de um papel de filtro 1 PS, concentrou-se sob vácuo e purificou-se em um "cartridge" SepPak mediante eluição com hexano/ Et20 4:1 para se obter o composto 10e-l sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 27 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de óxima de (2,4-difluorofenil)-(1-isobutil-lH--indazol-5-il)-metanona (7f-l) A Figura 27 mostra o esquema reaccional da síntese de compostos 7f que possuem a Fórmula geral XII. Nesse exemplo, 126 descreve-se a síntese do composto 7f-l, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo, o símbolo R2 representa H, e o símbolo Ar representa um grupo 2,4-difluorofenilo.
Fase A: Dissolveu-se tetrafluoroborato de amónio (20,97 g, 200 mmol) em uma solução aquosa de ácido acético (500 ml de AcOH/250 ml de água) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Sequencialmente adicionaram-se 4-bromo-2-metilanilina (composto lf, 18,61 g, 100 mmol) e 42 ml de uma solução aquosa concentrada de HC1 (36% peso/peso , 12 N, 500 mmol) .
Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de 0 °C, e em seguida adicionou-se NaN02 (7,59 g, 110 mmol). Agitou-se a reacção durante 1 hora à temperatura de 0 °C e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Depois de 16 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a azeotropia com tolueno e secou-se sob vazio alto. Suspendeu-se o sólido em 500 ml de CHC13 e adicionaram-se KOAc (12,76 g, 130 mmol) e 18-coroa-6 (7,93 g, 30 mmol). Agitou-se a reacção durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água, secou-se sobre MgSCq anidro, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 30 g de 5 -bromo-lH-indazole (2f), sob a forma de um sólido castanho escuro {“tan"). Os materiais brutos utilizaram-se sem purificação adicional.
Fase B: Dissolveu-se o composto bruto 2f (100 mmol) em 250 ml de DMF. Adicionaram-se K2CO3 (20,7 g, 150 mmol) e 1--bromo-2-metilpropano (16,3 ml, 150 mmol). Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 120 °C sob atmosfera de azoto durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se água (200 ml) e CH2C12 (200 ml) ao resíduo e agitaram-se energicamente durante 30 minutos. Separaram-se as camadas e 127 extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem cerca de 30 g do produto bruto. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (éter/hexano 1:9 a 1:4) para se obterem 12,87 g do composto 3f-l sob a forma de um óleo vermelho escuro, com um rendimento de 50,8% nas Fases A e B. MS ESI [espectroscopia de massa baseada na ionização por pulsos eléctricos em meio liquido] ( + ) m/z 253 e 255 (M+l) detectado. ΤΗ RMN [Ressonância magnética nuclear de protões] (400 MHz, CDCI3) δ 7, 93 (s, 1H) , 7,87(m, 1H) , 7,43(m, 1H) , 7,29 (m, 1H), 7,29(m, 1H) , 4,15(m, 2H) , 2,33(m, 1H) , 0,92(m, 6H) .
Fase C: O composto 3f-l (121,0 mg, 0, 478 mmol) dissolveu-se em 2 ml de éter e arrefeceu-se até à temperatura de -78 °C. À solução adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,59 ml, 1, 004 mmol) . Agitou-se a reacção mais uma hora à temperatura de -78 °C. Adicionou-se 2,6-difluorobenzaldeido (58 ml, 0,526 mmol) à temperatura de -78 °C , retirou-se o banho frio e aqueceu-se a reacção lentamente à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 10 ml de água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa diversas vezes com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, concentraram-se sob pressão reduzida, e purificaram-se por cromatografia com éter/hexano 1:1 para se obter o composto 4f-l sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido (104,5 mg, rendimento 69,1 %). MS ESI (+) m/z 317 (M+l) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 96 (s, 1H) , 7,73(s, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,40-7,35 (m, 2H), 6,91 (m, 2H) 6.78 (m, 1H) , 6,22 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H), 2,39-2,26 (m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92 (m, 6H). 128
Fase D: 0 composto 4f-l (316,3 mg, 1,00 mmol), o triacetoxiperiodinano (445,3 mg, 1,05 mmol), e 10 ml de CH2CI2 agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se a mistura reaccional com 10 ml de uma solução saturada de K2CO3 e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 e secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia com éter/hexano 1:2 para se obterem 237, 6 mg do composto 5f-l sob a forma de um óleo viscoso castanho claro (rendimento 75,6%). MS ESI (+) m/z 315 (M+l) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,16(s, 1H), 8,ll(s, 1H), 7,99 (m, 1H) , 7,60(m, 1H) , 7,47(m, 1H) , 7,03(m, 1H) , 6,94(m, 1H), 4,21(m, 2H), 2,37(m, 1H), 0,95(m, 6H).
Fase E: Durante 65 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de o composto 5f-l (96,7 mg, 0,308 mmol), hidroxilamina-HCl (composto 6f-l, 213,8 mg; 3,076 mmol), e 5 ml de piridina. 0 excesso de piridina eliminou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de CH2CI2. Precipitou um sólido branco e transferiu-se a mistura para um funil de separação e lavou-se com HC1 IN. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCg anidro, filtrou-se através de Celite, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia com éter/hexano 1:2 para se obterem 66,5 mg do composto 7f-l sob a forma de um sólido espumoso amarelo pálido (rendimento 65,5%), que se apresentou sob a forma de uma mistura de isómeros 1:4. MS ESI (+) m/z 330 (M+l) detectado.
Exemplo 28 (não incluído no âmbito da presente invenção) Preparação de O-etil-oxima de (2,4-difluorofenil)-(1- 129 -isobutil-lH-indazol-5-il)-metanona ( 7f — 3)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 7f-3 que possui a fórmula geral XII como se mostra na Figura 27, em que o símbolo R1 representa o grupo isobutilo, o símbolo R2 representa o grupo etilo, e o símbolo Ar representa o grupo 2, 4-dif luorof enilo. 0 composto 5f, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2,4-difluorofenilo preparou-se de acordo com as fases A-D do Exemplo 27. À temperatura ambiente agitou-se uma mistura de um composto 5f (43,3 mg, 0,138 mmol), cloridrato de 0-et il-hidroxilamina (53,8 mg, 0,551 mmol), e 2 ml de piridina anidra. Agitou-se a mistura durante 90 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionaram-se 2 ml de água e 2 ml de CH2CI2. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN (20 ml), secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:4 para se obterem 21,2 mg do composto 7f-3 sob a forma de um óleo (rendimento 43,1%), que se apresentou sob a forma de uma mistura de isómeros 1:9.
Exemplo 29 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de éster t-butílico do ácido {2-[(2,4-difluoro-fenil)-(1-isobutil-lH-indazol-5-il)-metilenoaminooxi]-etil}--carbâmico.
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 7f-5 que possui a Fórmula geral XII como se mostra na Figura 27, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo, o símbolo 130 R2 representa um grupo CH2CH2NHB0C, e o símbolo Ar representa um grupo 2,4-difluorofenilo. O composto 5f, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2,4-difluorofenilo preparou-se de acordo com as fases A-D do Exemplo 27. À temperatura ambiente agitou-se durante 64 horas uma mistura de o composto 5f (50 mg, 0,159 mmol), éster t-butílico do ácido (2-aminooxietil)-carbâmico preparado como descrito no Exemplo 30 (112 mg, 0,636 mmol), piridina (1,5 ml), e uma gota de ácido clorídrico 6N-MeOH (mistura 1:1 de HC1 concentrado e de MeOH em volume) . Eliminou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:2 obtendo-se um rendimento de 63,9% do composto 7f-5.
Exemplo 30 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de éster t-butílico do ácido (2-aminooxi-etil)-carbâmico A Figura 28 mostra o esquema reaccional para a síntese de éster t-butílico do ácido (2-aminooxietil)-carbâmico.
Fase A: À temperatura ambiente agitou-se durante 64 horas uma mistura de éster t-butílico do ácido (2-bromo-etil)-carbâmico (2,77 g, 12,39 mmol), N-hidroxiftalimida (2,02 g, 12,39 mmol), TEA (5,18 ml, 37,16 mmol) e 25 ml de DMF. Diluiu-se a mistura com 100 ml de água. Precipitou um sólido branco que se recolheu por filtração. Dissolveu-se o sólido em CH2CI2 (50 ml) e lavou-se a solução com HC1 1 N (20 ml), solução saturada de NaHCCh (20 ml), água (20 ml), e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml). Secou-se a solução sobre MgS04 anidro, filtrou-se através de Celite, e 131 concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 0,842 g de um sólido branco (rendimento 22%).
[Fase B: Dissolveu-se o éster t-butilico do ácido [2--(1,3-dioxo-l,3-di-hidroisoindol-2-iloxi)-etil]-carbâmico (0, 842 g, 2, 749 mmol) em 20 ml de CH2CI2 e adicionou-se metil-hidrazina (150 ml, 2,776 mmol) à temperatura ambiente. Assim que se adicionou a metil-hidrazina, formou-se um precipitado branco. Agitou-se a reacção até à temperatura ambiente durante 72 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 0, 496 g de um óleo viscoso (rendimento 102%). O material bruto utilizou-se sem purificação adicional.
Exemplo 31 (não incluido no âmbito da presente invenção)
Preparação de oxima de (4-fluorofenil)-(1-isobutil-lH--indazol-5-il)-metanona (7f-2)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 7f-2 que possui a Fórmula geral XII, como se mostra na Figura 27, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo, o símbolo R2 representa H, e o símbolo Ar representa 4-fluorofenil.
Fases A e B: O composto 3f preparou-se tal como descrito nas fases A e B do Exemplo 27.
Fase C: O composto 3f-2 (616,3 mg, 2, 436 mmol) dissolveu-se em 20 ml de éter e arrefeceu-se até à temperatura de -78 °C. À solução adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 2,94 ml) gota a gota. Após a adição do t-BuLi, agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78 °C. Adicionou-se o 4-fluorobenzaldeído (290 μΐ, 2,678 mmol) 132 gota a gota à temperatura de -78 °C. Aqueceu-se a mistura lentamente até à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com CH2CI2 e lavaram-se os extractos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secaram--se sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite e concentraram-se para se obterem 750 mg do composto 4f-2 sob a forma de um sólido. Purificou-se o sólido por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 554 mg do composto 4f-2 sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento 76,3%).
Fase D: O composto 4f-2 (100,6 mg, 0,337 mmol) dissolveu-se em 10 ml de CH2C12 e adicionou-se à solução "periodinano de Dess Martin" (triacetoxiperiodinano, 150,2 mg, 0,354 mmol). A mistura tornou-se turva depois de 25 minutos à temperatura ambiente. Agitou-se a reacção uns 30 minutos adicionais à temperatura ambiente e transferiu-se para uma ampola de decantação. Diluiu-se a mistura com 30 ml de CH2C12 e lavou-se com uma solução saturada de NaHCCh. Entre as camadas orgânica e aquosa formou-se um sólido amarelo insolúvel que se removeu. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obter o composto 5f-2 sob a forma de um óleo com 85,4% de rendimento.
Fase E: Uma mistura do composto 5f-2 (41,6 mg, 0,140 mmol) e de cloridrato de hidroxilamina (20,0 mg, 0,281 mmol) em 1 ml de piridina agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois de um dia, uma análise de traços por HPLC mostrou aproximadamente uma conversão de 50%. Adicionaram-se mais 5 equivalentes de NH20H-HC1 e agitou-se a reacção durante 72 horas. Eliminou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia 133 com éter/hexano 1:2, para se obterem 31,4 mg do composto 7f-2 (rendimento de 71,8%) sob a forma de uma mistura de isómeros 1:2. MS ESI (+) m/z 312 (M+l) detectado.
Exemplo 32 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-etil-oxima de (4-fluorofenil)-(1-isobutil-lH--indazol-5-il)-metanona (7f-4)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 7f-4 que possui a fórmula geral XII como se mostra na Figura 27, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo, o símbolo R2 representa um grupo etilo, e Ar representa um grupo 4-fluorofenilo.
Fases A-D: 0 composto 5f-2 preparou-se como descrito nas fases A-D do Exemplo 31.
Fase E: Uma mistura de o composto 5f-2 (51,2 mg, 0,173 mmol), O-etil-hidroxilamina-HCl (67,4 mg, 0,691 mmol), e 2 ml de piridina anidra agitou-se à temperatura ambiente. A mistura agitou-se durante 90 horas à temperatura ambiente. O excesso de piridina eliminou-se sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionaram-se 2 ml de água e 2 ml de CH2CI2. Separaram-se as camadas, e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN (20 ml), secaram-se sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:4 para se obterem 47,1 mg do composto 7f-4, sob a forma de um óleo (rendimento de 80,3%), que se apresentou como uma mistura de isómeros 1:2. MS ESI (+) m/z 340 (M+l) detectado. 134
Exemplo 33 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de éster t-butílico do ácido {2-[(4-fluorofenil)-(l-isobutil-lH-indazol-5-il)-metiylenoaminooxi]-etil}-carbâmico (7f—6)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 7f-6 que possui a Fórmula geral XII como mostrado na Figura 27, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo, o símbolo R2 representa CH2CH2NHBoc, e o símbolo Ar representa o grupo 4-fluorofenilo.
Fases AD: o composto 5f-2 preparou-se tal como descrito nas fases A-D do Exemplo 31.
Fase E: Durante 39 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de o composto 5f-2, éster t-butílico do ácido (2-aminooxietil)-carbâmico preparado como descrito no Exemplo 30 (120 mg, 0,675 mmol), piridina (1,5 ml) e uma gota de ácido clorídrico 6N/MeOH (mistura 1:1 de HC1 concentrado e de MeOH em volume) . Eliminou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 65,6 mg (rendimento 85,5%) do composto 7f-6 sob a forma de um óleo amarelo pálido. 1H-RMN mostrou que o composto 7f-6 se apresentou como uma proporção de isómeros 1:1,8.
Exemplo 34 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-benzil-oxima de (2,4-difluorofenil)-(1- isobutil-lH-indazol-5-il)-metanona ( 7f-7) 135 A síntese do composto 7f-7 que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: 0 composto 5f preparou-se como descrito no Exemplo 27.
Fase B: 0 composto 5f (76,9 mg, 0,244 mmol) dissolveu-se em 2 ml de piridina e adicionou-se cloridrato de O-benzil-hidroxilamina (0,195 g, 1,22 mmol). Agitou-se a mistura até à temperatura ambiente durante 2 dias e concentrou-se sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em CH2C12 e filtrou-se a suspensão através de um tampão ("plug") de algodão e purificou-se por cromatografia com éter/hexanos 1:4 para se obter 0,069 g do composto 7f-7 sob a forma de uma mistura de isómeros E e Z- (rendimento 67,2%). MS (ESI+) m/z 420 (M+ H) detectado.
Exemplo 35 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-(2-aminoetil)-oxima de (2,4-difluorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol-5-il)-metanona (7f — 8)
Xa síntese do composto 7f-8 que possui a Fórmula geral XII é apresentada na Figura 27.
Fase A: O composto 7f-5 preparou-se como descrito no Exemplo 29.
Fase B: O composto 7f-5 (32,3 mg, 0,0656 mmol) dissolveu-se em 2 ml de uma mistura de CH2C12:TFA 1:1 e agitou-se a mistura durante 0,5 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se toda a mistura sob pressão reduzida e secou-se sob vazio alto durante a noite. Dissolveu-se o resíduo em 5 136 ml de CH2CI2 e lavou-se com uma solução saturada de K2CO3. Secou-se a camada orgânica sobre MgSC>4, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 18,6 mg do composto 7f-8 sob a forma de um óleo (rendimento 76,1%). MS (ESI+) m/z 373 (M+H) detectado.
Exemplo 36 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-metil-oxima de ( 4-fluorofenil)-(1-isobutil--lH-indazol-5-il)-metanona (7f-9) A síntese do composto 7f-9 que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: 0 composto 5f-2 preparou-se como descrito no Exemplo 31.
[0257] Fase B: Dissolveu-se o composto 5f-2 éster t- butílico do ácido (etil)-carbâmico (120 mg, 0,675 mmol), piridina (1,5 ml), e uma gota em 2 ml de piridina e MeONH2-HC1 foi adicionado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias e concentrou-se sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em CH2CI2 e filtrou-se a suspensão através de um tampão ("plug") de algodão e purificou-se por cromatografia com éter/hexanos 1:4 para se obterem 33,5 mg da fracção 1, 1,0 mg da fracção 2, e 17,7 mg de uma fracção mista, em um total de 52,2 mg do composto 7f-9 (rendimento 58%). MS (ESI+) m/z 344 (M+H) detectado.
Exemplo 37 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-(2-aminoetil)-oxima de ( 4-fluorofenil)-(1--isobutil-lH-indazol-5-il)-metanona ( 7f — 10) 137 A síntese do composto 7f-10 que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: 0 composto 7f-6 preparou-se como descrito no Exemplo 33.
Fase B: 0 composto 7f-6 (50,5 mg, 0,107 mmol) dissolveu--se em 4 ml de CH2C12 e adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (4 ml). Após 0,5 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se sob vazio alto durante a noite. Dissolveu-se o óleo em 10 ml de CH2C12 e lavou-se com uma solução saturada de K2C03 solução. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 34,9 mg do composto 7f-10 sob a forma de um óleo compreendendo uma mistura 1:2 de isómeros (rendimento 88,6%). MS (ESI+) m/z 355 (M+H) detectado.
Exemplo 38 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-metil oxima de 2,4-difluorofenil)-(1-metil--lH-indazol-5-il)-metanona (7f-ll) A síntese do composto 7f-ll que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: O composto 9f-l preparou-se como descrito no Exemplo 74.
Fase B: Em um tubo de Schlenk colocaram-se o composto 9f-l (622 mg, 2,409 mmol), K2C03 (499 mg, 1,50 equivalentes), e DMF (10 ml). Adicionou-se iodometano (225 μΐ, 1,50 138 equivalentes) e vedou-se o tubo. Aqueceu-se o tubo até à temperatura de 100 °C. Decorridas 23 horas à temperatura de 100 °C, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e abriu-se o tubo. Transferiu-se a mistura para um balão de fundo redondo e concentrou-se sob pressão reduzida. Interrompeu-se a reacção no resíduo com água e CH2C12 e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com de éter/hexanos 1:1 para se obterem 176 mg do composto 5f-13 sob a forma de um sólido amarelo (rendimento 26,9%). MS (ESI+) m/z 273 (M+H) detectado.
Fase C: Em um frasco de reacção com a capacidade de 5 ml colocaram-se o composto 5f-13 (0,040 g, 0,147 mmol) e o cloridrato de metoxilamina (0,123 g, 1,47 mmol) e adicionou--se 1 ml de piridina. Vedou-se o frasco de reacção e aqueceu--se até à temperatura de 50 °C. Após 18 horas eliminou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a mistura aquosa com CH2C12. Lavaram--se os extractos reunidos com HC1 IN e uma solução saturada de NaHCCt, secaram-se sobre MgSCq, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obter 0,033 g do composto 7f-ll (rendimento 74,6%) sob a forma de um óleo viscoso constituído por uma mistura de isómeros 1:9. MS (ESI+) m/z 302 (M+H) detectado.
Exemplo 39 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de oxima de (2,4-difluorofenil)-[1-(2,2,2--trifluoroetil)-lH-indazol-5-il]-metanona (7f-12) 139 A síntese do composto 7f-12 que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: 0 composto 5f-ll preparou-se como descrito no Exemplo 74.
Fase B: Em um frasco {"vial") colocaram-se o composto 5f-ll, cloridrato de hidroxilamina (0,051 g, 0,735 mmol), e 1 ml de piridina e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 50 °C. Decorridas 14,5 horas eliminou-se a piridina sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo com CH2C12 e água. Separaram--se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2C12. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN e uma solução saturada de NaHCCh, secou-se sobre MgSCg anidro, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 22,9 mg (rendimento 87,7%) do composto 7f-12 sob a forma de uma espuma branca que compreendia uma mistura 1:4 de isómeros. MS (ESI + ) m/z 356 (M+H) detectado.
Exemplo 40 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 0-metil oxima de (2,4-difluorofenil)-[1-(2,2,2--trifluoro-etil)-lH-indazol-5-il]-metanona ( 7f-13) A síntese do composto 7f-13 que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: 0 composto 5f-ll preparou-se como descrito no Exemplo 74.
Fase B: O composto 5f-ll (0,023 g, 0,067 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,056 g, 0,676 mmol), e 1 ml de 140 piridina colocaram-se em um frasco de reacção ("vial") e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 50 ° C. Decorridas 14,5 horas, eliminou-se a piridina sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo com CH2CI2 e água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN e uma solução saturada de NaHC03, secaram-se sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou--se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 19,6 mg do composto 7f-13 (rendimento 78,5%) sob a forma de uma espuma branca que compreende uma mistura 1:4 de isómeros. MS (ESI + ) m/z 370 (M+H) detectado.
Exemplo 41 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de oxima de (2,4-difluorofenil)-(1--metanossulfonil-lH-indazol-5-il) methanona (7f-14) A síntese dos compostos 7f-14 que possuem a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: 0 composto 9f-l preparou-se como descrito no Exemplo 13.
Fase B: 0 composto 9f-l (258 mg, 1,00 mmol) dissolveu-se em 5 ml de piridina tendo-se adicionado cloreto de metanossulfonilo (81 μΐ, 1,05 mmol). Após 15 horas eliminou--se o excesso de piridina sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a mistura aquosa com CH2CI2. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN e uma solução saturada de NaHC03, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 141 para se obterem 238,1 mg do composto 5f-14 sob a forma de um sólido branco (rendimento total 70,8%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,38(s, 1H), 8,23(s, 1H) , 8,18(d, 1H) , 8,07(d, 1H) , 7, 66(q, 1H), 7,06(t, 1H) , 6,95(t, 1H) , 3,36(s, 3H) .
Fase C: O composto 5f-14 (0,060 g, 0,177 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,123 g, 1,77 mmol), e 1 ml de piridina colocaram-se em um frasco ("vial") e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 50 °C. Após 26 horas eliminou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo com CH2C12 e água. Separaram-se as camadas e extraiu--se a camada aquosa com CH2C12. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN e uma solução saturada de NaHCCh, secaram-se sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 2:1. Dissolveu--se o composto em uma mistura de MeOH-CH2Cl2 e acondicionou--se em uma coluna obtendo-se 37,4 mg (rendimento 60,0%) do composto 7f-14 sob a forma de um pó branco constituído por uma mistura 1:2 de isómeros. MS (ESI+) m/z 352 (M+H) detectado.
Exemplo 42 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-metil oxima de (2,4-difluorofenil)- (1--metanossulfonil-lH-indazol-5-il)-metanona (7f—15) A síntese do composto 7f-15 que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: O Composto 5f-14 preparou-se como descrito no Exemplo 41. 142
Fase B: 0 composto 5f-14 (0,060 g, 0,250 mmol) , cloridrato de metoxilamina (0,209 g, 2,50 mmol), e 1 ml de piridina colocaram-se em um frasco ("vial") e aqueceu-se a mistura à temperatura de 50 °C. Decorridas 26,5 horas eliminou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo com CH2CI2 e água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2C12. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN e uma solução saturada de NaHC03, secaram-se sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou--se O resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 44,8 mg do composto 7f-15 sob a forma de um sólido branco constituído por uma mistura 1:4 de isómeros (rendimento 49%). MS (ESI+) m/z 366 (M+H) detectado.
Exemplo 43 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-metil oxima de (2,4-difluorofenil)-(1H--indazol-5-il)-metanona (7f-16) A síntese do composto 7f-16 que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: O composto 9f-l preparo-se como descrito no Exemplo 13.
Fase B: O composto 9f-l e cloridrato de metoxilamina colocaram-se em um frasco ("vial") de reacção com a capacidade de 5 ml e adicionou-se 1 ml de piridina. O frasco de reacção foi vedado e aquecido até à temperatura de 50 °C. Após 18 horas, eliminou-se o excesso de piridina sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo água (10 ml). Extraiu-se a mistura aquosa com CH2Cl2· Lavaram-se os extractos reunidos 143 com HC1 IN (20 ml) e uma solução saturada de NaHC03 (20 ml), secaram-se sobre MgSC>4, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 33,0 mg (rendimento 74,6%) do composto 7f-16 sob a forma de um óleo viscoso constituído por uma mistura 1:4 de isómeros. MS (ESI+) m/z 288 (M+H) detectado.
Exemplo 44 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de oxima de (l-alil-lH-indazol-5-il)-(2,4--difluorofenil)-metanona (7f-17) A síntese do composto 7f-17 que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: O composto 9f-l preparou-se como descrito no Exemplo 13.
Fase B: O composto 9f-l (0,516 g, 2,00 mmol) , K2CO3 (0,0415 g, 3,00 mmol), DMF (10 ml), e brometo de alilo (0,363, 3,00 mmol) adicionaram-se em um tubo do tipo do de
Schlenk. Vedou-se o tubo e aqueceu-se até à temperatura de 100 °C. Decorridas 19 horas, decantou-se a solução sobrenadante e lavou-se o sal com DMF (5 ml x 3) . Concentraram-se as soluções sobrenadantes reunidas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em CH2CI2 e lavou-se com água. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 142,1 mg (rendimento 23,8%) do composto 5f--12. MS (ESI+) m/z 299 (M+H) detectado. 144
Fase C: 0 composto 5f-12 (0,027 g* 0, 090 mmo1), cloridrato de hidroxilamina (0,063 g, 0,90 mmo1), e piridina (1 ml) colocaram-se em um frasco ("vial ") de reacção e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 50 °C. Decorridas 21,5 horas transferiu-se a reacção para uma ampola de decantação e adicionou-se água (10 ml). Extraiu-se a mistura com CH2CI2. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN (20 ml) e uma solução saturada de NaHC03, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 23,1 mg (rendimento 81,6%) do composto 7f-17 sob a forma de um sólido espumoso que compreende uma mistura de 1:3 de isómeros. MS (ESI + ) m/z 356 (M+H) detectado.
Exemplo 45 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de O-metil oxima de (l-alil-lH-indazol-5-il)-(2, 4--difluorofenil)-metanona (7f-18) A síntese do composto 7f-18, que possui a Fórmula geral XII apresenta-se na Figura 27.
Fase A: O composto 5f-12 preparou-se como descrito no Exemplo 44.
Fase B: Em um frasco ("vial") de reacção colocaram-se o composto 5f-12 (0,027 g, 0,090 mmol), cloridrato de metoxilamina (0,063 g, 0,90 mmol), e piridina (1 ml) e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 50 °C. Após 21,5 horas transferiu-se a mistura reaccional para uma ampola de decantação e adicionou-se água (10 ml). Extraiu-se a mistura com CH2CI2. Lavaram-se os extractos reunidos com HC1 IN e uma 145 solução saturada de NaHCCb, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 24,7 mg (rendimento 83,1%) do composto 7f-18 sob a forma de um óleo que compreende uma mistura de isómeros de 1:3. MS (ESI + ) m/z 328 (M+H) detectado.
Os Exemplos 46 a 61 descrevem a síntese de compostos de amidas da presente invenção que possuem a Fórmula geral XIII. A Figura 29 mostra o esquema reaccional da síntese de compostos que possuem a estrutura genérica lg.
Exemplo 46
Preparação de amida do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil--lH-indazole-6-carboxílico (lg-1)
Fase A: Em um balão de três bocas com a capacidade de 500 ml introduziu-se 1-fluoro-3-metil-benzeno (composto lg; 18,7 g, 170 mmol) e arrefeceu-se até à temperatura de -78 °C. Em seguida, adicionou-se lentamente uma solução de t-butóxido de potássio (11,0 g, 170 mmol) em THF através de uma seringa. Após 10 minutos, adicionou--se lentamente à reacção o t-BuLi (19,0 g, 170 mmol) em pentano através de uma cânula sob atmosfera de azoto. Após 2,5 horas de agitação, interrompeu-se a reacção com uma grande quantidade de gelo seco recentemente triturado, retirou-se do banho a -78 °C e agitou-se manualmente com uma espátula de metal para transformar o material castanho escuro em uma pasta de cor amarela muito mais clara. Decorridos 20 minutos de mistura manual, adicionaram-se cerca de 500 ml de água e agitou- 146 -se a mistura reaccional. Lavou-se depois a mistura reaccional com Et20 e acidificou-se seguidamente com HC1 6N até pH inferior a 3 e extraiu-se com Et20. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 filtrou-se e concentrou--se para se obterem 10 g (rendimento 45%) do composto 2g . RMN ( 400 MHz, CDC13) δ 7,90(t, 1H) , 7,04(d, 1H) , 6,97(d, 1H), 2,39 (s ,3H ) .
Fase B: Em um balão de 500 ml introduziu-se o composto 2g (8,0 g, 52 mmol) e arrefeceu-se até à temperatura de um banho de gelo e água com sal. Adicionou-se H2S04 (150 ml) e agitou-se a mistura. Em seguida, instilou-se gota a gota na mistura reaccional durante 10 minutos uma mistura recentemente preparada de H2S04 (6,11 g, 62,3 mmol) e de HNO3 (5,2 g, 83 mmol) . Após 3 horas à temperatura de 0 0 C, a reacção ficou concluída e adicionou-se a 1 500 ml de gelo/água gelada e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se a reacção e lavou-se, diversas vezes, com água fria e secou-se sob vazio alto, obtendo-se 8 g (rendimento 80%) do composto 3g. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 74 (d, 1H) , 7,20(d, 1H) , 2,69(s, 3H) .
Fase C: Dissolveu-se o composto 3 g (8 g, 40,0 mmol) em MeOH e adicionou-se lentamente H2S04 (20,0 g, 201 mmol). Aqueceu-se a reacção até à temperatura de 65 °C durante 20 horas. Concentrou-se a reacção, diluiu-se com gelo e água; submeteu-se à acção de ultra-sons ("sonicated") , filtrou-se, lavou-se várias vezes com água fria e secou--se sob vazio alto durante 2 dias. O produto bruto apresentou-se sob a forma de um material, o composto 4g, que se utilizou directamente na fase seguinte. RMN 147 (400 ΜΗζ, CDC13) δ 8,66(d, 1Η) , 7,01(d, 1Η) , 3,95(s, 3H), 2,68 (s, 3H) .
Fase D: O composto 4g (5,4 g, 41 mmol) adicionou-se a THF e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Adicionou--se depois 4-fluorofenol (5,1 g, 45 mmol). Em seguida, adicionou--se a pouco e pouco NaH (60% em óleos) (1,8 g, 45 mmol). Após 1 hora, aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 2 horas. Concentrou-se a reacção e interrompeu-se com um grande excesso de Na2CC>3 0,5 N até pH 7,0. Submeteu-se a reacção à acção de ultra-sons durante 30 minutos, filtrou-se, e lavou-se com mais tampão e H20. Secou-se a reacção sob vazio alto durante 1 hora, depois adicionou-se a THF e MgS04 para secar, e filtrou-se e evaporou-se para se obter, aproximadamente, 8 g (rendimento 75%) do composto 5g. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, 1H) , 7,01(d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,68(s, 3H) .
Fase E: O composto 5g (10,0 g, 33,0 mmol) e zinco (11,0 g, 164 mmol) adicionaram-se a metanol e agitaram-se. Lentamente adicionou-se ácido acético (4,0 g, 66 mmol). Agitou-se a reacção durante a noite, submeteu-se à acção de ultra-sons e fez-se passar através de Celite. Concentrou-se a solução para se obterem aproximadamente 14 g do composto 6g e subprodutos de zinco. O material bruto aplicou-se na fase seguinte.
Fase F: A 200 ml de Ac0H/H20 (2:1) adicionaram-se o composto 6g (9,0 g, 33,0 mmol), tetrafluoroborato de amónio (6,0 g, 65 mmol), e HC1 (17,0 g, 163 mmol), e submeteram-se à acção de ultra-sons. Raspou-se o material dos lados do fundo redondo e adicionou-se NaN02 148 (2,7 g, 3 mmol). Submeteu-se a reacção à acção de ultra--sons durante 10 minutos adquirindo a cor castanho escuro enquanto se desenvolveu a percepção de um novo precipitado (sal do produto). Deixou-se a reacção agitar durante 4 horas. Concentrou-se a reacção sob vazio rápido à temperatura de 65 °C, seguidamente retomou-se em tolueno e evaporou-se até à secura. O material bruto, o composto 7g, aplicou-se directamente na fase seguinte sem qualquer transformação.
Fase G: O composto 7g (11,0 g, 31 mmol), acetato de potássio (5,2 g, 53 mmol) e 18-coroa-6 (0,1 equivalente) adicionaram-se a clorofórmio e submeteram-se à acção de ultra-sons durante 10 minutos. A reacção decorreu durante a noite à temperatura ambiente. Em um balão de filtração de 1 000 ml acondicionou-se uma coluna constituída por aproximadamente 2 polegadas (uma polegada linaer corresponde a 2,54 cm) de gele de sílica, 2 polegadas de Celite sobreposta sobre a parte superior do gele de sílica, uma folha de papel de filtro na parte superior da Celite e meia polegada de areia na parte superior do papel de filtro. Lavou-se a coluna com CHCI3. O material bruto acondicionou-se na coluna directamente em CHCI3, e eluiu-se a coluna com CHCI3 até destacar-se uma grande quantidade de material amarelo. Em seguida, eluiu-se o produto a partir da coluna com acetato de etilo tendo-se reunido o conjunto do acetato de etilo e concentrado para se obterem cerca de 7 g (rendimento 95%) do composto 8g. MS (ESI+) m/z 287 (M+H) detectado.
Fase Η: O composto 8g (0,250 g, 0,87 mmol), adicionou-se a DMF anidra, e à mistura resultante adicionaram-se 149 brometo de isobutilo (0,15 ml, 1,2 mmol), e K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol). Essa mistura reaccional colocou-se seguidamente em um frasco ("vial") com tampa e septo e agitou-se durante a noite à temperatura de 95 °C. Purificou-se o material por cromatografia em coluna com éter diet ilico/hexanos 1:1 para se obter 0,1 g (rendimento 33%) do composto 9g-l. MS (ESI + ) m/z 343 (M+H) detectado.
Fase I: O composto 9g-l (0,100 g, 0,292 mmol) colocou-se em uma mistura de LiOH 1N/THF 1:1 e agitou-se à temperatura de 55 °C. Decorridas 4 horas, evaporou-se o THF e adicionou-se HC1 IN. Submeteu-se a mistura reaccional à acção de ultra-sons e filtrou-se para se isolar cerca de 0,075 g (rendimento 78%) do composto lOg sob a forma de um material puro. MS (ESI+) m/z 329 (M+H) detectado.
Fase J: Tratou-se uma solução do composto lOg (20 mg, 0,061 mmol) em THF (1 ml) com CDI (1,1'-carbodiimidazo-le) (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com NH4 0,5 M em dioxano (0,11 ml, 0,67 mmol). Decorridas mais 18 horas, deixou-se evaporar o solvente lentamente e purificou-se a mistura em um "cartridge" SepPak mediante eluição com CH2Cl2-MeOH 5%/ΟΗ2Οΐ2 para se obterem 2,2 mg do composto llg-1 sob a forma de um óleo com rendimento de 12%. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8, 01 (s, 1H ) , 7, 9 9 (s, 1H), 7,73 ( s, 1H), 7, 57 (s, 1H) ,7,26 (s, 1H) f 7,20(m, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 4,27 (d, 2H), 2 , 2 4(m, 1H) , 0, 86 (d, 6H) . 150
Exemplo 47
Preparação de [5-(4-fluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazol-6--il]-morfolin-4-il-metanona (llg-2)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com morfolina (1 equivalente). Após um adicional de 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% CH2CI2 até MeOH/CH2C12 para se obter o composto llg-2 sob a forma de um óleo com rendimento de 93%.
Exemplo 48
Preparação de [ 5-( 4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazol-6--il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona (1lq-3)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com 1-metil-piperazina (1 equivalente). Após mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% CH2CI2 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg-3 sob a forma de um óleo com um rendimento de 95%. 151
Exemplo 4 9
Preparação de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH-inda-zole-6-carboxílico (l-benzilpiperidin-4-il)-amida (llg-4)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com l-benzil-piperidin-4-il-amina (1 equivalente). Depois de mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2CI2 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg-4 sob a forma de um óleo com um rendimento de 97%.
Exemplo 50
Preparação de (2-benzilaminoetil)-amida do ácido 5-(4-fluoro-fenoxi)-1-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (llg-5)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com N-l-benzil-etano-1,2-diamina (1 equivalente). Decorridas mais 18 horas, permitiu-se ao solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2CI2 até MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg-5 sob a forma de um óleo com um rendimento de 100%. 152
Exemplo 51
Preparação de (2-piperidin-il-etil)-amida do ácido 5-(4--fluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (llg-6)
Uma solução de ácido 5-(4-fluorophenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxícolico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com 2-piperidin-l-il-etilamina (1 equivalente). Decorridas mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2CI2 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg-6 sob a forma de um óleo com um rendimento de 100%.
Exemplo 52
Preparação de (2-pirrolidin-l-il-etil)-amida do ácido 5 —(4 — -fluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (llg-7)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxilico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com 2-pirrolidin-l-il-etilamina (1 equivalente). Decorridas mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% CH2CI2 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg-7 sob a forma de um óleo com um rendimento de 63%. 153
Exemplo 53
Preparação de (3-morfolin-4-il-propil)-amida do ácido 5—(4— -fluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (llg-8)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com 3-morfolin-4-il-propilamina (1 equivalente). Decorridas mais 18 horas, deixou-se evaporar lentamente o solvente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2C12 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg-8 sob a forma de um óleo com um rendimento de 70%.
Exemplo 54
Preparação de (3-dimetilaminopropil)-amida do ácido 5—(4— -fluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (llg-9)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com N-l-dimetil-propano-1,3-diamina (1 equivalente). Após mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2C12 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg-9 sob a forma de um óleo com um rendimento de 44%. 154
Exemplo 55
Preparação de (2-dimetilaminoetil)-amida do ácido 5 —(4 — -fluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (llg-10)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto 10g, preparado como descrito no Exemplo 48) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com N-l-dimetil-etano-1,2-diamina, (1 equivalente). Decorridas mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2CI2 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg--10 sob a forma de um óleo com um rendimento de 58%.
Exemplo 56
Preparação de metil-(l-metilpiperidin-4-il)-amida do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (llq-11)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto 10g, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amina (1 equivalente). Após mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2C12 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg- 155 -11 sob a forma de um óleo com um rendimento de 3%. Exemplo 57
Preparação de [3-(metilfenilamino)-propil]-amida do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (llg-12)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com N-l-metil-N-l-fenil-propano-1,3-dia-mina (1 equivalente). Decorridas mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um "cartridge" SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2CI2 até 5% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto llg--12 sob a forma de um óleo com um rendimento de 78%.
Exemplo 58
Preparação de éster t-butílico do ácido 3—{[5—(4— -fluorofenoxi)-1-isobuti1-1H-indazole-6-carbonil]-amino}--pirrolidina-l-carboxílico (1lg-13)
Uma solução do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (composto lOg, preparado como descrito no Exemplo 46) em THF tratou-se com carbonildiimidazole (1,2 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 18 horas, tratou-se a reacção com éster t-butílico do ácido 3-amino- 156 -pirrolidina-l-carboxílico (1 equivalente). Decorridas mais 18 horas, deixou-se o solvente evaporar lentamente e purificou-se o resíduo em um cartridge SepPak mediante eluição com um gradiente de 100% de CH2CI2 até 5% de MeOH/CH2C12 para se obter o composto llg-13 sob a forma de um óleo com um rendimento de 94%.
Exemplo 59
Preparação de (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 5-(4--fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-indazole-6--carboxílico (llq-14)
Fase A: O composto 8g preparou-se como descrito no Exemplo 46.
Fase B: O composto 8g, 2-bromo-l,1,1-trifluoro-etano o K2CO3 e a DMF misturaram-se e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura de 75 °C. Adicionaram-se mais dois equivalentes de 2-bromo-l,1,1--trifluoroetano e agitou-se a reacção à temperatura de 90 °C. Adicionaram-se alguns equivalentes adicionais de 2-bromo-l,1,1-trifluoroetano e agitou-se a reacção durante 72 horas à temperatura de 50 °C. Concentrou-se a reacção, retomou-se em tolueno, e purificou-se por cromatografia em coluna (eluição com hexano/Et20) , obtendo-se 80 mg (rendimento 24%) do composto 9g-2. MS (ESI+) m/z 369 (M+H) detectado.
Fase C: Colocou-se o composto 9g-2 (0,075 g, 0,20 mmol) em uma mistura de LiOH 1N/THF 1:1 e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o THF e adicionou-se HC1 IN à mistura reaccional, que 157 seguidamente se submeteu à acção de ultra-sons e se filtrou para se isolar aproximadamente 0,070 g (rendimento 97%) do composto 10g-2 sob a forma de material puro. MS (ESI+) m/z 355 (M+H) detectado.
Fase D: O composto 10g-2 (0,03 g, 0,847 mmol), benzotriazole-1,3-diol (0,022 g, 0,25 mmol) e (3-dime-tilaminopropil)-etilcarbodiimida (0,011 g, 0,10 mmol) adicionaram-se a dicloroetano e agitaram-se durante 5 minutos. Em seguida, adicionou-se N1-dimetil-etano-1,2--diamina (0,019 g, 0,10 mmol) e agitou-se a reacção durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional, retomou-se em diclorometano, secou-se sob vazio alto e purificou-se por HPLC de fase reversa de acordo com o processo C (ver em baixo), originando 25 mg (rendimento 56%) do composto llg-14 sob a forma de um sal do TFA (ácido trifluoroacético) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,12(m, 4H), 5,02(q, 2H) , 3,93(br, 2H) , 3,34(br, 6H), 2,72(s, 6H) .
Exemplo 60
Preparação de (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-1-metil-lH-indazole-6-carboxílico (llg-15)
Fase A: 0 composto 8g preparou-se como descrito no
Exemplo 46.
Fase B: O composto 8g, iodometano e K2C03 adicionaram-se a DMF e aqueceram-se a uma temperatura próxima de 75 °C. Após 48 horas filtrou-se a reacção para remover o K2CO3, concentrou-se, retomou-se com tolueno e purificou-se por cromatografia em coluna (utilizando como eluente 158
Et20/hexano 1:1), obtendo-se 70 mg (rendimento 36,7%) do composto 9g-3. MS (ESI + ) m/z 301 (M+H) detectado.
Fase C: O composto 9g-3 (0,075 g, 0,25 mmol) colocou-se em uma mistura de LiOH 1N/THF 1:1 e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o THF e adicionou-se HC1 IN à mistura reaccional, que se submeteu seguidamente à acção de ultra-sons e se filtrou para se obter aproximadamente 0,060 g (rendimento 84%) do composto 10g-3 sob a forma de material puro. MS (ESI+) m/z 287 (M+H) detectado.
Fase D: O composto 10g-3 (0,030 g, 0,105 mmol), benzotriazole-1,3-diol (0,028 g, 0,31 mmol) e (3-dime-tilaminopropil)-etil-carbodiimida (0,019 g, 0,13 mmol) adicionaram-se a dicloroetano e agitaram-se durante 5 minutos. Em seguida, adicionou-se N1-dimetil-etano-l,2--diamina (0,024 g, 0,13 mmol) e agitou-se a reacção durante 3 horas. Seguidamente concentrou-se a mistura reaccional, retomou-se com dicloroetano, secou-se sob vazio alto e purificou-se por HPLC de fase reversa de acordo com o Processo C do Exemplo 86, obtendo-se 25 mg (rendimento 52%) do composto llg-15 sob a forma de um sal do TFA. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,44(br, 1H) , 8,21(s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,05(m, 4H), 4,15(s, 3H), 3,90(br, 2H), 3,30(br, 2H), 2,92(s, 6H) .
Exemplo 61
Preparação de (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 5-(4-fluorofenoxi)-lH-indazole-6-carboxílico (llg-16) 159
Fase A: 0 composto 8g preparou-se como descrito no Exemplo 46.
Fase B: 0 composto 8g agitou-se em THF, adicionou-se um equivalente por volume de LiOH IN e agitou-se a reacção durante 6 horas à temperatura de 60 °C. Concentrou-se a reacção, interrompeu-se com HC1 IN, arrefeceu-se, submeteu-se à acção de ultra-sons, filtrou-se e secou-se para se obter 0,40 g do composto 10g-4 (material puro 84%). MS (ESI+) m/z 287 (M+H) detectado.
Fase C: O composto 10g-4 (0,030 g, 0,110 mmol), benzotriazole-1,3-diol (0,029 g, 0,33 mmol) e (3-dime-tilaminopropil)-etilcarbodiimida (0,020 g, 0,13 mmol) adicionaram-se a dicloroetano e agitaram-se durante 5 minutos. Em seguida, adicionou-se N1-dimetiletano-l, 2--diamina (0,025 g, 0,13 mmol) e agitou-se a reacção durante 3 horas. A reacção evaporou-se, retomou-se em diclorometano e secou-se sob vazio alto e purificou-se por HPLC de fase reversa de acordo com o Processo B do
Exemplo 86, para se obterem 25 mg (rendimento 51%) do composto llg-16 sob a forma de um sal do TFA. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,45(br, 1H) , 8,22(s, 1H), 7, 91(s, 1H), 7,0 9 (s, 1H) , 7,06 (m, 3H), 3,85(br, 2H), 3,20(br,2H), 2,90(s, 6H) .
Os Exemplos 62 a 67 descrevem a sintese de compostos com uma função álcool que possuem a Fórmula geral IX. A Figura 30 mostra um esquema reaccional para a sintese de um composto de Fórmula geral 4f.
Exemplo 62 (não incluído no âmbito da presente invenção) 160
Preparação de (2,4-difluorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol-5--il)-metanol (4f-l)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 4f-l como se mostra na Figura 30, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2,4--difluorofenilo.
Fase A: Dissolveu-se tetrafluoroborato de amónio (20,97 g, 200 mmol) em uma solução aquosa de ácido acético (AcOH 500 ml/água 250 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Sequencialmente adicionaram-se 2--metil-4-bromoanilina (composto lf; 18,61 g, 100 mmol) e 42 ml de uma solução aquosa concentrada de HC1 (36% p/p, 12N, 500 mmol). Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de 0 °C e adicionou-se NaNC>2 (7,59 g, 110 mmol). Agitou-se a reacção durante 1 hora à temperatura de 0 °C e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Depois de 16 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com tolueno e secou-se sob vazio alto. Suspendeu-se o sólido em 500 ml de CHCI3 e KOAc (12,76 g; 130 mmol) tendo-se adicionado 18-coroa-6 (7,93 g, 30 mmol). Agitou-se a reacção durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água, secou-se sobre MgSCq anidro, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 30 g de 5-bromo-lH-indazole (composto 2f) sob a forma de um sólido de cor castanho escuro ("tan") . O material bruto utilizou-se sem purificação adicional.
Fase B: O produto bruto 5-bromo-lH-indazol (composto 2f, 100 mmol) dissolveu-se em 250 ml de DMF. Adicionaram-se 161 K2CO3 (20,7 g, 150 mmol) e l-bromo-2-metilpropano (16,3 ml, 150 mmol). Aqueceu-se a mistura à temperatura de 120 °C sob atmosfera de azoto durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionaram-se água (200 ml) e CH2CI2 (200 ml) e agitou-se energicamente durante 30 minutos. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem cerca de 30 g de material bruto. Purificou-se esse material bruto por cromatografia (éter/hexanos 1:9 a 1:4) para se obterem 12,870 g do composto 3f sob a forma de um óleo vermelho escuro, com um rendimento de 50,8 % para as fases A e B. MS ESI ( + ) m/z 253 e 255 (M+l) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13 ) δ 7,93(s, 1H) , 7, 8 7(m, 1H), 7,43(m, 1H), 7,29(m, 1H), 7,29(m, 1H), 4,15 (m, 2H) , 2,33(m, 1H) , 0,92(m, 6H) .
Fase C: Dissolveu-se o composto 3f (121,0 mg, 0,478 mmol) em 2 ml de éter e arrefeceu-se até à temperatura de -78 °C. À solução adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,59 ml, 1,004 mmol). Agitou-se a reacção mais uma hora à temperatura de -78 °C. Adicionou-se 2,6-di-fluorobenzaldeído (58 μΐ, 0,526 mmol) à temperatura de -78 °C, removeu-se o banho frio e aqueceu-se a reacção lentamente até à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 10 ml de água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, concentraram-se sob pressão reduzida, e purificaram-se por cromatografia com de éter/hexanos 1:1 para se obterem 104,5 mg (rendimento 69,1%) do 162
composto 4f-l sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido. MS ESI ( + ) m/z 317 (M+l) detectado. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,96(s, 1H) , 7,73(s, 1H) , 7,56 (m, 1H), 7,40-7,35(m, 2H), 6,91(m, 2H) , 6, 78(m, 1H) , 6,22 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,39· ~2,26 (m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92(m, 6H).
Exemplo 63 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (4-cloro-2-fluorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol--5-il)-metanol (4f-7)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 4f-7, tal como se mostra na Figura 30, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 4-cloro-2-fluorofenilo.
Fases A-B: Preparou-se o 5-bromo-l-isobutil-lH-indazole (composto 3f) como descrito no Exemplo 1, fases A-B.
Fase C: O composto 3f (132 mg, 0,521 mmol) em 1 ml de éter arrefeceu-se até à temperatura de -78 °C. À solução adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,64 ml, 1,10 mmol). Após 1 hora à temperatura de -78 °C, adicionou-se uma solução de 4-cloro-2-fluorobenzaldeído (86,8 mg, 0,548 mmol) em 1 ml de éter e aqueceu-se a mistura lentamente até à temperatura ambiente. Interrompeu-se a mistura com água (5 ml) e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 e secaram-se os extractos reunidos sobre MgSCg anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia com éter/hexanos 1:2 para se obterem 43,7 mg do composto 163 4f-7 sob a forma de um sólido amarelo pálido (rendimento 25,2%). MS ESI (+) m/z 333 e 335 (M+l) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,96 (s, 1H), 7,72(s,lH), 7,56(m, 1H), 7,39 ~ 7,35(m, 2H) , 7,18(m, 1H) , 7,05(m, 1H) , 6,21(m, 1H), 4,15(m, 2H), 2,37 ~ 2,27(m, 2H, sobreposto com -OH), 0,91(m, 6H).
Exemplo 64 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (2-cloro-4-fluorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol--5-il)-metanol (4f-8)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 4f-8 como se mostra na Figura 30, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2-clo-ro-4-fluorofenilo.
Fases A-B: O 5-bromo-l-isobutil-lH-indazole (composto 3f) preparou-se como descrito no Exemplo 1, fases A-B.
Fase C: Arrefeceu-se uma solução do composto 3f (116,2 mg, 0,459 mmol) em 1 ml de éter até à temperatura de -78 °C. À solução adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,57 ml) à temperatura de -78 °C. Após 1 hora à temperatura de -78 °C, adicionou-se uma solução de 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (76,4 mg, 0,482 mmol) em 1 ml de éter e aqueceu-se a mistura lentamente até à temperatura ambiente. Interrompeu-se a mistura com água (5 ml) e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 e secaram-se os extractos reunidos sobre MgSCh, filtraram-se através de Celite, e concentraram--se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia com éter/hexanos 1:2 para se obterem 47,6 mg do composto 4f-8 sob a forma de um sólido amarelo pálido 164 (rendimento 31,2%). MS ESI (+) m/z 333 e 335 (M+l) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,96(s, 1H) , 7,72 ~ 7,66(m, 2H) , 7,39 ~ 7,3 4 (m, 2H) , 7,13 ~ 7,03(m, 2H) , 6,29(m, 1H) , 4,15(m, 2H), 2,38 ~ 2,27(m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92(m, 6H).
Exemplo 65 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (4-fluorofenil)-(l-isobutil-lH-indazol-5-il)--metanol (4f-2)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 4f-2, tal como se mostra na Figura 30, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 4-fluorofenilo.
Fases A-B: O 5-bromo-l-isobutil-lH-indazole (composto 3f) preparou-se como descrito no Exemplo 1, fases A-B.
Fase C: Dissolveu-se o composto 3f (1,49 g, 5,89 mmol) em 50 ml de éter e arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78 °C. À solução adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 7,01 ml, 12,07 mmol ) gota a gota . À medida que se foi adicionando o t-BuLi, formou-se um sólido castanho e a mistura tornou-se uma pasta fluida. Depois de se completar a adição do t-BuLi, agitou-se a mistura durante mais 30 minutos adicionais à temperatura de -78 °C. Adicionou-se 4-fluoroben-zaldeído (700 μΐ, 6,475 mmol) gota a gota à temperatura de -78 °C, após o que se removeu o banho frio e aqueceu-se lentamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 20 ml de água e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 e lavaram-se os extractos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secaram-se sobre MgS04, filtraram- 165 -se através de Celite, e concentraram-se para se obterem 1,70 g de um sólido castanho escuro ("tan"). Purificou-se depois o sólido por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 1,233 g do composto 4f-2 sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento 70,2 %) . MS ESI ( + ) m/z 299 (M+l) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,97(s, 1H), 7,72(s, 1H), 7,40 ~ 7,31 (m, 4H) , 7,07 ~ 7,00(m, 2H) , 5,96(m, 1H) , 4,15(m, 2H), 2,38 ~ 2,27(m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92(m, 6H) .
Exemplo 66 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (2,4-diclorofenil)-(l-isobutil-lH-indazol-5--il)-metanol (4f-9)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 4f-9, tal como se mostra na Figura 30, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2,4-diclorofenilo.
Fases A-B: O 5-bromo-l-isobutil-lH-indazole (composto 3f) preparou-se como descrito no Exemplo 1, fases A-B.
Fase C: O composto 3f (106,8 mg, 0,422 mmol) dissolveu--se em 2 ml de éter. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78 °C e agitou-se durante 15 minutos. Lentamente adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,52 ml, 0,886 mmol) à mistura. A mistura tornou-se uma pasta fluida vermelha e agitou-se durante mais uma hora à temperatura de -78 °C.
Dissolveu-se 2,4-diclorobenzaldeído (81,2 mg, 0,464 mmol) em 1 ml de éter e transferiu-se a solução para a pasta fluida através de uma agulha de ponta dupla (agulha de transferência) . Removeu-se o banho frio para permitir que a 166 reacção aqueça lentamente até à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 10 ml de água e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, concentraram-se sob pressão reduzida, e purificaram-se por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obter o composto 4f-9 sob a forma de uma espuma amarela (99,6 mg, rendimento 67 ,6 %) . MS ESI ( + ) m/z 349 e 351 (M+l detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC1 3) δ 7,96(s, 1H), 7, 70 (s \—1 7,6 8(m, 1H), 7,38 ~ 7, 36 (m, 3H) , 7,33(m, 1H), 6, 27 (m 1H) , 4,15(m, 2H), 2,39(m, 1 \—1 OH) , 2,37 ~ 2,26(m, 1H) 0, 92(m, 6H) .
Exemplo 67 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (l-isobutil-lH-indazol-5-il)-O-tolil metanol (4 f—10)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 4f-10 como se mostra na Figura 30, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2-me-tilfenilo.
Fases A-B: O 5-bromo-l-isobutil-lH-indazole (composto 3f) preparou-se como descrito no Exemplo 1, fases A-B.
Fase C: O composto 3f (123,3 mg, 0,487 mmol) dissolveu--se em 2 ml de éter. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78 °C e agitou-se durante 15 minutos. Lentamente adicionou-se à mistura t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,62 ml, 1,023 mmol). A mistura tornou-se uma pasta fluida vermelha e agitou-se durante mais uma hora à temperatura de -78 °C. Adicionou-se O-tolualdeído (62 μΐ, 0,536 mmol) à temperatura 167 de -78 °C e removeu-se o banho frio para deixar a reacção aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 10 ml de água, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, concentraram-se sob pressão reduzida, e purificaram-se por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obter o composto 4f-10 sob a forma de um óleo amarelo claro muito viscoso (96,4 mg, rendimento 67,2 %) . MS ESI ( + ) m/z 295 (M+l) detectado. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,94(s, 1H) , 7,64 ~ 7,61 (m, 2H) , 7,38 ~ 7,33(m, 2H) , 7,29, (m, 1H) , 7,23 (m, 1H), 7,17 ~ 7,13(m, 1H) , 6,13(m, 1H) , 4,15(m, 2H) , 2,32(m, 1H), 2,24(s, 3H) , 2,18(m, 1H, -OH) , 0,91(m, 6H) .
Os Exemplos 68 a 75 descrevem a síntese de compostos de Fórmula geral X. A Figura 31 mostra um esquema reaccional de síntese para compostos com a estrutura geral 5f.
Exemplo 68 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (2,4-difluorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol-5--il)-metanona (5f-l)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 5f-l como se mostra na Figura 31, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2,4-di-fluorofenilo.
Fase A: Dissolveu-se tetrafluoroborato de amónio (20,97 g, 200 mmol) em uma solução aquosa de ácido acético (500 ml de AcOH/250 ml de água) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Sequencialmente adicionaram-se 2-metil-4-bromoanilina (18,61 g, 100 mmol) e 42 ml de uma solução aquosa concentrada 168 de HC1 (36% p/p, 12N, 500 mmol). Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de 0 °C e adicionou-se NaNC>2 (7,59 g, 110 mmol) . Agitou-se a reacção durante 1 hora à temperatura de 0 °C e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Após 16 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com tolueno e secou-se sob vazio alto. Suspendeu--se o sólido em 500 ml de CHCI3 e adicionaram-se KOAc (12,76 g, 130 mmol) e 18-coroa-6 (7,93 g, 30 mmol) . Agitou-se a reacção durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 30 g de 5-bromo-lH-indazol (composto 2f) sob a forma de um sólido acastanhado. O material bruto utilizou-se sem posterior purificação.
Fase B: Dissolveu-se o 5-bromo-lH-indazole (composto 2f, 100 mmol) bruto em 250 ml de DMF. Adicionaram-se K2CO3 (20,7 g, 150 mmol) e l-bromo-2-metilpropano (16,3 ml, 150 mmol). Aqueceu-se a mistura à temperatura de 120 °C sob atmosfera de azoto durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se água (200 ml) e CH2CI2 (200 ml) ao resíduo e agitou-se energicamente durante 30 minutos. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem cerca de 30 g de material bruto. Purificou-se o material bruto por cromatografia (éter/hexanos 1:9 a 1:4) para se obterem 12, 870 g do composto 3f sob a forma de um óleo vermelho escuro, com um rendimento de 50,8 % para as fases A e B. EM ESI (+) m/z 253 e 255 (M+l) detectado. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3 7, 93(s, 1H), 7,87(m, 1H), 7,43(m, 1H), 169 7,29 (m, 1H), 7,29(m, 1H) , 4,15(m, 2H) , 2,33(m, 1H) , 0,92 (m, 6H) .
Fase C: O composto 3f (121,0 mg, 0,478 mmol) dissolveu--se em 2 ml de éter e arrefeceu-se até à temperatura de -78 °C. À solução adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 0,59 ml, 1,004 mmol). Agitou-se a reacção mais uma hora à temperatura de -78 °C. Adicionou-se 2,4-difluorobenzaldeido (58 μΐ, 0,526 mmol) à temperatura de -78 °C, removeu-se o banho frio e lentamente aqueceu-se a reacção à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com 10 ml de água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2C12. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, concentraram-se sob pressão reduzida, e purificaram-se por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem o composto 4f-l sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido (104,5 mg, rendimento 69,1%). MS ESI ( + ) m/z 317 (M+l) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56(m, 1H), 7, 40-7, 35 (m, 2H), 6,91(m, 2H), 6,78(m, 1H), 6,22(m, 1H) , 4,15 (m, 2H), 2,39 ~ 2,26(m, 2H, sobreposto com -OH), 0,92(m, 6H).
Fase D: Durante 2 horas agitaram-se à temperatura ambiente o composto 4f-l (316,3 mg, 1,00 mmol), "periodinano de Dess Martin" (triacetoxiperiodinano; 445,3 mg; 1,05 mmol), e 10 ml de CH2CI2. Interrompeu-se a mistura reaccional com 10 ml de uma solução saturada de K2CO3 e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou--se o produto bruto por cromatografia com éter/hexanos 1:2 para se obterem 237,6 mg do composto 5f-l sob a forma de um óleo viscoso castanho-claro (rendimento 75,6%). MS ESI (+) 170 m/z 315 (M+l) detectado. RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,16(s, 1H), 8,11(s, 1H), 7,99(m, 1H) , 7,60(m, 1H) , 7,47(m, 1H), 7, 03(m, 1H), 6,94 (m, 1H) , 4,21(m, 2H) , 2,37(m, 1H) , 0,95(m, 6H) .
Exemplo 69 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (4-fluorofenil)-(l-isobutil-lH-indazol-5-il)--metanona (5f-2)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 5f-2, tal como se mostra na Figura 31, em que o símbolo R1 representa isobutilo e o símbolo Ar representa 4-fluorofeni-lo.
Fases A-C: 0 (4-fluorofenil)-(l-isobutil-lH-indazol-5--il)-metanol (composto 4f-2) preparou-se como descrito no Exemplo 27, fases A-C, com a excepção de que se utilizou 4--fluorobenzaldeído em vez de 2,4-difluorobenzaldeído.
Fase D: Uma mistura de (4-fluorofenil)-(1-isobutil-lH--indazol-5-il)-metanol (composto 4f-2, 745,9 mg, 2,50 mmol), "periodinano de Dess Martin" (triacetoxiperiodinano; 1,166 g, 2,75 mmol), e 50 ml de CH2CI2 agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Interrompeu-se a reacção com 20 ml de uma solução saturada de K2CO3. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgSCU anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou--se o resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:4 para se obterem 599 mg do composto 5f-2 sob a forma de um sólido castanho-claro (rendimento 80,9%). MS ESI ( + ) m/z 297 (M+l) detectado. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,17(s, 1H) , 8,ll(s, 171 1Η), 7,9 4(m, 1H), 7,87(m, 1H), 7,85(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,22 ~ 7,16(m, 2H), 4,23(m, 2H), 2,38 (m, 1H), 0,96 (m, 6H).
Exemplo 70 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (2,4-diclorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol-5--il)-metanona (5f-9)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 5f-9, tal como se mostra na Figura 31, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa 2,4--diclorofenilo.
Fases A-C: O (2,4-diclorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol--5-il)-metanol (composto 4f-9) preparou-se como descrito no Exemplo 27, fases A-C, com a excepção de que se utilizou 2,4--diclorobenzaldeído em vez de 2,4-difluorobenzaldeído.
Fase D: Uma mistura do composto 4f-9, "periodinano de Dess Martin" (triacetoxiperiodinano; 20 mg, 0, 046 mmol), e 1 ml de CH2CI2 agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Acondicionou-se a mistura em um sistema Biotage e eluiu-se com éter/hexanos 1:2 para se obterem 12,9 mg do composto 5f-9 (rendimento 85%) . MS ESI (+) m/z 347 e 349 (M+l) detectado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,09 (s, 1H) , 8,06 (m, 1H), 7, 53 (m, 1H) , 7,47(m, 1H), 7,41 ~ 7,34 (m, 2H) , 4,21(m, 2H), 2,36(m, 1H), 0,95(m, 6H).
Exemplo 71 (nao incluído no âmbito da presente invenção)
Preparaçao de (1-isobutil-lH-indazol-5-il)-O-tolil-metanona (5f-l0) 172
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 5f-10 como se mostra na Figura 31, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2-me-tilfenilo.
Fases A-C: (l-isobutil-lH-indazol-5-il)-O-tolil-metanol (composto 4f-10) preparou-se como descrito no Exemplo 27, fases A-C, com a excepção de que se utilizou O-tolualdeído em vez de 2,4-difluorobenzaldeído.
Fase D: 0 composto 4f-10, (21 mg, 0,070 mmol) , "periodinano de Dess Martin" (triacetoxiperiodinano, 31 mg; 0,0735 mmol), e 1 ml de CH2C12 agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Acondicionou-se a mistura em um sistema Biotage e eluiu-se com éter/hexanos 1:2 para se
obterem 18,7 mg do composto 5f-10 (rendimento 91,4%). MS ESI (+) m/z 293 (M+l) detectado. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,0 7 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04(m, 1H) , 7,46(m, 1H) , 7,41(m, 1H), 7,35 ~ 7,3 0 (m, 2H) , 7,30 ~ 7,25(m, 1H) , 4,21(m, 2H) , 2,36(m, 1H), 2,33 (s, 3H), 0,95(m, 6H) .
Exemplo 72 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (2-cloro-4-fluorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol--5-il)-metanona (5f-8)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 5f-8 como se mostra na Figura 31, em que o símbolo R1 representa isobutilo e o símbolo Ar representa 2-cloro-4-fluorofenilo.
Fases A-C: O (2-cloro-4-fluorofenil)-(1-isobutil-lH-in- 173 dazol-5-il)-metanol (composto 4f-8) preparou-se como se descreve no Exemplo 27, fases A-C, com a excepção de que se utilizou 2-cloro-4-fluorobenzaldeido em vez de 2,4-difluoro-benzaldeído.
Fase D: (2-cloro-4-fluorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol- -5-il)-metanol (composto 4f-8; 16,2mg, 0,0487mmol), "periodinano de Dess Martin" (triacetoxiperiodinano, 21,7 mg, 0,0511 mmol), e 1 ml de CH2C12 agitaram-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Acondicionou-se a reacção em um sistema Biotage e eluiu-se com éter/hexanos 1:2 para se obterem 13,0 mg do composto 5f-8 sob a forma de um óleo (rendimento 80,7%) . MS ESI ( + ) m/z.
Exemplo 73 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (4-cloro-2-fluorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol--5-il)-metanona (5f-7)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 5f-7, tal como se mostra na Figura 31, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 4-cloro-2-fluorofenilo.
Fases A—C: O (4-cloro-2-fluorofenil-(1-isobutil-lH-inda-zol-5-il)-metanol (composto 4f-7) preparou-se como descrito no Exemplo 27, fases A-C, com a excepção de que se utilizou 4-cloro-2-fluorofenilbenzaldeído em vez de 2,4-difluoroben-zaldeído.
Fase D: O (4-cloro-2-fluorofenil)-(1-isobutil-lH-inda-zol-5-il)-metanol (composto 4f-7, 20,4 mg, 0,0613 mmol), "periodinano de Dess Martin" (triacetoxiperiodinano, 27,3 mg, 174 0,0644 iranol) , e 1 ml de CH2CI2 agitaram-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Acondicionou-se a reacção em um sistema Biotage. A eluição com éter/hexanos 1:2 forneceu 12,0 mg do composto 5f-7 sob a forma de um sólido (rendimento 59,2%). MS ESI ( + ) m/z. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s, 1H), 8,ll(s, 1H) , 7, 9 9 (m, 1H), 7,53(m, 1H) , 7,47(m, 1H) , 7,30(m, 1H) , 7,2 4(m, 1H), 4,21(m, 1H), 2,37(m, 1H), 0,95(m, 6H) .
Exemplo 74 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (2,4-difluorofenil)-[1-(2,2,2-trifluoroetil) --lH-indazol-5-il]-metanona (5f-ll)
Fase A: O 5-bromoindazole (composto 2f, 9,852 g, 50,0 mmol) dissolveu-se em 150 ml de éter e arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78 °C. Lentamente adicionou-se t-BuLi (1,70 M em pentano, 88,2 ml, 150 mmol) à temperatura de -78 °C. Após 0,5 horas à temperatura de -78 °C, interrompeu-se a reacção com 2,4-difluorobenzaldeído (10,9 ml, 100,0 mmol) e lentamente aqueceu-se até à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 72 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto e interrompeu-se com 100 ml de água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 (6 x 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução saturada de NaCl (100 ml), secaram-se sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo. Purificou-se a reacção por cromatografia, mediante eluição com MeOH 5% em CH2CI2. Durante o manuseio da amostra para cromatografia, verificou-se que as fracções desejadas apresentavam fraca solubilidade em CH2CI2. Reuniram-se fracções mistas e concentraram-se sob pressão reduzida. Tratou-se o óleo resultante com CH2C12 (cerca de 50 ml) e formou-se o sólido. 175
Recolheu-se o sólido por filtração. As RMN correspondentes aos sólidos purificados quer por cromatografia rápida {"flash") quer por filtração foram idênticas. Uma vez que as amostras apresentavam fraca solubilidade em CHCI3, adicionaram-se duas gotas de DMS0-d6 às amostras submetidas a 1H RMN. Obtiveram-se 6,034 g de 8f-l sob a forma de um sólido amarelo pálido (rendimento 46,4%). MS (ESI + ) m/z 261 (M+H) detectado.
Fase B: O composto 8f-l (4,954 g, 19,04 mmol) suspendeu--se em 150 ml de CH2CI2 e à suspensão adicionou-se pouco a pouco de um modo prudente e à temperatura ambiente "periodinano de Dess Martin" (9,156 g, 1,10 equivalentes. Após 3 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, acondicionou-se em um "cartridge" Samplet, e eluiu-se com MeOH 2% em CH2C12 para se obter um sólido. Suspendeu-se esse sólido em 300 ml de CH2C12 e 100 ml de solução saturada de K2CO3 e agitou-se energicamente durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado com CH2CI2 (3 x 100 ml). Adicionou-se uma solução saturada de NaCl à camada aquosa e extraiu-se essa camada com CH2CI2 (3 x 100 ml). Secaram-se os extractos reunidos sobre MgSCq anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter o composto 9f-l sob a forma de um sólido castanho claro (3,407 g, rendimento 69,3%). MS: (ESI+) m/z 259 (M+H) detectado.
Fase C: O composto 9f-l (0,258 g, 1,0 mmol), K2C03 (0, 20 7, 1,5 mmol), e DMF (5 ml) colocaram-se em um pequeno tubo que se pode abrir e vedar de novo ("resealable") do tipo Schlenk. O ar foi evacuado a partir do tubo e o tubo foi pré--arrefecido em um banho de gelo seco (sem acetona) . Em um banho de gelo seco pré-arrefeceram-se uma seringa e brometo 176 de trifluoroetilo (0,244 g, 1,5 mmol). Abriu-se o tubo e injectou-se brometo de trifluoroetilo enquanto todo o sistema permanecia frio. Vedou-se o tubo e aqueceu-se até à temperatura de 100 °C. Decorridas 18 horas eliminou-se o excesso de DMF sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com água (20 ml) e CH2CI2 (20 ml) . Separaram-se as camadas e
extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 (4 x 10 ml). Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia com éter/hexano 1:1, obtendo-se 64,7 mg (rendimento 19%) do composto 5f-ll. MS (ESI + ) m/z 341 (M+H) detectado. RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (s, 2H), 8, 05(d, 2H) , 7,62(q, 1H) , 7,52(d, 1H) , 7,04(t, 1H) , 6,95(t, 1H), 5,00(q, 2H) .
Exemplo 75 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (l-alil-lH-indazol-5-il)-(2,4-difluorofenil)--metanona (5f-12)
Fase A: O composto 9f-l preparou-se como descrito no Exemplo 74.
Fase B: Em um tubo do tipo Schlenk colocaram-se o composto 9f-l (0,516 g, 1,0 mmol), K2CO3 (0,415 g, 1,5 mmol), DMF (10 ml), e brometo de alilo (0,363 g, 1,5 mmol). O tubo foi vedado e aquecido até à temperatura de 100 °C. Após 19 horas decantou-se a solução sobrenadante e lavou-se o sal com DMF (5 ml x 3). Concentraram-se as soluções sobrenadantes reunidas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em CH2CI2 (20 ml) e lavou-se com água. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 (10 ml x 2) . Secaram-se os extractos 177 reunidos sobre MgSCh anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia com éter/hexanos 1:1 para se obterem 142,1 mg (rendimento 23,8%) do composto 5f-12. MS (ESI + ) m/z 299 (M+H) detectado. λΕ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,17 (s, 1H), 8,12(s, 1H), 7,98(d, 1H) , 7,60(m, 1H) , 7,48(d, 1H) , 7,04(td, 1H), 6,95(td, 1H) , 6,05(m, 1H) , 5,28(d, 1H) , 5,17(d, 1H), 5, 06(dt, 2H) .
Os Exemplos 76 a 79 descrevem a síntese de compostos de anilina de Fórmula geral XI. A Figura 32 mostra um esquema reaccional de síntese para a síntese de compostos que possuem a estrutura genérica lj.
Exemplo 76 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (2,4-difluorofenil)-(l-isobutil-lH-indazol-5--il)-amina (2h-l)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 2h-l como se mostra na Figura 32, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2,4-di-fluorofenilo.
Fase A: Dissolveu-se tetrafluoroborato de amónio (20,97 g, 200 mmol) em uma solução aquosa de ácido acético (500 ml de AcOH/250 ml de água) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Sequencialmente adicionaram-se 2-metil-4-bromoanilina (18,61 g, 100 mmol) e 42 ml de uma solução aquosa concentrada de HC1 (36% p/p, 12N, 500 mmol). Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de 0 °C e adicionou-se NaNC>2 (7,59 g, 110 mmol) . Agitou-se a reacção durante 1 hora à temperatura de 0 °C e aqueceu-se até à temperatura ambiente. 178
Após 16 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com tolueno e secou-se sob vazio alto. Suspendeu--se o sólido em 500 ml de CHCI3 e adicionaram-se KOAc (12,76 g, 130 mmol) e 18-coroa-6 (7,93 g, 30 mmol). Agitou-se a reacção durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 30 g de 5-bromo-lH-indazole (composto 2f) sob a forma de um sólido castanhado escuro ("tan"). O material bruto utilizou-se sem posterior purificação.
Fase B: Dissolveu-se o produto bruto 5-bromo-lH-indazole (composto 2f; 100 mmol) em 250 ml de DMF. Adicionaram-se K2CO3 (20,7 g, 150 mmol) e l-bromo-2-metilpropano (16,3 ml, 150 mmol) . Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 120 °C sob atmosfera de azoto durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se água (200 ml) e CH2CI2 (200 ml) ao resíduo e agitou-se energicamente durante 30 minutos. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter cerca de 30 g de material bruto. Purificou-se o material bruto por cromatografia (éter/hexanos 1:9 a 1:4) para se obterem 12, 870 g do composto 3f sob a forma de um óleo vermelho escuro, com um rendimento de 50,8 % para as fases A e B. MS ESI(+) m/z 253 e 255 (M+l) detectado. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,93(s, 1H) , 7,87(m, 1H) , 7,43(m, 1H) , 7,2 9 (m, 1H), 7,29(m, 1H) , 4,15(m, 2H) , 2,33 (m, 1H) 0,92(m, 6H). 179
Fase C: Dissolveu-se o composto 3f (2,53 g, 10,0 mmol) em 50 ml de éter e arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78 °C. Gota a gota adicionaram-se 12,4 ml de t-BuLi (1,7 M, 21,0 mmol) e agitou-se a mistura mais 30 minutos à temperatura de -78 °C. Interrompeu-se a reacção com B(OMe)3 (2,4 ml, 21,0 mmol), e aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente. Após 15 minutos interrompeu-se a reacção com HC1 6N (10 ml, 60 mmol). Transferiu-se a reacção para uma ampola de decantação e adicionaram-se água (100 ml) e CH2CI2 (100 ml) . Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. Secaram-se os extractos reunidos sobre MgS04 anidro, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida e purificaram-se por cromatografia com éter/hexanos 2:1 até MeOH 5% em CH2CI2 para se obter o composto lh sob a forma de um sólido amarelo claro (1,41 g; rendimento 64,7%). MS ESI (+) m/z 219 (M+l) detectado.
Fase D: Em um balão colocaram-se o composto lh (109 mg, 0,50 mmol), acetato de cobre (II) (50,3 mg, 0,10 mmol), ácido mirístico (46 mg; 0,20 mmol), e 2 ml de tolueno anidro. Adicionou-se 2,6-lutidina (58 μΐ, 0,50 mmol) e agitou-se a mistura durante alguns minutos. Adicionou-se 2,4-difluoroani-lina (0,75 mmol, 76 ml) e agitou-se a mistura energicamente sob corrente de ar durante 90 horas. Diluiu-se a mistura com 10 ml de éter, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo viscoso verde escuro. Purificou-se o produto bruto por cromatografia com éter/hexanos 1:4 para se obterem 59 mg do composto 2h-l sob a forma de um óleo castanho escuro ("tan") (rendimento 39%). MS ESI ( + ) m/z 302 (M+l) detectado. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,90(s, 1H), 7,3 9(m, 1H) , 7,36(m, 1H) , 7,16(m, 1H) , 7,07(m, 180 1Η), 6, 8 9(m, 1H), 6,75(m, 1H), 5,59 (s largo, 1H, NH), 4,16(m, 2H) , 2,35(m, 1H) , 0,95(m, 6H) .
Exemplo 77 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (4-fluorofenil)-(l-isobutil-lH-indazol-5-il)--amina (2h-2)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 2h-2 tal como se mostra na Figura 32, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 4-fluorofenilo.
Fases A—C: O composto lh preparou-se como descrito no Exemplo 1, fases A-C.
Fase D: Em um balão colocaram-se o composto lh (109 mg, 0,50 mmol), acetato de cobre (II) (25,2 mg, 0,05 mmol), ácido mirístico (23 mg, 0,10 mmol) e 2 ml de tolueno anidro. À mistura adicionou-se 2,6-lutidina (58 ml, 0,50 mmol, 1,0 equivalente) e agitou-se durante alguns minutos. Adicionou-se 4-fluoroanilina (71 μΐ, 0,75 mmol, 1,5 equivalentes) e agitou-se a mistura energicamente sob corrente de ar (obrigatoriedade de oxidação do ar por um catalisador de cobre) durante 21 horas. Diluiu-se a mistura com 10 ml de éter, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo verde escuro muito viscoso. Purificou-se o produto bruto por cromatografia com éter/hexanos (1:1) para se obterem 41 mg (rendimento 28,9%) do composto 2h-2 sob a forma de um óleo castanho escuro ("tan") . MS ESI ( + ) m/z 284 (M+l) detectado. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,8 7(s, 1H), 7,3 4(s, 1H), 7,33(m, 1H), 7,13(m, 1H), 6,98 ~ 6,91(m, 4H), 4,15(m, 2H), 2,35(m, 1H) , 0,94 (6H). 181
Exemplo 78 (nao incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de (2,4-diclorofenil)-(1-isobutil-lH-indazol-5--il)-amina (2h-9)
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 2h-9 como se apresenta na Figura 32, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2,4-diclorofenilo.
Fases A—C: 0 composto lh prepara-se como descrito no Exemplo 1, fases A-C.
Fase D: Em um balão colocaram-se o composto lh (109 mg, 0,50 mmol), acetato de cobre (II) (50,3 mg, 0,10 mmol), ácido mirístico (46 mg, 0,20 mmol), e 2 ml de tolueno anidro. À mistura adicionou-se 2,6-lutidina (58 μΐ, 0,50 mmol, 1,0 equivalente) e agitou-se dois minutos. Adicionou-se 2,4-di--dicloroanilina (122 mg, 0,75 mmol, 1,5 equivalentes) e agitou-se a mistura energicamente sob corrente de ar (obrigatoriedade de oxidação do ar por um catalisador de cobre) durante 90 horas. Diluiu-se a mistura com 10 ml de éter, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo verde escuro muito viscoso. Purificou-se o produto bruto por cromatografia com éter/hexano 1:4 para se obterem 59 mg do composto 2h-9 sob a forma de um óleo castanho escuro (rendimento 35%). MS ESI (+) m/z 334 e 336 (M+l) detectado.
Exemplo 79 (não incluído no âmbito da presente invenção) Preparação de (1-isobutil-lH-indazol-5-il)-O-tolil-amina (2g-l0) 182
Neste exemplo, descreve-se a síntese do composto 2h-10 como se mostra na Figura 32, em que o símbolo R1 representa um grupo isobutilo e o símbolo Ar representa um grupo 2-me-tilfenilo.
Fases A—C: 0 composto lh preparou-se como descrito no Exemplo 1, fases A-C.
Fase D: Em um balão colocaram-se o composto lh (109 mg, 0,50 mmol), acetato de cobre (II) (50,3 mg, 0,10 mmol), ácido mirístico (46 mg, 0,20 mmol), e 2 ml de tolueno anidro. À mistura adicionou-se 2,6-lutidina (58 μΐ, 0,50 mmol, 1,0 equivalente) e agitou-se durante alguns minutos. Adicionaram--se 80 μΐ de O-toluidina (0,75 mmol, 1,5 equivalentes) e agitou-se a mistura energicamente sob corrente de ar (obrigatoriedade de oxidação do ar por um catalisador de cobre) durante 90 horas. Diluiu-se a mistura com 10 ml de éter, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo verde escuro muito viscoso. Purificou-se o produto bruto por cromatografia com éter/hexano 1:4 para se obterem 77 mg do composto 2h-10 sob a forma de um óleo castanho escuro (rendimento 55%). MS ESI (+) m/z 280 (M+l) detectado.
Os Exemplos 80 a 82 descrevem a síntese de compostos de aminoácidos de Fórmula geral XV. A Figura 33 mostra um esquema reaccional de síntese para a síntese de compostos que possuem a estrutura genérica 2h.
Exemplo 80
Preparação de éster metílico do ácido 4-amino-2-{[5-(4--fluorofenoxi)-1-isobutil)-lH-indazole-6-carbonil1-amino}-butírico (1j — 2) 183
Fase A: 0 composto 10g-l preparou-se como descrito no Exemplo 46.
Fase B: Tratou-se uma solução do composto 10g-l (50 mg, 0,15 mmol) em THF (0,5 ml) com CDI (1,1 equivalentes) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Após agitação durante 18 horas, adicionou-se éster metilico do ácido 2-ami-no-4-t-butoxicarbonilamino-butirico (36 mg, 0,165 mmol), seguindo-se a adição de N,N-diisopropiletilamina (29 mg, 0,225 mmol). Após agitação durante 18 horas, concentrou-se a reacção, retomou-se o residuo com CH2C12 e lavou-se com HC1 IN. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtração 1 PS e purificou-se em um "cartridge" SepPak mediante eluição com CH2C12/Et20 10:1. Concentraram-se as fracções desejadas para se obterem 72 mg do composto lj-1 sob a forma de uma espuma bege (rendimento 99%). ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65(br, 1H) , 8,10(s, 1H) , 7,9(s, 1H) , 7,28(1H, s), 4,21(d, 2H), 4,42(m, 1H), 3,6(s, 3H), 2,95(m, 2H).
Fase C: Tratou-se uma solução do composto lj-1 (72 mg, 0,13 mmol) em CH2C12 (0,2 ml) com TFA (0,1 ml) à temperatura ambiente. Após 18 horas, concentrou-se o solvente e co-evapo-rou-se a partir de éter, originando 70 mg (rendimento 98%) do composto lj-2 sob a forma de um óleo âmbar. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85(br, 1H), 8,01(s, 1H), 7,98(s, 1H), 7,70(br, 2H), 4,60(m, 1H), 4,22(d, 2H), 3,80(s, 3H), 2,85(m, 2H).
Exemplo 81
Preparação de éster metilico do ácido 4-amino-2-{[5-(4--fluorofenoxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-indazole-6--carbonil]-amino}butírico (lj-4) 184
Fase A: 0 composto 10g-2 preparou-se como descrito no Exemplo 59.
Fase B: Adicionaram-se o composto 10g-2 (0,026 g, 0,073 mmol), benzotriazole-1,3-diol (0,013 g, 0,088 mmol) e (3-di-metilaminopropil)-etilcarbodiimida (0,017 g, 0,088 mmol) a dicloroetano e misturaram-se durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se uma mistura heterogénea do éster metilico do ácido 2-amino-4-t-butoxicarbonilamino-butírico sob a forma de cloridrato (0,039 g, 0,147 mmol) e de trietilamina (0,030, 0,29 mmol) em dicloroetano. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas, concentrou-se e purificou-se por HPLC de fase reversa de acordo com o Processo A do Exemplo 86 para se obter cerca de 30 mg do composto 1 j — 3 puro (rendimento 71,9%). MS (ESI+) m/z 569 (M+H) detectado.
Fase C: O composto lj-3 (0,0012 g, 0,024 mmol) adicionou-se a CH2CI2/TFA 1:1 durante 1,5 horas, seguidamente concentrou-se para se obterem 2,3 mg (rendimento 100%) do composto lj-4. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,21(br 8, 40(br, 1H) , 8, 0 4(br, 1 H) , 7,44(br, 1H), 7,18 (s 7,03(m, 3H), 5,05(m, 2H), 4,80(br, 1H), 3,75(s, 3H), 3,36(br, 1H), 2,97(br, 1H), 2,51(br, 1H), l,92(br, 1H).
Exemplo 82
Preparação de éster metilico do ácido 4-amino-2-{ [5-(4-fluorofenoxi)-l-metil-lH-indazole-6-carbonil]-amino}butírico (lj~6)
Fase A: O composto 10g-3 preparou-se conforme descrito no Exemplo 60. 185
Fase B: 0 composto 10g-3 (0,026 g, 0,090 mmol), benzotriazole-1,3-diol (0,017 g, 0,11 mmol) e (3-dimetilami-nopropil)etilcarbodiimida (0,021 g, 0,017 mmol) adicionaram--se a dicloroetano e misturaram-se durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se uma mistura heterogénea de éster metilico do ácido 2-amino-4-t-butoxicarbonilaminobutírico (0,05 g; 0,20 mmol) e trietilamina (0,037, 0,36 mmol) em dicloroetano sob a forma de cloridrato. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas e depois purificou-se por HPLC de fase reversa de acordo com o Processo A do Exemplo 86 para se obterem 30 mg (rendimento 66%) do composto 1j — 5 como material puro. MS (ESI + ) m/z 501 (M+H) detectado.
Fase C: O composto lj-5 (0,0012 g, 0, 024 mmol) adicionou-se a CH2CI2/TFA 1:1 durante 1,5 horas, concentrando-se depois para se obterem 1,2 mg (rendimento 100%) do composto lj-6. λϋ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,10(br, 1H), 8,32(br, 1H) , 8,05(br, 1H) , 7,90(s, 1H) , 7,05(s, 1H) , 7,05(m, 3H), 4,75(br, 1H), 4,14(s, 3H), 3,65(s, 3H), 3,30(br, 1H), 2,92(br, 1H), 2,51(br, 1H), l,82(br, 1H).
Os Exemplos 83 a 85 descrevem a síntese de compostos de fórmula XVI como apresentado na Figura 34.
Exemplo 83
Preparação de (2-dimetilaminoetil)-amina do ácido 5 —(4— -fluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (lk-1) 0 composto llg-10 (0,05 g, 0,12 mmol), preparado como descrito no Exemplo 59, tratou-se com 6 equivalentes de BH3 em THF (solução 1M) e agitou-se à temperatura de 65 °C durante 6 horas e depois à temperatura ambiente durante 14 186 horas. Eliminou-se o solvente por evaporação, e purificou-se o resíduo por TLC (Cromatografia em camada fina) preparativa utilizando hexano/acetato 1:1 de etilo e trietilamina a 5% para se obter 0,014 g (rendimento 30%) do produto. MH+ observado: 385.
Exemplo 84
Preparação do composto lk-2 O composto lk-1, preparado como no Exemplo 83, tratou-se com anidrido acético em excesso e trietilamina em THF (tetra--hidrofurano) à temperatura ambiente durante 4 horas e concentrou-se depois para se obter 0,010 g de lk-2. MH+ observado: 427.
Exemplo 85
Preparação do composto lk-3 O composto lk-1, preparado como no Exemplo 83, tratou-se com cloreto de metanossulfonilo em excesso e trietilamina em THF à temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por TLC preparativa utilizando hexano/acetato de etilo 1:1 e trietilamina a 5% para se obter 0,005 g (rendimento 50%). MH+ observado: 463.
Exemplo 86
Condições para RP-HPLC (HPLC de fase reversa) Preparativa
Processo A: 187 187 nm. com
Coluna: YMC ODS-AQ, 250 x 20 mm d. i. , s-10/20 μιη, 12 Solvente A: H2O com TFA 0,1%. Solvente B: acetonitrilo TFA 0,05%. Colecção gerada por espectrómetro de massa. % A % B caudal 0,03 min 85 15 10 ml/min 1,50 min 85 15 20 ml/min 22,5 min 15 85 20 ml/min 24,0 min 5 95 20 ml/min 32,25 min 5 95 15 ml/min 32,75 min 95 5 15 ml/min
Processo B: nm. com
Coluna: YMC ODS-AQ, 250 x 20 mm d.i., s-10/20 pm, 12 Solvente A: H20 com TFA 0,1%. Solvente B: acetonitrilo TFA 0,05%. Colecção gerada por espectrómetro de massa. % A % B caudal 0,03 min 95 5 10 ml/min 1,50 min 95 5 20 ml/min 22,5 min 5 95 20 ml/min 24,0 min 5 95 15 ml/min 30,5 min 95 5 15 ml/min
Processo C: nm. com
Coluna: YMC ODS-AQ, 250 x 20 mm d.i., s-10/20 pm, 12 Solvente A: H20 com TFA 0,1%. Solvente B: acetonitrilo TFA 0,05%. Colecção gerada por espectrómetro de massa. % A % B caudal 0,03 min 95 5 10 ml/min 1,50 min 95 5 15 ml/min 18,5 min 5 95 15 ml/min 20,0 min 5 95 15 ml/min 20,85 min 95 5 15 ml/min 188
Exemplo 87
Preparação do composto lm-1 A síntese do composto lm-1 é apresentada na Figura 37.
Fase A: 0 composto lj-7 (0,07 g, 0,13 mmol) , preparado de um modo semelhante ao descrito para o composto lj-3, tratou-se com boro-hidreto de sódio (10 equivalentes, 0,049 g, 1,3 mmol) em MeOH/THF 1:1 e aqueceu-se até à temperatura de 60 °C durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e em seguida co-evaporou-se com MeOH para se obter o composto 11-1.
Fase B: O composto 11-1 colocou-se em uma mistura 1:1 de MeOH/HCl 4 M em dioxano durante 1,5 horas, e depois concentrou-se a mistura reaccional. 0 resíduo foi retomado com clorofórmio, lavou-se com uma solução de Na2CC>3 0,6 M (pH 7,0) e uma solução aquosa saturada de NaCl, e secou-se sobre MgS04. Após filtração, evaporou-se o filtrado para se obter o composto lm-1 (99% puro) sob a forma de base livre. 1H-RMN (400 MHz), CDCI3: δ 8,39(d, 1H), 8,3 4(s, 1H) , 7,90(s, 1H), 7,24(s, 1H), 6,98(m, 4H) , 4,2 7 (m, 1H) , 4,20(d, 2H) , 3,64(m, 2H) , 2,65(m, 1H) , 2,39(m, 1H), 2,37(m, 1H), 2,18(m, 1H), l,59(m, 1 H), 0,93(d, 6H) .
Os Exemplos 88 a 109 descrevem a síntese de compostos de anilina de Fórmula geral XVII.
Exemplo 88 (não incluído no âmbito da presente invenção) 189
Preparação de 1-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-piridin-3-ilmetil]-ureia (6n) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 6n apresenta-se na Figura 38.
Fase A: 2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-nicotinonitrilo (3n) : 1-metil-lH-indazol-5-ol (ln) (sintetizado tal como descrito no Exemplo 94) (0,10 g, 0,68 mmol) e 2-cloro-nicoti-nonitrilo (2n) (0,11 g, 0,81 mmol) suspenderam-se em DMSO (2 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 110 °C durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com EtOAc. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. A purificação por cromatografia em coluna "flash" (EtOAc/hexanos 20-100%) forneceu o desejado produto (3n), (0,152 g, rendimento 90%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,27-8,25(m, 1H), 8,23-8,20(m, 1H), 8, 01 (s, 1H), 7, 62 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,57(d, J = 2,3 Hz, 1H), 7, 28-7, 26 (m, 1H) , 7, 23-7, 20 (m, 1H) , 4,10(s, 3H) , MS (ESI+) m/z (M+H) detectado: 251.
Fase B: C-[2-(1-metil-lH-indazol-5-iloxi)-piridin-3-il]--metilamina (4n): O 2-(1-metil-lH-indazol-5-iloxi)-nicotinonitrilo (3n) (0,132 g, 0,528 mmol) suspendeu-se em MeOH (6 ml). Adicionou-se Pd(OH)2 (0,060 mg, 0,427 mmol) sob uma atmosfera de azoto e seguidamente uma solução aquosa concentrada de HC1 (0,6 ml). Purificou-se ("purged") o sistema com H2 no estado gasoso e agitou-se a reacção durante 3 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2(g). Filtrou-se a mistura reaccional através de uma camada ("pad") de Celite, lavou-se com MeOH. Concentraram-se as camadas orgânicas sob pressão reduzida para se obter o produto bruto, 190 que se purificou por cromatografia em coluna "flash" (MeOH/Et3N/EtOAc) para se obter o produto desejado (4n) (0,047 g, rendimento 35%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,96(s, 1H), 7, 9 0 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,82(d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7, 56 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46(d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,23-7,21(m, 1H), 7,09-7,06(m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,95 (s, 2H).
Fase C: 1-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1--metil-lH-indazol-5-iloxi)-piridin-3-ilmetil]-ureia (6n) : Em um frasco de reacção ("vial") com a capacidade de 10 ml colocaram-se a C-[2-(1-metil-lH-indazol-5-iloxi)-piridin-3--il]-metilamina (4n) (0,017 g, 0,067 mmol) e o éster 2,2,2- -tricloro-etilico do ácido (5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3--il)-carbâmico (5n) (0,035 g, 0,087 mmol) e dissolveram-se em
DMF (5 ml). Adicionou-se DIEA (Diisopropiletilamina) (0,058 ml, 0,334 mmol) à mistura reaccional e aqueceu-se o sistema até à temperatura de 80 °C durante 18 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. Purificou-se o material bruto por cromatografia em coluna "flash" utilizando um "cartridge" de silica SepPak 10 g (35 cc) (50 % EtOAc/hexanos) para se obter o produto desejado (6n) (0,034 g, rendimento 100%). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,32(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,94(d, J = 4,7
Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,60(d, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,46 (s, 1H), 7,36(d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,29(d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7, 19-7, 16 (m , 1H) , 7, 07-7, 03 (m , 2H) , 6,26(s, 1H) , 4,37(d, J
= 6,3 Hz, 2H), 4, 06 (s, 3H) , 2,36(s, 3H ), l,25(s , 9H) , MS (ESI+) m/z (M+H) detectado: 510.
Exemplo 89 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 2-(4-{2-[2-(1-ciclobutilmetil-lH-indazol-5--iloxi)-5-fluorofenil]-acetil}-piperazin-l-il)-N--isopropilacetamide (13p) 191 0 esquema reaccional para a síntese do composto 13p apresenta-se na Figura 39.
Fase A: l-Aliloxi-4-fluorobenzeno (3p): a uma solução de 4-fluorofenol (lp) (30 g, 268, 0 mmol) em acetona (250 ml), adicionou-se K2C03 anidro (65 g, 468,3 mmol) seguindo-se 3--bromo-propeno (2p) (28 ml, 321,1 mmol). Submeteu-se a mistura resultante a refluxo durante 16 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se depois em água gelada (500 ml). Extraiu-se a camada aquosa com éter (3 x 250 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com NaOH 2M (2 x 150 ml) e secou-se sobre uma mistura de K2C03 anidro e Na2S04. Eliminou-se o solvente sob vácuo para se obter o produto desejado (3p) (40,4 g, 99%) sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,01-6,92 (m, 2H), 6,89--6,82(m, 2 H), 6,10-6,82(m, 1H), 5,44-5,41(m, 1H), 5,39-5,37(m, 1H), 4,51-4,448(m, 2H).
Fase B: 2-Alil-4-fluorofenol (4p): Aqueceu-se o composto intermédio (3p) (14,7 g, 96,6 mmol) até à temperatura de 210 °C durante 7 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e deixou-se repousar durante a noite. Controlou-se a reacção por cromatografia em camada fina. Observou-se uma nova mancha na TLC (Rf: -0,65 em hexano/acetato de etilo, 7:3). Uma HPLC da mistura bruta revelou um pico principal {"major") no tempo de retenção de 2,07 minutos e um pico menor ("minor") a 2,36 minutos. O produto principal, o produto bruto (4p) foi confirmado como o produto pretendido tendo a fase seguinte prosseguido com esse produto directamente sem purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDC13 ) δ OO kO 1 OO OO to (m, 2H) , 6,78-6, 72 (m 1H) , 6,05 -5, 93 (m, 1 H) , 5,21 -5,13 (m, 2H) , 4,8 (s largo OH), 3,38 (d, J = 6,26 Hz, 2H) . 192
Fase C: Éster 2-alil-4-fluorofenílico do ácido acético (5p) : Ao composto bruto (5p), adicionaram-se anidrido acético (36,5 ml, 386,4 mmol) e piridina (37,5 ml, 463,7 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas, controlou-se por HPLC no dia seguinte (a reacção pareceu quase completa). Seguidamente verteu-se a mistura sobre H20/Et20 fria, extraiu-se a camada aquosa com Et20 (2x), lavaram-se as camadas orgânicas reunidas sequencialmente com HC1 a 10% (3x) , solução saturada de NaHC03 (2x), H20 (2x) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secou-se depois sobre Na2S04 anidro. Após concentração, controlou-se a pureza do produto bruto por cromatografia em camada fina (hexano/acetato de etilo, 7:3) e HPLC. Não se observou massa iónica. O produto bruto (5p) permitiu prosseguir a fase seguinte directamente sem purificação posterior. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 04-6,91(m, 3H), 6, 09-5,65 (m, 1H), 5,19-5, 06 (m, 2H), 3,27(d, J = 6,26 Hz, 2H) , 2,30(s, CH3) .
Fase D: Ácido (2-acetoxi-5-fluorofenil)-acético (6p-2): A uma solução do composto (5p) (10 g, 51,5 mmol) em 100 ml de CCl4/acetonitrilo (1:1), adicionou-se uma solução de metaperiodato de sódio (NaI04, 33,6 g, 154,5 mmol) em 500 ml de H20. Após agitação durante alguns minutos, adicionou-se hidrato de tricloreto de ruténio (0,93 g, 4,12 mmol). Agitou--se a mistura escura à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se DCM (diclorometano) (600 ml). Separaram-se as camadas, extraiu-se a fase aquosa DCM (3x) e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com H20 e secaram-se sobre Na2SC>4. Uma filtração através de Celite 545 e uma evaporação forneceram uma mistura de um aldeído (6p-l) e de um ácido (6p-2) (9,1 g, 83%) sob a forma de um óleo castanho que permitiu prosseguir a fase seguinte sem purificação. 193
Fase E: Ácido (2-acetoxi-5-fluoro-fenil)-acético (7p) :
Uma solução de clorito de sódio (52,16 g, 576,7 mmol) e de di-hidrogenofosfato de sódio (44,5 g, 371 mmol) em 225 ml de H2O adicionou-se a uma solução de um ácido (6p-2) e de um aldeído (6p-l) em 100 ml de i-PrOH à temperatura de 0 °C.
Agitou-se a solução resultante à temperatura de 0 °C durante 3 horas, diluiu-se com éter e em seguida separaram-se as camadas. Lavou-se a fase orgânica com H2O, tiossulfato de sódio a 10% (2x) , H20 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre Na2S04. Após evaporação até um pequeno volume, adicionaram-se algumas gotas de hexano. Gradualmente formaram-se cristais que se recolheram por filtração e se lavaram com uma mistura éter/hexano fria para se obter o composto desejado (7p) (3,95 g, rendimento 36% isolado). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,12-6,98(m, 3H), 3,57(s, 2H), 2,29(s, CH3), MS (APCI-) m/z 422, 7 (2M-H) foi detectado.
Fase F: Ácido (5-fluoro-2-hidroxifenil)-acético (8p): O composto (7p) (3,5 g, 16,5 mmol) dissolveu-se em 65 ml de MeOH, e adicionaram-se 7 ml de hidróxido de amónio (49,5 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e controlou-se seguidamente por TLC (DCM/MeOH/AcOH (9:1:0,15)), HPLC e MS. Não se observou material inicial. Concentrou-se o material até à secura para se obter o produto desejado (8p) que permitiu prosseguir directamente a fase seguinte. MS (APCI-) m/z 168,9 (M-H), 338,7 (2M-H) foi detectado.
Fase G: Ácido [2-(l-ciclobutilmetil-lH-indazol-5-iloxi)--5-fluorofenil]-acético (lOp): carbonato de césio (24,2 g, 74,24 mmol) adicionou-se a uma solução de (8p) (2,8 g, 16,5 mmol) em 6 ml de NMP (N-metil-2-pirrolidona) , e a mistura reaccional solidificou. Adicionaram-se 12 ml de NMP e de 194 carbonato de césio (6,29 g, 19,3 mmol) e purgou-se a mistura reaccional com azoto. Após agitação enérgica, adicionaram-se o composto (9p) (5,25 g, 19,8 mmol) e 2,2,6,6-tetrametil-he- ptano-3,5-diona 90,86 ml, 4,12 mmol). Desgaseificou-se a mistura reaccional e purgou-se com azoto. Adicionou-se cloreto de cobre (I) (0,82 g, 8,24 mmol) e desgaseificou-se a mistura reaccional, purgou-se com azoto e aqueceu-se até à temperatura de 140 °C. Após agitação durante 18 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente (cerca de 23 °C), diluiu-se com Et20 e filtrou-se. Lavaram--se os sólidos recolhidos algumas vezes com éter, dissolveram-se em H20, acidificaram-se com HC1 6N, e extrairam-se com DCM (4x). Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com H20 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre Na2S04. Após concentração, purificou-se o resíduo por cromatografia de fase normal utilizando hexano/EtOAc/AcOH (9:1:0,15) para se obter o produto desejado (lOp) (1,01 g, rendimento 17 % isolado). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,84(s, 1H) , 7,36(d, J = 8,62 Hz, 1 H) , 7, 14 (d, J = 2, 35 Hz, 1H), 7 ,11(dd, J = 8,61, 2,35 Hz 1H ), 7,05(dd, J = 8, 61, 3, 13 Hz , 1H) , 6, 92(ddd, J = 8,61 8, 61, 3,13 Hz, 1H) , 6 , 79 (dd, r J = 8,61, 4 ,70 Hz, 1H ), 4,35(d J = 7,04 Hz, 2H) , 3 ,73(s, 2H) , 2,93-2, 82(m, 1 H ), 2,06 1, 97( m , 2H), 1,94 -i, .76( m, 4H) , MS (ESI +) m/z 355 (M+H) fo. detectado.
Fase H: 2-(4-{2-[2-(l-Ciclobutilmetil-lH-indazol-5-il-oxi)-5-fluorofenil]-acetil}-piperazin-l-il)-N-isopropilaceta-mida (12p): Dissolveu-se o composto (10p) (0,087 g, 0,247 mmol) em CHCI3 (1,6 ml), misturou-se com EDCI (Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida) (0,072 g, 0,372 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se N-isopropil-2-piperazin-l-il-acetamida 195 (12ρ) (0,069 g, 0,372 mmol) e seguidamente 0,8 ml de CHCI3.
Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se PS-isocianato (0,850 g, 1,6 mmol/g) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Após filtração, lavou-se o filtrado com H20 (2x) e secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia (SepPak, 10 g) (DCM, EtOAc) para se obter o produto desejado (12p) (0,1 g, 77%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,87(s, 1H), 7,40(d, J = 8,61
Hz, 1H), 7,13-7,06(m, 3H), 6,91(ddd, J = 8,61, 8,61, 3,13 Hz, 1H), 6,83-6,72(m, 2H), 4,38(d, J = 7,04 Hz, 2H), 4,15-4,02(m , 1H), 3,74 (s, 2H), 3,6 7-3,6 0 (m, 2H), 3,55-3,49(m, 2H), 2,99-2,8 7(m, 1H), 2, 91(s, 2H) , 2, 44-2,33 (m, 4H), 2,10-2,00(m, 2H), 1, 97-1, 79 (m, 4H) , l,16(s, CH3) , l,15(s, CH3) , MS (APCI + ) m/z 522,2 (M+H) foi detectado.
Exemplo 90 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 2-[2-(1-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)-fenil]-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida (16p) O esquema reaccional para a síntese do composto 16p apresenta-se na Figura 40.
Fase A: 5-bromo-l-isobutil-lH-indazole (14p): A uma solução de 5-bromoindazole em DMF adicionou-se K2CC>3. Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 105 °C. Após o desaparecimento do 5-bromoindazole verteu-se a mistura reaccional sobre DCM/solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separaram-se as duas camadas e extraiu-se a camada aquosa com DCM (2x) e controlou-se por TLC. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com H20 (2x) e uma solução aquosa 196 saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre Na2SC>4. Após filtração concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia com 9,5:0,5 hexano/EtOAc para se obter o produto desejado (14p).
Fase B: Ácido [2-(l-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)-fenil]--acético (15p): A uma suspensão desgaseifiçada de ácido 2-hi-droxibenzóico (2,4 g, 15,8 mmol) e de CS2CO3 (7,72 g, 23,7 mmol) em NMP (13 ml), adicionaram-se 2,2,6,6-tetrametil-hep-tano-3,5-diona (0,41 ml, 1,97 mmol) e o composto 14p (2,0 g, 7,90 mmol) seguindo-se uma pequena quantidade de NMP para enxaguar. Desgaseificou-se novamente a mistura resultante com azoto e em seguida adicionou-se CuCl (0,39 g, 3,95 mmol) e desgaseificou-se a reacção novamente. Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 140-150 °C. Após mistura durante 22 horas, verteu-se a mistura reaccional em éter/H20. Separaram--se as duas camadas e lavou-se a camada aquosa (pH~ll) com éter. Acidificou-se a camada aquosa até pH 7 e extraiu-se com éter (4x) e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04 anidro. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. 0 precipitado formou-se gradualmente em um pequeno volume de um solvente misto de éter/hexano/DCM e recolheu-se por meio de filtração para se obter o composto desejado (15p) (0,93 g, rendimento após isolamento 36%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,87(br s, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,25-7,17(m, 2H), 7,13(d, J = 9.39Hz , 1H), 7, 10-7,03(m, 1H), 6,79(d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,15(br s, 2H), 3,79(s, 2H), 2,40-2,27 (m, 1H), 0,93(s, 3H), 0, 92 (s, 3H), MS (APCI +) m/z 325 (M+H) , MS(APCI-) m/z 322,8(MH) e 646,8(2M-H) detectado.
Fase C: 2—[2—(1—isobutil—1H—indazol—5—iloxi)—fenil]—N— 197 -(4-morfolin-4-il-fenil)-acetamida (16p): A uma solução de (15p) (0,04 g, 0,123 mmol), adicionaram-se PyBOP (0,135 g, 0,26 mmol) e DIEA (0,02 ml, 0,12 mmol) em CHCI3 (2 ml), 4--morfolin-4-il-fenilamina (0,044 g, 0,247 mmol). Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente, tratou-se com resina AP-trisamina (0,25 g, 2,49 mmol/g), e finalmente removeu-se o solvente sob pressão reduzida após filtração a partir da resina. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia (SepPak, 10 g) com éter para se obter o produto desejado (16p) (0 , 024 g, 40 %) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 90(s, 1H), 7, 50(br s , 1H) , 7,45 (dd, J = 7,83, 1,57 Hz, 1H) , 7, 39(d, J = 9, . 39 Hz, 2H) , 7,31-7,26 (m, 3H) , 7, 23 (dd, J = 7, 83, 1,57 Hz, 1H) , 7, 15 -7,09(m, 2H) , 6,86- 6, 79 (m, 3H) , 4, 17(d, J = 7, 04 Hz, 2H) , 3,86-3,82(m, 4H) , 3,80 (s, 2H) , 3, 11-3,06(m, 4H) , 2,41-2, 29(m, 1H), 0, 95 (s, ch3) , 0, 94 (s, CH3), MS(APCI+) m/z 485,2(M+H) foi detectado.
Exemplo 91 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 1-[5-ciclopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-2H--pirazol-3il]-3-[5-fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-ilamino)--benzil]-ureia (9g-l) e 1-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1-ciclobutilme-til-lH-indazol-5-ilamino)-5-fluorobenzil]-ureia (9q-2) O esquema reaccional para a síntese de compostos 9q-l e 9q-2 apresenta-se nas Figuras 41A e B.
Fase A: 2—Azido-5-fluorobenzonitrilo (lq): Uma mistura de NaN3 (1,17 g, 1,8 mmol) e de difluorobenzonitrilo (0,5 g, 3,6 mmol) em DMA (N,N-dimetilacetamida) (60 ml) aqueceu-se à temperatura de 100 °C durante 30 minutos. Seguidamente diluiu-se a mistura com água (300 ml) e éter (300 ml). Lavou- 198 -se a camada orgânica três vezes com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica (MgSCq) e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna "flash" utilizando éterrhexano (1:5) como eluente para se obter o produto desejado (lq) sob a forma de cristais brancos (0,3 g, rendimento do produto isolado 53%). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,31(m, 2H), 7,27-7,18(m, 1H).
Fase B: 2-Amino-5-fluorobenzonitrilo (2q): A uma solução de CoBr2 (15 mg, 0,068 mmol) em etanol (3 ml) adicionou-se 2,2'-dipiridilo (10 mg, 0,068 mmol) à temperatura ambiente seguindo-se a adição de NaBH4 (40 mg, 1,02 mmol). Arrefeceu--se a mistura reaccional até à temperatura de -10 °C e em seguida adicionou-se o composto intermédio (2q) (0,22 g, 1,36 mmol) em etanol (1 ml) gota a gota durante 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos e seguidamente interrompeu-se com ácido acético e metanol à temperatura de -10 °C. Dissolveu-se o resíduo depois em acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se (MgSCq) e eliminaram-se os solventes sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna "flash" utilizando éterrhexano (1:2) como eluente para se obter o composto (2 q) sob a forma de cristais brancos (0,16 g, rendimento 87% do produto isolado). 1li RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,12-7,08(m, 2H) , 6,7(dd, J = 10,4, 4,8Hz, 1H), 4,3 (br s, 2H).
Fase C: (2-Ciano-4-fluorofenil)-bis(éster t-butílico do ácido carbâmico) (3q) : A uma solução de (2q) (33 mg; 0,24 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se Boc20 (200 mg, 0,72 mmol) e DMAP (4-dimetilaminopiridina) (5,9 mg, 0,048 mmol) à 199 temperatura ambiente. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2,5 horas e arrefeceu-se até à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna "flash" utilizando éter:hexano (1:3) como eluente para se obter o produto (3q) sob a forma de cristais brancos (0,08 g, rendimento do produto isolado 98%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,4-7,26(m, 3H), 1,45 (s, 18H).
Fase D: (2-Aminometil-4-fluorofenil)-bis(éster t-butili-co do ácido carbâmico) (4q): A uma solução de (3q) (1 g, 2,97 mmol) em etanol (30 ml) adicionou-se CoBr2 (27 mg, 0,12 mmol), 2,2'-dipiridilo (57 mg, 0,36 mmol) à temperatura ambiente seguindo-se a adição de NaBH4 (350 mg, 9,2 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente e interrompeu-se com ácido acético e metanol à temperatura de 0 °C. Seguidamente dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se (MgSCg) e eliminaram-se os solventes sob pressão reduzida. O produto bruto (4q) utilizou-se directamente na fase seguinte (1 g, rendimento do produto bruto isolado 100%).
Fase E: 2-Aminometil-4-fluorofenilamina sob a forma de cloridrato (5q) : Dissolveu-se o composto bruto intermédio (4q) (0,95 g, 2,8 mmol) em MeOH/DCM (15 ml). Em seguida, adicionou-se HC1 4N (10,5 ml, 42,0 mmol) em dioxano e agitou--se à temperatura ambiente durante 1 hora. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo (5q) utilizou-se na fase seguinte sem posterior purificação ou caracterização.
Fase F: Éster t-butílico do ácido (2-amino-5-fluoroben- 200 zil)-carbâmico (6q): Uma solução de anidrido Boc (0,49 g, 2,5 mmol) em dioxano (5 ml) adicionou-se gota a gota a uma solução arrefecida em um banho de gelo de (5q) (2,8 mmol, 1 eq.) em 5,7 ml de NaHCCb 1M (5,63 mmol) e dioxano (11,2 ml) (1:2). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante 18 horas à temperatura ambiente. No dia seguinte, diluiu-se a mistura com Et20 e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa (solução aquosa saturada de cloreto de sódio) com Et20 (3x) e extraíram-se as camadas orgânicas reunidas com KHS04 a 10% (3x) , e lavaram-se com H20 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre Na2S04. Após concentração, purificou-se o produto bruto obtido por cromatografia (SepPak) com hexano, hexano/EtOAc (9:1) para se obter o produto (6q) (0,34 g, rendimento do produto isolado %). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6, 85-6,75(m, 2H) , 6,6(dd, J > co > 4,7 Hz, 1H) , 4, 8 2(br s, NH) , 4,21(d, J = 6, 2 Hz, 2H), 06 (br S, NH2 1—1 45 (s, 9H) . LC- -MS (ESI+) m/z : 241 (M+H) foi detectado.
Fase G: Éster t-butilico do ácido [5-fluoro-2-(1-ciclo-butilmetil-lH-indazol-5-ilamino)-benzil]-carbâmico (7q-2): A um balão contendo ácido borónico (0,175 g, 0,76 mmol), amina (6q), (0,22 g, 0,915 mmol), Cu(OAc)2 (0,135 g, 0,76 mmol) e peneiros de 4Â (0,2 g) em DCM, adicionou-se lentamente Et2N (0,52 ml, 3,7 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se DCM à mistura reaccional e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com H20 (2x), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre Na2SC>4. Após concentração, purificou-se o resíduo por cromatografia (SepPak, 10 g) com hexano/Et20 (3:1). Reuniram--se as fracções contendo o produto para se obter o (7q-2) 201 (0,12 g, rendimento 37% RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,82(s, 1H), 7,34(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24(br s, 1H), 7,13(d, J = 8,6 Hz, 1H), 6, 94-6, 84 (m, 3H) , 5,02(br s, NH) , 4,35(d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,29(d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,98 - 2,85(m, 1H), 2,10-1,9 8(m, 2H), 1,95-1, 79 (m, 4H); 1,44 (s, 9H) , MS (APCI + ) m/z 425 (M+H) foi detectado.
Fase H: (2-Aminometil-4-fluoro-fenil)-(1-ciclobutilme- til-lH-indazol-5-il)-amina (8q-2): Dissolveu-se o composto intermédio (7q-2) (0,076 g, 0,18 mmol) em DCM/i-PrOH (5 ml, 1:1), adicionou-se 0,5 ml de HC1 (1,97 mmol) em dioxano e agitou-se a mistura reaccional durante 3 dias. Evaporou-se o solvente para se obter o produto (8q-2) que se utilizou na fase seguinte. LC-MS (ESI + ) m/z 308 (M-NH2) foi detectado. Ambos os compostos (7q-l) e (8q-l) se desenvolveram na fase final utilizando o protocolo para os análogos 7q-2 e 8q-2.
Fase I: 1-[5-Cyclopropil-2-(4-trifluorometilfenil)-2H- -pirazol-3-il]-3-[5-fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-ilamino)--benzil]-ureia (9q-l): Tratou-se uma solução de (8q-l) (0,15 g, 0,54 mmol) em DMF (4,5 ml) com carbamato lOq (0,26 g, 0,6 mmol) seguido por DIEA (0,35 ml, 2,0 mmol) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 80 °C durante 18 horas e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Retomou-se o residuo com DCM e lavou-se com HC1 IN. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS e evaporou-se até à secura. Seguidamente purificou-se o produto bruto por HPLC para se obter o produto (9q-l) (0,027 g, rendimento do produto isolado 9%). XH RMN (500 MHz, CDCI3) 7,88 δ (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,96 Hz, 2H) , 7,54(d, J = 7,43 Hz, 2H), 7,5 7 (br s, NH) , 7,37(d, J = 8,49 Hz, 1H) , 7,22- 7, 16(m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,99-6,91(m, 2H), 6,21(s, 1H) 4,34 (s, 2H) , 4, 07 (s, 3H) , 2,01 - l,93(m, 1H) , l,14-0,98(m 202 2Η), 0, 90-0, 83 (m, 2H) , MS (APCI +) m/z 564 (M+H) foi detectado.
Fase J: 1-(S-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[2-(1--ciclobutilmetil-lH-indazol-5-ilamino)-5-fluorobenzil]-ureia ciclobutilmetil—lH-indazol-5-ilamino)-5-fluorobenzil]-ureia (9q-2) : O composto (8q-2) (0,18 mmol) dissolveu-se em DMF (2,5 ml), adicionou-se carbamato de lOq (0,08 g, 0,20 mmol) seguido por DIEA (0,1 ml, 0,57 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 80 °C durante 18 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo com DCM e lavou-se com HC1 IN. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS e evaporou-se sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo. O produto bruto foi então purificado por HPLC para se obter o produto (9q-2) (0, 045 g, rendimento do produto isolado 44 %) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 81 (s, 1H), 7,7(br s, NH) , 7,32(d, J = 9,39
Hz, 1H), 7,18-7,06 (m, 7H) , 6,94-6,85(m, 2H) , 6,50(s,lH), 4,37-4,30(m, 6H), 2,96-2,81(m, 1H), 2,27(s, 3H), 2,09-l,96(m, 2H), 1, 94-1, 76 (m, 4H) , 1,34 (s, 9H) , MS (APCI +) m/z 580 (M+H) foi detectado.
Exemplo 92 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 1-(5-t-butil-2-p-clorofenil-2H-pirazol-3-il)-3--[2-(l-metil-lH-indazo-5-ilsulfanil)-5-fluorobenzil]-ureia (6r-2) O esquema reaccional para a síntese do composto 6r-2 apresenta-se na Figura 42.
Fase A: 5-Bromo-lH-indazol(lr) : 4-bromo-2-metil anilina (20 g, 107 mmol), tetraf luoroborato de amónio (23 g, 215 203 mmol) e HC1 concentrado (45 ml, 537 mmol) adicionaram-se a Ac0H/H20 (350 ml, 2:1) e submeteram-se à acção de ultra-sons. Em seguida, adicionou-se lentamente NaNCg (8,9 g, 129 mmol) e submeteu-se a mistura reaccional à acção de ultra-sons durante mais 10 minutos (a reacção tornou-se castanha e formou-se imediatamente um precipitado). Deixou-se a reacção em agitação durante a noite. No dia seguinte não se observou material inicial. Evaporou-se a mistura sob vazio rápido à temperatura de 65 °C, em seguida submeteu-se a destilação azeotrópica com tolueno até à secura. O material utilizou-se directamente na fase seguinte sem purificação posterior. O material bruto anterior, acetato de potássio (42 g, 428 mmol) e 18-coroa-6 (2,8 g, 11 mmol) adicionaram-se a clorofórmio (300 ml) e submeteram-se à acção de ultra-sons durante 10 minutos Agitou-se a reacção durante a noite à temperatura ambiente. Fez-se passar o material através de um funil de filtração com gele de silica/celite/areia e lavou-se repetidamente com CHCI3 (material não recolhido). Em seguida, lavou-se a coluna com EtOAc, obtendo-se um material cor de laranja que se recolheu, reuniu e evaporou para se obterem cerca de 16 g de material. O produto bruto foi então sujeito a uma cromatografia "flash" sobre gele de sílica utilizando DCM:MeOH (5%) como eluente e secou-se sob vazio alto durante a noite para se obter o produto desejado (lr) (8 g, rendimento 50%) . RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,9 (br s, 1H) , 8, 05(s, 1H), 7, 9(s, 1H) , 7,46(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39(d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 197,1 (m+H)+
Fase B: 5—Bromo-l-metil-lH-indazol (2r): 5-bromo-lH-in-dazole (lr) (10 g, 51 mmol) em THF adicionou-se lentamente a uma solução fria de NaH (2,2 g, 60% em peso em óleo, 56 mmol) em THF sob azoto. Após 15 minutos, adicionou-se iodometano (10,8 g, 76 mmol) à solução escura à temperatura de 0 °C. 204
Após 2 horas, verteu-se a mistura sobre HC1 IN (30 ml) e extraiu-se com EtOAc (2x 50 ml), e lavaram-se os extractos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), secaram-se sobre Na2S04, filtraram-se e concentraram-se. Uma cromatografia em coluna (gele de silica)thexano:EtOAc (10-40%) originaram 8,2 g do produto final (2r) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,9(s, 1H) , 7,84(s, 1H), 7,43(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24(d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H), MS (ESI) m/z 213 (M+H)+.
Fase C: 5-(Triisopropilsililsulfanil)-1-metil-lH-inda-zole (3r) : KH (1,3 g, 30% em peso, 9,8 mmol) lavou-se com THF e em seguida suspendeu-se em THF (10 ml) à temperatura de 5 °C. Adicionou-se triisopropilsililtiol (1,8 g, 9,3 mmol) durante 15 minutos com libertação enérgica de hidrogénio. Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura de 5 °C e em seguida durante 1 hora à temperatura de 25 °C. Adicionou--se essa solução a uma solução de l-metil-5-bromoindazole (2r) (2 g, 9,5 mmol) e de (Ph3P) 4Pd (1,1 g, 0,93 mmol) em THF (15 ml) . Agitou-se a suspensão amarela durante 1 hora à temperatura de 70 °C. Após arrefecimento, adicionou-se éter e lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S02) e concentrou-se. Cromatografou-se o residuo (gele de silica, EtOAc 3% em hexano) para se obter o 5-(triisopropilsulfanil)-1-metil-lH-indazol (3r) (1,8 g, 59%). 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,89 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,05 (s, 3H), 1,28-1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7,6 Hz, 18H).
Fase D: 2-(l-Metil-lH-indazol-5-ilsulfanil)-5-fluoroben- zonitrilo (4r) : Em um frasco de reacção ("vial" ) com a capacidade de 6 0 ml colocaram-se 0 composto (3r) (0 , 65 g, 2 mmol), carbonato de potássio (0,34 g, 2,4 mmol), CsF (0,46 g, 205 3 mmol), 2,5-difluorobenzonitrilo (0,56 g, 4,1 mmol) e DMF (5 ml) e vedou-se o frasco. Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 100 °C durante 16 horas. Eliminou-se o excesso de DMF sob pressão reduzida. Retomou-se esse material em DCM (50 ml) e lavou-se com água (20 ml) . Extraiu-se a camada aquosa com DCM (3x). Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2x) e secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de um tampão ("plug") de Celite/gele de silica e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gele de sílica com hexano/EtOAc (20%) para se obter o produto final sob a forma de um líquido viscoso (4r) (0,43 g, rendimento do produto isolado 75 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,9 9(s, 1H), 7,9 7(s, 1H), 7,46(dd, J = 16,8, 8,8 Hz, 2H) , 7,35-7,32 (m, 1H ), 7,14-7,07 (m, 1H) , 7,05-7,01 (m, 1H) , 4,1(s, 3H), MS (ESI) m/z 284,2 (M+H)+.
Fase E: 2-(l-Metil-lH-indazol-5-ilsulfanil)-5-fluoroben-zilamina (5r): Uma solução do composto (4r), (0,43 g, 1,5 mmol) em MeOH (30 ml) foi purgada com azoto e tratada com Pd(OH)2/ catalisador C (15% em peso, 280 mg, 0,3 mmol) seguido por HC1 concentrado (0,38 ml, 4,6 mmol). Depois de purgar mais com azoto, colocou-se um balão cheio de hidrogénio na parte superior do balão. Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a LC não mostrou mais material inicial. Em seguida, adicionou-se K2CO3 (0,5 g). Filtrou-se o catalisador através de um tampão de gele de sílica/Celite/areia e lavou-se com CHCl3/Et3N e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Armazenou-se a espuma resultante de cor amarelo pálido (5r), (0,43 g, rendimento do produto isolado 87%) sob uma atmosfera de azoto. MS (ESI) m/z 287, 9 (M+H)+. 206
Fase F: 1-(5-Ciclopropil-2-p-cloro-fenil-2H-pirazol-3--il)-3-[2-(l-metil-lH-indazo-5-ilsulfanil)-5-fluorobenzil]--ureia (6r-l): Tratou-se uma solução do composto (5r) (70 mg, 0,21 mmol) em DMF (1 ml) com o correspondente carbamato (97 mg, 0,24 mmol) e depois com DIEA (70 μΐ, 0,54 mmol). Aqueceu--se a mistura à temperatura de 80 °C durante 18 horas, sob atmosfera de azoto. Seguidamente purificou-se o produto em bruto por cromatografia em camada fina preparativa utilizando hexano/EtOAc (1:1) como eluente (Rf = 0,6) para se obter o produto final (6 r—1) (80 mg, rendimento do produto isolado 68%) 1 H RMN (400 MH Z, CDCI3) δ 7 ,85 (s, 1H) , 7, 5 7(s, 1H), 7,34- -7, 26 (m, 5H) , 7,2 -7,14 (m, 2H) , 6,97(dd, J = 9, 2, 2,8 Hz, 1H) , 6, 92-6, 84 (m, 2H) , 5,99(s, 1H) , 5,7 (t, J = = 6, 0 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,8 9 (m, , 1H), 0 ,95- -0, 9 (m, 2H ), 0,75- -0, 71 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 547, 1 (M+H)+.
Fase G: 1-(5-terc-Butil-2-p-cloro-fenil-2H-pira-zol-3-il)-3-(2-(l-metil-lH-indazo-5-ilsulfanil)-5-fluoroben-zil]-ureia (6r-2): Tratou-se uma solução da amina (5r), (70 mg, 0,21 iranol) em DMF (1 ml) com o correspondente carbamato (100 mg, 0,24 mmol) e depois com DIEA (70 μΐ, 0,54 mmol). Aqueceu-se a mistura à temperatura de 80 °C durante 18 horas sob atmosfera de azoto. Seguidamente purificou-se o produto bruto por cromatografia em camada fina preparativa utilizando hexano/EtOAc (1:1) sob a forma de eluente (Rf = 0,6) para se obter o produto final (6r-2) (80 mg, rendimento do produto isolado 66%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,86(s, 1H), 7,58(s, 1H), 7,39-7,26(m, 5H) 7,21-7,14(m, 2H), 6,98(dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6, 88(d (t), J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 6,68(s, 1H), 6,2 4 (s, 1H), 5, 64 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,42(d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), l,3(s, 9H), MS (ESI) m/z 563,1 (M+H) + .
Exemplo 93 (não incluído no âmbito da presente invenção) 207
Preparação de 1-(5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1--(3-isopropilamino-propil)-lH-indazol-5-ilamino]-benzi1}--ureia (8s-2) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 8s-2 apresenta-se nas Figuras 43A-B.
Fase A: l-Alil-5-bromo-lH-indazole (ls): Aqueceram-se 5--bromoindazole (Bioorg. Med. Chem Lett., 11:1153-1156 (2001)) (3,94 g, 20,0 mmol), brometo de alilo (2,6 ml, 30 mmol) e carbonato de potássio (4,15 g, 30,0 mmol) em DMF (25 ml) à temperatura de 100 °C durante 18 horas. Arrefeceu-se a reacção, filtrou-se através de Celite, e lavaram-se os sólidos com EtOAc. Concentrou-se a solução até quase à secura e partilhou-se depois entre EtOAc e água. A Lavou-se a fase orgânica com NaHC03, secou-se (MgS04), concentrou-se, e purificou-se por cromatografia em coluna (gele de sílica, 7% EtOAc/hexanos) para se obter o isómero NI (eluição mais rápida) l-alil-5-bromo-lH-indazole (ls) (1,7 g, rendimento 36% ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,95(s, 1H) , 7,88(d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44(dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,29(d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,06-5,97(m, 1H), 5,24(dd, J = 10,2, 1,6 Hz, 1H), 5,12(d, J = 16,4 Hz, 1H), 5, 01-5, 00 (m, 2H) , MS (ESI + ) m/z 237 239 (M+H, padrão Br) detectado; HPLC (5 a 95%) 2,98 minutos.
Fase B: 3-(5-Bromoindazol-l-il)-propan-l-ol (2s) :
Dissolveu-se o l-alil-5-bromo-lH-indazole (ls) (0,50 g, 2,1 mmol) em 2 ml de THF e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Seguidamente adicionou-se lentamente através de uma seringa sob atmosfera de azoto e agitação uma solução de 9--BBN em THF (solução 0,5 M, 8,9 ml, 4,4 mmol). Aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente ao longo de 6,5 horas. Em seguida, adicionou-se lentamente à solução uma solução aquosa 208 de H2O2 (solução a 30% em peso; 1,4 ml) em NaOH IN (14 ml, 14 mmol) . Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante a noite, originando a formação de um precipitado branco. Diluiu-se a reacção com H2O e Et20. Separaram-se as camadas e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extraíram-se as fases aquosas uma vez com Et20. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgS04), filtraram-se, e concentraram-se sob vácuo. A fase seguinte prosseguiu com o material bruto (2s) sem caracterização.
Fase C: 5-Bromo-l-[3-(t-butil-difenil-silaniloxi)-pro-pil]-ΙΗ-indazole (3s) : Em 10 ml de CH2C12 dissolveram-se o 3--(5-bromoindazol-l-il)-propan-l-ol (2s) (2,1 mmol) e imidazole (0,22 g, 3,2 mmol). À solução adicionou-se cloreto de t-butildifenilsililo (0,58 g, 2,1 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionaram--se mais quantidades de imidazol (0,07 g, 1,0 mmol) e de cloreto de t-butildifenilsililo (0,16 g, 0,63 mmol) e agitou--se a reacção à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu--se a mistura com Et2<3 e lavou-se sequencialmente com uma solução aquosa de HC1 3% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extraíram-se as fases aquosas uma vez com Et2<0. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgSCq), filtraram-se, e concentraram-se sob vácuo. Purificou-se o produto bruto sobre gele de sílica com Et20/hexano 1:6 para se obter o composto (3s) (1,0 g, 96 % em duas fases) sob a forma de um óleo incolor. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,92(s, 1H), 7,86(s, 1H), 7,61(d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,44-7,42(m, 3H), 7,36-7,33(m, 5H), 4,53(t, J = 10,2 Hz, 2H) 3,63(t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,16-10 (m, 2H), l,08(s, 9H). HPLC (5 a 95 %) 4,72 minutos.
Fase D: Acido 1-[3-(t-butil-difenilsilaniloxi)-propil]- 209 -lH-indazol-5-borónico (4s) : Em 4,0 ml de THF dissolveu-se o 5-bromo-l-[3-(t-butil-difenilsilaniloxi)-propil]-lH-indazole (3s) (200 mg, 0,41 mmol) e arrefeceu-se até à temperatura de
-78 °C. Lentamente adicionou-se uma solução de n-butil-litio em hexano (2,5 M, 0,17 ml). Agitou-se a solução amarela durante 30 minutos. Adicionou-se borato de trimetilo (130 mg, 1,2 mmol) e aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Interrompeu-se a reacção com 10 ml de uma solução aquosa de HC1 a 0,3% e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos. Diluiu-se a reacção com Et20 e separaram-se as camadas. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extraíram-se as fases aquosas uma vez com Et20. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgS04) , filtraram-se, e concentraram--se sob vácuo. Purificou-se o produto bruto parcialmente sobre gele de sílica com 3% MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto (4s) (97 mg, 52 %). MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+. HPLC (5 a 95 %) 3,74 minutos. A fase seguinte prosseguiu com essa mistura sem purificação adicional.
Fase E: 1—(2-Aminobenzil)-3-(5-t-butil-2-metil-2H-pira-zol—3il)—ureia (5s): 5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (lOs) (4,8 g, 31 mmol) e carbonildiimidazole (4,6 g, 32 mmol) dissolveram-se parcialmente em DCE (100 ml) e aqueceram-se à temperatura de 70 °C durante 2 horas. Arrefeceu-se a reacção e adicionou-se 2-aminometil-fenilamina (9s) (4,2 g, 34 mmol) e agitou-se a reacção durante 14 horas. Concentrou-se a reacção para remover o solvente e partilhou-se depois entre EtOAc e HC1 0,5 N (60 ml). Lavou-se a fase orgânica com NH4C1 e água e secou-se (MgS04) . Concentrou-se a solução e recristalizou-se em EtOAc (200 ml) para se obter o produto desejado (5s) (4,6 g, rendimento 49%). ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ 8,31 (s, 1H), 6,98(d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,96(dt, J = 210 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 6,59(d, J = 7,0
Hz, 1H), 6,48(t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,93(s, 1H), 5,07(s, 2H ), 4,12(d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,51(s, 3H), l,16(s, 9H).
Fase F: 1-(2-{l-[3-(t-Butildifenilsilaniloxi)-propil]- -lH-indazol-5-ilamino}-benzil)-3-(5-terc-butil-2-metil-2H-pi- razol—3—il)—ureia (6s): Em 10 ml de CH2CI2 suspenderam-se ácido borónico 4 (240 mg, 0,52 mmol), 1-(2-amino-benzil)-3- -(5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia (5s) (170 mg, 0,58 mmol), acetato de cobre (II) (90 mg, 0,52 mmol), e 240 mg de . * peneiros moleculares 4 A. Adrcronou-se trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite, enquanto exposta ao ar. Adicionou-se uma quantidade adicional de 3 ml de CH2CI2 e filtrou-se a mistura através de Celite e eliminaram-se os produtos voláteis sob vácuo. Purificou-se o produto bruto sobre gele de sílica com 2 a 4% de MeOH/CH2Cl2 para se obter o composto (6s) (170 mg, rendimento 45%) sob a forma de alcatrão castanho. MS (ESI+) m/z 714 (M+H)+; HPLC (5 a 95%) 4,32 minutos.
Fase G: 1-(5-t-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{2-[1- -(3-hidroxi-propil)-lH-indazol-5-ilamino]-benzil}-ureia (7s):
Dissolveu-se a 1-(2-{1-[3-(t-butildifenilsilaniloxi)-propil]--lH-indazol-5-ilamino}-benzil)-3-(5-t-buti1-2-metil-2H-pira-zol-3-il)-ureia (6s) (40 mg, 0,056 mmol) em 0,5 ml de THF e tratou-se com TBAF (1,0 M solução em THF, 0,11 ml, 0,11 mmol) . Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se mais TBAF (0,3 ml, 0,3 mmol) e agitou-se a reacção durante mais 2 horas. Diluiu-se a reacção com CH2CI2 e lavou-se com H20. Extraiu-se a fase aquosa uma vez com CH2C12. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgS04) , filtraram-se, e concentraram-se sob vácuo. Purificou-se o produto sobre gele de sílica com 5% MeOH/CH2Cl2 para se obter 211 o composto desejado (7s) (8 mg, 30 %, ~ 90% puro por 1H RMN e HPLC) . 3H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,81(s, 1H) , 7,36-7,31(m, 2H), 7,21-7,12(m, 4H), 6,85(s, 1H) , 6,81(t, J = 10,6 Hz, 1H), 5, 93 (s, 1H), 5, 41-5,38 (m, 1H) , 4,49 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 4, 43 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,57(t, J = 8,2 Hz, 3H) , 3,52(s, 3H), 2,13-2,0 7(m, 2H), l,25(s, 9H) , MS (APCI) m/z 476 (M+H)+; HPLC (5 a 95%) 2,79 minutos.
Fase A: 1—(5—t—Butil-2—motil—2H—pirazol-3-il)-3-{2-[1- -(3-dimetilamino-propil)-lH-indazol-5-ilamino]-benzil}-ureia (8s—1): Adicionou-se anidrido metanossulfónico (12 mg, 0,070 mmol) a uma solução de um álcool (7s) (24 mg, 0,050 mmol) e de diisopropiletilamina (20 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 1 hora. Adicionou-se dimetilamina (2,0 M em THF, 0,25 ml, 0,50 mmol) e agitou-se a reacção durante a noite. Adicionou-se mais dimetilamina (2,0 M em THF, 0,25 ml, 0,50 mmol) e agitou-se a reacção durante mais 2 dias. Seguidamente partilhou-se a mistura entre CHCI3 e água. Extraiu-se a fase aquosa uma vez com CHCI3. Reuniram--se as fases orgânicas, secaram-se (MgSCq), filtraram-se e concentraram-se sob vácuo. Purificou-se o produto bruto sobre gele de sílica com 5% MeOH/CH2Cl2 contendo 1% de Et3N para se obter o composto desejado (8s-l) (11 mg, rendimento 43%) sob a forma de uma espuma escura. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ
7,81 (s, 1H), 7,42(s, 1H), 7, 35- 7,33 (m, 2H) , 7, 19-7, 11(m, 4H) , 6,80-6, 75(m, 2H), 5,94(s, 1H) , 5, 55(m, 1H) , 4, 43 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,38 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,57(s, 3H), 2,2 4(t, J = 10,5 Hz, 2H) , 2,19 (s, 6H), 2, 08-2, 01(m, 2H) , 1,24(s, 9H) , MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+; HPLC(5 a 95%) 2,59 minutos.
Fase I: 1—(5—t-Butil—2-metil—2H—pirazol—3—il)—3—{2—[1- -(3-isopropilaminopropil)-lH-indazol-5-ilamino]-benzil}-ureia <8s-2) : adicionou-se anidrido metanossulfónico (18 mg, 0,11 212 mmol) a uma solução de um álcool (7s) (36 mg, 0,076 mmol) e de diisopropiletilamina (29 mg, 0,23 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução durante 1 hora. Adicionou-se isopropilamina (0,13 ml, 1,50 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 60 horas. Eliminaram-se os produtos voláteis sob vácuo. Purificou-se o produto bruto sobre gel de sílica com 5% MeOH/CH2Cl2 contendo 1% de Et2N e, em seguida, sobre gele de sílica CiS com CH3CN/H20 para se obter o composto desejado (8s-2) (8 mg, rendimento 20%) ΤΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,88(s, 1H), 7,51(d, J = 8,6 Hz , 1H), 7,31-7,24(m, 3H), 7,17-7,16(m, 2H), 6,93-6,89(m, 1H), 6,05(s, 1H), 4,52 (t, J = 10,2 Hz, 2H) , 4,41(s, 2H) , 3,57(s, 3H) ,
3,35-3,30(m, 1H), 3,03(t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H ), 1,2 9 (d, J = 6,3 Hz, 6H), l,26(s, 9H) , MS (ESI + ) m/z 517 (M+H)+; HPLC (5 a 95%) 2,61 minutos.
Exemplo 94 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 1-(5-t-butil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5--fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]ureia (7t-l) e 1-[5-t-butil-2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[5-fluoro--2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]ureia (7t-2) O Esquema reaccional para a síntese do composto 7t-2 apresenta-se na Figura 44.
Fase A: 5-Metoxi-l-metil-lH-indazole (2t): Tratou-se uma solução de 6-metoxi-indazole (lt) (5 g, 33,75 mmol; ver Tet. Lett., 43 (15):2695 (2002)) em DMF (200 ml) com carbonato de potássio (6,06 g, 43,87 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos adicionou-se iodeto de metilo (2,33 ml, 37,12 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 110 °C durante 18 horas. Uma LC mostrou um 213 resíduo mínimo de material inicial. Adicionou-se mais iodeto de metilo (2,33 ml) e continuou-se a agitação durante mais 18 horas. A LC mostrou uma mistura dos isómeros alquilados Ni e N2 2:1. Evaporou-se o solvente sob vácuo e tratou-se o resíduo com DCM e lavou-se com HC1 IN. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS, evaporou-se sob vácuo e purificou-se utilizando um "cartridge" Biotage mediante eluição com hexano/Et20 4:3, 3:1. Evaporaram-se as fracções desejadas reunidas (isómero Nl) sob vácuo para se obter o produto desejado (2t) sob a forma de um óleo amarelo (2,57 g; 47%). RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,38(d, J = 7,8 Hz , 1H), 7,17(dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13(d , J = 1,6 Hz, 1H) , 5,19-5,18(m, 1H) , 4,51-4,44(m, 1H) , 4, 43-4,36 (m, 1H) , 2,53- 2,45(m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), MS (ESI + ) m/z 163 (M+H) detectado.
Fase B: l-Metil-lH-indazol-5-ol (3t): A uma solução de (2t) (0,99 g, 6,1 mmol) em tolueno (30 ml) adicionou-se AICI3 (2,44 g, 18,3 mmol) à temperatura ambiente, após o que se formou uma mistura de cor púrpura. Após se submeter a refluxo durante 20 minutos, formou-se uma mistura de cor verde-azeitona. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se em um banho de água gelada. Recolheram-se os sólidos insolúveis por filtração (398 mg). Extraiu-se o filtrado com DCM, filtrou-se através de papel de filtro 1 PS, evaporou-se sob vácuo e purificou-se sobre uma coluna Biotage mediante eluição com (1:9) em seguida (3:7) Et20/DCM e finalmente (1:1) DCM/Et20. Evaporaram-se as fracções contendo o produto sob vácuo obtendo-se o composto (3t) sob a forma de uma espuma castanha (122 mg). Rendimento total, 520 mg (58 %). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,38(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,17(dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7, 13 (d , J = 1,6 Hz, 1H) , 5,19-5,18 (m, 214 1Η), 4,51-4,44 (m, 1H), 4, 43-4,36 (m, 1H), 2,53-2, 45 (m, 1H) , 2,36-2,30 (m, 1H), MS (ESI+) m/z 149 (M+H) detectado.
Fase C: 5-Fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzoni-trilo (4t) : Arrefeceu-se uma solução de (3t) (0,70 g, 4,74 mmol) em DMF (50 ml) à temperatura de 0 °C e tratou-se com 60% em peso de hidreto de sódio (0,28 g, 7,11 mmol) . Após agitação a essa temperatura durante 20 minutos, adicionou-se fluoreto de arilo (0,79 g, 5,69 mmol) à temperatura de 0 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Seguidamente arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 0 °C e tratou-se com água (50 ml), extraiu-se com Et20 (3 x 150 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água (2 x 20 ml), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 20 ml), secaram-se sobre MgS04 e evaporaram-se sob vácuo até à obtenção de um óleo. Purificou-se esse material por cromatografia em coluna “flash" (AcOEt/hexano = 2:3; mistura quente de tolueno e de DMF impregnada desse material). Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo e submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com tolueno. Obteve-se o composto (4t) sob a forma de cristais brancos, 1,09 g (rendimento do produto isolado 86%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,38(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,13 (d , J = 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18(m, 1H) , 4,51-4,44(m, 1H) , 4, 43-4,36 (m, 1H) , 2,53-2,45 (m, 1H) , 2,36-2,30 (m, 1H), MS (ESI + ) m/z 268 (M+H) detectado.
Fase D: Cloridrato de 5-fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5--iloxi)-benzilamina (5t): Purgou-se uma solução de (4t) (0,32 g, 1,22 mmol) em MeOH (20 ml) com azoto e tratou-se com Pd (OH) 2/catalisador C 20% (15% em peso, 180 mg) seguido por HC1 concentrado (0,3 ml, 3,6 mmol). Após purga adicional com 215 azoto, colocou-se um balão contendo hidrogénio na parte superior do balão. Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, a LC indicou não se encontrar presente nenhum material inicial. Filtrou-se o catalisador através de um tampão de gele de silica/Celite/areia e lavou-se com MeOH. Evaporou-se o solvente sob vácuo e co-evaporou-se o resíduo a partir de éter. Armazenou-se a espuma amarela clara resultante (5t) sob N2, 0,34 g (rendimento do produto isolado 91%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,38(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,17(dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13(d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18 m, 1H), 4,51-4,44(m, 1H), 4,43-4,36(m, 1H), 2,53-2,45(m, 1H), 2,36 -2,30 (m, 1H), MS (ESI + ) m/z 272 (M+H) detectado.
Fase E: 1-(5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5--fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]ureia (7t-l):
Tratou-se uma solução de (5t) (70 mg, 0,23 mmol) em DMF (1 ml) com o carbamato correspondente (6t-l) (100 mg, 0,25 mmol) seguido por DIEA (99 μΐ, 0,57 mmol). Aqueceu-se a mistura à temperatura de 80 °C durante 18 horas sob purga de azoto. Evaporou-se o solvente sob vácuo e retomou-se o resíduo em DCM e lavou-se com HC1 IN. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS e evaporou-se sob vácuo até à obtenção de um óleo que se purificou sobre um "cartridge" de gel de sílica SepPak mediante eluição com DCM/Et20 10:1. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o composto desejado (7t-l) sob a forma de um óleo amarelo pálido (80 mg, rendimento do produto isolado 67%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17(dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7, 13 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 5,19-5,18(m, 1H) , 4,51- 4,44(m, 1H) , 4,43-4,36(m, 1H) , 2,53-2,45 (m, 1H), 2, 36-2,30 (m, 1H) , MS (ESI+) m/z 527 (M+H) detectado. 216
Fase F: 1-[5-t-Butil-2-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]--3-[5-fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]ureia (7t--2): Tratou-se uma solução de (5t) (74 mg, 0,57 mmol) em DMF (1 ml) com o carbamato correspondente (6t-2) (110 mg, 0,25 mmol) seguido por DIEA (99 ml, 0,57 mmol) . Aqueceu-se a mistura à temperatura de 80 °C durante 18 horas, sob purga de azoto. Evaporou-se o solvente sob vácuo e retomou-se o residuo em DCM e lavou-se com HC1 IN. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS e evaporou-se sob vácuo até à obtenção de um óleo que se purificou sobre um "cartridge" de gele de sílica SepPak mediante eluição com (10:1) DCM/Et20. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o composto pretendido (7t-2) sob a forma de um óleo amarelo pálido (80 mg. rendimento do produto isolado 64% RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,38(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13(d, J = 1,6 Hz, 1H) ,
2,45 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H) , MS (ESI + ) m/z 547 (M+H) detectado.
De um modo semelhante sintetizaram-se os compostos seguintes.
Exemplo 95 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 2-(1-ciclobutilmetil-lH-indazol)-5-fluoro-benzilamida do ácido ciclopropanocarboxílico (9t)
Tratou-se uma solução de (8t) (20 mg, 0,06 mmol; preparado como no Exemplo 94, Fases A-E) em DCM (0,5 ml) com 217 uma base (13 μΐ, 0,09 mmol) seguindo-se o cloreto de ciclopropanocarbonilo (6 μΐ, 0,07 mmol) à temperatura ambiente, sob purga de azoto. Agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente e em seguida purificou-se sobre um "cartridge" de gele de sílica SepPak mediante eluição com (10:1) DCM-Et20. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o produto (9t) sob a forma de um óleo amarelo pálido, 10,2 mg (rendimento do produto isolado 42%). MS (ESI+) m/z 394 (M+H) detectado.
Exemplo 96 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de N-[5-fluoro-2-(l-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)--benzil]-3-trifluorometil benzamida (llt)
Tratou-se uma solução do composto (lOt) (14 mg, 0,05 mmol; preparado como no Exemplo 94, Fases A-E) em D CM (0,5 ml) com uma base (11 μΐ, 0,06 mmol) e depois com cloreto de 3-trifluorometilbenzoilo (12 mg, 0,075 mmol) à temperatura ambiente, sob purga de azoto. Agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente e purificou-se depois sobre um "cartridge" de gele de sílica SepPak mediante eluição com (10:1) DCM-Et20. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o produto (llt) sob a forma de um óleo amarelo, 16,6 mg (rendimento do produto isolado 53%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCls) δ 7,38(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,13(d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,19-5,18(m, 1H), 218 4,51-4,44(m, 1H) , 4, 43-4,36 (m, 1H) , 2,53-2, 45(m, 1H), 2,36- 2,30 (m, 1H), MS (ESI + ) m/z 468 (M+H) detectado.
Exemplo 97 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de N-[2-(l-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-2--(3-trifluorometilfenil)-acetamide (14t)
Tratou-se uma solução de ácido (3-trifluorometilfenil)-acético (12t) (10 mg, 0,051 mmol) em THF (0,5 ml) com 1,1- -carbonildiimidazole (CDI, 9 mg, 0,055 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, sob purga de azoto, adicionou-se benzilamina (13t) (17 mg, 0,05 mmol, preparada como no Exemplo 94, Fases A-E) à temperatura ambiente. Continuou-se a agitação durante mais 18 horas. Evaporou-se o solvente sob vácuo e retomou-se o resíduo em DCM e purificou-se em um "cartridge" de gele de sílica SepPak mediante eluição com (10:1) DCM-Et20. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o produto (14t) sob a forma de um óleo amarelo pálido (10 mg, rendimento do produto isolado 42%) . MS (ESI + ) m/z 482 (M+H) detectado.
Exemplo 98 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 5-fluoro-2-(l-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)-ben-zilamida do ácido 5-t-butil-l-piridin-2-il-lH-pirazole-4-car-boxílico (16t) 219 HO»
Tratou-se uma solução de ácido 5-t-butil-l-piridin-2-il--lH-pirazole-4-carboxílico (15t) (12 mg, 0,05 mmol) em THF (0,5 ml) com 1,1-carbonildiimidazole (CDI, 9 mg, 0,05 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, sob purga de azoto, adicionou-se benzilamina (131) (15 mg, 0,05 mmol; preparada como no
Exemplo 94, Fases A-E) à temperatura ambiente. Continuou-se a agitação durante mais 18 horas. Evaporou-se o solvente sob vácuo e retomou-se o resíduo em DCM e purificou-se sobre um "cartridge" de gele de sílica SepPak mediante eluição com 2 a 10% de MeOH em DCM. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o produto (16t) sob a forma de um óleo amarelo, 5,2 mg (rendimento do produto isolado 23%). MS (ESI+) m/z 541 (M+H) detectado.
Exemplo 99 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 2-ciclopropil-N-[5-fluoro-2-(1-isobutil-lH-in-dazo1-5-iloxi)-benzil]-acetamida (181) O.
Adicionou-se uma solução do composto (13t) (15 mg, 0,05 mmol, preparado como no Exemplo 94, Fases A-E) em DCM (0,5 220 ml) ao correspondente ácido TFP (17t) (1 mmol/g), à temperatura ambiente. Agitou-se {“was shaken") a mistura durante 18 horas. Lavou-se a resina com DCM. Concentraram-se os filtrados reunidos sob vácuo e purificaram-se sobre um "cartridge" de gele de sílica SepPak mediante eluição com (10:1) DCM-Et20. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o produto (18t) sob a forma de um óleo amarelo (12,6 mg, rendimento do produto isolado 66%). MS (ESI+) m/z 400 (M+H) detectado.
Exemplo 100 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 3-cloro-N-[5-fluoro-2-(l-isobutil-lH-indazol-5--iloxi)-benzilbenzamida (20t)
Uma solução de (13t) (15 mg, 0,05 mmol; preparado como no Exemplo 94, Fases A-E) em DCM (0,5 ml) adicionou-se ao correspondente ácido TFP (19t) (1 mmol/g) à temperatura ambiente. Agitou-se {"was shaken") a mistura durante 18 horas. Lavou-se a resina com DCM. Concentraram-se os filtrados reunidos sob vácuo e purificaram-se sobre "cartridge" de gele de sílica SepPak mediante eluição com (10:1) DCM-Et20. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o produto (20t) sob a forma de um óleo amarelo (14,4 mg, rendimento do produto isolado 66%). MS (ESI+) m/z 452 (M+H) detectado.
Exemplo 101 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparaçao de N-[5-fluoro-2-(1-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)- 221 -benzil]-4-trifluorometilbenzenossulfonamida (21t) 221
'F
Tratou-se uma solução do composto (13t) (15 mg, 0,04 mmol; preparado como no Exemplo 94, Fases A-E) em piridina (0,5 ml) com cloreto de 4-trifluorometilbenzenossulfonilo (13 mg, 0,05 mmol) à temperatura ambiente sob purga de azoto. Agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente sob vácuo, retomou-se em DCM e lavou--se com HC1 IN. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS, concentrou-se sob vácuo e purificou-se sobre um "cartridge" de gel de sílica SepPak mediante eluição com (10:1) DCM-Et20. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo para se obter o produto (21t) sob a forma de um óleo amarelo, 15,6 mg (rendimento do produto isolado 70%). MS (ESI+) m/z 522 (M+H) detectado.
Exemplo 102 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de N-[5-fluoro-2-(1-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)--benzil]-metanossulfonamida (22t)
ch3 I3t I4t
Tratou-se uma solução do composto (131) (15 mg, 0,043 mmol; preparado como no Exemplo 94, Fases A-E) em piridina (0,5 ml) com cloreto de metanossulfonilo (4 μΐ, 0,05 mmol) à 222 temperatura ambiente, sob purga de azoto. Agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se 0 solvente sob vácuo, retomou-se com DCM e lavou-se com HC1 IN. Filtrou-se a camada orgânica através de papel de filtro 1 PS, concentrou-se sob vácuo e purificou-se sobre um "cartridge" de gele de silica SepPak mediante eluição com (10:1) DCM-—Et2<0. Evaporaram-se as fracções desejadas sob vácuo até à obtenção de um óleo amarelo (2 21), 13,1 mg (rendimento do produto isolado 78%). MS (ESI+) m/z 392 (M+H) detectado.
Exemplo 103 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 5-fluoro-2-(lH-indazol-5-iloxi)-benzonitrilo (26t) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 26t apresenta-se na Figura 45.
Fase A: 5-Fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (23t): 2,5-di- fluorobenzonitrilo (14,9 g, 107 mmol) e álcool benzílico (11,1 ml, 11,6 g, 107 mmol) dissolveram-se em DMF (330 ml) e arrefeceram-se até à temperatura de 0 °C. Adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo, 6,40 g, 161 mmol) à solução à temperatura de 0 °C e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, arrefeceu-se a solução reaccional até à temperatura de 0 °C e adicionou-se gradualmente água (330 ml) à solução. Transferiu-se a mistura para uma ampola de decantação e extraiu-se 3 vezes com 500 ml de Et20. Lavaram--se as camadas orgânicas reunidas com 100 ml de água duas vezes, uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se depois sobre MgS04. Após filtração, concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obter um 223 sólido bruto amarelo pálido. Dissolveu-se o sólido bruto em MeOH (500 ml). À solução adicionou-se paládio sobre carvão activado a 10 % sob atmosfera de azoto. Substituindo o azoto no estado gasoso por hidrogénio no estado gasoso, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente (se a reacção não ocorreu em 30 minutos, separou-se o paládio sobre carvão por filtração e iniciou-se de novo). Após 2 horas de agitação, separou-se o paládio sobre carvão por filtração e lavou-se com MeOH. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo pálido. Recristalizou-se o sólido a partir de tolueno quente (100 ml) mediante adição de hexano (10 ml) seguida pelo arrefecimento até à temperatura de 0 °C. Lavaram-se as agulhas brancas obtidas com uma mistura 1:1 de tolueno e hexano (7,23 g, rendimento 49%). Concentrou-se o licor mãe e purificou-se sobre gele de sílica com Et20/hexano (2:3 - 1:1) para se obter o composto desejado (23t) (6,94 g, rendimento 47%). Total 14,2 g (rendimento 96%) em duas fases. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ll,09(s, 1H), 7,58(dd, J = 8,4, 3,2 Hz , 1H), 7,40 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H) , 7, 03 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H) ppm.
Fase B: 5—Fluoro-2-(3-metil-4-nitrofenoxi)-benzonitrilo (24t): O composto intermédio (23t) (10,0 g, 72,9 mmol), 4--fluoro-2-metil-l-nitrobenzeno (13,6 g, 87,5 mmol) e carbonato de potássio (11,1 g, 80,2 mmol) dissolveram-se em dimetilacetamida (DMA 400 ml) , e em seguida aqueceu-se a mistura até à temperatura de 100 °C sob agitação enérgica. Após 16 horas de agitação, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente em seguida adicionaram-se 400 ml de água à mistura. Extraiu-se a mistura três vezes com 500 ml de Et20. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas três vezes com 100 ml de água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seguidamente secou-se a solução sobre 224
MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o sólido bruto cor de laranja obtido com 100 ml de hexano aquecido (a uma temperatura próxima de 50 °C) e ainda com 400 ml de hexano (não aquecido) para se obter um sólido amarelo pálido (16,4 g) . Concentrou-se o filtrado cor de laranja e purificou-se o resíduo sobre gele de sílica com Et20/hexano (1:4 - 1:3) para se obter um sólido ligeiramente cor de laranja que se lavou com uma mistura de Et20 e hexano (1:3) (1,2 g). Reuniram-se dois lotes do sólido amarelo pálido para se obter o composto (24t) (17,6 g, rendimento 89%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 7,6, 3,1 Hz, 1H) , 7,35(ddd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 7,09(dd, J = 9,5, 4,7 Hz, 1H), 6,95-6,87(m, 2H), 2,62 (s, 3H) ppm.
Fase C: 2-(4-Amino-3-motilfenoxi)-5-fluorobenzonitrilo (25t): O composto intermédio (24t) (14,3 g, mmol) e zinco em pó (17,2 g, 263 mmol) suspenderam-se em um solvente misto de MeOH/THF (1:1, 125 ml) e adicionou-se uma solução saturada de NH4C1 (125 ml). A mistura reaccional ficou quente. Houve uma alteração evidente na suspensão do zinco. A reacção foi concluída em 10 minutos. A mistura reaccional filtrou-se através de um tampão de sílica e diluiu-se com EtOAc e uma solução saturada de NaHCCh· Separaram-se as camadas e secaram-se as orgânicas reunidas sobre MgS04 e concentraram--se sob pressão reduzida. O resíduo bruto (25t) era suficientemente puro para se realizar um espectro de RMN. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7, 83 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, 1H) 7,47(td, J = 8,9, 3,1 Hz , 1H), 6, 83-6, 77 (m, 2H) , 6,74 (dd, J 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H) 2,06(s, 3H) ppm. 225
Fase D: 5-Fluoro-2-(lH-indazol-5-iloxi)-benzonitrilo (26t) : 0 composto intermédio (25t) (13,2 g, 54,5 mmol) e NH4BF4 dissolveram-se em 550 ml de solvente misto de AcOH e água (2:1) e arrefeceram-se até à temperatura de 0 °C.
Adicionaram-se HC1 concentrado (12N, 23 ml, 272 mmol) e NaN02 (4,14 g, 59,9 mmol) à solução à temperatura de 0 °C, depois deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se. Após 3 horas de agitação, concentrou-se a solução sob pressão reduzida e submeteu-se o residuo a destilação azeotrópica com tolueno quatro vezes até à secura para se obter um sólido bruto amarelo pálido. Dissolveu-se o sólido em 600 ml de EtOAc e adicionou-se KOAc à solução depois do que se agitou a mistura à temperatura ambiente. Em 30 minutos, a solução amarela tornou-se laranja e continuou-se a agitação. Após agitação durante a noite, filtrou-se a suspensão cor de laranja e lavou-se com EtOAc algumas vezes até o volume total de 1000 ml. Transferiu-se a solução orgânica para uma ampola de decantação e lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o sólido bruto cor de laranja obtido sobre gele de silica com EtOAc/hexano (1:2 - 1:1) para se obter um sólido cor de laranja (13,2 g) que se lavou com tolueno. Concentrou-se a solução de tolueno de cor laranja e lavou-se com tolueno novamente. Repetindo a mesma lavagem com tolueno obteve-se o composto (26t) sob a forma de um sólido de cor laranja (11,7 g, rendimento 84 % em 2 fases) . XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 12,12 (s, 1H) , 8,03(s, 1H), 7,58(d, J = 9,4 Hz , 1H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz , 1H) , 7,37 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,18 (ddd, J = 9,4, 7,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,13(dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H) , 6,80(dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 1H) ppm. 226
Exemplo 104 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparaçao de 3-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-1-[5--fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-1-metilureia (28t) O esquema reaccional para a síntese do composto 28t apresenta-se na Figura 46.
Fase A: Cloridrato de 5-Fluoro-2- (l-metil-lH-i.ndazol-5--iloxi)-benzilamina (5t): 0 composto intermédio (4t) (1,13 g, 4,23 mmol, preparado como no Exemplo 94, Fases A-C) dissolveu-se em metanol (50 ml) e adicionou-se hidróxido de paládio sobre carvão activado a 20% (0,50 g, 0,71 mmol) à solução sob atmosfera de azoto. Após a adição de HC1 concentrado (12N, 5,0 ml, 60 mmol), agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante a noite (18 horas). Filtrou--se a mistura e lavou-se o hidróxido de paládio com MeOH. Após evaporação, submeteu-se o resíduo bruto a destilação azeotrópica com uma mistura de tolueno e de EtOH até à secura para se obter o composto (5t) sob a forma de um pó branco (1,29 g, rendimento 99%) ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,72(br, 3H), 8,01(s, 1H), 7,73(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57(dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 7,3 8 (s, 1H), 7,19(d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7,04(td, J = 74,8, 3,1 Hz, 1H), 7,02(dd, J = 195,1, 4,7 Hz, 1H), 4,07(s, 3H) ppm.
Fase B: Éster t-butilico do ácido [5-fluoro-2-(1-metil--lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-carbâmico (26t): Dissolveu-se o composto intermédio (5t) (134 mg, 0,43 mmol) em CH2CI2 (5 ml) e adicionaram-se à solução diisopropiletilamina (151 μΐ, 112 mg, 0,87 mmol) e dicarbonato de di-t-butilo (94,7 mg, 0,43 mmol). Após agitação durante a noite (12 horas), diluiu-se a 227 mistura reaccional com acetato de etilo (100 ml), lavou-se com HC1 0,2N (5 ml), uma solução saturada de NaHC03 (5 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo bruto amarelo, que se purificou sobre gele de sílica com EtOAc/hexano (1:2) para se obter o produto (26t) sob a forma de um óleo incolor (150 mg, rendimento 93%) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,85(s, 1H), 7,35(d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 3H) , 6,87(t, J = 9,4 Hz, 1H) , 6,75(dd, J = 8,7 , 4,7 Hz, 1H), 5,09(br, 1H), 4,35(d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,06(s, 3H) , l,42(s, 9H) ppm.
Fase C: Éster t-butílico do ácido [5-fluoro-2-(1-metil--lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-metilcarbâmico (27t): Dissolveu--se o composto intermédio (26t) (50 mg, 0,135 mmol) em DMF (2 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Adicionaram-se hidreto de sódio (60 %, 8,1 mg, 0,20 mmol) e iodeto de metilo (42 μΐ, 95,5 mg, 0,67 mmol) à solução à temperatura de 0 °C e em seguida deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Após 1 hora de agitação, verteu-se a mistura sobre uma solução saturada de NH4C1 e extraiu-se 3 vezes com 30 ml de éter. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 5 ml de água duas vezes e uma com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgS04 e evaporaram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo amarelo pálido sobre gele de sílica com EtOAc/hexano (1:2) para se obter o composto (27t) sob a forma de um óleo incolor (52 mg, quantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,83(s, 1H) , 7,35(s, 0,4 H), 7, 33(s, 0,6 H) i , 7, 11(s, 0,6 H) , 7, 08 (s, 1,4 H) , 6,98(d, J = = 8,6 Hz, 1H) , 6,92-6,81 (m, D , 6,81-6,73 (m, i—1 4, 49(s, O co H) , 4,45 (s, 1,2 H), 4,04(s, 3H) , 2,89(s, 1,8 H) , 2,85(s, 1,2 Η), 1,45 (s, 3,6 Η), 1,41(s, 5,4 H) ppm. 228
Fase D: 3-(5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-1-[5- -fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-1-metil—ureia (28t) : 0 composto intermédio (27t) (52 mg, 0,135 mmol) dissolveu-se em CH2CI2 (2 ml) e adicionou-se TFA (1 ml) à solução à temperatura ambiente. Após 1 hora de agitação, evaporou-se a solução reaccional sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com EtOAc (50 ml) e neutralizou-se com uma solução saturada de NaHC03, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo bruto amarelo pálido em DMA (2 ml) . Adicionaram-se o carbamato (61 — -1) e diisopropiletilamina à solução e aqueceu-se até à temperatura de 80 °C em um tubo vedado. Após 16 horas de agitação, diluiu-se a mistura reaccional com Et20 (50 ml) e lavou-se com 5 ml de água três vezes e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio uma vez, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo bruto por cromatografia em coluna "flash" (acetato de etilo/hexano 1:1) para se obter o composto (281) sob a forma de uma espuma branca (63,8 mg, rendimento 87% em 2 fases). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 83 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,22(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7, 13 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,02(s, lH),6,98(d, J = 8,6 Hz, 1H), 6, 89 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,72(dd, J = 7,7, 4,7
Hz , 1H), 6,62(s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,51(s, 2H), 4,05(s, 3H), 2,94(s, 2H), 2,32(s, 3H), 1,30 (s, 9H) ppm.
Exemplo 105 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 1-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-15--fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxil-benzil]-1-metilureia (32t) 229 0 esquema reaccional para a síntese do composto 32t apresenta-se na Figura 47.
Fase A: [5-Fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-ben- zil]-(4-metoxibenzil)-amina (29t): 0 composto intermédio (5t) (136 mg, 0,442 mmol, preparado como no Exemplo 106, Fase A) dissolveu-se em EtOAc (100 ml) e neutralizou-se com uma solução saturada de NaHCC>3, em seguida lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter a amina livre. A amina livre dissolveu-se em 1,2-dicloroetano (5 ml) e adicionou-se p-anisaldeído à solução à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, evaporou-se a solução sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em MeOH (5 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Adicionou-se boro-hi-dreto de sódio à solução à temperatura de 0 °C. Após 40 minutos de agitação à temperatura de 0 °C, interrompeu-se a mistura reaccional com algumas gotas de ácido acético à temperatura de 0 °C, em seguida evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com EtOAc (50 ml) e neutralizou-se com uma solução saturada de NaHC03 e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se para se obter sob a forma de um óleo bruto que se purificou sobre gele de sílica com EtOAc/hexano (1:1) com Et3N 1% para se obter 0 composto (291) sob a forma de um óleo menos corado (139 mg, rendimento 80%) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 (s, 1H), 7, 34(d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7, 28 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,23- 7,15(m, 2H), 7,13-7,06(m, 2H), 6,92-6,85(m, 2H), 6,84-6,78(m, 2H), 4, 61 (s, 1H), 4, 06 (s, 3H) ; 3,82(s, 2H) , 3,77(s, 3H) , 3,72(s, 2H) ppm.
Fase B: 3-(5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-1-[5- 230 -fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-1-(4-metoxi-benzil)—ureia (30t): O composto intermédio (29t) (135 mg, 0,354 mmol), tricloroetilcarbamato (6t-l) (154mg; 0,379 mmol) e diisopropilamina (120 μΐ, 89 mg, 0,69 mmol) dissolveram-se em DMA (5 ml) e aqueceram-se até à temperatura de 80 °C. Após 12 horas de agitação à temperatura de 80 °C, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter (50 ml) e lavou-se com 5 ml de água três vezes e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo bruto obtido sobre gele de sílica com EtOAc/hexano (2:3) para se obter o composto (30t) sob a forma de um óleo incolor (180 mg, rendimento 83%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,82(s, 1H), 7, 07-6, 95 (m, 8H), 6, 94-6, 89 (m, 1H), 6, 89-6, 84 (m, 1H), 7,29(d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75(d, J = 8,6
Hz, 2H), 6,69(dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 6,60(s, 1H), 6,41(s, 1H) , 4,5 7 ( s, 2H), 4,44(s, 2H) , 4,04(s, 3H) , 3,78(s, 1H) , 3,77(s, 3H), 2,31(s, 3H), l,30(s, 9H) ppm.
Fase C: 1-(5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5--fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-3-(4-metoxi-benzil)—1—metil—ureia(31t) : Dissolveu-se o composto intermédio (30t) (150 mg, 0,23 mmol) em DMF (2 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Adicionaram-se à solução hidreto de sódio (60 % em óleo, 14 mg, 0,36 mmol) e iodeto de metilo (73,8 μΐ, 168 mg, 1,19 mmol) à temperatura de 0 °C e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0 °C durante 1 hora. Interrompeu-se a mistura reaccional por adição de 5 ml de água à temperatura de 0 °C, e em seguida extraiu-se três vezes com 50 ml de Et2<3. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 5 ml de água duas vezes e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se sob pressão 231 reduzida. Purificou-se o residuo sobre gele de silica com EtOAc/hexano (1:2) para se obter o composto (31t) sob a forma de um composto amorfo amarelo pálido (134 mg, rendimento 87%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,82(s, 1H), 7,37(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7, 15-7, 02 (m, 2H) , 7,00-6,81(m, 6H), 6,80-6,60(m, 3H), 5,85(s, 1H), 4,21(s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4, 05(s, 3H), 3,76(s, 3H), 2,98(s, 3H), 2,29(s, 3H), 1,23(s, 9H) ppm.
Fase D: 1-(5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5- -fluoro-2-(l-metil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-1-metilureia (32t) : Dissolveu-se o composto intermédio (31t) (85 mg, 0,131 mmol) em 5 ml de solução de anisole a 2 % (v/v) em ácido trifluoroacético e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após evaporação, dissolveu-se o residuo bruto em EtOAc (80 ml) e neutralizou-se com uma solução saturada de NaHC03, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo bruto obtido sobre gele de silica com EtOAc/hexano (2:3) para se obter o composto (32t) sob a forma de um composto amorfo branco (68,6 mg, rendimento 99%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,84(s, 1H) , 7,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,25(d, J = 7,8 Hz , 2H) , 7,13(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7, 0 7 (t, J = 10,2 Hz, 1H) , 7, 20-6, 96 (m, 1H) , 6, 93(td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,85(td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,68(dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 6,ll(s, 1H), 5,31(t, J = 6,3 Hz, 0,8H), 5, 17(t, J = 6,3 Hz, 0,2 H), 4, 48-4, 26(m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,00(s, 3H), 2,33(s, 2,4 H), 2,32(s, 0,6 H), l,36(s, 1,8 H), l,29(s, 7,2H) ppm.
Exemplo 106 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 1-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5- 232 -fluoro-2-(1-metil-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5-iloxi)--benzil]-ureia (4u) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 4u apresenta-se na Figura 48.
Fase A: 5-Fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (23t): Em DMF (330 ml) dissolveram-se 2,5-difluorobenzonitrilo (14,9 g, 107 mmol) e álcool benzílico (11,1 ml, 11,6 g, 107 mmol) e arrefeceram-se até à temperatura de 0 °C. Adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo, 6,40 g; 161 mmol) à solução à temperatura de 0 °C e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, arrefeceu-se a solução reaccional até à temperatura de 0 °C e gradualmente adicionou-se água (330 ml) à solução. Transferiu-se a mistura para uma ampola de decantação e extraiu-se três vezes com 500 ml de Et20. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas duas vezes com 100 ml de água, uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secaram-se sobre MgSCg. Após filtração, concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obter um sólido bruto amarelo pálido. Dissolveu-se o sólido bruto em MeOH (500 ml). À solução adicionou-se paládio sobre carvão activado a 10 % sob uma atmosfera de azoto. Substituindo azoto no estado gasoso por hidrogénio no estado gasoso, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente (se a reacção não ocorreu em 30 minutos, separou-se o Pd/C por filtração e iniciou-se a reacção novamente). Após 2 horas de agitação, separou-se o paládio sobre carvão por filtração e lavou-se com MeOH. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo pálido. Recristalizou-se o sólido em tolueno quente (100 ml) por adição de hexano (10 ml) seguindo-se o arrefecimento até à 233 temperatura de 0 °C. Lavaram-se as agulhas brancas obtidas com uma mistura de tolueno e hexano 1:1 (7,23 g, rendimento 49 %). Concentrou-se o licor mãe e purificou-se sobre gel de sílica com Et20/hexano (2:3 - 1:1 ) para se obter o composto desejado (23t) (6,94 g, rendimento 47 %) . Total 14,2 g (rendimento 96% ) em 2 fases. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 0 9 (s, 1H), 7,5 8 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H) , 7,40(td, J = 8,6, 3,2 Hz , 1H), 7,03(dd, J = 9,2, 4,4 Hz , 1H) ppm.
Fase B: 5-Fluoro-2-(4-metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)--benzonitrilo (lu) : O composto intermédio (23t) (1,78 g , 13,0 mmol), 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (2,31 g, 13,0 mmol) e carbonato de potássio (1,80 g, 13,0 mmol) dissolveram-se em DMF (120 ml). Quando a mistura aqueceu até à temperatura de 60 °C, a solução incolor tornou-se azul em 10 minutos. Depois de 16 horas de agitação à temperatura de 60 °C, deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e depois diluiu-se com 100 ml de Et20. Removeu-se o precipitado inorgânico por filtração e lavou-se com Et20. Transferiram-se as soluções orgânicas reunidas (600 ml no total) para uma ampola de decantação e lavaram-se com 60 ml de água três vezes e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre MgS04 e concentrou-se depois sob pressão reduzida para se obter um sólido bruto castanho. Dissolveu-se o sólido bruto em MeOH (240 ml). À solução adicionou-se paládio a 10% sobre carvão activado sob atmosfera de azoto. Substituindo azoto no estado gasoso por hidrogénio no estado gasoso, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente (se a reacção não ocorreu em 30 minutos, separou-se o Pd/C por filtração e iniciou-se a reacção novamente). Após 1,5 horas de agitação, separou-se o paládio sobre carvão por filtração e lavou-se com MeOH. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obter um 234 sólido amarelo pálido. Purificou-se o composto bruto sobre gel de sílica com EtOAc/hexano (1/1-3/2) para se obter o composto (lu) sob a forma de um sólido branco (2,21 g, rendimento 70% em 2 fases). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,57(s, 1H) , 7,33 (ddd, J = 7,8 , 3,1, 1,6 Hz, 1H) , 7, 29-7, 22(m, 1H) , 7,23 (s, OH), 7,15 (ddd, J = 9,3, 4,7, 1,6 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H), 2,22(s, 3H) ppm.
Fase C: 5—Fluoro-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5-iloxi)-—benzonitrilo (2u): O composto intermédio (lu) (0,25 g, 1,03 inmol) e NH4BF4 (0,22 g, 2,06 mmol) dissolveram-se em 10 ml do solvente misto AcOH/água (2:1) e arrefeceram-se até à temperatura de 0 °C seguindo-se a adição de HC1 concentrado (0,43 ml, 5,16 mmol) e de NaNC>2 (0,078 g, 1,13 mmol) à solução à temperatura de 0 °C. A cor da solução virou imediatamente para amarelo quando se adicionou o nitrato de sódio. Seguidamente deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com tolueno três vezes para se remover a água, para se obter um sólido bruto amarelo pálido. Dissolveu-se o sólido em 10 ml de EtOAc e adicionou--se KOAc à solução. A cor da suspensão virou para laranja escuro em 30 minutos e em seguida agitou-se durante mais uma hora. Removeu-se o sal inorgânico branco por filtração e lavou-se com EtOAc. Diluiram-se os filtrados reunidos com EtOAc até 100 ml de volume total e transferiram-se para uma ampola de decantação, lavaram-se com uma solução saturada de NaHC03 (10 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se e evaporaram-se para se obter um sólido cor de laranja escura. Purificou-se o sólido bruto sobre gele de sílica com EtOAc/hexano (2:3) para se obter um sólido amarelo alaranjado (2u) (0,23 g, 235 rendimento 88% em 2 fases). RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,65(s, 1H) , 8,15 (s , 1H), 7,30-7,34 (m , 2H) , 7,32-7,22 (m, 2H) , 7,12(dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H) ppm.
Fase D: 5-Fluoro-2-(1-metil-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5--iloxi)-benzonitrilo (3u): O composto intermédio (2u) (0,23 g) dissolveu-se em DMF (9 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Hidreto de sódio (60% em óleo, 0,054 g, 1,36 mmol) e iode to de meti lo (0,28 ml, 642 mg, 4,52 mmol) adicionaram-se à solução à temperatura de 0 °C e em seguida agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura de 0 °C. Interrompeu-se a mistura com 10 ml de água e extraiu-se três vezes com 30 ml de éter. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 5 ml de água duas vezes e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo oleoso bruto sobre gele de sílica com EtOAc/hexano (1:1) para se obter um óleo incolor (3u) (0,124 g, rendimento 51%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,56(s, 1H), 8,02(s, 1H) , 7, 40-7,32 (m, 2H) , 7,31-7,23(m, 2H) , 7,ll-7,05(m, 1H, 4,17(s, 3H) ppm.
Fase E: 1-(5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3- -[5-fluoro-2-(1-metil-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-5-iloxi)--benzil]-ureia (4u): O composto intermédio (3u) dissolveu-se em 10 ml de MeOH e em seguida adicionaram-se à solução HC1 concentrado (12N, 1,0 ml, 12 mmol) e paládio a 10% sobre carvão activado. Agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio.
Após 24 horas de agitação, separou-se o paládio sobre carvão activado por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo obtido a destilação 236 azeotrópica com uma mistura de tolueno e de etanol duas vezes até à secura para se obter o cloridrato da amina sob a forma de um sal bruto. Dissolveu-se o sal bruto em 5 ml de DMF. Adicionaram-se à solução diisopropiletilamina e carbamato de tricloroetilo e aqueceram-se até à temperatura de 80 °C. Após 16 horas de agitação, eliminou-se a DMF por evaporação sob pressão reduzida e diluiu-se o residuo com 50 ml de EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo bruto obtido por TLC preparativa com EtOAc/hexano (2:1) e em seguida CH2C12 a 100% para se obter um óleo incolor (4u) (9,0 mg, rendimento 4%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 (s, 1H), 7,9 0 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20(d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,06-7, 00 (m, 2H) , 6,91 (td, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H) , 6,82(dd, J II co 4, 7 Hz, 1H) , 6,46 (br, 1H) , 6,18(s, 1H) , 5,84 (t, J = 8,6 Hz, E \—1 4,36(s, 1H), 4,3 4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,28(s, 3H), l,28(s, 9H) ppm.
Exemplo 107 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 1-(5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[5--fluoro-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)--benzil]-ureia (7v) e 1-(5-t-buti1-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-(3--pirrolidin-l-ilmetilbenzo[d]isoxazol-6-iloxi)-benzil]-ureia (8v) O esquema reaccional para a síntese dos compostos 7v e 8v apresenta-se na Figura 49. 237
Fase A: 5-Fluoro-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-benzonitrilo (3v) : 0 3-metil-benzo[d]isoxazol-6-ol (lv) (referência de síntese, ver Indian J. Chem. Sect.B;. 19:571--575 (1980)) (1,58 g, 10,6 mmol) e o 2,5-difluorobenzonitrilo (2v) (1,47 g, 10,6 mmol) misturaram-se com carbonato de potássio (1,46 g. 10,6 mmol) em 15 ml de DMA anidro. Aqueceu--se a reacção em um banho à temperatura de 100 °C durante 6 horas. Arrefeceu-se a reacção e diluiu-se com EtOAc (200 ml) e lavou-se três vezes com água, NH4C1, NaHCC>3, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução orgânica sobre MgS04 e concentrou-se. Purificou-se o resíduo bruto por cromatografia em coluna (sílica, CH2Cl2/hexano 70--80%) para se obter o composto (3v) (1,65 g, rendimento 58%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 63(d, J = 8,6 Hz, \—1 7, 44- 7,41(m, 1H) , 7,33-7,26 (m , 1H) , 7, 10 - 7,06 (M, 2H) , 7, 03 (dd, J C\] OO II 4, 7 Hz, 1H), 2, 59 (s, 3H) , MS (ESI+) m/ z 269 (M+H) detectado.
Fase B: 2-(3-bromometilbenzo[d]isoxazol-6-iloxi)-5--fluorobenzonitrilo (4v) : Em um tubo de pressão de 15 ml misturaram-se 5-fluoro-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)--benzonitrilo (3v), (0,87 g, 3,2 mmol), N-bromossuccinimida (0,82 g, 4,6 mmol), peróxido de benzoílo (0,12 g, 0,49 mmol) e o-diclorobenzeno (6 ml). Agitou-se a mistura e aqueceu-se em um banho à temperatura de 150 °C. Após 2,5 horas arrefeceu-se a reacção e purificou-se o resíduo directamente por cromatografia em coluna (sílica, CH2Cl2/hexanos 70%) para se obter o composto (4v) (0,29 g, rendimento 26%) mais o material inicial recuperado (3v) (0,57 g, 65%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 8 4 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7, 45-7, 43 (m, 1H) , 7,35-7,31 (m, 1H) , 7,16-7,13(m, 2H) , 7, 08-7, 05 (m, 1H) , 4,72(s, 2H) . 238
Fase C: 5-Fluoro-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-benzo[d]iso-xazol-6-iloxi)-benzonitrilo (5v): 0 2-(3-bromometilbenzo[d]-isoxazol-6-iloxi)-5-fluorobenzonitrilo (4v) (0,295 g, 0,850 mmol) dissolveu-se em diclorometano e adicionou-se pirrolidina gota a gota (0,18 g, 2,5 mmol). Após 2 horas, concentrou-se a reacção e partilhou-se entre NaHCCb (15 ml) e EtOAc (30 ml). Extraiu-se de novo a camada aquosa com EtOAc e reuniram-se as fracções orgânicas, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se (MgS04) para se obter o composto (5v) (0,27 g, 94%) que se utilizou sem purificação adicional. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,90(d, J = 8,6 Hz, 1H ), 7, 42(d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,30-7,26(m, 1H) , 7,11 ( s, 1H) , 7,07-7,02(m, 2H) , 4, 02(s, 2H), 2,62 (s, 4H) , 1,82(s, 4H) , MS (ESI + ) m/z 338 (M+H) detectado.
Fase D: 5-Fluoro-2-(3-pirrolidin-l-il-metil-benzo-[d]-isoxazol-6-iloxi)-benzilamina (6v): 0 5-fluoro-2-(3-pirroli- din-l-ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-benzonitrilo (5v) (0,20 g, 0,59 mmol) dissolveu-se em THF (4 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Lentamente adicionou—se uma solução de hidreto de lítio e de alumínio em THF (1,0 ml, 1,0 mmol) e deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente. Após 1 h, arrefeceu-se a reacção até à temperatura de 0 °C e adicionou-se uma porção adicional de LAH em THF (0,9 ml, 0,9 mmol). Deixou-se a reacção em agitação durante 20 minutos. Seguidamente interrompeu-se a reacção adicionando pouco a pouco sulfato de sódio deca-hidratado à temperatura de 0 °C até cessar a libertação de gases. Adicionou-se THF e filtrou-se a mistura através de Celite e eluiu-se com EtOAc. Concentrou-se a solução para se obter 5-fluoro-2-(3-pirroli-din-l-ilmetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-benzilamina (6v) (0,15 g) que se utilizou na fase seguinte sem purificação posterior. MS (APCI+) m/z 342 (M+H) detectado. 239
Fase E: 1-(5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-fluo-ro-2-(3-pirrolidin-l-il-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-ben-zil]-ureia (7v): 0 5-fluoro-2-(3-pirrolidin-l-il-metil-benzo-[d]isoxazol-6-iloxi)-benzilamina, (6v) (50 mg, 0,15 mmol), éster 2,2,2-trifluoro-etílico do ácido (5-t-butil-2-metil-2H--pirazol-3-il)-carbâmico (a), (68 mg, 0,21 mmol) e
diisopropiletilamina (0,038 ml, 0,22 mmol) misturaram-se em DMF (1,5 ml) e aqueceram-se à temperatura de 85 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a reacção e concentrou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia em coluna (sílica, MeOH 4%/CH2Cl2/Et3N 0,5%) para se obter a 1-(5-t-butil-2-metil-2H--pirazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-(3-pirrolidin-l-il-metil-benzo-[d]isoxazol-6-iloxi)-benzil]-ureia (7v) (30 mg, 39%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,79, (d, J = 8,6 Hz , 1H ), 7,16(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7, 03-6, 80 (m, 4H), 6,ll(s, 1H), 5,93(s, 1H), 5,25 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,38(d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,99(s, 2H) , 3,6 7 (s , 3H), 2,61(s, 4H) , l,81(s, 4H) , l,26(s, 9H) , MS(APCI+) m/z 521(M+H) detectado; HPLC (5 a 95%) 2,61 minutos.
Fase F: 1-(5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5- -fluoro-2-(3-pirrolidin-l-il-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)--benzil]ureia (8v): Misturaram-se a 5-fluoro-2-(3-pirrolidin--1-il-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-benzilamina(6v) (50 mg; 0,15 mmol), éster 2,2,2-trifluoro-etílico do ácido (5-t-bu-til-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (b) (75 mg, 0,18 mmol) e diisopropiletilamina (0,038 ml, 0,22 mmol) em DMF (1,5 ml) e aqueceram-se até à temperatura de 85 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a reacção e concentrou-ae sob vácuo e purificou-se por cromatografia em coluna (sílica, 40 a 60 % de EtOAc/hexanos/0,25% de Et3N) para se obter a 1-(5-t-butil--2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-(3-pirrolidin-l-il- 240 240 metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-benzil]-ureia(8v) (30 mg, rendimento 34 %. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,78(d, J = 8,6 Hz 1H), 7, 31 (d, c, II ^1 > O Hz, 2H), 7,20(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7 C\l 0 6,88(m, 5H) , 6, 17 (s, 1H), 6, 02 (s, 1H), 5 , 30 (t, J = 8,6 Hz 1H), 4, , 36(d, LO II o 5 Hz, 2H), 3,9 8(s, 2 H) , 2,6 0 (s, 4H) 2,36(s, 3H) , 1, 80(s, 4H), 1,32(s, 9H), MS (ESI + ) m/z 59 (M+H) detectado; HPLC ( 5 a 95 %) 2,93 minutos.
Exemplo 108 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 1-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5--fluoro-2-(3-metilbenzo[d]isoxazol-6-iloxi)-benzil]-ureia (10v) O esquema reaccional para a síntese do composto lOv apresenta-se na Figura 50.
Fase A: 5-Fluoro-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)- benzilamina (9v): 0 5-fluoro-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6- -iloxi)-benzonitrilo (3v) (84 mg, 0,31 mmol; preparado como descrito no Exemplo 108) dissolveu-se em THF (3 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de 0 °C. Lentamente adicionou--se uma solução de hidreto de lítio e alumínio em THF (0,35 ml, 0,35 mmol) e deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente. Após 1 hora interrompeu-se a reacção adicionando pouco a pouco sulfato de sódio deca-hidratado à temperatura de 0 °C até cessar a libertação de gás. Adicionou-se THF e filtrou-se a mistura através de Celite e eluiu-se com EtOAc. Concentrou-se a solução para se obter o produto bruto (9v) (66 mg) que se utilizou sem purificação adicional.
Fase B: 1-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[5- 241 -fluoro-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-benzil]-ureia (lOv): Misturaram-se 5-fluoro-2-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6--iloxi)-benzilamina (9v) (60 mg, 0,22 mmol), éster 2,2,2-tri- -trifluoro-etilico do ácido (5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol--3-il)-carbâmico (12V) (89 mg, 0,22 mmol) e diisopropiletilamina (0,058 ml, 0,33 mmol) em DMF (2 ml) e aqueceram-se à temperatura de 75 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a reacção e concentrou-se sob vácuo e purificou- -se por cromatografia em coluna (sílica, 30 a 40% de EtOAc/hexanos) para se obter o composto (10v) (90 mg, rendimento 77%) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCls) δ 7, 51(d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7, 02-6, 88 (m, 5H), 6,15(s, 1H), 5,99(s, 1H) , 5,28(t, J = 7,6
Hz, 1H), 4,36(d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53(s, 3H), 2,36(s, 3H), l,31(s, 9H) , MS (ESI + ) m/z 528 (M+H) detectado; HPLC (5 a 95%) 3,49 minutos.
Exemplo 109 (não incluído no âmbito da presente invenção) Preparação de 5-bromo-l-ciclopropilmetil-lH-indazole
A uma solução de 5-bromoindazole (15 g, 76,1 mmol) e de (bromometil)ciclopropano (8,12 ml, 83,7 mmol) em 75 ml de DMF, adicionou-se K2C03 (16 g, 114,0 mmol). Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 105 °C. Após 24 horas, ainda se observou material inicial. Adicionou-se mais (bromometil)ciclopropano (5,7 ml, 57,0 mmol) e aqueceu-se a reacção até à temperatura de 105 °C durante mais 24 horas. Observou-se novamente 5-bromoindazole pelo que se adicionou 242 mais (bromometil)ciclopropano (4 ml, 38 mmol) e aqueceu-se a reacção à temperatura de 95 °C durante mais 48 horas. Após o desaparecimento do 5-bromoindazole, verteu-se a mistura reaccional sobre DCM/uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separaram-se as duas camadas e extraiu-se a camada aquosa com DCM (2x) e controlou-se por TLC. Não se observou qualquer produto na camada aquosa. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com H20 (2x) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre Na2S04. Após filtração, concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia com hexano/EtOAc 9,5:0,5 para se obter o 5-bromo-l-ciclopropilmetil-lH-indazole (8,74 g, rendimento do produto isolado 45%). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 93 (s, 1H), 7, 86 (d, J = 1,57 Hz, 1H) , 7,43(dd, J = 8,61, 1,57 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,24(d, J = 6,26 Hz, 2H), 1,37-1,26(m, 1H), 0,62-0,55(m, 2H), 0,43-0.37(M, 2H), MS (APCI+) m/z 251/253 (M/M+2H, 1:1) foi detectado.
Exemplo 110
Preparação de 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole--6-carbonitrilo (17d) O esquema reaccional para a síntese de compostos 17d de acordo com este Exemplo apresenta-se na Figura 51.
Fase A: 1,2-Dibromo-4-metil-5-nitrobenzeno: 3,4-dibromo-tolueno (108,11 ml, 800 mmol) adicionou-se gota a gota ao longo de 4 horas a ácido nítrico (90%, 280 ml, 6 000 mmol) que se arrefeceu atá à temperatura de 0 0 C sob uma atmosfera de azoto com agitação mecânica. A temperatura interna da mistura manteve-se abaixo de 10 °C durante a adição e agitou--se durante 1 hora à temperatura de 0 0 C após concluída a 243 adição. Adicionou-se água (840 mL) gota a gota à mistura mantendo a temperatura interna inferior a 10 °C. Recolheu-se o produto bruto por filtração e lavou-se com água (5 x 500 ml) para remover o excesso de ácido nítrico. Secaram-se os sólidos sob vazio alto e purificaram-se por recristalização em etanol (800 ml) para se obterem 180,9 g (rendimento 77%) do produto desejado sob a forma de um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,2 4 (s, 1H), 7,6 4(s, 1H) , 2,55(s, 3H) .
Fase B: l-Bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-4-metil-5-nitro-benzeno: Durante 45 horas aqueceu-se uma mistura de 1,2-di-bromo-4-metil-5-nitrobenzeno (84,3 g, 286 mmol), 2,4-difluo-rofenol (37,2 g, 286 mmol), e K2C03 (43,5 g, 315 mmol) à temperatura de 100 °C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e conservou-se depois em um frigorífico à temperatura de 5 °C durante a noite. Verteu-se a mistura reaccional sobre 1 200 ml de água gelada de uma só vez. Recolheu-se o sólido húmido resultante, parcialmente triturado, e agitou-se em 900 ml de H20 durante 45 minutos. Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se utilizando 700 ml de água pouco a pouco. Secou-se o sólido resultante sob vazio alto durante a noite para se obter 93,5 g de um sólido castanho (rendimento 95%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,38(s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,03(m, 1H) , 6,97(m, 1H) , 6,52(s, 1H) , 2,50(s, 3H).
Fase C: 5-Bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilfenilami- na: l-Bromo-2-(2,4-difluoro-fenoxi)-4-metil-5-nitro-benzeno (87,0 g, 253 mmol) dissolveu-se em THF (300 ml) e diluiu-se com MeOH (900 ml). Adicionou-se zinco em pó (82,7 g, 1,26 mol) e lentamente adicionou-se 1 1 de uma solução saturada de NH4CI de modo que a temperatura reaccional nunca excedeu 42 °C. Agitou-se a reacção mecanicamente de uma forma enérgica 244 durante 16 horas. Filtrou-se a reacção através de Celite e lavou-se o bolo do filtro com acetato de etilo. Seguidamente concentrou-se o filtrado com 1,2 1 de uma solução saturada de NH4OAC. Quando se removeu o THF/MeOH, recolheram-se os sólidos e lavaram-se com água. Seguidamente agitaram-se os sólidos em 1 1 de água durante 30 minutos, em seguida recolheram-se por filtração e lavaram-se com água (1 1) mediante a utilização de três porções. Secou-se o sólido resultante sob vazio alto durante 48 horas para se obterem 64 g do produto desejado (rendimento 81%). MS (ESI+) m/z 314,316 (M+l, padrão Br) detectado; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,92(m , 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75(m, 2H), 6,70(s, 1H), 3,57(br s, 2H), 2,08(s, 3H).
Fase D: 6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-lH-indazole (14d) : tetrafluoroborato de 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-2--metilbenzenodiazónio: 5-Bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-2-me-tilfenilamina (30,0 g, 96 mmol) dissolveu-se em ACOH/H2O (960 ml, 2:1). Adicionou-se NH4BF4 (20,0 g, 191 mmol) e arrefeceu—se a mistura até à temperatura de 3 °C (-30 minutos). Seguidamente adicionou-se HC1 concentrado (40 ml) todo de uma só vez e agueceu-se a mistura até à temperatura de 6 °C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 2 °C e em seguida adicionou-se NaNCh (7,25 g, 105 mmol). Agitou-se a mistura reaccional em um banho de gelo durante 5 minutos e deixou-se depois em agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com tolueno (3 x 400 ml). O material bruto tetrafluoroborato de (5-bromo-4--(2,4-difluoro-fenoxi)-2-metil-benzenodiazónio) utilizou-se na reacção seguinte sem purificação adicional. 245 6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-ΙΗ-indazole: 0 tetrafluorobo-rato de 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-2-metil-benzenodiazó-nio suspendeu-se em acetato de etilo (650 ml) e tratou-se com 10 equivalentes de KOAc. Agitou-se a mistura energicamente durante 1,5 horas à temperatura ambiente e filtrou-se depois e diluiu-se até um volume total de 1 1 com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com uma solução saturada de NaHCCh/uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (800 ml, 1:1). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (400 ml). Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgS04) e concentraram-se até à obtenção de um sólido castanho (31 g, rendimento 99%). RMN (400 MHz, CDC13) δ 10,55(br s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,84(s, 1H) , 7,20(s, 1H) , 6,99(m, 1H) , 6,94(m, 1H) , 6,84(m, 1H) .
Fase E: 6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-in-dazole (15d): O 6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-lH-indazole (60,0 g, 185 mmol) dissolveu-se em DMF e tratou-se com K2CO3 (76,5 g, 554 mmol) e com brometo de isobutilo (126,4 g, 923 mmol). Agitou-se a mistura e aqueceu-se até à temperatura de 80 °C durante 16 horas. Adicionaram-se mais 15 g de K2CO3 e agitou-se a mistura energicamente durante mais 24 horas. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolveu-se em éter (1 1). Lavou-se a mistura com 1:5 uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio/água (2 x 600 ml) . Extraíram-se as fases aquosas com éter (300 ml) e secaram-se as fases orgânicas reunidas (MgSCq) e concentraram-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o produto bruto utilizando uma coluna Biotage “flash" 75 em dois lotes (cerca de 35 g cada um) mediante eluição com acetato de etilo a 5% em hexanos. Os produtos purificados reunidos renderam 30,1 g do produto desejado sob a forma de 246 um sólido (rendimento 43%) sólido. MS (ESI+) m/z 381, 383 (M+l, padrão Br) detectado; ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,86(s, 1H), 7,72(s, 1H), 7,16(s, 1H), 6,98(m, 1H), 6,92(m, 1H), 6,82(m, 1H), 4,12(d, 2H) , 2,34(m, 1H) , 0,94(d, 6H) .
Fase F: 5-(2,4-Difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-—carbonitrilo (16d): 6-Bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobu-til-lH-indazole (31,2 g, 82 mmol) e Cu(I)CN (13,9 g, 156 mmol) dissolveram-se em DMA e desgaseificaram-se com azoto sob vácuo. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 150 °C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo antes de se lavar duas vezes com NH4OH 7M. Lavaram-se os produtos orgânicos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e desgaseificaram-se com azoto antes de se secarem sobre MgS04 e concentrarem sob pressão reduzida. Cromatografou-se o produto bruto mediante eluição com acetato de etilo a 10% em hexanos para se obterem 25, 1 g de produto (rendimento 95%) .
Fase G: Ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-inda-zole-6—carboxilico (17d): O 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobu-til-lH-indazole-6-carbonitrilo (25,1 g, 77 mmol) suspendeu-se em etanol (620 ml) e KOH (2,5 M, 310 ml) e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 24 Horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida para eliminar o etanol. Diluiu-se a solução aquosa resultante com água e lavou-se com éter. Acidificou-se a camada aquosa com HC1 concentrado até pH 1 e extraiu-se com acetato de etilo algumas vezes. Reuniram-se as camadas orgânicas e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem 25,5 g do produto (rendimento 96%) . XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (s, 1H) , 7,91(s, 1H) , 7,20(m, 1H) , 247 7,07(s, 1H), 7,04(m , 1H), 6,95(m, 1H), 4,24(d, 2H), 2,36(m, 1H), 0,94(d, 6H).
Exemplo 111
Preparação de {3-[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazol-6-iloxi]-propil}-dimetilamina (20d) 0 esquema reaccional para a síntese do composto 20d de acordo com este exemplo apresenta-se na Figura 52.
Fase A: 5-(2,4-Difluorofenoxi)-1-isobutil)-lH-indazol-6- -ol (15d; preparado de acordo com o Exemplo 110 , Fases A-E: Dissolveu-se o 6-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole (1,36 g, 3,6 mmol) em éter anidro (17,5 ml) e arrefeceu-se até à temperatura de -78 °C. Adicionou-se n-bu-til-lítio (1,7 ml de 2,5 M em hexano) gota a gota durante 10 minutos e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou--se borato de trimetilo (6 ml, 53,5 mmol) gota a gota ao longo de 10 minutos e deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -10 °C e adicionaram-se NaOH 2N (3,6 ml) e água (3 ml) seguindo-se H2O2 (3,6 ml) e NaOH 2N (3,6 ml) . Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente quando se formou um precipitado branco. Adicionaram-se água (3 ml), NaOH 4N (4 ml) e H2O2 (1 ml) e agitou-se a mistura durante mais 20 minutos. Diluiu-se depois a mistura com éter e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada aquosa com éter, acidificou-se e extraiu-se depois com éter (2x). Lavaram-se os extractos etéreos reunidos com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre Na2S04 e 248 concentraram-se sob pressão reduzida para se obter 0,465 g de produto (rendimento 41%).
Fase B: 6-(3-Cloropropoxi)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-iso-butil-lH-indazole (19d): A uma solução de 5-(2,4-difluorofe-noxi)-l-isobutil-lH-indazol-6-ol (0,015 g, 0,05 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se CS2CO3. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos antes da adição de l-bromo-3-cloropropano (0,01 g, 0,08 mmol) e aqueceu-se depois até à temperatura de 80 °C durante 25 horas. Após arrefecimento da mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com água e éter e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com éter e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com NaOH IN, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a mistura bruta sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o produto com uma pequena impureza. A mistura bruta utilizou-se na reacção seguinte sem purificação adicional.
Fase C: {3-[5-(2,4-Difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-inda-zol-6-iloxi]-propil}-dimetilamina (20d): A uma solução de dimetilamina 2N em THF (1,4 ml) adicionou-se 6-(3-cloropro-poxi)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole (0,019 g, 0,05 mmol). Agitou-se a mistura durante 62 horas à temperatura ambiente e aqueceu-se depois até à temperatura de 45 °C durante 3 horas. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e NaOH 0,1N. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (3x). Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se depois sobre Na2S04. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter uma mistura bruta que se purificou por HPLC de fase reversa. Concentrou-se a 249 fracção pretendida até se obter 0 sal de TFA (7 mg, rendimento 37%) . MS (ESI+) m/z 404 (M+l) detectado; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,88(s, 1H), 7, 3 4(s, 1H), 6,9 7 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H), 6,78(m, 2H) , 4,14(m, 2H) , 4,ll(d, 2H), 2,98(m, 2H) , 2,76 (s, 6H) , 2,35(m, 1H), 2,22(m, 2H), 0,95(d, 6H) .
Exemplo 112
Preparação de 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-6-(piperidin--4-ilmetoxi)-lH-indazole (21d) A uma solução de 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazol-6-ol (0,06 g, 0,19 mmol) e de éster t-butílico do ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-piperidina-l-carboxili-co (0,08 g, 0,20 mmol) em DMF (3 ml) adicionaram-se Nal (0,014 g, 0,009 mmol) e K2C03 (0,08 g, 0,56 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 70 °C durante 20 horas. Diluiu-se a mistura com éter e água e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com éter (2x) e lavaram--se as camadas orgânicas reunidas com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secaram-se sobre Na2S04. Concentrou-se a mistura bruta sob pressão reduzida e purificou-se por HPLC de fase reversa. Concentrou-se a fracção pretendida até 0.037 g que se tratou depois com HC1 (4 N em dioxano) durante 7 horas. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e secou-se o produto final sob vazio alto para se obter 0,031 g de um sólido (rendimento 37%). MS (APCI+) m/z 416 (M+l) detectado.
Exemplo 113
Preparação de 5-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-6-(3-pipera-zin-l-il-propoxi)-ΙΗ-indazole (22d) 250 A uma solução de 6-(3-cloropropoxi)-5-(2,4-difluorofe-noxi)-1-isobutil-lH-indazole (0,025 g, 0,063 mmol) e de Nal (0,019 g, 0,13 mmol) em DMA (0,5 ml ) e THF ( 5 ml) adicionou-se éster t-butilico do ácido piperazina-l-carboxi-lico (0,059 g, 0,32 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional em um reactor vedado até à temperatura de 65 °C durante 20 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre água, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e éter. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com éter (2x). Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre Na2S04. Concentrou-se a mistura bruta sob pressão reduzida e tratou--se com HC1 (4 N em dioxano) durante 3 horas. Concentrou-se a mistura resultante e purificou-se por HPLC de fase reversa para se obter 0,025 g do sal de TFA (rendimento 51%). MS (APCI +) m/z 445 (M+l) detectado; 1E RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,8 8 (s, 1H), 7,32 (s, 1H) , 7,17(s, 1H) , 7,14(m, 1H) , 6,89(m, 2H) , 4,23 (t, 2H), 4,18(d, 2H) , 3,52(m, 4H) , 3,41(m, 4H) , 3,14 (t, 2H); 2,31(m, 1H), 2,19(m, 2H), 0,92(d, 6H) .
Exemplo 114
Preparação de 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-6-(morfolin--2-ilmetoxi)-lH-indazole (23d)
Fase A: Ester t-butílico do ácido 2-hidroximetilmorfoli-na-4-carboxílico: A uma solução de (4-benzilmorfolin-2-il)--metanol (0,66 g, 3,18 mmol, Synth. Comm. 1980, 10, 59-73) em MeOH (20 ml) adicionou-se anidrido Boc (0,83 g, 3,82 mmol) seguindo-se Pd/C (0,66 g, 6,20 mmol). Agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 60 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado sob 251 pressão reduzida para se obter o produto sob a forma de um óleo incolor (0,69 g, rendimento 99%).
Fase B: Éster t-butilico do ácido 2-bromometilmorfolina--4-carboxílico: A uma solução arrefecida (temperatura de 0 °C) de éster t-butilico do ácido 2-hidroximetilmorfolina-4--carboxilico (1,04 g, 4,79 mmol, ver Fase 1) em diclorometano (20 ml) adicionou-se CBr4 (1,98 g, 5,98 mmol). Após agitação da mistura durante 10 minutos, adicionou-se a pouco e pouco trifenilfosfina (2,20 g, 8,38 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 6 horas à temperatura de 0 °C e deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 60 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e diluiu-se depois com éter. Filtrou-se a mistura bruta e concentrou-se o filtrado para se obter o produto bruto, que se cromatografou em coluna Biotage mediante eluição com diclorometano. Reuniram-se as fracções desejadas e concentraram-se para se obter 0,50 g de produto (rendimento 37%) .
Fase C: 5-(2,4-Difluorofenoxi)-l-isobutil-6-(morfolin-2--ilmetoxi)-lH-indazole: A uma solução de 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazol-6-ol (0,035 g, 0,11 mmol) em DMA (3,5 ml) adicionou-se CS2CO3 (0,11 g, 0,33 mmol) . Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente antes da adição de éster t-butilico do ácido 2-bromometilmorfolina-4-carboxílico (0,062 g, 0,22 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 14 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com éter e água e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com éter (3x) e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secaram-se sobre Na2S04. Concentrou-se a mistura bruta sob pressão 252 reduzida e purificou-se por HPLC de fase reversa para se obter o produto desejado. MS (APCI+) m/z 418 (M+l) detectado; ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,90(s, 1H) , 7,38(s, 1H) , 7,21(s, 1H), 7, 11(m, 1H), 6,8 4 (m, 2H), 4,22(m, 2H), 4,18(d, 2H), 4,05(m, 2H), 3,31(m, 3H) , 3,03(m, 2H) , 2,31(m, 1H) , 0,92(d, 6H)
Exemplo 115
Preparação de 1-[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-inda-zol-6-iloxi]-3-pirrolidin-l-il-propan-2-ol (24d)
Fase A: 5-(2,4-Difluorofenoxi)-l-isobutil-6-oxiranilme-toxi-lH-indazole: A uma solução de 5-(2,4-difluorofenoxi)-1--isobutil-lH-indazol-6-ol (0,15 g, 0,47 mmol) em DMA (5 ml) adicionou-se CS2CO3 (0,46 g, 1,41 mmol). Após se agitar a mistura durante 3 horas, adicionou-se 2-bromometiloxirano (0,13 g, 0,94 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 16 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com éter e água e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com éter (3x) e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secaram-se sobre Na2S04. Concentrou-se o produto bruto sob pressão reduzida e utilizou-se na reacção seguinte sem purificação adicional (0,135 g, rendimento 77%).
Fase B: 1-[5-(2,4-Difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazol--6-iloxi]-3-pirrolidin-l-il-propan-2-ol: A uma solução de 5--(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-6-oxiranilmetoxi-lH-indazole (0,035 g, 0,093 mmol, ver Fase 1) em MeOH (3 ml) adicionou-se pirrolidina (0,007 g, 0,093 mmol). Agitou-se a mistura durante 36 horas à temperatura ambiente e concentrou-se depois sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por 253 HPLC de fase reversa para se obter o produto final sob a forma de um sal de TFA (0,037 g, rendimento 59%). MS (APCI+) m/z 446 (M+l) detectado; 1 H RMN (400 MHz , CDC1 -3) δ 7, 92 (s 1H) , 7, 33 (s, 1H) , 6,96(m, 1H) , 6, 8 8 (s, 1H) , 6, 7 9 (m, 2H) 4,34 (m, 1H) , 1. 1,25 (m, 1H) , 4, 14(d, • 2H), 3, 95 (m, 1H) , 3, 82 (m 2H) , 3, 17 (m, 1H), 3,08(m, 1H) , 2,88(m, 1H) , 2, 7 8 (m, 1H) 2,33 (m, 1H) , 2 , 12(m, 4H), 0 , 94 (d, 6H) .
Exemplo 116
Preparação de (3-dimetilaminopropil)-amida do ácido 5-(2,4--difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-sulfónico (26d) O esquema reaccional para a sintese do composto 26d de acordo com este exemplo apresenta-se na Figura 53.
Fase A: Cloreto de 5-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-isobutil--lH-indazole-6-sulfonilo (25d): A uma solução arrefecida (à temperatura de -78 °C) de 6-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-1--isobutil-lH-indazole (15d; preparado como no Exemplo 110, Fases A-E) (2,0 g; 5,2 mmol) em THF (50 ml) sob atmosfera de N2 adicionou-se n-butil-litio (1,5 ml de 2,5 M) gota a gota: Agitou-se a solução resultante à temperatura de -78 °C durante 5 minutos e transferiu-se depois através de uma cânula para uma suspensão arrefecida (à temperatura de -78 °C) de S02 (0,34 g, 5,25 mmol) em THF (5 ml) . Agitou-se a mistura à temperatura de -78 °C durante 2 horas e diluiu-se depois com éter (20 ml) e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a suspensão sob pressão reduzida e agitou-se o resíduo em um banho de gelo com uma solução saturada de NaHC03 (15 ml) e NCS (0,77 g, 5,8 mmol) durante 45 minutos. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (3x) e lavaram-se as camadas orgânicas 254 reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre Na2S04. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obter um liquido altamente viscoso que se utilizou na reacção seguinte sem purificação adicional.
Fase B: (3-dimetilaminopropil)-amida do ácido 5-(2,4-di-fluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-sulfónico (26d): A uma solução arrefecida (à temperatura de 0 °C) de cloreto de 5-- (2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-sulfonilo (0,20 g, 0,50 mmol) em diclorometano sob atmosfera de N2 adicionaram-se 3-(dimetilamino)propilamina (0,05 g, 0,50 mmol) e trietilamina (0,15 g, 1,5 mmol) gota a gota. Agitou--se a mistura reaccional durante 4 horas e diluiu-se depois com diclorometano (20 ml), lavou-se com água, uma solução saturada de NaHCCd e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se depois sobre MgS04. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e cromatografou-se sobre placas de TLC preparativa mediante eluição com diclorometano/MeOH/EtsN (95:4:1) para se obterem 93 mg do produto final (rendimento 40%). MS (APCI-) m/z detectado 466; RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s, 1H), 7,91(s, 1H), 7,20(m, 1H) , 7, 0 9 (s, 1H), 7, 0 0 (m, 1H) , 6,90(m, 1H) , 4,22(d, 2H) , 3,12 (t, 2H), 2,35(m, 3H), 2,13(s, 6H), l,70(m, 2H), 0,94(d, 6H) .
Exemplo 117
Preparação de 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazo-le-6-sulfonamido)-4-(dimetilamino)butanoato de (S)-metilo (27d) 255
Preparado como no Exemplo 116, Fases A e B, substituindo o dicloridrato do éster metilico do ácido 2-amino-4-dimetil-aminobutírico pela 3-(dimetilamino)propilamina. Cromatografou-se o produto bruto sobre placas de TLC preparativa eluindo com hexano/acetato de acetate/Et3N (50:50:5) para se obter o produto final (rendimento 37%). MeOH/Et3N (95:4:1) para se obterem 93 mg de produto final (rendimento 40%). MS (APCI-) m/z 523 (M-l) detectado; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8, 08 (s, 1H) , 7,90(s, 1H) , 7,23(m, 1H) , 7,08(s, 1H), 7,00(m, 1H) , 6,89(m, 1H) , 4,32(t, 1H) , 4,21(d, 2H), 3,45(s, 3H), 2,3 7 (m, 3H), 2,15(s, 6H), 2,05(m, 1H), 1,90(m, 1 H), 0,92(dd, 6H).
Exemplo 118
Preparação de [2-(l-metilpirrolidin-2-il)-etil]-amida do ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-sulfó-nico (28d)
Preparado como no Exemplo 116, Fases A e B, substituindo a 2-(l-metilpirrolidin-2-il)-etilamina pela 3-(dimetilamino)-propilamina. Cromatografou-se o produto bruto sobre placas de TLC preparativa eluindo com hexano/acetato de etilo/Et3N (1:1:0,1) para se obter o produto final (rendimento 24%). MS (APCI +) m/z 493 (M+l) detectado; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s, 1H), 7,93 (s, 1H) , 7,19(m, 1H) , 7,12(s, 1H) , 7,00(m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,23(d, 2H) , 3,12(m, 3H) , 2,44(m, 1H) , 2,36(m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,24(m, 1H), l,92(m, 1H), l,77(m, 4H), 1,51(m, 1H), 0,94(d, 6H).
Exemplo 119 256
Preparação de (2-dimetilaminoetil)-amida do ácido 5-(2,4-di-fluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-sulfónico (29d)
Preparado como no Exemplo 116, Fases A e B, substituindo a 2-dimetilaminoetilamina pela 3-(dimetilamino)propilamina. Cromatografou-se o produto bruto sobre placas de TLC preparativa mediante eluição com hexano/acetato de etilo /Et3N (1:1:0,1) para se obter o produto final. MS (APCI+) m/z 453 (M+l) detectado; RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s, 1H) , 7,92 (s, 1H), 7,18(m, 1H) , 7,12(s, 1H) , 7,00(m, 1H) , 6,89(m, 1H), 4, 23(d, 2H), 3,07(t, 2H), 2,41(t, 2H), 2,36(m, 1H), 2,15(s, 6H), 0,94(d, 6H).
Exemplo 120
Preparação de 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazo-le-6-carboxamido)-4-(dimetilamino)butanoato de (S)-metilo (30d)
Fase A: Ácido (S)-2-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxibutanói- co: A uma solução de L-homoserina (49,9 g, 419 mmol) em NaOH IN (460 ml) e EtOH (400 ml) adicionou-se uma solução de anidrido Boc (100,6 g, 461 mmol) em THF (400 ml) durante 15 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas à temperatura ambiente. Lavou-se depois a mistura com éter (3 x 500 ml), acidificou-se com HC1 IN até pH 2 e extraiu-se com acetato de etilo (6 x 250 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto 257 de sódio (2 x 250 ml), secaram-se sobre MgS04, filtraram-se sobre Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem 72,6 g de um sólido branco (rendimento 79%).
Fase B: Complexo de ácido (S)-2-(t-butoxicarbonil)-4-hi-droxibutanóico-diciclo-hexilamina: A uma solução de ácido (S)-2-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxibutanóico (72,6 g, 331 mmol) em EtOH (500 ml) adicionou-se gota a gota diciclo-he-xilamina (73 ml, 364 mmol). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e concentrou-se depois sob pressão reduzida. Secou-se o sólido branco sob vazio alto e triturou-se depois com éter (1 000 ml). Recolheu-se o pó branco fino por filtração, lavou-se com éter e secou-se sob vazio alto (125,6 g, rendimento 95%).
Fase C: Éster metílico do ácido (S)-2-t-butoxicarbonil-amino-4-hidroxibutírico: A uma suspensão do complexo ácido (S)-2-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxibutanóico-diciclo-hexilami-na (110 g, 275 mmol) em DMF (900 ml) adicionou-se idodometano (20,5 ml, 330 mmol). Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução límpida sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com tolueno (5 x 200 ml) . Diluiu-se o resíduo com água (500 ml) e acetato de etilo (500 ml) e agitou-se durante 2 horas antes de se separarem as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (9 x 250 mL). Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (250 ml), secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter um óleo amarelo. Cromatografou-se o óleo bruto sobre sílica eluindo com éter/hexanos (3:1) para se obterem 53 g de um óleo incolor (rendimento 83%). 258
Fase D: Éster metílico do ácido (S)-4-bromo-2-t-butoxicarbonilaminobutírico: A uma solução arrefecida (à temperatura de 0 °C) de éster metílico do ácido (S)-2-t-bu-toxicarbonilamino-4-hidroxibutírico (28,7 g, 123 mmol) em diclorometano (500 ml) adicionou-se CBr4 (51,0 g, 154 mmol). Agitou-se a mistura durante 5 minutos antes da adição em porções de trifenilfosfina (48,41 g, 185 mmol). Continuou-se a agitar a mistura durante 1 hora à temperatura de 0 °C e deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e diluiu-se depois com éter (500 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura, e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com éter/hexanos (1:2) para se obterem 27,5 g de um sólido branco (rendimento 76%).
Fase E: Éster metílico do ácido (S)-2-t-butoxicarbonil-amino-4-dimetilaminobutírico: A uma solução de éster metílico do ácido (S)-4-bromo-2-t-butoxicarbonilamino-butírico (27,5 g, 93 mmol) em THF (100 ml) em um reactor sob pressão adicionou-se trietilamina (26 ml) e dimetilamina (93 ml de 2,0 M em THF). Vedou-se o reactor e aqueceu-se até à temperatura de 60 °C durante 16 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e em seguida dissolveu-se em diclorometano (500 ml). Lavou-se a solução com água (3 x 200 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 ml), secou-se sobre MgSCq, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida. Secou-se o resíduo sob vazio alto para se obterem 23,4 g de um óleo amarelo (rendimento 97%).
Fase F: Dicloridrato do 2-amino-4-(dimetilamino)butano- 259 ato de (S)-metilo: A uma solução arrefecida (à temperatura de 0 °C) de éster metálico do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino--4-dimetilaminobutírico (23,4 g, 90 mmol) em dioxano (100 ml) adicionou-se gota a gota HC1 (225 ml, 4M em dioxano) . Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Filtrou-se o sólido, lavou-se com éter (3 x 100 ml), e secou-se sob vazio alto para se obterem 20,2 g de produto (Rendimento 96%).
Fase G: 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-i.ndazo-le-6-carboxamido)-4-(dimetilamino)butanoato de (S)-metilo (30d): 0 ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole--6-carboxílico (17d; preparado de acordo com o Exemplo 110) (0,396 g, 1,14 mmol) misturou-se com HOBt (0,192 g, 1,26 mmol) e EDCI (0,241 g, 1,26 mmol) em dicloroetano (2 ml) durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se depois esta mistura a uma suspensão de dicloridrato do 2-ami-no-4-(dimetilamino)butanoato de (S)-metilo (0,280 g, 1,20 mmol) e de trietilamina (1 ml, 6,9 mmol) em diclorometano (6 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com clorofórmio (50 ml) e lavou-se com HC1 IN (2 x 25 ml), uma solução saturada de K2CO3 (2 X 50 ml), água (25 ml), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 ml), e secou--se sobre MgSCq. Concentrou-se a solução filtrada sob pressão reduzida para se obter um óleo amarelo. Cromatografou-se o óleo mediante eluição com MeOH 5 % em diclorometano para se obter um óleo viscoso incolor que solidificou após secagem sob vazio alto (0,393 g, rendimento 71 %). MS (ESI + ) m/z 489 (M+l) detectado; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,91( d, 1H) 8,36(s, 1H), 7,86(s, t—1 7,16 (m, 1 H) , 7, 03 (m, 1 H), 7,00 (s 1H), 6, 93(m, 1H) , 4,88 (m , 1H) , 4,21(d, 2H), 3,74 (s, 3H) 2,34(m, 3H), 2, 06(s, 6H) , 2,01(m, 2H) , 0, 92(d, 6H) . 260
Exemplo 121
Preparação de (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-N-(4-(dimetilamino)--l-hidroxibutan-2-il)-1-isobutil-lH-indazole-6-carboxamida (31d)
Durante 7 horas aqueceu-se à temperatura de 60 °C uma mistura de 2-(5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole--6-carboxamido)-4-(dimetilamino)butanoato de (S)-metilo (30d; Exemplo 120, Fases A-E) (0,370 g, 0,76 mmol) e de NaBH4 (0,114 g, 3,04 mmol) em THF/EtOH (20 ml, 3:2). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e diluiu-se com diclorometano. Cromatografou-se a pasta fluida ("slurry") em uma coluna Biotage mediante eluição com MeOH a 10% em diclorometano com trietilamina a 1%. Obteve-se um produto sob a forma de um óleo viscoso (0,337 g) (rendimento 97%). MS (ESI+) m/ z 461 (M+l) detectado; XH RMN (400 MHz, CDC13) 8,34(d, 1H) , 8,31(s, 1H) , 7, 86(s, 1H) , 7 , 13(m, 1H) # 7, 02 (s 1H) , 7 , 00 (m, r 1H), 6, 90 (m, 1H) , 4,33(m, 1H) , 4, 22 (d, 2H) 3,64(m, 2H) , 2,37 (m, 1H) , 2:17 (s, 6H) , 2 ,10(m, 1H) # 1, 82 (m 1H), 1, 07 (m, 2H), 0,93 ! (d, 6H) .
Exemplo 122
Preparação de (l-hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (32d)
Fase A: Isopropil-(4-metoxibenzil)-amina: Durante 30 minutos agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 4-me-toxibenzilamina (1,37 g, 10 mmol) e de acetona (0,81 ml, 11 mmol) em dicloroetano anidro (20 ml). À solução adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,18 g, 15 mmol) e agitou-se 261 a mistura resultante à temperatura ambiente durante 17 horas. Interrompeu-se a mistura reaccional com NaOH 1 N (50 ml) e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (2 x 20 ml). Lavaram-se os extractos reunidos com água (20 ml), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com MeOH 10% em diclorometano com 1% de trietilamina para se obterem 1,53 g de um óleo (rendimento 85%).
Fase B: 4-Bromo-2-(t-butoxicarbonil)butanoato de (S)--metilo: A uma solução arrefecida (até à temperatura de 0 °C) de 2-amino-4-bromobutanoato de (S)-metilo (1,80 g, 6,5 inmol) em THF (20 ml) adicionou-se trietilamina (4,53 g, 32,5 mmol) e anidrido Boc (1,49 g, 6,83 mmol, solução em 20 ml de THF). Agitou-se a mistura à temperatura de 0 °C durante 30 minutos e aqueceu-se depois até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Interrompeu-se a mistura reaccional com HC1 IN (50 ml) e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com éter (2 x 20 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com água (20 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), secaram-se sobre MgS04, filtraram-se através de Celite, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter um óleo amarelo claro. Cromatografouse o óleo mediante eluição com éter/hexanos (1:2) para se obterem 1,45 g de um óleo incolor que solidificou sob vazio alto (rendimento 75%).
Fase C: Cloridrato do 4-((4-metoxibenzil)(isopropil)ami-no)-2-(t-butoxicarbonil)butanoato de (S)-metilo: Uma mistura de isopropil-(4-metoxibenzil)-amina (0,111 g, 0,62 mmol), 4- 262 -bromo-2-(t-butoxicarbonil)butanoato de (S)-metilo (0,150 g, 0,51 mmol), e trietilamina (0,21 ml, 1,52 mmol) em THF (5 ml) aqueceu-se até à temperatura de refluxo durante 65 horas. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com MeOH 5% em diclorometano para se obter 0,026 g de um óleo incolor (rendimento 13%). Tratou-se depois o composto com HC1 (1 ml de 4N em dioxano) à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e secou-se sob vazio alto.
Fase D: 4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(5-(2,4--difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxamido)butanoato de (S)—metilo: O ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil--lH-indazole-6-carboxílico (17d; preparado de acordo com o Exemplo 110) (0,022 g, 0,064 mmol) agitou-se com HOBt (0,011 g, 0,070 mmol) e EDCI (0,014 g, 0,070 mmol) em dicloroetano (1 ml) durante 10 minutos à temperatura ambiente. A esta mistura adicionou-se depois uma suspensão de cloridrato do 4--((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-2-(t-butoxicarbonil)butanoato de (S)-metilo (0,025 g, 0,067 mmol) e trietilamina (0,054 ml, 0,384 mmol) em diclorometano (2 ml). Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a solução através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o óleo bruto por eluição com MeOH 2% em diclorometano com 1% de trietilamina para se obter 0,035 g de um óleo viscoso amarelo claro (rendimento 89%).
Fase E: (S)-N-(4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-1- -hidroxibutan-2—il)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-in-dazole—6—carboxamida: 4-((4-metoxibenzil)(isopropil)amino)-2--(5-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxami- 263 do)butanoato de (S)-metilo (0,035 g, 0,057 iranol) e NaBH4 (0,022 g, 0,57 mmol) dissolveram-se em THF/MeOH (5 ml, 3:2) e aqueceram-se até à temperatura de 50 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com MeOH 5% em diclorometano com 1% de trietilamina para se obter 0,020 g de um gele (rendimento 59%) .
Fase F: (1—Hidroximetil-3-isopropilaminopropil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6--carboxílico (32d): A uma solução de (S)-N-(4-((4-metoxiben-zil) (isopropil)amino)-l-hidroxibutan-2-il)-5-(2, 4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxamida (0,020 g, 0,033 mmol) em MeOH (5 ml) adicionou-se Pd/C húmido (0,020 g , 10% em peso). Purgou-se a mistura com hidrogénio algumas vezes e em seguida agitou-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 5 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com MeOH 10% em diclorometano com trietilamina 2% para se obterem 9,4 mg de gele incolor (rendimento 60%) . MS (ESI +) m/z 475 (M+l) detectado ; ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8, 40 (d, 1H), 8,31(s, 11 t—1 7,87(s, 1H), 7, 13(m, 1—1 7, 03(s, 1H), 7,01(m, 1H), 6,91(m, 1H), 4, 33(m, 1H), 4,22 (d , 2H), 3,69(m, 2H), 2,69(m, 2H) , 2,37 (m, 2H), 1,32(m, 2H) , 1,09(d, 3H), 1,01(d, 3H), 0,93(d, 6H).
Exemplo 123
Preparação de ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobu-til-lH-indazole-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico (33d) 264
Fase A: Éster 2,5-dioxopirrolidin-l-ílico do ácido 5— —(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxilico: 0 ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carbo-xílico (17d; preparado de acordo com o Exemplo 110) (25,0 g, 72,2 mmol), EDCI (18,0 g, 93,8 mmol) e 1-hidroxipirrolidina--2,5-diona (9,97 g, 86,6 mmol) suspenderam-se em diclorometano e agitaram-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com diclorometano (500 ml) e lavou-se com uma solução saturada de NH4C1 (2 x 200 ml), uma solução saturada de NaHCC>3 (2 x 200 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 ml). Secaram-se os produtos orgânicos sobre MgS04 e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter o produto bruto sob a forma de uma espuma amarela.
Fase B: Éster metílico de ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluoro-fenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carbonil]-amino}-4-dimetil-aminobutirico: A uma solução de éster 2,5-dioxopirrolidin-l- -ilico do ácido 5-(2,4-difluorofenoxi) 1-isobutil-lH-indazo-le-6-carboxílico (32,0 g, 72,2 mmol) e de dicloridrato do éster metílico do ácido 2-amino-4-dimetilaminobutírico (19,35 g, 83,0 mmol) em diclorometano adicionou-se trietilamina (35 ml, 253 mmol) e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e diluiu-se com diclorometano (400 ml). Lavou-se a solução com uma solução saturada de NH4C1 (2 x 200 ml) , uma solução saturada de NaHCCh (2 x 200 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 ml). Secaram-se os produtos orgânicos sobre MgS04 e concentraram--se sob pressão reduzida para se obter o produto bruto.
Fase C: Ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil--lH-indazole-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutírico (33d): 265
Trimetilsilanolato de potássio (1,77 g, 13,8 mmol) adicionou--se a uma solução de éster metílico do ácido (S)-2-{[5-(2,4--difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carbonil]-amino}-4--dimet ilaminobut írico (3,36 g, 6,88 mmol) em THF (5 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se HC1 (17 ml de 4 M em dioxano) à mistura antes de a concentrar sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo em diclorometano e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 2,23 g de produto (rendimento 68%) . MS (ESI + ) m/z 475 (M+l) detectado; XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,81(d, 1H) , 8,02(s, 1H), 7,99(s, 1H), 7,48(m, 1H) , 7,25(m, 1H) , 7,22(s, 1H), 7,11(m, 1H), 4,50(m, 1H), 4,28(d, 2H), 3,17(m, 1H), 3,04(m, 1H), 2, 70(s, 6H), 2,25(m, 2H), 2,13(m, 1H), 0,87(d, 6H) .
Exemplo 124
Preparação de (1-hidroximetil-3-piperidin-l-ilpropil)-amida do ácido (S)-6-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6--carboxílico (34d)
Fase A: Ester metílicoo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonil-amino-4-piperidin-l-il-butírico: O éster metílico do ácido (S)-4-bromo-2-t-butoxicarbonilaminobutírico (0,10 g, 0,34 mmol) (preparado como no Exemplo 120, Fases A-D) e piperidina (1 ml) aqueceram-se até à temperatura de 50 °C durante 16 horas e arrefeceram-se depois até à temperatura ambiente e concentraram-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com tolueno (3 x 10 ml) e em seguida cromatografou-se mediante eluição com MeOH/diclorometano (1:9) para se obterem 93 mg de um óleo incolor (rendimento 97%) . 266
Fase B: Dicloridrato do éster metílico do ácido (S)-2- -amino-4-piperidin-l-il-butírico: Adicionou-se HC1 (0,45 ml de 4M em dioxano) a éster metilico do ácido (S)-2-t-butoxi-carbonilamino-4-piperidin-l-il-butírico e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e secou-se sob vazio alto durante 16 horas para se obter o produto (rendimento 46%) .
Fase C: Ester metilico do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluoro-fenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carbonil]-amino)-4-piperi-din-l-il-butírico: A uma solução de ácido 5-(2,4-difluorofe-noxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (0,050 g, 0,14 mmol), dicloridrato do éster metilico do ácido (S)-2-amino-4--piperidin-l-il-butírico (0,043 g, 0,16 mmol), EDCI (0,033 g, 0,17 mmol) e HOBt (0,023 g, 0,17 mmol) em diclorometano foi adicionou-se gota a gota DIEA (0,093 g, 0,72 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até que a análise por HPLC mostrou o consumo do material inicial e em seguida, diluiu-se com diclorometano e lavou-se com uma solução saturada de NaHC03. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo para se obter 0,051 g de produto (rendimento 67%).
Fase D: (l-Hidroximetil-3-piperidin-l-il-propil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6--carboxilico (34d): Pouco a pouco adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,012 g, 0,31 mmol) a uma solução aquecida (à temperatura de 50 °C) de éster metílico do ácido (S)—2—{ [5 — -(2,4-difluoro-fenoxi)-1-isobutil-lH-indazole-6-carbonil]amino }-4-piperidin-l-il-butírico (0, 022 g, 0,042 mmol) em MeOH. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 50 °C até que a análise por HPLC mostrou o consumo do material inicial. 267
Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo e HC1 IN. Extraíram-se os produtos orgânicos com ácido clorídrico IN até a camada orgânica não conter nenhum produto por análise de HPLC. Alcalinizou-se a solução aquosa até pH 14 com NaOH e, extraiu-se seguidamente com diclorometano algumas vezes. Secaram-se os produtos orgânicos reunidos sobre MgS04 e concentraram-se sob pressão reduzida para se obterem 9,1 mg de um óleo (rendimento 44%) . MS (APCI+) m/z 501 (M+l) detectado.
Exemplo 125
Preparação de (3-dimetilamino-l-dimetilcarbamoilpropil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6--carboxílico (35d) A uma solução de ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1--isobutil-lH-indazole-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutí-rico (33d; Exemplo 123) (0,100 g, 0,21 mmol), dimetilamina (0,095 g, 2,11 mmol), EDCI (0,053 g, 0,27 mmol), HOBt (0,037 g, 0,27 mmol) dissolvidos em diclorometano adicionou-se gota a gota DIEA (0,082 g, 0,63 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até observar-se o consumo completo do material inicial mediante análise por HPLC. Seguidamente diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com uma solução saturada de NaHCCb, secou-se sobre MgSCh, e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna Isolute SPE Flash Si (5g) por eluição com um gradiente de TEA/diclorometano (100 ml, 0,3:99,7), TEA/MeOH/diclorometano (100 ml, 0,3:0,5: 99,2), TEA/MeOH/diclorometano (100 ml, 0,3 :2,5:97,2), TEA/MeOH/diclorometano (100 ml, 0,3:5:94,7). Obteve-se o 268 268 m/z 502 (M+l) 1H), 8,01 (s, 7, 20(s, 1H), 3H), 2,84 (s, 1,80 (m, 1H), produto final com rendimento de 86 %. MS (ESI+) detectado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,63 (d, 1H), 7,96(s, 1H), 7,48(m, 1H), 7,23(m, 1H), 7,09(m, 1H), 4,98 (m, 1H) , 4,26(d, 2H) , 3,07(s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,13(m, 1H), 2,03(s, 6H), 1,65(m, 1H), 0,86(d, 6H) .
Exemplo 126
Preparação de (3-dimetilamino-l-metilcarbamoilpropil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (36d)
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 125, substituindo a metilamina pela dimetilamina. Obteve-se um produto com um rendimento de 78%. MS (ESI + ) m/z 488 (M+l) detectado; TH RMN (400 MHz, CDC13) δ 9, 05 (d, 1H) , 8,29(s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44(m, 1H), 7,19(m, 1H) , 7,02(m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6, 93(m, 1H) , 4,78(m, 1H) , 4,21(d, 2H) , 2,81(d, 3H), 2,50 (m, 1H) , 2,42(m, 1H) , 2,36(m, 1H), 2,23(s, 6H), 2,15(m, 1H), 1,88(m, 1H), 0,92(d, 6H).
Exemplo 127
Preparação de (l-carbamoil-3-dimetilamino-propil)-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6--carboxílico (37d)
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 125, substituindo o amoníaco por dimetilamina. Obteve-se o produto com um rendimento de 70%: MS (APCI+) m/z 474 (M+l) detectado; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,59(d, 1H), 8,07(s, 1H), 8,01(s, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,39(s, 1H) , 7,27(m, 1H) , 7,19(s, 1H) 269 7,ll(m, 2H), 4,44(m, 1H), 4,27(d, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,15(m, 1H) , 2,0 0 (s, 6H), 1,8 8(m, 1H), l,71(m, 1H), 0,86(d, 6H) .
Exemplo 128
Preparação de [1-(2-dimetilaminoetil)-2-hidroxi-2-metilpro-pil]-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (38d) A uma solução arrefecida ('a temperatura de 0 °C) de éster metílico do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-iso-butil-lH-indazole-6-carbonil]-amino}-4-dimetilaminobutirico (ver Exemplo 123, Fases A-B) (0,112 g, 0,229 mmol) em THF (2 ml) adicionou-se gota a gota brometo de metil-magnésio (2,00 ml de solução 1,4 M). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. Partilhou-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução saturada de NH4C1. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo em coluna Isolute SPE Flash Si (5 g) mediante eluição com um gradiente TEA/CH2CI2 (100 ml, 0,3:99,7), TEA/MeOH/CH2Cl2 (100 ml, 0,3:0,5:99,2), TEA/MeOH/CH2C12 (100 ml, 0,3:2,5:97,2), TEA/MeOH/CH2Cl2 (100 ml, 0,3:5:94,7). Obteve-se o produto final com um rendimento de 41%. MS (APCI +) m/z 489 (M+l) detectado; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,0 0 (s, 1H) , 7,97(d, 1H) , 7,89(s, 1H) , 7,48(m, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,18(s, 1H) , 7,10(m, 1H) , 4,58(m, 1H) , 4,2 7(d, 2H), 3,88 (m, 1H), 2,23(m, 2H), 2,07(s, 6H), l,88(m, 1H), 1,43(m, 1H), l,13(s, 3H), l,04(s, 3H), 0,86(dd, 6H). 270
Exemplo 129
Preparação de {l-hidroximetil-3-[(2-metoxietil)-metilamino]--propil}-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobu-til-lH-indazole-6-carboxílico (39d)
Fase A: Éster metilico do ácido (S)-2-t-butoxicarbonil-amino-4-iodobut£rico: Durante 2 horas aqueceu-se até à temperatura de 70 °C uma mistura de éster metilico de ácido (S)-4-bromo-2-t-butoxicarbonilaminobutirico (1,19 g, 4,0 mmol) (Exemplo 120, Fases A-D) e Nal (6,0 g, 40,0 mmol) em acetona (25 ml). Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida e partilhou-se entre água (10 ml) e éter (40 ml). Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com água (10 ml), secou-se sobre MgS04, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 1,26 g do produto (rendimento 92%).
Fase B: Éster metilico do ácido (S)-2-t- butoxicarbonilamino-4-[(2-metoxietil)-metilamino]-butirico:
Uma mistura de éster metilico do ácido (S)-2-t-butoxicarbo-nilamino-4-iodobutírico (0,200 g, 0,58 mmol), (2-metoxietil)--metilamina (0,062 g, 0,70 mmol), e trietilamina (0,41 ml, 2,9 mmol) em dioxano (1 ml) agitou-se durante 16 horas à temperatura de 70 °C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida, e dissolveu-se em diclorometano (20 ml). Lavou-se a solução com água (3 x 10 ml), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml), secou-se sobre MgS04, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou- 271 -se o óleo castanho escuro ("tan") mediante eluição com éter para se obter 0,87 g de um óleo amarelo claro (rendimento 49%) .
Fase C: Dicloridrato do éster metílico do ácido (S)-2--amino-4-[(2-metoxietil)-metilamino]-butírico: 0 éster metilico do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-[(2-metoxietil ) -metilamino ] -butirico (0,086 g, 0,28 mmol) tratou-se com HC1 (1 ml de 4 M em dioxano) e submeteu-se à acção de ultra--sons. Concentrou-se a mistura e secou-se sob vazio alto para se obter o produto.
Fase D: Éster metílico do ácido (S)-2-{[5-(2,4-difluoro-fenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carbonil]-amino}-4-[(2-metoxietil) -metilamino] -butírico : A uma solução de ácido 5-(2,-4-difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (preparado como no Exemplo 110, Fases A-G) (0,094 g, 0,27 mmol), dicloridrato do éster metílico do ácido (S)-2-amino-4-[(2-metoxietil ) -metil-amino] -butírico (0, 079 g, 0,28 mmol), EDCI (0,057 g, 0,30 mmol) e HOBt. (0,045 g, 0,30 mmol) em dicloroetano (2 ml) adicionou-se gota a gota trietilamina (0,23 ml, 1,62 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e cromatografou-se mediante eluição com acetato de etilo, para se obter 0,100 g de produto (rendimento 69%) .
Fase E: {l-Hidroximetil-3-[(2-metoxietil)-metilamino]- propil}-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole-6-carboxílico (39d): éster metílico do ácido (S)--2-{[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil)-lH-indazole-6-carbo-nil]-amino}-4-[(2-metoxietil)-metilamino]-butírico (0,023 g, 0,043 mmol) e NaBH4 (0,016 g; 0,43 mmol) dissolveram-se em 272 THF/MeOH (7 ml, 5:2), e aqueceram-se até à temperatura de 70 °C em um frasco ("vial") vedado durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida e cromatografou-se mediante eluição com TEA/acetato de etilo (1:4) para se obter 0,007 g do produto sob a forma de um óleo viscoso (rendimento 31%) . MS (APCI + ) m/z 505 (M+l) detectado.
Exemplo 130
Preparação de [3-dimetilamino-l-(2-hidroxietilcarbamoil)-pro-pil]-amida do ácido (S)-5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH--indazole-6-carboxílico (40d)
Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 125, substituindo o 2-aminoetanol pela dimetilamina. Obteve-se o produto com um rendimento de 51%: MS (APCI + ) m/z 518 (M+l) detectado; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,00 (d, 1H) , 8,29(s, 1H), 7,86(s, 1H), 7,81(t, 1H), 7,18(m, 1H), 7,02(m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (m, 1H) , 4,82(m, 1H) , 4,21(d, 2H) , 3,42(m, 2H), 2,86 (m, 1H) , 2,49(m, 2H) , 2,35(m, 1H), 2,23(s, 6H), 2,17(m, 2H), l,94(m, 1H), 0,92(d, 6H).
Exemplo 131
Preparaçao de N'-[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-inda-zol-6-il]-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (41d)
NH, k f+
NaO-í&j, P(%db83 B1MAP jSoxsno
273
Em um balão preparou-se uma mistura de 6-bromo -5-(2,4--difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazole (15d; Exemplo 110, Fases A-E) (0,030 g, 0,079 mmol), 3-(dimetilamino)propilamina (0,012 g, 0,118 mmol), BINAP (0,009 g, 0,016 mmol), Pd2dba3 (0,007 g, 0,008 mmol) e NaOtBu (0,008 g, 0,087 mmol), em dioxano e purgou-se com N2 três vezes. Seguidamente aqueceu--se a mistura reaccional até à temperatura de 100 °C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e partilhou-se entre acetato de etilo (20 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e secaram-se os produtos orgânicos reunidos sobre MgS04 e concentraram-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica mediante eluição com acetona/éter (1:1,5) com 0,2 % de trietilamina. Cromatografou-se o produto outra vez mediante eluição com 5 % MeOH em diclorometano para se obter 0,022 g do produto sob a forma de um óleo incolor (rendimento 69%). MS (ESI+) m/z 403 (M+l) detectado; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,70(s, 1H) , 6,95(m, 3H), 6,80(m, 1H), 6,40(s, 1H), 5,48(br s, 1H), 4,06(d, 2H), 3,28(m, 2H) , 2,43(m, 2H) , 2,35(m, 1H) , 2,20(s, 6H), 1,86(m, 2H), 0,94(d, 6H).
Exemplo 132
Preparação de [5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazol-—6 — i1]-piperidin-4-il-amina
Fase A: Éster t-butilico do ácido 4-[5-(2,4-difluorofe-noxi)-l-isobutil-lH-indazol-6-ilamino]-piperidina-l-carboxí-lico: Preparado como no Exemplo 131, substituindo o éster terc-butílico do ácido 4-aminopiperidina-l-carboxílico pela 3-(dimetilamino)propilamina. Cromatografou-se o produto bruto sobre sílica mediante eluição com éter/hexanos (1:2) para se 274 obter 0,035 g do produto sob a forma de um óleo amarelo (rendimento 78%).
Fase B: [5-(2,4-Difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazol-6--il]-piperidin-4-il-amina (42d): A uma solução do éster t-bu-tílico do ácido 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-inda-zol-6-ilamino]-piperidina-l-carboxílico (0,035 g; 0,070 mmol) dissolvido em MeOH (2 ml) adicionou-se HC1 (2 ml de 4M em dioxano). Agitou-se a mistura durante 40 minutos à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com MeOH (2x) para se obter 0,032 g de um sólido amarelo sob a forma de dicloridrato (rendimento 97%) . ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,06 (s, 1H), 7,26(m, 1H), 7,20(m, 1H), 7,04(m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,8 9(s, 1H) , 4,27(d, 2H) , 3,95(m, 1H) , 3,52(m, 2H), 3,2 8(m, 2H), 2,34(m, 3H), l,83(m, 2H), 0,95(d, 6H) .
Exemplo 133
Preparação de [5-(2,4-difluorofenoxi)-1-isobutil-lH-indazol--6-il]-piperidin-3-ilmetilamina (43d)
Fase A: Ester t-butílico do ácido 3-{[5-((2,4-difluoro-fenoxi)-l-isobutil-lH-indazol-6-ilamino]-metil}-piperidina-l--carboxilico: Preparado de acordo com o procedimento do
Exemplo 131, substituindo o éster t-butílico do ácido 3-ami-nometil-piperidina-l-carboxílico pela 3-(dimetilamino)propil-amina. Cromatografou-se o produto bruto sobre sílica mediante eluição com éter/hexanos (1:2) para se obter 0,051 g do produto sob a forma de uma espuma amarela (rendimento 94%).
Fase B: [5-(2,4-Difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazol-6--il]-piperidin-3-ilmetilamina (43d): A uma solução arrefecida 275 (à temperatura de 0 °C) de éster t-butílico do ácido [5-(2,4--difluorofenoxi)-l-isobutil-lH-indazol-6-ilamino]-metil}pipe-ridina-l-carboxílico (0,051 g, 0,099 inmol) dissolvido em MeOH (3 ml) adicionou-se HC1 concentrado (0,18 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Adicionou-se mais HC1 concentrado (0,4 ml) e agitou-se a mistura mais 24 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o residuo a destilação azeotrópica com MeOH (3x) para se obter 0,037 g de um sólido esbranquiçado (rendimento 77%) . MS (ESI+) m/z 415 (M +1) detectado.
Exemplo 134 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 2-(5-{2-[3-(5-t-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3--il)-ureidometil]-4-fluorofenoxi}-indazol-l-il)-N,N-dimetil-acetamida (47d) O esquema reaccional para a síntese do composto 47d de acordo com a presente invenção apresenta-se na Figura 54.
Fase A: 2-[5-(2-Ciano-4-fluorofenoxi)-indazol-l-il]-N,N--dimetilacetamida (45d): A uma solução de 5-fluoro-2-(lH-in-dazol-5-iloxi)-benzonitrilo (44d) (0,200 g, 0,790 mmol) em DMF (6 ml) adicionaram-se 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,115 g, 0,948 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (0,088 g, 0,237 mmol), seguindo-se K2C03 (0,164 g, 1,19 mmol). Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 110 °C durante 48 horas sob atmosfera de N2. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se em diclorometano. Lavou-se a solução com HC1 IN, filtrou-se, e cromatografou-se utilizando um "cartridge" Biotage mediante eluição com MeOH 5% em 276 diclorometano para se obter 0,032 g do produto (rendimento 12%) .
Fase B: 2-[5-(2-aminometil-4-fluorofenoxi)-indazol-1- -il]-N,N-dimetilacetamida (46d): A uma solução de 2-[5-(2-ci-ano-4-fluorofenoxi)-indazol-l-il]-N,N-dimetilacetamida (0,090 g, 0,266 mmol) em EtOH (0,5 ml) adicionou-se CoBr2 (27 μΐ, 0,005 mmol) seguido por [2,2']bipiridinilo (81 μΐ, 0,015 mmol). Adicionou-se NaBH4 (0,030 g, 0,798 mmol) à mistura e agitou-se esta durante 18 horas à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura com uma outra porção de cada um dos produtos CoBr2, [2,2']bipiridinilo, e NaBH4 e agitou-se durante mais 18 horas. Interrompeu-se a mistura com MeOH, seguindo-se ácido acético e concentrou-se depois sob pressão reduzida. Partilhou-se o resíduo branco entre uma solução saturada de NaHC03 e acetato de etilo. Filtrou-se a camada orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 10 mg de um sólido branco (rendimento 11%).
Fase C: 5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-ilamina: Uma solução de cloridrato de p-tolil-hidrazina (15,86 g, 100 mmol) e de pivaloilacetonitrilo (17,9 g, 143 mmol) dissolvido em MeOH (65 ml) aqueceu-se atá à temperatura de refluxo durante 18 horas sob uma atmosfera de N2. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o residuo com éter e recolheu--se por filtração. Secou-se o sólido sob vazio alto para se obterem 26,6 g de um sólido branco (rendimento 99%).
Fase D: Éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido (5-t-butil--2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico: Uma solução bifásica arrefecida (à temperatura de 0 °C) de 5-t-butil-2-p-tolil-2H--pirazol-3-ilamina (26,6 g, 100 mmol) em água (80 ml) e 277 acetato de etilo (180 ml) tratou-se com NaOH (10 g, 250 mmol) seguido por cloroformato de tricloroetilo (29,7 g, 140 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), secou-se sobre MgS04, filtrou-se através de Celite, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 40,3 g de um sólido amarelo pálido (rendimento 99%).
Fase E: 2-(5-{2-[3-(5-t-Butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3- -il)-ureidometil]-4-fluorofenoxi}-indazol-l-il)-N,N-dimetil-acetamida (47d): A uma solução de 2-[5-(2-aminometil-4-fluo-ro-fenoxi)-indazol-l-il]-N,N-dimetilacetamida (46d) (0,010 g, 0, 029 mmol) e de éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido (5-t--butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (0,013 g, 0,032 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se DIEA (0,01 ml, 0,058 mmol). Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 80 °C durante 18 horas sob atmosfera de N2. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e dissolveu-se em diclorometano. Lavou-se a solução com HC1 IN, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o óleo mediante eluição com diclorometano/éter (10:1) e depois com 5% MeOH em diclorometano para se obterem 6,3 mg de um óleo amarelo claro (rendimento 36%). MS (APCI+) m/z 598 (M+l) detectado; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,58(d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H) , 7,19(d, 1H) , 7,12(d, 1H) , 7,07(m, 2H) , 6,99 (m, 1H) , 6,84(m, 1H) , 6,24(s, 1H) , 5,40(s, 2H) , 4,28(d, 2H), 3,10 (s, 3H) , 2,84(s, 3H) , 2,35(s, 3H) , l,25(s, 9H) .
Exemplo 135 (não incluído no âmbito da presente invenção) 278
Preparação de 1-(5-t-butil-isoxazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-(1-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-ureia (48d)
Fase A: l-Isobutil-5-metoxi-lH-indazole: Uma solução de 5-metoxi-lH-indazole (5,00 g, 33,7 mmol) em DMF (100 ml) tratou-se com K2C03 (5,83 g, 42,2 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. A essa solução adicionou-se l-bromo-2-metilpropano (5,09 g, 37,1 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura de 110 °C durante 18 horas. Adicionou-se outro equivalente de 1-bromo--2-metil-propano e continuou-se a aquecer a mistura durante mais 48 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e dissolveu-se em diclorometano. Lavou-se a solução com HC1 IN, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição em um "cartridge" Biotage com hexano/éter (5:1) para se obterem 2,51 g de um óleo cor de laranja (rendimento 36%).
Fase B: l-Isobutil-lH-indazol-5-ol: A uma solução arrefecida (à temperatura de -78 0 C) de 1-isobutil-5-metoxi--lH-indazole (2,57 g, 12,6 mmol) em diclorometano (100 ml) adicionou-se BBr3 (25 ml de uma solução 1M em diclorometano). Agitou-se a mistura à temperatura de -78 °C durante 2 horas e aqueceu-se depois até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada e extraiu-se com diclorometano. Filtrou-se o extracto orgânico e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 2,3 g de um sólido (rendimento 96%).
Fase C: 5-Fluoro-2-(1-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)-ben-zonitrilo: A uma solução de 1-isobutil-lH-indazol-5-ol (2,33 g, 12,2 mmol) e de K2C03 (2,03 g, 14,7 mmol) em DMF (75 ml) adicionou-se 2,5-difluorobenzonitrilo (1,87 g. 13,5 mmol). 279
Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 110 0 C durante 18 horas sob atmosfera de N2. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se a solução com HC1 IN, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo em uma coluna Biotage mediante eluição com hexano/éter (5:2) para se obter 3,05 g de um óleo amarelo claro (rendimento 81%).
Fase D: 5-Fluoro-2-(l-isobutil-lH-indazol-5-iloxi)-ben-zilamina: A uma solução de 5-fluoro-2-(1-isobutil-lH-indazol--5-iloxi)-benzonitrilo (3,05 g, 9,86 mmol) purgada com N2 em MeOH (50 ml) adicionou-se HC1 concentrado (1,6 ml) e Pd(OH)2/C (15% em peso, 0,457 g). Agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2. Removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obterem 3,32 g de uma espuma amarela clara (rendimento 96%).
Fase E: 1-(5-t-Butil-isoxazol-3-il)-3-[5-fluoro-2-(1--isobutil-lH-indazol-5-iloxi)-benzil]-ureia: A uma solução arrefecida (à temperatura de 0 °C) de 5-fluoro-2-(1-isobutil--lH-indazol-5-iloxi)-benzilamina (0,364 g, 1,04 mmol) e de DIEA (0,5 ml, 2,08 mmol) em diclorometano (10 ml) adicionou--se trifosgénio (0,131 g, 0,374 mmol). Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 0 °C e agitou-se depois durante 18 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e suspendeu-se em diclorometano (10 ml) obtendo-se uma solução 0,123 M. Tratou-se 0,4 ml dessa solução (0,015 g, 0,048 mmol) com 5-t-butil-isoxazol-3-ilamina (0,008 g, 0,053 mmol). Obteve-se um produto com um rendimento de 44%. MS (APCI+) m/z 480 (M+l) detectado. 280
Exemplo 136 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de l-3-t-butil-isoxazol-5-il)-3-{5-fluoro-2-[ 1-(2--piperazin-l-il-etil)-lH-indazol-5-iloxil-benzil}-ureia (49d)
Fase A: 2-[1-(2,2-dimetoxietil)-lH-indazol-5-iloxi]-5--fluorobenzonitrilo: A uma solução arrefecida (à temperatura de 0 °C) de 5-fluoro-2-(lH-indazol-5-iloxi)-benzonitrilo (0,100 g, 0,395 mmol) e de 2-bromo-l,1-dimetoxi-etano (0,114 g, 0,671 mmol) em DMF (4 ml) adicionou-se NaH (0,024 g de 60%, 0,59 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se iodeto de tetrabutilamónio (0,029 g, 0,079 mmol) à mistura e aqueceu-se a mesma até à temperatura de 60 °C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (4 ml), e extraiu-se com éter (3 x 30 ml). Lavaram-se os extractos reunidos com água (2x5 ml) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgS04, e concentraram-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com acetato de etilo/hexanos (1:2) para se obterem 0,066 g do produto (rendimento 49%) .
Fase B: 5-Fluoro-2-[1-(2-oxoetil)-lH-indazol-5-iloxi]--benzonitrilo: A uma solução de 2-[1-(2,2-dimetoxietil)-1H--indazol-5-iloxi]-5-fluorobenzonitrilo (1,42 g, 4,16 mmol) em diclorometano (62 ml) adicionou-se pouco a pouco iodotrimetilsilano (3,33 g, 16,64 mmol) ao longo de 3 horas. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa de NaHC03 (60 ml) à mistura e extraiu-se esta com acetato de etilo (2 x 50 mm). Lavaram-se 281 os extractos reunidos com Na2S204, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgSCq, e concentraram--se sob pressão reduzida. 0 produto bruto utilizou-se na reacção seguinte sem purificação adicional.
Fase C: Éster t-butilico do ácido 4-{2-[5-(2-ciano-4- -fluorofenoxi)-indazol-l-il]-etil}-piperazina-l-carboxílico: A uma solução de 5-fluoro-2-[1-(2-oxo-etil)-lH-indazol-5-il-oxi]-benzonitrilo (0,307 g, 1,04 mmol) e triacetoxiborohidreto (0,66 g, 3,1 mmol) em dicloroetano (10 ml) adicionou-se éster terc-butilico do ácido piperazina-1--carboxilico. (0,65 g, 3,49 mmol). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se a mistura reaccional MeOH (2 ml) e diluiu-se com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a solução com uma solução aquosa de NaHCC>3, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com acetato de etilo/hexanos (2:3, com 1% de trietilamina) para se obter 0,29 g de produto (rendimento 60%).
Fase D: Éster t-butílico do ácido 4-{2-[5-(2-aminometil--4-fluorofenoxi)-indazol-l-il]-etil}-piperazina-l-carboxíli- co: A uma solução de éster t-butílico do ácido 4—{2—[5—(2 —ci — ano-4-fluorofenoxi)-indazol-l-il]-etil}-piperazina-l-carboxí-lico (0,160 g, 0,344 mmol), CoBr2 (0,008 g, 0,034 mmol), [ 2,2']bipiridinilo (0,016 g, 0,010 mmol) em EtOH (6 ml) adicionou-se NaBEU (0,039 g, 1,0 mmol). Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacção com MeOH (3 ml) e ácido acético (10 gotas) . Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de NaHC03, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 282 secou-se sobre MgS04, e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatograf ou-se o óleo bruto por eluição com 1% de trietilamina em acetato de etilo, MeOH/CH2Cl2/hexanes (1:15:15, 1% trietilamina), depois MeOH/CH2Cl2/hexanes (1:10:10, 1% de trietilamina). O produto puro obteve-se com um rendimento de 86%.
Fase E: Éster 4-nitrofenílico do ácido (3-t-butil-isoxa-zol-5-il)-carbâmico: Tratou-se uma solução de 3-t-butil-iso-xazol-5-ilamina (2,50 g, 17,83 mmol) em diclorometano com piridina (2 ml, 26,7 mmol) seguida por cloroformato de p-ni-trofenilo (3,77 g, 18:73 mmol). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com HC1 IN, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter e recolheu-se por filtração para se obterem 2,2 g de produto (rendimento 41%).
Fase F: Éster t-butílico do ácido 4-[2-(5-{2-[3-(3-t-bu-til-isoxazol-5-il)-ureidometil]-4-fluorofenoxi}-indazol-l--il)-etil]-piperazina-l-carboxílico: Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-{2-[5-(2-aminometil-4-fluorofenoxi)--indazol-l-il]-etil}-piperazina-l-carboxílico (0,050 g, 0,107 mmol) dissolvido em diclorometano (2 ml) tratou-se com éster 4-nitrofenílico do ácido (3-t-butil-isoxazol-5-il)-carbâmico (0,081 g, 0,266 mmol) e agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (60 ml), lavou-se com NaOH IN (5 ml), água (2 x 10 ml), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgSCq, e concentrou-se sob pressão reduzida.
Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com acetona/hexanos (2:3, depois 1:1) para se obter 0,056 g de produto (rendimento 83%). 283
Fase G: 1-(3-t-Butil-isoxazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-[1-(2--piperazin-l-il-etil)-lH-indazol-5-iloxi]-benzil)-ureia: Tra-tou-se o éster t-butílico do ácido 4-[ 2-(5-{2-[3-(3-t-butil--isoxazol-5-il)-ureidometil]-4-fluorofenoxi}-indazol-l-il)-e-til]-piperazina-l-carboxílico (0,056 g, 0,088 mmol) com TFA/CH2CI2 (1:1, 2 ml) e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o residuo a destilação azeotrópica com tolueno. Diluiu-se o residuo com acetato de etilo (40 ml) e lavou-se com NaOH IN e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Concentrou-se a solução sob de pressão reduzida para se obter 0,038 g do produto (rendimento 80%). MS (ESI+) m/z 536 (M+l) detectado; ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,81(s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7, 15 (dd, 1H) , 7,08(s, 1H) , 7,05(d, 1H) , 6,88(m, 1H), 6,76(m, 1 H), 6,28(m, 1H), 5,99(s, 1H), 4,46(m, 4H), 2,86(m, 2H), 2,79(m, 4H), 2,43(m, 4H), l,26(s, 9H).
Exemplo 137 (não incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de l-3-t-butil-isoxazol-5-il)-3-{2-1-2-dimetilami-noetil)-lH-indazol-5-iloxi]-5-fluoro-benzil}-ureia (50d)
Fase A: 2-[1-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indazol-5-iloxi]-5--fluorobenzonitrilo: Uma solução de 5-fluoro-2-[1-(2-oxo-etil)-lH-indazol-5-iloxi]-benzonitrilo (0,110 g, 0,372 mmol) (preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 136, Fases AB) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,39 g, 1,9 mmol) em dicloroetano (3 ml) tratou-se com dimetilamina (0,17 g, 3,7 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Interrompeu-se a reacção com MeOH (1 ml) e diluiu-se com acetato de etilo (30 ml). Lavou-se a solução com uma solução aquosa de NaHCCb, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se sob pressão 284 reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com acetato de etilo e em seguida com acetona/hexanos (2:3 com 1% de trietilamina) para se obter 0,115 g de produto (rendimento 95%) .
Fase B: {2-[5-(2-aminometil-4-fluorofenoxi)-indazol-1- -il]-etil}-dimetilamina: A uma solução arrefecida (à temperatura de 0 °C) de 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-lH-indazol--5-iloxi]-5-fluorobenzonitrilo (0,115 g, 0,303 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se LAH (0,61 mml de 1M em THF). Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1,5 horas. Interrompeu-se a mistura com água (23 μΐ), NaOH 3N (23 μΐ) e água (69 μΐ) . Removeram-se os sais por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 0,113 g de produto (rendimento 97%).
Fase C: 1-(3-t-butil-isoxazol-5-il)-3-{2-[1-(2-dimetilaminoet il) —1H—indazol—5—iloxi]—5—fluoro—benzil}—ureia: Uma solução de {2-[5-(2-aminometil-4-fluorofenoxi)-indazol-l-il]--etil}-dimetilamina (0,020 g, 0,061 mmol) em DMF (1 ml) tratou-se com éster 4-nitrofenílico do ácido (3-t-butilisoxa-zol-5-il)-carbâmico (0,020 g, 0,067 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 136, Fase E). Agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 · Cromatografou-se a mistura reaccional mediante eluição com diclorometano/éter (10:1) e em seguida 5% de MeOH em diclorometano para se obterem 5,3 mg de um óleo amarelo pálido (rendimento 18%) . MS (APCI +) m/z 495 (M+l) detectado; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14(s, 1H), 7,98(s, 1H), 7,74(d, 1H), 7, 22(d, 1H) , 7,16(m, 2H) , 7,08(m, 1H) , 6,88(m 2H), 5,93(s, 1H), 4,48(t, 2H), 4,35(d, 2H), 2,70(t, 2H) 2,17(s, 6H), 1,23(s, 9H) . 285
Exemplo 138 (nao incluído no âmbito da presente invenção)
Preparação de 1-(5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{5-flu-oro-2-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-indazol-5-iloxil-ben-zil}-ureia (51d)
Fase A: 5-Fluoro-2-[1-(2-hidroxi-2-motilpropil)-lH-inda-zol-5-iloxi]-benzonitrilo: Uma solução de 5-fluoro-2-(lH-in-dazol-5-iloxi)-benzonitrilo (0,100 g, 0,395 mmol) em DMF (4 ml) tratou-se com NaH (0,022 g, 60%, 056 mmol) e agitou-se durante 5 minutos. Adicionou-se 2,2-dimetiloxirano (0,035 g, 0,48 mmol) e agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente. Seguidamente aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 80 °C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, diluiu-se com éter (50 ml), lavou-se com água (3x5 ml), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo, mediante eluição com acetato de etilo/hexanos (1:1) para se obter 0,070 g de produto (rendimento 47%).
Fase B: 2-{l-[2-(t-Butil-dimetilsilaniloxi)-2-metil-pro-pil]-lH-indazol-5-iloxi}-5-fluorobenzonitrilo: Para uma solução arrefecida (à temperatura de 0 °C) de 5-fluoro-2-[1--(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-indazol-5-iloxi]-benzonitrilo (0,070 g, 0,215 mmol) e de 2,6-lutidina (0,030 g, 0,284 mmol) em diclorometano (2 ml) adicionou-se TBSOTf (0,063 g, 0,240 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com éter (50 ml) e lavou-se com ácido clorídrico 0,2 N, NaHCCh e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo mediante eluição com éter/hexanos 286 (1:3) para se obter 0,071 g de um óleo amarelo claro (rendimento 94%).
Fase C: 2-{1-[2-(t-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpro- pil]-lH-indazol-5-iloxi}-5-fluorobenzilamina: A uma solução arrefecida (à temperatura de 0 °C) de 2-{1-[2-(t-butildime-tilsilaniloxi)-2-metil-propil]-lH-indazol-5-iloxi}-5-fluoro-benzonitrilo (0,071 g, 0,162 mmol) em THF (2 ml) adicionou-se LAH (0,32 ml de 1M em THF) . Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0 ° C e extinguiu--se com água (12 μΐ) , NaOH 3N (12 μΐ) e água (36 μΐ) . Removeram-se os sais por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e utilizou-se na reacção seguinte sem purificação adicional.
Fase D: Éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido (5-t-butil--2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico: A uma solução arrefecida (à temperatura de 10 °C) de 5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3--ilamina (3,75 g, 24,5 mmol) e de NaOH (1,5 g em 20 ml de água) em acetato de etilo (45 ml) adicionou-se cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (7,52 g, 35,5 mmol) durante 5 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com água, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo/diclorometano e tratou-se com (aminometil)sílica (10 g) durante 1 hora. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter o produto.
Fase E: 1-(2-{l-[2-(t-Butildimetilsilaniloxi)-2-metil- 287 -propil]-lH-indazol-5-iloxi}-5-fluorobenzil)-3-(5-t-butil-2--metil-2H-pirazol-3-il)-ureia: Uma mistura de 2-{1-[2-(t-bu-tildimetilsilaniloxi)-2-metil-propil]-lH-indazol-5-iloxi} - 5--fluorobenzilamina (0,072 g, 0,162 mmol), éster 2,2,2-triclo-roetílico do ácido (5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâ-mico (0,080 g, 0,24 mmol) e DIEA (0,06 ml, 0,324 mmol) em DMA (3 ml) aqueceu-se até à temperatura de 80 °C durante 16 horas. Diluiu-se a mistura com éter (60 ml) e lavou-se com água (3x5 ml), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre MgS04, e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexanos (3:1) para se obter 0,084 g de produto (rendimento 83%).
Fase F: 1-(5-t-Butil-2-metil)-2H-pirazol-3-il)-3-{5-flu-oro-2-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-indazol-5-iloxi]-ben-zil}-ureia: A uma solução de (2-{1-[2-(t-butildimetilsilani-loxi)-2-metil-propil]-lH-indazol-5-iloxi}-5-fluorobenzil)-3--(5-t-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia (0,084 g, 0,135 mmol) em diclorometano (3 ml) adicionou-se TBAF (0,70 ml de 1 M em THF). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 dias. Verteu-se a mistura reaccional sobre NH4C1 e extraiu--se com acetato de etilo (3 x 30 ml ) . Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgSCg, e concentraram-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica utilizando como agente de eluição acetona/hexanos (2:1 ) para se obter 0,060 g de produto (rendimento 87%) . MS (ESI + ) m/z 509 (M+l) detectado; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45(s, 1H), 7, 98(s, 1H), 7,74(d, 1H) , 7,17(m, 3H) , 7,08(m, 1H) , 6,85(m, 2H) , 5, 95 (s, 1H), 4,66(s, 1H) , 4,33(d, 2H) , 4,30(s, 2H) , 2,50(s, 3H), 1,18(s, 9H), l,12(s, 6H). 288
Os termos "inclui", "incluindo", "abrange", "abrangendo", "contem", "contendo", "compreende", "compreendendo" ("comprise", "comprising", "include", "including" e “includes") , quando utilizados na presente descrição e nas reivindicações seguintes destinam-se a discriminar a presença de caracteristicas especificas, números inteiros, componentes, ou fases, mas não impedem a presença ou o acréscimo de um(a) ou mais outro(a)s característica (s), número(s) inteiro(s), componente (s), etapa(s) ou seus grupo(s).
Lisboa, 30 de Outubro de 2013.

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto para utilização em terapia no homem ou em um outro animal incluindo, o referido composto, enantiómeros separados ("resolved") , diastereómeros, solvatos e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que apresenta a Fórmula:
na qual o o o o o símbolo Y representa N; símbolo w representa C-B ou N; símbolo u representa CH ou N; símbolo V representa C-E ou N; símbolo X representa 0, S, SO, S02, NR7, C=0, CHR7, C=NOR1, -C=CHR1 ou CHOR1; 0 símbolo R1 representa H, ou um qrupo PO3H2, SO3H2, alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo ou Zn-Ar7, podendo os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn- -cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo ou Zn-Ar7 serem substituídos ou não substituídos; o símbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 2 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno possuindo cada um 2 a 4 átomos de carbono, em que o referido grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno pode ser substituído ou não substituído; o símbolo R7 representa H ou um grupo metilo substituído ou não substituído; o símbolo Ar1 representa um grupo arilo ou heteroarilo, podendo cada um desses grupos ser substituído ou não substituído; o símbolo A representa H ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo Zn-NR2R3, Zn- -NR2(C=0)R2, Zn-S02R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn-(C=0)R2, Zn-(C=0)0R2, Zn-0-(C=0)R2, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn-Ar7, em que os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn-Ar1 podem ser substituídos ou não substituídos; Os símbolos R2 e R3 representam, cada um, independentemente, H ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de radicais álcool, um grupo protector de radicais ácido, um grupo protector de átomos de enxofre, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn- -cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn-Ar7, em que os referidos grupos alquilo, alilo, alcenilo, 3 alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn- -heterocicloalquilo, ou Zn-Ar2 podem ser substituídos ou não substituídos, ou o símbolo R2 juntamente com o símbolo RJ e N formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado com um ou mais heteroátomos no referido anel, podendo o referido heterociclo ser substituído ou não substituído e podendo o referido heterociclo apresentar-se fundido com um anel aromático; o símbolo B representa um átomo de H, um grupo NH2 ou metilo substituído ou não substituído; o símbolo E representa um grupo Zn-NR2R3, Zn-(C=0)R4, Zn-(C=0)R5, Zn-NR5 (C=0) R5, Zn-0(C=0)R5, Zn-OR5, Zn-S02R5, Zn-S02R4, Zn-SOR5, Zn-SR5, ou Zn-NH (C=0) NHR5; o símbolo R4 representa um aminoácido natural ou não natural substituído ou não substituído, um aminoácido natural ou não natural protegido, um grupo NH(CHR6) (CH2)mOR5 em que o símbolo m representa um número inteiro de 1 a 4, ou NR2R3; o símbolo R5 representa H, ou um grupo OH, um grupo protector de radicais amina, um grupo protector de radicais álcool, um grupo protector de radicais ácido, um grupo protector de átomos de enxofre, um grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn- -cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, ou Zn-Ar2, em que o referido grupo alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, 4 heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn- -heterocicloalquilo, ou Zn-Ar1, pode ser substituído ou não substituído; o símbolo R6 representa uma cadeia lateral de um aminoácido natural, um grupo Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn--S02R5, Zn-SOR5, ou Zn-SR5; e o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1; e em que se escolhe (m) o(s) substituinte (s) de cada grupo entre: átomos de halogéneo, grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo, Zn--heterocicloalquilo, Zn-OR, Zn-N02, Zn-CN, Zn-C02R, Zn-(C=0)R, Zn-0(C=0)R, Zn-0-alquilo, Zn-OAr, Zn-SH, Zn-SR, Zn-SOR, Zn--S02R, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-S02Ar, arilo, heteroarilo, Zn-Ar, Zn-(C=0)NR,R", Zn-NR'R", Zn-NR(C=0)R, Zn-S02NR'R", P03H2, S03H2, grupos protectores do radical amina, grupos protectores de um radical álcool, grupos protectores do átomo de enxofre, ou grupos protectores de um radical ácido, em situações em que: o símbolo Z representa um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono, ou alcenileno ou alcinileno comportando, cada um, 2 a 4 átomos de carbono; o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1, os símbolos R, R' e R'' representam grupos alquilo, alilo, alcenilo, alcinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, alcoxi, heteroalcoxi, Zn-cicloalquilo ou Zn-heterocicloalquilo, e o símbolo Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo; em que: 5 o referido grupo alcenilo representa um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla; o referido grupo alcinilo representa um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla; o referido grupo alilo é um radical que apresenta a fórmula RC=CHCHR, em que o símbolo R representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo; o referido grupo cicloalquilo é um radical hidrocarbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado que apresenta três a doze átomos de carbono, em que o grupo cicloalquilo pode ser facultativamente substituído; o referido grupo heterocicloalquilo é um heteroátomo escolhido entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos do anel átomos de C podendo um ou mais átomo(s) desse anel apresentar(em)-se facultativamente substituído(s); o referido grupo heteroalcenilo é um radical hidrocarbonado monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos; o referido grupo heteroalcinilo é um radical hidrocarbonado monovalente linear ou ramificado com dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação 6 tripla, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos; e o referido qrupo heteroalilo é um radical que apresenta a fórmula RC=CHCHR, em que o símbolo R representa um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, ou heteroarilo, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo escolhido entre átomos de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbonado ou um radical de heteroátomos.
2. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1., apresentando o referido composto a Fórmula:
3. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 2., apresentando o referido composto a Fórmula: 7 &
(Vil)
4. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 2., apresentando o referido composto a Fórmula:
8 em que o símbolo E representa um grupo Zn-NR2R3, Zn-(C=0)R5, Zn--0 (C=0) R5, Zn-0R5, Zn-S02R5, Zn-S02R4, Zn-S0R5, ou Zn-SR5.
5. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 4., apresentando o referido composto a Fórmula:
6. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 2., apresentando o referido composto a Fórmula:
na qual o símbolo E representa um grupo Zn-(C=0)R4 , Zn-NR5 (C=0) R5, Z-NH (C=0) NHR5 ou Zn-S02R4.
7. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 6., apresentando o referido composto a Fórmula:
9
8. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 7. para utilização no tratamento ou na prevenção de afecções mediadas pela p-38
9. Composto de acordo com a reivindicação 8., em que a referida afecção mediada pela p-38 consiste em doença inflamatória, doença autoimunitária, doença óssea destrutiva, distúrbio proliferativo, doença infecciosa, doença virai, doença neurodegenerativa, edema, analgesia, febre ou dor Lisboa, 30 de Outubro de 2013.
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