CN107405315A - 用于治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢疾病的脑源性神经营养因子(bdnf)的诱导表达 - Google Patents

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Abstract

通过用DNP治疗来诱导内源的BDNF表达以保护免于神经肌肉功能障碍/病症和/或神经变性和/或肌肉萎缩，治疗涉及衰老的神经肌肉、神经变性、发育、自身免疫和代谢疾病/病症的宿主的方法，所述疾病/病症例如创伤性损伤、中风、亨廷顿病、癫痫、多发性硬化(MS)、狼疮、1型和2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格‑巴二氏综合征(GBS)、代谢综合征、肌营养不良或杜兴肌营养不良(DMD)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弗里德赖希共济失调、巴藤病、阿尔茨海默病、视神经炎、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症、Rett综合征、巴藤病、Angelman综合征、利氏病、脆性‑X综合征、抑郁症、帕金森病、线粒体疾病、发育障碍、代谢疾病障碍和/或自身免疫性病症。每日将一定剂量范围内的DNP给予小鼠，和随后脑中的BDNF表达显示表达的剂量依赖性和非线性增加。

Description

用于治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢疾病 的脑源性神经营养因子(BDNF)的诱导表达
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年1月22日提交的美国临时申请62/106365的优先权，其通过引用以其整体明确地结合到本文中。
发明背景
脑源性神经营养因子(BDNF)是在神经元发育中起关键作用的数种内源蛋白之一。BDNF作为神经营养因子和/或作为肌因子(myokine)影响神经生长。因此，对诱导BDNF表达的改进方法存在需要。本发明涉及BDNF可通过给予DNP经内源诱导以增加表达，和存在可用于BDNF表达并且对患者无害的0.001 mg/kg至小于10 mg/kg之间的剂量范围的发现。此外，许多方法正进行以使BDNF跨越血脑屏障来治疗疾病宿主。例如，这些疾病包括但不限于，创伤性损伤、中风、亨廷顿病、癫痫、多发性硬化(MS)、狼疮、1型和2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY)、重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、代谢综合征、杜兴肌营养不良(DMD)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弗里德赖希共济失调、巴藤病、阿尔茨海默病、视神经炎、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症、Rett综合征、巴藤病、Angelman综合征、利氏病、脆性-X综合征、精神分裂症、抑郁症、帕金森病和线粒体疾病。治疗通过逆转、减慢或防止神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢病症的过程而起效。
发明领域
本发明涉及治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢疾病的方法和用于治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢疾病的药物组合物(包括单位剂量)。特别地，本发明涉及通过给予有需要的患者线粒体解偶联剂(质子载体或离子载体) 2, 4-二硝基苯酚("DNP")或两部分二硝基苯酚亚型(2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-DNP)或具有可离解质子的线粒体解偶联剂或弱酸，例如CCCP、FCCP、SF 6847、氟芬那酸、PCP、TTFB等，使用约0.001 mg/kg至5 mg/kg的有效剂量，内源诱导人的全身器官以增加脑源性神经营养因子("BDNF")表达，以及DNP的相关的药物组合物和DNP的单位剂量。
发明简述
在一个实施方案中，本发明提供通过给予剂量范围为0.01 mg/kg体重至小于10 mg/kg体重的DNP以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的缓解，治疗创伤性CNS损伤、神经变性疾病和/或自身免疫疾病和/或发育障碍和/或代谢疾病的方法。在某些实施方案中，本发明提供通过用DNP治疗来诱导BDNF mRNA表达和蛋白水平以逆转、减慢或防止神经肌肉和/或神经变性和/或肌肉萎缩，治疗至少以下疾病的方法：创伤性脑损伤(TBI)、缺血性中风、亨廷顿病(成人型亨廷顿病、少年型亨廷顿病)、癫痫(群集癫痫发作、顽固性癫痫发作、非典型癫痫小发作、无张力性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、强直-阵挛性癫痫发作、简单部分癫痫发作、复杂部分癫痫发作、继发性普遍癫痫发作、发热癫痫发作、非癫痫性癫痫发作、Gelastic和Dacrystic癫痫发作和癫痫小发作)、多发性硬化(MS) (复发-缓解性多发性硬化(RRMS)、继发性-进行性MS (SPMS)、原发性-进行性MS(PPMS)和进行性-复发性MS (PRMS))、狼疮(全身性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)药物诱导性狼疮(dil)和新生儿狼疮)、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY: MODYl、MODY2、MODY3、MODY4、MODY5、MODY6、MODY7、MODY8、MODY9、MODYIO、MODYl l))、精神分裂症(偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、残留型精神分裂症、情感分裂性精神障碍)、重症肌无力(MG) (眼睛重症肌无力、先天性MG和泛发性重症肌无力)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、肌营养不良(杜兴肌营养不良(DMD)、Becker、肌强直、先天性、Emery-Dreifuss、面肩胛臂性、肢带性、远端和眼咽性)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调(弗里德赖希共济失调、脊髓小脑共济失调1(SCA1)、脊髓小脑共济失调2 (SCA2)、脊髓小脑共济失调3 (SCA3)、脊髓小脑共济失调6(SCA6)、脊髓小脑共济失调7 (SCA7)、脊髓小脑共济失调11 (SCA11)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)和谷蛋白共济失调)、巴藤病或神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL) (婴儿期NCL (INCL)、婴儿后期NCL (LINCL)、少年NCL (JNCL)或成人NCL (ANCL))、阿尔茨海默病(早期发作性阿尔茨海默病、晚期发作性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病(FAD))、视神经炎(ON)、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症谱系障碍(ASD) (Asperger综合征、全身性发育迟缓(PDD)、童年瓦解性障碍(CDD)和孤独症)、Rett综合征、Angelman综合征、利氏病、Prader Willi综合征、脆性-X综合征、抑郁症(严重抑郁、心境恶劣、产后精神抑郁、季节性情感障碍、非典型抑郁、精神病性抑郁症、双相型障碍、月经前焦虑障碍、情境性抑郁)、帕金森病(特发性帕金森病、血管性帕金森综合征、路易体痴呆、遗传性帕金森病、药物诱导性帕金森综合征、少年帕金森病和非典型帕金森综合征)、线粒体疾病、发育障碍、代谢综合征(血压增加、高血糖水平、腰部周围体脂过量和异常胆固醇水平)和/或自身免疫性病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及DNP或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的组合物，其包含有效剂量的DNP，其中DNP的有效剂量范围为0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重。
在又一个实施方案中，本发明涉及DNP或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的药物组合物，其包含单位剂量，其中所述单位剂量的范围为0.1 mg至300 mg。
在又一个实施方案中，本发明涉及治疗神经肌肉或自身免疫或发育或神经变性或代谢病症的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内接受有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中持续接受剂量范围为0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重的有效剂量的DNP，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
本发明的第五个方面涉及治疗神经肌肉或自身免疫或发育或代谢或神经变性病症的方法，包括：提供在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐的指示，其中指示接受剂量范围为0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重的有效剂量的DNP。
附图简述
通过检查以下附图将更好地理解本发明，所述附图解释了本发明的某些性质，其中：
图1描述表明根据本发明的实施方案，给予DNP增加脑中BDNF水平的图表。
图2a通过来自MS (实验性自身免疫脑脊髓炎)的小鼠模型的免疫印迹，描述BDNF蛋白水平的变化。
图2b描述根据免疫印迹研究，来自MS的小鼠模型的BDNF蛋白水平的变化百分比。
图2c描述在显示疾病进展减弱的临床评分方面，MP101对MS模型的表型进展的影响。
图2d描述与安慰剂相比，用5 mg/kg的MP101治疗的小鼠在第16天(~发作峰值)的代表性小鼠脊髓电子显微镜图片。
图3a描述涉及Mecp2突变体小鼠(Rett综合征的模型)在6周龄时用DNP治疗后的研究结果。
图3b描述涉及Mecp2突变体小鼠(Rett综合征的模型)在12周龄时用DNP治疗后的研究结果。
图4描述涉及12周龄的Mecp2突变体小鼠在口服强饲治疗1个月后的研究结果，其表明在"抱握试验"中1 mg/kg DNP的作用。
图5a、5b和5c描述在阿尔茨海默病研究中涉及4月龄的APP/PS1小鼠在通过口服强饲递送DNP 4个月治疗后的研究结果。
图6描述小鼠通过口服强饲用1、5和10 mg/kg的DNP治疗2周，然后提供海人酸(kanic acid)注射至脑中以确定对癫痫发作时间的影响的小鼠研究结果。
图7a描述小鼠用DNP治疗14天以观察对保护多巴胺能神经元损失的影响的小鼠研究结果。
图7b描述小鼠用DNP治疗14天以观察对保护多巴胺能神经元损失的影响的另一个小鼠研究结果。
图8a描述用DNP治疗的野生型(WT)、突变体亨廷顿小鼠载体(HD)的脑容量变化的MRI图像。
图8b描述在DNP治疗后皮层中的定量脑容量损失。
图8c显示在DNP治疗后纹状体中定量脑容量损失。
图8d描述显示在26周龄时使用生物标记DARPP32，用DNP治疗保护中间多刺神经元的小鼠研究结果。
图8e描述显示在N171-82Q HD小鼠中用生物标记突触后蛋白PSD95水平，用DNP治疗保护总体神经元损失的小鼠研究结果。
图8f描述显示在治疗17周后在锥形木和平衡木二者中用DNP治疗改进运动功能的小鼠研究结果。
发明详述
下文中，术语"内源的"，除非另外定义，意指通过自深组织生长，例如通过自人脑生长而生长或产生的。
或者，术语"内源的"，除非另外定义，意指由生物体或系统内部的因素引起的。或者，术语"内源的"，除非另外定义，意指在生物体或系统内产生或合成的。
下文中，除非另外定义，术语"肌肉萎缩"意指人的肌肉(例如，呼吸隔膜)的萎缩。肌肉萎缩处于肌肉消瘦之时。肌肉萎缩的主要原因是缺少身体活动。这可在疾病或损伤使你难以或不可能移动胳膊或腿时发生。
下文中，除非另外定义，术语"有效剂量"或"有效缓解"使用一种或多种以下定量评价客观测量，以实现剂量或缓解的有效性的经证实的评价：对于阿尔茨海默病的ADSCOG；对于亨廷顿病的HDRS；对于帕金森病的帕金森分级量表；对于多发性硬化的FSS和EDSS；对于ALS的ALSAQ；对于中风的中风评价量表，例如NIH中风量表或巴塞尔指数；对于自闭症的儿童自闭症分级量表(CARS)；对于杜兴肌营养不良(DMD)的6分钟步行测试；和对于癫痫发作的癫痫发作严重性量表。
下文中, 除非另外定义, 术语"约"意指加或减所涉及的值的10%。例如，"约1 mg/kg"意指0.9 mg/kg至1.1 mg/kg。
在创伤性CNS损伤、神经变性疾病、自身免疫疾病、发育障碍和代谢疾病的情况下，线粒体解偶联剂，例如2, 4-二硝基苯酚(DNP)，可有利地作为用于神经保护的治疗方法给予。线粒体解偶联可通过轻度解偶联来提高呼吸速率而对脑细胞具有保护作用，所述轻度解偶联由于以下作用机制(MOA)而产生较低的细胞应激：1) 增加氧(O2)消耗，其通过降低微环境中的O2张力，防止形成超氧化物自由基阴离子(O2 -)，2) 提供更多氧化水平的呼吸链中间体，例如在复合物I和III中，其称为活性氧物质(ROS)的主要来源，3) 保持NADH水平较低，这防止通过线粒体基质黄素蛋白形成ROS，和4) 较低的膜电势(ΔΨ)，一种在热力学上不利于从复合物II至I的电子传递的逆转的情况。
此外，除了用于降低ROS外，神经突长出在理论上可使用解偶联剂实现。已知DNP可用缺血后急性单剂量来降低ROS物质，和减少梗塞体积，然而通过修复改进结果和恢复的益处可用BDNF的增加表达来实现，需要长期治疗以诱导足够水平的这种神经营养因子。因此通过长期DNP治疗，梗塞体积可从受损组织的修复/生长进一步减少。
在一个实施方案中，本发明涉及以下发现：用DNP治疗，BDNF可被内源诱导以增加表达，和存在有效的DNP的剂量范围，其不太高以致有害，也不太低而不提供效果。DNP在诱导BDNF中的有效性不随DNP的剂量增加而线性增加。在一个实施方案中，我们表明存在有益效果不再增加的DNP剂量，并且明显的是，存在DNP的有益效果实际上降低的剂量。
尽管不受理论的束缚，DNP的作用机制可能是将非基因组事件转变为基因组事件。线粒体解偶联剂不直接作用于蛋白，而是作用于位置，即线粒体基质。由于质子(氢或H+)通过细胞色素泵出，线粒体基质是pH碱性环境。由于线粒体解偶联剂是含可离解质子的弱酸，它们被吸引至线粒体基质的碱性环境，在那里，它们作为阳离子移动和放出质子(H+)，然后作为阴离子保持非质子化回到胞质溶胶的酸性环境，然后再质子化回到阳离子和再次开始循环直到代谢和/或清除。该事件降低线粒体膜电势，导致在试图重建膜电势时能量消耗增加以及葡萄糖和脂质消耗。这种作用认为是非基因组的，因此DNP不通过蛋白直接作用或接触蛋白，而是仅进入细胞内的独特位置，该位置碰巧是具有pH碱性环境的唯一位置。其还降低线粒体内的钙。腺苷酸环化酶，一种合成3'5'-环单磷酸(环AMP或cAMP)的酶，另外被称为"第二信使"，对钙和镁的变化高度敏感，和已表明DNP上调cAMP供给。上调腺苷酸环化酶和产生更多cAMP的级联作用，然后转化DNP的非基因组作用为基因组作用，这改变基因宿主的表达，包括增加BDNF的转录因子，称为cAMP-应答元件-结合蛋白(CREB)。
仅通过实例的方式，BDNF在亨廷顿病中较低，和恢复BDNF至接近正常水平被认为对减弱疾病发作是关键的。因此，用有效跨越血脑屏障和诱导BDNF内源表达的DNP治疗对于治疗疾病是有利的，对于所述疾病，增加BDNF表达将提供神经保护作用。类似地，Rett综合征被认为是在幼年女孩中的发育障碍，并且与较低水平的BDNF有关。恢复水平回到接近正常水平可防止头生长发育障碍，其在大约18月龄时作为发作的一种标志出现。对于其它疾病，例如多发性硬化(MS)，尚未充分研究BDNF的积极作用，但我们已在MS模型中表明BDNF水平在脑中升高和在长期DNP治疗下影响轴突保护作用免于自身免疫病症，其破坏髓鞘。其他人已表明，BDNF可在肥胖和糖尿病模型中降低葡萄糖水平。其他人已发现了，幼年、非肥胖胰岛素抵抗患者具有低的BDNF循环水平，其作为旁分泌起作用，和可能是代谢综合征的因子。因此，BDNF升高和持续增加可在神经变性、发育、自身免疫、代谢和神经肌肉病症中提供广泛作用。另外，在中枢和/或外周区室中BDNF的增加可能是有益的。
除了脑之外，BDNF还在其它肌肉组织中表达，和认为除了保护免于神经变性之外，还作为肌因子起作用，以提供神经肌肉或肌肉保护作用。
令人惊讶的是，已表明约0.001至5 mg/kg的剂量范围有效治疗肌肉、神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育和/或代谢疾病，例如创伤性损伤、中风、亨廷顿病、癫痫、多发性硬化(MS)、狼疮、1型和2型糖尿病、MODY、代谢综合征、杜兴肌营养不良(DMD)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弗里德赖希共济失调、巴藤病、阿尔茨海默病、视神经炎、自闭症、Rett综合征、巴藤病、Angelman综合征、脆性-X综合征、精神分裂症、抑郁症和帕金森病。在一个实施方案中，本发明表明使用有效剂量范围约0.01至小于l0 mg/kg的DNP以诱导BDNF在哺乳动物的脑中表达，这避免诱导太多BDNF以致有害，或因诱导太少的BDNF而没有效果。
如下文所述，线粒体解偶联剂DNP在小鼠中在口服长期治疗下以0.5 mg/kg的DNP至10 mg/kg的DNP的剂量范围测试，以滴定在脑中诱导脑内BDNF内源增加所需要的药物量。已发现DNP实际上的确在脑内诱导BDNF，但与接下来两个较低剂量相比，最高剂量10 mg/kg具有降低水平的BDNF。因此，发现存在特定和受限的DNP剂量范围，其对于实现获益于增加的BDNF水平的疾病宿主的统计学显著的存活和行为益处是必需的。在一个实施方案中，全身器官和脑、胰岛、肝和脑的疾病和病症可获益于用特定和受限的DNP剂量滴定BDNF水平，例如但不限于，创伤性脑损伤(TBI)、缺血性中风、亨廷顿病(成人型亨廷顿病、少年型亨廷顿病)、癫痫(群集癫痫发作、顽固性癫痫发作、非典型癫痫小发作、无张力性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、强直-阵挛性癫痫发作、简单部分癫痫发作、复杂部分癫痫发作、继发性普遍癫痫发作、发热癫痫发作、非癫痫性癫痫发作、Gelastic和Dacrystic癫痫发作和癫痫小发作)、多发性硬化(MS) (复发-缓解性多发性硬化(RRMS)、继发性-进行性MS (SPMS)、原发性-进行性MS (PPMS)和进行性-复发性MS (PRMS))、狼疮(全身性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)药物诱导性狼疮(dil)和新生儿狼疮)、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY: MODY1、MODY2、MODY3、MODY4、MODY5、MODY6、MODY7、MODY8、MODY9、MODY10、MODY11))、精神分裂症(偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、残留型精神分裂症、情感分裂性精神障碍)、重症肌无力(MG) (眼睛重症肌无力、先天性MG和泛发性重症肌无力)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、肌营养不良(杜兴肌营养不良(DMD)、Becker、肌强直、先天性、Emery-Dreifuss、面肩胛臂性、肢带性、远端和眼咽性)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调(弗里德赖希共济失调、脊髓小脑共济失调1 (SCA1)、脊髓小脑共济失调2 (SCA2)、脊髓小脑共济失调3 (SCA3)、脊髓小脑共济失调6 (SCA6)、脊髓小脑共济失调7 (SCA7)、脊髓小脑共济失调11 (SCA11)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)和谷蛋白共济失调)、巴藤病或神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL) (婴儿期NCL (INCL)、婴儿后期NCL(LINCL)、少年NCL (JNCL)或成人NCL (ANCL))、阿尔茨海默病(早期发作性阿尔茨海默病、晚期发作性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病(FAD))、视神经炎(ON)、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症谱系障碍(ASD) (Asperger综合征、全身性发育迟缓(PDD)、童年瓦解性障碍(CDD)和孤独症)、Rett综合征、Angelman综合征、利氏病、Prader Willi综合征、脆性-X综合征、抑郁症(严重抑郁、心境恶劣、产后精神抑郁、季节性情感障碍、非典型抑郁、精神病性抑郁症、双相型障碍、月经前焦虑障碍、情境性抑郁)、帕金森病(特发性帕金森病、血管性帕金森综合征、路易体痴呆、遗传性帕金森病、药物诱导性帕金森综合征、少年帕金森病和非典型帕金森综合征)、线粒体疾病、发育障碍、代谢综合征(血压增加、高血糖水平、腰部周围体脂过量和异常胆固醇水平)和/或自身免疫性病症。
野生型C57BL/6J小鼠用2, 4-二硝基苯酚每日处理，持续两周，通过口服强饲，以0.5、1.0、5.0和10.0 mg/kg DNP或安慰剂，N=8/组。脑组织用于半定量聚合酶链反应(PCR)以测定内源的BDNF水平，其归一化至GapDH以测定mRNA的△-△CT变化。数据显示各剂量水平的DNP的△-△CT变化，显示为相对于给予安慰剂的对照组的变化百分比。
图1显示在0.1 mg/kg DNP和10 mg/kg DNP之间，在野生型小鼠中给予DNP增加脑中的BDNF水平，和我们已鉴定了钟形曲线，使得在较高剂量10.0 mg/kg DNP下，表达较少的BDNF。在一个实施方案中，较高剂量范围的DNP可使需要较高BDNF水平的患者群获益，例如亨廷顿病、Rett综合征、癫痫和多发性硬化(MS)和其它形式的神经变性和肌肉或神经肌肉病症，因为BDNF是肌因子和可对肌肉萎缩提供积极益处。
图2a通过来自MS、实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型的免疫印迹，显示BDNF蛋白水平的变化。在研究的第42天，在恢复阶段期间从代表性小鼠的腰部脊髓获取组织，所述小鼠在第1天用MOG肽免疫，然后在第7天开始用MP101治疗和在第21天停止。BDNF条带的强度从安慰剂至0.5 mg/kg，至1 mg/kg增加，平台效果在5 mg/kg。未治疗的动物显示为首次实验动物。BDNF水平变化因此在用DNP (即MP101)治疗后3周。DNP不仅增加BDNF，而且增加BDNF的作用具有直到现在也并非显而易见的持久效果。
图2b显示通过治疗后3周来自MS、实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型的免疫印迹，BDNF蛋白水平的变化百分比。
图2c显示在显示疾病进展减弱的临床评分上，MP101对MS模型的表型进展的影响。
图2d显示与安慰剂相比，在第16天(~发作峰值)，MP101 5 mg/kg治疗的小鼠的代表性的小鼠脊髓电子显微镜图片。与安慰剂组相比，轴突周围的保护性髓鞘和轴突完全完整。
因此，我们通过mRNA变化测试了DNP在野生型模型的脑中诱导BDNF，和在蛋白水平上测试了DNP增加BDNF，证实了在MS模型，实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)中提供保护作用。
MP101在Rett综合征模型中使用Mecp2突变体小鼠测试。Rett综合征是一种在幼年女孩中的发育障碍，初步症状开始于约18月龄，包括减少的头生长。图3a、3b、3c和4显示了用0.5、1 mg/kg和5 mg/kg的MP101通过口服强饲治疗这些突变体小鼠的效果。
在图3a和3b中，Mecp2突变体小鼠，一种Rett综合征的模型，在6周龄时用MP101(DNP)治疗和测试它们在旋转圆筒(rotarod)上行走的协调性。与用溶媒、0.5mg/kg MP101、1 mg/kg MP101和5mg/kg MP101通过口服强饲治疗的Mecp2突变体小鼠相比，野生型小鼠用作一般性行为衰退的基准。在图3a中，数据表明8周龄时，突变体溶媒治疗的小鼠失去其在rotarod上行走的能力，而野生型小鼠和药物治疗的动物掉落较少，和可操作更高速度的旋转。在图3b中，数据显示在治疗1个月后在第12周龄时类似的发现。
在图4中，我们表明12周龄和口服强饲治疗1个月后Mecp2突变体小鼠的结果，其表明1 mg/kg MP101的"抱握试验"的效果。
此外，阿尔茨海默病，代表所有痴呆病例的约70%，使用APP/PSl小鼠评价，其表达APPswe突变和PSldeltaE9突变，和发生相对快速的Αβ病理和认知缺陷。在4月龄时，APP/PSl小鼠通过口服强饲递送0.5、1和5 mg/kg的MP101 (DNP)治疗4个月。图5a、5b和5c显示与溶媒处理的小鼠相比，MP101具有改进的认知。在四分仪中花费的时间量是小鼠是否记得大致位置的指示物，时间增加表明记忆增加。
图5a、5b和5c显示当在Morris水迷宫中测试记忆隐藏平台的位置的认知时，相对于不能记忆的溶媒，在DNP的所有剂量下APP/PSl小鼠的短期记忆改进。图5a显示在具有隐藏平台的四分仪中寻找平台的移动距离，图5b显示在平台被隐藏的四分仪中花费的时间量，和图5c显示自平台的进入次数。在四分仪中花费的时间量是受试者是否记忆大致位置的指示物。
还评价DNP用于治疗癫痫。海人酸模型是急性癫痫模型，通过在右海马中注射谷氨酸的类似物(海人酸)引起，其过度刺激神经元引起死亡。图6显示治疗野生型小鼠达14天的效果，通过口服强饲1、5和10 mg/kg的MP101 (DNP)，然后注射海人酸以确定DNP是否对通过海人酸的过度刺激和死亡的作用为保护效果。
图6显示通过口服强饲用1、5和10 mg/kg的MP101 (DNP)治疗2周，然后海人酸注射至小鼠的脑后，存在癫痫发作时间的缩短。相对于溶媒，DNP提供神经保护作用免于由海人酸引起的过度刺激。
用MP101 (DNP)治疗帕金森病的优点在野生型小鼠和SIRT3 KO小鼠中在MP101治疗2周后用6-OHDA注射评价。我们检查了各种MP-101剂量(0.5、1、5 mg/kg)针对黑质纹状体神经元的多巴胺能降解的神经保护作用，所述降解通过在2-3月龄雄性C57B1/6小鼠或SIRT3 KO小鼠的脑的右纹状体中单次单侧立体定位注射神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导。SIRT3 KO是对谷氨酸-诱导的钙过载和兴奋性中毒的敏感性升高，和氧化和线粒体应激的模型，因此对于评价帕金森病、亨廷顿病和颞叶癫痫是理想的。图7显示MP101保护多巴胺能神经元免于6-OHDA的毒性作用。
图7a和7b显示当在最后一天后右纹状体用6-OHDA注射时，通过口服强饲，DNP (MP101)治疗14天在保护多巴胺能神经元损失中的作用。图7a显示当小鼠置于圆筒中时，左和右爪在壁上接触的百分数在野生型小鼠中提高，和图7b显示在对帕金森病更易感的SIRT3KO小鼠中，当用MP101 (DNP)治疗和置于旋转圆筒(rotarod)上时存在改进的运动协调性。
MP101 (DNP)用于亨廷顿病的小鼠模型，"Fragment模型" N171-82 HD小鼠，以确定其神经保护作用。N171-82 HD小鼠每日通过口服强饲用0.5、1和5 mg/kg的MP101治疗，大于17个周。在26周龄(治疗17个周)时，测试小鼠的行为、脑容量损失、多刺神经元和一般神经元的变化。图8a、8b、8c、8d、8e和8f显示DNP的效果(MP101药物治疗)。
图8a-8f显示在用DNP治疗13周(22周龄)和/或17周(26周龄)后在亨廷顿病模型N171-82Q中MP101的效果。图8a显示野生型(WT)、突变体亨廷顿小鼠溶媒(HD)和MP101治疗的小鼠(HD-MP101)的脑容量变化的MRI图像。图8b显示皮层中的定量脑容量损失。图8c显示纹状体中的定量脑容量损失。HD安慰剂(HD)显示Ctx和Str二者中的损失。MP-101显示在皮层和纹状体中较少损失。图8d显示使用生物标记DARPP32在26周龄时，用DNP治疗保护中间多刺神经元。图8e显示在N171-82Q HD小鼠中用生物标记突触后蛋白PSD95水平，用DNP治疗保护总体神经元损失。图8f显示在治疗17周后在锥形木和平衡木二者上，用DNP治疗改进运动功能。
根据前述内容，本发明描述了涉及有效使用DNP以增加BDNF来在某些疾病中减弱疾病进展或提供症状的减轻的方法和制剂。
使用方法
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.001 mg/kg体重至约5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.01 mg/kg体重至5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.01 mg/kg体重至约5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.01 mg/kg体重至1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.01 mg/kg体重至约1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.005 mg/kg体重至2 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.005 mg/kg体重至约2 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.02 mg/kg体重至0.9 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.02 mg/kg体重至约0.9 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.02 mg/kg体重至0.06 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.02 mg/kg体重至约0.06 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.05 mg/kg体重至0.09 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.05 mg/kg体重至约0.09 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.2 mg/kg体重至0.6 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.2 mg/kg体重至约0.6 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.5 mg/kg体重至0.9 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.5 mg/kg体重至约0.9 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.01 mg/kg体重至0.1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.01 mg/kg体重至约0.1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.01 mg/kg体重至0.5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.01 mg/kg体重至约0.5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.05 mg/kg体重至0.5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.05 mg/kg体重至约0.5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.05 mg/kg体重至0.9 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.05 mg/kg体重至约0.9 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.02 mg/kg体重至1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些和任何前述疾病或病况)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.02 mg/kg体重至约1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.01 mg/kg体重至0.1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.01 mg/kg体重至约0.1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.1 mg/kg体重至1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗神经变性、神经肌肉、发育、代谢、自身免疫或线粒体病症(包括涉及衰老的那些)的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约0.1 mg/kg体重至约1 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗涉及衰老的神经肌肉或神经变性病症的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗创伤性CNS损伤或神经变性疾病的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在1mg/kg体重至5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，本发明的使用方法可包括治疗涉及衰老的神经肌肉或神经变性病症的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗创伤性CNS损伤或神经变性疾病的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在约1 mg/kg体重至约5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
在一个实施方案中，以本文所述的任何形式或组合，为本文所述的任何目的给予DNP或其药学上可接受的盐的剂量范围为约0.001 mg/kg体重至约5 mg/kg体重、约0.001mg/kg体重至约4 mg/kg体重、约0.001 mg/kg体重至约3 mg/kg体重、约0.001 mg/kg体重至约0.005 mg/kg体重、约0.005 mg/kg体重至约.01 mg/kg体重、约0.01 mg/kg体重至约1mg/kg体重、约0.01 mg/kg体重至约0.1 mg/kg体重、约0.02 mg/kg体重至约0.08 mg/kg体重、约0.025 mg/kg体重至约0.06 mg/kg体重、约0.03 mg/kg体重至约0.05 mg/kg体重、约0.05 mg/kg体重至约0.1 mg/kg体重、约0.04 mg/kg体重至约0.06 mg/kg体重、约0.06 mg/kg体重至约0.09 mg/kg体重、约0.07 mg/kg体重至约0.08 mg/kg体重、约0.09 mg/kg体重至约0.11 mg/kg体重、约0.1 mg/kg体重至约0.5 mg/kg体重、约0.2 mg/kg体重至约0.4mg/kg体重、约0.3 mg/kg体重至约0.5 mg/kg体重、约0.4 mg/kg体重至约0.6 mg/kg体重、约0.5 mg/kg体重至约1 mg/kg体重、约0.6 mg/kg体重至约0.9 mg/kg体重、约0.7 mg/kg体重至约0.8 mg/kg体重、约0.8 mg/kg体重至约1.2 mg/kg体重、约1 mg/kg体重至约5 mg/kg体重或约2 mg/kg体重至约4 mg/kg体重。
在一个实施方案中，以本文所述的任何形式或组合，为本文所述的任何目的给予DNP或其药学上可接受的盐的剂量范围为0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重、0.001 mg/kg体重至4 mg/kg体重、0.001 mg/kg体重至3 mg/kg体重、0.001 mg/kg体重至0.005 mg/kg体重、0.005 mg/kg体重至0.01 mg/kg体重、0.01 mg/kg体重至1 mg/kg体重、0.01 mg/kg体重至0.1 mg/kg体重、0.02 mg/kg体重至0.08 mg/kg体重、0.025 mg/kg体重至0.06 mg/kg体重、0.03 mg/kg体重至0.05 mg/kg体重、0.05 mg/kg体重至0.1 mg/kg体重、0.04 mg/kg体重至0.06 mg/kg体重、0.06 mg/kg体重至0.09 mg/kg体重、0.07 mg/kg体重至0.08 mg/kg体重、0.09 mg/kg体重至0.11 mg/kg体重、0.1 mg/kg体重至0.5 mg/kg体重、0.2 mg/kg体重至0.4 mg/kg体重、0.3 mg/kg体重至0.5 mg/kg体重、0.4 mg/kg体重至0.6 mg/kg体重、0.5 mg/kg体重至1 mg/kg体重、0.6 mg/kg体重至0.9 mg/kg体重、0.7 mg/kg体重至0.8mg/kg体重、0.8 mg/kg体重至1.2 mg/kg体重、1 mg/kg体重至5 mg/kg体重或2 mg/kg体重至4 mg/kg体重。
在一个实施方案中，以本文所述的任何形式或组合，为本文所述的任何目的给予DNP或其药学上可接受的盐为约0.001 mg/kg、约0.002 mg/kg、约0.003 mg/kg、约0.004mg/kg、约0.005 mg/kg、约0.006 mg/kg、约0.007 mg/kg、约0.008 mg/kg、约0.009 mg/kg、约0.01 mg/kg、约0.015 mg/kg、约0.02 mg/kg、约0.025 mg/kg、约0.03 mg/kg、约0.035mg/kg、约0.04 mg/kg、约0.045 mg/kg、约0.05 mg/kg、约0.055 mg/kg、约0.06 mg/kg、约0.065 mg/kg、约0.07 mg/kg、约0.075 mg/kg、约0.08 mg/kg、约0.085 mg/kg、约0.09 mg/kg、约0.095 mg/kg、约0.1 mg/kg、约0.15 mg/kg、约0.2 mg/kg、约0.25 mg/kg、约0.3 mg/kg、约0.35 mg/kg、约0.4 mg/kg、约0.45 mg/kg、约0.5 mg/kg、约0.55 mg/kg、约0.6 mg/kg、约0.65 mg/kg、约0.7 mg/kg、约0.75 mg/kg、约0.8 mg/kg、约0.85 mg/kg、约0.9 mg/kg、约0.95 mg/kg、约1.0 mg/kg、约1.1 mg/kg、约1.2 mg/kg、约1.3 mg/kg、约1.4 mg/kg、约1.5 mg/kg、约2 mg/kg、约2.5 mg/kg、约3 mg/kg、约3.5 mg/kg、约4 mg/kg、约4.5 mg/kg,或约5.0 mg/kg。
在一个实施方案中，以本文所述的任何形式或组合，为本文所述的任何目的给予DNP或其药学上可接受的盐为0.001 mg/kg、0.002 mg/kg、0.003 mg/kg、0.004 mg/kg、0.005 mg/kg、0.006 mg/kg、0.007 mg/kg、0.008 mg/kg、0.009 mg/kg、0.01 mg/kg、0.015mg/kg、0.02 mg/kg、0.025 mg/kg、0.03 mg/kg、0.035 mg/kg、0.04 mg/kg、0.045 mg/kg、0.05 mg/kg、0.055 mg/kg、0.06 mg/kg、0.065 mg/kg、0.07 mg/kg、0.075 mg/kg、0.08 mg/kg、0.085 mg/kg、0.09 mg/kg、0.095 mg/kg、约0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg或5.0 mg/kg。
在一个实施方案中，以本文所述的任何形式或组合，为本文所述的任何目的给予DNP或其药学上可接受的盐为约10 mg/kg体重或更少、约5 mg/kg体重或更少、约4.5 mg/kg或更少、约4 mg/kg或更少、约3.5 mg/kg或更少、约3 mg/kg或更少、约2.5 mg/kg或更少、约2 mg/kg或更少、约1.5 mg/kg或更少、约1 mg/kg或更少、约0.95 mg/kg或更少、约0.9 mg/kg或更少、约0.85 mg/kg或更少、约0.8 mg/kg或更少、约0.75 mg/kg或更少、约0.7 mg/kg或更少、约0.65 mg/kg或更少、约0.6 mg/kg或更少、约0.55 mg/kg或更少、约0.5 mg/kg或更少、约0.45 mg/kg或更少、约0.4 mg/kg或更少、约0.35 mg/kg或更少、约0.3 mg/kg或更少、约0.25 mg/kg或更少、约0.2 mg/kg或更少、约0.15 mg/kg或更少、约0.1 mg/kg或更少、约0.09 mg/kg或更少、约0.08 mg/kg或更少、约0.07 mg/kg或更少、约0.06 mg/kg或更少、约0.05 mg/kg或更少、约0.04 mg/kg或更少、约0.03 mg/kg或更少、约0.02 mg/kg或更少、约0.01 mg/kg或更少或约0.005 mg/kg或更少。在所有情况下，本文所述的剂量大于0 mg/kg。
在一个实施方案中，以本文所述的任何形式或组合，为本文所述的任何目的给予DNP或其药学上可接受的盐为约4 mg/kg或更多、约3.5 mg/kg或更多、约3 mg/kg或更多、约2.5 mg/kg或更多、约2 mg/kg或更多、约1.5 mg/kg或更多、约1 mg/kg或更多、约0.95 mg/kg或更多、约0.9 mg/kg或更多、约0.85 mg/kg或更多、约0.8 mg/kg或更多、约0.75 mg/kg或更多、约0.7 mg/kg或更多、约0.65 mg/kg或更多、约0.6 mg/kg或更多、约0.55 mg/kg或更多、约0.5 mg/kg或更多、约0.45 mg/kg或更多、约0.4 mg/kg或更多、约0.35 mg/kg或更多、约0.3 mg/kg或更多、约0.25 mg/kg或更多、约0.2 mg/kg或更多、约0.15 mg/kg或更多、约0.1 mg/kg或更多、约0.09 mg/kg或更多、约0.08 mg/kg或更多、约0.07 mg/kg或更多、约0.06 mg/kg或更多、约0.05 mg/kg或更多、约0.04 mg/kg或更多、约0.03 mg/kg或更多、约0.02 mg/kg或更多、约0.01 mg/kg或更多、约0.009 mg/kg或更多、约0.007 mg/kg或更多、约0.005 mg/kg或更多、约0.003 mg/kg或更多或约0.001 mg/kg或更多。在所有情况下，本文所述的剂量小于10 mg/kg。
在一些实例中，有效剂量经口服递送。在一些实例中，有效剂量静脉内递送。在一些实例中，有效剂量通过与盐水一起静脉内滴注的方式静脉内递送。在一些实例中，有效剂量通过与其它药物、维生素、流体或营养物一起静脉内滴注的方式静脉内递送。在一些实例中，有效剂量皮下递送。在一些实例中，有效剂量局部递送。在一些实例中，有效剂量经皮递送。在一些实例中，有效剂量与其它需要的药物、维生素、流体或营养物组合。
在一些实例中，有效剂量用于通过用DNP治疗诱导BDNF以治疗、预防或缓解任何以下疾病或病况：创伤性脑损伤(TBI)、缺血性中风、亨廷顿病(成人型亨廷顿病、少年型亨廷顿病)、癫痫(群集癫痫发作、顽固性癫痫发作、非典型癫痫小发作、无张力性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、强直-阵挛性癫痫发作、简单部分癫痫发作、复杂部分癫痫发作、继发性普遍癫痫发作、发热癫痫发作、非癫痫性癫痫发作、Gelastic和Dacrystic癫痫发作和癫痫小发作)、多发性硬化(MS) (复发-缓解性多发性硬化(RRMS)、继发性-进行性MS (SPMS)、原发性-进行性MS (PPMS)和进行性-复发性MS (PRMS))、狼疮(全身性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)药物诱导性狼疮(dil)和新生儿狼疮)、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY: MODY1, MODY2, MODY3, MODY4, MODY5, MODY6,MODY7, MODY8, MODY9, MODY10, MODY11))、精神分裂症(偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、残留型精神分裂症、情感分裂性精神障碍)、重症肌无力(MG)(眼睛重症肌无力、先天性MG和泛发性重症肌无力)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、肌营养不良(杜兴肌营养不良(DMD)、Becker、肌强直、先天性、Emery-Dreifuss、面肩胛臂性、肢带性、远端和眼咽性)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调(弗里德赖希共济失调、脊髓小脑共济失调1 (SCA1)、脊髓小脑共济失调2 (SCA2)、脊髓小脑共济失调3 (SCA3)、脊髓小脑共济失调6 (SCA6)、脊髓小脑共济失调7 (SCA7)、脊髓小脑共济失调11 (SCA11)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)和谷蛋白共济失调)、巴藤病或神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL) (婴儿期NCL (INCL)、婴儿后期NCL(LINCL)、少年NCL (JNCL)或成人NCL (ANCL))、阿尔茨海默病(早期发作性阿尔茨海默病、晚期发作性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病(FAD))、视神经炎(ON)、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症谱系障碍(ASD) (Asperger综合征、全身性发育迟缓(PDD)、童年瓦解性障碍(CDD)和孤独症)、Rett综合征、Angelman综合征、利氏病、Prader Willi综合征、脆性-X综合征、抑郁症(严重抑郁、心境恶劣、产后精神抑郁、季节性情感障碍、非典型抑郁、精神病性抑郁症、双相型障碍、月经前焦虑障碍、情境性抑郁)、帕金森病(特发性帕金森病、血管性帕金森综合征、路易体痴呆、遗传性帕金森病、药物诱导性帕金森综合征、少年帕金森病和非典型帕金森综合征)、线粒体疾病、发育障碍、代谢综合征(血压增加、高血糖水平、腰部周围体脂过量和异常胆固醇水平)和/或自身免疫性病症。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.005 mg/kg至1.0 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.01 mg/kg至0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.01 mg/kg至0.1mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.02 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.02 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.025 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.025 mg/kg至0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.03 mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.045 mg/kg至0.055 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.055 mg/kg至0.085 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.055 mg/kg至0.065 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.065 mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.075 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.07 mg/kg至0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.085 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.09 mg/kg至0.2 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.1 mg/kg至0.3 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是0.2 mg/kg至0.4 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是约0.005 mg/kg至约1.0 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.01mg/kg至约0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.01mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.02mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.02mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.025 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.025 mg/kg至约0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.03 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.045 mg/kg至约0.055 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.055 mg/kg至约0.085 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.055 mg/kg至约0.065 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.065 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.075 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.07 mg/kg至约0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.085 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.09 mg/kg至约0.2 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.1 mg/kg至约0.3 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的有效剂量是约0.2 mg/kg至约0.4 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.001 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.002 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.003 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.004 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.005 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.01 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.025 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.035 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.05 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.075 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.1 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是1 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.5 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.35 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.25 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.1 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.075 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.05 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解亨廷顿病的症状的有效剂量是0.01 mg/kg或更少。在所有情况下，本文所述的剂量大于0 mg/kg和小于5 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的症状的有效剂量是0.01mg/kg至5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的症状的有效剂量是0.01 mg/kg至1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的症状的有效剂量是0.05 mg/kg至5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的症状的有效剂量是0.05 mg/kg至1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.06 mg/kg至1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.07 mg/kg至0.9 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.075 mg/kg至0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.07 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.08 mg/kg至0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.1 mg/kg至0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.3 mg/kg至0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.4 mg/kg至0.7 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.7 mg/kg至0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.8 mg/kg至1 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的症状的有效剂量是约0.05 mg/kg至约5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的症状的有效剂量是约0.01 mg/kg至约1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的症状的有效剂量是约0.05 mg/kg至约5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的症状的有效剂量是约0.05 mg/kg至约1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.06 mg/kg至约1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.07 mg/kg至约0.9 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.075 mg/kg至约0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.07 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.08mg/kg至约0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.1 mg/kg至约0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.3 mg/kg至约0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.4 mg/kg至约0.7 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.7 mg/kg至约0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是约0.8 mg/kg至约1 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是1.0 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.9 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.8 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.7 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.6 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.5 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.4 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.3 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.2 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.1 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.09 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.08 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.07 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.05 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.01 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.05 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.06 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.07 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.08 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.09 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.1 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.15 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.2 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.25 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.3 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.35 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.4 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.45 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.5 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.55 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.6 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.65 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.70 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.75 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.8 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是1.0 mg/kg或更多。在所有情况下，本文所述的剂量大于0 mg/kg和小于5mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.05 mg/kg至1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.5 mg/kg至1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.6 mg/kg至0.9 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.7 mg/kg至0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是约0.5 mg/kg至约1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是约0.6 mg/kg至约0.9 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是约0.7 mg/kg至约0.8 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.1 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.4mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.5 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.6 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.7 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.8 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是1 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.9mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.8 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.7 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解癫痫的有效剂量是0.5 mg/kg或更少。在所有情况下，本文所述的剂量大于0 mg/kg和小于5 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.005 mg/kg至1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.02 mg/kg至1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.01 mg/kg至0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.02 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.025 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.025 mg/kg至0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.03 mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.035 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.035 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.035 mg/kg至0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.035 mg/kg至0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.035mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.045 mg/kg至0.055 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.055 mg/kg至0.085 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.055 mg/kg至0.065 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.065 mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.075 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.07 mg/kg至0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.085 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是0.09 mg/kg至0.2 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是约0.005mg/kg至约1.0 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.02 mg/kg至约1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.01 mg/kg至约0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.02 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.025 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.025 mg/kg至约0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.03 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.045 mg/kg至约0.055 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.055 mg/kg至约0.085 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.055 mg/kg至约0.065 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.065 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.075 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.07 mg/kg至约0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.085 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的有效剂量是约0.09 mg/kg至约0.2 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.01 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.02 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.03 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.04 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.05 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.06 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.07 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.08 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.09 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.5 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.3 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.1 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.075mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.05mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解Rett综合征的症状的有效剂量是0.01mg/kg或更少。在所有情况下，本文所述的剂量大于0 mg/kg和小于5 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的症状的有效剂量是0.01 mg/kg至1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的症状的有效剂量是0.01 mg/kg至0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的症状的有效剂量是0.05mg/kg至0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.05 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.06 mg/kg至0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.07 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.08 mg/kg至0.4mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.09 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.075 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.09 mg/kg至0.2 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.1 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.2 mg/kg至0.5 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的症状的有效剂量是约0.01 mg/kg至约1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的症状的有效剂量是约0.01 mg/kg至约0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的症状的有效剂量是约0.05 mg/kg至约0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.05 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.06 mg/kg至约0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.07 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.08 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.09 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.075 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.09 mg/kg至约0.2 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.1 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是约0.2 mg/kg至约0.5 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是1.0 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.5 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.4 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.3 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.2 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.1 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.09 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.08 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.07mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.05 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.01 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.05 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.06 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.07 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.08 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.09 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.1 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.15 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.2mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.25 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.3 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解多发性硬化(MS)的有效剂量是0.35 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.4 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.45 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解帕金森病的有效剂量是0.5 mg/kg或更多。在所有情况下，本文所述的剂量大于0 mg/kg和小于5 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是.005mg/kg至1.0 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.01mg/kg至0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.02mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.025 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.025 mg/kg至0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.03 mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.035 mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.045 mg/kg至0.055 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.055 mg/kg至0.085 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.055 mg/kg至0.065 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.065 mg/kg至0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.075 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.07 mg/kg至0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.085 mg/kg至0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.09 mg/kg至0.2 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.1 mg/kg至0.3 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是0.2 mg/kg至0.4 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是约0.005mg/kg至约1.0 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.01 mg/kg至约0.5 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.02 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.025 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.025 mg/kg至约0.08 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.03 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.4 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.08mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.035 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.045mg/kg至约0.055 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.055 mg/kg至约0.085 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.055 mg/kg至约0.065 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.065 mg/kg至约0.075 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.075 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.07 mg/kg至约0.09 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.085 mg/kg至约0.1 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.09 mg/kg至约0.2 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.1 mg/kg至约0.3 mg/kg。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的有效剂量是约0.2 mg/kg至约0.4 mg/kg。
在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.001mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.002 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.003 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.004 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.005 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.01 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.025 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.035 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.05 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.075 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.1 mg/kg或更多。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.5 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.35 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.25 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.1 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.075 mg/kg或更少。在一些实例中，用于治疗、预防或缓解阿尔茨海默病的症状的有效剂量是0.05 mg/kg或更少。在所有情况下，本文所述的剂量大于0 mg/kg和小于5 mg/kg。
在一些实例中，本发明是治疗任何这些疾病或治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育、代谢或涉及衰老的任何病症的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予需要治疗创伤性CNS损伤或神经变性疾病的患者有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中DNP的有效剂量在0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重的剂量范围中持续，以诱导脑中的BDNF表达。事实上，本发明包括给予DNP，其中DNP的剂量可作为避免诱导太多BDNF，或因诱导太少的BDNF而没有效果的方式，用于预防人的损害。如自本文的公开内容还显而易见的，本发明还包括提高BDNF的表达，这提供保护免于肌肉萎缩或肌肉功能障碍，因为BDNF不仅在脑中，而且在肌肉中表达，和可作为肌因子起作用。
在一些实例中，本发明是治疗神经肌肉或神经变性或自身免疫或发育或代谢病症的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内接受有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐，其中持续接受剂量范围为0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重的DNP的有效剂量，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。在一些实例中，本发明是治疗神经肌肉或神经变性或自身免疫或发育或代谢病症的方法，包括在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内提供给予有效剂量的DNP或其药学上可接受的盐的指示，其中指示接受的DNP的有效剂量的剂量范围为0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重。
在一些实例中，本发明是治疗任何本文鉴定的疾病的方法，由此有效剂量的DNP对BDNF水平的持续升高具有持续的效果，在接受DNP的最后一次剂量后达至多三周。在一些实例中，本发明是治疗任何本文鉴定的疾病的方法，由此有效剂量的DNP对BDNF水平的持续升高具有持续的效果，在接受DNP的最后一次剂量后达至多两周。在一些实例中，本发明是治疗任何本文鉴定的疾病的方法，由此有效剂量的DNP对BDNF水平的持续升高具有持续的效果，在接受DNP的最后一次剂量后达至多一周。在一些实例中，本发明是治疗任何本文鉴定的疾病的方法，由此有效剂量的DNP对BDNF水平的持续升高具有持续的效果，在接受DNP的最后一次剂量后达至多三天。在一些实例中，本发明是治疗任何本文鉴定的疾病的方法，由此有效剂量的DNP对BDNF水平的持续升高具有持续的效果，在接受DNP的最后一次剂量后达至多两天。在一些实例中，本发明是治疗任何本文鉴定的疾病的方法，由此有效剂量的DNP对BDNF水平的持续升高具有持续的效果，在接受DNP的最后一次剂量后达至多一天。
在一个实施方案中，本文涵盖的剂量可基于受试者的重量作为组合物给予。在一个实施方案中，可按受试者的单位重量给予剂量(例如，mg本文所述的组合物/kg受试者的重量)。在一个实施方案中，本文涵盖的剂量可仅基于剂量的重量，而不管受试者的重量，作为组合物给予(例如，mg本文所述的组合物/给予受试者的剂量)。在一个实施方案中，基于载体中的活性成分的重量给予剂量。在另一个实施方案中，基于载体中的组合物的活性成分的总重量给予剂量。在我们的剂量范围中，我们假定平均成年患者重量为大约60 kg。
组合物
在一些实施方案中，药物组合物包括DNP或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，包含有效剂量的DNP，其中DNP的有效剂量的范围为0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重；0.01mg/kg至1 mg/kg；0.01 mg/kg至0.1 mg/kg；0.1 mg/kg至0.5 mg/kg；或1 mg/kg至5 mg/kg。在一些实施方案中，药物组合物是诱导BDNF表达以逆转、减慢或预防神经肌肉和/或神经变性和/或肌肉萎缩的有效剂量。
在一些实施方案中，药物组合物包括DNP或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，包含有效剂量的DNP，其中DNP的有效剂量的范围为约0.001 mg/kg体重至约5 mg/kg体重；约0.01 mg/kg至约1 mg/kg；约0.01 mg/kg至约0.1 mg/kg；约0.1 mg/kg；约0.1 mg/kg至约0.5 mg/kg；约0.5 mg/kg；约1 mg/kg；约1 mg/kg至约5 mg/kg；约5 mg/kg。在一些实施方案中，药物组合物是诱导BDNF表达以逆转、减慢或预防神经肌肉和/或神经变性和/或肌肉萎缩的有效剂量。
在一些实施方案中，药物组合物是立即释放制剂。在一些实施方案中，药物组合物是快速溶解的。在一些实施方案中，药物组合物是持续释放制剂。在一些实施方案中，药物组合物是控制释放制剂。
在其它实施方案中，如本文他处更详细说明的，活性成分的剂量和给药方案可基于待治疗的受试者的健康和病况，以及需要的治疗结果进行优化。
单位剂量
在一些实施方案中，药物组合物包括DNP或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，包含单位剂量，其中所述单位剂量的范围为约0.1 mg至约300 mg；其中所述单位剂量的范围为约0.1 mg至约1 mg；其中所述单位剂量的范围为约1 mg至约5 mg；其中所述单位剂量为约1 mg；其中所述单位剂量为约2 mg；其中所述单位剂量为约3 mg；其中所述单位剂量为约4 mg；其中所述单位剂量为约5 mg；其中所述单位剂量的范围为约5 mg至约10 mg；其中所述单位剂量为约6 mg；其中所述单位剂量为约7 mg；其中所述单位剂量为约8 mg；其中所述单位剂量为约9 mg；其中所述单位剂量为约10 mg；其中所述单位剂量的范围为约10 mg至约15 mg；其中所述单位剂量为约11 mg；其中所述单位剂量为约12 mg；其中所述单位剂量为约13 mg；其中所述单位剂量为约14 mg；其中所述单位剂量为约15 mg；其中所述单位剂量的范围为约15 mg至约20 mg；其中所述单位剂量为约16 mg；其中所述单位剂量为约17mg；其中所述单位剂量为约18 mg；其中所述单位剂量为约19 mg；其中所述单位剂量为约20mg；其中所述单位剂量的范围为约20 mg至约30 mg；其中所述单位剂量为约25 mg；其中所述单位剂量为约30 mg；其中所述单位剂量的范围为约30 mg至约40 mg；其中所述单位剂量为约35 mg；其中所述单位剂量为约40 mg；其中所述单位剂量的范围为约40 mg至约50 mg；其中所述单位剂量为约45 mg；其中所述单位剂量为约50 mg；其中所述单位剂量的范围为约50 mg至约100 mg；其中所述单位剂量为约75 mg；其中所述单位剂量为约100 mg；其中所述单位剂量的范围为约100 mg至约200 mg；其中所述单位剂量为约150 mg；其中所述单位剂量为约200 mg；其中所述单位剂量的范围为约200 mg至约300 mg；其中所述单位剂量为约200 mg；其中所述单位剂量为约250 mg；或其中所述单位剂量为约300 mg。
在一些实施方案中，药物组合物包括DNP或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，包含单位剂量，其中所述单位剂量的范围为0.1 mg至300 mg；其中所述单位剂量的范围为0.1 mg至1 mg；其中所述单位剂量的范围为1 mg至5 mg；其中所述单位剂量为1 mg；其中所述单位剂量为2 mg；其中所述单位剂量为3 mg；其中所述单位剂量为4 mg；其中所述单位剂量为5 mg；其中所述单位剂量的范围为5 mg至10 mg；其中所述单位剂量为6 mg；其中所述单位剂量为7 mg；其中所述单位剂量为8 mg；其中所述单位剂量为9 mg；其中所述单位剂量为10 mg；其中所述单位剂量的范围为10 mg至15 mg；其中所述单位剂量为11 mg；其中所述单位剂量为12 mg；其中所述单位剂量为13 mg；其中所述单位剂量为14 mg；其中所述单位剂量为15 mg；其中所述单位剂量的范围为15 mg至20 mg；其中所述单位剂量为16 mg；其中所述单位剂量为17 mg；其中所述单位剂量为18 mg；其中所述单位剂量为19 mg；其中所述单位剂量为20 mg；其中所述单位剂量的范围为20 mg至30 mg；其中所述单位剂量为25mg；其中所述单位剂量为30 mg；其中所述单位剂量的范围为30 mg至40 mg；其中所述单位剂量为35 mg；其中所述单位剂量为40 mg；其中所述单位剂量的范围为40 mg至50 mg；其中所述单位剂量为45 mg；其中所述单位剂量为50 mg；其中所述单位剂量的范围为50 mg至100 mg；其中所述单位剂量为75 mg；其中所述单位剂量为100 mg；其中所述单位剂量的范围为100 mg至200 mg；其中所述单位剂量为150 mg；其中所述单位剂量为200 mg；其中所述单位剂量的范围为200 mg至300 mg；其中所述单位剂量为200 mg；其中所述单位剂量为250mg;或其中所述单位剂量为300 mg。
在一些实施方案中，药物组合物包括DNP或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，包含单位剂量，其中所述单位剂量的范围为0.1 mg或更多；其中所述单位剂量的范围为0.5 mg或更多；其中所述单位剂量的范围为1 mg或更多；其中所述单位剂量为5 mg或更多；其中所述单位剂量为10 mg或更多；其中所述单位剂量为15 mg或更多；其中所述单位剂量为20 mg或更多；其中所述单位剂量为30 mg或更多；其中所述单位剂量为40 mg或更多；其中所述单位剂量为50 mg或更多；其中所述单位剂量为100 mg或更多；其中所述单位剂量为150 mg或更多；其中所述单位剂量为200 mg或更多；或其中所述单位剂量为250 mg或更多，但在所有情况下不大于300 mg。
在一些实施方案中，药物组合物包括DNP或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，包含单位剂量，其中所述单位剂量为0.25 mg或更少，但在所有情况下大于0；其中所述单位剂量为0.5 mg或更少；其中所述单位剂量为1 mg或更少；其中所述单位剂量为5 mg或更少；其中所述单位剂量为10 mg或更少；其中所述单位剂量为15 mg或更少；其中所述单位剂量为20 mg或更少；其中所述单位剂量为30 mg或更少；其中所述单位剂量为40 mg或更少；其中所述单位剂量为50 mg或更少；其中所述单位剂量为100 mg或更少；其中所述单位剂量为150 mg或更少；其中所述单位剂量为200 mg或更少；其中所述单位剂量为250 mg或更少；或其中所述单位剂量为300 mg或更少。
在一些实施方案中，所述单位剂量为立即释放制剂。在一些实施方案中，所述单位剂量为延长释放制剂。在一些实施方案中，所述单位剂量为持续释放制剂。在一些实施方案中，所述单位剂量为控制释放制剂。在一些实施方案中，所述单位剂量为口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型为片剂。在一些实施方案中，口服剂型为胶囊剂。在一些实施方案中，所述单位剂量为不含填充剂的胶囊剂。在一些实施方案中，口服剂型为快速溶解的。
在一些实施方案中，所述单位剂量经静脉内递送。在一些实施方案中，所述单位剂量通过与盐水一起静脉内滴注的方式递送。在一些实施方案中，所述单位剂量通过与盐水、其它药物、维生素和/或营养品一起静脉内滴注的方式递送。在一些实施方案中，所述单位剂量皮下递送。在一些实施方案中，所述单位剂量局部递送。在一些实施方案中，所述单位剂量经皮递送。在一些实施方案中，所述单位剂量为贴剂的形式。
在一些实施方案中，所述单位剂量为诱导BDNF表达以逆转、减慢或预防神经肌肉和/或神经变性和/或肌肉萎缩的有效量。在一些实施方案中，所述单位剂量为治疗亨廷顿病。在一些实施方案中，所述单位剂量为治疗多发性硬化(MS)。在一些实施方案中，所述单位剂量为治疗癫痫。在一些实施方案中，所述单位剂量为治疗帕金森病。在一些实施方案中，所述单位剂量为治疗阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述单位剂量为治疗Rhett综合征。在一些实施方案中，所述单位剂量为治疗但不限于创伤性脑损伤(TBI)、缺血性中风、亨廷顿病(成人型亨廷顿病、少年型亨廷顿病)、癫痫(群集癫痫发作、顽固性癫痫发作、非典型癫痫小发作、无张力性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、强直-阵挛性癫痫发作、简单部分癫痫发作、复杂部分癫痫发作、继发性普遍癫痫发作、发热癫痫发作、非癫痫性癫痫发作、Gelastic和Dacrystic癫痫发作和癫痫小发作)、多发性硬化(MS) (复发-缓解性多发性硬化(RRMS)、继发性-进行性MS (SPMS)、原发性-进行性MS(PPMS)和进行性-复发性MS (PRMS))、狼疮(全身性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)药物诱导性狼疮(dil)和新生儿狼疮)、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、青春晚期糖尿病(MODY: MODY1,MODY2, MODY3, MODY4, MODY5, MODY6, MODY7, MODY8, MODY9, MODYIO, MODYl l))、精神分裂症(偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、残留型精神分裂症、情感分裂性精神障碍)、重症肌无力(MG) (眼睛重症肌无力、先天性MG和泛发性重症肌无力)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、肌营养不良(杜兴肌营养不良(DMD))、Becker、肌强直、先天性、Emery-Dreifuss、面肩胛臂性、肢带性、远端和眼咽性)、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调(弗里德赖希共济失调、脊髓小脑共济失调1 (SCA1)、脊髓小脑共济失调2 (SCA2)、脊髓小脑共济失调3 (SCA3)、脊髓小脑共济失调6 (SCA6)、脊髓小脑共济失调7 (SCA7)、脊髓小脑共济失调11 (SCA11)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)和谷蛋白共济失调)、巴藤病或神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL) (婴儿期NCL (INCL)、婴儿后期NCL (LINCL)、少年NCL (JNCL)或成人NCL (ANCL))、阿尔茨海默病(早期发作性阿尔茨海默病、晚期发作性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病(FAD))、视神经炎(ON)、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症谱系障碍(ASD) (Asperger综合征、全身性发育迟缓(PDD)、童年瓦解性障碍(CDD)和孤独症)、Rett综合征、Angelman综合征、利氏病、Prader Willi综合征、脆性-X综合征、抑郁症(严重抑郁、心境恶劣、产后精神抑郁、季节性情感障碍、非典型抑郁、精神病性抑郁症、双相型障碍、月经前焦虑障碍、情境性抑郁)、帕金森病(特发性帕金森病、血管性帕金森综合征、路易体痴呆、遗传性帕金森病、药物诱导性帕金森综合征、少年帕金森病和非典型帕金森综合征)、线粒体疾病、发育障碍、代谢综合征(血压增加、高血糖水平、腰部周围体脂过量和异常胆固醇水平)和/或自身免疫性病症。
剂量可作为每日单次剂量、每日两次剂量、每日三次或更高频率给予。剂量可每周三次、每周两次、每周一次或更低频率给予。在一个实施方案中，给予频率可以是一天1-5次。在另一个实施方案中，给予频率可以是一天2-4次。在另一个实施方案中，给予频率可以是一天至少3次。在另一个实施方案中，给予频率可以是一天两次。在另一个实施方案中，给予频率可以是一天一次。在另一个实施方案中，给予频率可以低于一天一次。在其它实施方案中，给予频率可以是每2天一次，或每3天一次或每4天一次或每5天一次或每6天一次。在另一个实施方案中，给予频率可以一周一次。在另一个实施方案中，给予频率可以随时间改变，以某一比率开始，例如一天一次或两次，然后在第一天治疗后，降低至较低频率，例如每2天一次，或每3天一次，或一周一次。在另一个实施方案中，给予频率可随时间改变，以某一比率开始，例如一天一次或两次，然后在前两天或三天治疗后，降低至较低频率，例如每2天一次或每3天一次，或一周一次。在另一个实施方案中，给予频率可随时间改变，以某一比率开始，例如一天一次或两次，然后在第一周治疗后，降低至较低频率，例如每2天一次或每3天一次或一周一次。在另一个实施方案中，当要求或需要治疗性治疗时，给予频率可以是按需要的。
因为MS的EAE模型中的研究表明在2周的DNP治疗后，在治疗后3周存在统计学升高水平的BDNF蛋白(图2b)，剂量频率可以是长期的，以升高BDNF蛋白水平，接着是少见剂量或"停药期"。少见剂量用作维持剂量以保持升高水平的BDNF。因此，在较高频率剂量的初始期后，剂量的频率可然后下降至每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次。
根据本文包括的公开内容将理解，如何确定受试者是否需要另外和/或继续的剂量。还将理解，选择的给药频率可需要活性成分的剂量的调整。根据本文包括的公开内容还将理解，活性成分的选择剂量可需要给药频率的调整。本文包括的公开内容，结合本领域的技术，将能够使技术人员优化活性成分的剂量和给予活性成分的频率二者，以治疗有需要的受试者。
单位剂量也可根据患者的大小进行调整。本文提供的数值基于60 kg患者。相同的疗法可提供给更小或更大的患者，但减少或增加剂量。仅通过实例的方式，20 kg的儿童可需要更小得多的剂量。
组合物的共给予
在一个实施方案中，本文所述的组合物与一种或更多种其它药物或消费品结合给予。这样的其它药物或消费品可以本领域已知的形式和剂量，或备选地，如上文对于使用本文所述的组合物给予活性成分所述的，给予或共给予。仅通过实例的方式，对于中风患者，DNP可与组织纤溶酶原激活物(tPA)一起给予。
对于糖尿病，DNP可与胰岛素(Humulin N, Novolin N)或其它生物制品一起给予，作为注射剂或作为口服片剂，与二甲双胍(Glucophage, Glumetza等)、磺脲类(格列本脲(DiaBeta, Glynase), 格列吡嗪(Glucotrol)和格列美脲(Amaryl)等)、氯茴苯酸类(epaglinide (Prandin)和那格列奈(Starlix))、噻唑烷二酮类(罗格列酮(Avandia)和吡格列酮(Actos))、DPP-4抑制剂(sitagliptin (Januvia), saxagliptin (Onglyza)和linagliptin (Tradjenta))、GLP-1受体激动剂((Byetta)和liraglutide (Victoza))、SGLT2抑制剂(canagliflozin (Invokana)和/或dapagliflozin (Farxiga))一起。
对于亨廷顿病，DNP可与丁苯那嗪(Xenazine)、抗精神病药例如氟哌啶醇(Haldol)或其它，像金刚烷胺、左乙拉西坦(Keppra)和/或氯硝西泮(Klonopin)一起给予。
对于帕金森病，DNP可与卡比多巴-左旋多巴(Rytary, Sinemet)、多巴胺激动剂例如普拉克索(Mirapex)、罗匹尼罗(Requip)和罗替戈汀(作为贴剂给予, Neupro)、短效注射多巴胺激动剂、阿扑吗啡(Apokyn)、MAO-B抑制剂(Eldepryl, Zelapar)或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(恩他卡朋(Comtan)、托卡朋(Tasmar)等)、抗胆碱能类(苯甲托品(Cogentin)、苯海索)和/或金刚烷胺一起给予。
对于阿尔茨海默病，DNP可与胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐(Aricept)、加兰他敏(Razadyne)和利凡斯的明(Exelon))和/或美金刚(Namenda)一起给予。
对于抑郁症，DNP可与选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI) (luoxetine(Prozac)、帕罗西汀(Paxil, Pexeva)、舍曲林(Zoloft)、西酞普兰(Celexa)和依他普仑(Lexapro))、去甲肾上腺素-多巴胺再吸收抑制剂(NDRIs)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin,Aplenzin, Forfivo XL)、非典型抗抑郁药(曲唑酮、米氮平(Remeron)、vortioxetine(Brintellix)、维拉佐酮(Viibryd)等)和/或三环抗抑郁药(丙米嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、反苯环丙胺(Parnate)、苯乙肼(Nardil)、异卡波肼(Marplan)等)一起给予。
对于精神分裂症，DNP也可与非典型抗精神病药(阿立哌唑(Abilify)、Asenapine(Saphris)、氯氮平(Clozaril)、伊潘立酮(Fanapt)等)、常规或典型的，和/或抗精神病药(氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇(Haldol)、奋乃静等)一起给予。
对于MS，DNP可与皮质甾类(泼尼松、静脉内甲泼尼龙)、β干扰素、醋酸格拉默(Copaxone)、二甲基富马酸酯(Tecfidera)、Fingolimod (Gilenya)、特立氟胺(Aubagio)、那他珠单抗(Tysabri)、阿仑单抗(Lemtrada)和/或米托蒽醌等一起给予。
对于癫痫，DNP可与卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、eslicarbazepine、乙琥胺、加巴喷丁、lacosamide、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、perampanel、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、丙戊酸钠、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸和/或唑尼沙胺等一起给予。
对于创伤性脑损伤(TBI)，DNP可与利尿药、抗癫痫药和/或Coma-诱导药一起给予。
对于狼疮，DNP可与非甾体抗炎药(NSAID) (甲氧萘丙酸钠(Aleve)和布洛芬(Advil, Motrin IB等))、抗疟药例如羟氯喹(Plaquenil)、皮质甾类(泼尼松等)和/或免疫抑制剂(硫唑嘌呤(Imuran, Azasan)、麦考酚酯(CellCept)、来氟米特(Arava)、甲氨蝶呤(Trexall)等)一起给予。
对于Prader Willi综合征，DNP可与人生长激素(HGH)和/或性激素治疗(对于雄性的睾酮或对于雌性的雌激素和黄体酮)等一起给予。
对于格雷夫斯病，DNP可与抗-甲状腺药物(丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑(Tapazole))和/或β阻滞剂(普萘洛尔(Inderal)、阿替洛尔(Tenormin)、美托洛尔(Lopressor, Toprol-XL)、纳多洛尔(Corgard))一起给予。
对于肌营养不良，DNP可与皮质甾类例如泼尼松和/或心脏药物例如加压素-转化酶(ACE)抑制剂或β阻滞剂一起给予。
DNP还可与疼痛缓解药物、维生素、营养物、水合流体或其它药物一起给予。
术语"共给予"或"组合疗法"用于描述一种疗法，其中至少两种组分，其可包括本文所述的一种或多种产品组分，同时用于治理、解决或影响本文所述的皮肤病况或其它病症。在一个实施方案中，有效量的至少两种组分同时用于治疗、解决或影响本文所述的皮肤病况或其它病症。在另一个实施方案中，至少两种活性成分，其组合包含有效量，同时用于治疗、解决或影响本文所述的皮肤病况或其它病症。在一个实施方案中，至少两种组分的治疗结果可以是单独使用各组分获得的治疗结果的加和，其为直接加和，或加和至低于分别用两种组分获得的结果的程度。在一个实施方案中，用至少两种组分的治疗结果可以是协同的，至各种程度。在一个实施方案中，用至少两种组分的治疗结果可大于分别使用各组分获得的治疗结果。在一个方面，至少两种活性成分的治疗结果小于分别使用各活性成分获得的结果，而组合物中的其它活性成分与单独获得的治疗结果大约相同。在一个方面，组合物中所有活性成分的治疗结果小于分别用各活性成分获得的结果。
尽管术语共给予包括同时给予患者两种组分，但不需要同时给予患者各组分，尽管通过组合物递送的有效量的各个活性成分将同时存在于患者中。
本文所述的产物组合物可有利地与至少一种其它治疗剂组合给予，以提供对皮肤病况或其它病症的改进治疗。本发明的组合、用途和治疗方法还可在治疗对其它已知治疗不能足够响应的患者或消费者中提供益处。在一个实施方案中，本文所述的产品组合物可给予已经历用至少一种其它皮肤护理组合物治疗的患者，以对本文所述的病况的任何组合提供改进的治疗。在一个实施方案中，本文所述的产品组合物与一种或多种洗剂、泡沫剂或霜剂共给予。
技术人员将进一步理解，除了剂量和给药方案的上述实施方案之外，剂量和给药方案二者将根据治疗的受试者的病况，按需要考虑和各自调整。
本领域技术人员将理解，可对上文所示和描述的实例性的实施方案进行变化，而不偏离其广泛的发明构思。因此应理解，本发明不限于所示和描述的实例性的实施方案，但其意图涵盖在由权利要求定义的本发明的精神和范围内的修饰。例如，实例性实施方案的具体特征可以是或可以不是所要求保护的发明的一部分，和所公开的实施方案的各种特征可组合。
除非本文特别说明，术语"一个"、"一种"和"所述"不限于一个要素，而是应理解为意指"至少一个"。
应理解，为清楚理解本发明，本发明的至少一些附图和描述已被简化集中于相关的要素，而为清楚的目的，消除本领域普通技术人员将理解的其它要素也可包含本发明的一部分。然而，因为这样的要素是本领域众所周知的，和因为它们不必然促进更好理解本发明，这样的要素的描述不在本文中提供。
此外，在本发明的方法不依赖于本文所述的特定步骤次序的方面，特定步骤次序不应解释为对权利要求的限制。涉及本发明的方法的任何权利要求不应限制于以书写的次序执行它们的步骤，和本领域技术人员可容易地理解，步骤可改变和仍保持在本发明的精神和范围内。

Claims (60)

1.一种治疗神经肌肉、自身免疫、神经变性、发育或代谢病症的方法，包括：
在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内，给予需要治疗创伤性CNS损伤或神经变性疾病的患者有效剂量的2,4-二硝基苯酚(DNP)或其药学上可接受的盐，
其中2,4-二硝基苯酚(DNP)的有效剂量在0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重的剂量范围内持续，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
2. 权利要求1的方法，其中有效剂量的范围为约1.0 mg/kg体重至约5 mg/kg体重。
3. 权利要求1的方法，其中有效剂量的范围为约0.1 mg/kg体重至约1.0 mg/kg体重。
4. 权利要求1的方法，其中有效剂量的范围为0.01 mg/kg体重至约0.1 mg/kg体重。
5. 权利要求1的方法，其中有效剂量的范围为约0.1 mg/kg体重至约0.5 mg/kg体重。
6. 权利要求1的方法，其中有效剂量的范围为约0.5 mg/kg体重至约1.0 mg/kg体重。
7. 权利要求1的方法，其中有效剂量为约1.0 mg/kg体重。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中有效剂量经口服或静脉内递送。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中有效剂量经口服递送。
10.权利要求1-7中任一项的方法，其中有效剂量经静脉内递送。
11. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述疾病选自创伤性脑损伤(TBI)、缺血性中风、亨廷顿病、癫痫、多发性硬化(MS) (复发-缓解性多发性硬化(RRMS)、继发性-进行性MS(SPMS)、原发性-进行性MS (PPMS)和进行性-复发性MS (PRMS))、狼疮、糖尿病、精神分裂症、重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、肌营养不良、重度烧伤、衰老、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调、巴藤病或神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、阿尔茨海默病、视神经炎(ON)、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症谱系障碍(ASD)、Rett综合征、Angelman综合征、利氏病、Prader Willi综合征、脆性-X综合征、抑郁症、帕金森病、线粒体疾病、发育障碍、代谢综合征和/或自身免疫性病症。
12.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述疾病是亨廷顿病。
13. 权利要求1-10中任一项的方法，其中所述疾病是多发性硬化(MS) (MS)。
14.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述疾病是癫痫。
15.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述疾病是帕金森病。
16.权利要求1-10中任一项的方法，其中DNP的剂量以避免诱导太多的BDNF或因诱导太少的BDNF而没有效果的方式，用于防止人的损害。
17.权利要求1-10中任一项的方法，其中提高BDNF的表达提供保护免于肌肉萎缩或肌肉功能障碍。
18. 2,4-二硝基苯酚(DNP)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的药物组合物，其包含有效剂量的2,4-二硝基苯酚(DNP)，其中2,4-二硝基苯酚(DNP)的有效剂量范围为0.001 mg/kg体重至5 mg/kg体重。
19. 权利要求18的药物组合物，范围为约0.001 mg/kg至约.01 mg/kg。
20. 权利要求18的药物组合物，范围为约0.01 mg/kg至约.1 mg/kg。
21. 权利要求18的药物组合物，范围为约0.1 mg/kg至约1 mg/kg。
22. 权利要求18的药物组合物，范围为约1 mg/kg至约5 mg/kg。
23.权利要求18-22中任一项的药物组合物，包含立即释放制剂。
24.权利要求18-22中任一项的药物组合物，包含控制释放制剂。
25.权利要求18-22中任一项的药物组合物，包含持续释放制剂。
26.权利要求18-22中任一项的药物组合物，其中所述组合物是诱导BDNF表达以逆转、减慢或防止神经肌肉和/或神经变性和/或肌肉萎缩的有效剂量。
27. 2,4-二硝基苯酚(DNP)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的药物组合物，其包含单位剂量，其中所述单位剂量的范围为约.1 mg至约300 mg。
28. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量的范围为约0.1 mg至约1 mg。
29. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为1 mg。
30. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量的范围为约1 mg至约5 mg。
31. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量的范围为约5 mg至约10 mg。
32. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为5 mg。
33. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为10 mg。
34. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为15 mg。
35. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为20 mg。
36. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为30 mg。
37. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为40 mg。
38. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为50 mg。
39. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为75 mg。
40. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为100 mg。
41. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为150 mg。
42. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为200 mg。
43. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为250 mg。
44. 权利要求27的药物组合物，其中所述单位剂量为300 mg。
45.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其包含立即释放制剂。
46.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其包含控制释放制剂。
47.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其包含持续释放制剂。
48.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其包含口服剂型。
49.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其中口服剂型包含片剂。
50.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其中口服剂型包含胶囊剂。
51.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其中口服剂型是快速溶解的。
52.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其中所述组合物经静脉内递送。
53.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其中所述组合物经皮下递送。
54.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其中所述组合物经皮递送。
55.权利要求27-44中任一项的药物组合物，其中所述组合物是诱导BDNF表达以逆转、减慢或防止神经肌肉和/或神经变性和/或肌肉萎缩的有效单位剂量。
56.权利要求27-44中任一项的药物组合物，包含对亨廷顿病的治疗。
57.权利要求27-44中任一项的药物组合物，包含对多发性硬化(MS)的治疗。
58. 权利要求27-44中任一项的药物组合物，包含对创伤性脑损伤(TBI)、缺血性中风、亨廷顿病、癫痫、多发性硬化(MS)、狼疮、糖尿病、精神分裂症、重症肌无力(MG)、类风湿性关节炎(RA)、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、肌营养不良、杜兴肌营养不良(DMD)、重度烧伤、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调、巴藤病或神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、阿尔茨海默病、视神经炎(ON)、莱伯遗传性视神经病(LHON)、自闭症谱系障碍(ASD)、Rett综合征、Angelman综合征、利氏病、Prader Willi综合征、脆性-X综合征、抑郁症、帕金森病、线粒体疾病、发育障碍、代谢综合征和/或自身免疫性病症的治疗。
59.一种治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育或代谢病症的方法，包括：
在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内，接受有效剂量的2,4-二硝基苯酚(DNP)或其药学上可接受的盐，
其中持续接受剂量范围为0.01 mg/kg体重至5 mg/kg体重的有效剂量的2,4-二硝基苯酚(DNP)，以增加BDNF来减弱疾病进展或提供症状的减轻。
60.一种治疗神经肌肉、神经变性、自身免疫、发育或代谢病症的方法，包括：
提供在足够长以实现疾病的症状减轻的时间内给予有效剂量的2,4-二硝基苯酚(DNP)或其药学上可接受的盐的指示，
其中指示接受剂量范围为0.01 mg/kg体重至5 mg/kg体重的有效剂量的2,4-二硝基苯酚(DNP)。
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