BR112015000790B1 - Derivados de imidazopirazina como moduladores da atividade - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZOPIRAZINA COMO MODULADORES DA ATIVIDADE. Uma série de derivados de imidazo[1,2-alfa]pirazina, sendo moduladores potentes da atividade do TNF(alfa) humano, são conseqüentemente de benefício no tratamento e/ou prevenção de várias enfermidades humanas, incluindo os distúrbios auto-imunes e inflamatórios; distúrbios neurológicos e neurodegenerativos; transtornos da dor e nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios oncológicos.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma classe de derivados de imidazole fundidos, e ao seu uso em terapia. Mais particularmente, esta invenção refere-se aos derivados de imidazo[1,2-a]pirazina substituídos farmacologicamente ativos. Estes compostos são moduladores da sinalização de TNFa, e são conseqüentemente benéficos como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento de distúrbios inflamatórios e auto-imunes adversos, distúrbios neurológicos e neurodegenerativos, distúrbios da dor e nociceptivo, distúrbios cardiovasculares, distúrbios metabólicos, distúrbios oculares e distúrbios oncológicos.
[0002] O TNFa é o membro protótipo da superfamília do Fator de Necrose Tumoral (TNF) das proteínas que compartilham uma função primária de regular a sobrevivência das células e a morte celular. Um aspecto estrutural comum a todos os membros conhecidos da superfamília de TNF é a formação de complexos triméricos que se ligam, e ativam, aos receptores da superfamília do TNF específicos. A título de exemplo, o TNFa existe nas formas solúveis e transmembranares, e sinaliza através de dois receptores, conhecidos como TNFR1 e TNFR2, com estágios finais funcionais distintos.
[0003] Vários produtos capazes de modular a atividade de TNFa já estão comercialmente disponíveis. Todos são aprovados para o tratamento de distúrbios inflamatórios e auto-imunes, tais como artrite reumatóide e doença de Crohn. Todos os produtos atualmente aprovados são macromoleculares e atuam através da inibição da ligação do TNFa humano ao seu receptor. Os inibidores típicos de TNFa macromoleculares incluem anticorpos anti-TNFa; e proteínas de fusão do receptor de TNFa solúvel. Exemplos de anticorpos anti-TNFa comercialmente disponíveis incluem anticorpos completamente humanos, tais como adalimumab (Humira®) e golimumab (Simponi®), anticorpos quiméricos tais como infliximab (Remicade®), e fragmentos Fab’ submetidos a PEG como certulizumab pegol (Cimzia®). Um exemplo de uma proteína de fusão do receptor de TNFa solúvel comercialmente disponível é o etanercept (Enbrel®).
[0004] Os membros da superfamília de TNF, incluindo o próprio TNFa, estão im- plicados em uma variedade de funções fisiológicas e patológicas que se acreditam de desempenhar um papel em uma série de condições de importância médica significativa (ver, por exemplo, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; e F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 38233834).
[0005] Os compostos de acordo com a presente invenção, sendo potentes mo- duladores da atividade do TNFa humano, são, portanto, benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias enfermidades humanas. Estas incluem os distúrbios au- toimunes e inflamatórias; distúrbios neurológicos e neurodegenerativos; transtornos da dor e nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios oncológicos.
[0006] Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser benéficos como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos. Assim, em uma forma de realização, os compostos desta invenção podem ser úteis como radioligandos em ensaios para detectar os compostos farmacologicamente ativos. Em uma forma de realização alternativa, certos compostos desta invenção podem ser úteis para o acoplamento de um fluoróforo para fornecer conjugados fluorescentes que podem ser utilizados nos ensaios (por exemplo, um ensaio de polarização da fluorescência) para a detecção de compostos farmacologicamente ativos.
[0007] Os compostos de acordo com a presente invenção potencialmente neutralizam a atividade do TNFct em uma linhagem celular repórter derivada de HEK- 293 comercialmente disponível conhecida como HEK-Blue™ CD40L. Esta linhagem celular é uma SEAP (fosfatase alcalina secretada) de expressão transfectante estável sob o controlo do promotor mínimo IFNβ fundido em cinco sítios de ligação NF- KB. A secreção de SEAP por estas células é estimulada de uma forma dependente da concentração por TNFa. Quando testados no bioensaio de HEK-293, os compostos da presente invenção apresentam um valor de IC50 de 50 μM ou menos, geralmente de 20 μM ou menos, habitualmente de 5 pM ou menos, tipicamente de 1 pM ou menos, adequadamente de 500 nM ou menos, de forma ideal de 100 nM ou me- nos, e de preferência de 20 nM ou menos (a pessoa versada irá observar que um número de IC50 mais baixo indica um composto mais ativo).
[0008] A presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um N-óxido deste, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado de glucuronida deste, ou um seu co-cristal:
Figure img0001
em que e representa uma ligação covalente; ou E representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -N(R4)-; ou E representa uma cadeia de C1.4 aquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída; Q representa uma ligação covalente; ou Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- OU -N(R5)S(O)2-; OU Q representa uma cadeia de C1.6 aquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída opcionalmente compreendendo uma, duas ou três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionadas de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, - N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- e -N(R5)S(O)2-; Y representa C3.7 cicloalquila, arila, C3.7 heterocicloalquila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes; Z representa hidrogênio, halogêneo ou trifluorometila; ou Z representa C1.6 alquila, C3.7 cicloalquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquenila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou -Z1-C(O)-Z2, cujos componentes podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes; Z1 representa um radical divalente derivado de um grupo de arila, C3.7 hetero- cicloalquila ou heteroarila; Z2 representa arila, C3-7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila ou heteroarila; R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, - CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb ou -SO2NRbRc; ou alquila, C2.6 alque- nila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C3.7 cicloalquil(Ci-6)alquila, arila, aril(C1.6)alquila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquil(Ci-6)alquila, C3.7 heterocicloalquenila, C4.9 heterobicicloalquila, C4.9 heterobicicloalquenila, heteroarila, heteroaril(Ci.6)alquila, (Cs^heterocicloalquiKC^alquil-aril-, heteroaril(C3. 7)heterocicloalquil-, (C3-7)cicloalquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil- heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(Ci.6)alquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquenil- heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4.9)espiroeterocicloalquil- heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou C1.6 alquila; Ra representa alquila, arila, aril(Ci.6)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci. 6)alquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; Rb e Rc independentemente representam hidrogênio ou trifluorometila; ou C1.6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil(Ci-6)alquila, arila, aril(Ci.6)alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquiKC^alquila, heteroarila ou heteroariKC^alquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Rb e Rc, quando tomados juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados, representam azetidin-1-ila, pirrolidin-1 -ila, oxazolidin-3-ila, iso- xazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, isotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomor- folin-4-ila, piperazin-1-ila, homopiperidin-1-ila, homomorfolin-4-ila ou homopiperazin- 1-ila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; Rd representa hidrogênio; ou Cμβ alquila, C3.7 cicloalquila, arila, C3.7 heteroci- cloalquila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e Re representa Ci_6 alquila, arila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0009] A presente invenção também fornece um composto de fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido deste, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado de glucuronida deste, ou um seu co-cristal, para uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios para os quais é indicada a administração de um modulador da função do TNFa.
[0010] E um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido deste, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado de glucuronida deste, ou um seu co-cristal, para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio inflamatório ou autoimune, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, ou um transtorno da dor ou nociceptivo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio metabólico, um distúrbio ocular, ou um distúrbio oncológico.
[0011] A presente invenção também fornece um método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios para os quais a administração de um modulador da função de TNFa é indicada que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido deste, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado de glucuronida deste, ou um seu co-cristal.
[0012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio inflamatório ou autoimune, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, transtorno da dor ou nociceptivo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio metabólico, um distúrbio ocular, ou um distúrbio oncológico, que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido deste, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado de glucuronida deste, ou um seu co-cristal.
[0013] Onde qualquer um dos grupos nos compostos de fórmula (I) acima é mencionado de ser opcionalmente substituído, este grupo pode ser não substituído, ou substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, tais grupos serão não substituídos, ou substituídos por um ou dois substituintes.
[0014] Para uso em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação dos compostos de uso na invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de uso nesta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados mediante a mistura de uma solução do composto de uso na invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sul- fúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos de uso na invenção carregam um componente acídico, por exemplo, carbóxi, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; sais de amónio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amónio quaternário.
[0015] A presente invenção inclui dentro do seu escopo solvatos dos compostos de fórmula (I) acima. Estes solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, por exemplo, solventes de hidrocarboneto tais como benzeno ou tolueno; solventes clorados tais como clorofórmio ou diclorometano; solventes alcoólicos tais como metanol, etanol ou isopropanol; solventes etéreos tais como éter dietílico ou tetraidrofurano; ou solventes de éster tais como acetato de etila. Alternativamente, os solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser formados com água, em cujo caso eles serão hidratos.
[0016] A presente invenção também inclui co-cristais dentro do seu escopo. O termo técnico “co-cristal” é utilizado para descrever a situação onde os componentes moleculares neutros estão presentes dentro de um composto cristalino em uma relação estequiométrica definida. A preparação de co-cristais farmacêuticos permite modificações a serem feitas na forma cristalina de um ingrediente farmacêutico ativo, o qual por sua vez pode alterar as suas propriedades físico-químicas, sem comprometer a sua atividade biológica planejada (ver Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Exemplos típicos de formadores de co-cristal, que podem estar presentes no co-cristal ao lado do ingrediente farmacêutico ativo, incluem ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, uréia e nicoti- namida.
[0017] A presente invenção inclui dentro do seu escopo pró-medicamentos dos compostos de fórmula (I) acima. Em geral, tais pró-medicamento serão derivados funcionais dos compostos da fórmula (I) que são facilmente convertidos in vivo no composto requerido de fórmula (I). Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-medicamentos adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0018] Os grupos de alquila adequados que podem estar presentes nos compostos de uso na invenção incluem grupos de Ci-6 alquila de cadeia reta e ramificada, por exemplo, grupos de alquila Cu. Exemplos típicos incluem os grupos de metila e etila, e grupos de propila, butila e pentila de cadeia reta ou ramificada. Os grupos de alquila particulares incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 2,2-dimetilpropila e 3-metilbutila. As expressões derivadas tais como “Ci-6 alcóxi”, “Ci.6 alquiltio”, “Ci.6 alquilsulfonila” e “Ci_6 alquilamino” devem ser interpretadas conseqüentemente.
[0019] A expressão “cadeia de Ci.4 alquileno” refere-se a uma cadeia de alquile- no reta ou ramificada divalente contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos típicos incluem metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno e dimetilmetileno.
[0020] Os grupos de C2-6 alquenila adequados incluem vinil e allila.
[0021] Os grupos de C2-6 alquinila adequados incluem etinila e propargila.
[0022] Os grupos de C3.7 cicloalquila adequados, que podem compreender seus análogos fundidos com benzo, incluem ciclopropila, ciclobutila, benzociclobutenila, ciclopentila, indanila, cicloexila e cicloeptila.
[0023] Os grupos de C4.7 cicloalquenila adequados incluem ciclobutenila, ciclo- pentenila, cicloexenila e cicloeptenila.
[0024] Os grupos de arila adequados incluem fenila e naftila, preferivelmente fe- nila.
[0025] Os grupos de ariKC^alquila adequados incluem benzila, feniletila, fenil- propila e naftilmetila.
[0026] O termo “C3.7 heterocicloalquila” como aqui utilizado refere-se aos anéis monocíclicos saturados contendo de 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um he- teroátomo selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e pode compreender os seus análogos fundidos com benzo. Os grupos de heterocicloalquila adequados incluem azetidinila, tetraidrofuranila, diidrobenzofuranila, pirrolidinila, indolinila, oxazo- lidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, tetraidropiranila, cromanila, tetraidrotiopiranila, piperidinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila, piperazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, homopiperazinila, morfolinila, benzoxazinila, tiomorfoli- nila, diazepanila, tiadiazepanila e azocanila. Valores adicionais incluem oxetanila, diidrobenzotienila, isoindolinila e isotiazolidinila.
[0027] O termo “C3.7 heterocicloalquenila” como aqui utilizado refere-se to anéis monocícliclos monoinsaturados ou poliisaturados contendo de 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e pode compreender seus análogos fundidos com benzo. Os grupos de heterocicloalquenila adequados incluem tiazolinila, imidazolinila, diidropiranila, diidrotiopiranila e 1,2,3,6-tetraid ropiridinila.
[0028] Os grupos de heterobicicloalquila típicos incluem 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, quinuclidinila, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.2]octanila, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila e 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanila. Valores adicionais incluem 6- azabiciclo[3.2.0]heptanila, 3-azabiciclo[4.1,0]heptanila, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil e 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanila.
[0029] Os grupos de heterobicicloalquenila típicos incluem 8- azabiciclo[3.2.1]octenila.
[0030] Os grupos de espiroeterocicloalquila adequados incluem 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonanila e 2-oxa-7-azaspiro[3.5]-nonanila. Valores adicionais incluem 2- azaspiro[3.3]heptanila, 5-azaspiro[2.4]heptanila e 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonanila.
[0031] Os grupos de heteroarila adequados incluem grupos de furila, benzofurila, dibenzofurila, tienila, benzotienila, dibenzotienila, pirrolila, indolila, pirrolo[2,3- b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[3,4- d]pirimidinila, indazolila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxa- zolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, imidazo[1,2- a]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, purinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2- a]pirazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinila, benzotriazolila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, piridazinila, cino- linila, ftalazinila, pirimidinila, quinazolinila, pirazinila, quinoxalinila, pteridinila, triazinila e cromenila. Valores adicionais incluem tieno[2,3-c]pirazolila, tieno[3,4- b][1,4]dioxinila, pirrolo[3,4-b]piridinil e imidazo[2,1 -b]tiazolila.
[0032] O termo "halogêneo" como aqui utilizado destina-se a incluir átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, tipicamente flúor, cloro ou bromo.
[0033] Onde os compostos de fórmula (I) possuem um ou mais centros assimétricos, eles podem conseqüentemente existir como enantiômeros. Onde os compostos de uso na invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. A invenção deve ser compreendida de oferecer o uso de todos esses enantiômeros e diastereômeros, e as suas misturas em qualquer proporção, incluindo os racematos. A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir destinam-se a representar todos os estereoisômeros individuais e todas as suas possíveis misturas, a não ser que mencionado ou mostrado de outra maneira. Além disso, os compostos de fórmula (I) podem existir como tautômeros, por exemplo, ceto (CH2C=O) «-> enol (CH=CHOH) tautômeros ou amida (NHC=O) hidroxiimina (N=COH) tautômeros. A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir destinam-se a representar todos os tautômeros individuais e todas as suas possíveis misturas, a não ser que mencionado ou mostrado de outra maneira.
[0034] Deve ficar compreendido que cada átomo individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode de fato estar presente na forma de qualquer um dos seus isótopos de ocorrência natural, com o isótopo mais abundante sendo preferível. Assim, por meio de exemplo, cada átomo de hidrogênio individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas sem seguida, pode estar presente como um átomo 1H, 2H (deutério) ou 3H (trítio), de preferência 1H. Similarmente, por meio de exemplo, cada átomo de carbono indivíduo presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode estar presente como um átomo 12C, 13C ou 14C, de preferência 12C.
[0035] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito acima ou um N-óxido deste, ou um seu sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável, ou um derivado de glucuronida deste, ou um seu co-cristal, em que
[0036] Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, - S(O)2N(R5)- OU -N(R5)S(O)2-; OU Q representa uma cadeia de Ci-6 alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída opcionalmente compreendendo uma, duas ou três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionadas de -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- e -N(R5)S(O)2-;
[0037] Z representa C3.7 cicloalquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heteroci- cloalquenila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou -Z1-C(O)-Z2, cujos componentes podemm ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes; e
[0038] E, Y, R1, R2, R3, R5, Z1 e Z2 são como definidos acima.
[0039] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como representado acima ou um N-óxido deste, ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável deste, ou um seu derivado de glucuronida, ou um seu co-cristal, em que
[0040] R1 representa halogêneo ou ciano; ou alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, C3.7 cicloalquil(Ci-6)alquila, arila, aril(Ci. 6)alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquil(Ci.6)alquila, C3.7 heterocicloal- quenila, C4-9 heterobicicloalquila, C4.9 heterobicicloalquenila, heteroarila, hetero- aril(Ci.6)alquila, (C3-7)heterocicloalquil(Ci.6)alquil-aril-, heteroaril(C3.7)heterocicloalquil-, (C3.7)cicloalquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil- heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(Ci.6)alquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquenil- heteroaril-, (C4.9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4.9)espiroeterocicloalquil- heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[0041] E, Q, Y, Z, R2 e R3 são como definidos acima.
[0042] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como representado acima ou um N-óxido deste, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou um seu derivado de glucuronida, ou um seu co-cristal, em que
[0043] R1 representa halogêneo ou ciano; ou Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3.7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, C3.7 cicloalquil(Ci.6)alquila, arila, aril(Ci. 6)alquila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquil(Ci-6)alquila, C3.7 heterocicloal- quenila, C4-9 heterobicicloalquila, heteroarila, heteroari^CveJalquila, (C3. 7)heterocicloalquil(Ci-6)alquil-aril-, heteroaril(C3.7)heterocicloalquil-, (C4. 7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(Ci^)alquil-heteroaril-, (C3- 7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4. 9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[0044] E, Q, Y, Z, R2 e R3 são como definidos acima.
[0045] Onde os compostos de acordo com a invenção compreendem uma cadeia de alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída, os seus valores típicos incluem metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (me- til)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno e (dimetil)etileno, qualquer uma dessas cadeias pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes. Adequadamente, tais cadeias são não substituídas, monossubstituídas ou dissubsti- tuídas. Tipicamente, tais cadeias são não substituídas ou monossubstituídas. Em uma forma de realização, tais cadeias são não substituídas. Em outra forma de realização, tais cadeias são monossubstituídas. Em uma outra forma de realização, tais cadeias são dissubstituídas.
[0046] Exemplos de substituintes típicos na cadeia de alquileno que podem estar presentes em um composto de acordo com a invenção incluem halogêneo, trifluoro- metila, oxo, hidróxi, Ci.6 alcóxi, trifluorometóxi, amino, CÍ.6 alquilamino, di(Ci_ e)alquilamino, carbóxi, tetrazolila, aminocarbonila, C-i-6 alquilaminocarbonila e diíCv 6)alquilamino-carbonila.
[0047] Exemplos de substituintes adequados na cadeia de alquileno que podem estar presentes em um composto de acordo com a invenção incluem halogêneo, trifluorometila, hidróxi, C-i-6 alcóxi, amino, carbóxi e tetrazolila, especialmente hidróxi ou Cve alcóxi.
[0048] Exemplos específicos de substituintes adequados na cadeia de alquileno que podem estar presentes em um composto de acordo com a invenção incluem flúor, trifluorometila, hidróxi, metóxi, amino, carbóxi e tetrazolila, especialmente hidróxi ou metóxi.
[0049] Em uma primeira forma de realização, E representa uma ligação covalente, por meio da qual o número inteiro Y é fixado diretamente ao núcleo de imi- dazo[1,2-a]pirazina.
[0050] Em uma segunda forma de realização, E representa -O-, -S-, -S(O)-, - S(O)2- ou -N(R4)-. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, E representa - O-. Em um segundo aspecto desta forma de realização, E representa -S-. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, E representa -S(O)-. Em um quarto aspecto desta forma de realização, E representa -S(O)2-. Em um quinto aspecto desta forma de realização, E representa -N(R4)-.
[0051] Em uma terceira forma de realização, E representa uma cadeia de Ci^ alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, E representa uma ligação de metileno (-CH2-) opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, E representa uma ligação de (metil)metileno opcionalmente substituída. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, E representa uma ligação de (etil)metileno opcionalmente substituída.
[0052] Geralmente, E representa uma ligação covalente; ou E representa -N(R4); ou E representa uma cadeia de C-M alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída.
[0053] Tipicamente, E representa -N(R4)-; ou E representa uma cadeia de alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída.
[0054] Adequadamente, E representa uma ligação covalente; ou E representa - N(R4)-; ou E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno ou (etil)metileno, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0055] Exemplos selecionados de substituintes típicos na ligação representada por E incluem halogêneo, trifluorometila, hidróxi, Ci-6 alcóxi, trifluorometóxi, amino, C-i-6 alquilamino, d^Cj-eJalquilamino, carbóxi e tetrazolila, especialmente hidróxi ou Ci-6 alcóxi.
[0056] Exemplos específicos de substituintes típicos na ligação representada por E incluem flúor, trifluorometila, hidróxi, metóxi, trifluorometóxi, amino, metilamino, dimetilamino, carbóxi e tetrazolila, especialmente hidróxi ou metóxi.
[0057] Um exemplo particular de um substituinte típico em E é hidróxi. Outro exemplo de um substituinte típico em E é metóxi.
[0058] Valores típicos de E incluem -N(R4)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CH3)- e - CH(CH2CH3)-; OU E pode representar uma ligação covalente. Valores adicionais de E incluem -CH(OCH3)- e -C(CH3)(OH)-.
[0059] Valores adequados de E incluem -CH2- e -CH(OH)-. Valores adicionais incluem -CH(OCH3)-, -CH(CH3)- e -C(CH3)(OH)-.
[0060] Em uma primeira forma de realização, E representa -CH2-,
[0061] Em uma segunda forma de realização, E representa -CH(OH)-.
[0062] Em uma terceira forma de realização, E representa -CH(OCH3)-.
[0063] Em uma quarta forma de realização, E representa -CH(CH3)-. Em um aspecto particular desta forma de realização, a ligação -CH(CH3)- representada por E está na configuração estereoquímica (S).
[0064] Em uma quinta forma de realização, E representa -C(CH3)(OH)-.
[0065] Em uma primeira forma de realização, Q representa uma ligação covalente, por meio da qual o número inteiro Z é fixado diretamente ao núcleo de imi- dazo[1,2-a]pirazina.
[0066] Em uma segunda forma de realização, Q representa -O-, -S-, -S(O)-, - S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- OU -N(R5)S(O)2-, Em um primeiro aspecto desta forma de realização, Q representa -O-. Em um segundo aspecto desta forma de realização, Q representa -S-. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, Q representa -S(O)-. Em um quarto aspecto desta forma de realização, Q representa -S(O)2-. Em um quinto aspecto desta forma de realização, Q representa -N(R5)-. Em um sexto aspecto desta forma de realização, Q representa - C(O)N(R5)-. Em um sétimo aspecto desta forma de realização, Q representa - N(R5)C(O)-. Em um oitavo aspecto desta forma de realização, Q representa - S(O)2N(R5)-. Em um nono aspecto desta forma de realização, Q representa - N(R5)S(O)2-,
[0067] Em uma terceira forma de realização, Q representa uma cadeia de C1-6 alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída opcionalmente compreendendo uma, duas ou três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionadas de -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(0)2N(R5)- e -N(R5)S(0)2-. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de C1_6 alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de C1-6 alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída compreendendo um ligação contendo heteroátomo independentemente selecionada de -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, - N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(0)2N(R5)- e -N(R5)S(0)2-. Em um terceiro as- pecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de C1_6 alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída compreendendo duas ligações contendo heteroátomo independentemente selecionadas de -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(R5)-, - C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(0)2N(R5)- e -N(R5)S(0)2-. Em um quarto aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de C1_6 alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída compreendendo três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionadas de -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, - N(R5)C(O)-, -S(0)2N(R5)- e -N(R5)S(0)2-. Em um quinto aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de C1_6 alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída compreendendo uma, duas ou três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionadas de -0-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)- e -N(R5)C(O)-.
[0068] Tipicamente, Q representa uma ligação covalente; ou Q representa -S(O)- ou -S(O)2-; ou Q representa uma cadeia de Ci_6 alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída opcionalmente compreendendo uma ou duas ligações contendo heteroátomo selecionadas de -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, e -N(R5)C(O)-.
[0069] Exemplos selecionados de substituintes típicos na ligação representada por Q incluem halogêneo, trifluorometila, hidróxi, Ci.6 alcóxi e amino.
[0070] Exemplos específicos de substituintes típicos na ligação representada por Q incluem flúor, trifluorometila, hidróxi, metóxi e amino.
[0071] Adequadamente, Q representa uma ligação covalente; ou Q representa - S(O)- ou -S(O)2-; ou Q representa -CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, - CH(OCH3)-, -CH(NH2)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(OH)CF2-, -CH(OCH3)CH2-, - CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH(CH2CH3)O-, -CH(CF3)O-, -CH2S-, -CH2N(R5)-, -CH2CH2CH2-, - CH(OH)CH2CH2-, -CH(OCH3)CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH(F)-, - CH2OCF2-, -CH2OCH(CH3)-, -CH(CH3)OCH2-, -CH2OC(CH3)2-, -C(CH3)2OCH2-, - CH2SCH2-, -CH2CH2N(R5)-, -CH2N(R5)CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2N(R5)C(O)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CF2-, -CH2OCH2CH(CH3)-, -CH2OCH(CH3)CH2-, - CH2OC(CH3)2CH2-, -CH2OCH2CH(CH3)CH2-, -CH2OCH2CH2O-, - CH2OCH2C(O)N(R5)- OU -CH2OCH2CH2OCH2-. Valores adicionais incluem -N(R5)-, - CH(CH2OH)-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2- e - CH2N(R5)C(O)-.
[0072] Valores particulares de Q incluem -CH2-, -CH2O-, -CH2S- e -CH2OCH2-. Em uma primeira forma de realização, Q representa -CH2-. Em uma segunda forma de realização, Q representa -CH2O-, Em uma terceira forma de realização, Q representa -CH2S-. Em uma quarta forma de realização, Q representa -CH2OCH2-.
[0073] Geralmente, Y representa C3.7 cicloalquila, arila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0074] Tipicamente, Y representa arila ou heteroarila, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0075] Em uma primeira forma de realização, Y representa C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, Y representa C3.7 cicloalquila não substituída. Em outro aspecto desta forma de realização, Y representa C3.7 cicloalquila monossubstituída. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa C3.7 cicloalquila dissubstituída.
[0076] Em uma segunda forma de realização, Y representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, Y representa arila não substituída. Em outro aspecto desta forma de realização, Y representa arila monossubstituída. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa arila dissubstituída.
[0077] Em uma terceira forma de realização, Y representa C3.7 heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, Y representa C3.7 heterocicloalquila não substituída. Em outro aspecto desta forma de realização, Y representa C3.7 heterocicloalquila monossubstituída. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa C3-7 heterocicloalquila dissubstituída.
[0078] Em uma quarta forma de realização, Y representa heteroarila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, Y representa heteroarila não substituída. Em outro aspecto desta forma de realização, Y representa heteroarila monossubstituída. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa heteroarila dissubstituída.
[0079] Adequadamente, Y representa benzociclobutenila, fenila, tienila, tiazolila ou piridinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0080] Apropriadamente, Y representa fenila, que pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[0081] Exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes no componente Y incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, nitro, Ci.θ alquila, trifluorometila, hidróxi, Ci_6 alcóxi, difluorome- tóxi, trifluorometóxi, alquiltio, Ci-6 alquilsulfinila, Ci_6 alquilsulfonila, amino, Ci.6 alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, arilamino, C2-6 alquilcarbonilamino, C1.6 alquilsulfoni- lamino, formila, C2.6 alquilcarbonila, C3.6 cicloalquilcarbonila, C3.6 heterocicloalquil- carbonila, carbóxi, C2.6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1.6 alquilaminocarbonila, di(Ci-6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, C-|.6 alquilaminossulfonila e di(Ci. 6)alquilaminossulfonila.
[0082] Exemplos típicos de substituintes opcionais no componente Y incluem halogêneo e difluorometóxi.
[0083] Exemplos de substituintes particulares no componente Y incluem flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, terc- butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, ciclopropilcarbonila, azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinil-carbonila, pi- perazinilcarbonila, morfolinilcarbonila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, me- tilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e di- metilaminossulfonila.
[0084] Exemplos típicos de substituintes particulares no componente Y incluem cloro e difluorometóxi.
[0085] Valores típicos de Y incluem benzociclobutenila, fenila, fluorofenil (incluindo 2-fluorofenila, 3-fluorofenila e 4-fluorofenila), clorofenila (incluindo 2-cloro-fenila, 3-clorofenila e 4-clorofenila), difluorofenila (incluindo 2,6-difluoro-fenila), (clo- ro)(flúor)fenila (incluindo 5-cloro-2-fluorofenila e 2-cloro-5-fluorofenila), diclorofenila (incluindo 2,5-diclorofenila e 2,6-diclorofenila), metilfenila (incluindo 4-metilfenila), dimetilfenila (incluindo 2,5-dimetilfenila e 2,6-dimetilfenila), (trifluorometil)fenila [incluindo 2-(trifluorometil)fenil], (cloro)(trifluorometil)fenila [incluindo 5-cloro-2- (trifluorometil)fenil], (metil)-(trifluorometil)fenila [incluindo 2-metil-5- (trifluorometil)fenil], bis(trifluoro-metil)fenila [incluindo 2,5-bis(trifluorometil)fenil], me- toxifenila (incluindo 2-metoxifenila), (difluorometóxi)fenila [incluindo 2- (difluorometóxi)fenila e 3-(difluorometóxi)fenila], (difluorometóxi)(flúor)fenila [incluindo 2-(difluoro-metóxi)-5-fluorofenila e 5-(difluorometóxi)-2-fluorofenila], (cloro)- (difluorometóxi)fenila [incluindo 5-cloro-2-(difluorometóxi) fenila e 6-cloro-2- (difluorometóxi)fenila], (trifluorometóxi)fenila [incluindo 2-(trifluorometóxi)-fenila], (amino)(cloro)fenila (incluindo 5-amino-2-clorofenila), metiltienila (incluindo 3- metiltien-2-ila), metiltiazolila (incluindo 2-metil-1,3-tiazol-4-ila), (cloro)(metil)tiazolila (incluindo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ila), dimetil-tiazolila (incluindo 2,4-dimetil-1,3- tiazol-5-ila) e piridinila (incluindo piridin-3-il e piridin-4-ila).
[0086] Valores adequados de Y incluem diclorofenila e (difluorometóxi)fenila.
[0087] Em uma forma de realização, Y representa 2,5-diclorofenila.
[0088] Em um particular forma de realização, Y representa 2- (difluorometóxi)fenila.
[0089] Em uma forma de realização, Z representa hidrogênio.
[0090] Em outra forma de realização, Z é diferente de hidrogênio.
[0091] Em uma forma de realização selecionada, Z representa hidrogênio; ou Z representa alquila, C3.7 cicloalquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heteroci- cloalquenila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou -Z1-C(O)-Z2, cujos componentes podemm ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[0092] Em uma outra forma de realização, Z representa alquila, C3.7 cicloalquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou -Z1-C(O)-Z2, cujos componentes podemm ser opcional mente substituídos por um ou mais substituintes.
[0093] Tipicamente, Z representa hidrogênio, flúor ou trifluorometila; ou Z representa metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, in- dolinila, tetraidropiranila, piperidinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, morfolinila, azocani- la, tiazolinila, furila, tienila, pirazolila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, benzoxazolila, isoxa- zolila, tiazolila, benzotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]- pirimidinila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, pirimidinila ou pirazinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou -Z1-C(O)-Z2, cujos componentes podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[0094] O componente Z1 representa um radical divalente derivado de um grupo de arila, C3.7 heterociclo-alquila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, o componente Z1 representa um radical divalente derivado de um grupo de fenila, pirrolidinila, pipe- razinila, pirazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila ou piridinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Valores típicos do componente Z1 incluem os grupos de fórmula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) e (Zj):
Figure img0002
Figure img0003
em que os símbolos # representam o pontos de fixação do componente Z1 ao restante da molécula; e os asteriscos (*) representam o sítio de fixação dos substituintes opcionais.
[0095] Valores particulares do componente Z1 incluem o grupos de fórmula (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) e (Zj) como representados acima.
[0096] O componente Z2 representa arila, C3.7 heterocicloalquila, C3-7 heteroci- cloalquenila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, Z2 representa fenila, pirroli- dinila, oxazolidinila, imidazolidinila, morfolinila, imidazolinila, tiazolila, imidazolila, tetrazolila ou piridinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0097] Exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes no componente Z, Z1 ou Z2 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, nitro, Ci_6 alquila, trifluorometila, oxo, hidróxi, hidró- xiíCrejalquila, C-|.6 alcóxi, difluoro-metóxi, trifluorometóxi, C1.3 alquilenodióxi, Ci.6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1.6 alquilsulfonila, amino, Ci.6 alquilamino, di(Ci_ 6>alquilamino, di(Ci-6)alquilamino(Ci.6)alquila, C2-6 alquilcarbonilamino, C1.6 alquilsul- fonilamino, formila, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, C2-6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1.6 alquilaminocarbonila, di(Ci.6)alquilamino-carbonila, aminossulfonila, alqui- laminossulfonila, di(Ci-6)alquilaminossulfonila, aminocarbonilamino e hidrazinocarbo- nila.
[0098] Exemplos típicos de substituintes opcionais no componente Z, Z1 ou Z2 incluem halogêneo, ciano, nitro, Ci_6 alquila, trifluorometila, oxo, hidróxi, hidróxi(Ci. 6)alquila, alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C1.3 alquilenodióxi, C1.6 alquilsul- fonila, amino, di(Ci^)alquilamino, di(C1_6)alquilamino(Ci.6)alquila, C2-6 alquilcarboni- lamino, C-|.6 alquil-sulfonilamino, formila, carbóxi, C2-6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C-i-6 alquilamino-carbonila, di(Ci.6)alquilaminocarbonila, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonila.
[0099] Exemplos de substituintes particulares no componente Z, Z1 ou Z2 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, isopropila, trifluorometila, oxo, hidróxi, hidroximetila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metilenodióxi, metiltio, metilsul- finila, metilsulfonila, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dimetilamino- metila, dimetilaminoetila, acetilamino, metilsulfonil-amino, formila, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimeti- laminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonila.
[00100] Exemplos típicos de substituintes particulares no componente Z, Z1 ou Z2 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, trifluorometila, oxo, hidróxi, hidroximetila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metilenodióxi, metilsulfonila, amino, dimetilamino, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, acetilamino, metilsulfonilami- no, formila, carbóxi, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonila.
[00101] Valores típicos de Z2 incluem fenila, hidroxifenila, oxopirrolidinila, dioxo- pirrolidinila, (hidróxi)(oxo)pirrolidinila, (amino)(oxo)pirrolidinila, (oxo)oxazolidinila, oxoimidazolidinila, morfolinila, imidazolinila, metiltiazolila, formiltiazolila, imidazolila, tetrazolila e piridinila.
[00102] Valores selecionados de Z2 incluem oxopirrolidinila e (oxo)oxazolidinila. Em uma forma de realização, Z2 representa oxopirrolidinila. Em outra forma de realização, Z2 representa (oxo)oxazolidinila.
[00103] Valores típicos de Z incluem hidrogênio, flúor, trifluorometila, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclopentila, ciclhexila, oxo- cicloexila, fenila, bromofenila, cianofenila, nitrofenila, metoxifenila, difluoro- metoxifenila, trifluorometoxifenila, metilenodioxifenila, metilsulfonilfenila, dimetilami- nofenila, acetilaminofenila, metilsulfonilaminofenila, carboxifenila, aminocarbonilfeni- la, metilaminocarbonilfenila, dimetilaminocarbonilfenila, aminocarbonilaminofenila, tetra id rofuranila, oxopirrolidinila, dimetilamino-pirrolidinila, terc- butoxicarbonilpirrolidinila, indolinila, tetraidropiranila, piperidinila, etilpiperidinila, terc- butoxicarbonilpiperidinila, aminocarbonilpiperidinila, 2-oxo-3,4-diidroquinolinila, mor- folinila, azocanila, oxotiazolinila, furila, hidroximetilfurila, tienila, metilpirazolila, dime- tilpirazolila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, benzoxazolila, metilisoxazolila, dimetilisoxa- zolila, metiltiazolila, aminotiazolila, benzotiazolila, metilbenzotiazolila, aminobenzoti- azolila, imidazolila, metilimidazolila, metil-benzimidazolila, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidinila, dimetilaminoetiltetrazolila, piridinila, fluoropiridinila, cloropiridinila, cia- nopiridinila, metilpiridinila, (ciano)-(metil)piridinila, trifluorometilpiridinila, oxopiridinila, metoxipiridinila, dimetil-aminometilpiridinila, acetilaminopiridinila, carboxipiridinila, metoxicarbonil-piridinila, aminocarbonilpiridinila, (aminocarbonil)(flúor)piridinila, meti- lamino-carbonilpiridinila, dimetilaminocarbonilpiridinila, hidrazinocarbonilpiridinila, quinolinila, isoquinolinila, (metil)(oxo)ftalazinila, pirimidinila, pirazinila, oxopirrolidinil- fenila, dioxopirrolidinilfenila, (hidróxi)(oxo)pirrolidinilfenila, (ami- no)(oxo)pirrolidinilfenila, (oxo)oxazolidinilfenila, oxoimidazolidinilfenila, imidazolinilfe- nila, metiltiazolilfenila, formiltiazolilfenila, imidazolilfenila, tetrazolilfenila, fenilpirroli- dinila, hidroxifenilpiperazinila, (metil)(fenil)-pirazolila, oxoimidazolidiniltiazolila, hidro- xifeniltriazolila, morfoliniltetrazolila, oxopirrolidinilpiridinila, (oxo)oxazolidinilpiridinila, oxoimidazolidinilpiridinila, piridiniltiazolila, piridiniltetrazolila e morfolinilcarbonilfenila.
[00104] Valores particulares de Z incluem hidrogênio, metila, metilsulfonilfenila, piridinila, oxopirrolidinilfenila, (hidróxi)(oxo)pirrolidinilfenila e (oxo)oxazolidinilfenila. Em uma primeira forma de realização, Z representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, Z representa metila. Em uma terceira forma de realização, Z representa metilsulfonilfenila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(metilsulfonil)fenila. Em uma quarta forma de realização, Z representa piridinila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa piridin-4-ila. Em uma quinta forma de realização, Z representa oxopirrolidinilfenila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenila. Em uma sexta forma de realização, Z representa (hidróxi)(oxo)pirrolidinilfenila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(3-hidróxi-2-oxopirrolidin-1 -il)fenila. Em outro aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(4-hidróxi-2-oxopirrolidin-1 -il)fenila. Em uma sétima forma de realização, Z representa (oxo)oxazolidinilfenila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(2-oxo-oxazolidinil-3-il)fenila.
[00105] Geralmente, R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogêneo, ciano, nitro, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, -ORa, -SRa, -SORa, - SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, - N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb ou - SO2NRbRc; ou Ci-e alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, C4.7 cicloalquenila, C3-7 cicloalquil(Ci-6)alquila, arila, aril(C1.6)alquila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquil(Ci-6)alquila, C3-7 heterocicloalquenila, C4-9 heterobicicloalquila, heteroarila, heteroaril(Ci.6)alquila, (C3.7)heterocicloalquil(Ci.6)alquil-aril-, heteroaril(C3. 7)heterocicloalquil-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-(C-i.6)alquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4. )heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4.9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00106] Tipicamente, R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogêneo, ciano ou -CO2Rd; ou Ci_6 alquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3.7)heterocicloalquil(C1.6)alquil-aril-, heteroaril(C3. 7)heterocicloalquil-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (Cs^heterocicloalquiKCveíalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4. 9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1, R2 e R3 podem independentemente representar C4.9 heterobici- cloalquenila ou (C3.7)cicloalquil-heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00107] Exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R1, R2 ou R3 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, ciano(Ci-6)-alquila, nitro, C1.6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, C2-6 alquenila, hidróxi, C1.6 alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, C1.3 alquilenodióxi, Ci.6 alcóxi(C-i.6)-alquila, Ci.6 alquiltio, C-i-6 alquilsulfonila, (Ci. 6)alquilsulfonil(Ci.6)alquila, oxo, amino, Ci.θ alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, (Ci. 6)alcóxi(Ci.6)alquilamino, N-[(Ci-6)alquil]-N-[hidróxi-(Ci.6)alquil]amino, C2-6 alquilcar- bonilamino, C2-6 alcoxicarbonilamino, Ci_6 alquilamino-carbonilamino, Ci_6 alquilsul- fonilamino, formila, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi-(Ci.6)alquila, C2.6 alcoxicar- bonila, C2.6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquila, tetrazolila, amino-carbonila, C1.6 alquilamino- carbonila, di(Ci-6)alquilaminocarbonila, Ci.6 alquilsulfonil-aminocarbonila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e dKC^alquilamino-sulfonila. Exemplos adicionais incluem halo(C1.6)alquila, difluorometila, difluoroetila, hidróxi(Ci-6)alquila, Ci_6 alqui- Isulfinila, amino(C1.6)alquila, hidróxi(C1.6)alquilamino, [(Ci-6)alcóxi](hidróxi)(Ci. 6)alquilamino, [(C1_6)alquiltio](hidróxi)(Ci_6)alquilamino, di(Ci-6)alquilamino(Ci. 6)alquilamino, N-[di(Ci-6)alquilamino(Ci.6)alquil]-N-[hidróxi(Ci.6)-alquil]amino, hidró- xi(Ci-6)alquil(C3.7)cicloalquilamino, (hidróxi)[(C3.7)cicloalquil(Ci.6)-alquil]amino, (C3. )heterocicloalquilamino, (C3.7)heterocicloalquil(Ci-6)alquilamino, oxo-(C3. 7)heterocicloalquil(Ci-6)alquilamino, (Ci.6)alquileteroarilamino, heteroaril(Ci-6)alquil- amino, (Ci-6)alquileteroaril(Ci.6)alquilamino, N-[(C1.6)alquil]-N-[(C2.6)alquilcarbonil]- amino, (C2.6)alquilcarbonilamino(Ci-6)alquila, C3.6 alquenilcarbonilamino, bis[(C3. 6)alquenil-carbonil]amino, N-[(Ci^)alquil]-N-[(C3-7)cicloalquilcarbonil]amino, N- [carbóxi(Ci-6)-alquil]-N-[(Ci-6)alquil]amino, C2.6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquilamino, N-[(Ci. 6)alquil]-N- [(Ci.6)alquilsulfonil]amino, (Ci-6)alquilsulfonilamino(Ci-6)alquila, (C3.7)cicloalquil- carbonila, fenilcarbonila, tetrazolil(Ci-6)alquila, aminocarbonil(Ci-6)alquila e hidróxi- (Ci-6)alquilaminocarbonila.
[00108] Em particular, R1, R2 ou R3 pode ser substituído por um isóstere de ácido carboxílico ou componente de pró-medicamento. Através da expressão “isóstere de ácido carboxílico ou componente de pró-medicamento” significa qualquer grupo funcional, estruturalmente distindo de um componente de ácido carboxílico, que será reconhecido por um sistema biológico como sendo semelhante, e assim capaz de imitar, a um componente de ácido carboxílico, ou será facilmente convertido por um sistema biológico in vivo em um componente de ácido carboxílico. Uma sinopse de alguns isósteres comuns de ácido carboxílico é apresentada em N.A. Meanwell in J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (cfe. em particular as Figuras 25 e 26). Exemplos típicos de isóstere de ácido carboxílico adequados ou componentes de pró- medicamento incluem os grupos funcionais de fórmula (i) a (xli):
Figure img0004
Figure img0005
em que o asterisco (*) representa o sítio de fixação ao restante da molécula; n é zero, 1 ou 2; X representa oxigênio ou enxofre; Rf representa hidrogênio, Ci-6 alquila ou -CH2CH(OH)CH2OH; R9 representa Ci.6 alquila, trifluorometila, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 ou - CF2CF3; Rh representa hidrogênio, ciano ou -CO2Rd, em que Rd é como definido acima; e Rj representa hidrogênio ou halogêneo.
[00109] Em uma forma de realização, n é zero. Em outra forma de realização, n é 1. Em uma outra forma de realização, n é 2.
[00110] Em uma forma de realização, X representa oxigênio. Em outra forma de realização, X representa enxofre.
[00111] Em uma forma de realização, Rf representa hidrogênio. Em outra forma de realização, Rf representa C^Θ alquila, especialmente metila. Em uma outra forma de realização, Rf é -CH2CH(OH)CH2OH.
[00112] Em uma forma de realização, R9 representa Ci-6 alquila, especialmente metila. Em outra forma de realização, R9 representa trifluorometila, -CH2CH2F, - CH2CHF2, -CH2CF3 OU -CF2CF3. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R9 representa trifluorometila. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R9 representa -CH2CH2F. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R9 representa -CH2CHF2. Em um quarto aspecto desta forma de realização, R9 representa - CH2CF3. Em um quinto aspecto desta forma de realização, R9 representa -CF2CF3.
[00113] Em uma forma de realização, Rh é hidrogênio. Em outra forma de realização, Rh representa ciano. Em uma outra forma de realização, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonila.
[00114] Em uma forma de realização, RJ representa hidrogênio. Em outra forma de realização, R’ representa halogêneo, especialmente cloro.
[00115] Em uma forma de realização selecionada, Q representa tetrazolila, especialmente um componente de tetrazolila ligado a C de fórmula (xxiv) ou (xxv) como representado acima, em particular um grupo de fórmula (xxiv) como representado acima.
[00116] Em outra forma de realização, Q representa Ci_6 alquilsulfonilaminocarbo- nila, isto é, um componente de fórmula (iii) como representado acima em que R9 re- presenta Ci.6 alquila.
[00117] Em outra forma de realização, Q representa alquilaminossulfonila, isto é, um componente de fórmula (x) como representado acima em que R9 representa Cv6 alquila.
[00118] Em uma outra forma de realização, Q representa (Ci. 6)alquilcarbonilaminossulfonila, isto é, um componente de fórmula (v) como representado acima em que R9 representa Ci.6 alquila.
[00119] Exemplos adicionais de adequado isóstere de ácido carboxílico ou componentes de pró-medicamento representados por Q incluem o grupo funcional de fórmula (xlii):
Figure img0006
em que o asterisco (*) representa o sítio de fixação para o restante da molécula.
[00120] Exemplos adequados de substituintes opcionais que podem estar presentes em R1, R2 ou R3 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, Ci_6 alquila, hidróxi, Ci.6 alcóxi, Ci-6 alquilsulfonila, oxo, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(Ci-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila e aminossulfonila. Exemplos adicionais incluem hidróxi(C1_6)alquila, (C3. 7)heterocicloalquilamino, tetrazoliKC^alquila e aminocarbonil(Ci.6)alquila.
[00121] Exemplos de substituintes particulares em R1, R2 ou R3 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, cianoetila, nitro, metila, etila, terc-butila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, meti- lenodióxi, etilenodióxi, metoximetila, metiltio, metilsulfonila, metil-sulfoniletila, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, ace- tilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, etilaminocarbonilamino, butilami- nocarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxie- tila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etoxicarbonilmetila, etoxi- carboniletila, tetrazolila, amino-carbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarboni- la, metilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonil e dimetilaminos- sulfonila. Exemplos adicionais incluem isopropila, isobutila, difluorometila, difluoroeti- la, hidroximetila, hidroxietila, hidroxiisopropila, metoxietila, metilsulfinila, etilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidróxi)(metil)propilamino, (hidró- xi)(metóxi)(metil)propilamino, (hidróxi)(metiltio)butilamino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)-amino, hidroxi- metilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidróxi)propilamino, tetraidrofuranilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilami- no, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropilcarbonil-N-metilamino, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, N- (carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, terc-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, isopropilcarbonila, ciclobutil- carbonila, fenilcarbonila, tetrazolilmetila, aminocarbonilmetila e hidroxietilaminocar- bonila.
[00122] Exemplos adequados de substituintes particulares em R1, R2 ou R3 incluem flúor, ciano, metila, hidróxi, metóxi, metilsulfonila, oxo, acetila, carbóxi, carboxi- metila, carboxietila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila e aminossulfonila. Exemplos adicionais incluem hidroxiisopropila, tetraidrofuranilamino, tetrazolilmetil e aminocarbonilmetila.
[00123] Tipicamente, R1 representa hidrogênio, halogêneo, ciano ou -CO2Rd; ou Ci-6 alquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3- 7)heterocicloalquil-(Ci-6)alquil-aril-, heteroaril(C3.7)heterocicloalquil-, (C4. 7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil(Ci. 6)alquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C^heterobicicloalquil- heteroaril- ou (C^espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar (C4.9)-heterobicicloalquenil- ou (C3.7)cicloalquil-heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00124] Adequadamente, R1 representa halogêneo, ciano ou -CO2Rd; ou C-|.6 alquila, arila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3. 7)heterocicloalquil(Ci.6)alquil-aril-, heteroaril(C3.7)heterocicloalquil-, (C4. 7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil(Ci. 6)alquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4.9)heterobicicloalquil- heteroaril- ou (C^espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar (C4.9)-heterobicicloalquenil- ou (C3-7)cicloalquil-heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00125] Geralmente, R1 representa halogêneo ou ciano; ou Ci.6 alquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3.7)heterocicloalquil(Ci. 6)alquil-aril-, heteroaril(C3.7)heterocicloalquil-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3. 7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(Ci-6)alquil-heteroaril-, (C3. 7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4. g)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar (C4-9)-heterobicicloalquenil- ou (C3.7)cicloalquil-heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00126] Mais geralmente, R1 representa halogêneo ou ciano; ou Ci.6 alquila, arila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3- 7)heterocicloalquil(Ci_6)alquilaril-, heteroaril(C3.7)heterocicloalquil-, (C3. 7)heterocicloalquileteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(Ci-6)alquileteroaril-, (C4. 9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquileteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar (C4-9)-heterobicicloalquenil- ou (C3- 7)cicloalquileteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00127] Ainda mais geralmente, R1 representa halogêneo; ou arila, C3-7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, (C4-9)heterobicicloalquenil-, heteroarila, (C3- 7)cicloalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil- heteroaril- ou (C4-9)-θspiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00128] Ainda mais geralmente, R1 representa heteroarila ou (C3. 7)heterocicloalquil-heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, (C4-9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar halogêneo.
[00129] Em uma primeira forma de realização, R1 representa hidrogênio.
[00130] Em uma segunda forma de realização, R1 representa halogêneo. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa bromo.
[00131] Em uma terceira forma de realização, R1 representa ciano.
[00132] Em uma quarta forma de realização, R1 representa -CO2Rd.
[00133] Em uma quinta forma de realização, R1 representa C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa etila opcionalmente substituída.
[00134] Em uma sexta forma de realização, R1 representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa fenila opcionalmente substituída.
[00135] Em uma sétima forma de realização, R1 representa C3-7 heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa piperidinila opcionalmente substituída.
[00136] Em uma oitava forma de realização, R1 representa C3-7 heterocicloalquenila opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa diidropiranila opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa diidrotiopiranila opcionalmente substituída. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R1 representa 1,2,3,6- tetraidropiridinila opcionalmente substituída.
[00137] Em uma nona forma de realização, R1 representa (C4-9)- heterobicicloalquenil- opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa 8-azabiciclo[3.2.1]octenila opcionalmente substituída.
[00138] Em uma décima forma de realização, R1 representa heteroarila opcionalmente substituída. Nos aspectos selecionados desta forma de realização, R1 representa benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, imidazolila, piri- dinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00139] Em uma décima primeira forma de realização, R1 representa (C3.7)- heterocicloalquil(Ci.6)alquil-aril- opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa piperazi- nilmetilfenil- opcionalmente substituída.
[00140] Em uma décima segunda forma de realização, R1 representa hetero- aril(C3.7)-heterocicloalquil- opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente substituída.
[00141] Em uma décima terceira forma de realização, R1 representa (C3. 7)cicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa cicloexilpirimidinil- opcionalmente substituída.
[00142] Em uma décima quarta forma de realização, R1 representa (C4.7)- cicloalquenil-heteroaril- opcionalmente substituída.
[00143] Em uma décima quinta forma de realização, R1 representa (C3.7)- heterocicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa morfoliniltiazolil- opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um quarto aspecto desta forma de realização, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um quinto aspecto desta forma de realização, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um sexto aspecto desta forma de realização, R1 representa tiomorfolinil-piridinil- opcionalmente substituída. Em um sétimo aspecto desta forma de realização, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um oitavo aspecto desta forma de realização, R1 representa pirrolidinilpirimi- dinil- opcionalmente substituída. Em um nono aspecto desta forma de realização, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo aspecto desta forma de realização, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa tiomorfolinil-pirimidinil- opcionalmente substitu-ída. Em um décimo terceiro aspecto desta forma de realização, R1 representa diaze- panilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo quarto aspecto desta forma de realização, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente substituída.
[00144] Em uma décima sexta forma de realização, R1 representa (C3.7)- heterocicloalquiKCi^alquil-heteroaril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa mor- foliniletilpirazolil- opcionalmente substituída.
[00145] Em uma décima sétima forma de realização, R1 representa (C3.7)- heterocicloalquenil-heteroaril- opcionalmente substituída.
[00146] Em uma décima oitava forma de realização, R1 representa (C4-9)- heterobicicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituída.
[00147] Em uma décima nona forma de realização, R1 representa (C4.9)- espiroeterocicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituída.
[00148] Apropriadamente, R1 representa hidrogênio, bromo, ciano ou -CO2Rd; ou etila, fenila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, benzofuri- la, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinil- piperazinila, pirrolidinilpiridinila, piperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiri- dinila, tiomorfolinilpiridinila, diazepanilpiridinila, pirrolidinil-pirimidinila, piperidinilpiri- midinila, piperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, diazepa- nilpirimidinila, tiadiazepanilpirimidinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]-heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]-octanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinil ou 2- oxa-7-azaspiro[3.5]-nonanilpirimidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar cloro, trifluorometila, -ORa, -SO2Ra ou -CONRbRc; ou metila, diidropiranila, diidrotiopiranila, 8-azabiciclo[3.2.1]octenila, diidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinila, diidropirro- lo[3,4-b]piridinila, imidazolilmetila, triazolilmetila, piridinilmetila, morfolinilmetilfenila, ciclopropilpirimidinila, ciclobutilpirimidinila, ciclopentilpirimidinila, cicloexilpirimidinila, cicloexenilpirimidinila, morfoliniltiazolila, azetidinilpiridinila, isotiazolidinilpiridinila, imi- dazolidinilpiridinila, oxetanilpirimidinila, azetidinilpirimidinila, tetraidrofuranilpirimidini- la, isotiazolidinilpirimidinila, tetraidropiranilpirimidinila, azetidinilmetilpiridinila, pipera- zinilmetilpiridinila, morfolinilmetilpiridinila, tiomorfolinilmetilpiridinila, morfolinilmetilpi- rimidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, 3-azabiciclo[4.1 O]heptanilpirimidinila, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinila, 2-oxa- 6-azaspiro[3.4]octanilpiridinila, 2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 5- azaspiro[2.4]heptanilpirimidinila ou 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00149] Definitivamente, R1 representa bromo; ou fenila, piperidinila, diidropiranila, diidrotiopiranila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 8-azabiciclo[3.2.1]octenila, indolila, pira- zolila, piridinila, pirimidinila, cicloexilpirimidinila, morfoliniltiazolila, piperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, pirrolidinilpirimidinila, piperidinilpirimidinila, pi- perazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, diazepanilpirimidinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexa n ilpi rim id i n i la, 3-azabiciclo[4.1.0] heptan il-pirim id in i la, 3,6- diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinila, 2-azaspiro[3.3]heptanil-pirimidinil ou 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00150] De forma ilustrativa, R1 representa piridinila, piperazinilpirimidinil ou dia-zepanilpirimidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00151] Exemplos típicos de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, ciano(C-|. 6)alquila, C-|.6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, C2-6 alquenila, hidróxi, Ci_6 alcóxi, trifluoroetóxi, Ci-e alquilsulfonila, (Ci.6)alquilsulfonil(Ci.6)alquila, oxo, amino, di(Ci. 6)alquilamino, (C^alcóxKC^alquilamino, N-[(Ci.6)alquil]-N-[hidróxi(Ci. 6)alquil]amino, Ci_6 alquilsulfonilamino, C2.6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(Ci. 6)alquila, C2-6 alcóxi-carbonila, C2.6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquila, tetrazolila, aminocarbonila e Ci-6 alquil-sulfonilaminocarbonila. Exemplos adicionais incluem halo(C-|. 6)alquila, difluorometila, difluoroetila, hidróxi(Ci.6)alquila, Ci.6 alcóxi(Ci.6)alquila, Ci_6 alquilsulfinila, amino(Ci-6)-alquila, Ci.6 alquilamino, hidróxi(Ci.6)alquilamino, [(Ci- 6)alcóxi](hidróxi)(Ci.6)alquilamino, [(Ci-6)alquiltio](hidróxi)(Ci.6)alquilamino, di(Ci_ 6)alquilamino(Ci.6)alquilamino, N-tdKCi-eJalquilaminoíCi^alquill-N-thidróxKC!. 6)alquil]amino, hidróxi(C1.6)alquil-(C3-7)cicloalquilamino, (hidróxiJKCs^cicloalquiKC^ 6)alquil]amino, (C3.7)-heterocicloalquilamino, (C3-7)heterocicloalquil(Ci.6)alquilamino, oxo(C3-7)-heterocicloalquil(Ci.6)alquilamino, (Ci-6)alquileteroarilamino, heteroariKCí. 6)alquilamino, (Ci^)alquileteroaril(Ci-6)alquilamino, C2_6 alquilcarbonilamino, (C2. 6)alquilcarbonilamino-(Ci-6)alquila, N-[(Ci.6)alquil]-N-[(C2.6)alquilcarbonil]amino, C3.6 alquenilcarbonilamino, bis[(C3-6)alquenilcarbonil]amino, N-[(Ci.6)alquil]-N-[(C3. 7)cicloalquilcarbonil]-amino, N-[carbóxi(Ci-6)alquil]-N-[(Ci-6)alquil]amino, C2.6 alcoxi- carbonilamino, C2.6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquilamino, N-[(Ci_6)alquil]-N-[(Ci. 6)alquilsulfonil]amino, (Ci-6)-alquilsulfonilamino(Ci-6)alquila, formila, (C3. 7)cicloalquilcarbonila, fenilcarbonila, tetrazolil(Ci-6)alquila, aminocarbonil(C-i.6)alquila, C-i-6 alquilaminocarbonila, hidróx^Cj-eJ-alquilaminocarbonila, di(Ci_ 6)alquilaminocarbonila e aminossulfonila.
[00152] Exemplos selecionados de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, C1.6 alquila, hidróxi, Ci-6 alcóxi, C1.6 alquilsulfonila, oxo, C2.6 alquilcarbonila, carbóxi, carbó- xi(Ci_6)alquila e C2.6 alcóxi-carbonila. Exemplos adicionais incluem hidróxi(Ci_ β)alquila, (C3.7)heterocicloalquilamino, tetrazolil(Ci_6)alquila, aminocarbonil(Ci-6)alquil e aminossulfonila.
[00153] Exemplos adequados de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de Ci_6 alcóxi e oxo.
[00154] Exemplos típicos de substituintes particulares em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, ciano, cianoetila, metila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, dimetilamino, metoxietilamino, N- (hidroxietil)-N-(metil)amino, metilsulfonilamino, acetila, carbóxi, carbóximetila, carbo- xietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etóxi-carbonilmetila, eto- xicarboniletila, tetrazolila, aminocarbonila e metilsulfonil-aminocarbonila. Exemplos adicionais incluem etila, isopropila, isobutila, difluorometila, difluoroetila, hidroximeti- la, hidroxietila, hidroxiisopropila, metoximetila, metoxietila, metilsulfinila, etilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidróxi)-(metil)propilamino, (hidró- xi)(metóxi)(metil)propilamino, (hidróxi)(metiltio)butilamino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroxime- tilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidróxi)propilamino, tetrai- drofuranil-amino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetil-amino, metil- pirazolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropil-carbonil-N- metilamino, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N- metilamino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, terc- butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, formila, isopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, fenilcarbonila, tetrazolilmetila, aminocarbonil- metila, metilaminocarbonila, hidroxietilamino-carbonila, dimetilaminocarbonila e aminossulfonila.
[00155] Exemplos selecionados de substituintes particulares em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, ciano, metila, hidróxi, metóxi, metilsulfonila, oxo, acetila, carbóxi, carbóximetila, carboxietila, etoxicarbonila e terc-butoxicarbonila. Exemplos adicionais incluem hidroxiisopropila, te- traidrofuranil-amino, tetrazolilmetila, aminocarbonilmetila e aminossulfonila.
[00156] Exemplos adequados de substituintes particulares em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de metóxi e oxo.
[00157] Valores selecionados de R1 incluem hidrogênio, bromo, ciano, -CO2Rd, metoxicarboniletila, etoxicarboniletila, clorofenila, hidroxifenila, acetilfenila, amino- carbonilfenila, oxopiperidinila, metilsulfonilpiperazinila, morfolinila, terc- butoxicarbonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, metil- pirazolila, dimetilpirazolila, metilindazolila, dimetilisoxazolila, metilimidazolila, piridinila, fluoropiridinila, cianopiridinila, metilpiridinila, (ciano)(metil)piridinila, dimetil- piridinila, trifluorometilpiridinila, etenilpiridinila, metoxipiridinila, (metó- xi)(metil)piridinila, isopropoxipiridinila, trifluoroetoxipiridinila, (metil)(trifluoro- etóxi)piridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo)piridinila, (dimetil)(oxo)piridinila, aminopiridini- la, dimetilaminopiridinila, metoxietilaminopiridinila, N-(hidroxietil)-N- (metil)aminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, carbóxi-piridinila, quinolinila, hidro- xipiridazinila, pirimidinila, metoxipirimidinila, oxopirimidinila, aminopirimidinila, dimeti- laminopirimidinila, metoxietilamino-pirimidinila, hidroxipirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, pirrolidinilpiridinila, hidroxipirrolidinilpiridini- la, piperidinilpiridinila, acetilpiperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, (me- til)(piperazinil)piridinila, cianoetilpiperazinilpiridinila, trifluoroetilpiperazinilpiridinila, metilsulfonilpiperazinilpiridinila, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinila, oxopiperazinilpiri- dinila, acetilpiperazinilpiridinila, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinila, carbo- ximetilpiperazinilpiridinila, carboxietilpiperazinilpiridinila, etoxicarbonilmetilpiperazinil- piridinila, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinilpiridinila, oxotiomorfolinilpiridinila, dioxotiomorfolinilpiridinila, oxodiazepanilpiridinila, hidroxipir- rolidinilpirimidinila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, metilsulfonilpi- perazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, terc- butoxicarbonilpiperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, dio- xotiomorfolinilpirimidinila, oxodiazepanilpirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1 ]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa- 6-azaspiro[3.4]octanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila e 2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila. Valores adicionais incluem cloro, trifluorometila, - ORa, -SC>2Ra, -CONRbRc, N-isopropil-carbonil-N-metilaminometila, N- ciclopropilcarbonil-N-metilaminometila, metilsulfinilfenila, metilsulfonilfenila, (me- til)(metilsulfonil)fenila, etenilcarbonilaminofenila, terc-butoxicarbonilaminofenila, fenil- carbonilfenila, aminossulfonilfenila, metilsulfonilpiperidinila, acetilpiperidinila, isopro- pil-carbonilpiperidinila, ciclobutilcarbonilpiperidinila, metoxicarbonilpiperidinila, terc- butoxicarbonilpiperidinila, diidropiranila, diidrotiopiranila, metilsulfonil-1,2,3,6- tetraidropiridinila, acetil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metilsulfonil-8- azabiciclo[3.2.1]octenila, terc-butoxicarbonil-8-azabiciclo[3.2.1]octenila, metiltienila, diidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinila, oxoindolila, oxodiidropirrolo[3,4-b]piridinila, hidroxiiso- propilpiridinila, metilsulfonilpiridinila, (difluorometil)(oxo)piridinila, (oxo)(trifluorometil)piridinila, (metóxi)(oxo)piridinila, acetilaminopiridinila, bis(etenilcarbonil)aminopiridinila, N-metil-N-(metilsulfonil)aminopiridinila, formilpiri- dinila, aminocarbonilpiridinila, (aminocarbonil)(metil)piridinila, metilaminocarbonilpiri- dinila, hidroxietilaminocarbonilpiridinila, dimetilamino-carbonilpiridinila, (isopro- pil)(metil)pirimidinila, (isobutil)(metil)pirimidinila, hidroxiisopropilpirimidinila, (metoxi- metil)(metil)pirimidinila, (metoxietil)-(metil)pirimidinila, metilsulfonilpirimidinila, dioxopi- rimidinila, etilamino-pirimidinila, hidroxietilaminopirimidinila, hidroxipropilaminopirimi- dinila, (hidróxi)(metil)propilaminopirimidinila, (hidróxi)(metóxi)(metil)propilamino- pirimidinila, (hidróxi)(metiltio)butilaminopirimidinila, dimetilaminoetilamino-pirimidinila, (dimetilamino)(metil)propilaminopirimidinila, N-(dimetilaminoetil)-N- (hidroxietil)aminopirimidinila, hidroximetilciclopentilaminopirimidinila, hidroxiciclobu- tilmetilaminopirimidinila, (ciclopropil)(hidróxi)propilamino-pirimidinila, tetraidrofurani- laminopirimidinila, morfoliniletilaminopirimidinila, oxopirrolidinilmetilaminopirimidinila, etiloxadiazolilaminopirimidinila, metiltiadiazolilaminopirimidinila, tiazolilmetilaminopi- rimidinila, tiazoliletilamino-pirimidinila, pirimidinilmetilaminopirimidinila, metilpirazolil- metilaminopirimidinila, acetilaminopirimidinila, N-acetil-N-metilaminopirimidinila, N- (carboximetil)-N-metilaminopirimidinila, N-(carboxietil)-N-metilamino-pirimidinila, me- toxicarboniletilaminopirimidinila, N-metil-N-(metilsulfonil)-aminopirimidinila, pirazinila, metilimidazolilmetila, triazolilmetila, metilpiridinilmetila, metoxipiridinilmetila, morfoli- nilmetilfenila, (ciclopropil)(metil)-pirimidinila, hidroxiciclobutilpirimidinila, (ciclopen- til)(metil)pirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, carboxicicloexenilpirimidinila, morfoli- niltiazolila, oxopirrolidinilpiridinila, dioxoisotiazolidinilpiridinila, oxoimidazolidinilpiridini- la, (hidróxi)(metil)piperidinilpiridinila, carboxipiperidinilpiridinila, (carbó- xi)(metil)piperidinilpiridinila, (cloro)(piperazinil)piridinila, difluoroetilpiperazinilpiridinila, (metil)(oxopiperazinil)piridinila, (metil)(morfolinil)piridinila, oxomorfolinil-piridinila, (me- til)(tiomorfolinil)piridinila, (metil)(oxotiomorfolinil)piridinila, hidroxioxetanilpirimidinila, hidroxiazetidinilpirimidinila, hidroximetilazetidinilpirimidinila, (terc- butoxicarbonil)(hidróxi)azetidinilpirimidinila, (metil)(tetraidrofuranil)pirimidinila, hidro- ximetilpirrolidinilpirimidinila, metóxi-pirrolidinilpirimidinila, metoximetilpirrolidinilpirimi- dinila, oxopirrolidinil-pirimidinila, (metil)(oxo)pirrolidinilpirimidinila, dimetilaminopirroli- dinil-pirimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila, dioxoisotiazolidinilpirimidinila, hidroxite- traidropiranilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, hidroxipiperidinilpirimidinila, hi- droximetilpiperidinilpirimidinila, metóxi-piperidinilpirimidinila, oxopiperidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)piperidinil-pirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinilpirimidinila, (ami- no)(carbóxi)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, amino- carbonilpiperidinilpirimidinila, hidroxietilpiperazinilpirimidinila, (me- til)(oxopiperazinil)pirimidinila, carboximetilpiperazinilpirimidinila, carboxietilpiperazinil- pirimidinila, tetrazolil-metilpiperazinilpirimidinila, aminocarbonilmetilpiperazinilpirimi- dinila, metilmorfolinilpirimidinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, oxomorfolinilpirimidinila, hidroximetilazetidinilcarbonilpiridinila, piperazinilcarbonilpiridinila, metilpiperazinilcar- bonilpiridinila, morfolinilcarbonilpiridinila, tiomorfolinilcarbonilpiridinila, dioxotiomorfo- linilcarbonilpiridinila, (metil)(morfolinilmetil)pirimidinila, carbóxi-3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]- octanilpirimidinila, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinila, oxo-2-oxa-6- azaspiro[3.4]octanilpiridinila, difluoro-5-azaspiro[2.4]heptanilpirimidinila, carbóxi-2- azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila e 7-oxa-2-zaspiro[3.5]nonanilpirimidinila.
[00158] Os valores definitivos de R1 incluem bromo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetraidropiridinila, metilpirazolila, cianopiridinila, metoxipiridinila, oxopiridinila, pipera- zinilpiridinila, morfolinilpiridinila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, metilsulfonilpiperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, oxodiazepanilpirimidinila e 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila. Valores adicionais incluem aminossulfo- nilfenila, metilsulfonilpiperidinila, acetilpiperidinila, terc-butoxicarbonilpiperidinila, diidropiranila, diidrotiopiranila, metilsulfonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, acetil-1,2,3,6- tetraidropiridinila, metilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.1]octenila, terc-butoxicarbonil-8- azabiciclo[3.2.1]octenila, oxoindolila, hidroxiisopropilpirimidinila, tetraidrofuranilami- nopirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, morfoliniltiazolila, carboxipiperidinilpiridinila, (carbóxi)(metil)piperidinilpiridinila, (metil)(oxopiperazinil)piridinila, metoxipirrolidinilpi- rimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)- piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbo- nil)(metil)piperidinilpirimidinila, carboximetilpiperazinilpirimidinila, carboxietilpiperazi- nilpirimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinila, aminocarbonilmetilpiperazinilpirimi- dinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpirimidinila, eto- xicarbonil-3-azabiciclo[3.1,0]hexanilpirimidinila, carbóxi-3- azabiciclo[4.1,0]heptanilpirimidinila, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinil e carbóxi-2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila.
[00159] Valores illustrativos de R1 incluem metoxipiridinila, oxopiridinila, piperazi- nilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila e oxodiazepanilpirimidinila.
[00160] Tipicamente, R2 representa hidrogênio, halogêneo ou Ci.6 alquila opcionalmente substituída.
[00161] Exemplos típicos de substituintes opcionais em R2 incluem C2.6 alcoxicar- bonila.
[00162] Exemplos típicos de substituintes particulares em R2 incluem etoxicarboni- la.
[00163] Em uma primeira forma de realização, R2 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R2 representa halogêneo. Em um aspecto desta forma de realização, R2 representa flúor. Em uma terceira forma de realização, R2 representa Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R2 representa metila monossubstituída ou etila monossubstituída.
[00164] Valores selecionados de R2 incluem hidrogênio, flúor e etoxicarboniletila.
[00165] Em uma forma de realização particular, R3 representa hidrogênio.
[00166] Adequadamente, R4 representa hidrogênio ou metila.
[00167] Em uma primeira forma de realização, R4 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R4 representa Ci_6 alquila, especialmente metila.
[00168] Adequadamente, R5 representa hidrogênio, metila ou etila.
[00169] Em uma primeira forma de realização, R5 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R5 representa Ci-6 alquila, especialmente metila ou etila. Em um aspecto desta forma de realização, R5 representa metila. Em outro aspecto desta forma de realização, R5 representa etila.
[00170] Exemplos típicos de substituintes adequados em Ra, Rb, Rc, Rd ou Re, ou no componente heterocíclico -NRbRc, incluem halogêneo, Ci.6 alquila, Ci-6 alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C-i-6 alcóxi(Ci^)alquila, Ci_6 alquiltio, Ci.6 alquilsulfinila, Ci-6 alquilsulfonila, hidróxi, hidróxi(Ci-e)alquila, amino(Ci.6)alquila, ciano, trifluorometila, oxo, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, C2-6 alcoxicarbonila, C2.6 alquilcarbonilóxi, amino, Ci-6 alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, fenilamino, piridinilamino, C2.e alquilcarboni- lamino, C2.6 alquilcarbonilamino(Ci.6)alquila, C2.6 alcoxicarbonilamino, Cμβ alquilsul- fonilamino, aminocarbonila, Ci.θ alquilaminocarbonila e di(Ci-6)alquilaminocarbonila.
[00171] Exemplos típicos de substituintes específicos em Ra, Rb, Rc, Rd ou Re, ou no componente heterocíclico -NRbRc, incluem flúor, cloro, bromo, metila, etila, iso- propila, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metoximetila, metiltio, etil- tio, metilsulfinila, metilsulfonila, hidróxi, hidroximetila, hidroxietila, aminometila, ciano, trifluorometila, oxo, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, acetóxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, terc-butoxicarbonilamino, acetilaminometila, metilsulfonilami- no, aminocarbonila, metilaminocarbonila e dimetilaminocarbonila.
[00172] Adequadamente, Ra representa Ci.6 alquila, aril(C1_6)alquila ou hetero- arilfCveJalquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00173] Valores selecionados de Ra incluem metila, etila, benzila e isoindolilpropi- la, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00174] Exemplos selecionados de substituintes adequados em Ra incluem alcóxi e oxo.
[00175] Exemplos selecionados de substituintes específicos em Ra incluem metóxi e oxo.
[00176] Em uma forma de realização, Ra representa Ci.6 alquila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, Ra de forma ideal representa Ci-6 alquila não substituída, especialmente metila. Em outro aspecto desta forma de realização, Ra idealmente representa Ci-6 alquila substituída, por exemplo, metoxieti- la. Em outra forma de realização, Ra representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, Ra representa arila não substituída, especialmente fenila. Em outro aspecto desta forma de realização, Ra representa arila mo- nossubstituída, especialmente metilfenila. Em outra forma de realização, Ra representa aril(Ci-6)alquila opcionalmente substituída, de forma ideal aril(Ci-6)alquila não substituída, especialmente benzila. Em uma outra forma de realização, Ra representa heteroarila opcionalmente substituída. Em uma outra forma de realização, Ra representa heteroaril(Ci-6)alquila opcionalmente substituída, por exemplo, dioxoisoin- dolilpropila.
[00177] Valores específicos de Ra incluem metila, metoxietila, benzila e dio- xoisoindolil-propila.
[00178] Em um aspecto particular, Rb representa hidrogênio ou trifluorometila; ou Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil(Ci_6)alquila, arila, aril(C-|.6)alquila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquiKC^alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci. 6)alquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00179] Valores selecionados de Rb incluem hidrogênio; ou alquila, aril(Ci_ 6)alquila, C3.7 heterocicloalquila ou C3.7 heterocicloalquil(Ci.6)alquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00180] Valores típicos de Rb incluem hidrogênio e C-i-6 alquila.
[00181] llustrativamente, Rb representa hidrogênio ou trifluorometila; ou metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-metilpropila, terc-butila, pentila, hexila, ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentil- metila, cicloexilmetila, fenila, benzila, feniletila, azetidinila, tetraidrofurila, tetraidrotie- nila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, morfolinila, azetidinilmetila, tetraidrofu- rilmetila, pirrolidinilmetila, pirrolidiniletila, pirrolidinilpropila, tiazolidinilmetila, imidazo- lidiniletila, piperidinilmetila, piperidiniletila, tetraidroquinolinilmetila, piperazinilpropila, morfolinilmetila, morfoliniletila, morfolinilpropila, piridinila, indolilmetila, pirazolilmetila, pirazoliletila, imidazolilmetila, imidazoliletila, benzimidazolilmetila, triazolilmetila, piri- dinilmetila ou piridiniletila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00182] Valores representativos de Rb incluem hidrogênio; ou metila, etila, n- propila, benzila, pirrolidinila ou morfolinilpropila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00183] Exemplos selecionados de substituintes adequados em Rb incluem Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquiltio, Ci-6 alquilsulfinila, Ci_6 alquilsulfonila, hidróxi, ciano, C2-6 alcoxi- carbonila, di-íC^alquilamino e C2.6 alcoxicarbonilamino.
[00184] Exemplos selecionados de substituintes específicos em Rb incluem metó- xi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, hidróxi, ciano, terc-butoxicarbonila, dimetila- mino e terc-butoxicarbonilamino.
[00185] Valores específicos de Rb incluem hidrogênio, metila, metoxietila, metiltio- etila, metilsulfiniletila, metilsulfoniletila, hidroxietila, cianoetila, dimetilaminoetila, terc- butoxicarbonilaminoetila, diidroxipropila, benzila, pirrolidinila, terc- butoxicarbonilpirrolidinila e morfolinilpropila.
[00186] Em uma forma de realização, Rb representa hidrogênio. Em outra forma de realização, Rb representa alquila, especialmente metila.
[00187] Valores selecionados de Rc incluem hidrogênio; ou alquila, C3-7 cicloalquila ou C3.7 heterocicloalquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00188] Em um aspecto particular, Rc representa hidrogênio, C1.6 alquila ou C3.7 cicloalquila.
[00189] Valores representativos de Rc incluem hidrogênio; ou metila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, tetraidropiranila e piperidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00190] Exemplos selecionados de substituintes adequados em Rc incluem C2-6 alquilcarbonila e C2-6 alcoxicarbonila.
[00191] Exemplos selecionados de substituintes específicos em Rc incluem acetila e terc-butoxicarbonila.
[00192] Valores específicos de Rc incluem hidrogênio, metila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, tetraidropiranila, acetilpiperidinila e terc-butoxicarbonilpiperidinila,
[00193] Adequadamente, Rc representa hidrogênio ou Ci-6 alquila. Em uma forma de realização, Rc é hidrogênio. Em outra forma de realização, Rc representa Ci_6 alquila, especialmente metila ou etila, particularmente metila. Em uma outra forma de realização, Rc representa C3.7 cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentil ou cicloexila.
[00194] Alternativamente, 0 componente -NRbRc pode adequadamente representar azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, oxazolidin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, isotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, ho- mopiperidin-1-ila, homomorfolin-4-ila ou homopiperazin-1-ila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00195] Exemplos selecionados de substituintes adequados no componente hete- rocíclico -NRbRc incluem Ci_6 alquila, Ci_6 alquilsulfonila, hidróxi, hidróxi(Ci-6)alquila, amino(Ci.6)alquila, ciano, oxo, C2.6 alquilcarbonila, carbóxi, C2.6 alcoxicarbonila, amino, C2-6 alquilcarbonil-amino, C2.6 alquilcarbonilamino(Ci-6)alquila, C2.6 alcoxicarboni- lamino, Ci.6 alquilsulfonilamino e aminocarbonila.
[00196] Exemplos selecionados de substituintes específicos no componente hete- rocíclico -NRbRc incluem metila, metilsulfonila, hidróxi, hidroximetila, aminometila, ciano, oxo, acetila, carbóxi, etoxicarbonila, amino, acetilamino, acetilaminometila, terc-butóxi-carbonilamino, metilsulfonilamino e aminocarbonila.
[00197] Valores específicos do componente -NRbRc incluem azetidin-1-ila, hidroxi- azetidin-1-ila, hidroximetilazetidin-1 -ila, (hidróxi)(hidroximetil)azetidin-1 -ila, aminome- tilazetidin-1 -ila, cianoazetidin-1-ila, carboxiazetidin-1-ila, aminoazetidin-1-ila, amino- carbonilazetidin-1-ila, pirrolidin-1 -ila, aminometilpirrolidin-1 -ila, oxopirrolidin-1 -ila, ace- tilaminometilpirrolidin-1 -ila, terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ila, oxo-oxazolidin-3- ila, hidroxiisoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, oxotiazolidin-3-ila, dioxo-isotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, hidroxipiperidin-1 -ila, hidroximetilpiperidin-1 -ila, aminopiperidin-1-ila, acetilaminopiperidin-1 -ila, terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1 -ila, metilsulfonilamino- piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, metilpiperazin-1-ila, metilsulfonilpipera- zin-1-ila, oxopiperazin-1-ila, acetilpiperazin-1 -ila, etoxicarbonilpiperazin-1-ila e oxohomopiperazin-1-ila.
[00198] Adequadamente, Rd representa hidrogênio; ou Ci-6 alquila, arila ou heteroarila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00199] Exemplos selecionados de valores adequados para Rd incluem hidrogênio, metila, etila, isopropila, 2-metilpropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, fenila, tiazolidinila, tienila, imidazolila e tiazolila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00200] Exemplos selecionados de substituintes adequados em Rd incluem halogêneo, Ci-6 alquila, Ci_6 alcóxi, oxo, C2-6 alquilcarbonilóxi e d^CseJalquilamino.
[00201] Exemplos selecionados de substituintes particulares em Rd incluem flúor, metila, metóxi, oxo, acetóxi e dimetilamino.
[00202] Em uma forma de realização, Rd representa hidrogênio. Em outra forma de realização, Rd representa opcionalmente substituído alquila. Em um aspecto desta forma de realização, Rd de forma ideal representa Ci-6 alquila não substituída, por exemplo, metila, etila, isopropila, 2-metilpropila ou terc-butila, especialmente metila. Em outro aspecto desta forma de realização, Rd de forma ideal representa Ci.6 alquila substituída, por exemplo, metila substituída ou etila substituída, incluindo ace- toximetila, dimetilaminometila e trifluoroetila. Em outra forma de realização, Rd representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, Rd representa arila não substituída, especialmente fenila. Em outro aspecto desta forma de realização, Rd representa arila monossubstituída, especialmente metilfenila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Rd representa arila dissubstituída, por exemplo, dimetoxifenila. Em uma outra forma de realização, Rd representa heteroarila opcionalmente substituída, por exemplo, tienila, clorotienila, metiltienila, metilimi- dazolila ou tiazolila. Em outra forma de realização, Rd representa C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila. Em uma outra forma de realização, Rd representa C3.7 heterocicloalquila opcionalmente substituída, por exemplo, tiazolidinila ou oxo-tiazolidinila.
[00203] Exemplos selecionados de valores específicos para Rd incluem hidrogênio, metila, acetoximetila, dimetilaminometila, etila, trifluoroetila, isopropila, 2- metilpropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, fenila, dimetoxifenila, tiazolidinila, oxotiazolidinila, tienila, clorotienila, metiltienila, metilimidazolila e tiazolila.
[00204] Adequadamente, Re representa C1.6 alquila ou arila, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00205] Exemplos selecionados de substituintes adequados em Re incluem Ci_6 alquila, especialmente metila.
[00206] Em uma forma de realização, Re representa C1.6 alquila opcionalmente substituída, de forma ideal Ci_6 alquila não substituída, e.g. metila ou propila, especialmente metila. Em outra forma de realização, Re representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, Re representa arila não substituída, especialmente fenila. Em outro aspecto desta forma de realização, Re representa arila monossubstituída, especialmente metilfenila. Em uma outra forma de realização, Re representa heteroarila opcionalmente substituída.
[00207] Valores selecionados de Re incluem metila, propila e metilfenila.
[00208] Uma sub-classe de compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos de fórmula (HA) e seus N-óxidos, e seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, e derivados de glucuronida destes, e seus co-cristais:
Figure img0007
[00209] em que
[00210] R11 representa halogêneo ou ciano; ou Ci.6 alquila, arila, C3_7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, (C4.9)heterobicicloalquenila, heteroarila, (C3. 7)heterocicloalquil(Ci.6)-alquil-aril-, heteroaril-(C3.7)heterocicloalquil-, (C3.7)cicloalquil- heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3. 7)heterocicloalquil-(Ci.6)alquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4. 9)heterobicicloalquilheteroaril- ou (C4.9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[00211] R15 e R16 independentemente representam hidrogênio, halogêneo, ciano, nitro, Ci-6 alquila, trifluorometila, hidróxi, alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, C-i-6 alquiltio, Ci_6 alquilsulfinila, Ci-θ alquilsulfonila, amino, alquilamino, di(Ci_ 6)alquilamino, arilamino, C2-6 alquilcarbonilamino, C1.6 alquilsulfonilamino, formila, C2. 6 alquilcarbonila, C3.6 cicloalquilcarbonila, C3.6 heterocicloalquilcarbonila, carbóxi, C2-6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, Cμθ alquilaminocarbonila, di(Ci_ 6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, C1.6 alquilaminossulfonil ou di(Ci. 6)alquilaminossulfonila; e
[00212] E, Q e Z são como definidos acima.
[00213] Adequadamente, R11 representa halogêneo ou ciano; ou Ci_6 alquila, arila, C3-7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3. 7)heterocicloalquil(C-i.6)alquil-aril-, heteroaril-(C3.7)heterocicloalquil-, (C4. 7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3.7)-heterocicloalquil-heteroaril-, (C3. 7)heterocicloalquil(Ci-6)alquil-heteroaril-, (C3.7)-heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4. 9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4.9)-espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00214] Convenientemente, R11 representa halogêneo ou ciano; ou C1.6 alquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3. 7)heterocicloalquil(Ci-6)alquil-aril-, heteroaril-(C3-7)heterocicloalquil-, (C3- 7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-(Ci-6)alquil-heteroaril-, (C4. 9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C^espiroeterociclo-alquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar (C^heterobicicloalquenil- ou (C3.7)- cicloalquil-heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00215] Exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, ciano/C^alquila, nitro, Ci_6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, C2-6 al- quenila, hidróxi, Ci_6 alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, C1.3 alquile- nodióxi, Cve alcóxi(Ci.6)alquila, Ci_6 alquiltio, C1.6 alquilsulfonila, (Ci. 6)alquilsulfonil(Ci-6)alquila, oxo, amino, C1.6 alquilamino, di(Ci.6)alquilamino, (Ci. 6)alcóxi(C1.6)alquilamino, N-[(Ci-6)alquil]-N-[hidróxi(C1.6)alquil]-amino, C2-6 alquilcar- bonilamino, C2-6 alcoxicarbonilamino, C1.6 alquilaminocarbonil-amino, Ci_6 alquilsul- fonilamino, formila, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(Ci-6)alquila, C2-6 alcoxicar-bonila, C2-6 alcoxicarbonil(Ci-6)alquila, tetrazolila, aminocarbonila, C1-6 alquilamino- carbonila, di(Ci-6)alquilaminocarbonila, Ci_6 alquilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila, C-i-6 alquilaminossulfonila e di(Ci.6)alquilaminossulfonila. Exemplos adicionais incluem difluorometila, difluoroetila, hidróxi(Ci_6)alquila, C1.6 alquilsulfinila, hidróxi(Ci_ 6)alquilamino, [(Ci-6)alcóxi](hidróxi)(Ci-6)alquilamino, [(Ci-6)alquiltio]-(hidróxi)(Ci. 6)alquilamino, di(Ci-6)alquilamino(Ci.6)alquilamino, N-[di(Ci.6)alquilamino-(Ci.6)alquil]- N-[hidróxi(Ci.6)alquil]amino, hidróxi(Ci-6)alquil(C3.7)cicloalquilamino, (hidróxi)[(C3. 7)cicloalquil(Ci.6)alquil]amino, (C3.7)heterocicloalquilamino, (Cs^-heterocicloalquiKCv 6)alquilamino, oxo(C3.7)heterocicloalquil(Ci.6)alquilamino, (Ci.6)alquil-heteroarilamino, heteroaril(Ci-6)alquilamino, (Ci.6)alquileteroaril(Ci.6)alquilamino, N-[(Ci-e)alquil]-N- [(C2-6)alquilcarbonil]amino, C3-6 alquenilcarbonilamino, bis[(C3-6)alquenil- carbonil]amino, N-[(C1.6)alquil]-N-[(C3.7)cicloalquilcarbonil]amino, N-[carbóxi(Ci-6)- alquil]-N-[(Ci-6)alquil]amino, C2.6 alcoxicarboniKC^alquilamino, N-[(Ci_e)-alquil]-N- [(Ci.6)alquilsulfonil]amino, (C3.7)cicloalquilcarbonila, fenilcarbonila, tetrazolil(Ci.e)- alquila, aminocarbonil(Ci.6)alquil e hidróxi(Ci.6)alquilaminocarbonila.
[00216] Exemplos adequados de substituintes opcionais que podem estar presentes em R'1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, Ci_6 alquila, hidróxi, Ci~6 alcóxi, Ci-6 alquilsulfonila, oxo, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(Ci.6)-alquila, C2.6 alcoxicarbonila e aminossulfonila. Exemplos adicionais incluem hidróxi-(Ci.6)alquila, (C3.7)heterocicloalquilamino, tetra- zolil(Ci.6)alquila e aminocarbonil(C1.6)-alquila.
[00217] Exemplos de substituintes particulares em R11 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, cianoetila, nitro, metila, etila, terc-butila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, metilenodió- xi, etilenodióxi, metoximetila, metiltio, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonil-amino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbo- nilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, carbóximetila, carboxietila, me- toxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etoxicarbonilmetila, etoxicarbonile- tila, tetrazolila, amino-carbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, metilsul- fonilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonil e dimetilaminossulfonila. Exemplos adicionais incluem isopropila, isobutila, difluorometila, difluoroetila, hidro- ximetila, hidroxietila, hidroxiisopropila, metoxietila, metilsulfinila, etilamino, hidroxieti- lamino, hidroxipropilamino, (hidróxi)(metil)propilamino, (hidróxi)- (metóxi)(metil)propilamino, (hidróxi)(metiltio)butilamino, dimetilaminoetil-amino, (di- metilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)-amino, hidroximetil- ciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)-(hidróxi)propilamino, tetrai- drofuranilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinil-metilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpi- razolilmetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropilcarbonil-N-metilamino, etenilcar- bonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, N- (carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, terc-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, isopropilcarbonila, ciclobutil- carbonila, fenilcarbonila, tetrazolilmetila, aminocarbonilmetil e hidroxietilaminocarbo- nila.
[00218] Exemplos adequados de substituintes particulares em R11 incluem flúor, ciano, metila, hidróxi, metóxi, metilsulfonila, oxo, acetila, carbóxi, carboximetila, car- boxietila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila e aminossulfonila. Exemplos adicionais incluem hidroxiisopropila, tetraidrofuranilamino, tetrazolilmetila e aminocarbonilmeti- la.
[00219] Geralmente, R11 representa Ci-θ alquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3_7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3_7)heterocicloalquil(Ci_6)alquil-aril-, heteroaril-(C3. 7)heterocicloalquil-, (C4.7)cicloalquenil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil(Ci.6)alquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4. 9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C^espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer urn destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar (C4-9)heterobicicloalquenil- ou (C3.7)cicloalquil- heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar halogêneo.
[00220] Mais geralmente, R11 representa C1.6 alquila, arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, heteroarila, (C3_7)heterocicloalquil(Ci_6)alquil-aril-, hetero- aril-(C3.7)heterocicloalquil-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil- (Ci.6)alquil-heteroaril-, (C4.9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4.g)espiroetero- cicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar (C4. 9)heterobicicloalquenil- ou (C3.7)-cicloalquil-heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar halogêneo.
[00221] Ainda mais geralmente, R11 representa halogêneo; ou arila, C3.7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquenila, (C4.9)heterobicicloalquenil-, heteroarila, (C3. 7)cicloalquil-heteroaril-, (C3.7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C4.9)heterobicicloalquil- heteroaril- ou (C4.9)-espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00222] De uma forma ainda mais geral, R11 representa heteroarila ou (C3. 7)heterocicloalquil-heteroaril-, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar arila, C3.7 heterocicloalquila, C3.7 heterocicloalquenila, (C^heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar halogêneo.
[00223] Em uma primeira forma de realização, R11 representa halogêneo. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa bromo.
[00224] Em uma segunda forma de realização, R11 representa ciano.
[00225] Em uma terceira forma de realização, R11 representa C1.6 alquila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa etila opcionalmente substituída.
[00226] Em uma quarta forma de realização, R11 representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa fenila opcionalmente substituída.
[00227] Em uma quinta forma de realização, R11 representa C3.7 heterocicloalquila opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa piperidinila opcionalmente substituída.
[00228] Em uma sexta forma de realização, R11 representa C3-7 heterocicloalquenila opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa diidropiranila opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa diidrotiopiranila opcionalmente substituída. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R11 representa 1,2,3,6- tetraidropiridinila opcionalmente substituída.
[00229] Em uma sétima forma de realização, R11 representa (C4-9)- heterobicicloalquenil- opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa 8-azabiciclo[3.2.1]octenila opcionalmente substituída.
[00230] Em uma oitava forma de realização, R11 representa heteroarila opcionalmente substituída. Nos aspectos selecionados desta forma de realização, R11 representa benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00231] Em uma nona forma de realização, R11 representa (C3. 7)heterocicloalquil(Ci-6)alquil-aril- opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa pi- perazinilmetilfenil- opcionalmente substituída.
[00232] Em uma décima forma de realização, R11 representa heteroaril(C3.7)- heterocicloalquil- opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa piridinil-piperazinil- opcionalmente substituída.
[00233] Em uma décima primeira forma de realização, R11 representa (C3. 7)cicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituída. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa cicloexilpirimidinil- opcionalmente substituída.
[00234] Em uma décima segunda forma de realização, R11 representa (C4. 7)cicloalquenil-heteroaril- opcionalmente substituída.
[00235] Em uma décima terceira forma de realização, R11 representa (C3.7)- heterocicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa morfoliniltiazolil- opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa pirrolidinilpiri- dinil- opcionalmente substituída. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R11 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um quarto aspecto desta forma de realização, R11 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um quinto aspecto desta forma de realização, R11 representa morfolinil- piridinil- opcionalmente substituída. Em um sexto aspecto desta forma de realização, R11 representa tiomorfolinilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um sétimo aspecto desta forma de realização, R11 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente substituída. Em um oitavo aspecto desta forma de realização, R11 representa pirrolidinilpi- rimidinil- opcionalmente substituída. Em um nono aspecto desta forma de realização, R11 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo aspecto desta forma de realização, R11 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo terceiro aspecto desta forma de realização, R11 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente substituída. Em um décimo quarto aspecto desta forma de realização, R11 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente substituída.
[00236] Em uma décima quarta forma de realização, R11 representa (C3.7)- heterocicloalquiKCveJalquil-heteroaril- opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente substituída.
[00237] Em uma décima quinta forma de realização, R11 representa (C3.7)- heterocicloalquenil-heteroaril- opcionalmente substituída.
[00238] Em uma décima sexta forma de realização, R11 representa (C4.9)- heterobicicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituída.
[00239] Em uma décima sétima forma de realização, R11 representa (C4-9)- espiroeterocicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituída.
[00240] Apropriadamente, R11 representa bromo ou ciano; ou etila, fenila, piperi- dinila, piperazinila, morfolinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimi- dinila, pirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, pirro- lidinilpiridinila, piperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinil- piridinila, diazepanilpiridinila, pirrolidinilpirimidinila, piperidinilpirimidinila, piperazinilpi- rimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, diazepanilpirimidinila, tiadia- zepanilpirimidinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1 ]-heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa- 6-azaspiro[3.4]-octanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila ou 2-oxa- 7-azaspiro[3.5]-nonanilpirimidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar cloro, trifluorometila, -ORa, -SO2Ra ou -CONRbRc; ou metila, diidropiranila, diidrotiopiranila, 8-azabiciclo[3.2.1]octenila, dii- drotieno[3,4-b][1,4]dioxinila, diidropirrolo[3,4-b]piridinila, imidazolilmetila, triazolilmeti- la, piridinilmetila, morfolinilmetilfenila, ciclopropilpirimidinila, ciclobutilpirimidinila, ci- clopentilpirimidinila, cicloexilpirimidinila, cicloexenilpirimidinila, morfoliniltiazolila, aze- tidinilpiridinila, isotiazolidinilpiridinila, imidazolidinilpiridinila, oxetanilpirimidinila, azeti- dinilpirimidinila, tetraidrofuranilpirimidinila, isotiazolidinilpirimidinila, tetraidropiranilpi- rimidinila, azetidinilmetilpiridinila, piperazinilmetilpiridinila, morfolinilmetilpiridinila, tio- morfolinilmetilpiridinila, morfolinilmetilpirimidinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, 3- azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinila, 2-oxa-6- azaspiro[3.4]octanilpiridinila, 2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 5- azaspiro[2.4]heptanilpirimidinila ou 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00241] Definitivamente, R11 representa bromo; ou fenila, piperidinila, diidropiranila, diidrotiopiranila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 8-azabiciclo[3.2.1]octenila, indolila, pi- razolila, piridinila, pirimidinila, cicloexilpirimidinila, morfoliniltiazolila, piperidinilpiridini- la, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, pirrolidinilpirimidinila, piperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, diazepanilpirimidinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, 3-azabiciclo[4.1 O]heptanil-pirimidinila, 3,6- diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinila, 2-azaspiro[3.3]heptanil-pirimidinila ou 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00242] llustrativamente, R11 representa piridinila, piperazinilpirimidinil ou diazepa-nilpirimidinila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00243] Exemplos típicos de substituintes opcionais em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, ciano(Ci. 6)alquila, C1.6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, C2-6 alquenila, hidróxi, Ci~6 alcóxi, trifluoroetóxi, Ci.6 alquilsulfonila, (Ci.6)alquilsulfonil(C1.6)alquila, oxo, amino, di(C-|. 6)alquilamino, (Ci-6)alcóxi(Ci-6)alquilamino, N-[(Ci-6)alquil]-N-[hidróxi(Ci_ 6)alquil]amino, Ci.6 alquilsulfonilamino, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(C-i. β)alquila, C2-6 alcóxi-carbonila, C2-6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquila, tetrazolila, aminocarbonila e C1-6 alquil-sulfonilaminocarbonila. Exemplos adicionais incluem difluorometi- la, difluoroetila, hidróxi(Ci.6)alquila, alcóxi(Ci.6)alquila, C1.6 alquilsulfinila, C1.6 alquilamino, hidróxi(C1_6)alquilamino, [(Ci-6)alcóxi](hidróxi)(Ci-6)alquilamino, [(Ci_ 6)alquiltio]-(hidróxi)(Ci-6)alquilamino, di(Ci^)alquilamino(Ci-6)alquilamino, N-[di(Ci. 6)alquilamino-(Ci.6)alquil]-N-[hidróxi(Ci-6)alquil]amino, hidróxi(Ci-6)alquil(C3. 7)cicloalquilamino, (hidróxi)[(C3.7)cicloalquil(Ci.6)alquil]amino, (C3. 7)heterocicloalquilamino, (C3.7)-heterocicloalquil(Ci_6)alquilamino, oxo(C3. 7)heterocicloalquil(Ci-6)alquilamino, (C^alquil-heteroarilamino, heteroaril(Ci. 6)alquilamino, (Ci_6)alquileteroaril(Ci.6)alquilamino, C2-6 alquilcarbonilamino, N-[(Ci. 6)alquil]-N-[(C2-6)alquilcarbonil]amino, C3.6 alquenilcarbonil-amino, bis[(C3. 6)alquenilcarbonil]amino, N-[(Ci-6)alquil]-N-[(C3.7)cicloalquilcarbonil]-amino, N- [carbóxi(Ci-6)alquil]-N-[(Ci-6)alquil]amino, C2-6 alcoxicarbonilamino, C2-6 alcoxicarbo- niKC^alquilamino, N-[(C1_6)alquil]-N-[(Ci-6)alquilsulfonil]amino, formila, (C3. 7)cicloalquilcarbonila, fenilcarbonila, tetrazolil(Ci.6)alquila, aminocarbonil(C-|.6)alquila, C1-6 alquilaminocarbonila, hidróxi(C1.6)alquilaminocarbonila, di(Ci. 6)alquilaminocarbonila e aminossulfonila.
[00244] Exemplos selecionados de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, C1.6 alquila, hidróxi, C-i-6 alcóxi, Ci.6 alquilsulfonila, oxo, C2.6 alquilcarbonila, carbóxi, carbó- xi(Ci.6)alquila e C2-6 alcóxi-carbonila. Exemplos adicionais incluem hidróxi(Ci. 6)alquila, (C3.7)heterocicloalquilamino, tetrazolil(Ci-6)alquila, aminocarbonil(Ci. e)alquila e aminossulfonila.
[00245] Exemplos adequados de substituintes opcionais em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de Cse alcóxi e oxo.
[00246] Exemplos típicos de substituintes particulares em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, ciano, cianoetila, metila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, dimetilamino, metoxietilamino, N- (hidroxietil)-N-(metil)amino, metilsulfonilamino, acetila, carbóxi, carbóxi-metila, car- boxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etóxi-carbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolila, aminocarbonila e metilsulfonil-aminocarbonila. Exemplos adicionais incluem etila, isopropila, isobutila, difluorometila, difluoroetila, hidro- ximetila, hidroxietila, hidroxiisopropila, metoximetila, metoxietila, metilsulfinila, etila- mino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidróxi)(metil)propilamino, (hidró- xi)(metóxi)(metil)propilamino, (hidróxi)(metiltio)butilamino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroxime- tilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidróxi)propilamino, tetrai- drofuranil-amino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpi- razolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropil-carbonil-N- metilamino, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N- metilamino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, terc- butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, formila, isopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, fenilcarbonila, tetrazolilmetila, aminocarbonil- metila, metilaminocarbonila, hidroxietilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila e aminossulfonila.
[00247] Exemplos selecionados de substituintes particulares em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, ciano, metila, hidróxi, metóxi, metilsulfonila, oxo, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, etoxicarbonila e terc-butoxicarbonila. Exemplos adicionais incluem hidroxiisopropila, te- traidrofuranilamino, tetrazolilmetila, aminocarbonilmetila e aminossulfonila.
[00248] Exemplos adequados de substituintes particulares em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de metóxi e oxo.
[00249] Valores selecionados de R11 incluem bromo, ciano, metoxicarboniletila, etoxicarboniletila, clorofenila, hidroxifenila, acetilfenila, aminocarbonilfenila, oxopipe- ridinila, metilsulfonilpiperazinila, morfolinila, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetraidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, metilpirazolila, dimetil- pirazolila, metilindazolila, dimetilisoxazolila, metilimidazolila, piridinila, flúor-piridinila, cianopiridinila, metilpiridinila, (ciano)(metil)piridinila, dimetilpiridinila, trifluorometilpiri- dinila, etenilpiridinila, metoxipiridinila, (metóxi)(metil)piridinila, isopropoxipiridinila, trifluoroetoxipiridinila, (metil)(trifluoroetóxi)piridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo)piridinila, (dimetil)(oxo)piridinila, amino-piridinila, dimetilaminopiridinila, metoxietilaminopiridini- la, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, carboxipiridinila, quinolinila, hidroxipiridazinila, pirimidinila, metoxipirimidinila, oxopirimidinila, aminopi- rimidinila, dimetilaminopirimidinila, metoxietilaminopirimidinila, hidroxipirazinila, pirro- lidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, pirrolidinilpiridinila, hidroxi- pirrolidinilpiridinila, piperidinilpiridinila, acetilpiperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, (metil)(piperazinil)piridinila, cianoetilpiperazinilpiridinila, trifluoroetilpiperazinilpiridinila, metilsulfonilpiperazinilpiridinila, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinila, oxopiperazinilpiri- dinila, acetilpiperazinilpiridinila, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinila, carbo- ximetil-piperazinilpiridinila, carboxietilpiperazinilpiridinila, etoxicarbonilmetil- piperazinilpiridinila, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfoli- nilpiridinila, oxotiomorfolinilpiridinila, dioxotiomorfolinilpiridinila, oxodiazepanilpiridini- la, hidroxipirrolidinilpirimidinila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, metilsulfonilpiperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, terc- butoxicarbonilpiperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, dio- xotiomorfolinilpirimidinila, oxodiazepanil-pirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1 ]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]-heptanilpirimidinila, 2-oxa- 6-azaspiro[3.4]octanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]-nonanilpirimidinila e 2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila. Valores adicionais incluem cloro, N-isopropilcarbonil- N-metilaminometila, N-ciclopropilcarbonil-N-metilaminometila, metilsulfinilfenila, me- tilsulfonilfenila, (metil)-(metilsulfonil)fenila, etenilcarbonilaminofenila, terc- butoxicarbonilamino-fenila, fenilcarbonilfenila, aminossulfonilfenila, metilsulfonilpipe- ridinila, acetilpiperidinila, isopropilcarbonilpiperidinila, ciclobutilcarbonilpiperidinila, metoxicarbonilpiperidinila, terc-butoxicarbonilpiperidinila, diidropiranila, diidrotiopiranila, metilsulfonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, acetil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metilsulfo- nil-8-azabiciclo[3.2.1]octenila, terc-butoxicarbonil-8-azabiciclo[3.2.1]octenila, metiltienila, diidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinila, oxoindolila, oxodiidropirrolo[3,4-b]piridinila, hidro- xiisopropilpiridinila, metilsulfonilpiridinila, (difluorometil)(oxo)piridinila, (oxo)(trifluorometil)piridinila, (metóxi)(oxo)piridinila, acetilaminopiridinila, bis(etenilcarbonil)aminopiridinila, N-metil-N-(metilsulfonil)aminopiridinila, formilpiri- dinila, aminocarbonilpiridinila, (aminocarbonil)(metil)piridinila, metilaminocarbonilpiri- dinila, hidroxietilamino-carbonilpiridinila, dimetilaminocarbonilpiridinila, (isopro- pil)(metil)pirimidinila, (isobutil)(metil)pirimidinila, hidroxiisopropilpirimidinila, (metoxi- metil)(metil)pirimidinila, (metoxietil)(metil)pirimidinila, metilsulfonilpirimidinila, dioxopi- rimidinila, etilaminopirimidinila, hidroxietilaminopirimidinila, hidroxipropilaminopirimi- dinila, (hidróxi)(metil)propilaminopirimidinila, (hidróxi)- (metóxi)(metil)propilaminopirimidinila, (hidróxi)(metiltio)butilamino-pirimidinila, dimeti- laminoetilaminopirimidinila, (dimetilamino)(metil)propilaminopirimidinila, N- (dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)aminopirimidinila, hidroximetilciclopentilaminopirimi- dinila, hidroxiciclobutilmetilaminopirimidinila, (ciclopro- pil)(hidróxi)propilaminopirimidinila, tetraidrofuranilaminopirimidinila, morfoliniletilami- nopirimidinila, oxopirrolidinilmetilaminopirimidinila, etiloxadiazolilaminopirimidinila, metiltiadiazolilaminopirimidinila, tiazolilmetilaminopirimidinila, tiazoliletilaminopirimi- dinila, pirimidinilmetil-aminopirimidinila, metilpirazolilmetilaminopirimidinila, acetilami- nopirimidinila, N-acetil-N-metilaminopirimidinila, N-(carboximetil)-N- metilaminopirimidinila, N-(carboxietil)-N-metilaminopirimidinila, metoxicarboniletilami- nopirimidinila, N-metil-N-(metilsulfonil)aminopirimidinila, pirazinila, metilimidazolilmeti- la, triazolilmetila, metilpiridinilmetila, metoxipiridinilmetila, morfolinilmetil-fenila, (ciclo- propil)(metil)pirimidinila, hidroxiciclobutilpirimidinila, (ciclopentil)(metil)pirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, carboxicicloexenilpirimidinila, morfoliniltiazolila, oxopirroli- dinilpiridinila, dioxoisotiazolidinilpiridinila, oxoimidazolidinilpiridinila, (hidró- xi)(metil)piperidinilpiridinila, carboxipiperidinilpiridinila, (carbó- xi)(metil)piperidinilpiridinila, (cloro)(piperazinil)piridinila, difluoroetilpiperazinilpiridinila, (metil)(oxopiperazinil)piridinila, (metil)-(morfolinil)piridinila, oxomorfolinilpiridinila, (me- til)(tiomorfolinil)piridinila, (metil)(oxotiomorfolinil)piridinila, hidroxioxetanilpirimidinila, hidroxiazetidinil-pirimidinila, hidroximetilazetidinilpirimidinila, (terc- butoxicarbonil)(hidróxi)azetidinilpirimidinila, (metil)(tetraidrofuranil)pirimidinila, hidro- ximetilpirrolidinilpirimidinila, metoxipirrolidinilpirimidinila, metoximetilpirrolidinilpirimi- dinila, oxopirrolidinilpirimidinila, (metil)(oxo)pirrolidinilpirimidinila, dimetilaminopirroli- dinilpirimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila, dioxoisotiazolidinilpirimidinila, hidroxite- traidropiranilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, hidroxipiperidinilpirimidinila, hi- droximetilpiperidinilpirimidinila, metoxipiperidinilpirimidinila, oxopiperidinilpirimidinila, (carbóxi)-(metil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinilpirimidinila, (ami- no)(carbóxi)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, amino- carbonilpiperidinilpirimidinila, hidroxietilpiperazinilpirimidinila, (metil)- (oxopiperazinil)pirimidinila, carboximetilpiperazinilpirimidinila, carboxietilpiperazinilpi- rimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinila, aminocarbonilmetilpiperazinilpirimidini- la, metilmorfolinilpirimidinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, oxomorfolinilpirimidinila, hi- droximetilazetidinilcarbonilpiridinila, piperazinil-carbonilpiridinila, metilpiperazinilcar- bonilpiridinila, morfolinilcarbonilpiridinila, tiomorfolinilcarbonilpiridinila, dioxotiomorfo- linilcarbonilpiridinila, (metil)(morfolinilmetil)pirimidinila, carbóxi-3- azabiciclo[3.1.0] hexan ilpi rim id in i la, etoxicarbonil-3- azabiciclo[3.1 Ojhexanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[4.1,0]-heptanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3.2.1 ]octa n i I p i rim id i n i la, metoxicarbonil-3- azabiciclo[3.2.1 ]octanilpirimidinila, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinila, oxo- 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanilpiridinila, difluoro-5-azaspiro[2.4]heptanilpirimidinila, car- bóxi-2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila e 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonanil-pirimidinila.
[00250] Valores definitivos de R11 incluem bromo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetraidropiridinila, metilpirazolila, cianopiridinila, metoxipiridinila, oxopiridinila, pipera- zinilpiridinila, morfolinilpiridinila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, metilsulfonilpiperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, oxodiazepanilpirimidinila e 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila. Valores adicionais incluem aminossulfo- nilfenila, metilsulfonilpiperidinila, acetilpiperidinila, terc-butoxicarbonilpiperidinila, diidropiranila, diidrotiopiranila, metilsulfonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, acetil-1,2,3,6- tetraidropiridinila, metilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octenila, terc-butoxicarbonil-8- azabiciclo[3.2.1]octenila, oxoindolila, hidroxiisopropilpirimidinila, tetraidrofuranilami- nopirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, morfoliniltiazolila, carboxipiperidinilpiridinila, (carbóxi)(metil)-piperidinilpiridinila, (metil)(oxopiperazinil)piridinila, metoxipirrolidinilpi- rimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)- piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbo- nil)(metil)piperidinilpirimidinila, carboximetilpiperazinilpirimidinila, carboxietilpiperazi- nilpirimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinila, aminocarbonilmetilpiperazinilpirimi- dinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3.1 O]-hexanilpirimidinila, eto- xicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexa n ilpirim id i n i la, carbóxi-3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinil e carbóxi-2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila.
[00251] Valores ilustrativos de R11 incluem metoxipiridinila, oxopiridinila, piperazi- nilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinil e oxodiazepanilpirimidinila.
[00252] Tipicamente, R15 e R16 podem independentemente representar hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, difluoro-metóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metil- amino, terc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, ciclopropilcarbonila, azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinil- carbonila, piperazinilcarbonila, morfolinilcarbonila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminos- sulfonila e dimetilaminossulfonila.
[00253] Valores típicos de R15 incluem hidrogênio, halogêneo, Ci_6 alquila, trifluorometila, Ci-6 alcóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi.
[00254] Valores ilustrativos de R15 incluem halogêneo e difluorometóxi.
[00255] Em uma primeira forma de realização, R15 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R15 representa halogêneo. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R15 representa flúor. Em um segundo aspecto desta for- ma de realização, R15 representa cloro. Em uma terceira forma de realização, R15 representa alquila. Em um aspecto desta forma de realização, R15 representa metila. Em uma quarta forma de realização, R15 representa trifluorometila. Em uma quinta forma de realização, R15 representa C-i-6 alcóxi. Em um aspecto desta forma de realização, R15 representa metóxi. Em uma sexta forma de realização, R15 representa difluorometóxi. Em uma sétima forma de realização, R15 representa trifluorometóxi.
[00256] Valores selecionados de R15 incluem hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi.
[00257] Valores adequados de R15 incluem cloro e difluorometóxi.
[00258] Valores típicos de R16 incluem hidrogênio, halogêneo, Ci_6 alquila, trifluorometila, difluorometóxi e amino.
[00259] Valores ilustrativos de R16 incluem hidrogênio e halogêneo.
[00260] Em uma primeira forma de realização, R16 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R16 representa halogêneo. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R16 representa flúor. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R16 representa cloro. Em uma terceira forma de realização, R16 representa alquila. Em um aspecto desta forma de realização, R16 representa metila. Em uma quarta forma de realização, R16 representa trifluorometila. Em uma quinta forma de realização, R16 representa difluorometóxi. Em uma sétima forma de realização, R16 representa amino.
[00261] Valores selecionados de R16 incluem hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, difluorometóxi e amino.
[00262] Valores adequados de R15 incluem hidrogênio e cloro.
[00263] Em uma forma de realização particular, R16 é fixado na para-posição do anel de fenila em relação ao número inteiro R15.
[00264] Um sub-grupo particular dos compostos de fórmula (IIA) acima é representado pelos compostos de fórmula (IIB) e seus N-óxidos, e sais e solvatos farma- ceuticamente aceitáveis destes, e seus derivados de glucuronida, e seus co-cristais:
Figure img0008
[00265] em que
[00266] V representa C-R22 ou N;
[00267] R21 representa hidrogênio, halogêneo, halo(Ci-6)alquila, ciano, Ci-6 alquila, trifluorometila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, hidróxi(Ci-6)alquila, C1.6 alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, Ci_6 alquiltio, Ci.6 alquilsulfonila, amino, amino(Ci-6)alquila, Ci^ alquilamino, di(Ci.6)alquilamino, (Ci.6)alcóxi(Ci.6)alquilamino, N-[(Ci^)alquil]-N-[hidróxi(Ci-6)alquil]amino, (C3.7)heterocicloalquilamino, C2-6 alquil- carbonilamino, (C2-6)alquilcarbonilamino(Ci-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonilamino, CT.6 alquilsulfonilamino, (Ci.6)alquilsulfonilamino(Ci.6)alquila, formila, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, C2-6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C-i-6 alquilaminocarbonila, di(Ci. 6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, C1.6 alquilaminossulfonila ou di(Ci_ 6)alquilaminossulfonila; ou R21 representa (C3-7)cicloalquila, (C4.7)cicloalquenila, (C3. 7)heterocicloalquila, (C3.7)heterocicloalquenila, (C4_9)heterobicicloalquila ou (C4. 9)espiroeterocicloalquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[00268] R22 representa hidrogênio, halogêneo, ciano ou Ci_6 alquila;
[00269] R23 representa hidrogênio ou Ci.6 alquila; e
[00270] E, Q, Z, R15 e R16 são como definidos acima.
[00271] Em uma forma de realização, V representa C-R22. Em outra forma de realização, V representa N.
[00272] Geralmente, R21 representa hidrogênio, halogêneo, ciano, alquila, trifluorometila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, C1.6 alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, C1.6 alquiltio, alquilsulfonila, amino, C1.6 alquilamino, di(Ci-6)alquil-amino, (Ci.6)alcóxi(Ci.6)alquilamino, N-[(Ci_6>alquil]-N-[hidróxi(Ci_ 6)alquil]amino, C2-6 alquilcarbonilamino, C2-6 alcoxicarbonilamino, C-i-6 alquilsulfonila- mino, formila, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, C2-6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C^β alquilaminocarbonila, di(Ci.6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, C1.6 alquilami- nossulfonila ou di(Ci.6)alquilaminossulfonila; ou R21 representa (C4.7)cicloalquenila, (C3.7)heterocicloalquila, (C3.7)heterocicloalquenila, (C^heterobicicloalquila ou (C4. 9)espiroeterocicloalquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00273] De forma ideal, R21 representa hidróxi(Ci.6)alquila, Ci.6 alcóxi ou (C3_ 7)heterocicloalquilamino; ou R21 representa (C3.7)cicloalquila, (C3.7)heterocicloalquila, (C4.9)heterobicicloalquila ou (C4.9)espiroeterocicloalquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00274] Tipicamente, R21 representa hidrogênio, halogêneo, ciano, Ci_6 alquila, trifluorometila, C2-6 alquenila, hidróxi, Cvθ alcóxi, trifluoroetóxi, amino, di(Cv 6)alquilamino, (Ci.6)-alcóxi(Ci-6)alquilamino, N-[(Ci.6)alquil]-N-[hidróxi(Ci. 6)alquil]amino, C1.6 alquilsulfonilamino ou carbóxi; ou R21 representa (C3. 7)heterocicloalquila, (C4.9)heterobicicloalquila ou (C4-9)espiroeterocicloalquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R21 pode representar hidróxi(Ci.6)alquila ou (C3.7)- heterocicloalquilamino; ou R21 pode representar (C3.7)cicloalquila opcionalmente substituída.
[00275] Adequadamente, R21 representa hidróxi ou Ci.6 alcóxi; ou R21 representa (C3.7)heterocicloalquila ou (C4.9)heterobicicloalquila, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R21 pode representar hidróxi(Ci-6)alquila ou (C3.7)heterocicloalquilamino; ou R21 pode representar (C3.7)cicloalquila ou (C4.9)espiroeterocicloalquila, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00276] Onde R21 representa um grupo de (C3.7)cicloalquila opcionalmente substituída, valores típicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e ciclo- heptila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00277] Onde R21 representa um grupo de (C^cicloalquenila opcionalmente substituída, os valores típicos incluem ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila e cicloheptenila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00278] Onde R21 representa um grupo de (C3.7)heterocicloalquila opcionalmente substituída, os valores típicos incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolini- la, tiomorfolinila, diazepanila e tiadiazepanila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Os valores adicionais incluem oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, isotiazolidinila, imidazolidinila e tetraidropi- ranila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00279] Onde R21 representa um grupo de (C3.7)heterocicloalquenila opcionalmente substituída, um valor típico é 1,2,3,6-tetraidropiridinila opcionalmente substituída. Os valores adicionais incluem diidropiranila e diidrotiopiranila, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00280] Onde R21 representa um grupo de (C4.9)heterobicicloalquila opcionalmente substituída, os valores típicos incluem 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanila, quinuclidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanila, 8- azabiciclo[3.2.1]octanila, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octanila e 3,9- diazabiciclo[4.2.1]nonanila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Valores adicionais incluem 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3-azabiciclo[3.2.1]octanila e 3,6- diazabiciclo[3.2.2]octanila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00281] Onde R21 representa um grupo de (C4-9)espiroeterocicloalquila opcionalmente substituída, os valores típicos incluem 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila, 2-oxa- 6-azaspiro[3.4]octanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonanila e 2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonanila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Valores adicionais incluem 5-azaspiro- [2.4]heptanila, 2-azaspiro[3.3]heptanila e 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonanila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00282] Exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, ciano(Ci-6)alquila, Cμ6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, C2-6 alquenila, hidróxi, Ci-6 alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, Ci_6 alquiltio, Ci.6 alquilsulfonila, (Ci.6)alquilsulfonil(Ci-6)alquila, oxo, amino, Ci_6 alquilamino, di(Cv 6)alquilamino, C2-6 alquilcarbonilamino, C2-6 alcoxicarbonilamino, Cμβ alquilsulfonila- mino, formila, C2.6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(Ci.6)alquila, C2.6 alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(Ci-6)alquila, tetrazolila, aminocarbonila, Ci_6 alquilaminocarbonila, di(C1.6)alquilaminocarbonila, Ci_6 alquilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila, Ci.6 alquilaminossulfonila e di(Ci-6)alquilaminossulfonila. Exemplos adicionais incluem tetrazoliKC^alquila e aminocarbonil(Ci-e)alquila.
[00283] Exemplos adequados de substituintes opcionais em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, ciano, cianometila, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, etóxi, difluoro-metóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, metiltio, metilsulfonila, metil- sulfonilmetila, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarbonilami- no, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, tetrazolila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, metilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila. Exemplos adicionais incluem tetrazolilmetila e aminocarbonilmetila.
[00284] Os exemplos definitivos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, C1.6 alquila, hidróxi, C1.6 alcóxi, alquilsulfonila, oxo, carbóxi, carbóxi(Ci-6)alquila e C2.6 alcoxicarbonila. Exemplos adicionais incluem tetrazolil(Ci. 6)alquila e aminocarbonil(Ci.6)alquila.
[00285] Exemplos selecionados de substituintes opcionais em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de ciano(Ci-6)alquila, trifluoroetila, hidróxi, alquilsulfonila, (Ci.6)alquilsulfonil(Ci.6)alquila, oxo, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(Ci.6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(Ci. 6)alquila, tetrazolila e Ci-θ alquilsulfonilaminocarbonila.
[00286] Exemplos selecionados de substituintes particulares em R21 incluem urn, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, metila, hidróxi, metóxi, metilsulfonila, oxo, carbóxi, carbóximetila, carboxietila e etoxicarbonila. Exemplos adicionais incluem tetrazolilmetila e aminocarbonilmetila.
[00287] Exemplos de substituintes particulares em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de cianoetila, trifluoroetila, hidróxi, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, acetila, carbóxi, carbóximetila, carboxietila, terc- butóxi-carbonila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolila e metilsulfonil- aminocarbonila.
[00288] Adequadamente, R21 pode ser substituído por oxo.
[00289] Tipicamente, R21 representa hidrogênio, flúor, ciano, metila, trifluorometila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, amino, dimetilamino, metoxietilami- no, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, carbóxi, pirrolidinila, hidroxipirrolidinila, piperidinila, acetilpiperidinila, carboxipiperidinila, piperazinila, cianoetilpiperazinila, trifluoroetilpi- perazinila, metilsulfonilpiperazinila, metilsulfoniletilpiperazinila, oxopiperazinila, aceti- Ipiperazinila, terc-butoxicarbonilpiperazinila, carboximetil-piperazinila, carboxietilpipe- razinila, etoxicarbonilmetilpiperazinila, etoxicarbonil-etilpiperazinila, morfolinila, tio- morfolinila, oxotiomorfolinila, dioxo-tiomorfolinila, oxodiazepanila, dioxotiadiazepani- la, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6- azaspiro[3.4]octanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]-nonanila ou 2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonanila. Adicionalmente, R21 pode representar hidróxi-isopropila, te- traidrofuranilamino, carboxicicloexila, metoxipirrolidinila, carboxipirrolidinila, difluoro- piperidinila, (carbóxi)(metil)piperidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinila, (etoxicarbo- nil)(metil)piperidinila, tetrazolilmetilpiperazinila, aminocarbonilmetilpiperazinila, dime- tilmorfolinila, carbóxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, carbóxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, oxo-3,6- diazabiciclo[3.2.2]nonanila ou carbóxi-2-azaspiro[3.3]heptanila.
[00290] Valores selecionados de R21 incluem ciano, metóxi, carboxipiperidinila, piperazinila, metilsulfonilpiperazinila, oxopiperazinila, carboximetilpiperazinila, carbo- xietilpiperazinila, morfolinila, oxodiazepanila e 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila. Valores adicionais incluem hidroxiisopropila, tetraidrofuranilamino, carboxicicloexila, me- toxipirrolidinila, carboxipirrolidinila, difluoropiperidinila, (carbóxi)(metil)piperidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinila, tetrazolilmetilpiperazini- la, aminocarbonilmetilpiperazinila, dimetilmorfolinila, carbóxi-3- azabiciclo[3.1,0]hexanila, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1,0]hexanila, carbóxi-3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanila e carbóxi-2- azaspiro[3.3]heptanila.
[00291] Valores ilustrativos de R21 incluem hidróxi, metóxi, piperazinila, oxopiperazinila e oxodiazepanila.
[00292] Em uma forma de realização particular, R21 representa hidróxi(Ci-6)alquila. Em um aspecto desta forma de realização, R21 representa hidroxiisopropila, especialmente 2-hidroxiprop-2-ila.
[00293] Geralmente, R22 representa hidrogênio ou Ci_6 alquila.
[00294] Adequadamente, R22 representa hidrogênio, cloro, ciano ou metila.
[00295] Apropriadamente, R22 representa hidrogênio ou ciano.
[00296] Tipicamente, R22 representa hidrogênio ou metila.
[00297] Em uma forma de realização, R22 representa hidrogênio. Em outra forma de realização, R22 representa Ci_6 alquila, especialmente metila. Em uma outra forma de realização, R22 representa ciano. Em uma forma de realização adicional, R22 representa halogêneo, especialmente cloro.
[00298] Tipicamente, R23 representa hidrogênio ou metila.
[00299] Em uma forma de realização, R23 representa hidrogênio. Em outra forma de realização, R23 representa alquila, especialmente metila.
[00300] Os sub-grupos particulares dos compostos de fórmula (IIB) acima são representados pelos compostos de fórmula (IIC), (IID) e (HE) e seus N-óxidos, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, e seus derivados de glucuronida, e seus co-cristais:
Figure img0009
[00301] em que
[00302] T representa -CH2- ou -CH2CH2-;
[00303] U representa C(O) ou S(O)2;
[00304] W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31) ou C(R32)(R33);
[00305] R31 representa hidrogênio, ciano(Ci-6)alquila, Cμ6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, Ci_6 alquilsulfonila, (C1.6)alquilsulfonil(Ci.6)alquila, formila, C2.6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(Ci-6)alquila, C2.6 alcoxicarbonila, C2.6 alcoxicarbonil(Ci. 6)alquila, tetrazolil(Ci-6)alquila, aminocarbonila, aminocarboniKCveJalquila, Ci.6 alqui- laminocarbonila, di(Ci.6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossul- fonila ou di(Ci-6)alquil-aminossulfonila;
[00306] R32 representa halogêneo, Ci_6 alcóxi, carbóxi, carbóxi(Ci-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquila, tetrazolila ou aminocarbonila;
[00307] R33 representa hidrogênio, halogêneo, C1.6 alquila, hidróxi ou amino; e
[00308] V, E, Q, Z, R15, R16 e R23 são como definidos acima.
[00309] Em uma primeira forma de realização, T representa -CH2-. Em uma segunda forma de realização, T representa -CH2CH2-.
[00310] Em uma primeira forma de realização, U representa C(O). Em uma segunda forma de realização, U representa S(O)2.
[00311] Geralmente, W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31), CF2, CH(CO2H) ou CH(tetrazolila).
[00312] Apropriadamente, W representa O, N(R31) ou C(R32)(R33).
[00313] Adequadamente, W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31) ou CH(CO2H).
[00314] Tipicamente, W representa O, S(O)2, N(R31) ou CH(CO2H).
[00315] Em uma primeira forma de realização, W representa O. Em uma segunda forma de realização, W representa S. Em uma terceira forma de realização, W representa S(O). Em uma quarta forma de realização, W representa S(O)2. Em uma quinta forma de realização, W representa N(R31). Em uma sexta forma de realização, W representa C(R32)(R33). Em um primeiro aspecto da sexta forma de realização, W representa CF2. Em um segundo aspecto da sexta forma de realização, W representa CH(CO2H). NO terceiro aspecto da sexta forma de realização, W representa CH(tetrazolila).
[00316] Geralmente, R31 representa hidrogênio, ciano(Ci.6)alquila, Ci_6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, C1.6 alquilsulfonila, (Ci_6)alquilsulfonil(Ci_6)alquila, formila, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, carbóxi(Ci-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicar- bonil(Ci-6)-alquila, aminocarbonila, C1.6 alquilaminocarbonila, di(Ci. 6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, Ci^ alquilaminossulfonila ou di(Ci_ 6)alquilaminossulfonila.
[00317] Adequadamente, R31 representa hidrogênio, cianoíC^alquila, trifluoroeti- la, Ci-6 alquilsulfonila, (Ci-6)alquilsulfonil(Ci-6)alquila, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi(Ci. 6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila ou C2-6 alcoxicarbonil(Ci-β)alquila. Adicionalmente, R31 pode representar tetrazolil(Ci.6)alquila ou aminocarbonil(Ci-6)alquila.
[00318] Definitivamente, R31 representa hidrogênio, C1.6 alquilsulfonila ou carbó- x^C^alquila. Adicionalmente, R31 pode representar tetrazolil(Ci^)alquila ou amino- carbonil(Ci.6)alquila.
[00319] Valores típicos de R31 incluem hidrogênio, cianoetila, metila, etila, isopropila, trifluorometila, trifluoroetila, metilsulfonila, metilsulfoniletila, formila, acetila, carbóxi, carbóximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, aminocarbonila, metilamino- carbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonil e dimetilami- nossulfonila. Valores adicionais incluem tetrazolilmetila e aminocarbonilmetila.
[00320] Valores selecionados de R31 incluem hidrogênio, cianoetila, trifluoroetila, metilsulfonila, metilsulfoniletila, acetila, carbóximetila, carboxietila, terc- butoxicarbonila, etoxicarbonilmetila e etoxicarboniletila. Valores adicionais incluem tetrazolilmetila e aminocarbonilmetila.
[00321] Valores definitivos de R31 incluem hidrogênio, metilsulfonila, carboximetil e carboxietila. Valores adicionais incluem tetrazolilmetila e aminocarbonilmetila.
[00322] Um valor particular de R31 é hidrogênio.
[00323] Adequadamente, R32 representa halogêneo, C^Θ alcóxi, carbóxi, carbó- xi(Ci_6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(Ci-6)alquila ou tetrazolila.
[00324] Tipicamente, R32 representa halogêneo, carbóxi ou C2.6 alcoxicarbonila.
[00325] Valores típicos de R32 incluem flúor, metóxi, carbóxi, carbóximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolila e aminocarbonila.
[00326] Valores particulares de R32 incluem flúor, carbóxi e etoxicarbonila.
[00327] Em uma forma de realização selecionada, R32 representa carbóxi.
[00328] Adequadamente, R33 representa hidrogênio, halogêneo, C1.6 alquila ou hidróxi.
[00329] Em uma primeira forma de realização, R33 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R33 representa halogêneo. Em um aspecto desta forma de realização, R33 representa flúor. Em uma terceira forma de realização, R33 representa Ci_6 alquila. Em um aspecto desta forma de realização, R33 representa metila. Em uma quarta forma de realização, R33 representa hidróxi. Em uma quinta forma de realização, R33 representa amino.
[00330] Outro sub-grupo dos compostos de fórmula (IIB) acima é representado pelos compostos de fórmula (IIF) e seus N-óxidos, e sais e solvatos farmaceutica- mente aceitáveis destes, e seus derivados de glucuronida, e seus co-cristais:
Figure img0010
[00331] em que
[00332] R34 representa hidrogênio, halogêneo, halo(Ci.6)alquila, hidróxi, Ci_6 alcóxi, Ci-6 alquiltio, alquilsulfinila, Ci-6 alquilsulfonila, amino, C-i-θ alquilamino, di(Ci. 6)alquil-amino, (C2-6)alquilcarbonilamino, (C2-6)alquilcarbonilamino(C1.6)alquila, (Ci. 6)alquil-sulfonilamino, ou (C1.6)alquilsulfonilamino(C1.6)alquila; e
[00333] E, Q, Z, V, W, R15, R16 e R23 são como definidos acima.
[00334] Em uma primeira forma de realização, R34 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R34 representa halogêneo. Em um aspecto desta forma de realização, R34 representa flúor. Em uma terceira forma de realização, R34 representa halo(C-|.6)alquila. Em um aspecto desta forma de realização, R34 representa fluorometila. Em uma quarta forma de realização, R34 representa hidróxi. Em uma quinta forma de realização, R34 representa Ci^ alcóxi, especialmente metóxi. Em uma sexta forma de realização, R34 representa Ci.6 alquiltio, especialmente me- tiltio. Em uma sétima forma de realização, R34 representa Ci_6 alquilsulfinila, especi- almente metilsulfinila. Em uma oitava forma de realização, R34 representa C-i-6 alqui- Isulfonila, especialmente metilsulfonila. Em uma nona forma de realização, R34 representa amino. Em uma décima forma de realização, R34 representa Cvβ alquilami- no, especialmente metilamino. Em uma décima primeira forma de realização, R34 representa di(Ci.6)alquilamino, especialmente dimetilamino. Em uma décima segunda forma de realização, R34 representa (C2.6)alquilcarbonilamino, especialmente ace- tilamino. Em uma décima terceira forma de realização, R34 representa (C2. 6)alquilcarbonilamino(Ci.6)alquila, especialmente acetilaminometila. Em uma décima quarta forma de realização, R34 representa (Ci.6)alquilsulfonilamino, especialmente metilsulfonilamino. Em uma décima quinta forma de realização, R34 representa (Ci. 6)alquilsulfonilamino(Ci_6)alquila, especialmente metilsulfonilaminometila.
[00335] Tipicamente, R34 representa hidrogênio, halogêneo, halo(Ci.6)alquila, hidróxi ou (C2.6)alquilcarbonilamino(Ci.6)alquila.
[00336] Valores selecionados de R34 incluem hidrogênio, flúor, fluorometila, hidróxi, metóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino e acetilaminometila.
[00337] Valores particulares de R34 incluem hidrogênio, flúor, fluorometila, hidróxi e acetilaminometila.
[00338] Adequadamente, R34 representa hidrogênio ou hidróxi.
[00339] Um outro sub-grupo dos compostos de fórmula (IIB) acima é representado pelos compostos de fórmula (HG) e seus N-óxidos, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, e seus derivados de glucuronida, e seus co-cristais:
Figure img0011
[00340] em que
[00341] E, Q, Z, V, W, R15, R16 e R23 são como definidos acima.
[00342] Os novos compostos específicos de acordo com a presente invenção incluem cada um dos compostos cuja preparação é descrita nos Exemplos anexos, e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00343] Os compostos de acordo com a presente invenção são benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias enfermidades humanas. Estas incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios; distúrbios neurológicos e neurodegenerativos; transtornos de dor e nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios oncológicos.
[00344] Os distúrbios inflamatórios e auto-imunes incluem distúrbios auto-imunes sistémicas, distúrbios endócrinos auto-imunes e distúrbios auto-imunes específicos dos órgãos. Os distúrbios auto-imunes sistémicos incluem lúpus eritematoso sistêmico (LES), psoríase, artropatia psoriática, vasculite, polimiosite, escleroderma, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, espondilite anquilosante, artrite reumatóide, artrite inflamatória não específica, inflamatória reumatóide juvenil, artrite juvenil idio- pática (incluindo as suas formas oligoarticulares e poliarticulares), anemia de doença crônica (ACD), doença de Still (juvenil e/ou início adulto), doença de Behçet e sín- drome de Sjõgren. Os distúrbios endócrinos autoimunes incluem tireoidite. Os distúrbios auto-imunes específicos de órgãos incluem a doença de Addison, anemia hemolítica ou perniciosa, lesão renal aguda (AKI, incluindo AKI induzida por cisplatina), nefropatia diabética (DN), uropatia obstrutiva (incluindo uropatia obstrutiva induzida por cisplatina), glomerulonefrite (incluindo a síndrome de Goodpasture, a glo- merulonefrite mediada pelo complexo imunológico e glomerulonefrite associada por anticorpos citoplásmicos anti-neutrófilos (ANCA), nefrite lúpica (LN), doença de alteração mínima, doença de Graves, púrpura trombocitopênica idiopática, doença inflamatória do intestino (incluindo a doença de Crohn, colite ulcerativa, colite indeterminada e bolsite), pênfigo, dermatite atópica, hepatite auto-imune, cirrose biliar primária, pneumonite autoimune, cardite autoimune, miastenia grave, infertilidade espontânea, osteoporose, osteopenia, doença óssea erosiva, condrite, degeneração e/ou destruição da cartilagem, distúrbios fibrosante (incluindo as várias formas de hepática e fibrose pulmonar), asma, rinite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória, sépsis, febre, distrofia muscular (incluindo distrofia muscular de Duchenne), e rejeição de órgãos transplantados (incluindo a rejeição de aloenxerto de rim).
[00345] Os distúrbios neurológicos e neurodegenerativos incluem a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula espinal, trauma na cabeça, convulsões e epilepsia.
[00346] Os distúrbios cardiovasculares incluem trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, contractilidade irregular do coração (por exemplo, durante a insuficiência cardíaca), e distúrbios sexuais (incluindo a disfunção erétil e a disfunção sexual feminina). Os moduladores da função de TNFa também podem ser de uso no tratamento e/ou prevenção de enfarte do miocárdio (ver J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
[00347] Os distúrbios metabólicos incluem diabetes (incluindo diabetes melito in- sulino-dependente e diabetes juvenil), dislipidemia e síndrome metabólica.
[00348] Os distúrbios oculares incluem retinopatia (incluindo a retinopatia diabética, retinopatia proliferativa, retinopatia não proliferativa e retinopatia da prematuridade), edema macular (incluindo edema macular diabético), degeneração macular relacionada com a idade (ATMD), vascularização (incluindo a vascularização da córnea e a neovascularização), oclusão venosa da retina, e várias formas de uveíte e ceratite.
[00349] Distúrbios oncológicos, que pode ser agudos ou crônicos, incluem distúrbios de proliferação, especialmente o câncer, e complicações associadas ao câncer (incluindo complicações esqueléticas, caquexia e anemia). Categorias particulares de câncer incluem doenças malignas hematológicas (incluindo leucemia e linfoma) e doenças malignas não hematológicas (incluindo câncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico e carcinoma de células renais). A leucemia crônica pode ser mielóide ou linfóide. Variedades de leucemia incluem a leucemia de células T linfoblástica, leucemia mielóide crônica (CML), leucemia linfocítica/linfóide crônica (CLL), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML), síndrome mielodisplásica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia de células T linfoblásti- cas aguda, plasmocitoma, leucemia de células grandes imunoblástica, leucemia das células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica e eritroleucemia. Variedades de lin- foma incluem linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 e linfoma de zona marginal. Variedades de malignidade não hematológica incluem câncer da próstata, pulmão, mama, reto, cólon, nódulo linfático, bexiga, rim, pâncreas, fígado, ovário, útero, cerviz, cérebro, pele, osso, estômago e músculos. Os moduladores da função de TNFa também podem ser utilizados para aumentar a segurança do efeito anti-câncer potente da TNF (ver F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
[00350] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção como descrito acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis.
[00351] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem tomar uma forma adequada para a administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica ou retal, ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[00352] Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes aglutinantes (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metil celulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas pa ra administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos ou conservantes. As preparações também podem conter sais tamponantes, agentes aromatizantes, agentes corantes ou agentes adoçantes, como apropriado.
[00353] As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer a liberação controlada do composto ativo.
[00354] Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de modo convencional.
[00355] Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, através da injeção de bolo ou infusão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas de vidro ou recipientes múltiplas doses, por exemplo, frascos de vidro. As composições para injeção podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização, conservação e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.
[00356] Além das formulações descritas acima, os compostos de fórmula (I) também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas mediante a implantação ou através da injeção intramuscular.
[00357] Para administração nasal ou administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente liberados na forma de uma apresentação de pulverização em aerossol para embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodiflu- orometano, fluortriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado ou mistura de gases.
[00358] As composições podem, se desejável, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem ou dispositivo de dispersão pode ser acompanhado por instruções para a administração.
[00359] Para administração tópica os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados em uma pomada adequada contendo o componente ativo, colocada em suspensão ou dissolvida em um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. Os portadores particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, petróleo líquido, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, os compostos de uso na presente invenção podem ser formulados em uma loção adequada contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvidos em um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis. Os portadores particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, monoes- tearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearilico, álcool benzílico, 2-octildodecanol e água.
[00360] Para a administração oftálmica os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formuladas como suspensões micronizadas em salina isotônica de pH ajustado estéril, com ou sem um conservante tal como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo, nitrato fenilmercúrico, cloreto de ben- zalcônio ou acetato de cloroexidina. Alternativamente, para a administração oftálmica os compostos podem ser formulados em uma pomada tal como vaselina.
[00361] Para a administração retal os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como supositórios. Estes podem ser preparados através da mistura do componente ativo com um excipiente não irritativo adequado que é sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal, e assim se fundirá no reto para libertar o componente ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00362] A quantidade de um composto de uso na invenção necessária para a profilaxia ou tratamento de uma condição particular variará dependendo do composto selecionado e da condição do paciente a ser tratado. Em geral, no entanto, as dosagens diárias podem variar de cerca de 10 ng/kg a 1000 mg/kg, tipicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por exemplo, de cerca de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administração oral ou bucal, de cerca de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para a administração parentérica, e de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, por exemplo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, para a administração nasal ou administração por inalação ou insuflação.
[00363] Se desejável, um composto de acordo com a presente invenção pode ser co-administrado com outro agente farmaceuticamente ativo, por exemplo, uma molécula anti-inflamatória tal como o metotrexato ou prednisolona.
[00364] Os compostos de fórmula (I) acima podem ser preparados por um processo que compreende a reação de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV):
Figure img0012
[00365] em que E, Q, Y, Z, R1, R2 e R3 são como definidos acima, e L1 representa um adequado grupo de partida.
[00366] O grupo de partida L1 é tipicamente um átomo de halogêneo, por exemplo, bromo.
[00367] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada com um solvente adequado, por exemplo, um Ci.4 alcanol tal como etanol, ou um éter cíclico tal como 1,4-dioxano.
[00368] Os compostos de fórmula (I) acima em que E representa -C(O)- podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI):
Figure img0013
[00369] em que Q, Y, Z, R1, R2 e R3 são como definidos acima, Rx representa um grupo de alquila, por exemplo, metila, e L2 representa um grupo de partida adequado.
[00370] O grupo de partida L2 é tipicamente um átomo de halogêneo, por exemplo, bromo.
[00371] A reação é convenientemente efetuada em temperatura ambiente ou elevada com um solvente adequado, por exemplo, um solvente aprótico bipolar tal como N,N-dimetilformamida, um solvente de hidrocarboneto tal como tolueno, ou um Ci-4 alcanol tal como etanol.
[00372] Os intermediários de fórmula (V) acima podem ser preparados mediante a reação de um composto de fórmula (III) como definido acima com um composto de fórmula (VII):
Figure img0014
[00373] em que Q, Z e Rx são como definidos acima, e R' representa um grupo de Ci-4 alquila, por exemplo, metila.
[00374] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada com um solvente adequado, por exemplo, um solvente de hidrocarboneto tal como tolueno, ou um CT-4 alcanol tal como metanol.
[00375] Os compostos de fórmula (I) acima em que E representa -CH(OH)- podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto de fórmula Y- MgHal com um composto de fórmula (VIII):
Figure img0015
[00376] em que Q, Y, Z, R1, R2 e R3 são como definidos acima, e Hal representa um átomo de halogêneo.
[00377] O átomo de halogêneo Hal é tipicamente bromo.
[00378] A reação é convenientemente efetuada em temperatura ambiente com um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano.
[00379] Os intermediários de fórmula (VIII) acima podem ser preparados através do tratamento de um composto de fórmula (IX):
Figure img0016
[00380] em que Q, Z, R1, R2 e R3 são como definidos acima; com cloreto de (clo- rometileno)dimetil-imínio (reagente de Vilsmeier).
[00381] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada com um solvente adequado, por exemplo, um solvente aprótico bipolar tal como N,N- dimetilformamida.
[00382] Os compostos de fórmula (I) acima em que E representa -CH2- e Y representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto de fórmula Y1-H com um composto de fórmula (X):
Figure img0017
[00383] em que Q, Z, R1, R2 e R3 são como definidos acima, e Y1 representa arila ou heteroarila, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; na presença de um derivado de ácido sulfônico.
[00384] O derivado de ácido sulfônico de uso na reação anterior é adequadamente um derivado orgânico de ácido sulfônico tal como ácido metanossulfônico. A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada com um solvente adequado, por exemplo, água.
[00385] Os intermediários de fórmula (X) acima podem ser preparados através do tratamento de um composto de fórmula (IX) como definido acima com formaldeído. A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada com um solvente adequado, por exemplo, água.
[00386] Os intermediários de fórmula (IX) acima podem ser preparados mediante a reação de um composto de fórmula (III) como definido acima com um composto de fórmula (XI):
Figure img0018
[00387] em que Q, Z e L1 são como definidos acima; sob condições análogas como aquelas descritas acima para a reação entre os compostos (III) e (IV).
[00388] Os compostos de fórmula (I) acima em que -Q-Z representa -CH2OH podem ser preparados por um processo que compreende o tratamento de um composto de fórmula (XII):
Figure img0019
[00389] em que E, Y, R1, R2 e R3 são como definidos acima, e Rz representa um grupo de C1.4 alquila, por exemplo, metila; com um agente redutor.
[00390] O agente redutor de uso na reação anterior é adequadamente um boroi- dreto de metal alcalino tal como boroidreto de lítio. A reação é convenientemente efetuada em temperatura ambiente com um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano, ou um C1.4 alcanol tal como metanol, ou um mistura destes.
[00391] Alternativamente, o agente redutor de uso na reação anterior pode adequadamente ser hidreto de diisobutilalumínio. A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura na região de 0 °C com um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano.
[00392] Os intermediários de fórmula (XII) acima podem ser preparados mediante a reação de um composto de fórmula (III) como definido acima com um composto de fórmula (XIII):
Figure img0020
[00393] em que E, Y, Rz e L1 são como definidos acima; sob condições análogas como aqueles descritos acima para a reação entre os compostos (III) e (IV).
[00394] Os compostos de fórmula (I) acima em que E representa -N(H)- podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto de fórmula (III) como definido acima com um derivado de isocianeto de fórmula Y-NC e um deri- vado de aldeído de fórmula OHC-Q-Z; na presença de um catalisador de metal de transição.
[00395] O catalisador de metal de transição de uso na reação anterior é adequadamente um derivado de zircônio, por exemplo, um haleto de zircônio tal como cloreto de zircônio(IV). A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada com um solvente adequado, por exemplo, um Ci^ alcanol tal como n-butanol.
[00396] Onde eles não estão comercialmente disponíveis, os materiais de partida de fórmula (III), (IV), (VI), (VII), (XI) e (XIII) podem ser preparados por métodos análogos como aqueles descritos nos Exemplos anexos, ou por métodos padrão bem conhecidos da técnica.
[00397] Ficará entendido que qualquer composto de fórmula (I) inicialmente obtido de qualquer um dos processos acima pode, onde apropriado, ser subsequentemente elaborado em um outro composto de fórmula (I) através das técnicas conhecidas da especialidade. Por meio de exemplo, um composto de fórmula (I) em que E representa -C(O)- pode ser convertido no composto correspondente em que E representa -CH(OH)- através do tratamento com um agente redutor tal como boroidreto de sódio.
[00398] Um composto de fórmula (I) em que E representa -CH(OH)- pode ser convertido no composto correspondente em que E representa -CH2- através do aquecimento com iodo elementar e ácido fosfinico em ácido acético; ou através do tratamento com trietilsilano e um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou um ácido de Lewis tal como trifluoreto dietil eterato de boro; ou por um procedimento de duas etapas que compreende: (i) tratamento com brometo de tionila; e (ii) tratamento do produto assim obtido com um catalisador de metal de transição, por exemplo, hidrato de (2,2’-bipiridina) diclororrutênio(ll), na presença de dietil-1,4-diidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxilato (éster de Hantzsch) e uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como N,N-diisopropiletilamina.
[00399] Um composto de fórmula (I) que contém um grupo de hidróxi pode ser alquilado mediante o tratamento com o haleto de alquila apropriado na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, ou óxido de prata. Um composto de fórmu- la (I) em que -Q-Z representa -CH2OH pode ser arilado em um procedimento em duas etapas que compreende: (i) tratamento com cloreto de tionila; e (ii) tratamento do derivado de cloro assim obtido com o hidróxido de arila ou heteroarila apropriado. Um composto de fórmula (I) em que -Q-Z representa -CH2OH pode ser convertido no composto correspondente de fórmula (I) em que -Q-Z representa -CH2S-Z por meio de um procedimento de duas etapas que compreende: (i) tratamento com cloreto de tionila; e (ii) tratamento do derivado de cloro assim obtido com um composto de fórmula Z-SH, tipicamente na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de potássio. Um composto de fórmula (I) que contém hidróxi pode ser convertido no composto substituído por flúor correspondente mediante o tratamento com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST). Um composto de fórmula (I) que contém hidróxi pode ser convertido no composto substituído por difluoro correspondente através de um procedimento de duas etapas que compreende: (i) tratamento com um agente oxidante, por exemplo, dióxido de manganês; e (ii) tratamento do composto contendo carbonila assim obtido com DAST.
[00400] Um composto de fórmula (I) que contém um componente de NH pode ser alquilado pelo tratamento com o haleto de alquila apropriado, tipicamente em uma temperatura elevada com um solvente orgânico tal como acetonitrila. Alternativamente, a reação pode ser efetuada na temperatura ambiente com um solvente orgânico tal como N,N-dimetilformamida, na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de césio ou carbonato de potássio. Alternativamente, um composto de fórmula (I) que contém um componente de N-H pode ser alquilado mediante o tratamento com o tosilato de alquila apropriado na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidreto de sódio, ou uma base orgânica tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[00401] Um composto de fórmula (I) que contém um componente de N-H podem ser convertido no composto correspondente em que o átomo de nitrogênio é substituído por C2-e alquil-carbonila, por exemplo, acetila, através do tratamento com o anidrido de acila apropriado, por exemplo, anidrido acético, tipicamente na temperatura ambiente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina.
[00402] Um composto de fórmula (I) que contém um componente de N-H pode ser convertido no composto correspondente em que o átomo de nitrogênio é substituído por C-i-6 alquil-sulfonila, por exemplo, metilsulfonila, mediante o tratamento com o haleto de C1.6 alquilsulfonila apropriado, por exemplo, um cloreto de Ci_6 alquilsulfonila tal como cloreto de metanossulfonila, ou com o anidrido de Cvθ alquilsulfônico apropriado, por exemplo, anidrido metanossulfônico, tipicamente na temperatura ambiente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina.
[00403] Um composto de fórmula (I) contendo o componente -S- pode ser convertido no composto correspondente contendo o componente -S(O)- mediante o tratamento com ácido 3-cloroperoxibenzóico. Da mesma maneira, um composto de fórmula (I) contendo o componente -S(O)- pode ser convertido no composto correspondente contendo o componente -S(O)2- mediante o tratamento com o ácido 3- cloroperoxibenzóico.
[00404] Um composto de fórmula (I) contendo um átomo de nitrogênio aromático pode ser convertido no derivado de N-óxido correspondente através do tratamento com ácido 3-cloroperoxibenzóico.
[00405] Um derivado de bromofenila de fórmula (I) pode ser convertido no derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenila ou 2-oxo-oxazolidin-3-ilfenila opcionalmente substituído correspondente através do tratamento com pirrolidin-2-ona ou oxazolidin-2-ona, ou um análogo apropriadamente substituído deste. A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada na presença de iodeto de cobre(l), trans- N,N’-dimetilcicloexano-1,2-diamina e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio.
[00406] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa halogêneo, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa um componente de arila ou heteroarila opcionalmente substituído mediante o tratamento com o ácido aril ou heteroaril borônico apropriadamente substituído ou um éster cíclico deste formado com um diol orgânico, por exemplo, pinacol, 1,3- propanodiol ou neopentil glicol. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo, [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O), ou complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1 -il]ferro-d icloropa lád io- diclorometano, e uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou fosfato de potássio.
[00407] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa halogêneo, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa um componente de arila, heteroarila ou heterocicloalquenila opcionalmente substituído através de um procedimento de duas etapas que compreende: (i) a reação com bis(pinacolato)diboro ou bis(neopentil glicolato)diboro; e (ii) a reação do composto assim obtido com um derivado de arila, heteroarila ou heterocicloalquenila substituído por halo ou tosilóxi apropriadamente funcionalizado. A etapa (i) é convenientemente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição tal como [1,1’- bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), ou complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano. A etapa (ii) é convenientemente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), ou complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano, e uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
[00408] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa halogêneo, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa um componente imidazol-1 -ila opcionalmente substituído mediante o tratamento com o derivado de imidazole apropriadamente substituído, tipicamente na presença de acetato de cobre(ll) e uma base orgânica tal como N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina (TMEDA).
[00409] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa um 2-(metoxicarbonil)-etila através de um procedimento de duas etapas que com- preende: (i) a reação com acrilato de metila; e (ii) a hidrogenação catalítica do derivado de alquenila assim obtido, tipicamente através do tratamento com um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio em carvão vegetal, sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. A etapa (i) é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo, acetato de paládio(ll) ou bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), e um reagente tal como tri(orto-tolil)fosfina.
[00410] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa 6-metoxipiridin-3-ila pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 2-oxo-1,2- diidro-piridin-5-ila mediante o tratamento com cloridreto de piridina; ou mediante o aquecimento com um ácido mineral tal como ácido clorídrico. Através da utilização de metodologia semelhante, um composto de fórmula (I) em que R1 representa 6- metóxi-4-metilpiridin-3-ila pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-5-ila; e um composto de fórmula (I) em que R1 representa 6-metóxi-5-metilpiridin-3-ila pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-5-ila.
[00411] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa 2-oxo-1,2-diidropiridin- 5-ila pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 2- oxopiperidin-5-ila através da hidrogenação catalítica, tipicamente mediante o tratamento com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação tal como óxido de platina(IV).
[00412] De uma forma mais geral, um composto de fórmula (I) contendo uma ligação dupla carbono-carbono pode ser convertido no composto correspondente contendo uma ligação única carbono-carbono através da hidrogenação catalítica, tipicamente mediante o tratamento com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação tal como paládio em carvão vegetal.
[00413] Um composto de fórmula (I) contendo uma componente de éster, por exemplo, um grupo de C2.6 alcoxicarbonila tal como metoxicarbonila ou etoxicarboni- la, pode ser convertido no composto correspondente contendo um componente de carbóxi (-CO2H) mediante o tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico. Alternativamente, a transformação pode ser efetuada pelo tratamento com uma base, tipicamente uma base inorgânica tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio; ou uma base orgânica tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio.
[00414] Um composto de fórmula (I) contendo um componente de N-(terc- butoxicarbonil) pode ser convertido no composto correspondente contendo um componente de N-H através do tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ou um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético.
[00415] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa um substituinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, cujo substituinte está ligado ao resto da molécula através de um átomo de nitrogênio, pode ser preparado através da reação de um composto de fórmula (I) em que R1 representa halogêneo, por exemplo, bromo, com o composto apropriado de fórmula R1-H [por exemplo, 1-(piridin-3- il)piperazina]. A reação é convenientemente efetuada com o auxílio de um catalisador de metal de transição, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), na presença de um ligando de aminação tal como 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropilbifenila (XPhos) e uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como terc-butóxido de sódio.
[00416] Um composto de fórmula (IIB) em que R21 representa etenila pode ser preparado mediante a reação de um composto de fórmula (IIB) em que R21 representa halogêneo, por exemplo, cloro, com trifluoroborato de vinila potássio. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), e uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina.
[00417] Um composto de fórmula (IIB) em que R21 representa um substituinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, cujo substituinte está ligado ao resto da molécula através de um átomo de nitrogênio, pode ser preparados pela reação de um composto de fórmula (IIB) em que R21 representa halogêneo, por exemplo, cloro, com o composto apropriado de fórmula R21-H [por exemplo, 2-metoxietilamina, pirro- lidin-3-ol, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, morfolina, tiomorfo- lina, 1,1-dióxido, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano ou um azas- piroalcano apropriadamente substituído], opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina ou 1-metil-2-pirrolidinona.
[00418] Onde uma mistura de produtos é obtida a partir de qualquer um dos processos descritos acima para a preparação de compostos de acordo com a invenção, o produto desejado pode ser separado em um estágio apropriado por métodos convencionais tais como a HPLC preparativa; ou cromatografia em coluna utilizando, por exemplo, silica e/ou alumina em conjunto com um sistema solvente apropriado.
[00419] Onde os processos acima descritos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a misturas de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais. Em particular, onde for desejável obter um enantiômero particular de um composto de fórmula (I), este pode ser produzido a partir de uma mistura correspondente de enantiômeros utilizando qualquer procedimento convencional adequado para resolver os enantiômeros. Assim, por exemplo, os derivados diastereoméricos, por exemplo, sais, podem ser produzidos mediante a reação de uma mistura de enantiômeros de fórmula (I), por exemplo, um racemato, e um composto de quiral apropriado, por exemplo, uma base de quiral. Os diastereômeros podem ser então separados por quaisquer meios convenientes, por exemplo, através da cristalização, e o enantiômero desejado recuperado, por exemplo, mediante o tratamento com um ácido no caso onde o diastereômero for um sal. Em outro processo de resolução um racemato de fórmula (I) pode ser separado utilizando a HPLC de quiral. Além do mais, se desejável, um enantiômero particular pode ser obtido através do uso de um intermediário de quiral apropriado em um dos processos descritos acima. Alternativamente, um enantiômero particular pode ser obtido através da execução de uma biotransformação enzimática específica do enantiômero, por exemplo, uma hidrólise de éster utilizando uma esterase, e em seguida a purificação de apenas o ácido hidrolisado enantiomericamente puro a partir do antípoda de éster não reagido. A cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser utilizados com os intermediários ou com os produtos finais onde for desejável obter um isômero geométrico particular da invenção.
[00420] Durante qualquer uma das sequências sintéticas acima pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio subseqüente conveniente utilizando os métodos conhecidos da técnica.
[00421] Os seguintes Exemplos ilustram a preparação dos compostos de acordo com a invenção.
[00422] Os compostos de acordo com esta invenção fortemente inibem a ativação de NF-KB induzida por TNFa, no seguinte ensaio.
[00423] Inibição da ativação de NF-KB induzida por TNFa
[00424] A estimulação das células HEK-293 por TNFa conduz à ativação da via NF-KB. A linhagem celular repórter utilizada para determinar a atividade de TNFa foi adquirida da InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L é um transfectante estável que expressa SEAP (fosfatase alcalina secretada) sob o controle do promotor mínimo IFNβ fundido em cinco sítios de ligação de NF-KB. A secreção de SEAP por estas células é estimulada de uma forma dependente da dose por TNFa (0,5 ng/ml). Os compostos foram diluídos a partir das matérias-primas 10 mM DMSO (concentração do ensaio final 0,3 %) para gerar uma curva de diluição em série de 10 pontos 3 vezes (concentração final de 30.000 nM a 2 nM). Eles foram misturados com as células e o ligando de estimulação em uma placa de microtítulo de 384 reservatórios e incubados durante 18 h. A atividade da SEAP foi determinada no sobrenadante utilizando o substrato colorimétrico QUANTI-Blue™ (InvivoGen). As inibições percentuais para as diluições do composto foram calculadas entre um controle DMSO e a inibição máxima (pelo composto de controle em excesso) e uma IC5o calculada utilizando XLfit™ (modelo logístico de 4 parâmetros) em ActivityBase.
[00425] Quando testados no ensaio acima, os compostos dos Exemplos anexos foram todos observados de apresentar valores de IC50 de 50 μM ou superior.
EXEMPLOS Abreviações
[00426] DCM: diclorometane EtOAc: acetato de etila
[00427] DMF: N,N-dimetilformamida MeOH: metanol
[00428] DMSO: dimetilsulfóxido TFA: ácido trifluoroacético
[00429] THF: tetraidrofurano DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
[00430] MeCN: acetonitrila EtOH: etanol
[00431] SiO2: sílica h: hora
[00432] r.t: temperatura ambiente RT: tempo de retenção
[00433] br: amplo M: massa
[00434] FCC: cromatografia de coluna cintilante
[00435] HPLC: Cromatografia líquida de alto desempenho
[00436] LCMS: Espectrometria de massa por cromatografia líquida
[00437] ES+: Ionização Positiva por Eletropulveização
[00438] Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)
[00439] Pd(dppf)CI2: [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)
[00440] Éster de Hantzsch: 1,4-diidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxilato de dietila Nomenclatura
[00441] Os compostos foram designados com a ajuda de ACD/Name Batch (Network) version 11.01, e/ou Accelris Draw 4.0.
Condições Analíticas
[00442] Todos os espectros de NMR foram obtidos em 250 MHz ou em 500 MHz.
HPLC Analítica Método A
[00443] Coluna: Waters Atlantis dC18 (coluna 2,1 x 100 mm, 3 μm)
[00444] Taxa de fluxo: 0,6 mL/minuto
[00445] Solvente A: 0,1 % ácido fórmico/água
[00446] Solvente B: 0,1 % ácido fórmico/acetonitrila
[00447] Volume de injeção: 3 μL
[00448] Temperatura da coluna: 40 °C
[00449] Comprimento de onda de detecção de UV: 215 nm
[00450] Eluente: 0,00 a 5,00 minutos, gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 5,00 a 5,40 minutos, 100 % solvente B; 5,40 a 5,42 minutos, gradiente constante de 100 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B; 5,42 a 7,00 minutos, 95 % solvente A + 5 % solvente B.
Método B
[00451] Coluna: Waters Atlantis dC18 (coluna 2,1 x 50 mm, 3 μm)
[00452] Taxa de fluxo: 1,0 ml/minuto
[00453] Solvente A: 0,1 % ácido fórmico/água
[00454] Solvente B: 0,1 % ácido fórmico/acetonitrila
[00455] Volume de injeção: 3 μl
[00456] Comprimento de onda de detecção de UV: 215 nm
[00457] Eluente: 0,00 a 2,50 minutos, gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 2,50 a 2,70 minutos, 100 % solvente B; 2,71 a 3,00 minutos, 95 % solvente A + 5 % solvente B.
Método C
[00458] Coluna: Waters Atlantis dC18 (coluna 2,1 x 30 mm, 3 μm)
[00459] Taxa de fluxo: 1,0 ml/minuto
[00460] Solvente A: 0,1 % ácido fórmico/água
[00461] Solvente B: 0,1 % ácido fórmico/acetonitrila
[00462] Volume de injeção: 3 μl
[00463] Comprimento de onda de detecção de UV: 215 nm
[00464] Eluente: 0,00 a 1,50 minutos, gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 1,50 a 1,60 minutos, 100 % solvente B; 1,60 a 1,61 minutos, gradiente constante de 100 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B; 1,61 a 2,00 minutos, 95 % solvente A + 5 % solvente B.
[00465] Detecção de MS utilizando Waters LCT ou LCT Premier, ou ZQ ou ZMD.
[00466] Detecção de UV utilizando Waters 2996 disposição de fotodiodo ou Waters 2787 UV ou Waters 2788 UV.
Método D (uPLC)
[00467] Coluna: Phenomenex, Kinetex-XB C18 (coluna 2,1 mm x 100 mm, 1,7 μm)
[00468] Taxa de fluxo: 0,6 ml/minuto
[00469] Solvente A: 0,1 % ácido fórmico/água
[00470] Solvente B: 0,1 % ácido fórmico/acetonitrila
[00471] Volume de injeção: 3 μl
[00472] Temperatura da coluna: 40 °C
[00473] Comprimento de onda de detecção de UV: 215 nm
[00474] Eluente: 0,00 a 5,30 minutos, gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 5,30 a 5,80 minutos, 100 % solvente B; 5,80 a 5,82 minutos, gradiente constante de 100 % solvente B a 95 % solvente A + 5 % solvente B.
[00475] Detecção de MS utilizando Waters LCT ou LCT Premier, ou ZQ ou ZMD.
[00476] Detecção de UV utilizando Waters 2996 disposição de fotodiodo ou Waters 2787 UV ou Waters 2788 UV.
Método E (pH elevado)
[00477] Coluna: Phenomenex, Gemini C18 (coluna 2,0 mm x 100 mm, 3 μm)
[00478] Taxa de fluxo: 0,5 ml/minuto
[00479] Solvente A: 2 nM hidrogencarbonato de amónio em água
[00480] Solvente B: acetonitrila
[00481] Volume de injeção: 3 μl
[00482] Temperatura da coluna: 50 °C
[00483] Comprimento de onda de detecção de UV: 215 nm
[00484] Eluente: 0,00 a 5,50 minutos, gradiente constante de 95 % solvente A + 5 % solvente B a 100 % solvente B; 5,50 a 5,90 minutos, 100 % solvente B.
[00485] Detecção de MS utilizando Waters LCT ou LCT Premier, ou ZQ ou ZMD.
[00486] Detecção de UV utilizando Waters 2996 disposição de fotodiodo ou Waters 2787 UV ou Waters 2788 UV.
HPLC Preparativa Método Preparativo A
[00487] Taxa de fluxo: 40 ml/minuto
[00488] Fase Móvel A: água com 0,1 % ácido fórmico
[00489] Fase Móvel B: acetonitrila com 0,1 % ácido fórmico
[00490] Coluna: Waters Sunfire, C18, 30 mm x 100 mm
[00491] Tamanho de Partícula: 10 μm
[00492] Tempo de execução: 25,5 minutos
[00493] Método de entrada: LC7_40 ml_7030_tubos.w60
Método Gradiente:
[00494] Tempo (min) % A % B
[00495] 0,00 75 25
[00496] 2,00 75 25
[00497] 2,50 70 30
[00498] 18,50 0 100
[00499] 21,50 0 100
[00500] 22,50 99 1
[00501] 23,00 99 1
[00502] Fluxo de ACD: 2 ml/minuto (acetonitrila com 0,1 % ácido fórmico) em toda a operação.
[00503] Comprimento de onda primário (coleta): 215 nm
[00504] Equipamento: Gilson 215 Liquid Handler with 819 valve, Gilson 307 pump (in Column Dilution), Waters 2487 Detector (prep cell), Waters FC II (waste collection), Knauer degasser, Waters 600 pump/controller (No. 3 pump heads).
[00505] Software: Masslinx v4.0 sp4
Método Preparativo B
[00506] Taxa de fluxo: 40 ml/minuto
[00507] Fase Móvel A: água com 0,1 % ácido fórmico
[00508] Fase Móvel B: acetonitrila com 0,1 % ácido fórmico
[00509] Coluna: Waters Sunfire, C18, 30 mm x 100 mm
[00510] Tamanho de Partícula: 10 μm
[00511] Tempo de execução: 25,5 minutos
[00512] Método de entrada: LC7_40 ml_9010_tubos.w60
Método Gradiente:
[00513] Tempo (min) % A %B
[00514] 0,00 95 5
[00515] 2,00 95 5
[00516] 2,50 90 10
[00517] 18,50 0 100
[00518] 21,50 0 100
[00519] 22,50 95 5
[00520] 23,00 95 5
[00521] Fluxo de ACD: 2 ml/minuto (acetonitrila com 0,1 % ácido fórmico) em toda a operação.
[00522] Comprimento de onda primário (coleta): 215 nm
[00523] Equipamento: Gilson 215 Liquid Handler with 819 valve, Gilson 307 pump (in Column Dilution), Waters 2487 Detector (prep cell), Waters FC II (waste collection), Knauer degasser, Waters 600 pump/controller (No. 3 pump heads).
[00524] Software: Masslinx v4.0 sp4
Método Preparativo C
[00525] Taxa de fluxo: 20 ml/minuto
[00526] Fase Móvel A: água
[00527] Fase Móvel B: acetonitrila
[00528] Coluna: Waters Sunfire, C18, 30 mm x 100 mm
[00529] Tamanho de Partícula: 5 μm
[00530] Tempo de execução: 19 minutos
Método Gradiente:
[00531] Tempo (min) % A %B
[00532] 0,00 95 5
[00533] 2,00 95 5
[00534] 2,50 90 10
[00535] 14,50 0 100
[00536] 16,50 0 100
[00537] 17,00 95 5
[00538] 19,00 95 5
[00539] Comprimento de onda primário (coleta): 215 nm
[00540] Comprimento de onda secundário: 254 nm
[00541] Equipamento: Gilson 215 Liquid Handler, Gilson 321 Pumps, Gilson 151 UV/Vis Detector.
[00542] Software: Gilson Unipoint V5.11
Método Preparativo D (pH elevado)
[00543] Taxa de fluxo: 40 ml/minuto
[00544] Fase Móvel A: acetonitrila + 0,2 % hidróxido de amónio
[00545] Fase Móvel B: acetonitrila + 0,2 % hidróxido de amónio
[00546] Coluna: Waters Sunfire, C18, 30 mm x 100 mm
[00547] Tamanho de Partícula: 5 μm
[00548] Tempo de execução: 15,5 minutos Método Gradiente (isocrático): Tempo (min) % A % B
[00549] 0,00 95 5
[00550] 2,00 85 15
[00551] 12,00 70 30
[00552] 12,50 5 95
[00553] 15,00 5 95
[00554] 15,50 95 5
[00555] Comprimento de onda primário (coleta): 215 nm
[00556] Comprimento de onda secundário: 254 nm
INTERMEDIÁRIO 1
[00557] 1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etan-1-ona
[00558] Hidróxido de potássio (105 g, 1872 mmol) foi colocado em suspensão em uma mistura de acetonitrila (200 ml) e água (200 ml) e esfriado para aproximadamente -20 °C. 1-(2-Hidroxifenil)etanona (11,28 ml, 93,7 mmol) foi adicionado por go- tejamento, seguido por dietil [bromo(difluoro)metil]fosfonato (33,27 ml, 187,3 mmol) durante 15 minutos. A mistura foi depois deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas por sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. A mistura foi purificada por cro-matografia cintilante para proporcionar o composto do título (16,0 g, 92 %) como um óleo incolor. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 187, RT 1,77 minutos.
INTERMEDIÁRIO 2
[00559] 2-Bromo-1-[2-(difluorometóxi)fenil]etan-1-ona
[00560] Uma solução de bromo (1,25 ml, 24,44 mmol) em ácido acético glacial (20 ml) foi adicionada por gotejamento durante 60 minutos à uma solução em agitação do Intermediário 1 (4,6 g, 24,4 mmol) em ácido acético glacial (20 ml) no escuro. Quando a adição foi concluída a reação foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (200 ml). A camada aquosa foi depois extraída com DCM (50 ml). Nas camadas orgânicas combinadas foram adicionadas solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 ml), e ainda carbonato de sódio sólido foi adicionado em porções com agitação vigorosa até que a mistura fosse neutralizada. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas por sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título (6,48 g, 82 %) como um óleo amarelo claro. ÕH (500 MHz, CDCI3) 7,83 (m, 1H), 7,58 (td, J 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,64 (t, J 72,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 265/267, RT 1,32 minutos.
INTERMEDIÁRIO 3
[00561] (E)-N'-(5-Bromopirazin-2-il)-N,N-dimetiletenimidamida
[00562] 2 Amino-5-bromopirazina (10 g, 57,5 mmol) foi colocada em suspensão com tolueno (250 ml). 1,1-Dimetóxi-N,N-dimetiletilamina (12,6 ml, 86,2 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e diluída com acetato de etila (60 ml). O material resultante foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 ml), água (3 x 40 ml) e salmoura (40 ml), secado por sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo, para proporcionar um óleo marrom. Purificação por cromatografia cintilante, eluição com heptano:EtOAc 1:0 a 2:8, proporcionou o composto do título (11,61 g, 83 %) como um sólido esbranquiçado. δH (250 MHz, CDCI3) 8,29 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,11 (s, 6H), 2,06 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 243/245, efetuando a eluição antes do solvente.
INTERMEDIÁRIO 4
[00563] 6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]carbonil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina
[00564] O Intermediário 3 (17,9 g, 70,1 mmol) e o Intermediário 2 (11,5 g, 41,2 mmol) foram absorvidos em DMF anidro (100 ml) e agitados na temperatura ambiente durante 60 minutos, depois agitados em 60 a 70 °C durante um total de 2 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre acetato de etila (350 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi depois lavada com 5 % p/v de ácido cítrico aquoso (4 x 60 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 ml) e salmoura (40 ml), depois secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para proporcionar um sólido marrom. Este material foi enxaguado com 5 % EtOAc em heptano (40 ml), depois heptano (3 x 20 ml), depois secado sob vácuo para proporcionar um sólido marrom claro. Este material foi triturado duas vezes com acetato de etila/heptano para proporcionar o composto do título (15,75 g, 53 %) como um sólido marrom claro. õH (500 MHz, CDCI3) 9,74 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,99 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J 8,3, 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,35 (d, J 8,2 Hz, 1H), 6,50 (t, J 73,1 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 382/384, RT 1,33 minuto.
INTERMEDIÁRIO 5
[00565] (6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)[2-(difluorometóxi)fenil] metanol
[00566] O Intermediário 4 (2,64 g, 6,9 mmol) foi dissolvido em 2:1 THF/MeOH (15 ml) e esfriado para 0 °C. Boroidreto de sódio (261 mg, 6,9 mmol) foi depois adicio- nado, e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta através da adição de água (20 ml), depois filtrada. O precipitado marrom resultante foi lavado com água (2x5 ml), depois esfriado com MeOH (3x3 ml). O material resultante foi secado sob vácuo elevado para proporcionar o composto do título (2,65 g, 84 %) como um sólido esbranquiçado. ÕH (250 MHz, CDCI3) 8,79 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J 16,4, 8,2, 6,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 3,27 (s, 1H), 2,45 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 384/386, RT 1,15 minutos.
INTERMEDIÁRIO 6
[00567] 6-Bromo-3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina
[00568] O Intermediário 5 (4,1 g, 10,7 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (50 ml) e esfriado para 0 °C sob nitrogênio. Brometo de tionila (1,08 ml, 13,9 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para proporcionar uma espuma marrom, que foi depois dissolvida em DMF anidro (30 ml). DIPEA (5,8 ml, 33,1 mmol) foi adicionado, seguido por hidrato de (2,2'-bipiridina)diclororrutênio(ll) (200 mg, 0,267 mmol) e éster de Hantzsch (2,97 g, 11,7 mmol). A mistura de reação foi submetida ao tratamento de retirada de gás por borbulhamento através de nitrogênio durante aproximadamente 5 minutos. A reação foi depois lacrada, colocada em aproximadamente 8 a 10 cm de uma lâmpada fluorescente de 11 watt, e agitada durante aproximadamente 1 h. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas por sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar um sólido amarelo. O material obtido foi purificada por cromatografia cintilante em sílica, elui- ção com um gradiente de heptano:acetato de etila de 1:0 a 9:1 a 7:3 a 4:6, para proporcionar o composto do título (2,4 g) como um sólido esbranquiçado. Outro produto foi obtido através da combinação de frações misturadas, e concentração sob vácuo. A mistura obtido foi colocada em suspensão com acetato de etila (5 ml) depois sub- metida a sonicação. Um precipitado fino se formou. O licor-mãe foi separado e o precipitado foi lavado com acetato de etila (2x2 ml). O precipitado foi depois secado sob vácuo para proporcionar um sólido marrom claro (485 mg). Rendimento combinado = 2,9 g (74 %). ÕH (500 MHz, CDCI3) 8,80 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,89 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,54 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 368/370, RT 1,31 minutos.
INTERMEDIÁRIO 7
[00569] 2-Bromo-1-(2,5-diclorofenil)etanona
[00570] 2,5-Dicloroacetofenona (20,9 g, 0,11 mol) foi dissolvida em éter dietílico (300 ml) e a mistura de reação foi esfriado para 0 °C. Bromo (5,66 ml, 0,11 mol) foi adicionado lentamente por gotejamento e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (250 ml). A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4 e concentrada in vacuo, produzindo o composto do título (20,0 g, 68 %) como um óleo amarelo. õH (d6-DMSO) 7,94 (dd, J 2,2, 0,3 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 4,88 (s, 2H).
INTERMEDIÁRIO 8
[00571] (6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)(2,5-diclorofenil)metanona
[00572] O Intermediário 3 (5,02 g, 20,65 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml) e o Intermediário 7 (7,17 g, 26,85 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi dissolvido novamente em EtOAc (100 ml) e dividido com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml). A camada orgânica foi extraída, secada por MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com metanol, produzindo o composto do título (1,0 g, 12 %) como um sólido marrom. LCMS (ES+) 386,0 (M + H)+. INTERMEDIÁRIO 9
[00573] 5-[3-(2,5-Diclorobenzoil)-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-1 H-piridin-2-ona
[00574] O Intermediário 8 (1,00 g, 2,68 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano (4 ml) e água (1 ml), e foi adicionado a um frasco de microondas. [1,1*- Bis(di-terc-butil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (84 mg, 0,13 mmol), 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona (592 mg, 2,68 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de sódio (1 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microondas a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi extinta com água (5 ml) e dividida com DCM (10 ml). A camada orgânica foi extraída, secada por MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-100 % EtOAc/hexano), produzindo o composto do título (125 mg, 12 %) como um sólido amarelo. ÕH (d6-DMSO) 11,98 (s, 1H), 9,67 (d, J 1,4 Hz, 1H), 9,31 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J 2,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 6,52 (d, J 9,6 Hz, 1H) 2,00 (s, 3H). LCMS (ES+) 400,0 (M + H)+. INTERMEDIÁRIO 10
[00575] 5-{3-[(2,5-Diclorofenil)(hidróxi)metil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}-1 H- piridin-2-ona
[00576] O Intermediário 9 (120 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em etanol (2 ml) e boroidreto de sódio (11 mg, 0,30 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, depois extinta com solução aquosa saturada de NH4CI (5 ml). O precipitado foi extraído por filtração, lavado com éter dietilico e secadas sob sucção, produzindo o composto do título (144 mg, 95 %) como um sólido cremoso, ÕH (dβ-DMSO) 12,15 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,23 (d, J 9,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,49 (d, J 9,3 Hz, 1H) 1,88 (s, 3H). LCMS (ES+) 401,0 (M + H)+. INTERMEDIÁRIO 11
[00577] 5-(6-Metoxipiridin-3-il)pirazin-2-amina
[00578] 2-Amino-5-bromopirazina (5,00 g, 28,7 mmol), aduto de diclorometano de dicloreto de [1,T-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio(ll) (0,48 g, 0,58 mmol) e ácido 6-metoxipiridin-3-ilborônico (5,27 g, 34,5 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e 2M solução aquosa de carbonato de potássio (16 ml, 32 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 4 h, depois esfriada para a temperatura ambiente e dividida entre água (200 ml) e EtOAc (300 ml). A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo marrom foi triturado com acetonitrila (50 ml), produzin- do o composto do título (3,52 g, 61 %) como um sólido marrom, ÕH (d6-DMSO) 8,69 (d, J 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J 8,7 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). LCMS (ES+) 203,0 (M + H)+.
INTERMEDIÁRIO 12
[00579] N'-[5-(6-Metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetilacetamidina
[00580] O Intermediário 11 (1,0 g, 4,9 mmol) foi colocado em suspensão em metanol (5 ml) e N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (3,7 g, 4,1 ml, 25 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, depois o resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e dividida com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml). A camada orgânica foi extraída, secada por MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (SiO2, 0-100 % EtOAc/hexano), produzindo o composto do titulo (0,91 g, 68 %) como um sólido amarelo, ÓH (dθ-DMSO) 8,82 (m, 2H), 8,31 (dd, J 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,92 (d, J 8,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,08 (s, 6H), 2,07 (s, 3H). LCMS (ES+) 272,0 (M + H)+.
INTERMEDIÁRIO 13
[00581] [2-(Difluorometóxi)fenil][6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-3-il]metanona
[00582] O Intermediário 12 (0,91 g, 3,38 mmol) e o Intermediário 2 (0,895 g, 3,38 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 ml) e aquecidos em refluxo durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 ml) e EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada por MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificada por croma- tografia de coluna (SiO2, 0-100 % EtOAc/hexano), produzindo o composto do título (0,18 g, 13 %) como um óleo laranja. ÕH (CDCI3) 9,92 (d, J 1,4 Hz, 1H), 9,26 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,87 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,25 (dd, J 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,92 (d, J 8,7 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). LCMS (ES+) 411,0 (M + H)+.
INTERMEDIÁRIO 14
[00583] 4-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}pirimidin- 2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00584] O Intermediário 6 (100 mg, 0,27 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (88 mg, 0,225 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 ml) e 2M solução aquosa de carbonato de potássio (475 μl) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 5 minutos, depois bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro; diclorometano; dicloro-paládio (11,1 mg, 0,01 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 90 °C durante 8,5 h em um tubo lacrado sob nitrogênio. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com água (15 ml). A fase aquosa foi diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas por sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluição com heptanos:acetato de etila 1:0 a 1:1, para produzir o composto do título (81 mg, 50 %). δH (250 MHz, CDCI3) 9,07 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,95 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (t, J 29 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 552, RT 5,01 minutos.
INTERMEDIÁRIO 15
[00585] Ácido [2-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-il]borônico
[00586] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (1,0 g, 6,32 mmol) e piperazin-2-ona (1,6 g, 16,0 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e a mistura foi aquecida a100 °C sob irradiação de microondas durante 45 minutos. O líquido sobrenadante foi submetido a decantação a partir da suspensão e o resíduo foi triturado com metanol e éter dietílico. Os sólidos resultantes foram extraídos por filtração e secados sob vácuo para proporcionar o composto do título (706 mg, 30 %) como um sólido rosa claro. LCMS: MH+ 223.
INTERMEDIÁRIO 16
[00587] [2-(5-Oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-il]borônico acid
[00588] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (200 mg, 1,26 mmol) e 1,4-diazepan- 5-ona (288 mg, 2,53 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (3 ml) e a mistura foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microondas durante 45 minutos. A pasta fluida resultante foi concentrada sob vácuo e triturada com MeOH para proporcionar o composto do título como um precipitado cremoso, que foi utilizado sem mais purificação. LCMS: MH+ 237.
INTERMEDIÁRIO 17
[00589] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetraid ropirid ina-1 - carboxilato de terc-butila
[00590] 4-[(trifluorometane)sulfonilóxi]-1,2,3,6-tetraidropiridina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,51 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (460 mg, 1,81 mmol), 1 ,T-bis(difenil- fosfanil)ferroceno (25 mg, 0,05 mmol) e acetato de potássio (444 mg, 4,53 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml) e submetidos ao tratamento de retirada de gás durante 5 minutos. Complexo de bis[3-(difenil-fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro dicloropaládio diclorometano (37 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A mistura foi filtrada através de celita e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificada por FCC (eluição com EtOAc em hep- tanos) para proporcionar o composto do título (332 mg, 71 %) como um sólido branco. ÕH (500 MHz, CDCh) 6,46 (s, 1H), 3,95 (q, J 2,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J 5,6 Hz, 2H), 2,22 (dq, J 5,5, 2,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (s, 12H).
INTERMEDIÁRIO 18
[00591] 2-Cloro-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)piridina
[00592] O Intermediário 6 (200 mg, 0,54 mmol), ácido (6-cloropiridin-3-il)borônico (90 mg, 0,57 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de potássio (0,95 ml) foram combinados em 1,4-dioxano (8 ml) e complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta- 2,4-dien-1 -il]ferro dicloropaládio diclorometano (22 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 8,5 h. A mistura foi dividida entre EtOAc (20 ml) e água (15 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi diluída com água (~15 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml) e secadas por sulfato de magnésio, depois concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, eluição com 0-100 % EtOAc em heptanos, para proporcionar o composto do título (92,6 mg, 38 %) como um sólido esbranquiçado. O material bruto foi utilizado sem mais purificação. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 401, RT 1,30 minutos.
INTERMEDIÁRIO 19
[00593] 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno- 8-carboxilato terc-butila
[00594] 3-[(trifluorometane)sulfonilóxi]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno-8-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,28 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (85 mg, 0,36 mmol), 1 ,T-bis(difenil- fosfanil)ferroceno (5 mg, 0,01 mmol) e acetato de potássio (82 mg, 0,84 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e submetidos ao tratamento de retirada de gás durante 5 minutos. Complexo de bis[3-(difenil-fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (7 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante um total de 3 h. A mistura de reação foi esfriado e filtrada por celita. O sólido foi lavado com EtOAc (2 x 10 ml) e o filtrado combinado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado utilizando FCC, eluição com um gradiente de 0 a 50 % EtOAc em heptanos, para proporcionar o composto do título (86,8 mg, 89 %) como um óleo incolor. δH (500 MHz, CDCI3) 6,76 (s, 1H), 4,33 (d, J 29,8 Hz, 2H), 2,79 (d, J 17,5 Hz, 1H), 2,12 (dd, J 13,3, 7,3 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (d, J 7,1 Hz, 9H), 1,26 (d, J 6,3 Hz, 12H).
INTERMEDIÁRIO 20
[00595] 2-{4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-pirazin-6- il)pirimidin-2-il]piperazin-1 -il}acetato de metila
[00596] O sal de cloridreto do Exemplo 4 (200 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em DMF (4 ml) e carbonato de césio (401 mg, 1,23 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio durante 5 minutos, depois bromoacetato de metila (35 μL, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtO- Ac (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2x10 ml), secada por sulfato de sódio e concentrada para secura. O resíduo foi triturado com DCM para produzir o composto do título (118 mg, 55 %). ÕH (500 MHz, CD3OD) 8,92 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 6,93 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,97-3,91 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,71-2,65 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
INTERMEDIÁRIO 21
[00597] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)piridin-2-il]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila
[00598] 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]-piperazina-1- carboxilato de terc-butila (101 mg, 0,26 mmol) e o Intermediário 5 (100 mg, 0,26 mmol) foram adicionados a 1,4-dioxano submetido ao tratamento de retirada de gás (1,5 ml) em um tubo lacrado. A 1M solução aquosa de carbonato de sódio submetida ao tratamento de retirada de gás (0,781 ml, 0,781 mmol) foi adicionada, seguida por dicloreto de bis(trifenilfosfine)paládio(lI) (9 mg, 0,013 mmol), e a mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 100 °C durante 8 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 ml) e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bi-carbonato de sódio (6 ml) seguido por salmoura (6 ml), depois secada por sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC, eluição com um gradiente de 0 a 2,5 % (7M NH3 em MeOH) em DCM, para proporcionar o composto do título (117 mg, 77 %) como um vidro marrom claro. ÕH (500 MHz, CDCI3) 8,80 (m, 1H), 8,39 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,63 (d, J 8,9 Hz, 1H), 6,38 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 3,53 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
INTERMEDIÁRIO 22
[00599] Ácido 1-[5-(Diidroxiboranil)pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxílico
[00600] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (1 g, 6,32 mmol) foi dissolvido em EtOH (15 ml) e ácido piperidina-4-carboxílico (816 mg, 6,32 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (881 μL, 6,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante um total de 4 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e 10 ml de água foram adicionados. A suspensão resultante foi esfriada para 0 °C durante 30 minutos, depois filtrada, e o sólido foi lavado com um mínimo de água. Apenas uma quantidade vestigial de precipitado foi isolada de modo que foi recombinado com o filtrado e concentrado para secura para proporcionar o composto do título. O produto bruto foi utilizado sem purificação. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 252, RT 0,70 minutos.
INTERMEDIÁRIO 23
[00601] Ácido [(1 R,5S,6r)-6-(Etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il]pirimidin- 5-il}-borônico
[00602] Ácido coropirimidin-5-il)borônico (250 mg, 1,58 mmol), cloridreto de (1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (303 mg, 1,58 mmol) e trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol) foram dissolvidos em etanol (8 ml) e agitados a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriado e concentrada sob vácuo. Água (30 ml) foi adicionada, e o sólido foi filtrado e secado, para proporcionar o composto do título (253 mg, 58 %) como um sólido marrom claro. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 278, RT 1,35 minutos.
INTERMEDIÁRIO 24
[00603] Ácido {2-[4-(Etoxicarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}borônico
[00604] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (2 g, 12,63 mmol) e piperidina-4- carboxilato de etila (1,94 ml, 12,63 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml) e aquecidos a 60 °C sob irradiação de microondas durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada por sulfato de sódio e concentrada para secura, para proporcionar o composto do título (1,79 g, 51 %) como uma goma amarela. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 280, RT 0,94 minutos.
INTERMEDIÁRIO 25
[00605] (1 R,5S,6r)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- pirazin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila
[00606] O Intermediário 6 (120 mg, 0,32 mmol), o Intermediário 23 (117 mg, 0,42 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de potássio (0,51 ml) foram agitados em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi totalmente submetida ao tratamento de retirada de gás antes da adição do complexo bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1 -il]ferro dicloropaládio diclorometano (13 mg, 0,01 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 15 h. A mistura de reação foi esfriado para a r.t. e EtOAc (10 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), secada por sulfato de sódio, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, eluição com um gradiente de 0-7 % MeOH em DCM, para proporcionar o composto do título (122 mg, 72 %) como um óleo laranja claro. δH (500 MHz, CDCI3) 9,04 (s, 1H), 8,74 (d, J 5,7 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,14 (q, J 7,1 Hz, 2H), 4,03 (d, J 11,5 Hz, 2H), 3,70-3,64 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,26 (t, J 7,3 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 520, RT 3,32 minutos.
INTERMEDIÁRIO 26
[00607] Ácido {2-[4-(Etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1 -il]pi rim id i n-5-i l}borôn ico
[00608] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (321 mg, 2,03 mmol) e 4-metil- piperidina-4-carboxilato de etila (347 mg, 2,03 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (6 ml) e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 5 minutos. O tubo foi lacrado e aquecido sob irradiação de microondas durante 30 minutos a 65 °C. Outro ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (36 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob irradiação de microondas durante 30 minutos a 65 °C. A mistura foi concentrada para proporcionar o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 294, RT 1,09 minutos.
INTERMEDIÁRIO 27
[00609] Ácido {2-[4-hidróxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1 -il]pirim id i n-5-il}borôn ico
[00610] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (0,25 g, 1,579 mmol) e 4- hidroxipiperidina-4-carboxilato de metila (0,528 g, 3,315 mmol) foram dissolvidos em DMSO (5 ml) e aquecidos a 70 °C sob irradiação de microondas durante 50 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc (45 ml) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3x6 ml), água (6 ml) e salmoura (10 ml), depois secada por sul fato de sódio e concentrada, para proporcionar o composto do título (230 mg, 48 %) como uma goma marrom. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 282, RT 0,70 minutos.
INTERMEDIÁRIO 28
[00611] 1 -{6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-1 -[2-(difluorometóxi)fenil] etanol
[00612] O Intermediário 4 (924 mg, 2,42 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e esfriado para 0 °C sob nitrogênio. Brometo de metilmagnésio em THF/tolueno (3,11 ml de um 1,4M solução) foi adicionado a 0 °C sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0 °C sob nitrogênio. Mais brometo de metilmagnésio em THF/tolueno (1,55 ml de um 1,4M solução) foi adicionado a 0 °C sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada a 0 °C sob nitrogênio durante 10 minutos. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta mediante a adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio (15 ml) a 0 °C, e extraída em EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (15 ml), secada por sulfato de sódio e concentrada para secura. O resíduo foi triturado com DCM (5 ml) para proporcionar um sólido esbranquiçado. O filtrado foi purificado por FCC, eluição com 20-100 % EtOAc em heptanos, para proporcionar o composto do título (360 mg, 37 %) como uma goma amarela. δH (500 MHz, CD3OD) 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,17-8,11 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 6,71-6,37 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 398/400, RT 1,19 minutos.
INTERMEDIÁRIO 29
[00613] 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]-1-hidroxietil}-2-metilimidazo[1,2-a]- pirazin-6-il)pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxilato de etila
[00614] O Intermediário 28 (180 mg, 0,45 mmol), o Intermediário 24 (189,24 mg, 0,68 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de potássio (0,9 ml) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura foi expurgada com nitrogênio durante 5 minutos, depois complexo de bis[3-(difenil-fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro dicloropaládio diclorometano (18 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 4 h. A mistura foi esfriada para a r.t., filtrada através de celita e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prepa- rativa para proporcionar o composto do título (85 mg, 34 %) como um sólido amarelo claro, ÕH (500 MHz, DMSO-d6) 8,94 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,27 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,51-7,25 (m, 2H), 7,15-6,70 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,55 (d, J 13,4 Hz, 2H), 4,08 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,26-2,98 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (d, J 10,2 Hz, 2H), 1,50 (q, J 11,1 Hz, 2H), 1,19 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 553, RT 1,95 minutos.
INTERMEDIÁRIO 30
[00615] 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etenil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxilato de etila
[00616] O Intermediário 29 (80 mg, 0,14 mmol) e monoidrato de ácido 4- metilbenzenossulfônico (6 mg, 0,03 mmol) foram dissolvidos em tolueno (3 ml) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 4 h, depois a 120 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto do titulo (25 mg, 32 %) como um sólido esbranquiçado. ÕH (500 MHz, CDCh) 9,03 (d, J 14,9 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,14 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,18 (t, J 73,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,69 (dt, J 13,5, 3,5 Hz, 2H), 4,15 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,17 - 3,00 (m, 2H), 2,58 (tt, J 11,0, 3,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (dd, J 13,5, 3,3 Hz, 2H), 1,71 (qd, J 11,4, 4,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 535, RT 2,35 minutos.
INTERMEDIÁRIO 31
[00617] 1 -[5-(3-{ 1 -[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxilato de etila
[00618] O Intermediário 30 (25 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml), depois paládio em carbono (10 % p/p, 5 mg) foi adicionado. A suspensão foi submetida ao tratamento de retirada de gás utilizando vácuo/nitrogênio e a mistura foi agitada sob hidrogênio em r.t. durante 14 h. A mistura de reação foi depois submetida ao tratamento de retirada de gás utilizando vácuo/nitrogênio e filtrada através de ce- lita, lavagem com MeOH (15 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (25 mg) como um sólido pegajoso amarelo claro. LCMS mostrou que a conversão não se completou, e o produto bruto foi utilizado sem purificação. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 537, RT 2,25 minutos.
INTERMEDIÁRIO 32
[00619] 6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil](metóxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- pirazina
[00620] O Intermediário 5 (1,44 g, 3,75 mmol) foi agitado em DCM anidro (50 ml) sob nitrogênio e a mistura foi esfriado com um banho de gelo. Brometo de tionila (0,38 ml, 4,87 mmol) foi adicionado lentamente, depois a mistura foi deixada aquecer para a r.t. e agitada durante 1 h. A mistura foi depois esfriada com um banho de gelo e MeOH anidro (15,43 ml, 0,38 mol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi reduzida para secura sob vácuo e o frasco foi esguichado com nitrogênio. DCM anidro (50 ml) foi adicionado, a mistura foi esfriada e brometo de tionila (0,1 ml, 1,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em r.t. durante 1 h antes de ser extinta com MeOH e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto do título (1,06 g, 71 %). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 398/400, RT 1,35 minutos.
INTERMEDIÁRIO 33
[00621] Cloreto de trietil-azânio de ácido (2-{7-oxo-3,6-diazabiciclo[3,2,2] nonan-3- il}pirimidin-5-il)borônico
[00622] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (1,13 g, 7,14 mmol) e (1S,5R)-3,6- diaza-biciclo[3,2,2]nonan-7-ona (1,00 g, 7,13 mmol) foram misturados entre si em etanol (15 ml) e trietilamina (1,00 ml, 7,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 80 °C durante 3 dias. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o composto do titulo (2,70 g, pureza por UV 94,7 %) como um sólido esbranquiçado, que foi utilizado nas subseqüentes reações de acoplamento sem mais purificação. ÕH (300 MHz, DMSO-d6) 10,54-9,53 (br s, 2H), 8,08 (s, 2H), 4,88-4,74 (m, 2H), 3,653,53 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,24-3,11 (m, 2H), 3,03 (q, J 7,3 Hz, 6H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,78-1,53 (m, 4H), 1,19 (t, J 7,3 Hz, 9H).
INTERMEDIÁRIO 34
[00623] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)piridin-2-il]piperazina-1 -carboxilato de terc-btila
[00624] O Intermediário 6 (100 mg, 0,27 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (159 mg, 0,41 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (7 ml) e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás antes da adição de 2M solução aquosa de carbonato de potássio (0,473 ml) e complexo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (11 mg, 0,014 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 4 h em um tubo lacrado, depois deixada descansar na r.t. durante 4 dias. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 2 h, depois a 100 °C durante um total de 8 h. A mistura foi dividida entre EtOAc (20 ml) e água (15 ml). A camada aquosa foi diluída com água (~15 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas por sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificada por FCC, eluição com 0-100 % EtOAc em heptanos. O resíduo foi depois duas vezes purificado por FCC, eluição com misturas de MeOH em DCM, para proporcionar o composto do título (35 mg, 22 %) como um sólido branco. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 551, RT 2,10 minutos.
INTERMEDIÁRIO 35
[00625] Cloridreto de 4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-piperidina
[00626] O Exemplo 9 (700 mg, 1,48 mmol) foi colocado em suspensão em 4M HCI com 1,4-dioxano (3,7 ml) e a mistura foi agitada na r.t. durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e secada sob vácuo, para proporcionar o composto do título (595 mg, 98 %) como um sólido bege pegajoso. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 373, RT 1,21 minutos.
INTERMEDIÁRIO 36
[00627] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-6-(6-flúor-4-metilpiridin-3-il)-2-metil- imidazo[1,2-a]pirazina
[00628] O Intermediário 6 (600 mg, 1,63 mmol) e ácido (6-flúor-4-metilpiridin-3- il)borônico (375 mg, 2,42 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (3 ml) e 2M solução aquosa de carbonato de potássio (2,5 ml). A mistura foi esguicha- da com nitrogênio, depois complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro dicloropaládio diclorometano (100 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 15 h. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml), depois lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O sólido marrom escuro resultante foi purificado por FCC, eluição com 70-100 % EtOAc em heptanos seguido por 0 a 10 % MeOH em DCM, para proporcionar o composto do título (422 mg, 65 %) como um sólido rosa claro. õH (500 MHz, CD3OD) 8,95 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,86 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 399, RT 3,29 minutos.
INTERMEDIÁRIO 37
[00629] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2- fluoropiridina
[00630] Uma mistura de Intermediário 6 (50 mg, 0,14 mmol), ácido (6-fluoropiridin- 3-il)borônico (29 mg, 0,2 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,10 ml) em acetonitrila (1,0 ml) foi expurgada com nitrogênio durante 5 minutos. Complexo de bis[3-(difenil-fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (3 mg, 2,5 mol %) foi adicionado, depois a mistura de reação foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microondas durante 30 minutos. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados por sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificada por FCC, eluição com 20-100 % EtOAc em heptanos, para proporcionar o composto do título (41 mg, 79 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 8,97 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,76 (d, J 2,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,53-8,44 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 4H), 7,07-6,69 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 385, RT 1,94 minutos.
INTERMEDIÁRIO 38
[00631] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)piridin-2-il]piperidina-4-carboxilato de etila
[00632] Uma mistura de Intermediário 37 (38 mg, 0,1 mmol) e piperidina-4- carboxilato de etila (30,5 μL, 0,2 mmol) em piridina (0,5 ml) foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microondas durante urn total de 3 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por FCC, eluição com 50-100 % EtOAc em heptanos, para proporcionar o composto do título (38 mg, 74 %) como um sólido esbranquiçado. ÕH (500 MHz, CD3OD) 8,90 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J 2,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,19 (td, J 8,0, 6,2 Hz, 3H), 7,11-6,67 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,28 (dt, J 13,4, 3,6 Hz, 2H), 4,15 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,64 (tt, J 11,0, 3,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,72 (qd, J 11,3, 4,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 522, RT 1,87 minutos.
INTERMEDIÁRIO 39
[00633] 1 -[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)piridin-2-il]-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etila
[00634] Uma mistura de Intermediário 37 (200 mg, 0,52 mmol) e cloridreto de 4- metilpiperidina-4-carboxilato de etila (216 mg, 1,04 mmol) em piridina (0,5 ml) foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microondas durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por FCC, eluição com 20-100 % EtOAc em heptanos, para proporcionar 0 composto do título (131 mg, 47 %) como um sólido esbranquiçado. õH (500 MHz, CD3OD) 8,88 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J 8,6, 6,8, 2,3 Hz, 1H), 7,26-7,11 (m, 3H), 7,08-6,71 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,19 (q, J 7,1 Hz, 2H), 4,01 (dt, J 13,7, 4,2 Hz, 2H), 3,18 (ddd, J 13,6, 10,7, 2,9 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,17 (d, J 13,6 Hz, 2H), 1,51 (ddd, J 14,1, 10,7, 4,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 536, RT 1,96 minutos.
INTERMEDIÁRIO 40
[00635] (2,5-Diclorofenil)[2-metil-6-(1 -metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]- metanona
[00636] Ao Intermediário 8 (1 g, 2,68 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) e água (1 ml) foram adicionados 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (556 mg, 2,68 mmol), dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)]ferrocenopaládio(ll) (84 mg, 0,13 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio (2M, 1 ml) e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microondas a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação esfriada foi dividida entre água e DCM, depois a camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc:DCM, 0 a 100 %) para proporcionar o composto do título (254 mg, 25 %) como um sólido cremoso. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,63 (d, J 1,5 Hz, 1H), 9,29 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, J 0,5 Hz, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,73 (d, J 1,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). HPLC-MS: MH+ m/z 386,0, RT 2,22 minutos.
INTERMEDIÁRIO 41
[00637] (2,5-Diclorofenil)[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]- metanol
[00638] Ao Intermediário 40 (254 mg, 0,66 mmol) em etanol (5 ml) e DCM (2 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (25 mg, 0,66 mmol). A mistura de reação foi agitada na r.t. durante 15 minutos. Solução aquosa saturada de cloreto de amónio e DCM foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada mediante a passagem através de um separador de fase, depois concentrada, para proporcionar o composto do título (183 mg, 71 %) como um sólido branco que foi utilizado sem mais purificação. O material pode ser ainda purificado por HPLC preparativa. ÕH (400 MHz, DMSO-de) 8,93 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,85 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,48 (d, J 1,3 Hz, 2H), 6,61 (d, J 3,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). HPLC-MS: MH+ m/z 388,6, RT 1,99 minutos.
INTERMEDIÁRIO 42
[00639] Cloridreto de 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de etila
[00640] Uma 4M solução de HCI em 1,4-dioxano (2,07 ml, 8 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(terc-butil) 6-etil 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3,6-dicarboxilato (1 g, 4 mmol) em etanol (10 ml) na r.t. A mistura foi agitada na r.t. durante 2,5 h. Uma alíquota adicional de etanol (10 ml) e uma 4M solução de HCI em 1,4-dioxano (4,14 ml, 16 mmol) foram adicionadas, e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi esfriada e evaporada sob vácuo. Uma segunda batelada de reação foi preparada por meio da qual uma 4M solução de HCI em dioxano (10,4 ml, 4 mmol) foi adicionada à uma solução de 3-(terc-butil) 6-etil 3- azabiciclo[4,1,0]heptano-3,6-dicarboxilato (1 g, 4 mmol) em etanol (40 ml) e a mistura de reação foi aquecida para 75 °C, depois agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a r.t, depois concentrada sob vácuo em combinação com a primeira batelada, para proporcionar o composto do título (3,1 g) como um sólido amarelo claro. ÕH (250 MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J 37,9 Hz, 2H), 4,05 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,08 (d, J 13,1 Hz, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,61 (dt, J 13,7, 6,5 Hz, 1H), 2,00-1,81 (m, 1H), 1,71 (q, J 7,0 Hz, 1H), 1,36-1,22 (m, 2H), 1,18 (q, J 7,1, 6,4 Hz, 3H).
INTERMEDIÁRIO 43
[00641] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- i l)pi rim id i n-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de etila
[00642] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (231 mg, 1,46 mmol) e Intermediário 42 (300 mg, 1,46 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 ml) e carbonato de potássio (302 mg, 2,19 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo lacrado durante 3,5 h. A mistura de reação foi esfriada para a r.t., depois o Intermediário 6 (347 mg, 0,94 mmol), uma 2M solução de carbonato de potássio em água (1,39 ml) e 1,4-dioxano (6 ml) foram adicionados. A mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio, depois Pd(dppf)Cl2.DCM (39 mg, 0,048 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C em um tubo lacrado durante 3 h. A mistura de reação foi esfriada para a r.t. e concentrada sob vácuo. O resíduo marrom resultante foi dividido entre EtOAc (5 ml) e água (3 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3x3 ml), depois as lavagens aquosas foram combinadas e extraídas com EtOAc (3x3 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados por sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O óleo marrom bruto resultante foi purificado por FCC (SÍO2, heptanos:EtOAc 7,5:2,5 a 2:8) para proporcionar um sólido que foi ainda purificado por trituração com éter dietílico, depois dissolvido em uma mistura de DMSO e água. O sólido que se precipitou da solução foi filtrado e lavado com éter dietílico, para proporcionar o composto do título (55 mg, 11 %). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 535, RT 1,46 minutos.
INTERMEDIÁRIO 44
[00643] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)pirimidin-2-il]cicloex-3-eno-1-carboxilato de etila
[00644] Uma mistura de Intermediário 6 (0,3 g, 0,815 mmol), 4-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]cicloex-3-eno-1-carboxilato de etila (0,38 g, 1,0 mmol), e uma 2M solução de carbonato de potássio em água (1,22 ml, 2,0 mmol), em DMF (5 ml) e 1,4-dioxano (5 ml), foi submetida ao tratamento de retirada de gás por borbulhamento de nitrogênio através da mistura durante 30 minutos. Complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (0,03 g, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo de pressão durante 4 h. A mistura foi esfriado e armazenada em um congelador durante 7 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml), depois lavada com água (3x10 ml). As lavagens aquosas foram combinadas e extraídas com EtOAc (10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados por sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por FCC (heptano:EtOAc 7,5:2,5 a 2,5:7,5) para proporcionar o composto do título (339 mg, 80 %) como um sólido esbranquiçado, ÕH (500 MHz, CDCh) 9,14 (d, J 6,9 Hz, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 7,01 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,66 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,20 (qd, J 7,1, 1,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J 17,0 Hz, 1H), 2,72 - 2,51 (m, 7H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 520, RT 2,27 minutos.
INTERMEDIÁRIO 45
[00645] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)pirimidin-2-il]cicloexano-1-carboxilato de etila
[00646] O Intermediário 44 (165 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml), depois EtOAc (5 ml) e trietilamina (0,047 ml, 0,349 mmol) foram adicionados. Paládio em carbono (10 % p/p, 67,6 mg, 0,063 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi esguichada com nitrogênio (3 vezes) e hidrogênio (3 vezes), depois agitada sucessivamente sob hidrogênio durante 6 h e 50 minutos, sob nitrogênio durante 2 dias, sob hidrogênio durante 6 h, sob nitrogênio durante a noite, e sob hidrogênio durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de Kieselguhr e lavada completamente com EtOAc, depois o filtrado foi concentrado. A goma amarela resultante foi purificada por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 3 % MeOH em DCM), para proporcionar o composto do título (158 mg, 98 %) como uma mistura de isômeros cis:trans (65:35) como uma goma amarela/laranja. Método D HPLC-MS: MH+ m/z 522, RT 3,78 e 3,73 minutos.
INTERMEDIÁRIO 46
[00647] Cloridreto de 4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-1,2,3,6-tetraidropiridina
[00648] O Exemplo 8 (700 mg, 1,49 mmol) foi colocado em suspensão em 4M HCI com 1,4-dioxano (3,72 ml) e agitado na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e secada sob vácuo para proporcionar o composto do título (600 mg, 99 %) como um sólido esbranquiçado. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 371, RT 1,29 minutos.
INTERMEDIÁRIO 47
[00649] Cloridreto de 3-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-8-azabiciclo[3,2,1 ]oct-2-eno
[00650] O Exemplo 13 (270 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em uma 4M solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2 ml, 8,15 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto do título (220 mg, 75 %) como um pó amarelo. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 397, RT 0,89 minutos.
EXEMPLO 1
[00651] 5-[3-(2,5-Diclorobenzil)-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-1 H-piridin-2-ona
[00652] O Intermediário 10 (189 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2 ml), lodo (119 mg, 0,47 mmol) e ácido fosfínico (0,1 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com 2M solução aquosa de NaOH (5 ml) e dividida com DCM. A camada orgânica foi extraída, secada por MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, produzindo o composto do título (6 mg, 3 %) como um sólido branco. δH (de-DMSO) 11,83 (s, 1H), 8,96 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,78 (d, J 1,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J 9,6, 2,7 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (dd, J 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J 9,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). LCMS (ES+) 386,0 (M + H)+.
EXEMPLO 2
[00653] [2-(Difluorometóxi)fenil][6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-3-il]metanol
[00654] O Intermediário 13 (0,18 g, 0,44 mmol) e boroidreto de sódio (0,016 g, 0,44 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 ml) e agitados na temperatura ambiente durante 1 h. 2M Solução aquosa de NaOH (5 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com DCM (20 ml). As camadas orgânicas foram separadas, secadas por MgSO4, e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com DCM, e o precipitado foi extraído por filtração, lavagem com DCM/MeOH, e secado in vacuo, produzindo o composto do titulo (0,100 g, 55 %) como um sólido branco. ÕH (d6- DMSO) 9,01 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,88 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J 2,1 Hz, 1H), 8,28 (dd, J 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J 5,7, 3,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J 5,9, 3,4 Hz, 2H), 7,13 (dd, J 5,7, 3,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,57 (d, J 4,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J 4,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). LCMS (ES+) 413,0 (M + H)+.
EXEMPLO 3
[00655] 5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}-2-metóxi- piridina
[00656] O intermediário 6 (100 mg, 0,272 mmol) e ácido 6-metoxipiridin-3- ilborônico (62 mg, 0,41 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7 ml), e uma 2M solução de carbonato de potássio em água (0,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 5 minutos, depois bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro; dicloro-metano; dicloropaládio (11 mg, 0,014 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 90 °C em um tubo lacrado durante 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml) e água (15 ml), depois a camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluição com EtOAc em heptanos (0 a 100 %), para produzir o composto do título (44 mg, 40 %) como um sólido esbranquiçado. õH (250 MHz, CDCI3) 9,04 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,60 - 8,43 (m, 1H), 8,12 - 7,92 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,77 (dd, J 8,7, 0,7 Hz, 1H), 6,58 (t, J 29,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 397, RT 1,24 minutos.
EXEMPLO 4
[00657] 5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}-2- (piperazin-1 -il)pirimidina
[00658] O intermediário 14 (93 %, 81 mg, 136 μmol) foi dissolvido em DCM (0,2 ml). TFA (0,2 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi carregado em um cartucho de SCX-2 e lavado com MeOH. O produto foi depois eluído com 7M amónia em MeOH e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluição com DCM:(7M amónia em MeOH) 1:0 a 95:5, para proporcionar o composto do título (46 mg, 73 %) como um sólido rosa claro. δH (250 MHz, CDCI3) 8,93 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 7,84 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,57 (t, J 29 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,81 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,49 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 452, RT 2,98 minutos.
EXEMPLO 5
[00659] 5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}piridin- 2(1H)-ona
[00660] O Exemplo 3 (44 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e 6M HCI em água (0,18 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo a 70 °C durante 9 h. A mistura foi diluída com EtOAc (10 ml) e neutralizada com 1M solução aquosa de NaOH. Água (10 ml) foi adicionada, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluição com 0 a 10 % MeOH em DCM, para proporcionar um sólido esbranquiçado. Este material foi colocado em suspensão em DCM mínimo e filtrado para produzir o composto do título (15 mg, 35 %) como um sólido branco. Método A HPLC-MS: MH+ m/z 383, RT 3,37 minutos.
EXEMPLO 6
[00661] 4-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}pirimidin- 2-il)piperazin-2-ona
[00662] Uma solução do Intermediário 6 (256 mg, 0,69 mmol) e do Intermediário 15 (386 mg, 1,04 mmol) em 2M solução aquosa de K2CO3 (1,1 ml) e 1,4-dioxano (7 ml) foi submetida ao tratamento de retirada de gás sob nitrogênio. Complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (28,4 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 4 h. A mistura foi diluída com água (15 ml) e extraída com 1:1 clo- rofórmio/isopropanol (2 x 20 ml), seguido por 1:5 metanol/DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados por sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi triturado com metanol (20 ml) e o sólidos remanescentes foram extraídos por filtração, lavados com éter dietílico (20 ml) e secados sob vácuo, para proporcionar o composto do título (186 mg, 57 %) como um sólido esbranquiçado. õH (500 MHz, MeOD) 8,93 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,32 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,257,15 (m, 3H), 6,91 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,14-4,07 (m, 2H), 3,45 (t, J 5,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H). HPLC-MS: MH+ m/z 466.
EXEMPLO 7
[00663] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}pirimidin- 2-il)-1,4-diazepan-5-ona
[00664] Uma solução do Intermediário 16 (133 mg, 0,56 mmol) e do Intermediário 6 (207 mg, 0,56 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) e DMSO (0,5 ml) foi submetida ao tratamento de retirada de gás sob nitrogênio. À esta solução foi adicionado uma 2M solução aquosa de K2CO3 submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio (986 μL) seguido por complexo de Pd(dppf)CI2 com DCM (23 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi lacrada sob nitrogênio e agitada em 120 °C durante 16 h. EtOAc (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados e a fase orgânica foi separada, depois a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2x10 ml). O extratos orgânicos combinados foram lavados com água (10 ml) e salmoura (10 ml), secados por sulfato de magnésio e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi purificado por Biotage (cartucho SNAP 10 g), eluição com 0 a 100 % EtOAc em heptanos, seguido por 0 a 10 % (7N NH3 em MeOH) em DCM, para proporcionar um sólido marrom. Este material foi triturado com MeOH para proporcionar o composto do título (47 mg, 18 %) como um precipitado branco. δH (250 MHz, CDCI3) 9,16 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,01 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,96 (d, J 10,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J 29 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,39 (d, J 5,5 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,61 (s, 3H). LCMS: MH+480/481.
EXEMPLO 8
[00665] 4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 1,2,3,6-tetraidropiridina-1-carboxilato de terc-butila
[00666] Uma mistura de Intermediário 6 (100 mg, 0,27 mmol), de Intermediário 17 (126 mg, 0,41 mmol) e de solução aquosa de carbonato de potássio (2M, 0,54 ml) em 1,4-dioxano (4 ml) foi expurgada com nitrogênio durante 5 minutos, depois complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (11 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 2 h. A mistura foi filtrada através de celita, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (67,4 mg, 53 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, CDCI3) 8,91 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,28 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J 8,4 Hz, 1H), 6,78-6,43 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 471, RT 3,52 minutos.
EXEMPLO 9
[00667] 4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
[00668] O Exemplo 8 (900 mg, 1,91 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml), depois paládio em carbono (10 % p/p, 204 mg) foi adicionado. A suspensão foi submetida ao tratamento de retirada de gás utilizando vácuo/ nitrogênio e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio em temperatura e pressão ambientes durante 14 h. A mistura de reação foi depois submetida ao tratamento de retirada de gás utilizando vá- cuo/nitrogênio e filtrada através de celita, lavagem com MeOH (15 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por FCC, eluição com 10 a 15 % DCM em MeOH, para proporcionar o composto do título (571 mg, 63 %) como um óleo amarelo claro. õH (500 MHz, CDCI3) 9,09 (br s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,32 (t, J 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J 7,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,92 (d, J 12,3 Hz, 2H), 1,72-1,56 (m, 3H), 1,47 (s, 9H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 474, RT 3,22 minutos.
EXEMPLO 10
[00669] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- benzeno-1 -sulfonamida
[00670] Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,01 mmol) foi adicionado a uma mistura completamente submetida ao tratamento de retirada de gás dos Intermediário 6 (50 mg, 0,14 mmol) e ácido (4-sulfamoilfenil)borônico (41 mg, 0,2 mmol) em 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,44 ml) e 1,2-dimetoxietano (2,2 ml). A mistura foi aquecida em um tubo lacrado a 90 °C sob nitrogênio durante 2 h. Mais ácido (4- sulfamoilfenil)borônico (41 mg, 0,2 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,44 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 90 °C durante mais 2 h. A mistura de reação foi esfriada, diluída com DCM (10 ml), e lavada com solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de sódio (10 ml) seguido por salmoura, depois secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi triturado com um mínimo de clorofórmio, para proporcionar o composto do título (12 mg, 19 %) como um sólido amarelo claro. õH (500 MHz, DMSO-d6) 9,06 - 9,00 (m, 2H), 8,28 - 8,22 (m, 2H), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,48 - 7,10 (m, 7H), 4,48 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 445, RT 2,59 minutos.
EXEMPLO 11
[00671] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- piridin-2-il]morfolina
[00672] O intermediário 18 (90 % pure, 92,6 mg, 0,21 mmol) e morfolina (60 mg, 0,69 mmol) foram agitados em 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) em um tubo de microondas. A mistura de reação foi aquecida para 200 °C sob irradiação de microondas durante um total de 2,5 h. A mistura foi carregada em um cartucho SCX, que foi lavado com MeOH seguido por 7M amónia em MeOH. As frações de amónia foram concentradas sob vácuo e purificadas por FCC, eluição com 0 a 10 % (7M amónia em MeOH) em DCM. O material bruto foi ainda purificado por FCC, eluição com 50 a 100 % EtOAc em heptanos, para proporcionar o composto do título (29,6 mg, 30 %) como um sólido esbranquiçado. ÓH (250 MHz, CDCI3) 9,02 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,57 (d, J 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,20-7,06 (m, 2H), 6,95-6,34 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 3,86-3,81 (m, 4H), 3,61-3,55 (m, 4H), 2,56 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 452, RT 3,43 minutos.
EXEMPLO 12
[00673] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[4- (metanesulfonil)piperazin-1-il]pirimidina
[00674] Uma mistura de ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (100 mg, 0,63 mmol) e 1-(metilsulfonil)piperazina (311 mg, 1,89 mmol) foi aquecida sob irradiação de microondas a 100 °C durante 1 h. O Intermediário 6 (153 mg, 0,42 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de sódio (1,52 ml) e 1,2-dimetoxietano (4 ml) foram adicionados. A mistura foi completamente submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio, depois Pd(PPh3)4 (73 mg, 0,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em 90 °C em um tubo lacrado sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 h, depois esfriada e diluída com DCM (20 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi triturado com 1:9 DMSO/ acetonitrila (20 ml) e filtrado. O resíduo sólido foi lavado com acetonitrila (10 ml) para proporcionar o composto do título (76 mg, 21 %) como um sólido branco. ÓH (250 MHz, CDCI3) 9,06 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,99 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,20-7,07 (m, 2H), 6,99-6,32 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,09-3,95 (m, 4H), 3,35-3,22 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 530, RT 2,91 minutos.
EXEMPLO 13
[00675] 3-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno-8-carboxilato de terc-butila
[00676] O Intermediário 6 (50 mg, 0,136 mmol), Intermediário 19 (68 mg, 0,20 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,43 ml) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (2,2 ml) e submetidos ao tratamento de retirada de gás completamente sob nitrogênio. Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,01 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C em um tubo lacrado durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a r.t., depois diluída com DCM (10 ml). A mistura foi lavada utilizando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x5 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por FCC, eluição com um gradiente de 0 a 100 % EtOAc em heptanos. O material foi ainda purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (14,4 mg, 21 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (dd, J 13,0, 5,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,00 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,15 (d, J 48,4 Hz, 2H), 2,08-1,92 (m, 3H), 1,66-1,61 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 497, RT 4,64 minutos.
EXEMPLO 14
[00677] Sal de formiato de ácido 2-{4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2- metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-pirimidin-2-il]piperazin-1-il}acético
[00678] O intermediário 20 (118 mg, 0,23 mmol) foi colocado em suspensão em THF (2 ml) e 4M solução aquosa de hidróxido de sódio (59 μl) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1 h. MeOH (1 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida suavemente com uma pistola de ar quente até que uma solução fosse obtida. A mistura resultante foi agitada durante 45 minutos. Mais 4M solução aquosa de hidróxido de sódio (30 μL) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 1 h. Mais 4M solução aquosa de hidróxido de sódio (30 μL) foi adiciona-da, e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos, depois mantida na r.t. durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com 4M HCI para o pH ~6 e foi concentrada para secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH e carregado em uma coluna SAX. A coluna foi esguichada com MeOH, depois uma mistura 1:9 de 1M HCI/ MeOH aquoso. Todas as frações continham produto e impurezas, por isso todo o material foi recombinado e concentrado para secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título (23,4 mg, 19 %). δH (500 MHz, DMSO-de) 8,98 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 7,42-7,06 (m, 5H), 4,42 (s, 2H), 3,88-3,81 (m, 4H), 3,26 (s, 2H), 2,72-2,63 (m, 4H), 2,33 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 509, RT 1,91 minutos.
EXEMPLO 15
[00679] 2-{4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- pirimidin-2-il]piperazin-1-il}acetamida
[00680] O sal de cloridreto do Exemplo 4 (126 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml), depois carbonato de césio (252 mg, 0,77 mmol) e 2-bromoacetamida (37 mg, 0,27 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante um total de 20 h. A mistura de reação foi concentrada para secura e triturada com água (3 ml), para proporcionar o composto do título (111,6 mg, 85 %) como um sólido esbranquiçado. ÕH (500 MHz, DMSO-de) 8,98 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 7,427,12 (m, 7H), 4,42 (s, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,55-2,50 (m, 4H), 2,33 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 1,68 minutos.
EXEMPLO 16
[00681] [2-(Difluorometóxi)fenil]{2-metil-6-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]imidazo[1,2- a]-pirazin-3-il}metanol
[00682] O intermediário 21 (117 mg, 0,207 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (5 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) e agitado em r.t. durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvid novamente em DCM (20 ml), lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x10 ml) seguido por salmoura (10 ml), depois secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, eluição com um gradiente de 0 a 2,5 % (7M NH3 em MeOH) em DCM. O material resultante foi ainda purificado por HPLC preparati va. A frações de produto foram combinadas e extraídas com DCM (4x10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo, para proporcionar o composto do título (50 mg, 52 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, CDCI3) 8,85 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,66 (dd, J 4,1, 1,9 Hz, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,05 (dd, J 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,16 (d, J 8,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 3H), 3,54 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 467, RT 1,43 minutos.
EXEMPLO 17
[00683] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N- (oxolan-3-il)pirimidin-2-amina
[00684] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (50 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e hidrcloreto de tetraidrofurano-3-amina (117 mg, 0,95 mmol) foi adicionado, seguido por carbonato de sódio (117,13 mg, 1,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida em 100 °C sob irradiação de microondas durante 1 h. A mistura de reação foi transferida para um tubo de pressão e diluída com 1,2-dimetoxietano (2 ml). O intermediário 6 (58 mg, 0,16 mmol) foi adicionado, seguido por 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,76 ml), e a mistura de reação foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 5 minutos. Pd(PPh3)4 (36 mg, 0,03 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 ml), lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada por sulfato de sódio e concentrada para secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (22 mg, 15 %) como um sólido branco. õH (500 MHz, CD3OD) 8,91 (s, 1H), 8,80 (d, J 4,1 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,32 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,24-7,14 (m, 3H), 6,91 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,604,52 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,72 (dd, J 9,1, 3,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35-2,27 (m, 1H), 1,98 (m, J 4,9 Hz, 1H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 453, RT 2,51 minutos.
EXEMPLO 18
[00685] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-(4,4- difluoropiperidin-1 -il)pirimidina
[00686] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (200 mg, 1,26 mmol) e cloridreto de 4,4-difluoro-piperidina (239 mg, 1,52 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4- dioxano (3 ml) e aquecidos durante 1 h a 100 °C sob irradiação de microondas. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. O intermediário 6 (200 mg, 0,54 mmol) e 1,4-dioxano (4 ml) foram adicionados, e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás durante 5 minutos. A 2M solução aquosa de carbonato de potássio submetida ao tratamento de retirada de gás (0,81 ml) e complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (31 mg, 0,04 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura foi dividida entre EtOAc (30 ml) e água (20 ml) e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas por sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, eluição com um gradiente de 0 a 5 % amônia/MeOH em DCM. O material foi depois triturado em MeOH quente, e os sólidos foram filtrados, para proporcionar o composto do título (124 mg, 47 %) como um sólido cor de pêssego claro. ÕH (250 MHz, CDCI3) 9,16 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,30 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J 12,3, 7,4 Hz, 2H), 7,01-6,34 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,10-3,99 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,03 (tt, J 13,6, 5,8 Hz, 4H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 487, RT 4,55 minutos.
EXEMPLO 19
[00687] 6-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- pirimidin-2-il]-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano
[00688] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (150 mg, 0,95 mmol) e oxalato de 2- oxa-6-azaspiro-[3,3]heptano (239 mg, 1,26 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (6 ml) e trietilamina (0,18 ml, 1,26 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microondas durante 1 h. A mistura foi diluída com MeOH (20 ml), depois concentrada. Ao óleo laranja resultante foi adicionado o Intermediário 6 (228 mg, 0,62 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de potássio (1,4 ml) e 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi completamente submetida ao tratamento de retirada de gás antes da adição de complexo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta- 2,4-dien-1 -il]ferro dicloropaládio diclorometano (36 mg, 0,04 mmol), depois a mistura foi aquecida a 100 °C durante 15 h. EtOAc (10 ml) foi adicionado, depois a mistura foi lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificada por FCC, eluição com um gradiente de 0 a 7 % MeOH em DCM. O material resultante foi ainda purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (21,2 mg, 5 %) como um sólido branco. õH (500 MHz, CDCI3) 9,04 (d, J 4,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,28 (t, J 7,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,87 (s, 4H), 4,35 (s, 4H), 4,32 (s, 2H), 2,57 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 465, RT 3,59 minutos.
EXEMPLO 20
[00689] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- pirimidin-2-il]-2,6-dimetilmorfoline
[00690] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (50 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e 2,6-dimetilmorfolina (117 μl, 0,95 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microondas durante 1 h. A mistura de reação foi transferida para um tubo de pressão e diluída com 1,2- dimetoxietano (2 ml). O Intermediário 6 (77 mg, 0,21 mmol) foi adicionado, seguido por 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,76 ml), e a reação foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 5 minutos. Pd(PPh3)4 (36 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 100 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 ml) e lavada com água (10 ml), seguido por salmoura (10 ml), depois secada por sulfato de sódio e concentrada para secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (17,6 mg, 12 %) como um sólido branco. ÕH (500 MHz, CD3OD) 8,90 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,50 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 3H), 6,91 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J 11,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,71-3,58 (m, 2H), 2,62 (dd, J 13,3, 10,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,24 (d, J 6,1 Hz, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 481, RT 3,42 minutos.
EXEMPLO 21
[00691] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxílico
[00692] O Intermediário 6 (120 mg, 0,326 mmol) e o Intermediário 22 (164 mg, 0,424 mmol) foram carregados em um tubo lacrado com 1,4-dioxano (1 ml) e 1,2- dimetoxietano (1 ml), e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás. Solução aquosa de carbonato de sódio (2M, 0,815 ml, 1,63 mmol) e Pd(RPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C sob nitrogênio durante 3 h. Mais Intermediário 22 (164 mg, 0,424 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,815 ml, 1,63 mmol) foram adicionados, a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás, e Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol) foi adicionado. A mistura foi depois agitada a 90 °C sob nitrogênio durante 4 h. A mistura foi diluída com água (10 ml) e DCM (10 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x5 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram descarregadas. A camada aquosa foi ajustada para pH 1 através da adição de 0,5N HCI (10 ml). A suspensão branca resultante foi filtrada, e o tampão de filtro foi lavado com água (2x4 ml) e MeOH (4 ml). O sólido resultante foi colocado em suspensão em MeOH (20 ml) e aquecido em refluxo, depois deixado esfriar para a r.t. antes de ser filtrado, para proporcionar o composto do título (50 mg, 31 %) como um sólido branco. õH (500 MHz, CD3OD) 8,90 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,23-7,14 (m, 3H), 6,89 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J 13,5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,63 (tt, J 10,9, 3,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,711,56 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 495, RT 2,73 minutos.
EXEMPLO 22
[00693] Ácido (1 R,5S,6r)-3-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-6-il}-pirimidin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico
[00694] O Intermediário 25 (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml), depois 2M solução aquosa de NaOH (0,29 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Mais 2M solução aquosa de NaOH (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 6 h e depois durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e ajustada para o pH 5 utilizando 1M solução aquosa de HCI. A camada aquosa foi extraída com 1:1 isopropanol/clorofórmio (2 x10 ml), depois a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), secada por sulfato de sódio e concentrada. Os sólidos resultantes foram colocados em suspensão em MeCN/MeOH/DMSO e filtrados, para proporcionar o composto do título (7,7 mg, 8 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,27 (s, 1H), 8,97 (d, J 1,0 Hz, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 7,41-7,11 (t, J 75,6 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,17 (dd, J 18,5, 7,6 Hz, 3H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (d, J 11,6 Hz, 2H), 3,60 (d, J 10,9 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (d, J 15,4 Hz, 2H), 1,40 (t, J 3,0 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 493, RT 2,52 minutos.
EXEMPLO 23
[00695] 1 -[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etila
[00696] O Intermediário 6 (150 mg, 0,41 mmol) e o Intermediário 26 (80 % puro, 164,21 mg, 0,45 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e 2M solução aquosa de carbonato de potássio (713 μl, 1,426 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 5 minutos, depois complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 18 h em um tubo lacrado sob nitrogênio. Mais Intermediário 26 (50 mg), 2M solução aquosa de carbonato de potássio (240 μL) e complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (5 mg) foram adicionados e a mistura foi aquecida durante mais 2 h. Mais lintermediário 26 (50 mg), 2M solução aquosa de carbonato de potássio (240 μL) e complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (5 mg) foram adicionados e a mistura foi aquecida durante mais 3 h. A mistura foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3x10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), secada por sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificada por FCC, eluição com 0 a 100 % EtOAc em heptanos seguido por 0 a 30 % MeOH em DCM, para proporcionar o composto do titulo (170 mg, 78 %). ÕH (250 MHz, CDCI3) 9,15 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 7,96 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J 13,4, 7,2 Hz, 2H), 6,99-6,35 (m, 2H), 4,42 (d, J 13,9 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,39-3,27 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,20 (d, J 13,6 Hz, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 537, RT 3,91 minutos.
EXEMPLO 24
[00697] Ácido 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-pirimidin-2-il]-4-metilpiperidina-4-carboxílico
[00698] O Exemplo 23 (160 mg, 0,30 mmol) foi agitado em THF (7 ml), 2M solução aquosa de NaOH (1,49 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 3 h. Monoidrato de hidróxido de lítio (25 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante mais 1,5 h. A temperatura foi depois aumentada para 110 °C e a mistura foi agitada durante 19 h. Mais monoidrato de hidróxido de lítio (25 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110 °C durante 6,5 h. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água (10 ml) e acidificada pela adição por gotejamento de 6M HCI até que um precipitado branco se formou em pH 1. O precipitado foi filtrado e secado, para proporcionar o composto do título (112,3 mg, 73 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, DMSO-d6) 9,08 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 7,59-6,95 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,29 (d, J 13,1 Hz, 2H), 3,33 (t, J 10,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,01 (d, J 13,7 Hz, 2H), 1,40 (t, J 9,6 Hz, 2H), 1,18 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 509, RT 2,99 minutos.
EXEMPLO 25
[00699] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-(3- metoxipirrolidin-1 -il)pirimidina
[00700] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (100 mg, 0,632 mmol) e 3-metóxi- pirrolidina (64 mg, 0,63 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (3 ml), trietilamina (0,09 ml, 0,632mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 60 °C sob irradiação de microondas durante 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em DCM (20 ml) e lavada com água (2x10 ml). A camada aquosa foi concentrada sob vácuo. Ao sólido esbranquiçado resultante foi adicionado Intermediário 6 (173 mg, 0,47 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de potássio (1,09 ml) e 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi completamente submetida ao tratamento de retirada de gás antes da adição de complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (27 mg, 0,034 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante a noite. Pd(PPh3)4 (0,034 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 100 °C durante a noite. EtOAc (10 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A fração orgânica foi secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificada por FCC, eluição com 0 a 7 % MeOH em DCM. O material foi depois ainda purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do titulo (7,3 mg, 2 %) como um sólido amarelo. ÕH (500 MHz, CDCI3) 9,06 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,29 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,81-6,45 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,16-4,05 (m, 1H), 3,853,74 (m, 2H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,10 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 466, RT 2,77 minutos.
EXEMPLO 26
[00701] Ácido 2-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-pirimidin-2-il]-2-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxílico
[00702] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (100 mg, 0,63 mmol) e cloridreto de ácido 2-azaspiro[3,3]-heptano-6-carboxílico (113 mg, 0,64 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml), depois carbonato de potássio (131 mg, 0,95 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo lacrado durante 2 h. À mistura foram adicionados Intermediário 6 (150 mg, 0,41 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de potássio (0,6 ml) e 1,4-dioxano (3 ml). A mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio, depois complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4- dien-1 -il]ferro dicloropaládio diclorometano (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo lacrado durante 4 h. A mistura foi diluída com DCM (20 ml) e extraída com água (10 ml), seguido por 2M solução aquosa de car-bonato de potássio (10 ml). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas para o pH 4 através da adição de 6M ácido clorídrico. A mistura foi deixada repousar durante 10 minutos e o precipitado resultante foi coletado por filtração. Os sólidos foram lavados com água (5 ml) e DCM (5 ml), e secados sob vácuo, para proporcionar o composto do título (50,9 mg, 25 %) como um sólido rosa claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,92 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,32 (t, J 7,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 6,90 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,06 - 3,01 (m, 1H), 2,56 - 2,47 (m, 4H), 2,45 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT 2,51 minutos.
EXEMPLO 27
[00703] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidina-4-carboxílico
[00704] O Intermediário 6 (120 mg, 0,326 mmol) e o Intermediário 27 (164 mg, 0,424 mmol) foram carregados em um tubo lacrado com 1,4-dioxano (1 ml) e 1,2- dimetoxietano (1 ml) e submetidos ao tratamento de retirada de gás. Solução aquosa de carbonato de sódio (2M, 0,815 ml, 1,63 mmol) foi adicionada, seguida por Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 3 h. Mais Intermediário 27 (164 mg, 0,424 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás, depois mais Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol) foi adicio-nado e a mistura de reação foi agitada a 90 °C sob nitrogênio durante 3 h. A mistura foi diluída com água (10 ml) e lavada com DCM (2x5 ml), depois a camada aquosa foi acidificada para o pH 1 a 2 através da adição de 1M HCI aquoso. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x10 ml). Um resíduo marrom, que não se dissolveu em nenhuma camada, foi coletado e purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (25 mg, 20 %) como um sólido branco. óH (500 MHz, CD3OD) 8,94 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 3H), 6,93 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J 13,3 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,77 (d, J 13,2 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 511, RT 2,41 minutos.
EXEMPLO 28
[00705] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)pirimidin-2-il]piperidina-3-carboxílico
[00706] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (65 mg, 0,41 mmol), ácido (3S)- piperidina-3-carboxílico (56 mg, 0,431 mmol) e carbonato de potássio (57 mg, 0,41 mmol) foram carregados em um tubo lacrado com DMF (2 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 60 minutos. À mistura foram adicionados Intermediário 6 (100 mg, 0,271 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) e 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,16 ml, 1,231 mmol). A mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás, complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro diclo- ropaládio diclorometano (17 mg, 0,021 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C sob nitrogênio durante 6 h. A mistura foi dividida entre DCM (20 ml) e água (10 ml), e a fração aquosa foi lavada com DCM (10 ml). A camada aquosa foi acidificada para o pH 1, depois extraída com DCM (3 x 15 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (30 mg, 15 %) como um sólido marrom claro. ÕH (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,78 (s, 1H), 7,44-7,10 (m, 5H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,52 (d, J 13,0 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,05 (t, J 11,0 Hz, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,01 (d, J 9,4 Hz, 1H), 1,79-1,59 (m, 2H), 1,44 (q, J 11,9 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 495, RT 2,84 minutos.
EXEMPLO 29
[00707] Formiato de 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-2-[4-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilmetil)piperazin-1 -il]pirimidina
[00708] O Exemplo 4 (132 mg, 0,29 mmol) e carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol) foram agitados em DMF (2 ml) durante 10 minutos antes da adição de 5- (clorometil)-1H-1,2,3,4-tetrazol (35 mg, 0,29 mmol) em duas partes, 30 minutos à parte. A mistura foi agitada durante 6 h na r.t., depois deixada repousar durante o fim de semana. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água seguido por salmoura, secada por sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificada por FCC, eluição com 10 a 50 % MeOH em DCM. O material resultante foi ainda purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (20,9 mg, 13 %), ÕH (250 MHz, DMSO-de) 8,97 (d, J 6,2 Hz, 3H), 8,79 (s, 1H), 7,57-6,95 (m, 6H), 4,42 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,84 (s, 4H), 2,58 (s, 4H), 2,33 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 534, RT 2,02 minutos.
EXEMPLO 30
[00709] Ácido (3R)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)pirimidin-2-il]piperidina-3-carboxílico
[00710] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (100 mg, 0,63 mmol) e ácido (3R)- piperidina-3-carboxílico (82 mg, 0,63 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (2 ml) e agitados durante 2 h a 80 °C. À a mistura foram adicionados Intermediário 6 (120 mg, 0,32 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de potássio (0,48 ml) e 1,4- dioxano (3 ml). A mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio, depois complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (13 mg, 0,016 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo lacrado durante 15 h. A mistura foi diluída com DCM (20 ml) e extraída com água (10 ml), seguido por 2M solução aquosa de carbonato de potássio (10 ml). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas para o pH 4 através da adição de 6M ácido clorídrico. A mistura foi deixada repousar durante 10 minutos e o precipitado resultante foi coletado por filtração. Os sólidos foram lavados com água (5 ml) e secados sob vácuo, para proporcionar o composto do título (50,6 mg, 31 %) como um sólido marrom. ÓH (500 MHz, DMSO-d6) 12,33 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,78 (s, 1H), 7,41-7,12 (t, J 74,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J 6,4 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 3H), 4,72 (d, J 10,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J 12,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,17 (t, J 11,8 Hz, 1H), 3,07 (t, J 11,0 Hz, 1H), 2,41 (t, J 10,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,01 (d, J 9,8 Hz, 1H), 1,68 (dt, J 23,0, 12,2 Hz, 2H), 1,44 (d, J 12,2 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 495, RT 2,84 minutos.
EXEMPLO 31
[00711] Ácido 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]-1-hidroxietil}-2-metilimidazo[1,2- a]-pirazin-6-il)pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxílico
[00712] O intermediário 29 (85 mg, 0,15 mmol) foi colocado em suspensão em THF (3 ml), depois 2M solução aquosa de NaOH (0,77 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 7 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e acidificada com 1N solução aquosa de HCI para o pH 4 a 5. A mistura foi extraída com 1:1 isopropanol/clorofórmio (2 x 25 ml) e a camada orgânica foi lavada com água (2x10 ml), depois secada por sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar o composto do título (68 mg, 76 %) como um sólido bege. ÕH (500 MHz, CD3OD) 9,47 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,86 (dd, J 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (t, J 7,4 Hz, 1H), 8,00 (td, J 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J 73,9 Hz, 1H), 5,34-5,20 (m, 2H), 3,83-3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (tt, J 11,0, 3,9 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,60 (dd, J 13,4, 3,2 Hz, 2H), 2,25 (q, J 10,9 Hz, 2H), 1,90 (s, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 524, RT 2,50 minutos.
EXEMPLO 32
[00713] Formiato de ácido 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-2- metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxílico
[00714] O intermediário 31 (47 % pure, 25 mg, 0,02 mmol) foi colocado em suspensão em THF (5 ml), depois 2M solução aquosa de NaOH (0,11 ml) foi adicionada e mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e acidificada com 1N solução aquosa de HCI para 0 pH 3 a 4. A mistura foi extraída com 1:1 isopropanol/ clorofórmio (2 x 25 ml), concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (5,2 mg, 47 %) como um sólido esbranquiçado. ÕH (500 MHz, CD3OD) 8,96 - 8,86 (m, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,73 (t, J 74,0 Hz, 1H), 5,08 (q, J 7,3 Hz, 1H), 4,73 (d, J 13,4 Hz, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,84 (d, J 7,4 Hz, 3H), 1,74 - 1,62 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 509, RT 2,83 minutos.
EXEMPLO 33
[00715] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil](metóxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- pirazin-6-il)pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxílico
[00716] O Intermediário 32 (63 mg, 0,158 mmol) e o Intermediário 22 (79 mg, 0,208 mmol) foram carregados em um tubo lacrado com 1,4-dioxano (1 ml) e 1,2- dimetoxietano (1 ml) e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás. A 2M solução aquosa de carbonato de sódio submetida ao tratamento de retirada de gás (0,395 ml, 0,791 mmol) e Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,01 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 90 °C durante 3 h. Mais Intermediário 22 (79 mg, 0,208 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás. A 2M solução aquosa de carbonato de sódio submetida ao tratamento de retirada de gás (0,395 ml, 0,791 mmol) e Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,01 mmol) foram depois adicionados e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 90 °C durante 3 h. Mais Intermediário 22 (79 mg, 0,208 mmol) foi adicionado e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás. A 2M solução aquosa de carbonato de sódio submetida ao tratamento de retirada de gás (0,395 ml, 0,791 mmol) e Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,01 mmol) foram depois adicionados e a reação foi agitada sob nitrogênio a 90 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com DCM (15 ml) e água (10 ml), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com DCM (10 ml). A camada aquosa foi ajustada para o pH 1 a 2 através da adição de 0,5M solução aquosa de HCI (10 ml), depois extraída com DCM (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas por sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (20 mg, 24 %) como um sólido esbranquiçado. ÕH (500 MHz, CDCI3) 9,05 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,32 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 7,08 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,44 (t, J 73,7 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,71 (d, J 13,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,23-3,11 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 525, RT 3,00 minutos.
EXEMPLO 34
[00717] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil](metóxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- pirazin-6-il)pirimidin-2-il]-1,4-diazepan-5-ona
[00718] Uma mistura de Intermediário 16 (90 % puro, 120 mg, 0,46 mmol) e Intermediário 32 (200 mg, 0,5 mmol) foi agitada em 1,4-dioxano (4 ml) e DMSO (0,5 ml) e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio. Solução aquosa de carbonato de potássio (2M, 800 μL) foi adicionada, seguido por complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorome- tano (19 mg, 0,02 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 4 h. EtOAc (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados e a solução foi agitada vigorosamente durante 5 minutos. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavadas com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase aquosa foi ainda extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo bruto foi purificada por FCC, eluição com 0 a 6 % (7M NH3 em MeOH) em DCM, para proporcionar o composto do título (107 mg, 46 %) como um sólido cremoso. ÕH (500 MHz, CDCI3) 9,13 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,75 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,37 (dq, J 15,0, 7,3, 6,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,46 (t, J 73,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,13 (d, J 5,6 Hz, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,38 (t, J 6,5 Hz, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,59 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 510, RT 2,61 minutos.
EXEMPLO 35
[00719] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-pirimidin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
[00720] Uma mistura de ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (100 mg, 0,63 mmol) e trifluoroacetato de 3-carboxipirrolidin-1-io (200 mg, 0,87 mmol) foi aquecida sob irradiação de microondas a 100 °C durante 1 h. O Intermediário 6 (150 mg, 0,41 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,65 ml) e 1,2-dimetoxietano (4 ml) foram adicionados. A mistura foi completamente submetida ao tratamento de retirada de gás, depois Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C em um tubo lacrado sob nitrogênio durante 2 h. A mistura foi esfriado para a r.t., depois diluída com DCM (20 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8,9 mg, 5 %) como um sólido castanho. δH (250 MHz, DMSO-dθ) 8,93 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 7,53 - 6,93 (m, 5H), 4,38 (s, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 3,55 (q, J 6,9 Hz, 2H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 - 2,09 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 481, RT 2,44 minutos.
EXEMPLO 36
[00721] Ácido 2-{4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-pirimidin-2-il]piperazin-1-il}propanóico
[00722] Ácido (2-cloropirimidin-5-il)borõnico (100 mg, 0,63 mmol) e ácido 2- (piperazin-l-il)propanóico (100 mg, 0,63 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml) e carbonato de potássio (131 mg, 0,95 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo lacrado durante 6 h. À mistura foram adicionados Intermediário 6 (150 mg, 0,41 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de potássio (0,6 ml) e 1,4- dioxano (3 ml). A mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio, depois complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]-ferro dicloro-paládio diclorometano (25 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo lacrado durante 4 h. A mistura foi diluída com DCM (20 ml) e extraída com água (10 ml), seguido por 2M solução aquosa de carbonato de potássio (10 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com 1:1 isopropanol/ clorofórmio (20 ml), depois a camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (43,8 mg, 21 %). õH (500 MHz, DMSO-d6) 8,97 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,78 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26 (t, J 15 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J 6,2 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (dt, J 14,1, 6,9 Hz, 4H), 3,24 (q, J 7,0 Hz, 1H), 2,65 (dt, J 16,1, 4,3 Hz, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,19 (d, J 7,0 Hz, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 524, RT 3,15 minutos.
EXEMPLO 37
[00723] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)pirimidin-2-il]piperazin-2-ona
[00724] Uma mistura de ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (100 mg, 0,63 mmol) e piperazin-2-ona (63 mg, 0,632 mmol) foi aquecida em 1,4-dioxano (2 ml) sob irradiação de microondas a 100 °C durante 1 h. O Intermediário 5 (160 mg, 0,417 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de sódio (1,516 ml, 3,03 mmol) e 1,2- dimetoxietano (1 ml) foram adicionados. A mistura foi completamente submetida ao tratamento de retirada de gás, depois Pd(PPh3)4 (73 mg, 0,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C em um tubo lacrado sob nitrogênio durante 8 h. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (10 ml), depois secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em DMSO quente (2 ml), deixado esfriar e filtrado. Os sólidos foram lavados com MeOH (2x2 ml), e os filtrados combinados foram purificados com HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (10 mg, 3 %) como um sólido branco. õH (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (m, 3H), 8,91-8,85 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (dd, J 5,7, 3,7 Hz, 1H), 7,38 (dt, J 7,4, 3,7 Hz, 2H), 7,23-6,88 (m, 2H), 6,55 (d, J 4,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J 4,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,31 (t, J 6,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 482, RT 2,05 minutos.
EXEMPLO 38
[00725] 3-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- pirimidin-2-il]-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-7-ona
[00726] À uma solução de Intermediário 33 (0,33 g, 0,815 mmol) foi adicionado o Intermediário 6 (0,3 g, 0,81 mmol), 2M solução aquosa de carbonato de potássio (4,07 ml) e 1,4-dioxano (20 ml). A mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 15 minutos, depois complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (34 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 18 h. Após o esfriamento para a r.t., a mistura foi evaporada para secura e o resíduo foi purificada por FCC, eluição com um gradiente de 0 a 100 % MeOH em DCM. O resíduo bruto foi triturado com MeOH quente, depois o precipitado resultante foi filtrado e secado, para proporcionar o composto do título (47,3 mg, 10 %) como um sólido esbranquiçado. ÕH (500 MHz, DMSO-d6) 8,97 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,78 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J 5,7 Hz, 1H), 7,42-7,09 (m, 5H), 4,89 - 4,81 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,683,61 (m, 1H), 3,29 (d, J 14,1 Hz, 1H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,81-1,57 (m, 4H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 2,51 minutos.
EXEMPLO 39
[00727] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- piridin-2-il]piperazina
[00728] O Intermediário 34 (35 mg, 0,06 mmol) foi agitado em DCM (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (0,2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em r.t. durante 30 minutos, antes de ser purificada utilizando um cartucho SCX, para proporcionar o composto do título (26,2 mg, 90 %) como um sólido vítreo amarelo claro. δH (250 MHz, CDCI3) 8,99 (s, 1H), 8,54 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,03 - 7,92 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 2H), 6,94 - 6,33 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 3,62 (s, 4H), 3,03 (s, 4H), 2,54 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 451, RT 1,62 minutos.
EXEMPLO 40
[00729] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-metil- imidazo[1,2-a]pirazina
[00730] O Intermediário 6 (200 mg, 0,54 mmol) e 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (170 mg, 0,81 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml) e 2M carbonato de potássio em água (0,8 ml) foi adicionado. A mistura foi esguichada com nitrogênio e complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta- 2,4-dien-1 -il]ferro dicloro-paládio diclorometano (20 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc (30 ml), depois lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O sólido laranja escuro resultante foi purificado por FCC, eluição com 0 a 100 % EtOAc em heptanos seguido por 0 a 10 % MeOH em EtOAc, para proporcionar o composto do título (159 mg, 79 %) como um sólido cor de pêssego. ÕH (250 MHz, CDCI3) 8,87 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,17-7,01 (m, 3H), 6,93-6,29 (m, 3H), 4,32 (q, J 2,5 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,88 (t, J 5,5 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,43-2,32 (m, 2H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 372, RT 3,74 minutos.
EXEMPLO 41
[00731] 1 -[4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- piperidin-1-il]etan-1-ona
[00732] O Intermediário 35 (100 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml), depois trietilamina (0,07 ml, 0,49 mmol) e anidrido acético (23,12 μl, 0,24 mmol) fo ram adicionados na r.t. A mistura foi agitada em r.t. durante 2 h, depois concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (56 mg, 55 %) como um sólido pegajoso marrom. õH (500 MHz, CDCh) 9,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 6,93 (d, J 7,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,78 (t, J 13,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,94 (d, J 13,6 Hz, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 1H), 3,18 (td, J 13,3, 2,5 Hz, 1H), 2,65 (td, J 13,1, 2,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,92 (d, J 13,0 Hz, 1H), 1,67 (dtd, J 25,5, 12,6, 6,2 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 415, RT 2,10 minutos. EXEMPLO 42
[00733] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-4- metilpiridin-2-il]piperazin-2-ona
[00734] O Intermediário 36 (100 mg, 0,25 mmol) foi adicionado à piperazin-2-ona (75 mg, 0,75 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (2,5 ml) em um tubo de microondas. A mistura foi agitada a 200 °C sob irradiação de microondas durante 1,5 h, depois a 220 °C durante 1 h. A mistura foi purificada utilizando um cartucho SCX, depois ainda purificada por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do título (61,2 mg, 51 %) como um sólido esbranquiçado. õH (250 MHz, CDCI3) 9,01 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17-7,05 (m, 2H), 6,91-6,26 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,90 (t, J 5,1 Hz, 2H), 3,49 (br s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 479, RT 3,02 minutos.
EXEMPLO 43
[00735] 6-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2,3- diidro-1 H-indol-2-ona
[00736] Uma mistura de lintermediário 6 (300 mg, 0,81 mmol), ácido (2-oxo-2,3- diidro-1 H-indol-6-il)borônico (216,29 mg, 1,22 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de potássio (1,63 ml) em 1,4-dioxano (10 ml) foi expurgada com nitrogênio durante 5 minutos, depois complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro dicloropaládio diclorometano (33 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 3 h. A mistura foi esfriado para a r.t., filtrada através de celita e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC, depois recristalizado a partir de MeOH, para proporcionar o composto do titulo (39 mg, 10 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, DMSO-d6) 10,54 (s, 1H), 8,98 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,76 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 2H), 7,27 - 7,08 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 421, RT 2,48 minutos.
EXEMPLO 44
[00737] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- piridin-2-il]piperidina-4-carboxilico acid
[00738] O Intermediário 38 (38 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em etanol (1,5 ml) e 2M solução aquosa de hidróxido de potássio (36,5 μL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 5 h, depois o aquecimento continuou durante a noite. A mistura de reação esfriada foi filtrada. Um sólido foi coletado, o qual foi lavado com etanol (10 ml) e secado sob vácuo para proporcionar um sólido esbranquiçado. O filtrado foi evaporado para proporcionar um sólido esbranquiçado. Este material foi triturado com EtOAc quente para proporcionar um sólido esbranquiçado. Todos os sólidos e o filtrado foram combinados e purificados por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8,5 mg, 23 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-de) 8,95 (s, 1H), 8,73 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,10 (dd, J 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,45-7,07 (m, 5H), 6,94 (d, J 9,0 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,26 (d, J 13,3 Hz, 2H), 2,99 (t, J 11,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (d, J 10,7 Hz, 2H), 1,53 (q, J 11,2 Hz, 2H), acrescido de um sinal obscurecido pelo pico de DMSO. Método D HPLC-MS: MH+ m/z 494, RT 2,10 minutos.
EXEMPLO 45
[00739] 1 -[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)piridin-2-il]-4-metilpiperidina-4-carboxilato de potássio
[00740] O Intermediário 39 (65 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e 2M solução aquosa de hidróxido de potássio (61 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 2 h. Mais 2M solução aquosa de hidróxido de potássio (0,24 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 1,5 h. Mais 2M solução aquosa de hidróxido de potássio (0,30 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação esfriada foi acidificada com 2M ácido clorídrico para o pH 2. A mistura foi dividida entre 1:10 iso- propanol/clorofórmio (6 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em 1:10 isopropanol/clorofórmio (2x6 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (6 ml), secados por sulfato de sódio e evaporados, para fornecer um sólido amarelo (55 mg). Uma segunda parte do Intermediário 39 (45 mg, 0,12 mmol) foi hidrolisada utilizando o procedimento anterior para proporcionar um sólido amarelo (32 mg). As bateladas foram dissolvidas em 1:10 isopropanol/clorofórmio (3 ml), combinadas e evaporadas. O sólido amarelo resultante (82 mg) foi dissolvido em etanol (5 ml), depois 2M solução aquosa de hidróxido de potássio (79 μL) foi adicionada. A mistura foi agitada em r.t. durante 1 h, antes da ser aquecida a 50 °C durante 2 h, depois a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação permaneceu uma suspensão. A mistura esfriada foi evaporada, e o sólido resultante foi dissolvido em uma mistura de isopropanol (7 ml) e água (3 ml) mediante o aquecimento com uma pistola de ar quente. A solução resultante foi agitada na r.t. durante 20 minutos, depois evaporada, para proporcionar o composto do título (80 mg, 71 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,93 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,70 (d, J 2,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,06 (m, 5H), 6,89 (d, J 9,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,00 (d, J 13,2 Hz, 2H), 1,30 - 1,21 (m, 2H), 1,07 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,27 minutos.
EXEMPLO 46
[00741] 3-[(2,5-Diclorofenil)metil]-2-metil-6-(1 -metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]- pirazina
[00742] Uma mistura de Intermediário 41 (183 mg, 0,47 mmol), iodo (119 mg, 0,47 mmol), ácido fosfínico (0,1 ml) e ácido acético (2 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 h. À mistura de reação esfriado foi adicionado solução aquosa de NaOH (2M) e DCM, depois a camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, EtOAc.hexanos, 0 a 100 %, depois MeOH: EtOAc, 0 a 20 %), depois ainda purificada por HPLC prepara- tiva, para proporcionar o composto do título (17 mg, 10 %) como um sólido branco. ÕH (400 MHz, DMSO-d6) 8,94 (d, J 0,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J 0,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J 2,4 Hz, 1H), 4,47 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,25 (3H, s). HPLC-MS: MH+ m/z 372, RT 2,15 minutos.
EXEMPLO 47
[00743] Ácido 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- i l)-pi rim id in-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxílico
[00744] À uma solução de Intermediário 43 (55,5 mg, 0,104 mmol) foi adicionada uma 2M solução de hidróxido de potássio em água (0,052 ml, 0,104 mmol) na r.t. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 24 h e deixada repousar na r.t. durante 48 h. Mais 2M solução de hidróxido de potássio em água (0,052 ml, 0,104 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante mais 24 h. A mistura de reação foi esfriada para r.t. e a mistura foi concentrada em ~2 ml, depois o sólido resultante foi filtrado e lavado com éter dietilico. O sólido foi dissolvido em água/DMSO (~6 ml) através de sonicação e aquecimento. O sólido precipitado foi descarregado, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir um sólido que foi triturado em DMSO/água. O sólido resultante foi filtrado, lavados com água e descarregado. O novo filtrado foi lavado com éter dietilico (2x2 ml). O extrato aquoso foi acidificado para o pH 5 utilizando uma 1M solução aquosa de HCI, depois extraído com éter dietilico (1x2 ml) e isopropanokclorofórmio (2x2 ml). O extratos orgânicos foram combinados e evaporados. O sólido resultante foi ainda purificado por trituração em EtOAc, para proporcionar o composto do título (11 mg, 19 %) como um sólido bege. õH (500 MHz, DMSO-d6) 12,28 (s, 1H), 8,97 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,76 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,10 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 4,26 (dd, J 13,7, 2,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J 13,7, 4,7 Hz, 1H), 3,78 (dt, J 12,1, 5,8 Hz, 1H), 3,39 (ddd, J 13,6, 8,5, 5,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,28 (dd, J 9,1, 4,2 Hz, 1H), 0,78 - 0,70 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT2,80 minutos.
EXEMPLO 48
[00745] 2-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- pirimidin-2-il]propan-2-ol
[00746] Uma mistura de Intermediário 6 (0,5 g, 1,36 mmol), 2-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (0,5 g, 1,89 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) diclorometano (30 mg, 0,037 mmol) e 2M solução aquosa de carbonato de sódio (3 ml) em 1,4-dioxano (12 ml) foi submetida ao tratamento de retirada de gás e agitada a 110 °C durante 2 h. A mistura de reação esfriada foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificada por cromatografia de coluna (SÍO2, EtOAc:hexanos, 80 a 100 %). O material resultante foi triturado em éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado, para fornecer 0 composto do título (64 mg, 10 %) como um sólido bege. õH (400 MHz, DMSO-d6) 9,37 (s, 2H), 9,09 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,55 (m, 6H). HPLC-MS: MH+ m/z 426, RT 1,99 minutos.
EXEMPLO 49
[00747] Ácido (1R,4R)-4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo [1,2- a]pirazin-6-il)pirimidin-2-il]cicloexano-1 -carboxílico
[00748] O Intermediário 45 (158 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml), etóxido de sódio (62 mg, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 18 h. Água (4 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 70 °C durante 22 h. Uma 6M solução aquosa de hidróxido de sódio (0,25 ml) foi adicionada e a reação foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi deixada esfriar, depois diluída com um 1M solução aquosa de hidróxido de sódio (10 ml) e lavada com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi descarregada. A fase aquosa foi acidificada para o pH 5 utilizando 6M solução aquosa de cloreto de hidrogênio para fornecer um solução turva, que foi extraída com uma mistura de 2-propanol/clorofórmio (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados por sulfato de sódio e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa. O material resultante (30 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml) e água (3 ml). Uma 1M solução aquosa de hidróxido de potássio (70 μL) foi adicionada, e a mistura foi submetida a sonicação até que uma solução fosse obtida. A solução foi concentrada para secura, água (1 ml) foi adicionada e a solução foi secada, para proporcionar o composto do título (29 mg, 88 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,28 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 7,43-7,08 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 2,76 (tt, J 12,0, 3,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,971,87 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 494, RT 2,82 minutos.
EXEMPLO 50
[00749] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- piridina-2-carbonitrila
[00750] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (16 mg, 0,01 mmol) foi adicionado à uma mistura completamente submetida ao tratamento de retirada de gás de Intermediário 6 (50 mg, 0,14 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina- 2-carbonitrila (47 mg, 0,2 mmol) em 2M solução aquosa de carbonato de sódio (0,22 ml) e 1,2-dimetoxietano (1,1 ml). A mistura foi aquecida em um tubo lacrado a 90 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e diluída com DCM (10 ml). A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura, depois secada por sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por FCC, eluição com um gradiente de metanol a 0 a 2 % em DCM. O produto bruto foi ainda purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o composto do titulo (24 mg, 45 %) como um sólido esbranquiçado. δH (250 MHz, CDCI3) 9,18-9,05 (m, 2H), 8,40 (dd, J 8,2, 2,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 2H), 7,01 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,66 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 392, RT 3,13 minutos.
EXEMPLO 51
[00751] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- piridina-3-carbonitrila
[00752] Tetraquis(trifenilfosfine)paládio(0) (31,4 mg, 0,03 mmol) foi adicionado à uma mistura completamente submetida ao tratamento de retirada de gás de Intermediário 6 (100 mg, 0,27 mmol) e ácido (5-ciano-piridin-3-il)borônico (60,27 mg, 0,41 mmol) em uma 2M solução de carbonato de sódio em água (0,65 ml) e 1,2- dimetoxietano (3,3 ml). A mistura foi aquecida em um tubo lacrado a 90 °C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e diluída com diclorometano (20 ml). A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e salmoura, depois secada por sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura bruta resultante foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (8 mg, 6 %) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, CDCI3) 9,21 (d, J 2,2 Hz, 1H), 9,06 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J 2,0 Hz, 1H), 8,54 (t, J 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,22-7,09 (m, 2H), 7,04-6,35 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,59 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 392, RT 2,98 minutos.
EXEMPLO 52
[00753] 1-[4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 1,2,3,6-tetraidropiridin-1-il]etan-1-ona
[00754] Trietilamina (0,07 ml, 0,49 mmol) e anidrido acético (23,23 μl, 0,25 mmol) foram adicionados à uma suspensão de Intermediário 46 (100 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (5 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (Método C) para proporcionar o composto do título (55,5 mg, 55 %) como um óleo marrom. ÕH (500 MHz, CDCI3) 8,96 (s, 1H), 7,69 (d, J 10,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J 14,4 Hz, 1H), 7,19-7,07 (m, 2H), 6,94 (t, J 8,5 Hz, 1H), 6,826,42 (m, 2H), 4,28 (d, J 5,8 Hz, 3H), 4,18 (d, J 2,8 Hz, 1H), 3,82 (t, J 5,7 Hz, 1H), 3,66 (t, J 5,7 Hz, 1H), 2,56 (d, J 1,8 Hz, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,15 (d, J 19,0 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 413, RT 2,31 minutos.
EXEMPLO 53
[00755] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1- (metanesulfonil)piperidina
[00756] O Intermediário 35 (100 mg, 0,24 mmol) foi colocado em suspensão em diclorometano (3 ml) na temperatura ambiente e trietilamina (0,07 ml, 0,49 mmol) foi adicionada, seguido por anidrido metanossulfônico (42,6 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por HPLC (Método C) para proporcionar o composto do título (83 mg, 75 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, CDCI3) 9,04 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,31 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J 16,7, 8,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,94 (d, J 12,0 Hz, 2H), 3,85-3,56 (m, 1H), 2,82 (d, J 6,0 Hz, 5H), 2,57 (s, 3H), 2,08 (d, J 12,3 Hz, 2H), 1,81 (qd, J 12,5, 4,0 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 451, RT 2,35 minutos.
EXEMPLO 54
[00757] 3-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-8- (metanesulfonil)-8-azabiciclo[3,2,1 ]oct-2-eno
[00758] O intermediário 47 (80 % de pureza, 110 mg, 0,2 mmol) foi agitado em diclorometano (5 ml) e trietilamina (42 μl, 0,3 mmol) foi adicionada. Após o esfriamento para 0 °C, cloreto de metanossulfonila (47 μl, 0,61 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi lavada com água (5 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi secada por sulfato de sódio e concentrada. O óleo amarelo bruto foi purificado por cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluição com 0 a 50 % diclorometano em uma solução de metanol a 10 % em diclorometano, para proporcionar o composto do título (62 mg, 64 %) como um óleo laranja escuro. ÕH (500 MHz, CDCI3) 8,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,28 (dd, J 13,9, 6,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J 5,5 Hz, 1H), 6,64 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,52 (q, J 6,3 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,97 (dd, J 16,7, 4,0 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,35-2,24 (m, 2H), 2,17 (ddd, J 17,8, 11,8, 6,3 Hz, 1H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 475, RT 2,73 minutos.
EXEMPLO 55
[00759] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1,3- tiazol-2-il]morfolina
[00760] O Intermediário 6 (150 mg, 0,41 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]morfolina (180 mg, 0,61 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml) e uma 2M solução de carbonato de potássio em água (0,6 ml) foi adicionada. A mistura foi esguichada com nitrogênio, depois complexo de Pd(dppf)CI2 com diclorometano (30 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 16 h, depois a 100 °C durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml), depois lavada com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O sólido bruto verde escuro resultante foi sucessivamente purificado por cromatografia em sílica, eluição com 0 a 100 % acetato de etila em heptano e 0 a 10 % metanol em acetato de etila, depois por HPLC preparativa (Método A), para proporcionar o composto do título (45 mg, 24 %) como um sólido esbranquiçado. õH (250 MHz, CDCI3) 8,90 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 6,98 - 6,33 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 4H), 3,58 - 3,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 458, RT 3,81 minutos.
EXEMPLO 56
[00761] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-6-(3,6-diidro-2H-tiopiran-4-il)-2-metil- imidazo[1,2-a]pirazina
[00762] O intermediário 6 (50 mg, 0,136 mmol), 2-(3,6-diidro-2H-tiopiran-4-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (46,07 mg, 0,2 mmol) e uma 2M solução de bicarbonato de sódio em água (0,43 ml) foram combinados em 1,2-dimetoxietano (2,2 ml) e a mistura foi submetida ao tratamento de retirada de gás completamente sob nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (16 mg, 0,014 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C em um tubo lacrado durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída utilizando diclorometano (10 ml). A mistura foi lavada utilizando uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2x5 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi secada por sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O óleo laranja bruto foi purificado por cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluição com 0 a 100 % acetato de etila em heptano, para proporcionar 0 composto do título (23,5 mg, 45 %) como um sólido amarelo. ÕH (500 MHz, CDCI3) 8,94 (s, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,16 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,88 (t, J 4,4 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,39 (dd, J 12,7, 10,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J 5,8 Hz, 2H), 2,69- 2,61 (m, 2H), 2,55 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 388, RT 3,06 minutos. EXEMPLO 57
[00763] 6-Bromo-3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazina
[00764] Ver o Intermediário 6.
EXEMPLOS 58 & 59
[00765] 1 -[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil](metóxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- pirazin-6-il)pirimidin-2-il]-1,4-diazepan-5-ona (Isômeros A e B)
[00766] O Exemplo 34 (96 mg) foi separado em seus enantiômeros do componente utilizando SFC em Chiralcel OD-H, eluição com 12 % isopropanol : 88 % CO2, para proporcionar o Isômero A (40,5 mg) como um sólido opaco e o Isômero B (37,9 mg) como um sólido opaco.
[00767] Isômero A (Exemplo 58): ôH (250 MHz, CDCI3) 9,06 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (d, J 8,7 Hz, 1H), 6,46 (t, J 73,6 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,00 (s,1H), 4,13 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).
[00768] Isômero B (Exemplo 59): ôH (250 MHz, CDCI3) 9,06 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (d, J 8,7 Hz, 1H), 6,45 (t, J 73,6 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,12 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).
EXEMPLOS 60 & 61
[00769] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)pirimidin-2-il]piperazin-2-ona (Isômeros A e B)
[00770] O Exemplo 37 (130 mg) foi separado em seus enantiômeros do componente utilizando HPLC em Chiralcel OD-H 25 cm, eluição com MeOH + 0,1 % dieti- lamina, para proporcionar o Isômero A (10 mg) como um sólido marrom claro e o Isômero B (12 mg) como um sólido marrom claro.
[00771] Isômero A (Exemplo 60): ôH (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (m, 3H), 8,89 (s,1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (dd, J 5,6, 3,8 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,23-6,91 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
[00772] Isômero B (Exemplo 61): ôH (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (m, 3H), 8,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (dd, J 5,7, 3,7 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,22-6,90 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,25 (s, 2H),4,01-3,95 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
EXEMPLO 62
[00773] [2-(Difluorometóxi)fenil]{2-metil-6-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]imidazo[1,2- a]-pirazin-3-il}metanol (Isômero B)
[00774] O Exemplo 16 (150 mg) foi separado em seus enatiômeros do componente utilizando HPLC em Chiralcel OD-H 25 cm, eluição com 15 % EtOH:85 % heptanos + 0,1 % dietilamina, para proporcionar o composto do título (36 mg) como urn sólido marrom claro. ÕH (500 MHz, acetone-dβ) 8,85 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,67 (dd, J 10,2, 1,8 Hz, 2H), 8,15 (dd, J 7,0, 2,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,41 (ddt, J 10,6, 7,3, 3,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,71 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,593,50 (m, 4H), 2,93-2,84 (m, 4H + água), 2,34 (s, 3H).
EXEMPLO 63
[00775] (1 R,5S,6r)-3-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6- il}pirimidin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila
[00776] Ver o Intermediário 25.
EXEMPLO 64
[00777] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] pirazin-6-il)-1- (metanesulfonil)-l ,2,3,6-tetraidropiridina
[00778] O Intermediário 46 (100 mg, 0,25 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (3 ml) na temperatura ambiente, depois trietilamina (0,07 ml, 0,49 mmol) foi adicionado, seguido por anidrido metanossulfônico (43 mg, 0,25 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h, depois concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC (Método C), para proporcionar o composto do título (52 mg, 47 %) como um sólido esbranquiçado. õH (250 MHz, CDCI3) 8,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19-7,05 (m, 2H), 6,94 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,82-6,40 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,00 (d, J 2,9 Hz, 2H), 3,52 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,60-2,56 (m, 2H), 2,55 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 449, RT 2,60 minutos.

Claims (13)

1. Composto de fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
Figure img0021
caracterizado pelo fato de que E representa -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH(CH3)- ou -C(CH3)(OH)-; Q representa -CH2-, -CH2O-, -CH2S- ou -CH2OCH2-; Z representa hidrogênio, fluoro, trifluorometil, metil, etil, n-propil, isopropil, isobutil, terc-butil, ciclopropil, ciclopentil, ciclo-hexil, oxociclo-hexil, fenil, bromofenil, cianofenil, nitrofenil, metoxifenil, difluorometoxifenil, trifluorometoxifenil metilenodioxi- fenil, metilsulfonilfenil, dimetilaminofenil, acetilaminofenil, metilsulfonilaminofenil, car- boxifenil, aminocarbonilfenil, metilaminocarbonilfenil, dimetilaminocarbonilfenil, ami- nocarbonilaminofenil, tetra-hidrofuranil, oxopirrolidinil, dimetilaminopirrolidinil, terc- butoxicarbonilpirrolidinil, indolinil, tetra-hidropiranil, piperidinil, etilpiperidinil, terc- butoxicarbonilpiperidinil, aminocarbonilpiperidinil, 2-oxo-3,4-di-hidroquinolinil, morfo- linil, azocanil, oxotiazolinil, furil, hidroximetilfuril, tienil, metilpirazolil, dimetilpirazolil, 4,5,6,7-tetra-hidroindazolil, benzoxazolil, metilisoxazolil, dimetilisoxazolil, metiltiazolil, aminotiazolil, benzotiazolil, metilbenzotiazolil, aminobenzotiazolil, imidazolil, metilimi- dazolil, metilbenzimidazolil, dimetil [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirimidinil, dimetilaminoetil- tetrazolil, piridinil, fluoropiridinil, cloropiridinil, cianopiridinil, metilpiridinil, (ciano) - (me- til) piridinil, trifluorometilpiridinil, oxopiridinil, metoxipiridinil, dimetilaminometilpiridinil, acetilaminopiridinil, carboxipiridinil, metoxicarbonilpiridinil, aminocarbonilpiridinil, (aminocarbonil) (fluoro) piridinil, metilamino-carbonilpiridinil, dimetilaminocarbonilpiri- dinil, hidrazinocarbonilpiridinil, quinolinil, isoquinolinil, (metil) (oxo) ftalazinil, pirimi- dinil, pirazinil, oxopirrolidinilfenil, dioxopirrolidinilfenil, (hidroxi) (oxo) pirrolidinilfenil, (amino) (oxo) pirrolidinilfenil, (oxo) oxazolidinilfenil, oxoimidazolidinilfenil, imidazolinil- fenil, metiltiazolilfenil, formiltiazolilfenil, imidazolilfenil, tetrazolilfenil, fenilpirrolidinil, hidroxifenilpiperazinil, (metil) (fenil) - pirazolil, oxoimidazolidiniltiazolil, hidroxifenil- triazolil, morfoliniltetrazolil, oxopirrolidinilpiridinil, (oxo) oxazolidinilpiridinil, oxoimi- dazolidinilpiridinil, piridiniltiazolilo, piridinotetrazolilo ou morfolinilcarbonilfenilo; V representa C-R22 ou N; R15 e R16 representam independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquil, trifluorometil, hidroxi, C1-6 alcoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6) alquilamino, arilamino, C2-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, formila, C2-6 alquilcarbonila, C3-6 cicloalquilcarbonila, C3-6 heterocicloalquilcarbonila, carboxi, C2-6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di(C1-6) alquilaminocarbonila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila ou di(C1-6) alquilaminosulfonila; e R21 representa hidrogênio, halogêneo, halo(C1-6)alquila, ciano, C1-6 alquila, trifluoro-metila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, hidróxi, hidróxi(C1-6)alquila, C1-6 alcóxi, difluoro-metóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, amino, amino(C1-6)alquila, C1-6 alquilamino, di(C1-6)alquilamino, (C1-6)alcóxi(C1-6)alquilamino, N-[(C1-6)alquil]-N-[hidróxi(C1-6)alquil]amino, (C3-7)heterocicloalquilamino, C2-6 alquil- carbonilamino, (C2-6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, (C1-6)alquilsulfonilamino(C1-6)alquila, formila, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, C2-6 alcoxicarbonila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di(C1- 6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila ou di(C1- 6)alquilaminossulfonila; ou R21 representa (C3-7)cicloalquila, (C4-7)cicloalquenila, (C3- 7)heterocicloalquila, (C3-7)heterocicloalquenila, (C4-9)heterobicicloalquila ou (C4- 9)espiroeterocicloalquila, qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, ciano (C1-6) alquila, C1-6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, C2-6 alcenila, hidroxi, C1-6alcoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, C1- 6alquiltio, C1-6alquilsulfonila, (C1-6) alquilsulfonila (C1-6) alquil, oxo, amino, C1- 6alquilamino, di (C1-6) alquilamino, C2-6 alquilcarbonilamino, C2-6 alcoxicarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, formila, C2-6 alquilcarbonila, carboxi, carboxi (C1-6) alquila, C2- 6alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonila(C1-6)alquil, tetrazolila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di (C1-6) alquilaminocarbonila, C1-6alquilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila, di (C1-6) alquilaminosulfonila, tetrazolil- alquila (C1-6C1-6) e aminocarbonila (C1-6) alquila; R22 representa hidrogênio, halogêneo, ciano ou C1-6 alquila; e R23 representa hidrogênio ou C1-6 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R21 representa hidróxi(C1-6)alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R21 representa 2-hidróxiprop-2-ila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIC), (IID) ou (IIE) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
Figure img0022
Figure img0023
em que: T representa -CH2- ou -CH2CH2-; U representa C(O) ou S(O)2; W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31) ou C(R32)(R33); R31 representa hidrogênio, ciano(C1-6)alquila, C1-6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, C1-6 alquilsulfonila, (C1-6)alquilsulfonil(C1-6)alquila, formila, C2-6 alquilcar- bonila, carbóxi, carbóxi(C1-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(C1- 6)alquila, tetrazolil(C1-6)alquila, aminocarbonila, aminocarbonil(C1-6)alquila, C1-6 alqui- laminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossul- fonila ou di(C1-6)alquilaminossulfonila; R32 representa halogêneo, C1-6 alcóxi, carbóxi, carbóxi(C1-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, tetrazolila ou aminocarbonila; R33 representa hidrogênio, halogêneo, C1-6 alquila, hidróxi ou amino; e E, Q, Z, V, R15, R16 e R23 são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIF) ou (IIG) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste:
Figure img0024
Figure img0025
em que R34 representa hidrogênio, halogêneo, hidróxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C16 alquilsulfonila, amino, C1-6 alquilamino ou di(C1-6)alquilamino; E, Q, Z, V, R15, R16 e R23 são como definidos na reivindicação 1; e W é como definido na reivindicação 4.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R34 representa hidrogênio ou hidróxi.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que E representa -CH2- ou -CH(CH3)-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q representa -CH2-.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Z representa hidrgênio.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R15 representa difluorometóxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes: 5-[3- (2,5-diclorobenzil)-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-1H-piridin-2-ona; [2-(difluorometoxi)fenil][6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2- a]pirazina-3-il] metanol; 5-{3-[2-(difluorometoxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}-2- metoxipiridina; 5- {3- [2- (difluorometoxi) benzil] -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -2- (pi- perazin-1-il) pirimidina; 5- {3- [2- (difluorometoxi) benzil] -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il} piridin- 2 (1H) -1; 4- (5- {3- [2- (difluorometoxi) benzil] -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il} pi- rimidin-2-il) piperazin-2-ona; 1- (5- {3- [2- (difluorometoxi) benzil] -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il} pi- rimidin-2-il) -1,4-diazepan-5-ona; 4- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- il) piridin-2-il] morfolina; 5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - 2- [4- (metanossulfonil) piperazin-1-il] pirimidina; ácido 2- {4- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - pirimidin-2-il] piperazin-1-il} acético; 6- {4- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pira- zin-6-il) pirimidin-2-il] piperazin-1- il} acetamida; [2- (difluorometoxi) fenil] {2-metil-6- [6- (piperazin-1-il) piridin-3-il] imidazo [1,2-a] - pirazin-3-il} metanol; 7- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - N- (oxolan-3-il) pirimidin-2-amina; 8- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il) pirimidina; 9- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- il) -pirimidin-2-il] -2-oxa-6- azaspiro [3.3] heptano; 10- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- il) pirimidin-2-il] -2,6-dimetilmorfolina; ácido 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pi- razin-6-il) pirimidin-2-il] piperidina-4-carboxílico; ácido (1R, 5S, 6r) -3- (5- {3- [2- (difluorometoxi) benzil] -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il} pirimidin-2-il) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano-6-carboxílico; etil 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pira- zin-6-il) pirimidin-2-il] -4-metilpiperidina-4- carboxilato; ácido 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pi- razin-6-il) - pirimidin-2-il] -4-metilpiperidina-4- carboxílico; 11- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - 2- (3- metoxipirrolidin-1-il) pirimidina; ácido 2- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pi- razin-6-il) - pirimidin-2-il] -2-azaspiro [3.3] heptano-6-carboxílico; ácido 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pi- razin-6-il) - pirimidin-2-il] -4-hidroxipiperidina-4- carboxílico; ácido (3S) -1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2- a] pirazin-6-il) pirimidin-2-il] piperidina-3- carboxílico; 12- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - 2- [4- (1H-1,2,3,4- tetrazol-5-ilmetil) piperazin-1-il] pirimidina; ácido (3R) -1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2- a] pirazin-6-il) pirimidin-2-il] piperidina-3-carboxílico; ácido 1- [5- (3- {1- [2- (difluorometoxi) fenil] -1-hidroxietil} -2-metilimidazo [1,2-a] -pirazin-6-il) pirimidin-2-il] piperidina- 4-carboxílico; ácido 1- [5- (3- {1- [2- (difluorometoxi) fenil] etil} -2-metilimidazo [1,2-a] pi- razin-6-il) - pirimidin-2-il] piperidina-4-carboxílico; ácido 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] (metoxi) metil} -2-metilimidazo [1,2-a] -pirazin-6-il) pirimidin-2-il] piperidina-4- carboxílico; 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] (metoxi) metil} -2-metilimidazo [1,2-a] - pirazin-6-il) pirimidin-2-il] -1,4 -diazepan-5-ona; ácido 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pi- razin-6-il) - pirimidin-2-il] pirrolidina-3-carboxílico; ácido 2- {4- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - pirimidin-2-il] piperazin-1- il} propanóico; 4- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] (hidroxi) metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) pirimidin-2-il] piperazin-2-ona; 3- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- il) pirimidin-2-il] -3,6-diazabiciclo [ 3.2.2] nonan-7-ona; 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- 11) - piridin-2-il] piperazina; 4- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- il) -4- metilpiridin-2-il] piperazin-2-ona; ácido 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pi- razin-6-il) - piridin-2-il] piperidina-4-carboxílico; 1- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- il) piridin-2-il] -4-metilpiperidina-4- de potássio carboxilato; ácido 3- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pi- razin-6-il) - pirimidin-2-il] -3-azabiciclo [4.1. 0] heptano-6-carboxílico; 2- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- il) pirimidin-2-il] propan-2-ol; ácido (1R, 4R) -4- [5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6- il) pirimidin-2-il] ciclo-hexano- 1-carboxílico; 5- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - piridina-2-carbonitrila; 6- (3 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -2-metilimidazo [1,2-a] pirazin-6-il) - piridina-3-carbonitrila; e etil (1R, 5S, 6r) -3- (5- {3- [2- (difluorometoxi) benzil] -2-metilimidazo [1,2- a] pirazin-6- il} pirimidin-2-il) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano-6-carboxilato.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (IIB) como definido na reivindicação 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um ingrediente adicional farmaceutica- mente ativo.
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