JPS60178817A - 筋弛緩剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は筋弛緩剤に関し、更に詳しくは一般式（但し、
Ｒは低級アルキル括、低級アルコキシ基又はハロゲン原
子を表わす。） で示されるキナシリノン誘藝体又はその薬理的に許容し
うる塩を有効成分としてなる筋弛緩剤に関ｆる。 本発明に係る新規化合物（ｉ）及びその薬理的に許容し
うる酸付加塩は優れた筋弛緩作用を有し。 とりわけ中枢性筋弛緩剤として有用な医薬化合物である
。倒えは、検体化合物の筋弛緩作用を回転棒法（使７１
３動物：マウス）により調べたところ。 本発明に係る２−フルオロメチル−３−

【２−メチル−
４−クロロフェニル）−６−アミ／−４（３Ｈ］−キナ
ゾリノンはメ７エネシン（化学８二３−（０−）リル）
−１，２−プロパンジオール〕に比べて約３６．６倍強
いＩｌ方弛緩作用を示しに。また１本発明に係る化合物
（Ｉ）は既知筋弛緩剤に比べて安全性が高く０例えば２
−フルオロメチル−３−（２−メチル−４−クロロフェ
ニル）−６＝アミ／−４（３Ｈ）−キナゾリノンはメフ
エネシンをで比べて約１２．７倍広い安全域（急性毒性
／ｌＬｉ３弛緩作用の比］を示した。 本発明に係る化合物としては、一般式（Ｉ）においてＲ
がメチル括、エチル仄、プロピル基、ブチル基の如き低
級（Ｃ１−４１アルキル基、メトキシ八、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基の如き低級（Ｃｌ−４１アル
コキシ基、フッＡ原子、塩Ａ原子、臭素原子の如きハロ
ゲン原子である化合物があげらイする。これらのうち好
ましい化合物としては、一般式ｔＩ）に８いて、Ｈがメ
チル基、メトキシハ、フッ素原子、塩素原子、又は臭素
原子であり、かつこれらの、λ禎基がフェニル基の３位
、４位又は５位に、ｄ（・たしている化合Ｉ向をあげら
れる。さらに好ましい化合物としては、−６式（１］に
おいてＲがメチル越、フッ素原子又は話、・ル原−ノー
であり隻 、７）’ｉ−）こイしらＵ）Ｉ＋２侠基がフェニル櫨の
３１立、４位又は５位に置換している化合・勿をあげら
４する。さらにより好工しい化合向としては一役式（１
）に８いてＲが塩Ａ原子であり、かつフェニル基の４位
に置換している化合物をあげらｎる。 本発明に係る化合向（Ｉ）　ｂ　Ｌ　＜はその薬理的に
ｄＦ　４　Ｌうる滑材加塩はか」述の如く社れた妨弛緩
作用を何し０頭力１憚症侯詳及び腰痛症等の筋緊張異常
亢進、痙性麻痺、神経性膀胱等の治ｂｘに適用すること
ができる。 本発明に係る化合物（Ｉ）は医薬として用０るＶこ際し
ては、遊離塩基としてもオたその薬理的に許容しうる酸
付加塩の形で使用することもできる。 薬理的に許容しうる酸付加塩としては０例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、過塩素酸塩、硝醗塩、硫酸塩、　ＩＩ　
７Ｑ？ｊｆＩ　、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
ｆｉｔ　ｉｌＸ　、ベンゼンスルホンｅ　、ｌｌａ　ｌ
　ｐ−トノ１ツエンスルポン酸；詰、スルファニリンｅ
塩等をあげることかでＡる。 本発明に係る化合物（Ｌ１又ｉ、ｆその薬理的に許若し
つる酸付加塩の投ｔ４礒は疾患の程度、息苦の年齢１体
重及び状態晟いは他の要因によっても異なるが、化合物
（Ｉ）又はその薬理的に許容しつる酸付加塩の１１１Ｉ
濱１日当りの投弓遣は体東１階当り釣０、０５−５．０
　’ＩＶ　、　ト））　ワけ０．１〜２．０−’９カ好
！　Ｌ。 い。 また、化合物（１１又（工その薬理的にｒｆ容しうる酸
付加塩は、経口的にも非径口的にも投手することができ
る。さらに化合物（Ｔ）又はその７理的に許容しうる職
は経口もしくは非経口投与に適した医薬用賦形剤と結合
又は混合して吏用Ｔることもできる。°賦形剤としては
、ｔ５ｉｌ＋えばてん粉、ラクトース、ゼラチン、グル
コース、Ｉ’に県、ステアリン酸マグネシウム、タルク
。買’吻浦、ベンジルアルコール、樹脂等をあげること
ができ、これら医溪用゛４剤は例オば、錠４１１．丸剤
、カプセル剤、坐４１１等の固型製剤としてもよく１ｍ
液、懸濁液、乳性等の液状製剤としてもよい。こｔｔら
は没菌されていてもよく、及び／又は安定剤、湿潤剤又
は乳化剤等シ〕浦助削等を含むものであってもよい。 本宛明ＶＣ係る化合物（Ｉ）は下記反応式で示される方
法により・１へすることができる。 （１［） ＴＴＶ） （Ｖ） （但し、Ｒは前記とｉ司−意を末を有する。）即ち、化
合物（１）は化合物（ＩＩ）とフルオロ酢酸（利又はそ
の反応性誘導体とを、Ｎ６合反応させて化合物（ＩＶ）
をＪＬ、該化合物（ＩＶ）を分子内閉環して化合物（Ｖ
）を製し１次いで化合、吻（Ｖ）を還元することにより
抑することができる。 化き物（Ｕ、）と化合物（ｂｌＪとの縮合反応は心当な
溶媒（例んば、ジメチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメ
ナルアセ奔ミド］中脱水剤（例えハ、ジシクロへ千ジル
カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
）の存在下１５〜１００℃で実施するのが好ましい。 一方、化合物（ＩＩ）と化合物（ｌＩｒＪの反応性訪導
体（例スーは、殻無火物、Ｈｉｌｚｓライド】との縮合
反応は１凶当な溶メｊ某（例えば、テトラヒドロ７ラン
・ジオキサン、ジメ上ルホルムアミド］中脱ｉｔ則（例
えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸アルカＩＩ　
金・ｊ４　、　ｊ、ｑ　Ｃ’、支Ｊ（、ｊ：　＋’　／
Ｌ／　／７す＆　ｉＩ、４１の存在ドー２０〜１００℃
で友嘩−ぐるのが吐土しい。 （し合・吻（ＩＶＩ　１０分子内・！１１環反応は１当
な溶媒（例えＩｊ　、　（ｑＬ＋空、トルエン、ジｔ　
Ｆサン）１０玉フ・ン比ホー′ｌ讃・エーテル嘴体又は
無水酢浚の存在１’９０〜１２０℃でプ３施ｆるθ〕が
好ましい。 化合物＋Ｖｌの還元反応はＡ１な溶媒（例んは。 水、メタノール、エタノール、　酢設、エーテル。 テトラヒドロ７ラン又はこれらの混合物）中−１蓮 ０〜８０℃・′こＢいて噂元ギ１（スズ、鉄、ｌｉＪ話
もしくｔま・ｄ化、１５−スズＩ：臭化水素酸１ｇ酸、
酢設もしくはプロピオン酸とのｍ　ｉ’；せ）で処ｌ！
Ｉｌ！すること（・てより夷！血するＸＩ）　ｌ或いは
化合′勿（Ｖ）を適当な溶媒中（例えば酢酸、エタノー
ル、テトラヒドロ７ラン］中水木ガス雰囲気）’　、　
ａ’Ａ媒（例えは、）寸ラジウム・炭４−．パラジウム
・硫、償バリウム、パラジウム黒、ラネーニッケル、ラ
ネーコｔ＜ｌレト、　Ｃ６１し白金）の存在ドに接触還
元（常圧または加匝下。 １０〜１００℃）することにより実施すること力＼でき
る。 尚、上記１ネイ斗化合物（旧は式 で示される５−ニトロイサト−ａ酸頌水吻と一般式（但
し、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるアニリ
ン誘導体とを反応させることにより製することができる
。 ’Ｊｉ！　′ａ例 （ａｌ　筋弛緩作用（回伝埠法） ０、５％カルボキシメチルセルロースナト＋３ウム塩水
溶液に溶解又は懸濁した検体を１群６匹の）ｊｆｆｌ性
マウス（ｄｄＹ糸１体ｍ：　１　ｄ〜２０　Ｗ　）ＶＣ
＜ｉｋ。 投与した。検体投！−５，ｔ＆、マウスを回転棒（直径
３゜５　ｃｍ　＋　７．５　ｒ、ｐ、ｍ、で回転）に−
１に時間ごとに載せ、１分間に欅ス１）ら２回以」−落
−ド）るマウスの数を７））ぞえ、検体の５０鳴有効ｔ
ｊｔ（ＥＤｓｏ）をｐｒｏｂｉｔ法により算出した。 ＋ｂｌ　急性１１１性 ０．５呪カルボキシメチルセルロースナトリウム１話水
溶液に溶解又は懸濁した検体を１詳６匹の雄性マウスｔ
ｄｄＹ系、体市＝１８〜２０ｙ）に経口投与しＴこ。険
体投ｑ侵７２時間の死亡区数から５０％枚死喰（ＬＤ関
］をｐｒｏｂｉｔ法により算出した。 比較検旧しムニ８化合物中０例えばもつとも優れた成績
を示した２−フルオロメチル−３−（２−メチル−４−
クロロフェニル１−６−アミノ−４（３Ｈ］−キナゾリ
ノン（表記載の“本発明化合物”　）の実鹸結果は下記
第１表の曲りである。 第１表 〔目的化合物の調整〕 （岱造例　１］ （１）５−ニトロイサト酸無水物４．１６　Ｆ　、　２
．４−ジメチルアニリン３．６ｙ及びキシレン２５−を
混合し８３０分、ｉｊｊ加熱還流する。反応終了後０反
応液を冷却して析出品をろ取する。得られた結晶をジメ
チルホルムアミド・エタノール混液より再結晶すること
によりｈ−（２−丁ミ／−５−ニトロベンゾイル）−２
，４−ジメチルアニリン４．７Ｖを貸色針状品として得
る。 収率：８２％ Ｍ、Ｐ、２０９−２１０℃ （２１Ｎ−（２−アミ／−５−ニトロベンゾイル１−２
．４−ジメチルアニリン４．０　Ｐ　トビリジン２゜３
６Ｖのテトラヒドロフラン５〇−溶液に水冷トフルオロ
アセチルクロリド２．１８７を滴トし・ついで室温にて
５時間かく拌する。反応終了後１反応液よりテトラヒド
ロ７ランを減圧留去し、残渣に水１００−を加入る。析
出品をろ取し、インプロパツールでｅｈ争ｉ、ジメチル
ホルムアミド・工タノール（１：２）／ｌ！液より再結
晶することにより無色針状晶としてＮ−（２−フルオロ
アセトアミド−５−二トロベンゾイル）−２，４−ジメ
チルアニリン４．３７を得る。 ’、　Ｐ、２２７−２２９℃ Ｎ　％Ａ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：　２．２４＋３
Ｈ，ＩＩＪ、２．３２（３Ｈ，１！’ｉ、０９（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝４６８Ｚ）　、６．９−７．４（３Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ　ｉ＋）　。 ８．４８（ｌ　Ｈ，ｄ　、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、　Ｊ＝
３Ｈ２Ｊ　、　８．８２（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｙ、）
３．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ　１．１０．６０（Ｉ
Ｈ，ｓ）。 １２．１８（ｌ　Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ　）＋３１１４−
＋２−フルオロアセトアミド−５−ニトロベンゾイルｌ
−２，４−ジメチルアニリン４．０りを１詐ｒ２３０　
ｍ／と三フッ化ホウ累・ジエチルエーテル錯体３．５７
の混合液に加え＋　１＋）＜拌ド１００〜１０５℃にて
３０分間加熱する。反応終了後。 反応液を冷却し、１作６λを減圧丁留去する。残シ奔に
水５〇−ン加え、更に炭ヤカリウムを加えて中和する。 該混合物をクロロホルムで抽出し、水洗ｃＱｉ＞Ｚ　燥
ｆ−６゜ついでクロロホルムを留去し、残渣にインプロ
パツールを加え、析出晶をろ取する。得られた納品（３
，０１１’　、　Ｍ、Ｐ、１９３〜２００℃ンをジメチ
ルホルムアミド・エタノール（１：ＳＭ♂昆液より再結
晶することにより２−フルオロメチル−３−（２，４−
’ジメチルフェニルノー６−ニトロ−４（３８１−キナ
ゾリノン２．６２を無色プリズム晶として得る。 Ｍ、Ｐ、２００−２０２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤに］、ａ　）　δ　二　２．１１［３
Ｈ，９１，２，４４（３Ｈ，Ｉ］　ン。 ４．９６（２Ｌｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ）＋６．９−７．４＋
３Ｌｎｕ。 ７、＜１４　（ｌ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝０１（ｚ　１．８
．５８（ＩＨ、ｄ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｊ＝３Ｈｚ
　）９．１２［Ｉ　Ｈ、＋ｉ　、　Ｊ＝３Ｈｚ　）＋４
１２−フルオロメチル−３−（２，４−ジメチルフェニ
ル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン２．０１
１１をメタノール３５−にけん濁し、１亥了後、室温足
て一皮かく拌する。反応終了後１反応液よりメタノール
を識Ｆｈ　’Ｆ　１３′７失し、残５査に水を加えた後
、炭酸水素ナトリウムを加えて中和する。該混合物にク
ロロホルムを加え、よくかく拌した後、不溶物をろ別し
、ろ液ρ）らクロロホルム層を分取する。該クロロホル
ム層を乾燥後、減圧下請にして結晶性’ｔ’ｉｉ斤を得
６゜得られ１こ結晶（１，４７）ノーインプロパ／−ル
より再結晶することにより２−フルオロメチル−３−（
２，４−ジメチルフェニル）−６−アミノ−４（３Ｈ）
−キナゾリノン１．２ｇを微８７色プリズム品として得
る。 Ｍ、Ｐ、１７５−１７７℃ ＩＩ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、１δ：　２．１０（
３）ｉ、ｓｌ、２．４２（３Ｈ，ｓｌ３．８５Ｌ　２）
１　、ｂｒｏａｄ　ｓＪ、４．９３（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝
４７Ｈｚ　）　。 ６．９−７．３（４４（、Ｉｌｌ　１　、７．５８（１
）１　、ｄ　、　Ｊ＝３８ｚ　）　。 ７．６３１１　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８１（ｚ　＋（裂ａ＋
＋’！　２ノ ゴー （１）　遁造例ｎ　−ｆｉｌ記載の方法に準じてＮ−ｂ
ミノ−５−二トロベンゾイル）−２−メチル−４−クロ
ロアニリンを得ル。 ＪＰ、２１９〜２２１℃ １２）Ｎ−＋２−アミ／−５−二トロペンゾイル】−２
−メチル−４−クロロアニリン３．３Ｙ及びピリジン１
．６　Ｗ　ｆ、テトラヒドロ７ラン６０−に溶解し＊　
水冷＋ハ）＜押下フルオロアセチルクロリド１．９３５
’５：滴ド１な、氷冷１３０分間かく拌し、川に室温で
２時間かく拌する。反応終了後１反応液よりテトラヒド
ロ７ランを減圧丁留去し、残３１〒に水を加えて析出品
をろ取する。該結晶をジメチルホルムアミド、エタノー
ルｔｔ：３＋混液より１１１結晶することによりＮ−Ｉ
　２−フルオロアセトアミド−５−二トロベンソイル）
−２−ノナルー４−グロロ了ニリン３．６ｆ！を無色針
状晶としてｊ！４　；り。１Ｍ、Ｐ、２３８−２３９℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ＋　ＤＭＳＤ−ｄａ　）δ：　２．２８［３
Ｈ，ｓｌ、５．０７（２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝４５Ｈｚ’）、７．２３−７．５９（３Ｈ，ｍ
　ｔ、８．４２ｔｌＨ＋ｄ、ｄ　。 Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）　、ｇ、７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９８ｚ）。 ８．８７（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝３Ｈｚ　ｌ　、　ＩＱ、（
５４（１１（、ｓ　）１１．９８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　
１１）＋、’３１　Ｎ　−［２−−ｙルオロアセチル−
５−二トロベンゾイル）−２−メチル−４−クロロアニ
リン２２、０　ｉｌｌを酢Ｃｅ　１７０　ｍｌＶｃｍ解
し、ついで三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体２０
１を加入。 かく・押下９５〜１００℃で３０分間力）く拌する。 反応１％　Ｔ　ｎ　、　！！＜６液を冷却し、酢酸を減
圧ド留去でる。残ジ配にｊＫを加え、川に炭酸水素す）
　＋１ウムを加えて中和し１こ後、クロロホルムで抽出
する。 該クロロホルム抽出液を水洗、乾燥後減圧上乾固する。 結晶性残渣にインプロパツールを加え、ろ取゛「る。つ
いで得られた結晶をジメチルホルム了ミド・エタノール
（１：２）混液より再結晶τることにより２−フルオロ
メチル−３−（２−メチル−４−グロロフェニル）−６
−二トロー４（３Ｈ）−キナゾリノン１８．５νを肌Ｂ
プリズム品としてｆ尋る。 輻、ｌ’、１’１Ｏ−１９２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳυ−ｄａ　）δ　：　２．１３（３
）１．１１Ｊ。 ５．１１（２Ｈ１ｄ＋Ｊ＝４５Ｈｚ３．７−３０−７．
８２（３Ｈ，ｍｌ。 ８．００（１Ｂ　、ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ　）　、　８．
３０（ｌ　Ｈ、ｄ、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ、＋Ｊ＝２Ｈ１８
，８３（１１１、ｄ　、　Ｊ＝２８Ｚ　）（４）２−フ
ルオロメチル−２−（２−メチル−４−グロロフェニル
）−６−二トロー４（３Ｈ）−キナゾリノン１７．５ノ
をメタノール２６０ｄＫけんＪ：’４　Ｌ　、該けん１
２液に塩化第一スズ・２水相物４５．９１の０塩酸３　
！１．１−溶液を水冷・かく拌−ド閉 に滴下した後、水冷−Ｆに更に１時鴫ＩＩＸり拌τろ。 ついで室温にて一夜ｐ）（拌する。反応終了段０反応液
・上水１．Ｊｒ／に注入し６災１に忍ナトリウムを加え
て、液性をｐ］１４〜５に調整する。該混合１４液に・
クロロホルム５００−を加えて、よくρ）＜拌した設、
不溶物をろ別し、クロロホルムで洗浄する。ろ液及び洗
液よりグロａホルム者を分取し、乾燥する。このクロロ
ホルム液を械匝ドに固し、残氏にインプロパ／−ルを加
え、析出品をろ取する。＋ｊｌられた結晶（１４，８Ｆ
、Ｍ、Ｐ、１８８−１９１℃］をエタノールより再結晶
することにより２−フルオロメチル−３−（２−メチル
−４−クロロフェニル］−６−丁ミノ−４（３ＨＪ−キ
ナゾリノン１３．３ｙを無色プリズム品として得る。 Ｍ、Ｐ、１９１−１９３℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（（ｌ［ＪｃＬｓ　）δ：　２．１０（３１
（、ｇ　）　、　−１，１７（２８、ｂｒｏａｄｓＪ、
４．９２＋２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４（５Ｈｚ）、６．９４−７
．７２（６）１．ＩＩＩＪ（製造例　３−８Ｊ 山　製造例１〜（↓Ｌ記載の方法に準じてド記第２表の
化合物を得る。 表　２ （２１製造例１−　［２１又は卿造例２−ｆ２＋記載の
方法に賠じて下記第３表の化合物を得る。 Ｇ　ｕ　Ｃ）１２　Ｆ　（（ｙ　Ｊ ３ ＋３１　製造例１−１３１又は製造例２−１３１記載の
方法に嘔じてド記第４表の化合物をｆυる。 表　４ （・１）力造倒ｉ−ｔ、４１又は製造例２−１＝ｚｌ記
載の方法に串じてド記第５表の化合物をｆｌる。 ５ 自発手続補正書 昭和夕２年ｑ月／／口 １、事件の表示 電弛＃弄４ ３、補正をする者 ｊ、ｉＦ件との関係　特許出願人 人１１＜府大阪市東りメ道修町３１’１１２Ｌ番地（〒
５４１）（２９５）　Ｉｌ１辺製薬株式会社 代表者松原一部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３　Ｔｌ−１＋　ｃ＋番８９弓
（〒５３２）５、補正により増加する発明の数 補　正　の　内　容 １、明細書第２頁下から８行目の ｒ３−　（ｏ−ト　リ　ル　）−」　をｒ３−ｔｏ−ト
リルオキシ】−」　に訂正する。 ２、明細書第２頁下から２行目乃至最下行の「筋弛緩作
用の比」　を 「筋弛緩作用」　に訂正する。 ３、明細書第１３頁第５行目の 「２．４−ジメチル」　を 「２，４−ジメチル」　に訂正する。 ４、明細井第１５頁下から４行目の ｒ−２−（２−メチル−」　を ｒ−３−（２−メチル−」　に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
   ロゲン原子を表わす、、１ で示されるキナゾリノン誘導体又はその薬理的に許容し
   うる酸付加塩を有効成分としてなる筋弛緩剤。