CS405291A3 - 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy - Google Patents

2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy Download PDF

Info

Publication number
CS405291A3
CS405291A3 CS914052A CS405291A CS405291A3 CS 405291 A3 CS405291 A3 CS 405291A3 CS 914052 A CS914052 A CS 914052A CS 405291 A CS405291 A CS 405291A CS 405291 A3 CS405291 A3 CS 405291A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
compounds
mmol
compound
Prior art date
Application number
CS914052A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Philippe Manoury
Jacques Froissant
Jean-Pierre Merly
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CS405291A3 publication Critical patent/CS405291A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i - 1 -
170514/JT JUDr. J. TKAPLOVA A PARTNEŘIadvokátní a patentová kancelář170 00 Praha 7, U průhonu 36 í "0 Γ ·*-" »«· - * 43 3 $ o> •o x c:· •-Ό c? ' · -j, c· ' Ϊ» j ><__ — ol — Q -< t n f cc o 1-, Έμύί .Ob jejich pří- pravý a jejich použití v terapii
Ohiast techniky
Vynález se týká derivátu 2-aminopyrimidin-4-karboxnmi-du, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém n
P R1
X báz: znamena 2, 3, 4 nebo 5,znamená 0 nebo 1, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aznamená jeden nebo několik atomů nebo skupin zvolenýchz množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atomchloru, meťnoxy-skupinu, isopropylovou skupinu a cyklo-propylovou skupinu.
Tyto sloučeniny se mohou vyskytovat ve stavu volnýchnebo ve stavu adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připravenyzpůsobem podle vynálezu, který je schematicky znázorněn nadále uvedeném reakčním schématu 1.
Případně substituovaný piperazin obecného vzorce II (ve kterém X a p mají vvše uvedení význam) se uvede v reakcim ^ . * s halogenovaným reakčním činidlem obecného vzorce III (ve kte- 2 rém Y znamená atom halogenu, n má výše uvedený význam a buďR^ má výše uvedený význam a R znamená ochrannou skupinu amino-vé funkce, například trifenylmethylovou skupinu, nebo R a Rdohromady tvoří ochrannou skupinu, jakou je ftalimidová skupina,jak je to popsáno v J. Med. Chem. (1983), 31(10), 1968-1971, J. Med. Chem,. , ( 1 9 3 9 ) , 32 ( 8 ), 1 921 -1 926 a v Chem. Pharm. Bull(1989), 37(1), 100-105. Reakce se provádí v aprotickém roz-pouštědle, jakým je diraethylformamid, v přítomnosti báze, kte-rou je bud organická báze, jakou je tr iethylamin, nebo mine-rální baze, jakou je uhličitan draselný, při teplotě 40 až80 °C. Získá se piperazin obecného vzorce IV, u kterého se .potom provede odstranění ochranné skupiny z koncové alkylami-nové funkce: v případě, že R znamená trifenylmethylovou sku-pinu, působí se plynným chlorovodíkem v alifatickém alkoholu,například v methanolu, při teplotě 0 až 60 °C; v případě, žeR a R dohromady tvoří ftalimidovou skupinu, postupuje se způ-sobem, který je analogický se způsobem popsaným ve výše cito-vané literatuře, přičemž se například působí hydrazinem. Tímto způsobem se získá amin obecného vzorce V, kterýse uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem obecnéhovzorce VI v aprotickém rozpouštědle, například v dimethyl-formamidu, v přítomnosti báze, například v přítomnosti uhli-čitanu draselného, při teplotě 20 až 40 °C za vzniku derivá-tu 2-aminopyrimidin-4-karboxamidu obecného vzorce I.
Reakční schéma 1
(CH~)z n 1 (III) v
/X 1
R. (V) (CH„ ) 2 n
(I) Některé sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém p zna-mená 0, jsou popsané v patentech DE 2143730, DE 2314114, DE 3524635, US 3398151 a US 4748240.
Halogenované reakční činidlo obecného vzorce III jebu5 komerčně dostupné v případě, kdy a R tvoří dohromadyftalimidovou skupinu, nebo v případě, kdy R1 znamená atom vo-díku nebo methylovou skupinu, může být připraveno podle ná-sledujícího reakčního schématu 2, podle kterého se (P-halogen- alkylamir. obecného vzorce VII uvede v reakci se sloučeninouobecného uzorce RC1, zejména s tritylchloridem, v inerznínhalogenovaném rozpouštědle, jakým je dichlormethar., v přítom-nosti organické báze, jakou je trletnylamin, oři teplotě 20až 30 °C.
Reakční schéma 2
RCl/Et3H
(VII) (ΙΖΞ) 2-Chlorpyrimidin-4-karboxamic. obecného vzorce VI můžebýt připraven podle následujícího reakčního schématu 3, poulekterého se na 2-chlorpyrimidin-4-karbonit.rii obecného "zorceVIII působí plynným chlorovodíkem v kyselině mravenčí. 2-Chlor-pyrimidin-4-karbonitril se připraví postupem, popsaným v J.Het.Chem. (1964), 1, 130-133.
Reakční schéma 3
V následující části popisu bude vynález objasněn po- mocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vy-
nálezu, který je definován formulací patentových nároků. V těchto příkladech se detailně popisuje příprava několika slou- cenin podle vynálezu. Čísla, uvedená v zavork?.ch ί zaklav-,těchto příkladů, odpovídají číslům sloučenin uvedeným v dálezařazené tabulce. Chemické struktury připravených sloučeninbyly potvrzeny výsledky elementární mikroanalýzy a infračerve-nými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Příklady provedení vynálezu Příklad 1(sloučenina č.5) 2-//2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/py4-karboxamidfumarát rimictin-
Stupeň a 2-B.rom-K- (trifenylmethyl) ethanamin
Do baňky o obsahu 2 litrů udržované pod atmosféroudusíku se zavede 272,1 g (976 ratolů) trifenylchlormethanu, 800 ml dichlormethanu a 200 g (976 mmolů) 2-bromethanamin-hydrobromidu. Směs se míchá a za. míchání se k ní po kapkáchpřidá 300 ml triethylaminu, načež se v míchání pokračuje podobu 48 hodin. Vyloučený triethylaminhydrochiorid se oddělí,k filtrátu se přidá voda, organická fáze se oddělí, oromyjevodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpa-řením. Získá se olej, který se přečistí cnromatograficky nasloupci silikagelu.
Po rekrystalizaci ze směsi dichlormethanu a cyklohexanuse získá 273,17 g pevného bílého produktu.
Teplota tání: 108 až 109 °C.
Stupeň b 2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-1-yl/-M-(trifenylmethyl)ethan-amin
Do baňky o obsahu 500 ml, vybavené chladičem a udržo-vané pod atmosférou dusíku, se zavede 10 g (27,3 mmolu) 2-brom- 6 N- (tri feny Inethyl) ethar.air.inu , 200 ml acetoni tri lu , 5,15 g(27,3 ffiKolu? 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu, 5,6 g bezvodéhouhličitanu draselného, několik zrnek iodidu sodného a 1 ml "a to zanrivň na noci zpětným chladičem po dobu 15 hodin, načež se odpaří rozpouš-tědla, ke zbytku se přidá voda a dichlormethan, organickáfáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným azbaví rozpouštědla odpařením. Získá se viskózní olej, kterýse přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlor-methanu. Izoluje se 9,24 g produktu.
Stupeň c) t 2-/4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-1-vl/ethanamintrihydrochlorid
Ke slou met hanolu, nač va t po dobu i 0 na se odfiltru se 5,33 g pevn :enině z předcházející stupně se přidá 400 mlž se po homogenizaci nechá roztokem probublá-minut plynný chlorovodík. Vyloučená sraženi-e, promyje methanolem; a vysuší za vakua. Získá;ho bílého produktu.
Stupeň d 2-//2-/4- ( 2-Methoxyf enyl) piperazin-1 -yl/ethyl/amino/pyrimi-din-4-karboxamidfumarát
Do baňky o obsahu 500 ml, vybavené chladičem a udržo-vané pod atmosférou dusíku, se zavede 5,33 g (15,36 mmolu)2-/4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-y1/ethanamintrihydrochlori-du, 2,44 g (15,36 mmolu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 200 ml acetonitrilu a 12 ml triethylaminu. Tato směs se za-hřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin,načež se nechá vychladnout, rozpouštědlo se odpaří, ke zbyt-ku se přidá voda a dichlormethan, organická fáze se oddělí,promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zbaví rozpoštěd-la a zbytek se vyjme ethylacetátem. Nečistoty se oddělí filtrací a filtrát se odpaří. Získá se 1,86 g pevného produktu.Teplota tání: 185 až 187 °C (za rozkladu). 1,85 g (5,19 mmolu) tohoto produktu se zavede dobaňky o obsahu 1 1, načež se k obsahu baňky přidá 0,602 c(5,19 mmolu) kyseliny fumarové a vše se rozpustí v horkémmethanolu. Roztok se zfiltruje, filtrát se zahustí a nechávychladnout. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rekrystali-zuje z methanolu, načež se vysuší za vakua. Nakonec se izolu-je 1,58 g fumarátu.
Teplota tání: 224 až 225 °C. Příklad 2 (sloučenina č.11 ) 2-//2-/4- ( 2-Cyklopropylfenyl )piperaz.in-1 -vl/ethyl/methylami-no/pyrimidin-4-karboxamidfumarát
Stuneň a 2-Chlor-N-methyl-N-{trifenylmethyl)ethanamin
Do baňky o obsahu 2 1 se zavede 133,95 g (1,85 molu)2-(meťnylamino)ethanolu a 500 ml dichlormethanu, načež sesměs nechá po dobu dvakrát pěti minut s intervalem 30 minutprobublávat plynným chlorovodíkem. Roztok se potom částečnězahustí, načež se k němu pomalu v průběhu jedné hodiny a 30minut přidá 145 ml (1,98 molu) thionylchloridu. Reakční směsse míchá po dobu 10 hodin při okolní teplotě, načež se za-hřívá na teplotu 50 °C po dobu dvou hodin. Směs se nechá vy-chladnout, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se dvakrát vyjmetoluenem, který se odpaří. Zbytek se promyje směsí diethyl-etheru a pentanu a vysuší za vakua v přítomnosti oxidu fos-forečného. Získá se 230,18 g 2-chlor-M-methylethanaminhydro-chloridu. 46,17 g tohoto produktu (355,1 mmolu) se zavededo baňky o obsahu 1 1, vybavené ampulí s bromem a uspořáda-né pod atmosférou dusíku, načež se k obsahu baňky přidá 100 g(358,7 mmolu) trifenylchlormethanu a 400 ml dichlormethanu,načež se směsi pomalu přidá 100 ml triethylaminu. Směs se mí-chá po dobu-dvou dnů, načež se k ní přidá voda, organická fá- 8 ;r. sodným a zba- chrorratogra- '.•luční soustav?, rekrystalizaci :iny. ze se oddělí, promyje vodou, vysuší r.ad síranví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistíficky na sloupci silikagelu, přičemž se jakopoužije směs dichlormethanu a cyklohexanu. Poz cyklohexanu se získá 79 g požadované sloučeTeplota tání: 161 až 163 °C.
Stupeň b 2-/4-( 2-Cyklopropylf enyl Jpiperazin-1 -yl/-h’-methylethanamin-trihydrocnlorid
Do baňky o obsahu 500 ml, vybavené chladičem a uspořá-dané pod atmosférou dusíku, se zavede 9,0 g (44,4 mmolu) 1-(2cyklopropylfenylJpiperazinu, 200 ml dimethylformamidu, 15 g(44,4 mmolu) 2-chlor-N-methyl-M-(tri fenylmethyl.) ethanaminu a9 g uhličitanu draselného a směs se zahřívá třikrát po dobu6 hodin na teplotu 96 C. Rozpouštědlo se odpař vyjme vodou a dichlormethanem, organická fáze se oddělí, pro-myje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědlaodpařením. Získá se 4,17 g 2-/4-(2-cyklopropylfenyl)piperazin 1-yl/-N-(trifenylmethyl)ethanamin ve formě oleje, který se rozpustí ve 200 ml methanolu, načež se získaným roztokem pro-bublává po dobu 10 minut plynný chlorovodík. Směs se potomzahustí, načež se ponechá dva dny stát. Vyloučená sraženinase oddělí filtrací. Získá se 2,94 g požadované sloučeniny.
Stupen c 2-//2-/4-(2-Cyklopropylfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/methylami-no/pyrimidin-4-karboxamidfumarát
Do baňky o obsahu 500 ml, vybavené chladičem a uspořá- dané pod atmosférou dusíku, se zavede 2,7 g (7,31 mmolu) 2- /4-(2-cyklopropylfenyl)piperazin-1-yl/-y-methylaminu, 1,15 g (7,31 mmolu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 8 g uhličitanu draselného a 200 ml acetonitrilu a tato směs se zahřívá na 9 teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakčnísměs se rotora nechá vychladnout, rozpouštědlo se odpař.1., zby-tek se vyjme vodou a dichlormethanem, organická fáze se oddě-lí, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví roz-pouštědla odpařením, načež se získaný zbytek přečistí chroma-tograficky na sloupci silikagelu. Po rekrystalizaci se získá2,223 g požadované sloučeniny ve formě volné 'oáze.
Teplota tání: 162,5 až 163,5 °C.
Fumarát se připraví přidáním 0,678 g (5,84 mmolu) kyse-liny fumarové a potom methanolu při teplotě 30 °C až k dosaže-ní úplného rozpuštění pevného podílu. Směs se zfiltruje, filtrálse zahustí a nechá vychladnout. Vyloučená sraženina se oddělífiltrací, promyje methanolem a potom diethyletherem a rekrysta-lizuje z methanolu. Nakonec se izoluje 1,67 g fumarátu.
Teolota tání: 177 až 130 °C. Příklad 3(sloučenina 5.14} 2-//3-/4-(3-Chlorfenyl)piperazin-1-yi/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidfumarát
Stupeň a 2-Chlorpyrimidin-4-karboxamid
Do baňky o obsahu 1 litru, vybavené magnetickým míchad-lem a obsahující 131,9 g (946 mmolu) 2-chlorpyrimidin-4-kar-bonitrilu, se zavede 338 g 98% kyseliny mravenčí a směsí senechá procházet po dobu jedné hodiny a 30 minut mírný proudplynného chlorovodíku. Reakční směs se potom nechá přes nocv klidu, pevný podíl se izoluje na skleněné fritě a přečistírekrystalizaci s filtrací za tepla ze směsi nitromethanu aethylacetátu. Tímto způsobem se po vysušení za vakua a teplaizoluje ve třech sledech 107,03 g pevného šedého produktu.Teplota tání: 152,5 až 154 °C.
Stupe”, b 3-3rom-K- (trifenylnethyl )propanamin
Ke 153,3 g (0,7 molu) 3-brompropylaminhydrobromi du vroztoku ve 200 ml dichlormethanu sc přidá 139,5 (0,5 molu)chlortrifenylmethanu v roztoku ve 200 ml dichlormethanu. Po-tom se pomalu v průběhu 3 hodin přidá 132,0 g, tj. 180,3 ml(1,3 molu) triethylnmirn. Z í ská sc heterogenní bělavá směs,která se míchá po dobu 14 hodin. Směs se nalije do vody, organicka fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouš-tědla odpařením, přičemž se získá 220,5 g olejovitého produk-tu. Zbytek se vyjme směsí cyklohexanu a toluenu v objemovémpoměru 1:1 a nerozpuštěný podíl se oddělí dekantací. Objemorganické fáze se redukuje na polovinu, načež se k ní pomalupřidá petrolether. Rozetřením se získá 111,2 g bílého pevnéhoproduktu.
Teplota tání: 100 až 102,5 °C.
Stuoen c 3-/4-(3-Chlcrfenyl)piperazin-1-yl/-K-(trifenylnethyl)propan-amin
Směs 5,9 g (30 mmolú) 1-(3-chlorfenyl·)piperazinu, 12,55 g (33 mmolů) 3-brom-N-(trifenylmethyl)propanaminu, 6,2 g (45 mmolů) uhličitanu draselného a 60 ml dimethylforrti-amidu se za míchání a pod atmosférou argonu zahřívá na teplo-tu 90 °C po dobu 6,5 hodiny. Reakční směs se potom nalijedo studené vody a extrahuje ethvlacetátem. Organická fázese oddělí, promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla odpa-řením. Získá se 15,7 g olejovitého zbytku, který se přečis-stí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jakoeluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu vobjemovém poměru 99:1, přičemž se z příslušné frakce eluátuzíská 11,8 g světležlutéhooleje.
Stupeň d 3-/4-( 3-Chlorf eny 1)piperazin-1 -y 1/propanamir.
Baňkou obsahující 11,2 g (22, 6 mmol rc.ucr· fenyl)piperazin-1 -yl/-N-(trifenylmethyl)prouananinu a 30Gmethanolu se nechá po dobu 10 minu': procházet plyr.ny chlorvodík, přičemž se obsah baňky chladí na ledová lázni. P.eaksměs se potom nechá ohřát na okolní teplotu, načež se zahrrvína teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5,5 hodiny.Objem roztoku se redukuje na polovinu a vozko’*, se necvr. vy-chladnout. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje, nacer se naněj působí vodou a amoniakem a potom se extrahuje rezuitujic:směs ethylacetátem, organická fáze se prcmyje vodou, "ysusia zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 3,9 g světležlutáhooleje. ::u
Stupen e 2-//3-/4-(3-Chlorfenyl)piperazin- 4-karboxanidfumará t
Do baňky o obsahu 100 ml se pod atmosférou dusíkuzavede 3,9 g (15,4 mmolů) 3-/4-( 3-chlorfer.yl)piperazir.-1-yl/-propanaminu, 2,42 g (15,4 mmolů) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 70 ml dimethylformamidu a katalytické množství jodid.usodného. Přidá se ještě 2,34 g (16,9 mmolů) uhličitanu dra-selného a získaná směs se míchá při okolní teplotě pc dobu19 hodin. Ke směsi se potom přidá voda, načež se extrahujeethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, vysuší azbaví rozpouštědla odpařením. Získá se oranžový olej, kterýse rozetře v ethylacetátu. Po filtraci a vysušení se izoluje2,2 g pevného bílého produktu.
Fumarát se připraví rozpuštěním tohoto produktu ve100 ml ethanolu a přidáním 0,68 g kyseliny fumarové v roztokuve 100 ml ethanolu. Směs se zahřeje na teplotu varu podzpětným chladičem, ethanol se odpaří, olejovitý zbytek serozetře v ethylacetátu a získaný pevný podíl se rekrystali-zuje z ethanolu. Nakonec se izoluje 2,3 g fumarátu. "eolota tán 137 až 182 Příklad 4 (sloučenina č. 12) 2-//3-/4-(2-Cyklopropylřenylamino/pyrimióin—4—karboxanid 1/propyl/methyl- 3tupen a 3-/4-(2-Cyklopropylfenyi)piperazin-1-yl/-k-methylpropnn-amin
Postupuje se stejně jako ve stupních a a b příkladu2, přičemž se vychází z 3-(methylamino)propar.clu. □ curen o 2-//3-/4- ( 2-Cykiopropylfsnyl}p Lperazin-1 -yl/propyl/nie thy.l-amino/nyrimidin-4-karboxamid
Do baňky o obsahu 250 mi, vybavené chladičem a trubič- kou s náplní chloridu vápenatého, se zavede 1,25 g (4,09 mmolu) 3-/4-(2-cykloprcpylfenyl)piperazin-1-yl/-"-methylpropanaminu, 150 ml acetonitrilu, 0,645 g (4,09 mmolu) 2-chlorpyrimidin- 4-karboxamidu a 1 g uhličitanu draselného. Tato směs se za-hřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin,reakční směs se nechá vychladnout na okolní teplotu, částeč-ně se zahustí a přidá se k ní voda a dichlormethan. Organickáfáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným azbaví rozpouštědla odpařením, načež se zbytek chromatografujena sloupci silikagelu. Získaný olejcvitý produkt se nechávykrystalizovat z acetonitrilu, krystalický produkt se oddělífiltrací, promyje diethyletherem a vysuší teplem za vakua.Nakonec se izoluje 0,97 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 169,5 až 170,5 °C. V následující tabulce jsou uvedeny struktury a fyzikál- ní vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. 13
Tabulka.
č. K A 3 n p R1 Sůl/báze Teplota tání(° C) 1 u fcA 3 0 H f um. 192-193 2 ří 2 1 H 2f um. 243-244 3 H 2 1 ch3 2f um. 224-225 4 H 3 1 rr Π 2f um 219-220,5 5 2-OCH3 2 0 H fum 224-225 6 2-OCH3 3 0 H 1/2fum. 192,5-195 7 2-OCH3 2 0 ch3 fum. 203-205 3 2-OCH3 3 0 ch3 báze 148,5-150,5 2HC1 238-240 9 2_cC3H5 2 0 H f um.+ 207-210 10 2_cC3Hj. 3 0 H fum. 196-198 11 2-CC-.K,. 3 □ 2 0 ch3 fum. 177-180 12 2-cC3 H5 3 0 ch3 báze 169,5-170,5 1 4
Tabulka (pokračování) č. X m n P R1 Sůl/báze Teplota tání(° C) 13 3-C1 2 0 H f um. 227,5-228,5 14 3-Cl 3 0 K f um. 187-189 15 3-C1 4 0 II báze 136-138 f um. 155-160 16 3-C1 2 0 CH3 fum. 207-208 17 3-C1 3 0 CH3 fum. 150-192 18 2-OCH3,3-C1 3 0 H fum. 196-198,5 19 2-OCH3,5-Cl 3 0 H fum. 211-212 20 2-OCH3,5-Cl 2 0 H fum. 222-223,5 21 2-OCH3,5-Cl 2 0 CH3 fum. 174-175 22 H 3 0 CH3 1/2fum 179-180 23 2-C1 3 0 H fum. 190-192 24 2,5-(OCH3)2 3 0 H fum. 153-160 25 2,4-(OCH3)2 3 0 H 1/2fum. 169,5-171,5 26 2-íC3K? 3 0 H 1/2fum. 215-217,5 27 2-OCH3,5-F 3 0 H fum. 202,5-205 28 3-Cl,4-F 3 0 H fum.+ 208-209,5 29 4-F 3 0 H 1/2fum. 185-187,5 30 2,4-(OCH3)2,5-Cl 3 0 H fum. 177-179,5 31 3-C1 5 0 H 1/2fum. 148-151 15 V předcházející tabulce je použito následujících symbolů: i C H1C3 5 cC HCL3 5 znamená znamená isopropvlovou skupinu, cyklopromylovou skupinu, f um. znamená fumarát, r + fum. znamená hemihvdratovaný fumarát, 1/1fum . znamená hemifumarát, 2f um znamená difumarát a 2HC1 znamená dihydrochlorid.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny řade farmako-logických testů, které prokázaly použitelnost těchto slouče-nin jako látek s terapeutickou účinností.
Antihypertenzní účinnost sloučenin podle vynálezubyla studována na kryse se spontánní hypertenzí. Skupina kry-sích samečků stáří asi 10 měsíců byla umístěna na 20 minut doklimatisované ohrady s teplotou 28 °C a relativní vlhkostí60 %, přičemž se měří jejich systolický arteriální tlak a je-jich srdeční frekvence (tep) piezoelektrickým snímáním pulsuv úrovni kaudální tepny. Několikrát před podáním testovanýchsloučenin se měří stabilita arteriálního tlaku, přičemž sejako referenční hodnoty berou průměry z posledních čtyřměření tlaku a srdeční frekvence.
Potom jsou pokusným zvířatům subkutánně podány roztokytestovaných sloučenin v dávkách 0,03 až 30 mg/kg nebo pouzerozpouštědlo a po 30 minutách, po jedné hodině, po třech ho-dinách a po pěti hodinách se měří arteriální tlak a srdečnífrekvence pokusných zvířat.
Minimální dávky, které snižují arteriální tlak se pohybují od 0,1 do 30 mg/kg. U sloučenin podle vynálezu byla rovněž studována jejichantagonistická účinnost vůči adrenergickým receptorům typualfa^ 'v úrovní spodní soustavy močového ústrojí. Jejich účin-nost in vitro byla studována na izolované králičí močovétrubici.
Postupem podleUeda a kol., Eur.J.Pharmacol.,(1984), 16 se připraví prstence močové trubice dospělého králíka a posenzibilizaci noradrenalinem se stanoví křivka koncentrace-odezva na fenylefedrin v nepřítomnosti a v přítomnosti testo-vané sloučeniny. Míra alfa1-adrenergického antagonismu každésloučeniny se stanoví výpočtem p?^, což je záporný logaritmusmolární koncentrace antagonistu, v přítomnosti které musí býtkoncentrace agonistu zdvojnásobena za účelem vyvolání stejnéhoúčinku jako v jeho nepřítomnosti. Hodnoty p&amp;£ testovanýchsloučenin se pohybují asi od 5,5 do 5. Účinnost in vivo sloučenin podle vynálezu byla studo-vána s ohledem na jejich účinek na uretrální hypertonii idukova-nou stimulací hypogastrického nervu u anestetizované kočky.
Dospělí kocouři se anestetizují pentobarbitalem sodným,načež se ošetří metodou, popsanou Theobala-em v J. Auton.Prarmac.,(1983), 3, 235-239 za účelem dosažení uretrální hypertoniestimulací sympathických vláken hypogastrického nervu. Potomse zaznamenají kontrakční odezvy močové trubice na elektrickoustimulaci hypogastrického nervu a to před a po intravenóznímpodání studovaných sloučenin v kumulativních dávkách od 1 do1 00C ,ug/kg. Míra alfa1-adrenergického antagonismu každé sloučeninyse stanoví vypočtením Dl^n, což je dávka, která inhibuje50 % uretrální hypertonie. Dávky Dl^ sloučenin podle vynále-zu se pohybují od 0,01 do 3 mg/kg. Výsledky uvedených testů ukazují, že některé sloučeni-ny podle vynálezu vykazují antihypertenzní účinnost. Jinaktyto sloučeniny vykazují in vitro antagonistickou účinnostvůči alfa^-adrenergickým receptorům hladkých svalů spodnísoustavy močového ústrojí (močová trubice), stimulovanýmalfa^-adrenergickým agonistem (fenylefedrin). In vivo uvedenésloučeniny inhibují uretrální hypertonii indukovanou stimulacísympathických nervů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity pro léčení kardiovaskulárních poruch, mezi které patří zejména arteriální hyperteze. Rovněž mohou být použity pro symptoma- 17 tické léčení nemocí a stavů zahrnujících hvperaktivitu alfa- adrenergického systému v úrovní spodní soustavy močového ústro jí a zejména pro léčení benigní hypertrofie prostaty, dysurie a pollakiurie.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezuformulovány do galenických forem, které jsou vhodné pro ente-rální nebo parenterální podání, a to v kombinaci s farmaceu-tickými pomocnými látkami, například do forem tablet, dražé,želatinových tobolek, pitných nebo injikovatelných roztoků ne-bo suspenzí a čípků, přičemž jednotkové dávky těchto foremby měly umožnit denní dávku 0,5 až 100 mg účinné látky. i.t. Gmt JUDr. Jarmila Traplová

Claims (3)

  1. - 18 - P A E N T O V E rv Sloučeniny obecného vzorce I TJ •1 | $ m | -i .-„Li. oc
    ve kterém n znamená číslo 2, 3, 4 nebo 5, p znamená číslo 0 nebo 1, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Xm znamená jeden nebo několik atomů nebo skupin zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atomchloru, methoxy-skupinu, isopropylovou skupinu acyklopropylovou skupinu, ve stavu volných bází nebo adičních solí s kyselinami.
  2. 2. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyzna- čený tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    (II) ve které a p mají význam uvedený v nároku 1, uvede v re-akci s halogenovaným reakčním činidlem obecného vzorce III R. (III) (CII ve kterém Y znamená atom halogenu, n má význam uvedený v ná-roku 1 a bučí R.j má význam uvedený v nároku 1 a R znamenaochrannou skupinu aminové funkce, například trifenylmethylovouskupinu, nebo R^ a R tvoří dohromady ochrannou skupinu, jakouje ftalimidová skupina, v aprotickém rozpouštědle v přítom-nosti organické nebo minerální báze při teplotě 40 až 80 °Cza vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
    u které se provede odstranění ochranné skupiny z koncovéalkylaminové funkce: v případě, kdy R znamená trifenylmethy-lovou skupinu, působí se plynným chlorovodíkem v alifatickémalkoholu při teplotě 0 až 40 °C, zatímco v případě, kdy R aR.j dohromady tvoří ftalimidovou skupinu, působí se hydrazinem,přičemž se takto získá sloučenina obecného vzorce V
    která se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce VI 20
    (VI) ve kterém R2rozpouštědle
  3. 3. Léčivo ninu obecného mají význam uvedený v nároku 1, v aprotickémpřítomnosti báze při teplotě 20 až 80 °C. vyznačené tím, že obsahuje slouče-vzorce I podle nároku 1. Zastupuje : /./. LllLzá 3UDY. Jarmila Trapiová
CS914052A 1989-12-28 1991-12-23 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy CS405291A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8917304A FR2656609B1 (fr) 1989-12-28 1989-12-28 Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS405291A3 true CS405291A3 (en) 1992-04-15

Family

ID=9389050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914052A CS405291A3 (en) 1989-12-28 1991-12-23 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5164397A (cs)
EP (1) EP0435749B1 (cs)
JP (1) JP2515434B2 (cs)
KR (1) KR910011841A (cs)
AT (1) ATE132859T1 (cs)
AU (1) AU630777B2 (cs)
CA (1) CA2033303A1 (cs)
CS (1) CS405291A3 (cs)
DE (1) DE69024778T2 (cs)
DK (1) DK0435749T3 (cs)
ES (1) ES2084015T3 (cs)
FI (1) FI94953C (cs)
FR (1) FR2656609B1 (cs)
GR (1) GR3019508T3 (cs)
HU (1) HU207515B (cs)
IE (1) IE72954B1 (cs)
IL (1) IL96815A (cs)
MX (1) MX172953B (cs)
NO (1) NO178968C (cs)
NZ (1) NZ236605A (cs)
PT (1) PT96381B (cs)
ZA (1) ZA9010412B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667317B1 (fr) * 1990-10-02 1992-12-04 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ279305B6 (cs) * 1992-01-24 1995-04-12 Lonza A.G. Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
FR2699171B1 (fr) * 1992-12-14 1995-02-03 Synthelabo Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2693195B1 (fr) * 1992-07-03 1994-09-23 Synthelabo Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
ES2073951T3 (es) * 1992-07-03 1995-08-16 Synthelabo Derivados de 2-amino-n-(((4-(aminocarbonil)pirimidin-2-il)amino)alquil)pirimidina-4-carboxamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
FR2703355B1 (fr) * 1993-03-29 1995-05-05 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2705344B1 (fr) * 1993-05-17 1995-06-30 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
FR2744722B1 (fr) * 1996-02-14 1998-03-13 Synthelabo Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique
TW593290B (en) * 1996-05-10 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives
ITMI20010164A1 (it) * 2001-01-30 2002-07-30 Recordati Chem Pharm Alfa 1 antagonisti selettivi a + d
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
WO2013169964A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787126A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrimidines substituees, procedes de preparation de ces composes et medicaments contenant lesdits composes
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO178968B (no) 1996-04-01
NO178968C (no) 1996-07-10
ZA9010412B (en) 1991-10-30
AU630777B2 (en) 1992-11-05
DK0435749T3 (da) 1996-05-20
GR3019508T3 (en) 1996-07-31
IL96815A (en) 1996-06-18
AU6845190A (en) 1991-07-04
FI906408A0 (fi) 1990-12-27
EP0435749B1 (fr) 1996-01-10
EP0435749A1 (fr) 1991-07-03
JPH04139173A (ja) 1992-05-13
DE69024778D1 (de) 1996-02-22
NO905591L (no) 1991-07-01
FI906408A (fi) 1991-06-29
MX172953B (es) 1994-01-25
NZ236605A (en) 1992-08-26
IL96815A0 (en) 1991-09-16
ATE132859T1 (de) 1996-01-15
PT96381B (pt) 1998-06-30
FR2656609B1 (fr) 1992-03-27
IE72954B1 (en) 1997-05-07
NO905591D0 (no) 1990-12-27
FI94953C (fi) 1995-11-27
JP2515434B2 (ja) 1996-07-10
CA2033303A1 (en) 1991-06-29
DE69024778T2 (de) 1996-09-19
HU207515B (en) 1993-04-28
PT96381A (pt) 1991-10-15
ES2084015T3 (es) 1996-05-01
HUT56092A (en) 1991-07-29
FR2656609A1 (fr) 1991-07-05
US5164397A (en) 1992-11-17
IE904719A1 (en) 1991-07-17
FI94953B (fi) 1995-08-15
KR910011841A (ko) 1991-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS405291A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy
CA1090803A (en) 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
DK154078B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
EP0169537B1 (en) 2-phenylalkyl-3-aminoalkyl-4(3h)-quinazolinones, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and use
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
SK19272001A3 (sk) Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, farmaceutické kompozície ich obsahujúce a spôsob prípravy účinnej látky
EP0309544A1 (en) PSYCHOTROPIC BIZYCLIC IMIDES.
FI77456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
US5229392A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy
US4603130A (en) 1-substituted-2-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzimidazole compounds and pharmaceutical composition
NZ234789A (en) Piperazinyl substituted pyridine and oxazolo(4,5-b)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5420130A (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CZ282079B6 (cs) Deriváty 2-amino-N-///4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/alkyl/pyrimidin-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
CZ9202001A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
KR810000804B1 (ko) 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법
CS209917B2 (cs) Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) bibanzylů