FI94953B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminopyrimidiini-4-karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminopyrimidiini-4-karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94953B FI94953B FI906408A FI906408A FI94953B FI 94953 B FI94953 B FI 94953B FI 906408 A FI906408 A FI 906408A FI 906408 A FI906408 A FI 906408A FI 94953 B FI94953 B FI 94953B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- temperature
- formula
- triphenylmethyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 94953
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminopyrimi-diini-4-karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminopyrimidiini- 4-karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloinaan, 10 x„_^VC ^ 1 S (I) jossa kaavassa n on luku 2, 3, 4 tai 5, 15 p on luku 0 tai 1,
Rx on vetyatomi tai metyyliryhmä,
Xm on yksi tai useampi seuraava atomi tai ryhmä: vety, fluori, kloori, metoksi, isopropyyli ja syklopropyy-li.
20 Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaiset yh disteet valmistetaan patenttivaatimuksessa kuvatun menettelyn mukaan, jota havainnollistetaan jäljempänä esitetyssä kaaviossa 1.
Mahdollisesti substituoitu piperatsiini, jonka 25 yleinen kaava on (II) (jossa XB ja p määritellään kuten edellä), saatetaan reagoimaan halogeenireagenssin kanssa, jonka yleinen kaava on (lii) (jossa Y on halogeeniatomi, n määritellään kuten edellä, ja Rx joko määritellään kuten edellä, jolloin R on amiinin suojaryhmä, esimerkiksi 30 trifenyylimetyyliryhmä, tai Rx ja R muodostavat yhdessä suojaryhmän kuten ftalimidoryhmän, kuten kuvataan julkaisuissa J.Med.Chem. 31:10 (1988) 1968 - 1971; J.Med.Chem.
32:8 (1989) 1921 - 1926; ja Chem.Pharm.Bull. 37:1 (1989) 100 - 105). Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimes-35 sa, kuten dimetyyliformamidissa, emäksen läsnä ollessa, joka voi olla joko orgaaninen, kuten trietyyliamiini, tai epäorgaaninen, kuten kaliumkarbonaatti, lämpötilassa 40 -80 °C.
2 94953
Kaavio 1 noro
Ri — Y. J. (III)
10 (CH,)n^ 'R
*· (IV) ^ ^n'<ch2>„-% 15 20 Xn^YCHl)P'N^ R, \^N'(CH2)^N'H (V) 25 o
Cl N JL
>r n"* - TJ (VI) 30
Rl o 35 (I) 3 94953 Tällöin saadaan yleisen kaavan (IV) mukainen pi-peratsiini, josta sitten poistetaan päässä sijaitsevan alkyyliamiinin suojaryhmä: jos R on trifenyylimetyyliryh-mä, suoritetaan käsittely kaasumaisella kloorivetyhapolla 5 alifaattisessa alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, lämpötilassa 0 - 60 °C, kun taas jos R ja Rx muodostavat yhdessä ftalimidiryhmän, suoritetaan edellä referoidussa kirjallisuuslähteessä kuvattuun nähden analoginen käsittely käyttäen esimerkiksi hydratsiinia.
10 Näin saadaan amiini, jonka yleinen kaava on (V) ja joka saatetaan reagoimaan 2-klooripyrimidiini-4-karboks-amidin kanssa, jonka yleinen kaava on (VI), aproottisessa liuottimessa - esimerkiksi dimetyyliformamidissa emäksen - esimerkiksi kaliumkarbonaatin - läsnä ol-15 lessa lämpötilassa 20 - 40 °C, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukainen 2-aminopyrimidiini-4-karboksamidijoh-dannainen.
Tiettyjä yleisen kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa p * 0, kuvataan patenttijulkaisuissa DE-2 143 730, 20 DE-2 314 114, DE-3 524 635, US-3 398 151 ja US-4 748 240. Läheistä tekniikan tasoa edustaa myös DE-A 2 139 083.
Yleisen kaavan (111) mukainen halogeenireagenssi on joko Rx:n ja R:n muodostaessa yhdessä ftalimidoryhmän kaupallinen tuote tai sitten Rx:n ollessa H tai CH3 se voidaan 25 valmistaa jäljempänä esitetyn kaavion 2 mukaan, jolloin omega-halogeenialkyyliamiini, jonka yleinen kaava on (VII), saatetaan reagoimaan kaavan RC1 mukaisen yhdisteen kanssa, tässä tapauksessa trityylikloridin kanssa, iner-tissä halogenoidussa liuottimessa, kuten dikloorimetaanis-30 sa, orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa lämpötilassa 20 - 80 °C.
Kaavan (VI) mukainen 2-klooripyrimidiini-4-kar-boksamidi voidaan valmistaa jäljempänä esitetyn kaavion 3 mukaan, jolloin lähtöaineena käytetään kaavan (VIII) mu-35 kaista 2-klooripyrimidiini-4-karbonitriiliä, jota käsitellään kaasumaisella kloorivetyhapolla muurahaishapossa.
4 94953
Kaavio 2 γ X —Balisi-► ϊ ?
1 ^<CH2)n^ H 1' (CH,)n^ 'R
5 (VII) (III)
Kaavio 3 10 o ei CN ^ Il HCl -kaasu .
I --► kh, hco2h II a 15 (VIII) (VI) 2-klooripyrimidiini-4-karbonitriili valmistetaan menetel-20 män mukaan, jota kuvataan julkaisussa J.Het.Chem. 1 (1964) 130 - 133.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yksityiskohtaisesti joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta. Esimerkkien otsikoissa sulkeisiin merkityt nu-25 merot vastaavat jäljempänä esitetyssä taulukossa käytettyä numerointia.
Saatujen yhdisteiden rakenteista varmistuttiin al-kuainemikroanalyyseilla sekä IR- ja nmr-spektreillä.
Esimerkki 1 30 (Yhdiste nro 5) 2-[[2-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-1-yyli]etyyli] amino] pyrimidiini-4-karboksamidi, fumaraatti a) 2-bromi-N-(trifenyylimetyyli)etanamiini Kahden litran pyöröpohjakolviin mitataan typpisuo-35 jakaasussa 272,1 g (976 mmol) trifenyylikloorimetaania,
il : »U i Silti 1:1 * SI I
5 94953 800 ml dikloorimetaania ja 200 g (976 mmol) 2-bromietan-amllni-hydrobromidia. Seosta sekoitetaan ja siihen lisätään tipoittain 300 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen sekoittamista jatketaan 48 tunnin ajan. Saostunut tri-5 etyyliamiini-hydrokloridi suodatetaan eroon ja suodokseen lisätään vettä, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla sekä poistetaan liuotin haihduttamalla. Näin saadaan öljy, jota puhdistetaan kromatografisesti silikageelikolonnissa. Di-10 kloorimetaanin ja sykloheksaanin seoksesta uudelleenki-teyttämällä saadaan 273,17 g valkeaa kiinteää ainetta. Sulamispiste: 108 - 109 °C.
b) 2—[4—(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli]-N- (trifenyylimetyyli)etanamiini 15 500 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu pa lautus jäähdyttimellä ja sijoitettu typpi-suojakaasuun, mitataan 10 g (27,3 mmol) 2-bromi-N-(trifenyylimetyyli)-etanamiinia, 200 ml asetonitriiliä, 5,15 g (27,3 mmol) l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia, 5,6 g kidevedetöntä ka-20 liumkarbonaattia, muutama kide natriumjodidia ja 1 ml di-metyyliformamidia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tunnin ajan, minkä jälkeen liuottimet poistetaan haihduttamalla ja jäännökseen lisätään vettä ja dikloorimetaania, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kui-25 vataan natriumsulfaatilla sekä poistetaan liuotin haihduttamalla. Näin saadaan raskasliikkeinen öljy, jota puhdistetaan kromatografisesti silikageelikolonnissa eluoi-den etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin seoksella, jolloin saadaan 9,24 g lopputuotetta.
30 c) 2-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli]etan- amiini, tri(hydrokloridi)
Edeltävään yhdisteeseen lisätään 400 ml metanolia ja saatu seos homogenoidaan, minkä jälkeen liuokseen kup-litetaan kaasumaista kloorivetyhappoa 10 minuutin ajan.
35 Muodostunut sakka suodatetaan eroon, huuhdotaan metano- 6 94953 lilla ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 5,33 g valkeaa kiinteää ainetta.
d) 2-[[2-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli]-etyyli]amino]pyrimidiini-4-karboksamidi,fumaraatti 5 500 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu pa lautus jäähdyttimellä ja sijoitettu typpi-suojakaasuun, mitataan 5,33 g (15,36 mmol) 2-[4-(2-metoksifenyyli)pi-peratsin-l-yyli]etanamiini-tri(hydrokloridia), 2,44 g (15,36 mmol) 2-klooripyrimidiini-4-karboksamidia, 200 ml 10 asetonitriiliä ja 12 ml trietyyliamiinia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä, liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännökseen lisätään vettä ja dikloorimetaania, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuiva-15 taan natriumsulfaatilla sekä poistetaan liuotin haihduttamalla, minkä jälkeen edelleen jäännös lietetään etyyliasetaattiin, epäpuhtaus erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 1,86 g kiinteää ainetta.
20 Sulamispiste: 185 - 187 °C (hajaantuu).
1,85 g (5,19 mmol) saatua yhdistettä mitataan 1 litran pyöröpohjakolviin ja kolviin lisätään 0,602 g (5,19 mmol) fumaarihappoa, minkä jälkeen seos liuotetaan kuumaan metanoliin. Saatu liuos suodatetaan, suodosta kon-25 sentroidaan ja se jätetään jäähtymään. Muodostunut sakka suodatetaan eroon, uudelleenkiteytetään metanolista ja kuivataan lopuksi tyhjössä, jolloin saadaan eristetyksi 1,58 g haluttua fumaraattia.
Sulamispiste: 224 - 225 °C.
30 Esimerkki 2 (Yhdiste nro 11) t 2-[ [2-[4-( 2-syklopropyylifenyyli )piperatsin-l-yy-li]etyyli]metyyliamino]pyrimidiini-4-karboksamidi, fumaraatti 7 94953 a) 2-kloori-N-metyyli-N-(trifenyylimetyyli)etan- amiini
Kahden litran pyöröpohjakolviin mitataan 138,95 g (1,85 mol) 2-(metyyliamino)etanolia ja 500 ml dikloorime-5 taania, minkä jälkeen seokseen kuplitetaan kahteen kertaan 30 minuutin väliaikaa käyttäen 5 minuutin ajan kaasumaista kloorivetyhappoa. Liuos haihdutetaan osittain, minkä jälkeen siihen lisätään hitaasti 1,5 tunnin aikana 145 ml (1,98 mol) tionyylikloridia. Seosta sekoitetaan 10 10 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen sitä kuumennetaan 50 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seoksen annetaan jäähtyä, liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä lietetään kahteen kertaan tolueenilla, joka haihdutetaan kulloinkin pois. Jäännös huuhdotaan dietyylieetterin ja pentaanin 15 seoksella, minkä jälkeen se kuivataan tyhjössä fosfori-happoanhydridin läsnä ollessa. Tällöin saadaan 230,18 g 2-kloori-N-metyylietanamiini-hydrokloridia. Siitä mitataan 46,17 g (355,1 mmol) 1 litran pyöröpohjakolviin, joka on sijoitettu typpi-suojakaasuun ja varustettu bromi-20 lukolla ja johon sitten lisätään 100 g (358,7 mmol) tri- fenyylikloorimetaania ja 400 ml dikloorimetaania, minkä jälkeen seokseen lisätään hitaasti 100 ml trietyyliamii-nia. Seosta sekoitetaan edelleen 2 päivän ajan, minkä jälkeen siihen lisätään vettä, orgaaninen faasi erotetaan, 25 pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haih dutetaan liuotin pois. Jäännöstä puhdistetaan kromatogra-fisesti silikageelikolonnissa eluoiden dikloorimetaanin ja sykloheksaanin seoksella, minkä jälkeen tuote sykloheksaa-nista uudelleenkiteyttämällä saadaan 79 g haluttua yhdis-30 tettä.
Sulamispiste: 161 - 163 °C.
b) 2-[4-(2-syklopropyylifenyyli)piperatsin-l-yy- li]-N-metyylietanamiini, tri(hydrokloridi) 500 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu pa-35 lautusjäähdyttimellä ja sijoitettu typpi-suojakaasuun.
β 94953 mitataan 9,0 g (44,4 mmol) 1-(2-syklopropyylifenyyli)pi-peratsiinia, 200 ml dimetyyliformamidia, 15 g (44,4 mmol) 2-kloori-N-metyyli-N-(trifenyylimetyyli)etanamiinia ja 9 g kaliumkarbonaattia, minkä jälkeen seos kuumennetaan 3 ker-5 taan 6 tunnin aikana 96 °C:seen. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös lietetään veteen ja dikloorimetaaniin, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Tällöin saadaan 4,17 g 2-[4-(2-syklopropyylifenyyli)pi-10 peratsin-l-yyli]-N-metyyli-N-(trifenyylimetyyliJetanamii-nia öljynä, joka liuotetaan 200 ml:aan metanolia, minkä jälkeen saatuun liuokseen kuplitetaan kaasumaista kloori-vetyhappoa 10 minuutin ajan, seosta konsentroidaan ja seisotetaan sitten 2 päivän ajan, minkä jälkeen edelleen muo-15 dostunut sakka eroon suodattamalla saadaan 2,94 g haluttua yhdistettä.
c) 2-[[2-[4—(2-syklopropyylifenyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli]metyyliamino]pyrimidiini-4-karboksami-di, fumaraatti 20 500 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu pa lautus jäähdyttimellä ja sijoitettu typpi-suojakaasuun, mitataan 2,7 g (7,31 mmol) 2-[4-(2-syklopropyylifenyyli)-piperatsin-l-yyli]-N-metyylietanamiini-tri(hydrokloridia), 1,15 g (7,31 mmol) 2-klooripyrimidiini-4-karboksamidia, 25 8 g kaliumkarbonaattia ja 200 ml asetonitriiliä, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan. Seoksen annetaan jäähtyä ja liuotin poistetaan haihduttamalla, minkä jälkeen jäännös lietetään veteen ja dikloorimetaaniin, orgaaninen faasi erotetaan, 30 pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä puhdistetaan kromatografi-sesti silikageelikolonnissa. Uudelleenkiteyttämällä saadaan 2,223 g haluttua yhdistettä vapaana emäksenä. Sulamispiste: 162,5 - 163,5 °C.
9 94953
Fumaraatti valmistetaan lisäämällä saatuun yhdisteeseen 0,678 g (5,84 mmol) fumaarihappoa ja sen jälkeen metanolia 80 °C:ssa, kunnes seos liukenee, minkä jälkeen sitä konsentroidaan ja sen annetaan jäähtyä. Muodostunut 5 sakka suodatetaan eroon, huuhdotaan ensin metanolilla ja sitten dietyylieetterillä sekä uudelleenkiteytetään sitten metanolista, jolloin saadaan eristetyksi 1,67 g haluttua fumaraattia.
Sulamispiste: 177 - 180 °C.
10 Esimerkki 3 (Yhdiste nro 14) 2-[[3-[4-(3-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli]pro- pyyli]amino]pyrimidiini-4-karboksamidi, fumaraatti a) 2-klooripyrimidiini-4-karboksamidi 15 Yhden litran pyöröpohjakolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla ja johon on mitattu 131,9 g (946 mmol) 2-klooripyrimidiini-4-karbonitriiliä, lisätään 338 g 98-%:ista muurahaishappoa, minkä jälkeen seokseen kuplitetaan hitaasti kaasumaista kloorivetyhappoa 1,5 tun-20 nin ajan. Seos jätetään yöksi seisomaan, minkä jälkeen muodostunut kiinteä aine eristetään lasisintterillä suodattamalla ja sitä puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä kuumana suodattaen nitrometaanin ja etyyliasetaatin seoksesta. Näin eristetään kolmessa erässä, kuivatuksen tyh-25 jössä ja kuumassa jälkeen 107,03 g harmaata kiinteää ainetta .
Sulamispiste: 152,5 - 154 °C.
b) 3-bromi-N-(trifenyylimetyyli)propanamiini
Liuokseen, jossa on 153,3 g (0,7 mol) 3-bromipro- 30 pyyliamiini-hydrobromidia 200 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään liuos, jossa on 139,5 g (0,5 mol) klooritrife-nyylimetaania 200 ml:ssa dikloorimetaania. Seokseen lisätään sitten hitaasti 3 tunnin aikana 132,0 g tai 180,8 ml (1,3 mol) trietyyliamiinia, jolloin saadaan vaalea hete-35 rogeeninen seos, jota sekoitetaan 14 tunnin ajan.
ίο 94953
Seos kaadetaan veteen, muodostunut orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan sekä poistetaan liuotin haihduttamalla, jolloin saadaan 220,5 g öljyistä tuotetta. Tämä jäännös lletetään sykloheksaanln ja to-5 lueenin l:l-seokseen ja liukenematon aines erotetaan de-kantoimalla. Orgaanisen faasin tilavuus pienennetään puoleen ja lisätään hitaasti petrolieetterlä. Sen jälkeen triturolmalla saadaan 111,2 g valkeaa kiinteää ainetta.
Sulamispiste: 100 - 102,5 °C.
10 c) 3-[4-(3-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli]-N- (trifenyylimetyyli)propanamiini
Seosta, jossa on 5,9 g (30 rnmol) l-(3-kloorifenyy-11)piperatsiinia, 12,55 g (33 rnmol) 3-bromi-N-(trifenyylimetyyli )propanamiinia, 6,2 g (45 rnmol) kaliumkarbonaat-15 tia ja 60 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan 90 °C:ssa 6,5 tunnin ajan argon-suojakaasussa. Sen jälkeen seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan sekä poistetaan liuotin haihduttamalla. Tällöin saadaan 15,7 g 20 öljyistä jäännöstä, jota puhdistetaan kromatografisesti silikageelikolonnissa eluoiden dikloorimetaanin ja meta-nolin 99:1-seoksella, jolloin saadaan 11,8 g vaalean keltaista öljyä.
d) 3-[4-(3-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli]propan-25 amiini
Pyöröpohjakolviin, jossa on 11,2 g (22,6 rnmol) 3-[4-(3-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli]-N-(trifenyylimetyyli )propanamiinia ja 300 ml metanolia, kuplitetaan kaasumaista kloorivetyhappoa 10 minuutin ajan jäähdyttäen 30 seosta samalla jäävesihauteessa. Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen sitä keitetään palautus jäähdyttäen 5,5 tunnin ajan. Liuoksen tilavuus pienennetään puoleen ja sen annetaan jäähtyä. Saostunut kiinteä aine suodatetaan eroon ja siihen lisätään vettä ja 35 ammoniakkia, minkä jälkeen seosta uutetaan etyyliasetaa- 11 94953 tiliä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan sekä poistetaan liuotin haihduttamalla. Tällöin saadaan 3,9 g vaalean keltaista öljyä.
e) 2-[[3-[4-(3-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli]-5 propyyli]amino]pyrimidiini-4-karboksamidi, fuma- raatti 100 ml:n pyöröpohjakolviin mitataan argon-suoja-kaasussa 3,9 g (15,4 mmol) 3-[4-(3-kloorifenyyli)piperat-sin-l-yyli]propanamiinia, 2,42 g (15,4 mmol) 2-klooripy-10 rimidiini-4-karboksamidia, 70 ml dimetyyliformamidia ja katalyyttinen määrä natriumjodidia. Seokseen lisätään vielä 2,34 g (16,9 mmol) kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 19 tunnin ajan. Sitten seokseen lisätään vettä ja sitä uutetaan etyyliasetaatil-15 la, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan sekä poistetaan liuotin haihduttamalla. Tällöin saadaan oranssin värinen öljy, jota etyyliasetaatissa tritu-roimalla saadaan suodatuksen ja kuivauksen jälkeen eristetyksi 2,2 g valkeaa kiinteää ainetta.
20 Saadusta yhdisteestä valmistetaan fumaraatti liuottamalla se 100 ml:aan etanolia, minkä jälkeen liuokseen lisätään liuos, jossa on 0,68 g fumaarihappoa 100 ml:ssa etanolia, ja sitten 100 ml etanolia. Reaktioseos kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan, etanoli pois-25 tetaan haihduttamalla ja jäännöksenä saatua öljyä tritu-roidaan etyyliasetaatissa, minkä jälkeen saatu kiinteä aine etanolista uudelleenkiteyttämällä saadaan lopulta eristetyksi 2,3 g haluttua fumaraattia.
Sulamispiste: 187 - 189 °C.
30 Esimerkki 4 (Yhdiste nro 12) 2-[ [3-[4-( 2-syklopropyylifenyyli )piperatsin-l-yy-li] propyyli ]metyyliamino]pyrimidiini-4-karboksamidi a) 3-[4-(2-syklopropyylifenyyli)piperatsin-l-yy- 35 li]-N-metyylipropanamiini 12 94953
Menetellään samoin kuin kuvattiin esimerkissä 2 (a ja b) käyttäen lähtöaineena 3-(metyyliamino)propanolia.
b) 2-[[3-[4-(2-syklopropyylifenyyli)piperatsin-l- yyli]propyyli]metyyliamino]pyrimidiini-4-karboks-5 amidi 250 ml:n pyöröpohjakolviin, joka on varustettu palautus jäähdyttimellä ja kalsiumkloridilukolla, mitataan 1,25 g (4,09 mmol) 3-[4-(2-syklopropyylifenyyli)piperat-sin-l-yyli]-N-metyylipropanamiinia, 150 ml asetonitrii-10 liä, 0,645 g (4,09 mmol) 2-klooripyrimidiini-4-karboks-amidia ja 1 g kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä ympäristön lämpötilaan, se haihdutetaan osittain ja lisätään vettä ja dikloorimetaania. Muodostu-15 nut orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin haihduttamalla, minkä jälkeen saatua jäännöstä puhdistetaan kroma-tografisesti silikageelikolonnissa. Saatu öljyinen tuote kiteytyy asetonitriilistä, josta se sitten suodatetaan 20 eroon, huuhdotaan dietyylieetterillä ja kuivataan kuumassa ja tyhjössä. Näin saadaan eristetyksi 0,97 g haluttua yhdistettä.
Sulamispiste: 169,5 - 170,5 °C.
Seuraavassa taulukossa esitetään joidenkin keksin-25 nön mukaisten yhdisteiden rakenteita ja fysikaalisia ominaisuuksia.
il , au I Uit; I! tn i 13 94953
Taulukko (I) 10 ____________ N"L n p R, =“°ia/ sp CC) * * emäs 1 H 3 0 H fum. 192-193 2 h 2 1 H 2fum. 243-244 15 3 H 21 CH3 2fum. 224-225 4 H 3 1 H 2fum. 219-220,5 5 2-OCH3 2 0 H fum. 224-225 6 2-OCH3 3 0 H ifum. 192,5-195 7 2-OCH3 2 0 CH3 fum. 203-205 2q 8 2-OCH3 3 0 CH3 emSs 148,5-150,5 2HC1 238-240 9 2-cC3H5 2 0 H fum.* 207-210 10 2-cC3H5 3 0 H fum. 196-198 11 2-cC3H5 2 0 CH3 fum. 177-180 25 12 2-cC3H5 3 0 CH3 emäs 169,5-170,5 2HC1 225-227 13 3-C1 2 0 H fum. 227,5-228,5 14 3-Cl 3 0 H fum. 187-189 15 3-Cl 4 0 H <snäs 136-138 2q fum. 155-160 16 3-Cl 2 0 CH3 fum. 207-208 17 3-Cl 3 0 CH3 fum. 190-192 18 2-OCH3,3-Cl 3 0 H fum. 196-198,5 19 2-OCH3,5-Cl 3 0 H fum. 211-212 35 20 2-OCH3,5-Cl 2 0 H fum. 222-223,5 14 94953
Taulukko (jatkuu) 5 N« X. n p R, SU°W sp {*C) 21 2-OCH3,5-Cl 2 0 CH3 fum. 174-175 22 H 30 CH3 ifum 179-180 23 2-Cl 3 0 H fum. 190-192 10 24 2,5-(0CH3)2 3 0 H fum. 158-160 25 2,4-(OCH3)2 3 0 H ±fum. 169,5-171,5 26 2-lC3H7 3 0 H ifum. 215-217,5 27 2-OCH3,5-F 3 0 H fum. 202,5-205 28 3-C1,4-F 3 0 H fum.* 208-209,5 15 29 4-F 3 0 H ±fum. 185-187,5 30 2,4-(OCH3)g,5-Cl 3 0 H fum. 177-179,5 31 3-C1_ 5_^_ H_£fum. 148-151 20 25
Huomautus: iC3H5 merkitsee isopropyyliryhmää; cC3H5 merkitsee syklopropyyliryhmää; fum. merkitsee fumaraattia; fum.* merkitsee puolihydratoitua fuma-30 raattia; ½fum. merkitsee puolifumaraattia; 2fum. merkitsee difumaraattia; 2HC1 merkitsee hydrodikloridia.
35 is 94953
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suoritettu joukko farmakologisia kokeita, jotka ovat osoittaneet näiden yhdisteiden kiinnostavuuden aineina, joilla on terapeuttisia aktiivisuuksia.
5 Keksinnön mukaisten yhdisteiden liian korkeaa ve renpainetta alentavaa aktiivisuutta tutkittiin rotilla, joiden verenpaine oli itsestään korkea.
Rotat, jotka olivat urospuolisia ja noin 10 kuukauden ikäisiä, sijoitetaan 20 minuutiksi 28 °C:seen tem-10 peroituun tilaan, jossa ilman suhteellinen kosteus on 60 %, ja niiden systolinen valtimoverenpaine ja niiden sydämen syketaajuus mitataan pulssin painosähköisellä sieppauksella häntävaltimosta. Valtimopaineen stabiilisuus tarkastetaan moneen kertaan ennen tutkittavien yhdistei-15 den antamista, ja viimeisten neljän paine- ja sykemit-tauksen keskiarvoja käytetään verrokkilukemina.
Eläimille annetaan tutkittavia yhdisteitä ihonalaisesti liuoksina annos 0,03 - 30 mg/kg, tai pelkkää liuotinta, ja mitataan valtimopaine sekä sydämen syketaa-20 juus ajankohtina 30 minuuttia, 1 tunti, 3 tuntia ja 5 tuntia ruiskutuksesta.
Minimiannokset, jotka alensivat valtimopainetta, ovat 0,1 -30 mg/kg.
Niinikään tutkittiin keksinnön mukaisten yhdistei-25 den aktiivisuutta tyyppiä ax edustavien asetyylikoliini-luonteisten reseptorien antagonisteina alemmissa virtsateissä. Niiden aktiivisuutta iri vitro tutkittiin käyttäen kaniinin eristettyä virtsaputkea.
Täysikasvuisen kaniinin virtsaputkesta valmiste-30 taan pieniä renkaita menetelmän mukaan, jota kuvaavat Ue-da et ai., Eur♦ J.Pharmacol. 103 (1984) 249 - 254, minkä jälkeen elin herkistetään noradrenaliinille ja määritetään pitoisuus-vastekuvaaja fenylefriinille, kun tutkittavaa yhdistettä joko ei ole läsnä tai on läsnä.
ie 94953
Kunkin yhdisteen dj-asetyylikoliiniantagonismin aste määritetään laskemalla pA2, joka on antagonistin sen mooli-pitoisuuden logaritmin vastaluku, jonka läsnä ollessa agonist in pitoisuus on kaksinkertaistettava saman vaikutuksen 5 saamiseksi kuin antagonistin puuttuessa.
Yhdisteiden pA2-arvot ovat suuruusluokkaa 5,5 - 9.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta in vivo tutkittiin suhteessa niiden vaikutukseen virtsaputken liian korkeaan jännitykseen, joka on saatu aikaan sti-10 muloimalla nukutetun kissan vatsan ala-keskiosahermoa. Täysikasvuiset urospuoliset kissat nukutetaan natriumpen-tobarbitaalilla ja ne valmistellaan kokeeseen menetelmän mukaan, jota kuvaa J. Theobald, Auton.Pharmac. 3 (1983) 235 - 239, virtsaputken liian korkean jännityksen saarni-15 seksi stimuloimalla vatsan ala-keskiosahermon sympaatti sia säikeitä. Virtsaputken supistusvasteet vatsan ala-keskiosahermon sähköiseen stimulointiin merkitään muistiin ennen tutkittavien yhdisteiden antoa sekä sen jälkeen, kun niitä on annettu laskimonsisäisesti kumulatii-20 visesti kasvava annos 1-1 000 pg/kg.
Kunkin yhdisteen c^-asetyylikoliiniantagonismin aste määritetään laskemalla ID50-arvo, joka on pitoisuus, joka estää 50 % virtsaputken liian korkeasta jännityksestä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ID50-arvot ovat 25 suuruusluokkaa 0,01 - 3 mg/kg.
Kokeiden tulokset osoittavat, että tietyillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on liian korkeaa verenpainetta alentavaa aktiivisuutta. Samoin tuloksista ilmenee, että in vitro nämä yhdisteet osoittavat cti-asetyyli-30 koliinireseptori-antagonistiaktiivisuutta alempien virtsateiden (virtsaputken) sileisiin lihaksiin, joita stimuloidaan o^-asetyylikoliiniagonistilla (fenylefriini). in vivo ne estävät virtsaputken liian korkeaa jännitystä, joka on saatu stimuloimalla sympaattista hermostoa.
17 94953
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää sydänverisuonitautien, kuten liian korkean valtimoveren-paineen, hoitamiseksi. Niitä voidaan niinikään käyttää sellaisten sairauksien ja häiriöiden oireenmukaisessa hoi-5 dossa, joihin liittyy a-asetyylikoliinijärjestelmän liiallista aktiivisuutta alemmissa virtsateissä, ja erityisesti eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun, virt-sausvaikeuksien ja liian tiheän virtsaamistarpeen hoitamiseksi .
10 Näissä tarkoituksissa keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa käyttöön kaikissa antomuodoissa, jotka soveltuvat annettaviksi ruoansulatuskanavan kautta tai sen ulkopuolisesta, yhdistettyinä farmaseuttisiin täyteaineisiin, jolloin ne voivat olla esimerkiksi tabletteina, ra-15 keina, gelatiinikapseleina, kapseleina, liuoksina tai suspensioina, jotka ovat juotavia tai annetaan ruiskeena, peräpuikkoina, joiden eri muotojen annostus on sellainen, että saadaan päiväannos 0,5 - 100 mg vaikuttavaa ainetta. 1
Claims (3)
- 30 R, Y'(CH,)>'R (111) (jossa Y on halogeeniatomi, n on määritelty edellä ja Rx merkitsee samaa kuin edellä, jolloin R on aminosuojaryh-35 mä, esimerkiksi trifenyylimetyyliryhmä, tai Rx ja R muodos- is 94953 tavat yhdessä suo j aryhmän, kuten ftalimidoryhmän) aproot-tisessa liuottimessa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa lämpötilassa 40 - 80 °C yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on (IV): 5 ΙΛΤ<ΟΙ,>’ή^| «, <IV» 10 jonka pääteasemassa olevasta alkyyliamiinista poistetaan sen jälkeen suojaryhmä siten, että jos R on trifenyylime-tyyliryhmä, suoritetaan käsittely kaasumaisella kloorive-tyhapolla alifaattisessa alkoholissa lämpötilassa 0 -15 40 °C, ja jos R ja Rj^ muodostavat yhdessä ftalimidoryhmän, suoritetaan käsittely hydratsiinilla, yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on (V): 20 (V) Y V i 1 joka saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 (VI): o a n. JL if NH, T f (VI) 30 aproottisessa liuottimessa emäksen läsnä ollessa lämpötilassa 20 - 80 °C. 20 94953 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-aminopyrimidin-4-karboxamidderivat med formeln 5 (I) som fria baser eller syraadditionssalter, . ° (I) ίο i vilken formel n är ett tai 2, 3, 4 eller 5, p är ett tai 0 eller 1,
- 15 Rx är en väteatom eller en metylgrupp, XB stär för en eller flera av följande atomer eller grupper: väte, fluor, klor, metoxi, isopropyl och cyklo-propyl, kännetecknat därav, att en förening, 20 som har den allmänna formeln (11): ΗζΓΧ! 25 (där XB och p är ovan definierade), omsätts med ett halo-genreagens, som har den allmänna formeln (III): *
- 30 Y'(CH,)n^N'R (III) 1 ! aa 1 1:1» l:l t M (där Y är en halogenatom, n är ovan definierad och Rj^ be- tecknar samma som ovan, varvid R är en aminoskyddsgrupp, tili exempel en trifenylmetylgrupp, eller Rx och R till-35 sammans bildar en skyddsgrupp, säsom en ftalimidogrupp) i 2i 94953 ett aprotiskt lösningsmedel i närvaro av en organisk eller oorganisk bas vid en temperatur av 40 - 80 °C för erhäl-lande av en förening, som har den allmänna formeln (IV): 5 * <IV) ^-/'N'(CH2)nx'N'R 10 frän vars terminala alkylamin därefter avlägsnas skydds-gruppen sä att ifall R är en trifenylmetylgrupp, utförs behandling med gasformig klorvätesyra i en alifatisk alko-hol vid en temperatur av 0 - 40 °C, och ifall R och Rx tillsammans bildar en ftalimidogrupp, utförs behandling 15 med hydrazin, för erhällande av en förening, som har den allmänna formeln (V): f <v> 20 ^ ^h-,ch,*-m'h som omsätts med en förening, vilken har den allmänna formeln (VI): 25 o (vi) 30. ett aprotiskt lösningsmedel i närvaro av en bas vid en temperatur av 20 - 80 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8917304 | 1989-12-28 | ||
| FR8917304A FR2656609B1 (fr) | 1989-12-28 | 1989-12-28 | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI906408A0 FI906408A0 (fi) | 1990-12-27 |
| FI906408A FI906408A (fi) | 1991-06-29 |
| FI94953B true FI94953B (fi) | 1995-08-15 |
| FI94953C FI94953C (fi) | 1995-11-27 |
Family
ID=9389050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI906408A FI94953C (fi) | 1989-12-28 | 1990-12-27 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminopyrimidiini-4-karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164397A (fi) |
| EP (1) | EP0435749B1 (fi) |
| JP (1) | JP2515434B2 (fi) |
| KR (1) | KR910011841A (fi) |
| AT (1) | ATE132859T1 (fi) |
| AU (1) | AU630777B2 (fi) |
| CA (1) | CA2033303A1 (fi) |
| CS (1) | CS405291A3 (fi) |
| DE (1) | DE69024778T2 (fi) |
| DK (1) | DK0435749T3 (fi) |
| ES (1) | ES2084015T3 (fi) |
| FI (1) | FI94953C (fi) |
| FR (1) | FR2656609B1 (fi) |
| GR (1) | GR3019508T3 (fi) |
| HU (1) | HU207515B (fi) |
| IE (1) | IE72954B1 (fi) |
| IL (1) | IL96815A (fi) |
| MX (1) | MX172953B (fi) |
| NO (1) | NO178968C (fi) |
| NZ (1) | NZ236605A (fi) |
| PT (1) | PT96381B (fi) |
| ZA (1) | ZA9010412B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678271B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678272B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| CZ279305B6 (cs) * | 1992-01-24 | 1995-04-12 | Lonza A.G. | Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin |
| US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| FR2699171B1 (fr) * | 1992-12-14 | 1995-02-03 | Synthelabo | Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2693195B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| ES2073951T3 (es) * | 1992-07-03 | 1995-08-16 | Synthelabo | Derivados de 2-amino-n-(((4-(aminocarbonil)pirimidin-2-il)amino)alquil)pirimidina-4-carboxamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. |
| FR2703355B1 (fr) * | 1993-03-29 | 1995-05-05 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2705344B1 (fr) * | 1993-05-17 | 1995-06-30 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2724383B1 (fr) * | 1994-09-13 | 1996-10-18 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5688795A (en) * | 1994-11-08 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists |
| FR2744722B1 (fr) * | 1996-02-14 | 1998-03-13 | Synthelabo | Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique |
| TW593290B (en) * | 1996-05-10 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives |
| ITMI20010164A1 (it) * | 2001-01-30 | 2002-07-30 | Recordati Chem Pharm | Alfa 1 antagonisti selettivi a + d |
| AR078793A1 (es) | 2009-10-27 | 2011-12-07 | Orion Corp | Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros |
| WO2013169964A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787126A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrimidines substituees, procedes de preparation de ces composes et medicaments contenant lesdits composes |
| DE2143730A1 (de) * | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-12-28 FR FR8917304A patent/FR2656609B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-19 KR KR1019900021093A patent/KR910011841A/ko active IP Right Grant
- 1990-12-20 EP EP90403689A patent/EP0435749B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 AT AT90403689T patent/ATE132859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 ES ES90403689T patent/ES2084015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 DE DE69024778T patent/DE69024778T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 DK DK90403689.4T patent/DK0435749T3/da active
- 1990-12-21 NZ NZ236605A patent/NZ236605A/xx unknown
- 1990-12-26 MX MX023931A patent/MX172953B/es unknown
- 1990-12-27 CA CA002033303A patent/CA2033303A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-27 JP JP2417563A patent/JP2515434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 AU AU68451/90A patent/AU630777B2/en not_active Ceased
- 1990-12-27 NO NO905591A patent/NO178968C/no unknown
- 1990-12-27 FI FI906408A patent/FI94953C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 IL IL9681590A patent/IL96815A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 US US07/634,469 patent/US5164397A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 ZA ZA9010412A patent/ZA9010412B/xx unknown
- 1990-12-27 HU HU908480A patent/HU207515B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 PT PT96381A patent/PT96381B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 IE IE471990A patent/IE72954B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914052A patent/CS405291A3/cs unknown
-
1996
- 1996-04-02 GR GR960400896T patent/GR3019508T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94953B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminopyrimidiini-4-karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IL264402A (en) | History of pyrrolo (2,3– d) pyrimidine for the treatment of viral infections and other diseases | |
| SK286393B6 (sk) | Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom | |
| CA2564018A1 (en) | 8-phenoxy-.gamma. carboline derivatives | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| CZ206093A3 (en) | Bis-naphthalimides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| RU2266280C2 (ru) | Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма | |
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| EP0169537B1 (en) | 2-phenylalkyl-3-aminoalkyl-4(3h)-quinazolinones, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and use | |
| US4585773A (en) | Isoindolinyl-alkyl-piperazines | |
| NZ229144A (en) | Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| AU612470B2 (en) | Novel benzimidazol(1,2-c)quinazolines, their preparation and their use | |
| JPS62135464A (ja) | フエニルピペラジン誘導体 | |
| HUT61002A (en) | Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH0528701B2 (fi) | ||
| GB2120234A (en) | Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity | |
| JPS62153280A (ja) | １，４−ジアザシクロアルカン誘導体 | |
| Biagi et al. | 1, 2, 3‐Triazolodiazepines. I. Preparation and benzodiazepine receptor binding of 1‐benzyl‐and 1‐phenethyl‐1, 2, 3‐triazolo‐[4, 5‐b][1, 4] diazepines | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis and pharmacological investigation of novel 4‐(4‐Ethyl phenyl)‐1‐substituted‐4H‐[1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a]‐quinazolin‐5‐ones as new class of H1‐antihistaminic agents | |
| JPH1017555A (ja) | ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体 | |
| RU2128176C1 (ru) | Производные 2-аминопиразин-5-карбоксамида, способ их получения и содержащие их медицинский препарат и фармацевтическая композиция | |
| CA2587936A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| JPH01135771A (ja) | １，３−ジオキソイソキノリン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗炎症剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SYNTHELABO |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |