JPH025751B2

JPH025751B2 -

Info

Publication number: JPH025751B2
Application number: JP56003360A
Authority: JP
Inventors: Hironobu Sato; Hiroshi Fukumi; Hiroyuki Koike; Hiroshi Nishino
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-01-13
Filing date: 1981-01-13
Publication date: 1990-02-05
Also published as: JPS57116052A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式を有するキナゾリン誘導体及びその薬学的に許容
される酸付加塩及びその製造法に関するものであ
る。上記式中、R¹は水素原子、低級アルコキシ基
若しくはハロゲン原子を示し、R²は、水素原子
若しくは低級アルキル基を示す。ｍは１又は２の
整数を示し、ｍが２である場合にはR¹は同一又
は異なつていてもよい。但し、R²が水素原子で
ある場合にはR¹は水素原子以外の上記の置換基
を示す。前記一般式（）で示される好適化合物として
は、R¹は水素原子、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３
個を有する直鎖状若しくは有枝鎖状のアルコキシ
基、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を示
し、R²は、水素原子、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのよ
うな炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは有
枝鎖状のアルキル基を示し、ｍは１又は２の整数
を示す化合物が挙げられる。但し、R²が水素原
子である場合にはR¹は水素原子以外の上記の置
換基を示す化合物が挙げられる。尚、前記一般式（）を有する化合物において
は不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場
合があり、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。更に前記一般式（）で示される好適化合物名
を具体的に例示すると４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
２−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３−エトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３−プロポキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］
−６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシ−
２−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
２−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（２−ベンジルオキシ−
３−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−
［４−（１−フエニルエトキシ）ベンゾイル］−１
−ピペラジニル］キナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−
［４−（１−フエニルプロポキシ）ベンゾイル］−
１−ピペラジニル］キナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−６，７ジメトキシ−２−［４−［４
−（１−フエニルブトキシ）ベンゾイル］−１−ピ
ペラジニル］キナゾリン及びその塩酸塩４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−［４−
［３−メトキシ−４−（１−フエニルエトキシ）ベ
ンゾイル］−１−ピペラジニル］キナゾリン及び
その塩酸塩４−アミノ−２−［４−［３−クロロ−４−（１
−フエニルエトキシ）ベンゾイル］−１−ピペラ
ジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン及びそ
の塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３，５−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン及びその
塩酸塩４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
２，３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニル］−６，７−ジメトキシキナゾリン及びその
塩酸塩４−アミノ−２−［４−［４−（１−フエニルペ
ントキシ）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン及びその塩酸塩などが挙げられる。キナゾリン系に抗高血圧剤としては、米国特許
第3511836号に記載されている一般名プラゾシン
と称せられる薬剤が知られている。本発明者等は更に優れた抗高血圧作用を有する
キナゾリン誘導体を求めて鋭意研究を行なつた結
果、前記一般式（）で表わされる新規な化合物
がプラゾシンにみられるような急激な降圧効果を
示さず、緩徐な抗高血圧作用を有すると共に、持
続性の作用を有する抗高血圧剤として有用である
ことを見出し、本発明を完成した。本発明のキナゾリン誘導体（）は次の合成経
路により製造することができる。式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R¹，R²及び
ｍは前述したものと同意義を示す。経路(a)は２−ハロゲノキナゾリン誘導体（）
を環状ジアミン誘導体（）と反応させる製造法
である。本反応を実施するに当つて、反応は前記一般式
（）を有する化合物を一般式（）を有する化
合物と接触させることによつて達成される。使用
する溶剤は、本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール
類；酢酸エチル；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタミドのような脂肪酸ジメチルアミド類ま
たはジメチルスルホキシド等が好適である。反応
温度は40〜200℃好ましくは60〜150℃で、反応時
間は反応温度によつて異なるが、１乃至24時間で
ある。また出発物質は一般式（）を有する化合
物に対して、一般式（）を有する化合物を当モ
ル以上、好ましくは１〜２モル使用する。更に脱
酸剤としてトリエチルアミン、１，８−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７のような有機塩
基または重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ等の無機
塩基を加えることによつて反応を円滑に進めるこ
とができる。経路(b)は４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン（）を、安
息香酸誘導体の酸ハライド化合物（）と反応さ
せる製造法である。本反応を実施するに当つて、反応は前記一般式
（）を有する化合物を一般式（）を有する化
合物と接触させることによつて達成される。使用
する溶剤は、本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素；エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール
類；酢酸エチル；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタミドのような脂肪酸ジメチルアミド類ま
たはジメチルスルホキシド等が好適である。反応
温度は−10゜〜150℃好ましくは−10゜〜50℃で、
反応時間は反応温度によつて異なるが、30分乃至
24時間である。また出発物質は一般式（）を有
する化合物に対して、一般式（）を有する化合
物を当モル以上好ましくは１〜２モル使用する。
更に脱酸剤としてトリエチルアミン、１，８−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７のような
有機塩基または重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ等
の無機塩基を加えることによつて反応を円滑に進
めることができる。経路(a)または経路(b)による反応を終了後、目的
化合物（）は常法に従つて反応混合物より析出
した結晶を取することによつて採取される。ま
た反応終了後、反応混合物を濃縮し、クロロホル
ム、酢酸エチルのような有機溶剤で抽出した溶液
から溶剤を留去することによつて採取される。
こゝに得られた目的化合物は必要ならば常法、例
えば再結晶法などによつて更に精製することがで
きる。以上のような製法により合成される一般式
（）を有するアミノキナゾリン誘導体はその製
法により遊離塩基あるいは薬学的に許容される塩
として得られるが、遊離塩基からこれらの塩へ、
これらの塩から遊離塩基への変換は通常の方法に
よつておこなうことができる。薬学的に許容される酸付加塩とは塩基性化合物
の毒性を実質的に増大しない塩を意味し、塩酸、
リン酸、硫酸、硝酸のような鉱酸の塩、酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸等の有機酸の塩を包含する。本発明の化合物は薬理試験において優れた抗高
血圧作用を有し、各種の高血圧症例えば本態性高
血圧、腎性高血圧、副腎性高血圧の予防及び治療
に有効な化合物である。本化合物の投与形態としては、経口投与の場合
には錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
水剤、懸濁剤等が挙げられる。非経口投与の場合
には注射剤、坐剤等が挙げられる。本化合物の投与量は高血圧症の種類、症状の程
度によつて異なるが、一般的にいえば、経口投与
の場合成人に対して１日0.05乃至200mg、好まし
くは0.1乃至50mgである。非経口投与の場合は経
口投与量の1/3乃至1/10である。本化合物は単独投与でも各種の高血圧症の予防
及び治療に有効であるが、利尿剤、β−アドレナ
リン性受容体遮断剤等の他の降圧剤との併用も可
能である。次に本発明の化合物の実施例をあげて具体的に
説明するが、これらの実施例は本発明を制限する
ものではない。実施例１４−アミノ−２−［４−［４−（１−フエニルエ
トキシ）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン・塩酸塩・セス
キヒドラート経路ａ４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン0.9ｇと１−［４−（１−フエニルエト
キシ）ベンゾイル］−ピペラジン1.4ｇとをイソア
ミルアルコール20mlに加え、４時間還流した。析
出晶を取し10％水酸化ナトリウムを加え中和
し、クロロホルムで抽出した。シリカゲルクロマ
トに付し１％エタノール−クロロホルムにて溶出
し、10％塩化水素−エタノールを加え析出する塩
酸塩も取して標記化合物の無色粉末状結晶0.69
ｇを得た。融点181−185℃（分解）元素分析値（％） C₂₉H₃₁N₅O₄・HCl・３／２ H₂Oとして計算値：Ｃ，60.33；Ｈ，６・11；Ｎ，12.14； Cl， 6.15 実測値：Ｃ，60.35；Ｈ，6.42；Ｎ，12.29； Cl， 6.51 経路ｂ４−アミノ−２−（１−ピペラジニル）−６，７
−ジメトキシキナゾリン0.9ｇとトリエチルアミ
ン1.2ｇとを無水テトラヒドロフラン20mlに加え、
４−（１−フエニルエトキシ）ベンゾイルクロラ
イド0.78ｇのテトラヒドロフラン８ml溶液を滴加
し、室温で１時間撹拌後一夜放置した。反応液を
濃縮し、10％水酸化ナトリウムを加え中和しクロ
ロホルムで抽出後、シリカゲルクロマトに付し１
％エタノール−クロロホルムにて溶出した。10％
塩化水素−エタノールを加え析出する塩酸塩を
取して標記化合物の無色粉末状結晶0.21ｇを得
た。実施例２４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］
−６，７−ジメトキシキナゾリン・塩酸塩・ヘ
ミヒドラート４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン1.2ｇと１−（４−ベンジルオキシ−３
−メトキシベンゾイル）ピペラジン1.96ｇとをイ
ソアミルアルコール25mlに加え４時間加熱還流し
た。析出結晶を取し、10％水酸化ナトリウムを
加え中和し、クロロホルムで抽出した。シリカゲ
ルクロマトグラフイーに付しクロロホルムで溶出
し、10％塩化水素−エタノールを加え析出する結
晶を取し標記化合物の無色粉末状結晶1.64ｇを
得た。融点171−173℃ 元素分析値（％） C₂₉H₃₁N₅O₅・HCl・１／２ H₂Oとして計算値：Ｃ，60.57；Ｈ，５，78；Ｎ，12.18； Cl， 6.17 実測値：Ｃ，60.13；Ｈ，6.16；Ｎ，11.92； Cl， 5.87 実施例３４−アミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシ−
３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］−
６，７−ジメトキシキナゾリン・塩酸塩・ヘミ
ヒドラート４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン1.27ｇと１−（４−ベンジルオキシ−
３−クロロベンゾイル）ピペラジン2.1ｇとをイ
ソアミルアルコール25mlに加え４時間加熱還流し
た。析出結晶を取し、10％水酸化ナトリウムを
加え中和し、クロロホルムで抽出した。シリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、クロロホルムで溶
出し、10％塩化水素−エタノールを加え析出する
結晶を取し標記化合物の無色粉末状結晶1.65ｇ
を得た。融点253−254℃（分解）元素分析値（％） C₂₈H₂₈N₅O₄Cl・HCl・１／２ H₂Oとして計算値：Ｃ，58.04；Ｈ，5.22；Ｎ，12.09； Cl，12.24 実測値：Ｃ，58.18；Ｈ，5.45；Ｎ，12.13； Cl，12.35 実施例４４−アミノ−２−〔４−（４−ベンジルオキシ−
３，５−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕−６，７−ジメトキシキナゾリン・塩
酸塩４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン1.2ｇと１−（４−ベンジルオキシ−
３，５−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン2.1
ｇとをイソアミルアルコール25mlに加え、４時間
加熱還流した。冷却後析出結晶を取し、10％水
酸化ナトリウムを加えクロロホルムで抽出し、濃
縮した残留物をシリカゲルクロマトに付し、クロ
ロホルムで溶出して10％塩化水素−エタノール溶
液を加えた。析出結晶を取し標記化合物の無色
粉末状結晶1.64ｇを得た。融点264−265℃（分
解）元素分析値（％） C₃₀H₃₃N₅O₆・HClとして計算値：Ｃ，60.45；Ｈ，5.75；Ｎ，11.75；Cl，
5.95 実測値：Ｃ，60.00；Ｈ，5.65；Ｎ，11.59；Cl，
5.90 実施例５４−アミノ−６，７ジメトキシ−２−〔４−〔４
−（１−フエニルプロポキシ）ベンゾイル〕−１
−ピペラジニル〕キナゾリン・塩酸塩４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン0.39ｇと１−〔４−１−フエニルプロ
ポキシ）ベンゾイル〕ビベラジン0.50ｇとをイソ
アミルアルコール10mlに加え、４時間加熱還流し
た。実施例４と同様に後処理をして標記化合物の
無色粉末状晶0.10ｇを得た。融点170−174℃ 元素分析値（％） C₃₀H₃₃N₅O₄・HCl・３／２ H₂Oとして計算値：Ｃ，60.96；Ｈ，6.31；Ｎ，11.85； Cl， 6.00 実測値：Ｃ，60.98；Ｈ，6.02；Ｎ，11.81； Cl， 6.32 実施例６４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−〔４−
〔４−（１−フエニルペントキシ）−ベンゾイル〕
−１−ピペラジニル］キナゾリンおよび塩酸塩４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン0.34ｇと１−〔４−（１−フエニルペン
トキシ）ベンゾイル〕ピペラジン0.55ｇとをイソ
アミルアルコール10mlに加え４時間加熱還流し
た。析出結晶を取し10％水酸化ナトリウムを加
え中和しクロロホルムで抽出した。シリカゲルク
ロマトに付し、10％エタノール−クロロホルムで
溶出して得た結晶をエタノールより再結晶して標
記化合物の淡黄色粉末状結晶0.15ｇを得た。融点
117−120℃ 元素分析値（％） C₃₂H₃₇N₅O₄・2H₂Oとして計算値：Ｃ，64.96；Ｈ，6.98；Ｎ，11.84 実測値：Ｃ，65.45；Ｈ，6.62；Ｎ，11.38 常法により塩酸塩として標記化合物の無色粉末
状晶を得た。融点267−270℃（分解）実施例７４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−〔４−
〔４−（１−フエニルエトキシ）−ベンゾイル〕−
１−ピペラジニル］キナゾリン・マレイン酸塩４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン0.8ｇと１−〔４−（１−フエニルエト
キシ）ベンゾイル〕ピペラジン1.4ｇとをイソア
ミルアルコール20mlに加え５時間加熱還流した。
析出結晶を取し１％水酸化ナトリウムを加え、
クロロホルムで抽出した。シリカゲルクロマトに
付し５％エタノール−クロロホルムで溶出して、
マレイン酸のエタノールル溶液を加えて析出する
結晶をエタノールより再結晶して標記化合物の無
色粉末状晶1.2ｇを得た。融点205−207℃（分解）元素分析値（％） C₂₉H₃₁N₅O₄・C₄H₄O₄とし
て計算値：Ｃ，62.95；Ｈ，5.60；Ｎ，11.12 実測値：Ｃ，62.85；Ｈ，5.90；Ｎ，11.02 抗高血圧作用試験高血圧自然発生ラツト（以下SHR）に検体を
経口投与して抗高血圧作用を試験した。生後15週令の雄性SHRをソジウムペントバル
ビタール（50mg／Kg腹腔内投与）で麻酔し、
WeeksとJones法（Weeks J.R.and Jones J.A.，
Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，104巻，646−648頁
（1960年））に準じて腹部大動脈にポリエチレンカ
ニユーレを挿入し、カニユーレの他端を体外に導
出、頚部に固定した。術後１週間を経て動物が手
術のしん襲から回復した時点で、動物のカニユー
レの他端を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘
束状態で血圧および心拍数を直接法により測定し
た。血圧測定装置はLaffan等法〔Laffan P.J.，
Peterson A.，Hitch S.W.and Jeunelot C.，
Cardiovascular Res.，６巻，319−324頁（1972
年）〕を改良したものを使用した。検体は0.3％カルボキシメチルセルローズに懸
濁させて経口投与した。投与は、検体投与前１時
間コントロールの血圧および心拍数を観察し、そ
れらが安定した時におこなつた。検体投与後、血
圧および心拍数を15分毎に24時間にわたり測定し
た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は水素原子、低級アルコキシ基若
しくはハロゲン原子を示し、R²は、水素原子若
しくは低級アルキル基を示す。ｍは１又は２の整
数を示し、ｍが２である場合にはR¹は同一又は
異なつていてもよい。但し、R²が水素原子であ
る場合にはR¹は水素原子以外の上記の置換基を
示す。）で示されるキナゾリン誘導体及びその薬
学的に許容される酸付加塩。２一般式（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示され
るハロゲノキナゾリン誘導体を一般式（式中、R¹は水素原子、低級アルコキシ基若
しくはハロゲン原子を示し、R²は、水素原子若
しくは低級アルキル基を示す。ｍは１又は２の整
数を示し、ｍが２である場合にはR¹は同一又は
異なつていてもよい。但し、R²が水素原子であ
る場合にはR¹は水素原子以外の上記の置換基を
示す。）で示される環状ジアミン誘導体と脱ハロ
ゲン化水素反応により縮合させることを特徴とす
る一般式（式中、R¹，R²及びｍは前述したものと同意
義を示す。但し、R²が水素原子である場合には
R¹は水素原子以外の上記の置換基を示す。）で示
されるキナゾリン誘導体及びその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製造法。３式で示される化合物を一般式（式中、R¹は水素原子、低級アルコキシ基若
しくはハロゲン原子を示し、R²は、水素原子若
しくは低級アルキル基を示す。ｍは１又は２の整
数を示し、ｍが２である場合にはR¹は同一又は
異なつていてもよい。Ｘはハロゲン原子を示す。
但し、R²が水素原子である場合にはR¹は水素原
子以外の上記の置換基を示す。）で示される安息
香酸誘導体の酸ハライド化合物と縮合させること
を特徴とする一般式（式中、R¹，R²及びｍは前述したものと同意
義を示す。但し、R²が水素原子である場合には
R¹は水素原子以外の上記の置換基を示す。）で示
されるキナゾリン誘導体及びその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製造法。