SK2832000A3 - A COMBINATION OF A MONOAMINE OXIDASE INHIBITOR AND A H5-HT1Bì (54) ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST - Google Patents
A COMBINATION OF A MONOAMINE OXIDASE INHIBITOR AND A H5-HT1Bì (54) ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST Download PDFInfo
- Publication number
- SK2832000A3 SK2832000A3 SK283-2000A SK2832000A SK2832000A3 SK 2832000 A3 SK2832000 A3 SK 2832000A3 SK 2832000 A SK2832000 A SK 2832000A SK 2832000 A3 SK2832000 A3 SK 2832000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methylpiperazin
- tetrahydro
- naphthyl
- mmol
- combination
- Prior art date
Links
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- IHDRUIHIJWCTIY-JOCHJYFZSA-N n-[(2r)-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 IHDRUIHIJWCTIY-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- OOEQHHKVTDYZTD-OAQYLSRUSA-N 4-morpholin-4-yl-n-[(2r)-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]benzamide Chemical compound C([C@H](CC1=2)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC1=CC=CC=2N1CCNCC1 OOEQHHKVTDYZTD-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCSBGPAPGUIEFO-OAQYLSRUSA-N n-[(2r)-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C([C@H](CC=12)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC=1C(OC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 XCSBGPAPGUIEFO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 claims description 4
- NPFRXRWSLBQFJT-FQEVSTJZSA-N 4-n,4-n-dimethyl-1-n-[(3s)-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C(=O)N[C@H]1CC2=C(N3CCN(C)CC3)C=CC(C)=C2OC1 NPFRXRWSLBQFJT-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- GLCNLSFPYIMZJK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=2CC(C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CCC=2C(OC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 GLCNLSFPYIMZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- HWSWMVFTXFBDRW-JOCHJYFZSA-N n-[(2r)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 HWSWMVFTXFBDRW-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 3
- VAAMBBBNNWFJHZ-FQEVSTJZSA-N n-[(3s)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CO2 VAAMBBBNNWFJHZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004000 serotonin 1B antagonist Substances 0.000 claims description 3
- GLCNLSFPYIMZJK-FQEVSTJZSA-N (2s)-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](CC=12)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC=1C(OC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 GLCNLSFPYIMZJK-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- OGSUONUMRPBBFO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound BrC1=C2CCC(CC2=C(C=C1)N1CCNCC1)C1=C(C(=O)N)C=CC(=C1)N1CCOCC1 OGSUONUMRPBBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGWPSJWVARDUIR-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1=2CC(C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)COC=2C(OC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 GGWPSJWVARDUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- FTCLFWOUOUOQEH-HSZRJFAPSA-N n-[(2r)-8-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=CC2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 FTCLFWOUOUOQEH-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- JMQUFKWBATWTAM-HXUWFJFHSA-N (2r)-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-[2-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](CC=12)C(=O)NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)CC=1C(OC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 JMQUFKWBATWTAM-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- GUMUNPPPVJEKCN-XMMPIXPASA-N CC1=C2CCC[C@H](C2=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)NC(C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)=O Chemical compound CC1=C2CCC[C@H](C2=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)NC(C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)=O GUMUNPPPVJEKCN-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- BSBVBFLNLYJFBZ-QGZVFWFLSA-N n-[(2r)-5-bromo-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)CC2 BSBVBFLNLYJFBZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- BYJYPZAHTUBRNT-UHFFFAOYSA-N n-[5-bromo-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1CC(NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 BYJYPZAHTUBRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 85
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- -1 compounds compounds Chemical class 0.000 description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002585 base Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 19
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 19
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholinobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCOCC1 XVAJKPNTGSKZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 5
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBVYTRBDTHQZAL-GFCCVEGCSA-N (2r)-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CC=12)CC=1C(OC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 WBVYTRBDTHQZAL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- JKOKSUARGAQGCX-CYBMUJFWSA-N (2r)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1C[C@H](N)CC2 JKOKSUARGAQGCX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- JPBKRGNCULCUON-NSHDSACASA-N (3s)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1C[C@H](N)CO2 JPBKRGNCULCUON-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- WTRIMJTZOOLIFZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)(Br)C(N)=O WTRIMJTZOOLIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNXCGAFMTICJHZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2OC HNXCGAFMTICJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MWGQZBJICSMDDI-LLVKDONJSA-N (2r)-5-bromo-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](N)CC2 MWGQZBJICSMDDI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- MFZYGHMKYJLMCS-SNVBAGLBSA-N (2r)-5-bromo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@H](CC1=2)N)CC1=C(Br)C=CC=2N1CCNCC1 MFZYGHMKYJLMCS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- KAVYEHCWLZTVAS-CQSZACIVSA-N (2r)-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@@H](N)CC=12)CC=1C(CC)=CC=C2N1CCN(C)CC1 KAVYEHCWLZTVAS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- IIZNVHAEKCAWCC-CYBMUJFWSA-N (2r)-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](N)CC2 IIZNVHAEKCAWCC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- ADGOTNZNVKRPIP-OGFXRTJISA-N (2r)-8-bromo-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)CCC2=C1C(Br)=CC=C2OC ADGOTNZNVKRPIP-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- ZRKYHARWWVWLKP-LBPRGKRZSA-N (3s)-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1C[C@H](N)CO2 ZRKYHARWWVWLKP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- MQVYFXCIETWVKF-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibenzyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)hydrazine Chemical compound C(N(Cc1ccccc1)Nc1cccc2CCCCc12)c1ccccc1 MQVYFXCIETWVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEHHVMFHZBDQRJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-8-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1OC=2C(OC)=CC=C(N)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 VEHHVMFHZBDQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UATNZJWCVYMKPH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=C([N+]([O-])=O)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 UATNZJWCVYMKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PORODQAEFHAYJX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=C([N+]([O-])=O)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 PORODQAEFHAYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGSIXQMWGCMSF-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=C(N)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CZGSIXQMWGCMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKDOQSPOGDWXNH-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)COC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2OC XKDOQSPOGDWXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWEQXKXHFHAUFC-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-5-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1OC=2C(OC)=CC=C([N+]([O-])=O)C=2CC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 XWEQXKXHFHAUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229910006024 SO2Cl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- QQIZNKWSECPKAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CC(C(=O)OCC)COC2=C1OC QQIZNKWSECPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- TXHUEPIEVTWFCS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CC(C(=O)OC)CCC2=C1OC TXHUEPIEVTWFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GDFOHXLSNDZEHH-SBSPUUFOSA-N (2r)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C[C@@H](N)CC2=C1C=CC=C2OC GDFOHXLSNDZEHH-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- XGHZJQXPMFEDAT-GFCCVEGCSA-N (2r)-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C([C@H](CC1=2)N)CC1=CC=CC=2N1CCNCC1 XGHZJQXPMFEDAT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPISWMTLKTKMK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-aminophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C(=O)C=CC=C1 QBPISWMTLKTKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHIJETBHEKJGOK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LHIJETBHEKJGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTPXPCTGHARJF-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholine-4-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 BFTPXPCTGHARJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- VWKPXMVDYLABIW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=C2CCC(CC2=CC=C1)C(=O)N VWKPXMVDYLABIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGIZCMRRYKBSDO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound CN1CCN(CC1)C1C(CCC2=C(C=CC=C12)OC)C(=O)N LGIZCMRRYKBSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQUFKWBATWTAM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-[2-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=2CC(C(=O)NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)CCC=2C(OC)=CC=C1N1CCN(C)CC1 JMQUFKWBATWTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHYFINFDVOADE-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5-methoxy-n-[2-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=C(N)C=2CC1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WZHYFINFDVOADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical class C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxyl-tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNO)=CNC2=C1 SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETVKUZKGGXYCM-FJXQXJEOSA-N N[C@@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2)OC.Cl Chemical compound N[C@@H]1COC2=C(C1)C(=CC=C2)OC.Cl IETVKUZKGGXYCM-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- GXUDKAGLEQLXQV-UHFFFAOYSA-M [I-].[K+].C(O)(O)=O Chemical compound [I-].[K+].C(O)(O)=O GXUDKAGLEQLXQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical compound [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEXBXDZLXKFCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1CC(C(=O)OCC)CO2 BGEXBXDZLXKFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LPVPIHAVUIQSCD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1CC(C(=O)OC)CC2 LPVPIHAVUIQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BYJYPZAHTUBRNT-HXUWFJFHSA-N n-[(2r)-5-bromo-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 BYJYPZAHTUBRNT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OXZHFWAHGKDGDI-LJQANCHMSA-N n-[(2r)-5-bromo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C([C@H](CC=12)NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)CC=1C(Br)=CC=C2N1CCNCC1 OXZHFWAHGKDGDI-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- GGGBHGKCSXURHO-JOCHJYFZSA-N tert-butyl 4-[(7r)-4-bromo-7-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCOCC1)CC2 GGGBHGKCSXURHO-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DSNAAEGYBPDGNZ-CYBMUJFWSA-N tert-butyl 4-[(7r)-7-amino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Br)C2=C1C[C@H](N)CC2 DSNAAEGYBPDGNZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka prípravku, ktorý obsahuje kombináciu inhibítora monoamínoxidázy (MAO) a selektívneho antagonistu h5-HT1B receptora alebo parciálneho agonistu, špecifickejšie piperidyl- alebo piperazinyl-substituovaného 1,2,
3,4-tetrahydronaftalénu alebo 3,4-dihydro-2H-1-benzopyránového derivátu vo forme voľných zásad, solvátov alebo farmaceutický prijateľných solí. Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy kombinácie podľa vynálezu, farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje uvedenú kombináciu a použitia uvedenej kombinácie buď spoločným podávaním alebo individuálnym podávaním, na zlepšenie liečenia emočných porúch, ako je depresia, úzkosť, obsesívne kompulzívne poruchy (OCD) a podobne.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti sa vo všeobecnosti uvažuje, že na to, aby antidepresíva, vrátane inhibítorov monoamínoxidázy (MAOI) dosiahli svoj úplný klinický účinok sú potrebné až 4 týždne. Naproti tomu, vedľajšie účinky sa objavujú okamžite. Teda, pomalý nástup pôsobenia antidepresív vedie u pacientov k nechránenému obdobiu, v ktorom sú vystavení vedľajším účinkom, avšak nie terapeutickým účinkom liečiv. Často je pre ošetrujúceho lekára veľmi obťažné presvedčiť pacienta, aby počas tohto obdobia pokračoval v liečbe. Okrem toho, u suicidálnych pacientov, pretože nástup účinku je postupný, títo môžu opätovne získať podnet, bez toho aby dosiahli úplné zrušenie symptómov, čo vedie k je nedostatkom pri riziku suicidu a je častou požiadavkou na hospitalizáciu. Antidepresíva s rýchlym nástupom účinku by boli užitočnými nielen vďaka rýchlejšiemu zníženiu symptómov, ale boli by tiež prijateľnejšími pre pacientov a lekárov, a znižovali by nutnosť a trvanie hospitalizácie. Rovnako dlhé obdobie na dosiahnutie úplných klinických účinkov sa preukázalo pri liečení ďalších emočných porúch, ako je úzkosť a OCD.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je zameraný, predovšetkým, na kombináciu inhibítora
MAO a antagonistu alebo čiastočného agonistu h5-HT1B receptora. Výhodne má liečenie s kombináciou za následok zvýšené uvoľňovanie 5-HT.
-2Transmisia 5-HT v mozgu je negatívne regulovaná somatodendritickými 5HTia receptormi (rýchlosť bunkového horenia) a terminálnymi h5-HTiB receptormi (uvoľňovanie 5-HT). Inhibítory MAO znižujú transmisiu 5-HT pôsobením na obidvoch týchto miestach. Antagonista terminálnych h5-HTiB receptorov zabraňuje znižovaniu uvoľňovania 5-HT na nervových zakončeniach, čo má za následok zvýšenú koncentráciu synaptického 5-HT, čo ukazuje, že antagonisty h5-HT-iB receptorov môžu vykazovať klinický potenciál pri zlepšení účinnosti inhibítorov MAO a poskytovať novú racionálnu veličinu pre rýchly nástup terapeutických účinkov.
Kombinácia
Teda, kombináciou prvej zložky (a), ktorou je inhibítor monoamínoxidázy, s druhou zložkou (b), ktorou je selektívny h5-HTfB antagonista alebo parciálny agonista všeobecného vzorca I
v ktorom
X
Y
R1
R2
R3 znamená CH2, O;
predstavuje CONH,*NHCO;
znamená H, Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl;
znamená H, Ci-C6-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, halogén;
predstavuje /—\ / \ r~\ > f
-N O -C(O)-N O -N fe=O—CF, -C(O)NR R .
v. / , \_j
R4 a R5 navzájom nezávisle od seba znamenajú H alebo Ci-Cralkyl,
-3vo forme racemátu, R-enantionrtéru alebo S-enantioméru, a uvedené zložky (a) a (b) sú vo forme voľných zásad, solvátov, výhodne hydrátov, alebo farmaceutický prijateľných solí, nastáva rýchlejší nástup účinku a následne účinnejšie liečenie pacientov.
Ďalšie výhodné uskutočnenia druhej zložky (b) predstavujú tie zlúčeniny vzorca I, v ktorých X znamená CH2 a z týchto zlúčenín zlúčeniny, v ktorých Y predstavuje NHCO a z týchto zlúčenín zlúčeniny, v ktorých R3 znamená morfolíno. Zlúčeniny, v ktorých R1 znamená vodík, metyl alebo etyl a pričom R2 predstavuje vodík, metyl, etyl, metoxy alebo bróm, sú výhodné.
Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú:
(R)-N-[8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[8-(4-etylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1l2l3l4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;
(R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;
(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1l2,3l4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;
(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2l3l4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyljbenzamid;
(R)-N-[5-metoxy-8~(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3l4-tetrahydro-2-naftyl]-4-moríolinokarbonylbenzamid;
(R)-N-[5-bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;
*
N-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2l3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;
(R)-N-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2l3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid;
(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;
N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2I3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamid;
-4(R) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2I3I4-tetrahydronaftalén2-karboxamid;
(S) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén2-karboxamid;
(R) -N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-5-metoxy-1I2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;
(S) -N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid;
(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1 -y l)-3,4-di hydro-2 H-1 -benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1 yl)benzamid;
(S)-N-[8-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4(dimetylaminokarbonyl)benzamid;
N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-3-karboxamid.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami sú (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-y!)-1,2,
3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2^44etrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid a (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yO-I^.S^-tetrahydro^-naftylH-morfolinobenzamid.
Zlúčeniny vzorca I, ako (R)-enantioméry, (S)-enantioméry alebo raccmáty, môžu jestvovať vo forme voľnej zásady alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo hydrátu.
V predloženom kontexte Ci-Ce-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. Cr C6-alkylom môže byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, tercbutyl, n-pentyl, izopentyl, terc-pentyl, neopentyl, n-hexyl alebo izohexyl. Výhodným je CrCralkyl a predovšetkým výhodným je metyl a etyl.
V predloženom kontexte Ci-C4-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. Cr C4-alkylom môže byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl alebo terc-butyl. Metyl a etyl sú výhodné.
V predloženom kontexte Ca-Ce-cykloalkylom môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
V predloženom kontexte Ci-C6-alkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený. Cr C6-alkoxylom môže byť metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, terc-pentyloxy, neopentyloxy, nhexyloxy alebo izohexyloxy. Výhodným je Ci-C4-alkoxy a predovšetkým výhodným je metoxy.
V predloženom kontexte halogénom môže byť fluór, chlór, bróm alebo jód, pričom bróm je výhodným.
Vhodnými známymi inhibítormi monoamínoxidázy (MAOI), ktoré majú použiť, sú moclobemid, fenelzin, tranylcypramin, brofaromid, výhodne moclobemid alebo fenelzin, avšak zložka (a) v kombinácii podľa vynálezu nie je obmedzená len na tieto MAOI.
Kombinácia podľa predloženého vynálezu môže jestvovať v jednom farmaceutickom prípravku, ktorý obsahuje ako účinnú prvú zložku (a) tak aj účinnú druhú zložku (b) alebo v dvoch rozdielnych farmaceutických prípravkoch, jednom pre účinnú prvú zložku (a) a jednom pre účinnú druhú zložku (b). Farmaceutický prípravok môže byť vo forme tabliet alebo kapsúl, práškov, zmesí, roztokov alebo ďalších vhodných foriem farmaceutických prípravkov.
Kombinácia podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť začlenením inhibítora MAO do toho istého prípravku ako selektívny h5-HTiB antagonista, ktorý je definovaný vyššie, napríklad zmiešaním konvenčným spôsobom.
Predložený vynález zahrňuje tiež spôsob zlepšenia nástupu terapeutického účinku spoločným podávaním kombinácie prvej zložky (a), ktorou je inhibitor MAO, a druhej zložky (b), ktorou je selektívny h5-HTie antagonista, definovaný vyššie.
Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu predstavuje kit obsahujúci ’ e kombináciu prvej zložky (a), ktorou je inhibitor MAQ, a druhej zložky (b), ktorou je selektívny h5-HTis antagonista, definovaný vyššie. Kit môže zahrňovať inštrukcie na použitie.
Farmaceutické prípravky
Podľa predloženého vynálezu zlúčeniny v kombinácii sa bežne budú podávať orálne, rektálne alebo injekčné, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď vo forme voľnej zásady, solvátov, napríklad hydrátov, alebo
-6farmaceuticky prijateľných netoxických adičných solí, napríklad hydrochloridu, hydrobromidu, laktátu, acetátu, fosforečnanu, síranu, sulfamátu, citrátu, vínanu, šťavelanu a podobne, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávkovou formou môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný prípravok. Zvyčajne bude účinná zlúčenina predstavovať medzi 0,1 a 99 % hmotn. prípravku, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % hmotn. pre prípravky, ktoré sú určené pre injekcie a medzi 0,2 a 50 % hmotn. pre prípravky vhodných na orálne podávanie.
Farmaceutický prípravok zahrňuje účinné zložky, prípadne spolu s pomocnými látkami, riedidlami, excipientmi, a/alebo inertnými nosičmi.
Na prípravu farmaceutických prípravkoch kombinácie podľa vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podávanie, sa zvolené zlúčeniny môžu zmiešať s pevným excipientom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spojivami, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, dezintegrátormi, napríklad škrobom glykolátu sodného, zosieťovaným PVP, priečnou karamelózou sodnou, a mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu potiahnuť napríklad arabskou gumou, želatínou, mastencovým práškom, oxidom titaničitým a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť polymérom, ktorý je známy pre odborníka v odbore, pričom polymér sa rozpustí v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Ku týmto poťahom sa môžu pridať farbivá, aby sa ľahšie dalo rozlíšiť medzi tabletami obsahujúcimi rozličné účinné látky alebo rozličné množstvá účinných látok.
Pre prípravky mäkkých želatínových kapsúl sa účinné látky môžu zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinných látok, s použitím buď vyššie uvedených excipientov pre tablety, napríklad laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov (napríklad zemiakového škrobu, kukuričného škrobu alebo amylopektínu), derivátov celulózy alebo želatíny. Tiež kvapalné alebo polotuhé formy liečiv sa môžu plniť do tvrdých želatínových kapsúl.
-7Dávkovými jednotkami na rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripraviť vo forme čípkov obsahujúcich účinné zložky v zmesi s neutrálnou mastnou bázou, alebo želatínové rektálne kapsule obsahujúce účinné zložky v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom. Kvapalné formulácie na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,2 % do asi 20 % hmotn. tu opísaných účinných látok, pričom zvyšok predstavuje cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovadlá a ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníka v odbore známe.
Roztoky na parenterálne podávanie pomocou injekcií sa môžu pripraviť vo vodnom roztoku vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli účinných látok, výhodne v koncentrácii od približne 0,5 % do asi 10 % hmotn.. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a bežne sa môžu poskytovať v rozličných dávkových jednotkových ampulkách.
Vhodnými dennými dávkami účinných zlúčenín v kombinácii podľa vynálezu pri terapeutickom liečení ľudí je približne 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti na perorálne podávanie a 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti na parenterálne podávanie. Denné dávky účinného h5-HTiB antagonistu sa môžu výrazne odlišovať od denných dávok inhibítora MAO, avšak dávky môžu byť tiež rovnaké pre obidve účinné zlúčeniny.
Medicínske a farmaceutické použitie
Predložený vynález sa ďalej týka použitia kombinácie prvej zložky (a), ktorou je inhibítor MAO, s druhou zložkou (b), ktorou'je selektívny h5-HTiB antagonista alebo parciálny agonista, výhodne antagonista vzorca I, definovaný vyššie, a použitia na liečenie 5-hydroxytryptamínom sprostredkovaných ochorení, ako sú emočné poruchy. Príkladmi emočných porúch sú poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako poruchy nálady (depresia, závažnejšie depresívne záchvaty, dystýmia, sezónne emočné poruchy, depresívne fázy bipolárnej poruchy), úzkostné poruchy (obsesívne kompulzívne poruchy, panický strach s/bez agorafóbie, sociálna fóbia, špecifická fóbia, všeobecné úzkostné poruchy, posttraumatický stres), poruchy osobnosti
-8(poruchy kontroly podnetov, trichotelománia). Ďalšie poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako je obezita, anorexia, bulímia, predmenštruačný syndróm, sexuálne poruchy, alkoholizmus, závislosť na tabaku, autizmus, nedostatok pozornosti, poruchy hyperaktivity, migréna, poruchy pamäte (zhoršenie pamäte v súvislosti s vekom, presenilná a senilná demencia), patologické agresia, schizofrénia, endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), mŕtvica, dyskinézia, Parkinsonova choroba, termoregulácia, bolesť, hypertenzia, sa taktiež môžu ošetrovať s použitím vyššie opísanej kombinácie. Príkladmi ďalších hydroxytryptamínom sprostredkovaných ochorení sú močová inkontinencia, vazospazmus a regulácia rastu nádorov (napríklad karcinóm pľúc) a rovnako je možné liečiť tieto ochorenia s použitím tu opísanej kombinácie.
Spôsob prípravy medzíproduktov
1. V prípade, kde Y znamená NHCO a X predstavuje CH2 alebo O (i) Benzylácia zlúčeniny vzorca II, buď vo forme racemátu alebo vo forme enantioméru
συ za získania zlúčeniny vzorca III sa môže uskutočniť reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad s benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad benzylmezylátom alebo benzyltozylátom. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca II vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO3, K2CO3, alebo s trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvyšovať rýchlosť reakcie. Dusík v zlúčenine II sa môže tiež chrániť redukčnou alkyláciou s arylaldehydom v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyánhydridoboritan sodný, hydridoboritan sodný, alebo katalytický s H2 a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, rádium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je
-9napríklad tetrahydrofurán, dioxán, metanol alebo etanol. Donor protónu, ako je kyselina p-toluénsulfónová, sa môže použiť na katalyzovanie tvorby imínu/enamínu a nastavenie pH na mierne kyslú hodnotu s použitím vhodnej kyseliny, ako je kyselina octová, môže urýchliť reakciu, čím sa získa zlúčenina vzorca III.
(ii) Demetylácia zlúčeniny vzorca III och3
(III) za získania zlúčeniny vzorca IV sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým reagentom, ako je HBr, HJ, HBr/CHsCOOH, BBr3, AICI3, pyridín-HCI, alebo so zásaditým nukleofilným reakčným činidlom, ako je CH3C6H4S· alebo C2H5S·, vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodnými rozpúšťadlami môžu byť metylénchlorid alebo chloroform a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 a +60 °C.
(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca IV na zlúčeninu vzorca V
OH
O >>
sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca VI (VO kde L znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupina, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a Ra a Rb predstavujú vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metyl.
-10Spôsob sa môže uskutočňovať so soľou zlúčeniny vzorca IV získanej reakciou so zásadou, ako je K2CO3, Na2CO31 KOH, NaOH, BuLi alebo NaH. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán, toluén, benzén alebo petroléter, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 a +150 °C.
(iv) Prešmyk zlúčeniny vzorca V na zlúčeninu vzorca VII
sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán, 1,1,3,3-tetrametylmočovina, tetrahydrofurán alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, s vhodnou zásadou, ako je napríklad K2CO3, KOH, terc-butoxid draselný alebo NaH, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť spolurozpúšťadla, ako je 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, vo vhodnej koncentrácii v rozpúšťadle môže zvyšovať rýchlosť reakcie.
(v) Hydrolýza zlúčeniny vzorca VII na zlúčeninu vzorca VIII sa môže uskutočniť pri kyslých podmienkach s použitím kyseliny, ako je H2SO4, HCI alebo HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad H2O, etanol, metanol, alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C, alebo pri zásaditých podmienkach s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad H2O, etanol, metanol, alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C, (vi) Konverzia zlúčeniny vzorca VIII na zlúčeninu vzorca IX
(.Wf)
X
<
-11 sa môže uskutočniť pomocou (a) reakcie so zlúčeninou vzorca X
kde R1 znamená CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom/bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid, v prítomnosti kopulačného činidla, ako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +130 °C. Po reakcii nasleduje redukcia imidu s vhodným redukčným činidlom, napríklad s LÍAIH4, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, alebo
I (b) reakcie so zlúčeninou vzorca XI
(XI) kde L znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R1 znamená vodík, CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, N,N-dimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu, s vhodnou zásadou, ako je napríklad K2CO3, NaHCO3 alebo KOH a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °Ca+15°C.
Konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R1 znamená vodík, na alkylovanú zlúčeninu vzorca IX, kde R1 predstavuje CrCe-alkyl, sa môže uskutočňovať s použitím vhodného alkylačného činidla, ako je R1-L, kde L znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán-12alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina a R1 predstavuje Ci-C6-alkyl. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo tetrahydrofurán, s vhodnou zásadou, ako je K2CO31 NaHCO3, NaOH alebo trialkylamín, ako je trietylamín.
Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R1 znamená vodík, na alkylovanú zlúčeninu vzorca IX, kde R1 predstavuje CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, sa môže uskutočniť redukčnou alkyláciou so zlúčeninou R1-CHO, kde R1 znamená vodík alebo CtCsalkyl, alebo s C3-C6-cyklickým ketónom, v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyánhydridoboritan sodný, hydridoboritan sodný, alebo katalytický s H2 a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, rádium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, metanol alebo etanol. Donor protónu, ako je kyselina p-toluénsulfónová, sa môže použiť na katalyzovanie tvorby imínu/enamínu a nastavenie pH na mierne kyslú hodnotu s použitím vhodnej kyseliny, ako je kyselina octová, môže urýchliť reakciu.
(vii) Halogenácia zlúčeniny vzorca IX, kde R1 znamená vodík, CrC6-alkyl alebo C3-
(IX) (ΧΠ) za získania zlúčeniny vzorca XII sa môže uskutočňovať aromatickou elektrofilnou substitučnou reakciou s použitím halogenačného činidla, ako je Br?, CI2, I2. ICI, alebo
SO2CI2. Reakcia sa uskutočňuje s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca IX vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda
-13s alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.
(X///) (viii) Konverzia zlúčeniny vzorca XII na zlúčeninu vzorca XIII, kde R1 znamená vodík, CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl a R2 predstavuje Ci-C6-alkyl, sa môže uskutočňovať výmenou kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkylítia alebo kovu, ako je napríklad butyllítium, lítium alebo horčíkové hobliny, s následnou reakciou s vhodným alkylhalogenidom, ako je metyljodid, etylbromid alebo propyljodid, a reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote s rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu, s následným odštiepením benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo reakciou s ďalšími elektrofilnými činidlami, ako je acetaldehyd alebo metylchlórformiát, a potom následným spracovaním. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.
V prípade, že sa ako elektrofilné činidlo použije acetaldehyd, po vyššie uvedenej reakcii nasleduje redukcia benzylalkoholu a odštiepenie benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.
V prípade, že sa ako elektrofilné činidlo použije metylchlórformiát, po vyššie uvedenej reakcii nasleduje redukcia metylesteru vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofúrán, s vhodným redukčným činidlom, ako je hydrid hlinitolítny, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi 20 °C a teplotou
-14refluxu, s následným odštiepením benzylových skupín a redukciou benzylalkoholu hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.
Ak R1 znamená vodík, piperazínový dusík je chránený pred krokom litiácie vhodnou chrániacou skupinou, ako je benzylová skupina alebo iná chrániaca skupina, ktorá je známa pre odborníka v odbore, a potom sa odstráni postupom známym pre odborníka v odbore, čím sa získa zlúčenina vzorca XIII.
(ix) Konverzia zlúčeniny vzorca XIII, v ktorej R1 znamená vodík, na zlúčeninu vzorca
XIV
R (wi) Rč (w) kde Rc znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočňovať chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo chloroform, s vhodným chrániacim činidlom, napríklad s di-terc-butyldikarbonátom, s vhodnou zásadou, ako je napríklad trietylamín alebo K2CO3 a pri teplote medzi -20 °C a + 60 °C.
(x) Konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R1 znamená vodík, Ci-C6-alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, na zlúčeninu vzorca XV, v ktorej R1 predstavuje vodík, Ci-C6-alkyl alebo
-15C3-C6-cykloalkyl, sa môže uskutočniť odštiepením benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, rádium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.
(xi) Konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R1 znamená vodík, na zlúčeninu vzorca XVI
Ŕ' (ιή
kde Rc znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočniť pomocou
a) hydrogenácie s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, rádium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo
b) debenzyláciou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C pri reakčnej teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.
Po uvedenej reakcii nasleduje chránenie piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo chloroform, s vhodným chrániacim činidlom, napríklad s di-terc-butyldikarbonátom, s vhodnou zásadou, ako je napríklad trietylamin alebo K2CO3, a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C.
(xii) Halogenácia zlúčeniny vzorca XV, kde R1 znamená vodík, Ci-C6-alkyl alebo C3
za získania zlúčeniny vzorca XVII sa môže uskutočniť aromatickou elektrofilnou substitučnou reakciou s použitím halogenačného činidla, ako je Br2, Cl2, J21 JCI, alebo SO2CI2. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca XV vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda, s alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.
(xiii) Konverzia zlúčeniny vzorca XVII, kde R1 znamená vodík, na zlúčeninu vzorca
XVIII
Ŕ1 (wll) M kde Rc predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočniť chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo chloroform, s vhodným chrániacim činidlom, napríklad s di-terc-butyldikarbonátom, s vhodnou zásadou, ako je napríklad trietylamin alebo K2CO3, a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C.
(xiv) Halogenácia zlúčeniny vzorca XIX, kde R2 znamená CrC6-alkoxy (ak X predstavuje O, opísané v: Thorberg, S. -O. a kol., Acta Pharm. Suec. 1978, 14, 169182;· ak X znamená CH2 komerčne dostupné) buď vo forme racemátu alebo ako enantiomér
Rl
(XIX)
-17za získania zlúčeniny vzorca XX sa môže uskutočniť aromatickou elektrofilnou substitučnou reakciou s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br2, Cl2, l2, ICI, alebo SO2CI2. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca XIX vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda, s alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.
(XXI) (xv) Benzylácia zlúčeniny vzorca XX, buď vo forme racemátu alebo ako enantioméru, za získania zlúčeniny vzorca XXI reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad s benzylmezylátom alebo benzyltozylátom. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soíi alebo zásady zlúčeniny vzorca XX vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, acetón alebo acetonitril, s vhodnou zásadou, ako je trietylamín, NaOH, NaHCO3 alebo K2CO3 pri laboratórnej teplote v rozsahu od +20 °C do + 150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad halogenidu alkalického kovu, ako je jodid draselný alebo jodid sodný, môže zvyšovať rýchlosť reakcie.
N-(Bn)2
(XXI) (XXII)
-18(xvi) Konverzia zlúčeniny vzorca XXI na zlúčeninu vzorca XXII, kde R1 znamená vodík, CrCe-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyi a R2 predstavuje Ci-C6-alkoxy, sa môže uskutočňovať reakciou so zlúčeninou vzorca XXIII, kde R1 znamená vodík, CrC6alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl.
H l
(XXHI)
Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, s vhodnou zásadou, ako je terc-butoxid sodný alebo bis(trimetylsilyl)amid lítny, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, ako je PdZ2, Ľ2Pd(O) alebo Ľ2'PdZ2, kde Z znamená halogén, ako je chlór alebo bróm, a Ľ predstavuje vhodný ligand, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfín, trifenylarzín alebo dibenzylidénacetón, a s alebo bez pridania ligandu L, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfín, 2,2'bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalén (buď vo forme racemátu alebo enatioméru) alebo trifenylarzín, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.
(xvii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXII na zlúčeninu vzorca XXIV
Ŕ4 kde R1 znamená vodík, Ci-C6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl a R2 predstavuje CrCsalkoxy, sa môže uskutočniť hydrogenáciou s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, rádium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej alebo etanole, pri laboratórnej teplote medzi +20 °C a +120 °C.
-19(xviii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXIV, kde R1 znamená vodík, na zlúčeninu vzorca
XXV
Ŕ6 (Wi/\ kde Rc znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočňovať chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride alebo chloroforme, s vhodným chrániacim reakčným činidlom, napríklad s di-terc-butylkarbonátom, s vhodnou zásadou, ako je napríklad trietylamín alebo K2CO3, a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C.
(xix) Konverzia zlúčeniny vzorca XV, kde R1 znamená Ci-C6-alkyl alebo C3-CGcykloalkyl, na zlúčeninu vzorca XXVI, kde Y predstavuje NHCO a R3 má význam definovaný vyššie vo všeobecnom vzorci I, sa môže uskutočňovať acyláciou
-20s vhodnou kyselinou benzoovou vzorca XXVII aktivovanou ako chlorid kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, alebo s použitím kyseliny benzoovej vzorca XXVII s aktivovaným reakčným činidlom, ako je napríklad N,N'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenylfosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je N,Ndimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.
2. V prípade, ako Y znamená CONH a X predstavuje CH2 alebo O (i) Nitrácia zlúčeniny vzorca XXVIII, kde R2 znamená CrC6-alkoxy, buď ako racemátu alebo ako enantioméru, za získania zlúčeniny vzorca XXIX
(wx) kde Rd znamená CrC6-alkyl, sa môže uskutočňovať aromatickou elektrofilnou substitúciou s použitím vhodného nitračného činidla, ako je kyseliny dusičná alebo kyselina dusičná a kyselina sírová, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, anhydrid kyseliny octovej alebo voda, pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.
(ii) Hydrolýza zlúčeniny vzorca XXIX sa môže uskutočňovať pri kyslých podmienkach s použitím kyselín, ako je H2SO4, HCI, HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je H2O, etanol, metanol, kyselina octová alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, alebo pri zásaditých reakčných podmienkach s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je H2O, etanol alebo metanol alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, čím sa získa zlúčenina vzorca XXX.
-21- ·
(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXX, kde R2 znamená Ci-Cg-alkoxy, na zlúčeninu vzorca XXXI, kde Y znamená CONH a R2 predstavuje Ci-Ce-alkoxy sa môže uskutočňovať aktiváciou kyslej funkcie zlúčeniny vzorca XXX, ako halogenidu kyseliny, ako je chlorid kyseliny, s vhodnou zásadou, ako je trialkylamín, napríklad trietylamín, alebo s použitím aktivačného reakčného činidla, ako je N,N'-karbonyldiimidazol, N.N-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenylfosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform, toluén, Ν,Ν-dimetylformamíd, dioxán alebo tetrahydrofurán, a s následným pridaním vhodného anilínu vzorca XXXII, kde R3 je definovaný vyššie pri vzorci I. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi 0 °C a +120 °C.
(iv) Konverzia zlúčeniny vzorca XXXI na zlúčeninu vzorca XXXIII, kde Y znamená
CONH a R3 je definované vo všeobecnom vzorci I, sa môže uskutočňovať
hydrogenáciou s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol alebo kyselina octová, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 ’C; alebo redukciou s ditioničitanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle.
3. Konverzia zlúčeniny vzorca XXXIV na zlúčeninu vzorca XXXV
XXXIV XXXV sa môže uskutočniť
a) hydrolýzou nitrilu v zlúčenine vzorca XXXIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný metanol alebo vodný etanol, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je NaOH alebo KOH, pri reakčnej teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, a následne
b) hydrolýzou vyššie vzniknutého amidu a ketálu pri kyslých podmienkach vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný metanol, vodný etanol alebo voda, v prítomnosti vhodnej kyseliny, ako je HCI alebo HBr, a pri reakčnej teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu.
Spôsoby prípravy konečných produktov * ·>
Vynález sa ďalej týka spôsobu A(i), A(ii), B alebo C na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I
A(i) acyláciou zlúčeniny vzorca A, v prípade ak R1 znamená CrC6-alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, Y predstavuje NHCO a X, R2 a R3 majú významy definované vyššie vo
(A) x
0)
-23s aktivovanou kyselinou benzoovou vzorca XXVII alebo s použitím kyseliny benzoovej vzorca XXVII s aktivačným činidlom.
Teda, acylácia podľa spôsobu A (i) sa môže uskutočňovať s vhodnou kyselinou benzoovou vzorca XXVII, kde R3 má význam definovaný vyššie vo vzorci I, aktivovanou ako chlorid kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu alebo s použitím kyseliny benzoovej vzorca XXVII, kde R3 má význam definovaný vyššie vo vzorci I, s aktivačným činidlom, ako je napríklad Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenyl-fosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je Nmetylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi + 20 °C a +150 °C.
A(ii) acylácia zlúčeniny vzorca B, v prípade ak R1 znamená vodík, Y predstavuje NHCO, R znamená chrániacu skupinu a X, R a R majú významy definované vyššie vo vzorci I
(I)
Teda, acylácia podľa spôsobu A(ii) sa môže uskutočňovať s vhodnou kyselinou benzoovou vzorca XXVII, kde R3 má význam definovaný vyššie vo vzorci I, aktivovanou ako chlorid kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietyl amín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu, alebo s použitím kyseliny benzoovej vzorca XXVII, kde R3 má význam definovaný vyššie vo vzorci I,
-24s aktivačným činidlom, ako je napríklad Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenyl-fosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je Nmetylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi + 20 °C a +150 °C, a s následným odstránením chrániacej skupiny Rc pomocou hydrolýzy vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, pri teplote medzi +20 °C a +60 °C.
Reakcia, v prípade ak Y znamená CONH, X, R1, R2 a R3 sú definované vyššie pri všeobecnom vzorci I
so zlúčeninou vzorca XI, kde L znamená odstupujúcu skupinu.
Teda, reakcia podľa spôsobu B sa môže uskutočňovať so zlúčeninou vzorca XI, kde R1 je definované vyššie vo všeobecnom vzorci I a L znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxyl’ovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu, s alebo bez vhodnej zásady, napríklad K2CO3, NaHCO3 alebo KH, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a+150 °C.·
C reakciou zlúčeniny vzorca D, v prípade ak Y znamená NHCO, R2 predstavuje halogén a X, R1 a R3 sú definované vyššie pri všeobecnom vzorci I
(J>) (1) s vhodným halogenačným činidlom, ako je B^, CI2, b. ICI alebo SO2CI2.
Teda, reakcia podľa spôsobu C sa môže uskutočňovať aromatickou elektrofilnou substitúciou s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br21 Cl21 l2, ICI alebo SO2CI2. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny D vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda, s alebo bez vhodne zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava medziproduktov a východiskových materiálov pre 5-HT1B antagonisty
Príprava 1 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Do roztoku hydrochloridu (R)-8-metoxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrile (600 ml) sa pridal uhličitan draselný (53 g, 0,9 mol), jodid draselný (katalytické množstvo) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakčná zmes sa miešala pod refluxom počas 35 hodín. Potom sa zrazenina odfiltrovala a acetonitril sa odstránil vo vákuu, zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na2SO4) a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi hexán/etylacetát (3:1) ako elučného činidla. Výťažok: 36 g (91 %) zlúčeniny
-26uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 105 až 107 °C, [cc]21d +124 °(c 1,0, chloroform!; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (100, M+).
Príprava 2 (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftol (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (43 g, 0,12 mol) sa rozpustil v dietyléter (800 ml) a po kvapkách sa pridal nadbytok éterového roztoku HCI. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získala biela pevná látka. Tento surový produkt (42 g, 0,11 mol) sa rozpustil v bezvodom metylénchloride (1 I) a ochladil sa na teplotu -60 °C. Do roztoku sa po kvapkách pridal bromid boritý (16 ml, 0,15 mol) rozpustený v bezvodom metylénchloride (100 ml). Reakčná teplota sa nechala dosiahnuť -5 °C a takto sa udržiavala cez noc. K ľadovo ochladenému roztoku sa po kvapkách pridal 2 M vodný roztok hydroxidu amónneho a zmes sa extrahovala dvakrát s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový zvyšok. Chromatografia na oxide kremičitom (elučné činidlo: metylénchlorid) poskytla 34 g (výťažok 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho číreho oleja: [α]21ο +118 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (53, M+).
Príprava 3 (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyloxy)-2-metylpropánamid (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftol (10 g, 29 mmol) sa miešal vbezvodom dioxáne (150 ml) shydridom sodným (80 % voleji, 0,96 g, 32 mmol) počas jednej hodiny. Pridal sa bróm-2-metylpropánamid (4,8 g, 29 mmol); opísaný v: Coutts, I. G. C.: Southcott, M. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 767 - 770) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 2,5 hodín. Po ochladení sa zrazenina bromidu sodného odfiltrovala, filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a metylénchlorid. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím metylénchloridu ako elučného činidla. Výťažok: 9,6 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 125 až 126 °C;
[a]21o +98 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (13, M+).
Príprava 4 (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid
Do roztoku (R)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5I6,7I8-tetrahydro-1 ľnaftyloxy)-2-metylpropánamidu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodom 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidónu (10 ml) a suchého Ν,Ν-dimetylformamidu (100 ml) sa pridal hydrid sodný (80 % v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 130 °C počas 8 hodín. Roztok sa vlial do zmesi ľadu a vody a trikrát sa extrahoval s etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Chromatografia na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol nasýtený s NH3; 100 : 0,5) poskytla 7,6 g (výťažok 84 %) bielych kryštálov: teplota topenia 134 až 135 °C; [a]21o +130 °(c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (1, M+).
Príprava 5 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7l8-tetrahydro-1-naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropiónamid (7,4 g, 17 mmol) sa rozpustil v zmesi etanolu (200 ml) a 20 % vodného roztoku HCl (300 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 8 hodín. Etanol sa odparil vo vákuu a zostávajúci roztok sa dvakrát premyl s dietyléterom a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Po zalkalizovaní so 45 % vodným roztokom hydroxidu sodného sa zmes extrahovala s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím chloroformu ako elučného činidla poskytlo 3,8 g (výťažok 76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledohnedého oleja: [α]21ο +124 °(c 0,9, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 342 (92, M+).
Príprava 6 (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-4-N-metylpiperazín-2,6-dión
1,ľ-Karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) sa za miešania pridal k suspenzii kyseliny metyliminodioctovej (2;7 g, 18 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml).
Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 hodín. Potom sa pridal (R)-2N, N-dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (5,7 g, 17 mmol) a vmiešaní pod refluxom sa pokračovalo počas 17 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo 1,1'karbonyldiimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a v miešaní pod refluxom sa pokračovalo počas ďalších 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a surový produkt sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený s NH3 (100 : 0,5) ako elučného činidla. Výťažok: 6,6 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: [α]21ο +90 °(c 0,52, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (8, M+).
Príprava 7 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-4-N-metylpiperazín-
2,6-dión (1,4 g, 3,1 mmol) sa pridal k suspenzii hydridu hlinitolítneho (0,57 g, 15 mmol) v bezvodom dietylétere (70 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 7 hodín. Reakcia sa rýchle ochladila pridaním vody (0,60 ml), 15 % vodného hydroxidu sodného (0,60 ml) a znova vody (1,8 ml). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na2SO4) a odparila vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/-etanol nasýtený s NH3 (100 : 2) ako elučného činidla poskytlo 1,0 g (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho oleja: [a]21 D +53 °(c
O, 5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 425 (2, M+).
Príprava 8 (R)-5-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (2,8 g, 6,5 mmol) a octanu sodného (6,8 g, 83 mmol) v kyseline octovej (100ml) sa pridal bróm (370 μί, 7,2 mmol) v jednom podiele a reakčná zmes sa miešala počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zostávajúca pevná látka sa rozdelila medzi vodu a metylénchlorid a ochladila sa na ľadovom kúpeli. Vodná fáza sa zalkalizovala s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/-29etanol nasýtený s NH3 (100 : 2) ako elučného činidla. Výťažok: 2 g (61 %) hnedého viskózneho oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 503 a 505 (0,6, M+).
Príprava 9 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (9,8 g, 39 mmol) a hydrochlorid bis-(2-chlóretyl)amínu (5,5 g, 32 mmol) sa rozpustil v n-butanole (80 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 100 °C a po 65 hodinách sa zmes prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 6,0 g (výťažok 51 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho oleja: [cc]21d +72 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (2, M+).
Príprava 10 (R)-2-Amino-8-(piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (5,5 g, 13 mmol) v metanole (400 ml) sa pridal mravčan amónny (20 g, 0,32 mol) a paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (1,9 g). Zmes sa refluxovala počas jednej hodiny a potom sa paládium odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/ koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2,5) ako elučného činidla. Výťažok: 2,4 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: [a]21o +9,9 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 231 (24, M+)·
Príprava 11 (R)-2-Amino-5-bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-amino-8-(piperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného spôsobu prípravy 8. Prečistenie na
-30silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2) ako elučného činidla poskytlo 0,8 g (výťažok 67 %) viskózneho bledohnedého oleja: [a]21o -6,2 °(c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 309 a 311 (3,5 M+).
Príprava 12 terc-Butylester kyseliny (R)-4-(7-amino-4-bróm-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)piperazin1-karboxylovej
K ľadovo chladnému roztoku (R)-2-amino-5-bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalénu (0,8 g, 2,6 mmol) a trietylaminu (0,53 ml, 3,9 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa pridal di-terc-butyldikarbonát (0,56 g, 2,6 mmol) rozpustený v metylénchloride (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala stáť pri teplote prostredia počas jednej hodiny. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli. Vodná fáza sa zalkalizovala s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/ koncentrovaný hydroxid amónny (95:5:0,5) ako elučného činidla. Výťažok: 0,41 g (38 %) viskózneho bezfarebného oleja: [a]21 D +13 °(c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 409 a 411 (75, M+).
Príprava 13 (R)-N-[5-Bróm-8-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid
Kyselina 4-morfolinobenzoová (0,50 g, 2,4 mmol; opísaná v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim. 1978, 14 (10), 2060 - 2064) sa rozpustila v tionylchloride (10 ml). Po 2 minútach sa tionylchlorid odparil vo vákuu a zvyšok sa spracoval s toluénom a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (81 mg, 0,36 mmol) sa rozpustil v metylénchloride (10 ml) a po kvapkách sa pridal roztok terc-butylesteru kyseliny (R)-4-(7-amino-4-bróm-5,6,7,8tetrahydro-1-naftyl)piperazin-1-karboxylovej (140 mg, 0,34 mmol) a trietylaminu (71 μΙ, 0,51 mmol) v metylénchloride (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes miešala pri
-31 teplote prostredia počas 15 minút a potom sa premyla so zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený SNH3 (100 : 2) ako elučného činidla. Výťažok: 160 mg (79 %) viskózneho bezfarebného oleja: [a]21 D -11 °(c = 1, chloroform); TSPMS m/z (relatívna intenzita) 599 a 601 (35, M+).
Príprava 14 (R)-2-Amino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (4,0 g, 9,4 mmol) v metanole (250 ml) sa pridal mravčan amónny (14 g, 56 mmol) a paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (1,4 g). Zmes sa refluxovala počas troch hodín a potom sa paládium odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/-metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 9 : 0,5) ako elučného činidla. Výťažok: 1,9 g (83 %) oleja: [a]21 D -2,7 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (5, M+).
Príprava 15 (R)-2-Amino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného postupu z prípravy 8. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2) ako elučného činidla poskytlo 630 mg (výťažok: 89 %) viskózneho bezfarebného oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 323 a 325 (20, M+).
Príprava 16
Hydrochlorid (R)-2-amino-8-bróm-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu
-32Hydrochlorid (R)-2-amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (5,0 g, 23 mmol) sa pod atmosférou dusíka rozpustil v kyseline octovej (300 ml). Potom sa v jednom podiele pridal octan sodný (5,5 g, 70 mmol) a bróm (3,5 g, 23 mmol). Zmes sa miešala počas 5 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal pevný zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát a NaOH (2 M). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa dvakrát extrahovala s etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili a vysušili (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získal hnedý olejový zvyšok. HCI soľ sa vyzrážala zo zmesi dietyléter/metylénchlorid pridaním HCI v dietylétere (3 M): výťažok 7,7 g (94 %). Rekryštalizácia z metanolu poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme ihličkových kryštálov: teplota topenia 264 až 265 °C; [cc]21d +54 °(c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 257 (30, M+, 81Br), 255 (31, M+, 79Br).
Príprava 17 (R)-8-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Hydrochlorid (R)-2-amino-8-bróm-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), uhličitan draselný (9,7 g, 70 mmol) a jodid draselný (100 mg, katalytické množstvo) sa pod atmosférou dusíka zmiešali v acetonitrile (250 ml) a zmes sa refluxovala počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a amoniak (2 M). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi hexán/metylénchlorid 8 : 2 ako elučného činidla. Zlúčenina uvedená v názve sa získal vo forme oleja. Výťažok 7,5 g (98 %). [cc]21 D +87 °(c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 437 (12, M+, 81Br), 435 (13, M+, 79Br).
Príprava 18 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Do roztoku (R)-8-bróm-2-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (19 g, 44 mmol) v suchom toluéne (500 ml) sa pod argónovou atmosférou pridal N-metylpiperazín (5,9 ml, 53 mmol), tris(dibenzylidénacetón)paládium(O) (0,41
-33g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) a terc-butoxid sodný (0,40 mg, 4,2 mmol). Tmavý roztok sa miešal pri teplote 85 °C počas 23 hodín a potom sa ochladil, prefiltroval a odparil vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený SNH3 (100 : 2) ako elučného činidla poskytlo, 19 g (výťažok 97 %) viskózneho bezfarebného oleja: [cc]21d +72 °(c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (15, M+).
Príprava 19 (R)-2-Amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoxy8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného postupu z prípravy 10. Výťažok: 5,3 g (82 %) viskózneho bezfarebného oleja: [cc]21 D +20 °(c = 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 275 (53, M+).
Príprava 20
Metylester kyseliny 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej
Metylester kyseliny 5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (1,1 g, 5 mmol; opísaný v: Johnson, D.W.; Mander, L.N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 12771286) sa rozpustil vanhydride kyseliny octovej (20 ml), nechal reagovať so 70 % kyselinou dusičnou (0,4 ml) pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a reakčná zmes sa vliala do zmesi ľad-voda a dietyléter. Organická fáza sa oddelila, odparila vo vákuu a zvyšok sa trituroval s diizopropyléterom, čím sa získalo 0,27 g (20 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 100 až 104 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 265 (35, M+).
Príprava 21
Kyselina 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylová
Zmes metylesteru kyseliny 5-metoxy—8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxylovej (1,9 g, 7,1 mmol) v metanole (20 ml) a 2 M NaOH (10 ml) sa refluxovala počas 1,5 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vytrepal do etylacetátu a okyslil sa. Organická fáza sa oddelila a vysušila vo vákuu, čím sa
-34získalo 1,7 g, (výťažok 95 %) kryštálov: teplota (po rekryštalizácii v zmesi diizopropyléter/etanol) 189 až 190 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 251 (30, M+).
Príprava 22
N-(4-Morfolinofenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
Zmes kyseliny 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (1,3 g, 5 mmol), toluénu'(20 ml) a tionylchloridu (1,8 ml, 25 mmol) sa zahrievala pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok, rozpustený v metylénchloride (10 ml), sa pri teplote 0 °C pridal Do roztoku 4-morfolinoanilínu (890 mg, 5 mmol) a trietylamínu (1,0 g, 10 mmol) v metylénchloride (20 ml). Zmes sa miešala pri teplote 20 °C počas 2 hodín, pridala sa voda a zrazenina sa odfiltrovala, čím sa získal výťažok 1,9 g (90 %) produktu uvedeného v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 251 až 253 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (100, M+).
Príprava 23
N-(4-Morfolinofenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
Roztok N-(4-morfolinofenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamidu (2,05 g, 5 mmol) a ditioničitanu sodného (3,5 g, 20 mmol) v N,Ndimetylformamide (20 ml) a vode (2 ml) sa zahrieval pri teplote 90 °C počas 7 hodín. Po ochladení Sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a etylacetát, fázy sa oddelili a organická fáza sa dvakrát premyla vodou a odparila vo vákuu. Zvyšok sa trituroval so zmesou diizopropyléter/etylacetát, čím sa získalo 1,4 g (výťažok 72 %) produktu uvedeného v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 219 až 222 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 381 (70, M+).
Príprava 24 N-(4-Morfolinokarbonylfenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
Zmes kyseliny 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (1,0 g, 4 mmol), toluénu (20 ml), Ν,Ν-dimetylformamidu (10 kvapiek) a tionylchloridu (1,5 ml, 20 mmol) sa zahrievala pri teplote 60 °C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa
-35odstránilo vo vákuu a zvyšok, rozpustený v metylénchloride (20 ml), sa pri teplote 5 °C pridal Do roztoku 4-aminobenzoylmorfolínu (820 mg, 4 mmol, opísané v: Devlin, J.
P., J Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 830 - 841) a trietylamínu (800 mg, 8 mmol) v metylénchloride (30 ml). Po miešaní pri teplote 20 °C počas 2 hodín sa pridala voda a organická fáza sa oddelila, vysušila a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Olejový zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi diizopropyléter/etylacetát, čím sa získalo 1,2 g (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 186 až 189 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 439 (20, M+).
Príprava 25
N-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
Roztok N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu (1,3 g, 2,8 mmol) a ditioničitanu sodného (2,0 g, 11 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) a vode (2,5 ml) sa zahrieval pri teplote 85 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a etylacetát, fázy sa oddelili a organická fáza sa dvakrát premyla vodou a odparila vo vákuu. Organická fáza sa vysušila a odparila. Zvyšok sa rekryštalizoval z diizopropyléteru, čím sa získalo 310 mg (výťažok 30 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 409 (100, M+).
Príprava 26 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyetyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-5-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (1,4 g, 2,8 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (100 ml), prepláchol sa s argónom a ochladil na teplotu -78 °C. Do roztoku sa pridalo terc-butyllítium (2,6 ml, 1,4 M vpentáne, 3,7 mmol) a červenkastý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Pridal sa acetaldehyd (320 μ|, 5,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 10 minút, pri teplote 0 °C počas 2 hodín a pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s vodou a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter
-36(100 ml) a 2 M NH3 (20 ml) a vodná fáza sa extrahovala s dietyléterom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (20 ml) a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 2,0 g surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH3 (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 910 mg (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltej peny: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 470 (100, M+1).
Príprava 27 (R)-2-Amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1,6 g, 3,4 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej (80 ml) a miešal sa pri teplote 100 °C počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v metanole (150 ml). Pridalo sa paládium na aktívnom uhlí (600 mg) a roztok sa prepláchol dusíkom. Do roztoku sa pridal mravčan amónny (1,7 g, 28 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 1,3 g surového produktu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (120 ml) a 2 M NH3 (30 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (20 ml) a vysušila (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pričom sa získalo 740 mg (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme polokryštalickej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 273 (24, M+).
Príprava 28 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1-yl)-1,2l3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid
Do ľadovo chladného roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,44 mmol) a trietylamínu (91 μΙ, 0,66 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa po kvapkách pridal 4-(trifluórmetyl)benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) v metylénchloride (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote prostredia počas 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným hydrogenuhličitanom sodným. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený s NH3 (100 : 2) ako
-37elučným činidlom. Výťažok: 150 mg (81 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 203 až 204 ’C; [a]21 D -20 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 417 (10, M*).
Príprava 29 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymetyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-5-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (800 mg, 1,6 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (80 ml), prepláchol sa s argónom a ochladil na teplotu -78 °C. Do roztoku sa pridalo terc-butylítium (1,5 ml, 1,4 M vpentáne, 2,1 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia počas 10 minút. Pridal sa metylester kyseliny chlórmravčej (250 μΙ, 3,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 50 minút a pri teplote 0 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa rýchle ochladla vodou a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (90 ml) a 2 M NH3 (15 ml). Organická vrstva sa premyla soľankou (10 ml) a vysušila (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 770 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH3 (250:5:0,5) poskytlo 610 mg (R)-5-karboxymetyl-2-N,N-dibenzylamino-8-(4metyl-piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (obsahujúceho 13 % zodpovedajúceho 5-hydrogenanalógu) vo forme žltkastého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 483 (1, M+). Metylester (610 mg, 1,1 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (35 ml) a pridal sa hydrid hlinitolítny (120 mg, 3,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 45 °C počas dvoch hodín a následne sa ochladila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zriedila vodou (120 μΙ), 15 % NaOH (120 μΙ) a vodou (240 μΙ) a suspenzia sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodín. Zrazenina sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 730 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol koncentrovaný NH3 (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 360 mg (výťažok 50 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (1, M+). [oc]21d +44 °(c 0,12, chloroform).
-38Príprava 30 (R)-2-Amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymetyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetra-hydronaftalén (360 mg, 0,78 mmol) sa rozpustil v metanole (35 ml) pridalo sa paládium (10 %) na aktívnom uhlí (170 mg) a roztok sa prepláchol s dusíkom. Do roztoku sa pridal mravčan amónny (390 mg, 6,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 eC počas 13 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 220 mg zvyšku. Surová hydroxymetylová zlúčenina sa rozpustila v kyseline octovej (25 ml), pridalo sa paládium (10 %) na aktívnom uhlí (60 mg) a roztok sa prepláchol s vodíkom. Reakčná zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote a pri atmosférickom tlaku počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a pridalo sa ďalšie paládium (10 %) na aktívnom uhlí (160 mg) a nasledovala hydrogenácia pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (70 ml) a koncentrovaný NH3 a organická fáza sa premyla soľankou (5 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 120 mg (výťažok 61 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme polokryštalickej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 259 (20, M+).
[a]21o -1 °(c 0,09, chloroform).
Príprava 31
Hydrochlorid (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (S) -3-Amino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (45 g, 0,25 mol; opísané vo WO 93/07135), K2CO3 (120 g, 0,87 mol) a benzylbromid (65 ml, 0,55 mol) sa zmiešali v acetonitrile (1000 ml) pod dusíkom. Reakčná zmes sa refluxovala počas 45 hodín. Zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a nasýtený NaCl (vodný). Vrstvy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (MgSO4) a prefiltrovala, pričom sa pri laboratórnej teplote vyzrážala hydrochloridová soľ Výťažok: 99 g (99 %). Analytická vzorka sa konvertovala na zásadu; [α]21ο +116 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 359 (28, M+).
-39Príprava 32 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán
Hydrochlorid (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (67 g, 0,17 mol) sa pod dusíkom rozpustil v metylénchloride (500 ml) a roztok sa ochladil na teplotu -75 °C. Po kvapkách sa v priebehu 5 minút pridal bromid boritý (32 ml, 0,34 mol). Teplota sa potom pomaly nechala vystúpiť na +5 °C a reakčná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa za miešania opatrne zriedila s 2 M vodným roztokom NH3. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa dvakrát extrahovala s metylénchloridom. Organické vrstvy sa spojili, premyli so soľankou, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý olejový zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím metylénchloridu ako elučného činidla. Výťažok: 50 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v názve: [oc]21d +109 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 345 (5, M+).
Príprava 33 (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-metylpropánamid (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (50 g, 0,14 mol) sa pod dusíkom rozpustil v bezvodom 1,4-dioxáne (450 ml). Po častiach sa pridala disperzia hydridu sodného (60 až 65 % voleji, 6,1 g, 0,15 mol). Zmes sa miešala počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. K tmavo zelenému roztoku sa pridal 2-bróm-2-metylpropánamid (24 g, 0,14 mol; Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R., J., Chem. Soc. Perkin Trans 1 1990, 767 - 771) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín. Po častiach sa pridalo ďalšie množstvo hydridu sodného (60 až 65 % voleji, 2,8 g, 0,70 mmol) a 2-bróm-2-metylpropánamidu (4,6 g, 28 mmol) a v zahrievaní zmesi sa pokračovalo počas 17 hodín. Po ochladení sa pridalo malé množstvo metanolu (10 ml) a roztok sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (500 ml) a nasýtený roztok NaHCO3 (50 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý zvyšok, ktorý sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán. Výťažok: 45 g (71 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia
-40133 až 134 °C, [oc]21d +99 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita)
430 (9, M+).
Príprava 34 (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán
Do roztoku (S)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yloxy)2-metylpropánamidu (46 g, 0,11 mol) vbezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (450 ml) a 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1 H)-pyrimidinónu (45 ml) sa po častiach pod dusíkom pridal hydrid sodný (60 až 65 % v oleji, 8,5 g, 0,21 mol). Reakčná zmes sa za miešania zahrievala pri teplote 110 °C počas 13 hodín. Zmes sa potom nechala ochladiť a roztok sa rozdelil medzi etylacetát (400 ml) a 2 M roztok NH3 (200 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a zahustili vo vákuu, čím sa získal hnedastý olej. EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 430 (3, M+). Získaný materiál (1,1 mol) sa rozpustil v etanole (350 ml). Pridal sa 6 M roztok HCI (250 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín. Po miešaní sa zmes nechala ochladiť na teplotu 35 °C, etanol sa odparil vo vákuu a k vodnému zvyšku sa pridal etylacetát. Zmes sa ochladila na ľade a za miešania sa pomaly pridal roztok koncentrovaného NH3. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s ďalším podielom etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý olej, ktorý sa prečistil na krátkej kolóne silikagélu (elučné činidlo: hexán/etylacetát, 8 : 2), pričom sa získalo 25 g (výťažok 68 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bledohnedého oleja. Produkt sa nechal pomaly kryštalizovať státím v chladničke. Analytická vzorka sa rekryštalizovala zo zmesi dietyléter/petroléter: teplota topenia 101 až 103 °C; [α]21ο +123 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 344 (17, M+).
Príprava 35 (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-metylpiperazin-2,6dión
K disperzii kyseliny N-metyliminodioctovej (6,90 g, 46,9 mmol) vbezvodom tetrahydrofuráne (575 ml) sa pridal 11,'-karbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) a
-41 zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Za miešania sa v priebehu 0,5 hodín pridal roztok (S)-5-amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (15,0 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuráne (120 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 28 hodín, potom sa nechala ochladiť a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil na krátkej kolóne silikagélu (elučné činidlo: metylénchlorid a etylacetát), čím sa získalo 14,1 g (výťažok 71 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltej pevnej látky: teplota topenia aglomeráty > 60 °C; [cc]21d +89 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (8, M+).
Príprava 36 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán
Do roztoku (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl)-4metylpiperazin-2,6-diónu (25,4 g, 55,8 mmol) v bezvodom dietylétere (800 ml) sa po častiach za miešania pridal hydrid hlinitolítny (9,30 g, 246 mmol). Zmes sa zahrievala na reflux pod dusíkom počas 6,5 hodín a miešala sa cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa ochladila (ľadový kúpeľ) a pridala sa voda (10 ml) a následne 15 % vodný roztok NaOH (10 ml) a ďalší podiel vody (30 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a premyla niekoľkými podielmi teplého tetrahydrofuránu. Organické vrstvy sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol; 95 : 5 + 0,5 % koncentrovaný NH3), čím sa získalo 13,6 g (výťažok 57 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja; [a]25D +63 °(c 1,0, metanol). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 427 (5, M+).
Príprava 37 (S)-3-Amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán
Do roztoku (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydro-2H1-benzopyránu (2,6 g, 6,2 mmol) v bezvodom metanole (100 ml) sa pridalo pod dusíkom paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (0,97 g) a mravčan amónny (3,1 g, mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C za miešania cez noc.
Roztok sa prefiltroval cez Celíte®, a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi 2 M roztok NH3 (20 ml) a etylacetát (100 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná
-42vrstva sa extrahovala s etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 1,4 g (výťažok 89 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltého oleja; [a]21 D -15 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 247 (74, M+).
Príprava 38
Kyselina 4-(4-piperidon-1 -yl)benzoová
Roztok 2 M NaOH (10 ml), 4-(8-aza-1,4-dioxaspiro[4I5]dec-8-yl)benzonitrilu (820 mg, 3,36 mol; opísaný v: Taylor, E. C.; Skotnicki, J. S., Synthesis 1981, 8, 606 608) a etanolu (7,5 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 3 hodín. Vonkajšie zahrievanie sa prerušilo a reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Etanolové rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšky sa okyslili na hodnotu pH 4 s 2 M roztokom HCI a následne sa extrahovali s etylacetátom (50 ml). Vrstvy sa oddelili a pH sa adjustovalo na 6 s 2 M roztokom NaOH a zmes sa potom extrahovala s etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa zahustili vo vákuu a pevný zvyšok sa rozpustil v 6 M roztoku HCI (10 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 75 °C počas 2,5 hodín a potom pri téplote 55 °C cez noc. Teplota sa zvýšila na 75 “C na 2 hodiny a reakčná zmes sa potom nechala ochladiť. Hodnota pH sa adjustovala na 4 a roztok sa extrahoval s etylacetátom (50 ml). Vrstvy sa oddelili a uskutočnila sa ďalšia extrakcia pri pH 5. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získalo 300 mg (výťažok 41 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltých kryštálov: teplota topenia aglomeráty >215 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 219 (100, M+).
•
Príprava 39 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jód-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzo-1pyrán (6,9 g, 16 mmol) a octan sodný (1,5 g, 18 mmol) sa rozpustili v kyseline octovej (430 ml). Do roztoku sa pridal chlorid jódny (18 ml, 1 M, 18 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, za chránenia pred svetlom, počas 24 hodín. Potom
-43sa pridal ďalší chlorid jódny (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) a v miešaní sa pokračovalo počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (800 ml) a 2 M NaOH (120 ml). Vodná fáza sa extrahovala s metylénchloridom (100 ml) a vysušila sa (MgSO4). Odparením rozpúšťadla sa získalo 8,6 g surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylacetát/etanol (nasýtený s amoniakom) (25 : 1) ako elučného činidla poskytlo 4,1 g (výťažok 43 %) zlúčeniny uvedenej v názve (obsahujúcej približne 7 % východiskového materiálu) vo forme žltkastej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 553 (15, M+). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho prečistenia.
Príprava 40 (S)-8-Kaboxymetyl-3-N ,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydro-2H-1 benzopyrán (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jód-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán (2,6 g, 4,8 mmol) sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (100 ml), a prepláchol sa oxidom uhoľnatým. Do roztoku sa pridal octan paladnatý (110 mg, 0,48 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propán (200 mg, 0,48 mmol), metanol (25 ml) a trietylamín (3,3 ml, 24 mmol). Zmes sa nechala reagovať s oxidom uhoľnatým pri teplote 90 °C a atmosférickom tlaku počas 8 hodín. Roztok sa prefiltroval, rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa spoločne odparoval a xylénom (2 x 50 ml) a rozdelil sa medzi metylénchlorid (300 ml) a 2 M NH3 (50 ml). Vodná fáza sa extrahovala s metylén-chloridom (50 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (2 x 50 ml) a vysušili sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 4,0 g surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi metylénchlorid/etanol (nasýtený s amoniakom) (50 : 1) ako elučného činidla poskytlo 1,7 g (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve (obsahujúcej približne 5 % zodpovedajúceho 8-H analógu) vo forme žltkastej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 485 (8, M+). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho prečistenia.
Príprava 41
-44(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymetyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán (S)-8-Kaboxymetyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro2H-1-benzopyrán (490 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (40 ml) a po častiach sa pridal hydrid hlinitolítny (76 mg, 2,0 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 45 °C počas 4 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rýchle ochladila pridaním vody (76 μΙ), 15 % NaOH (76 μΙ) a vody (225 μΙ) a miešala sa počas 18 hodín. Biela zrazenina sa odfiltrovala a roztok sa vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 520 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/etanol (nasýtený s amoniakom) (15:1) ako elučného činidla poskytlo 390 mg (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve (ktorá obsahovala približne 8 % zodpovedajúceho 8-metyl analógu) vo forme žltkastej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 457 (15, M+).
Príprava 42 (S)-3-Amino-8-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymetyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4dihydro-2H-1-benzopyrán (420 mg, 0,90 mmol) sa rozpustil v metanole (60 ml) a pridal sa mravčan amónny (460 mg, 7,3 mmol). Roztok sa prepláchol s dusíkom a pridalo sa paládium na aktívnom uhlí (120 mg, 10 %). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 260 mg surového produktu. Zvyšok sa rozpustil v kyseline octovej (50 ml) a pridalo sa paládium na aktívnom uhlí (120 mg, 10 %). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 46 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (120 ml) a 2 M NaOH (10 ml) a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (5 ml), vysušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 200 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparatívnej TLC na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/etanol (nasýtený s amoniakom) (10 : 1) ako elučného
-45činidla poskytlo 150 mg (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja:
EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 261 (100, M+).
Príprava 43
Etylester kyseliny 8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej
Do roztoku etylesteru kyseliny 8-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej (5,5 g, 23 mmol; opísané v: Thorberg, S-O. a kol., Acta Pharm. Suec. 1987, 24, (4), 169 - 182) v metylénchloride (50 ml) sa za miešania pri teplote 0 °C po kvapkách pridala 65 % ΗΝΟ3 (2,0 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a premyl sa vodou. Organická fáza sa vysušila a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa nechal reagovať s diizopropyléterom (30 ml) a etylacetátom (5 ml), čím sa získalo 1,5 g (5,3 mmol) kryštálov 6-nitro izoméru. Matečný lúh sa prečistil stĺpcovou chromatografiou s použitím diizopropyléteru ako elučného činidla, pričom poskytol 1,3 g (výťažok 20 %) zlúčeniny uvedenej v názve: teplota topenia 66 až 68 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 281 (100, M+).
Príprava 44
Kyselina 8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová
Zmes etylesteru kyseliny 8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej (5,8 g, 21 mmol) v etanole (150 ml) a 2 M NaOH (15 ml) sa zahrievala na reflux počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode. Po okyslení na hodnotu pH 2 a extrakcii s etylacetátom sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu, čím sa získalo 4,9 g (výťažok 94 %) zlúčeniny uvedenej v názve: teplota topenia 181 až 183 eC; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 253 (55, M+).
Príprava 45 N-[4-(4-Morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3karboxamid
Do roztoku 8-metoxy—5-nitro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (2,5 g, 10 mmol) v toluéne (40 ml) a Ν,Ν-dimetylformamidu (1 ml) sa pridal tionylchlorid (3,6 ml, 50 ml). Reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín a
-46rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Do roztoku sa pridal zostávajúci chlorid kyseliny
4-(1-morfolino)anilínu (1,78 g, 10 mmol; opísané v: Devlin, J. P. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1975, 830 - 841) a trietylamín (2,0 g, 20 mmol) v metylénchloride (30 ml) a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 10 minút a pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa s 2 M NaOH. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 1,5 g (výťažok 36 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 238 až 240 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 413 (5, M+).
Príprava 46
N-[4-(4-Morfolinyl)fenyl]-5-amino-8-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3-karboxamid
Do roztoku N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-3-karboxamidu (1,2 g, 2,9 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridal roztok ditioničitanu sodného (2,1 g, 12 mmol) vo vode (5 ml). Zmes sa miešala pri teplote 55 eC počas 3 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získalo 273 mg zlúčeniny uvedenej v názve výťažok (55 %); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 383 (100, M+).
Príprava tu opísaných zlúčenín 5-HTib antagonistu
Príklad 1 (R)-N-[8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Do ľadovo chladného roztoku (R)-N-[8-(4-terc-butylyoxykarbonylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinofenylbenzamidu (1,0 g, 2 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia počas 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode (20 ml), zalkalizoval sa s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahoval s metylénchloridom. Fázy sa oddelili, spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5
-47: 0,5) ako elučného činidla poskytlo 580 mg (výťažok 70 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 202 až 203 °C; [a]21 D -56 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 420 (5, M+).
Príklad 2 (R)-N-[8-(4-Etylpiperazin-1-yl)-1,2l3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Do roztoku (R)-N-[8-(piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (90 mg, 0,21 mmol) v acetóne (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (44 mg, 0,32 mmol) a jódetán (26 μΙ, 0,32 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 48 hodín pri teplote prostredia. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu, fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený s NH3 (100 : 3) ako elučného činidla poskytlo 63 mg (výťažok 66 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 204 až 206 °C; [a]21o -67 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448 (21, M+).
Príklad 3 (R)-N-[5-Metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (0,92 g, 4,5 mmol; opísané v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim. 1978,14 (10) 2060 - 2064) vbezvodom N,N-dimetylformamide (75 ml) sa pridal 1,1'-karbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 75 eC. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 45 minútach), reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (R)-2-amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1,2 g, 4,2 mmol) rozpusteného vbezvodom N,N-dimetylformamide (20 ml). Reakčná zmes sa nechala stáť pri teplote prostredia počas 48 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/-koncentrovaný hydroxid amónny (180 : 5 : 0,5) ako elučného činidla a následná rekryštalizácia z etylacetátu a niekoľkých kvapiek metanolu poskytlo 1,0 mg (výťažok 53 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme
-48bielych kryštálov: teplota topenia 237 až 238 °C; [a]21 D -40 °(c = 1,0, chloroform).
EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 464 (5, M+).
Príklad 4 (R)-N-[5-Etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1l2l3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Kyselina 4-morfolinobenzoová (64 mg, 0,31 mmol) sa rozpustila v suchom Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml) a pridal sa Ι,Γ-karbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 eC počas jednej hodiny a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Pridal sa roztok (R)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (80 mg, 0,29 mmol) v suchom Ν,Ν-dimetylformamide (3 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vysušil vo vákuu. Surový produkt sa prečistil preparatívnou TLC na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH3 (95:5:0,5) ako elučného činidla, čím sa získalo 85 mg (výťažok 59 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 234 °C (rozklad); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 462 (27, M+); [a]21 D -48 °(c 0,09, chloroform).
Príklad 5 (R)-N-[5-Etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyljbenzamid
Kyselina 4-morfolinokarbonylbenzoová (180 mg, 0,77 mmol; opísané v: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538 - 4554) a Ι,Γ-karbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) sa rozpustili v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (3 ml) a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal roztok (R)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (200 mg, 0,73 mmol) v suchom Ν,Ν-dimetylformamide a reakčná zmes sa miešala počas 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (60 ml) a 2 M NH3 (5 ml). Organická fáza sa premyla so soľankou (10 ml) a vysušila (Na2SO4). Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 360 mg surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi
-49chloroform/metanol/koncentrovaný NH3 (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla, poskytlo
240 mg (výťažok 65 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky:
teplota topenia 213 až 214 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 490 (27, M+);
[a]21D -28 ° (c 0,15, chloroform).
Príklad 6 (R)-N-[5-Metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1l2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného postupu z prípravy 16. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (96 : 4 : 0,3) ako elučného činidla, poskytlo po rekryštalizácii zo zmesi etylacetát/dietyléter 93 mg (výťažok 52 %) bielych kryštálov: teplota topenia 209 až 210 °C; [a]21 D -180 (c = 0,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 492 (36, M*).
Príklad 7 (R)-N-[5-Bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Do ľadovo chladného (R)-N-[5-bróm-8-(4-terc-butyloxykarbonylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (150 mg, 0,26 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (0,7 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode (20 ml), zalkalizoval s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahoval s metylénchloridom. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (NažSO^, prefíltrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 10 : 1) ako elučného činidla. Výťažok: 94 mg (72 %) bielych kryštálov: teplota topenia 228 až 229 °C; [oc]21d -60 (c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 498 a 500 (1,5, M+).
Príklad 8 (R)-N-[5-Bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-amino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného postupu z prípravy 16. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 :1) ako elučného činidla, poskytlo 100 mg (výťažok 62 %) bielych kryštálov: teplota topenia 245 až 246 °C; [a]21 D -23° (c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 512 a 514 (1, M+).
Príklad 9 (R)-N-[5-Bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2I3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1l2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid (80 mg, 0,19 mmol) a octan sodný (200 mg) sa rozpustili v kyseline octovej (3 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal bróm (34 mg, 0,21 mmol) a zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote prostredia. Pridal sa 2 M roztok hydroxidu sodného (100 ml) a zmes sa extrahovala s dietyléterom ( 2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi metylénchlorid/etanol nasýtený s NH3 (94 : 6) ako elučného činidla, poskytlo 80 mg (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 229 až 230 °C; [cc]21d -5,40 (c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 495 a 497 (3, M+).
Príklad 10 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Kyselina 4-morfolinobenzoová (92 mg, 0,44 mmol) sa rozpustila v suchom Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml) a prepláchla sa s dusíkom. Do roztoku sa pridal 1,ľ
-51 karbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 1,5 hodín. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a pridal sa (R)-2-amino-5metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (110 mg, 0,42 mmol) rozpustený v Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 30 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 290 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparatívnej TLC na silikagéle s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH3 (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 145 mg (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia >231 °C (rozklad); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448 (3, M+);
[a]21D -600 (c 0,15, chloroform).
Príklad 11
N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamid
Roztok N-(4-morfolinofenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamidu (1,4 g, 3,5 mmol), hydrochloridu bis(2-chlóretyl)metylamínu (960 mg, 5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (420 mg, 5 mmol) v n-butanole (30 ml) sa zahrieval pri teplote 90 ’C počas 5 hodín. Po ochladení sa pridal 2 M hydroxid amónny (30 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C počas jednej hodiny. Fázy sa oddelili, odparili vo vákuu a prečistili okamžitou chromatografiou na silikagélovej kolóne so zmesou chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 10 : 0,3) ako elučného činidla. Výťažok: 320 mg (20 %) zlúčeniny uvedenej v názve: teplota topenia 230 až 232 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 464 (75, M+).
Chromatografická príprava enantiomérov N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-
5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu
N-(4-Morfo!inofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid (5 mg) sa rozpustil v 4 ml elučného činidla pozostávajúceho z aceto-nitrilu a fosfátového pufra pH 3,0, μ = 0,1 (62,5: 37,5, obj./obj.). Tento roztok sa prečistil na Nucleosil 7 Ci8 kolóne (25 x 250 mm) s vyššie uvedenou mobilnou fázou na odstránenie nečistôt s neskorým eluovaním. Spojené frakcie hlavnej zložky sa zahustili pri zníženom tlaku pri teplote 35 až 39 °C. Zvyšok sa rozpustil v 30 ml
-52elučného činidla pozostávajúceho z 10 mM octanu amónneho, dietylamínu a kyseliny octovej (4000+2+2, obj./obj./obj., pH 5,26) a chirálna semi-priprava enantiomérov N(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamidu sa uskutočnila na Chiral AGP/ semi-preparatívnej kolóne (10 x 150 mm) s použitím predkolóny s rovnakou stacionárnou fázou. Použil sa prietok 2,0 ml/min a detekcia sa monitorovala pri 260 nm. Frakcie obidvoch enantiomérov sa zachytili oddelene a zahustili sa na objem približne 5 ml pri zníženom tlaku pri teplote 35 až 39 °C. Zahustené frakcie sa adjustovali na hodnotu pH 10 až 11 s 5 M NaOH a extrahovali sa s chloroformom. Dve organické fázy sa premyli vodou a vysušili sa s bezvodým síranom horečnatým. Po prefiltrovaní cez sklenú vatu sa organické filtráty odparili vo vákuu, čím poskytli dva enantioméry vo forme žltkastých pevných látok.
Príklad 12
N-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid
Roztok N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-metoxy-1l2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu (280 mg, 0,69 mmol), hydrochloridu bis(2-chlóretyl)metylamínu (190 mg, 1,0 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (84 mg, 1,0 mmol) vnbutanole (20 ml) sa zahrieval pri teplote 90 °C počas 5 hodín. Po ochladení sa pridal 2 M hydroxid amónny (10 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C počas jednej hodiny. Organická fáza sa odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 10 : 0,5) ako elučného činidla, čím sa získal výťažok 60 mg (18 %) zlúčeniny uvedenej v názve: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 492 (50, M+).
Príklad 13 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2F/-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid
Roztok kyseliny 4-morfolinobenzoovej (380 mg, 1,83 mmol, opísané v: Degutis, J.; Rasteíkiene, L; Degutiene, A., Ž. Org. Chim. 1978, 14(10, 2060 - 2064)
-53a 1,1'-karbonyldiimidazolu (310 mg, 1,92 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (12 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 30 minút. Zmes sa nechala ochladiť a potom sa pridal roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyránu (430 mg, 1,74 mmol) v N,N-dimetyformamide (8 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Pridal sa ďalší podiel 1,1'karbonyldiimidazolu (57 mg, 0,35 mmol) a zmes sa miešala počas ďalších 3,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol; 93 : 7 + 0,5 % NH3), pričom sa získalo 513 mg (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 210 až 212 °C; ; [<x]22d -145 ° (c 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 436 (65, M+).
Príklad 14 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1 yl)benzamid
Roztok 1,ľ-karbonyldiimidazolu (116 mg, 0,716 mmol) a kyseliny 4-(4piperidon-1-yl)benzoovej (150 mg, 0,683 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 50 minút. Zmes sa nechala ochladiť a pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydro-2/7-1 -benzopyránu (161 mg, 0,651 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 8 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol; 90 : 10 + 0,5 % koncentrovaný NH3), pričom sa získalo 54 mg (výťažok 19 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 222 až 225 °C (rozklad);; [α]2^ -136 0 (c 0,30, chloroform); TSPMS (70 eV) m/z 449 (M+ 1).
Príklad 15 (S)-N-[8-Metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2/7-1-benzopyran-3-yl]-4(dimetylaminokarbonyl)benzamid
Kyselina 4-(dimetylaminokarbonyl)benzoová (Jurewicz, A. T.; americký patent US 3,607,918, 1971) (38 mg, 0,20 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazol (34 mg,
-540,21 mmol) sa rozpustili v suchom N,N-dimetylformarnide (4 ml) a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 1,5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (S)-3-amino-8-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyránu (49 mg, 0,19 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 14 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 120 mg surového produktu. Prečistením pomocou preparatívnej TLC s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH3 (95:5:0,5) ako elučného činidla sa získalo 40 mg (výťažok 48 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 436 (26, M+); [oc]21d -9 ° (c 0,20, chloroform).
Príklad 16
N-[4-(4-Morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2/7-1-benzopyran-3-karboxamid
Roztok N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-5-amino-8-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamidu (270 mg, 0,7 mmol), hydrochloridu bis(2-chlóretyl)metylamínu (288 mg, 1,5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (126 mg, 1,5 mmol) vn-butanole (10 ml) sa miešal pri teplote 90 °C počas 2,5 hodín. Pri teplote 50 °C sa pridal 2 M amoniak (10 ml), zmes sa ochladila a fázy sa oddelili. Organická fáza sa odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografle na silikagéle s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (100 : 8) ako elučného činidla, čím sa získalo 170 mg (výťažok 50 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 202 až 204 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 466 (100, M+).
Príklad 17 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (0,89 g, 4,3 mmol; opísané v:
Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim.. 1978,14(10), 2060-2064) v bezvodom N,N-dimetylformamide (30 ml) sa pridal 1,1'-karbonyldiimidazol (0,73 g,
4,3 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 75 eC. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2l3,4-tetrahydro-naftalénu
-55(1,0 g, 4,2 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote prostredia počas 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla, sa získalo 1,5 g (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 230 až 231 °C;; [a]21o -49 ’ (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 434 (10, M+).
? Farmakológia
Spôsoby testovania (i) Funkčná skúška h5-HTiB receptora
Na zhodnotenie antagonistických vlastností pre 5-HTib receptor sa môže použiť štandardná skúška s použitím stimulácie elektrickým poľom na uvoľňovanie [3H]-5-HT z okcipitálneho kortexu morčiat.
Spôsoby a materiály
Zloženie pufra (mM) NaHCO3 (25), NaH2PO4. H2O (1,2), NaCl (117), KCI (6), MgSO4 x 7 H2O (1,2), CaCI2 (1,3), EDTA Na2 (0,03). Pufer sa zaplynil najmenej 30 .· minút pred použitím. Hodnota pH pufra je približne 7,2 pri laboratórnej teplote, avšak zvyšuje sa na približne 7,4 pri teplote 37 °C.
*9
Príprava okcipitálnych kortikálnych rezov
Morčatá (200 až 250 g) sa dekapitovali a celý mozog sa odstránil. Okcipitálne kortexy sa vypreparovali a narezali sa na rezy 0,4 x 4 mm pomocou Mcllwainovho rezacieho zariadenia. Biele časti tkaniva sa pred narezaním opatrne odstránili pinzetou. Rezy sa inkubovali v 5 ml pufre v prítomnosti 5 mM pargylínchloridu. Po inkubácii s 0,1 mM [3H]-5-HT počas ďalších 30 minút sa rezy preniesli do testovacej skúmavky a trikrát sa premyli s rovnakým objemom pufra. Rezy sa preniesli do superfúznych komôr pipetou z umelej hmoty a premývali sa počas 40 minút s pufrom v prítomnosti inhibítora absorpcie citalopramu (2,5 μΜ) s prietokom 0,5 ml/min.
Elektrická stimulácia uvoľňovania 5-HT
Superfúzny pufer sa zachytil do 2 ml frakcií. Rezy sa stimulovali pomocou elektriny so sledom pulzov s frekvenciou 3 Hz, dobou trvania 2 ms a prúdom 30 mA
-56počas 30 minút pri štvrtej a trinástej frakcii. Testované liečivá sa pridávali od ôsmej frakcie po koniec experimentu.
Výsledky
Prvá elektrická (alebo K+) stimulácia mala za následok uvoľnenie štandardného (S^ množstva [3H]-5-HT. Medzi prvou a druhou stimuláciou sa do média pridal h5-HT1B antagonista, čo malo za následok zvýšené uvoľňovanie (S2) počas druhej stimulácie v závislosti od dávky. Pomer S2/Si, ktorý je percentom uvoľneného [3H]-5-HT pri druhej stimulácii (S2) delený hodnotou prvej stimulácie (Si) sa použil na zhodnotenie účinkov liečiva na uvoľňovanie transmitera. Pozri obrázok 1.
(ii) Účinok antagonistu h5-HT1B receptora v kombinácii s inhibitorom monoamínoxidázy na extracelulárne hladiny 5-HT vo frontálnom kortexe morčiat meraný pomocou mikrodialýzy in vivo
Samce morčiat Dunkin Hartley (Mollegaard and Harlan, Nemecko) s hmotnosťou 350 až 500 g sa intramuskulárne anestetizovali s 1:3 obj./obj. zmesi Rompun® vet (20 mg/ml) a Ketalar® vet (50 mg/ml) a umiestnili sa do stereotaxického rámu. Do frontálneho kortexu sa opatrne implantovala jednosmerná vodiaca kanyla s použitím stereotaxických súradníc vzhľadom na kraniometrický bod: AP: +4,5 mm, L: -2,0 mm a DV: 0 mm od povrchu mozgu. Zvieratá sa nechali zotaviť počas 2 až 7 dní pred uskutočnením experimentov. Deň pred začiatkom dialýzneho odoberania vzoriek sa mikrodialýzne sondy s 3 mm membránami vložili do vodiacej kanyly. Sondy sa premyli s Ringerovým roztokom pri rýchlosti prietoku 2,0 μΙ/min a vzorky sa odoberali každých 20 minút. Zlúčenina A (inhibítor monoamínoxidázy, MAOI) sa pridal v čase 0 a zlúčeniny B alebo C (antagonista h5-HTiB alebo fyziologický roztok) sa podali o 60 minút neskôr. Všetky liečivá sa podávali subkutánne. Obsah 5-HT sa analyzoval pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) s elektrochemickou detekciou. Na analytické údaje sa priemerná hodnota 5-HT 3 až 4 vzoriek zachytených pred podaním liečiv definovala ako 100 % (základná línia) a nasledujúce vzorky sa vyjadrili ako percento z tejto hodnoty.
-57Obrázok 2 znázorňuje účinky zlúčeniny A v kombinácii so zlúčeninou B alebo C na extraceluláme hladiny 5-HT vo frontálnom kortexe morčiat. Údaje sú priemerom ±S.E.M; n = 5. Šípky označujú podávanie liečiva.
Zlúčenina A: fenelzin
Zlúčenina B: fyziologický roztok
Zlúčenina C: (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid
-581. Kombinácia prvej zložky (a), ktorou je inhibítor monoaminoxidázy s druhou zložkou (b), ktorou je selektívny h5-HTis antagonísta alebo parciálny agonista všeobecného vzorca I
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKYN (D v ktoromX znamená CH2, O;Y predstavuje CONH, NHCO;R1 znamená H, CrCe-alkyl, C3-C6-cykloalkyl;R2 znamená H, CrCe-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, halogén;R3 predstavujeR4 a R5 navzájom nezávisle od seba znamenajú H alebo Ci-C4-alkyl, vo forme racemátu, R-enantioméru alebo S-enantioméru, a pričom uvedené zložky (a) a (b) sú vo forme voľných zásad, solvátov alebo farmaceutický prijateľných solí.
- 2. Kombinácia podľa nároku 1, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina vzorca I, kde X znamená CH2.
- 3. Kombinácia podľa nároku 2, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina vzorca I, kde Y znamená NHCO.
- 4. Kombinácia podľa nároku 3, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina vzorca I, kde R3 znamená morfolino
- 5. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina vzorca I, kde R1 znamená vodík, metyl alebo etyl a R2 predstavuje vodík, metyl, etyl, metoxy alebo bróm.
- 6. Kombinácia podľa nároku 1, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrňujúcej (R)-N-[8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[8-(4-etylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;(R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;(R)-N’-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid;(R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid;(R)-N-[5-bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;N-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;(R)-N-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid;(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén2-karboxamid;-60(RJ-N-^-morfolinofenylJ-e-^-metylpiperazinylJ-S-metoxy-I^.SAtetrahydronaftalén-2-karboxamid;(S)-N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;(R) -N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;(S) -N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid;(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4piperidon-1 -yl)benzamid;(S)-N-[8-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4(dimetylaminokarbonyl)benzamid;N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-3-karboxamid,Pričom uvedené zlúčeniny môžu byť vo forme voľných zásad, solvátov alebo farmaceutický prijateľných solí.
- 7. Kombinácia podľa nároku 6, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrňujúcej (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid, (R)-N-[5-metoxy-8-(4-metyl-piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro2-naftyl]-4-morfolinobenzamid a (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid.
- 8. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde inhibítorom monoamínoxidázy je moclobemid alebo fenelzin,
- 9. Použitie kombinácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, na výrobu liečiva na liečenie emočných porúch.
- 10. Použitie podľa nároku 9, na výrobu liečiva na liečenie depresie.
- 11. Spôsob liečenia emočných porúch podávaním kombinácie definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, pacientovi, ktorý trpí takýmito poruchami.
- 12. Spôsob liečenia depresie podávaním kombinácie definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, pacientovi, ktorý trpí takouto depresiou.
- 13. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že účinné zložky sú kombináciou definovanou v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, prípadne spolu s pomocnými látkami, riedidlami, excipientmi a/alebo inertnými nosičmi.
- 14. Farmaceutický prípravok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že prvá zložka (a) sa podáva spoločne s druhou zložkou (b).
- 15. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 a 14, na použitie na liečenie emočných porúch.
- 16. Farmaceutický prípravok podľa nároku 15, na použitie na liečenie depresie.
- 17. Spôsob prípravy kombinácie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inhibítor monoamínoxidázy, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 8, je začlenený do toho istého farmaceutického prípravku ako selektívny 5-HT-ib antagonista alebo parciálny agonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7.I
- 18. Spôsob prípravy kombinácie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inhibítor monoamínoxidázy, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 8, je vo farmaceutickom prípravku a selektívny 5-HTib antagonista alebo parciálny agonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, je vo farmaceutickom prípravku.
- 19. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu prvej zložky (a), ktorou je inhibítor monoamínoxidázy, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 8, a druhej zložky (b), ktorou je selektívny 5-HT1b antagonista alebo parciálny agonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, prípadne s inštrukciami na použitie.
- 20. Spôsob zlepšenia nástupu terapeutického účinku, vyznačujúci sa tým, že sa spoločne podáva prvá zložka (a), ktorou je inhibítor monoamínoxidázy, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 8, a druhá zložka (b), ktorou je selektívny 5-HT1B antagonista alebo parciálny agonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7.7/ d'f3 (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftyl]-4-morfolinobenzamid
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9703376A SE9703376D0 (sv) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | A new combination |
| PCT/SE1998/001602 WO1999013878A1 (en) | 1997-09-18 | 1998-09-09 | A COMBINATION OF A MONOAMINE OXIDASE INHIBITOR AND A h5-HT1B ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2832000A3 true SK2832000A3 (en) | 2000-09-12 |
Family
ID=20408296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK283-2000A SK2832000A3 (en) | 1997-09-18 | 1998-09-09 | A COMBINATION OF A MONOAMINE OXIDASE INHIBITOR AND A H5-HT1Bì (54) ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6159970A (sk) |
| EP (1) | EP1014986B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001516719A (sk) |
| KR (2) | KR20010024087A (sk) |
| CN (1) | CN1278727A (sk) |
| AR (1) | AR013503A1 (sk) |
| AT (1) | ATE270889T1 (sk) |
| AU (1) | AU752719B2 (sk) |
| BR (1) | BR9812236A (sk) |
| CA (1) | CA2302204A1 (sk) |
| DE (1) | DE69825062T2 (sk) |
| DK (1) | DK1014986T3 (sk) |
| EE (1) | EE200000146A (sk) |
| ES (1) | ES2222603T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100621A2 (sk) |
| ID (1) | ID25789A (sk) |
| IL (1) | IL134775A0 (sk) |
| IS (1) | IS5401A (sk) |
| MX (1) | MXPA00002616A (sk) |
| NO (1) | NO20001400L (sk) |
| PL (1) | PL339368A1 (sk) |
| PT (1) | PT1014986E (sk) |
| SE (1) | SE9703376D0 (sk) |
| SK (1) | SK2832000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000725T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999013878A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA987804B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4957948A (en) * | 1988-05-05 | 1990-09-18 | Interface, Inc. | Biocidal protective coating for heat exchanger coils |
| SE9601110D0 (sv) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Astra Ab | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| WO2002066454A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Sankyo Company, Limited | Chromene derivatives |
| US7504395B2 (en) * | 2001-07-20 | 2009-03-17 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
| US20090054453A1 (en) * | 2006-03-17 | 2009-02-26 | Lilian Alcaraz | Novel Tetralins as 5-HT6 Modulators |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| JP5667440B2 (ja) | 2007-04-18 | 2015-02-12 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 |
| MX2012002993A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-19 | Probiodrug Ag | Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo. |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| MX2012010470A (es) | 2010-03-10 | 2012-10-09 | Probiodrug Ag | Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5). |
| US8541596B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-09-24 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
| CN110179988A (zh) * | 2019-07-10 | 2019-08-30 | 王大伟 | 五羟色胺再摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂联合在制备治疗抑郁症或早泄药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE204262T1 (de) * | 1991-09-18 | 2001-09-15 | Glaxo Group Ltd | Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten |
| GB9119932D0 (en) * | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| SE9601110D0 (sv) * | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Astra Ab | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
-
1997
- 1997-09-18 SE SE9703376A patent/SE9703376D0/xx unknown
-
1998
- 1998-08-27 ZA ZA987804A patent/ZA987804B/xx unknown
- 1998-09-09 CA CA002302204A patent/CA2302204A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-09 ES ES98944376T patent/ES2222603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 BR BR9812236-3A patent/BR9812236A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 KR KR1020007002835A patent/KR20010024087A/ko active Search and Examination
- 1998-09-09 AU AU91931/98A patent/AU752719B2/en not_active Ceased
- 1998-09-09 MX MXPA00002616A patent/MXPA00002616A/es unknown
- 1998-09-09 HU HU0100621A patent/HUP0100621A2/hu unknown
- 1998-09-09 EE EEP200000146A patent/EE200000146A/xx unknown
- 1998-09-09 DK DK98944376T patent/DK1014986T3/da active
- 1998-09-09 IL IL13477598A patent/IL134775A0/xx unknown
- 1998-09-09 SK SK283-2000A patent/SK2832000A3/sk unknown
- 1998-09-09 AT AT98944376T patent/ATE270889T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 JP JP2000511500A patent/JP2001516719A/ja active Pending
- 1998-09-09 EP EP98944376A patent/EP1014986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 ID IDW20000522D patent/ID25789A/id unknown
- 1998-09-09 CN CN98811114A patent/CN1278727A/zh active Pending
- 1998-09-09 WO PCT/SE1998/001602 patent/WO1999013878A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-09 PT PT98944376T patent/PT1014986E/pt unknown
- 1998-09-09 DE DE69825062T patent/DE69825062T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 KR KR1020007002830A patent/KR20010024084A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 PL PL98339368A patent/PL339368A1/xx unknown
- 1998-09-09 TR TR2000/00725T patent/TR200000725T2/xx unknown
- 1998-09-09 US US09/171,578 patent/US6159970A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 AR ARP980104635A patent/AR013503A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-14 IS IS5401A patent/IS5401A/is unknown
- 2000-03-17 NO NO20001400A patent/NO20001400L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69825062D1 (de) | 2004-08-19 |
| PT1014986E (pt) | 2004-10-29 |
| DE69825062T2 (de) | 2005-08-25 |
| SE9703376D0 (sv) | 1997-09-18 |
| EP1014986A1 (en) | 2000-07-05 |
| AR013503A1 (es) | 2000-12-27 |
| JP2001516719A (ja) | 2001-10-02 |
| NO20001400L (no) | 2000-05-05 |
| TR200000725T2 (tr) | 2000-08-21 |
| ID25789A (id) | 2000-11-02 |
| AU9193198A (en) | 1999-04-05 |
| IS5401A (is) | 2000-03-14 |
| ES2222603T3 (es) | 2005-02-01 |
| IL134775A0 (en) | 2001-04-30 |
| EP1014986B1 (en) | 2004-07-14 |
| CA2302204A1 (en) | 1999-03-25 |
| BR9812236A (pt) | 2000-07-18 |
| WO1999013878A1 (en) | 1999-03-25 |
| CN1278727A (zh) | 2001-01-03 |
| AU752719B2 (en) | 2002-09-26 |
| KR20010024084A (ko) | 2001-03-26 |
| DK1014986T3 (da) | 2004-10-25 |
| KR20010024087A (ko) | 2001-03-26 |
| HUP0100621A2 (hu) | 2001-08-28 |
| ATE270889T1 (de) | 2004-07-15 |
| US6159970A (en) | 2000-12-12 |
| PL339368A1 (en) | 2000-12-18 |
| EE200000146A (et) | 2001-02-15 |
| ZA987804B (en) | 1999-03-18 |
| NO20001400D0 (no) | 2000-03-17 |
| MXPA00002616A (es) | 2002-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK2852000A3 (en) | A COMBINATION OF A 5-HT REUPTAKE INHIBITOR AND A H5-HT1Bì (54) ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST | |
| SK2832000A3 (en) | A COMBINATION OF A MONOAMINE OXIDASE INHIBITOR AND A H5-HT1Bì (54) ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST | |
| SK188399A3 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives | |
| SK2862000A3 (en) | Substituted chroman derivatives | |
| SK2872000A3 (en) | Substituted chroman derivatives | |
| SK2842000A3 (en) | A COMBINATION OF A SELECTIVE 5-HT1A ANTAGONIST AND A SELECTIVEì (54) H5-HT1B ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST | |
| CN1188405C (zh) | 新的吗啉代苯甲酰胺盐 | |
| CZ2000944A3 (cs) | Kombinace inhibitoru monoaminoxidázy a antagonisty nebo parciárního agonisty Ii5-HT1B | |
| CZ2000945A3 (cs) | Kombinace selektivního antagonisty 5-HT1A a selektivního antagonisty nebo parciárního agonisty h5-HTlB | |
| CZ2000946A3 (cs) | Kombinace inhibitoru vychytávání 5-HT a antagonisty nebo parciárního agonisty h5-HTlB | |
| MXPA05002740A (es) | Derivados de cicloalquilamina antidepresivos de 2,3-dihidro+1,4-benzodioxan. | |
| MXPA00002612A (en) | A COMBINATION OF A 5-HT REUPTAKE INHIBITOR AND A h5-HT1B | |
| CZ2000948A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty | |
| MXPA00002623A (en) | A combination of a selective 5-ht1a |