FI71734B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71734B FI71734B FI812783A FI812783A FI71734B FI 71734 B FI71734 B FI 71734B FI 812783 A FI812783 A FI 812783A FI 812783 A FI812783 A FI 812783A FI 71734 B FI71734 B FI 71734B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isoquinoline
- formula
- compound
- piperazin
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
1 71734
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten isokino-liinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
3 --^~Rl (I) 1° «>„—Γ \ _jr^--<CH2>n
Y
jossa R
m on 1 tai 2, n on 1 tai 2, 15 R^ on a) vety, b) suoraket juinen tai haarautunut C·.-Cfi-alkyyli, A · " i c) -(CH2)q-COR , jossa q on 0,.l, 2, 3 tai 4 ja R^ on tienyyli, fenyyli tai nitrolla, aminolla tai halogeenilla mono- tai disubstituoitu fenyyli, tai 20 d) -<CH2»3-[y-ll^l υ Hai 25 jossa Hai tarkoittaa halogeenia, 2 R on vety tai C.-Cg-alkyyli,
3 -LO
R on vety, halogeeni, hydroksi, C^-Cg-alkyyli tai C^-Cg-alkoksi, sekä niiden fysiologisesti sopivien happojen kanssa muodos-30 tettujen suolojen valmistamiseksi.
Fysiologisesti sopivina happoina tulevat kysymykseen epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, rikkihappo, fosfori-happo, bromivetyhappo, tai orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, 35 oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, metyylisulfoni-happo, 1,8-naftalidiinidisulfonihappo, glutaarihappo tai glukoronihappo.
2 71734
Menetelmälle kaavan I mukaisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen un
N
I 2 jossa Y on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, alkyyli- 10 oksi tai alkyylitio, jolloin alkyyliryhmässä, edullisesti metyylioksissa tai metyylitiossa, on kulloinkin 1-4 C-atomia, 2 3..
ja R , R sekä m merkitsevät samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa, 15 ΓΛ ! h-\ ?-* un) N-(CH2)n jossa R^" ja n merkitsevät samaa kuin edellä, b) kaavan IV mukaisen yhdisteen, 20 <R3>Ä <IV) 25 R2 3 3 jossa R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa,
Hal-CH -CH_ ^ ""''-g N-R5 (V) 30 Hal-CH2~CH2 --— ^ jossa Hai tarkoittaa halogeenia, edullisesti klooria tai bromia tai C^-C^-alkyyliä, tai c) kaavan Ia mukaisen yhdisteen, 35 3 71734 ,,. . / \ , n-h (la) 5 (R i] I ^-(CH2)n
> 2 R
2 3 jossa R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan 10 reagoida kaavan X-R^ mukaisen alkylointiaineen kanssa, jossa Z on jodi, kloori tai bromi, ja R^ on suoraketjuinen tai haarautunut C-^-Cg-alkyyli, tai kloorimuurahaishappoesterin kanssa, jolla on kaava Cl-CO~-(C,-C,.)-alkyyli, tai kaavan 4 z r o .
Cl-(CH^)g-COR mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R ja q tar-15 koittavat samaa kuin kaavassa I.
Kohdan a) menetelmässä on tarkoituksenmukaista lisätä vähintään kaksi ekvivalenttia amiinia, koska yksi amiiniekvi-valentti tarvitaan erottuneen halogeenihiilivedyn sitomiseen. Edullisesti voidaan reaktion kiihdyttämiseksi käyttää aina 20 15-kertaista amiiniylimäärää. Toisaalta jos käytetään ekvi-molaarista määrää amiinia, niin tarkoituksenmukaista on lisätä hapon vastaanottajiksi tertiääristä amiinia kuten pyri-diiniä, pikoliinia, lutidiinia, 1,4-diatsabisyklo-/J, 4, ÖJ-undek-5-eeniä tai epäorgaanisia emäksiä kuten natriumkarbo-25 naattia, kaliumkarbonaattia tai kalsiumkarbonaattia.
Nestemäisiä amiineja hapon vastaanottajina käytettäessä voidaan liuottimien lisäyksestä luopua. Liuottimina tulevat kysymykseen, sikäli kun niitä käytetään reaktioissa, inertit, vedettömät, orgaaniset liuottimet kuten etyleeni-30 glykolimonoetyylieetteri, oktanoli, dietyleeniglykolidime-tyylieetteri, dietyleeniglykolidibutyylieetteri, tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni, diklooribentseeni, triklooribent-seeni, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai heksame-tyylifosforihappotriamidi.
35 Reaktiot suoritetaan yleensä lämpötilassa välillä 80°- 220°, edullisesti välillä 120°-180°.
4 71734
Kaavan II mukaiset lähtöaineyhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä pelkistämällä isokinoliini-johdannaisia/ jotka ovat analogisia kaavan II kanssa ja jotka ovat substituoituja halogeenilla 1- ja 3 -asemassa, fosforin 5 ja jodivetyhapon avulla jääetikassa tai mahdollisesti alky-loimalla vastaavalla metalliorgaanisella yhdisteellä (vrt. esim. S. Gabriel, Ber. 19, 2354, Chem. Pharm.Bl. (Japan) _15 (1967) , 704) .
Menetelmän b) mukaan kaavan IV mukaiset aminoyhdisteet 10 kondensoidaan kaavan V mukaisilla N-(bishalogeenietyyli)ani-liineilla. Tarkoituksenmukaista reaktio on suorittaa polaarisessa liuottimessa kuten 4-8 C-atomista koostuvassa alkoholissa, esimerkiksi isoaroyylialkoholissa, eetterissä kuten dietyleeniglykolidimetyylieetterissä tai aproottisessa liuot-15 timessa kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa välillä 60°-200°, edullisesti 80-140°, happoaksep-torin läsnäollessa.
Menetelmää b) varten tarkoitetut lähtöaineyhdisteet IV ja V valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä (esimerkik-20 si J.Org.Chem. 2]_ (1962) 3953 ja J.Pharm.Soc. Japan TS_ (1953) 1110, J.Pharm.Soc. Japan 8j> (1966) 544-547).
Menetelmän c) mukaisesti sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R. on vety, ja jotka on valmistettu menetel-män a) tai b) mukaan, alkyloidaan alkylointiaineella Z-R , 25 tarkoituksenmukaisesti jonkin happoakseptorin ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
4
Alkylointi kaavan C1-(CH~) -COR mukaisella yhdisteellä voidaan edullisesti suorittaa, kun q = 2, 3 tai 4, vastaavan 7 7
OR^ ^/OR
30 kaavan Cl-(CI^)^-C-R^ mukaisen ketaalin avulla, jolloin R^ on C^-C^-alkyyli, -(CH2)2~ tai -(Ci^)^-. Välittömästi tämän jälkeen laimealla hapolla, kuten esimerkiksi suolahapolla, rikkihapolla tai etikkahapolla, hydrolysoimalla saadaan ketoni jälleen vapaaksi.
35 3-dialkyyliaminoalkyyliaminoisokinoliineja on esitetty kirjallisuudessa (J. Med. Chem. 1^3 (1970) 999-1002) , kuiten- 5 71734 kaan mistään biologisista vaikutuksista ei ole annettu tietoja. Isokinoliinirenkaan 1-asemassa olevilla emäksisillä sivuketjuilla varustetuilla 3,4-dihydroisokinoliineilla on sydämen sykinnän säännöllisyyttä vastustavia ominaisuuksia 5 (BE-patenttijulkaisu 764 122 ja DE-patenttijulkaisu 102 794) .
FI-hakemusjulkaisussa 791 343, joka vastaa DE-patent-tijulkaisua 2 818 403 ja US-patenttijulkaisua 4 282 222, esitetään isokinoliinijohdannaisia, joilla on psykotrooppi-10 siä ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisilla 3-asemassa emäksisestä substituoi-fuilla yhdisteillä on farmakologisia vaikutuksia, varsinkin neuroleptisiä, verenpainetta alentavia tai sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavia vaikutuksia. Siten vastusta-15 vat esimerkiksi esimerkkien 11-16,18 ja 20 yhdisteet annostuksesta riipuen hiirissä amfetamiiniaggregaatiomyrkylli- 2 syyttä. Tässä kokeessa saivat ahtaaseen tilaan (n. 25 cm / hiiri) sijoitetut, 10 hiiren ryhmät tunnin kuluttua kaavan I mukaisen yhdisteen antamisen jälkeen 20 mg/kg D-amfetamii-20 nia 0,2 % vesiliuoksena ihonalaisesti injektoituna. Tällöin tulokseksi saadaan se yhdisteen I annostus, joka suojaa 50 %:a eläimistä amfetamiinimyrkytyksen aiheuttamalta kuolemalta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ED^Q-arvot ovat välillä 2,0 ja 40 mg/kg. Edelleen nämä kaavan I mukaiset yhdis-25 teet ehkäisevät tritiumilla merkityn spiroperidolin sitoutumista rotan ja vasikan runsaasti dopamiinia sisältävistä aivojuoviosta (corpus striatum) muodostetun homogenaatin 3 solumembraaniaineosiin (H-sprioperidoli-sitoutumistesti, J.Z. Fields et ai., Brain Research 136 (1977) 578). Yhdistei-30 den I konsentraatiot, jotka vaaditaan 50 prosenttisen ehkäisyn aikaansaamiseksi, ovat välillä 0,01-0,1 mmol (Kj(M)-arvo). Yhdisteillä ei ole lainkaan tai niillä on ainoastaan heikosti kataleptogeenistä vaikutusta, s.o. ne vaikuttavat vain suurina annoksiana (> 80 kg) rotissa kataleptiseen jäykkyyteen.
35 Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet
3-(4-(3-(4-fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsin-l-yyli-isokinoliini, yhdiste A
6 71734 l-metyyli-3-(4-(3-(4—fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsin- 1-yyli)isokinoliini, yhdiste B, 7-metoksi-3-(4-(3-(4-fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsin- 1-yyli)isokinoliini, yhdiste C, 5 3-(4-(3-(2-amino-4-fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsin- 1-yyli)isokinoliini, yhdiste D, ja 3-(4-(3-(5-fluoribentsisoksatsol-3-yyli)propyyli)piperatsin- 1-yyli)isokinoliini, yhdiste E, on verrattu tunnettuihin yhdisteisiin (US-patenttijulkaisu 10 4 282 222) 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-1-fenyyli-isokinoliini, yhdiste F, 7-kloori-3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-1-fenyyli-isokinolii-ni, yhdiste G, 15 3-(piperatsin-l-yyli)-1-fenyyli-isokinoliini, yhdiste H, 3-(piperatsin-l-yyli)-1-fenyyli-isokinoliini, yhdiste J, 3-(4-formyylipiperatsin-l-yyli)-1-fenyyli-isokinoliini, yhdiste K, 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-1-(4-kloorifenyyli)isokino-20 liini, yhdiste L, 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-1-(2-metyylifenyyli)isokinoliini, yhdiste M, 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-1-(2-fluorifenyyli)isokinoliini, yhdiste N, 25 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-1-(4-nitrofenyyli)isokino liini, yhdiste O, 3-(4-butyylipiperatsin-l-yyli)-1-fenyyli-isokinoliini, yhdiste P, 3- (4-(3- (4-fluoribentsoyyli) propyyli) piperatsin-l-yyli) -1-30 fenyyli-isokinoliini, yhdiste Q, ja 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-1-(4-aminofenyyli)isokinoliini, yhdiste R, amfetamiiniaggregaatiomyrkyllisyyskokeen ja spiroperidoli-sitoutumiskokeen avulla. Tulokset on esitetty taulukoissa 35 1 ja 2.
71734
Taulukko 1
Amfetamiiniaggregaatioroyrkyllisyys
Yhdiste suun kautta ED^q (m<?/kg) _vatsaontelon sisäisesti 5 A 3,38 3,98 B 3,6 ei määritetty C 5,9 1,4 D 3,9 1,4 E 5,0 3,1 10 F 17,8 ei määritetty G ei määritetty inaktiivinen H 22,7 inaktiivinen J ei määritetty inaktiivinen K ei määritetty inaktiivinen 15 L inaktiivinen inaktiivinen M 15,6 19,0 N 17,0 ei määritetty O ei määritetty inaktiivinen P inaktiivinen ei määritetty 20 Q 6,0 3,1 R inaktiivinen ei määritetty 8 71734
Taulukko 2
Spiroperidoli-sitoutumiskoe Yhdiste (M) 5 A 2,7 x 10"8 B 2 x ΙΟ-8 C 1,5 x 10"8 D 8 x 10~9 E ei määritetty 10 F inaktiivinen G inaktiivinen H inaktiivinen J ei määritetty K ei määritetty 15 L inaktiivinen M inaktiivinen N inaktiivinen O ei määritetty P inaktiivinen 20 Q 2,9 x 10-7 R inaktiivinen
Uudet yhdisteet A-E ovat siis näissä kokeissa ylivoimaisia verrattuina tunnettuihin yhdisteisiin F-R, jotka 25 kaikki paitsi yhdiste Q ovat inaktiivisia spiroperidoli-sitoutumiskokeessa.
9 71734
Uusien ja tunnettujen isokinoliinijohdannaisten neuro-leptiset ja antidepressiiviset vaikutukset on lisäksi tutkittu apomorfiinikokeen ja 5-HTP-tehostuksen avulla.
Neuroleptinen vaikutus 5 Apomorfiini saa pieninä annoksina hiirissä aikaan tyy pillisen kiipeämisreaktion, joka voidaan hillitä neurolepti-sillä aineilla.
Koe-eläiminä käytettiin CD-I -uroshiiriä (Charles River, Paris), joiden ruumiinpaino oli 20-25 g, n = 8. Hiiret siir- 3 10 rettiin pareittain alumiinihäkkeihin (12 x 12 x 20 cm ) ja 60 minuutin adaptaatioajän jälkeen injisoitiin s.c. 1,5 mg/kg apomorfiinia. Kokeiltava yhdiste suspendoitiin l-%:iseen metyyliselluloosaan (CMC) ja annettiin suun kautta määrässä 10 ml/kg 60 minuuttia ennen apomorfiini-injektiota. Kontrolli- 15 ryhmälle annettiin 10 mL/kg l-%:ista CMC:tä.
Apomorfiinilla aikaansaatu kiipeämisaktiivisuus arvioitiin neljä kertaa hiirtä kohti: välittömästi sekä 10, 20 ja 30 min apomorfiini-injektion jälkeen. Tällöin käytettiin seu-raavaa pistejärjestelmää: 20 kiipeämisrektio piste 4 käpälää lattilla (ei kiipeämistä) 0 1 käpälä seinällä 1 2 käpälää seinällä ("rearing") 2 3 käpälää seinällä 3 25 4 käpälää seinällä tai katossa 4
Jokaisen ryhmän pisteet laskettiin yhteen ("kiipeämis-indeksi"), jolloin kontrolliryhmän arvo (enintään 12,0) vastasi 100 %. ED,.q määritettiin annokseksi, joka alensi kontrolliryhmän kiipeämisindeksin 50 %.
30 Tulokset esitetään taulukossa 3.
10 71 734
Taulukko 3
Apomorfiinilla aikaansaadun kiipeämisreaktion hillitseminen
Yhdiste ED50 5 _(mg/kg p.o.) 0 -y^/0-CH2CH2CH2<-(3-F 4,4 10 r~\ 0 j^Q^AJ,'C82CH2CH2-C-0H· 5,7 gy________
15 O
l/ ')I-CH.CH0CH0-C F >30 2 2 2 (31 % esto) N~~\fH > 40 —i (19 % esto) Ö 25 A: tämän julkaisun esimerkki 15 B: tämän julkaisun esimerkki 17 C: DE-patenttijulkaisun 28 18 403 esimerkki 11 D: DE-patenttijulkaisun 28 18 403 esimerkki 3 30
Uusilla yhdisteillä A ja B on siis ylivoimainen neuro-leptinen vaikutus verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin C ja D. Antidepressiivinen vaikutus . 5-HTP-tehostus hiirissä Seroniiniagonistit ovat tehokkaita antidepressiivisinä 35 aineina. Ne tehostavat serotoniiniprekursorin 5-hydroksi-tryptofäänin (5-HTP) farmakologisen vaikutuksen.
11 71734 D,L-5-HTP annettiin kerta-annoksina hiirille (200 mg/kg, i.p., n=9), joka annos aiheutti vain pienen määrän päännykäyk-siä. Esikäsittelemällä hiiret serotoniiniagonisteilla tehostetaan 5-HTP-kynnysannoksen vaikutusta. Pään nykäykset arvi-5 oitiin semikvantitatiivisesti 60 minuutin ajan 5-HTP-annon jälkeen, ja määritettiin graafisesti annos, joka ylittää 200 % kontrolliryhmän vaikutuksen (ED+2qq).
Tulokset esitetään taulukossa 4.
Taulukko 4 10 5-HTP-tehostus v. .. . ED+200 Yhdiste , „ _ _ v - (mg/kg p.o.) A' 3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliini (esimerkki 2) 6,2 15 B' 3-(1,4-diatsasykloheptan-l-yyli)isokinoliini (esimerkki 8) 5,8
C
6,7-dimetyyli-3- (piperatsin-l-yyli) isokinoliini (esimerkki 30) 3,0 D' 20 5,8-dimetyyli-3(piperatsin-l-yyli)isokinoliini (esimerkki 32) 1,9 E' 5,6-dimetyyli-3(piperatsin-l-yyli)isokinoliini (esimerkki 33) 1,5 F' 25 3-(piperatsin-l-yyli)-1-fenyyli-isokinoliini (esimerkki 3, DE 29 18 403) > 30
Uudet yhdisteet A'-E' tehostavat 5-HTP:n vaikutuksen, kun taas tunnettu yhdiste F' on tehoton. Yhdisteet A'-E* ovat siis tehokkaita serotoniiniagonisteja, yhdiste F' taas toi-30 mii lähinnä serotoniiniantagonistina. Yhdisteillä A'-E' on näin ollen hyvä antidepresiivinen vaikutus.
Muutamilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tämän ohella verenpainetta alentavia (esimerkki 2, 8) ja sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavia (esimerkki 3, 4, 11) 35 ominaisuuksia.
Verenpainetta alentavat ominaisuudet määritetään normo- 12 71 7 34 tonisella, narkoosissa olevalla koiralla. Valtimopaine määritetään a. carotiksesta tai a. femoraliksesta ja laskimopaine vena jugulariksesta. Samanaikaisesti rekisteröidään hengitys-tiheys ja hengitystilavuus sekä EKG ihonalaisesti sijoitettu-5 jen elektrodien avulla. Sydämen lyöntitiheyttä mittaavaa laitetta, joka ilmoittaa lyöntimäärän minuuttia kohti, ohjataan EKG- tai verenpainemittauslaitteesta käsin. Kun kaikki lepoarvot on määritetty, yhdiste annostellaan laskimonsisäisesti määrinä 1,0, 3,0 tai 5,0 mg/kg ruumiinpainoa, ja tulok-10 siä rekisteröidään jatkuvasti 30-60 minuuttia (myös pitempään, jos aineella on vaikutusta).
Sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavaa vaikutusta mitataan normotonisilla narkoosissa olevilla koirilla, jotka on myrkytetty strofantiinilla. Verenpaine määritetään 15 a. carotiksesta, EKG raajoihin pistetyistä elektrodeista, ja sydämen lyöntitiheys määritetään elektronisesti EKG:n R-sig-naalista. Sitten koiralle annetaan jalkalaskimon kautta stro-fantiinia laskimonsisäisellä kestoinfuusiolla (4 mcg/kg/ml ja minuuttia), kunnes kammion lisäsykäykset ilmaantuvat. Sykin-20 nän epäsäännöllisyydet hoidetaan injektoimalla laskimonsisäisesti 5 % kaavan I mukaisen yhdisteen liuosta annoksina, jotka ovat esimerkiksi 1 ja 3 mg/kg ruumiinpainoa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan nauttia joko sellaisenaan tai sekoitettuna fysiologisesti sopiviin apu- tai 25 kantaja-aineisiin. Ne voidaan annostaa oraalisesti, parente-raalisesti tai laskimonsisäisesti. Oraalista nauttimismuotoa varten kaavan I mukainen yhdiste sekoitetaan farmaseuttisesti tavanmukaisten aineiden kanssa ja saatetaan sinänsä tunnettujen menetelmien avulla sopiviin lääkkeenantomuotoihin, 30 kuten tableteiksi, annoskapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai öljysuspensioiksi tai vesi-, alkoholi- tai öljyliuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esimerkiksi magnesiumkarbonaattia, maitosokeria tai maissitärkkelystä muilla aineilla kuten esimerkiksi magnesiumstearaatilla lisättynä.
35 Tällöin voi myös valmistelun tuloksena olla kuiva- tai kos-teagranulaattia. öljysinä kantaja-aineina tai liuottimina 13 71 734 tulevat kysymykseen erityisesti kasviöljyt kuten auringon-kukkaöljy tai oliiviöljy.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti sopivien happojen suolojen laskimonsisäiseen annostukseen sopivina 5 liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi vesi, fysiologinen keittosuolaliuos tai veden ja alkoholin seokset, joissa alkoholi voi olla etanoli, propandioli tai glyseroli, näiden ohella myös tarkoituksenmukaisesti isotoniset sokeriliuokset kuten esimerkiksi glukoosi- tai mannitoliliuokset, tai myös 10 erilaisten mainittujen liuottimien seos.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti sopivat suolat ovat tehokkaita laajalla annostusalueella.
Annetun annoksen suuruus on riippuvainen halutun hoidon laadusta, antotavasta, hoidettavan nisäkkään kunnosta, lajista 15 ja koosta. Oraalista annostusta käyttäen tyydyttävät tulokset saavutetaan annoksilla, jotka muodostuvat 0,1-100 mg:sta kaavan I mukaista yhdistettä eläimen ruumiinpainoyksikköä (kg) kohti. Ihmisellä päiväannos vaihtelee välillä 20 ja 800 mg, edullisesti välillä 50 ja 500 mg, jolloin yksittäisannokset 20 20-200 mg voidaan edullisesti antaa yhdestä kolmeen kertaan päivässä. Laskimonsisäistä tai lihaksensisäistä annostustapaa käytettäessä määrä on 5-300 mg, edullisesti 10-200 mg päivittäin.
Edullisesti ovat erityisesti seuraavat annokset: 25 Kohonnutta verenpainetta vastaan aikuisella ihmisellä (ruumiinpaino 70 kg) injektoidaan laskimoon 50-100 mg päivässä tai annetaan suun kautta 500-1000 mg päivässä.
Sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä vastaan aikuiselle injektoidaan laskimoon 100-500 mg päivässä tai suun kautta 30 annetaan 500-1000 mg päivässä.
Neuroleptisenä lääkkeenä aikuisen yksittäisannos suun kautta on 25-100 mg tai laskimoon injektoituna 25-50 mg. Päiväannos suun kautta on 75-500 mg.
Menetelmä a) 35 Esimerkki 1: 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)isokinoliini 6,5 g 2-kloori-isokinoliinia keitetään 48 tuntia palautus- 14 71 734 jäähdyttäen 30 ml:ssa N-metyylipiperatsiinia. Reaktioseos jäähdytetään, jaetaan veteen ja tolueeniin, tolueenifaasi pestään perusteellisesti vedellä ja kuivaamisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen di-5 isopropyylieetteristä, ja saadaan 3,8 g 3-(4-metyylipiperat-sin-l-yyli) isokinoliinia, joka sp. on 93-94°C ja jonka di-hydrokloridi hajoaa 255-257°C:ssa.
Esimerkki 2 3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliini 10 2,0 g 3-kloori-isokinoliinia keitetään 120 tuntia pa lautus jäähdyttäen 20 g:n piperatsiinimäärän kanssa 100 ml:ssa dietyleeniglykolidimetyylieetteriä. Loppuosa työstä tehdään samoin kuin esimerkissä 1, jolloin tulokseksi saadaan 2,4 g 3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinia, jonka sp. on 95-96°C 15 ja jonka hydrokloridi hajoaa 266-268°C:ssa.
Kuten edellä on esitetty, valmistetaan taulukon 1 esimerkkien 3-substituoidut isokinoliinit 3-kloori-isokinolii-neista ja vastaavista emäksistä.
Taulukko 1 20 - ϊ/ N-R1 <r3’” Ht li J m as R2 Ί O *3 λ
Esi- m n R R R sp. C^suola merkki_________(sp. C)_ 3 1 1 H H 7-OCH. öljy/HCl 30 (248-251°) 4 11 -CH, H 6-OCH-j 102-104°/HC1 J (256-258°) 5 1 1 H —C.Hq H Öljy/HCl * (160-164°) 6 1 1 H CHq H öljy/HCl 35 J (252-255°, haj.) 15 71734
Taulukko 1 (jatkoa)
Esi- 123o merkki m n R1 R sp. C/suola _(sp.°C) _ 7 1 1 H H 6-OCH, 130-135°/HC1 5 J (220-228°,haj.) 8 1 2 H H H öljy/Hcl (202-204°) 9 1 1 H H 7-Cl 112-124°/Hcl (318-320°) 10 1 1 H H 7-OC.H öljy/HCl 10 y (234-235°) 11 1 1 H H 7-OH öljy/HCl (yli 300°) 12 1 1 H H 7-F öljy/HCl (252-256°) 1K 13 1 1 H H 6,7-di- öljy/HCl OCH3 (220-230°,haj.)
Menetelmä b)
Esimerkki 14, 1(b) 3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)isokinoliini 20 Seosta, joka koostuu 1,44 g:sta 3-aminoisokinoliinia, 16 g:sta bis-Ν,Ν-(2-kloorietyyli)metyyliamiinia, 5 g:sta vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 30 mlrsta dimetyyliformamidia, kuumennetaan 10 tuntia 130°C:een. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä, uutetaan metyleenikloridilla, ja liuotin 25 poistetaan tyhjössä. Otsikon mukaista yhdistettä eristetään, ja se on ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 1 esitetyn yhdisteen kanssa.
Esimerkkien 2-13 yhdisteet valmistetaan samoin menetelmän b) mukaan vastaavilla lähtöaineilla, kiintopisteet ovat 30 niin kuin edellä on ilmoitettu.
Esimerkki 2 (b) 3-aminoisokinoliinista ja bis-2-kloorietyyliamiinista valmistetaan 3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinia.
Esimerkki 3 (b) 35 7-metoksi-3-aminoisokinoliinista ja bis-2-kloorietyyli- amiinista valmistetaan 7-metoksi-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinia.
71734 16
Esimerkki 4 (b) 6-metoksi-3-aminoisokinoliinista ja bis-Ν,Ν-(2-kloori-etyyli)metyyliamiinista valmistetaan 6-metoksi-3-(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)isokinoliinia.
5 Esimerkki 5 (b) 3-amino-l-butyyli-isokinoliinista ja bis-N,Ν-2-kloori-etyyliamiinista valmistetaan l-butyyli-3-(piperatsin-l-yyli)-isokinoliinia.
Esimerkki 6 (b) 10 3-amino-l-metyyli-isokinoliinista ja bis-N,N-2-kloori- etyyliamiinista valmistetaan l-metyyli-3-(piperatsin-l-yyli)-isokinoliinia.
Esimerkki 7 (b) 3-amino-6-metoksi-isokinoliinista ja bis-N,N-2-kloori-15 etyyliamiinista valmistetaan 6-metoksi-3-(piperatsin-l-yyli)-isokinoliinia.
Esimerkki 8 (b) 3-aminoisokinoliinista ja 2-kloorietyyli-3-klooripro-pyyliamiinista valmistetaan 3-(4-diatsasykloheptan-l-yyli)-20 isokinoliinia.
Esimerkki 9 (b) 3-amino-7-kloori-isokinoliinista ja bis-N,N-2-kloori-etyyliamiinista valmistetaan 7-kloori-3-(piperatsin-l-yyli)-isokinoliinia.
25 Esimerkki 10 (b) 2- amino-7-butoksi-isokinoliinista ja bis-N,N-2-kloori-etyyliamiinista valmistetaan 7-butoksi-3-(piperatsin-l-yyli)-isokinoliinia.
Esimerkki 11 (b) 30 3-amino-7-hydroksi-isokinoliinista ja bis-N,N-2-kloori- etyyliamiinista valmistetaan 7-hydroksi-3-(piperatsin-l-yyli)-isokinoliinia.
Esimerkki 12 (b) 3- amino-7-fluori-isokinoliinista ja bis-N,N-2-kloori-35 etyyliamiinista valmistetaan 7-fluori-3-(piperatsin-l-yyli)- isokinoliinia.
17 71734
Esimerkki 13 (b) 3-amino-6,7-dimetoksi-isokinoliinista ja bis-N,N-2-kloorietyyliaminista valmistetaan 6,7-dimetoksi-3-(piperatsin-l-yyli) isokinoliinia.
5 Menetelmä c)
Esimerkki 15 3-(4-(3-(4-fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsin-1-yyli)isokinoliini 6,4 g 3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinia, joka on valio mistettu esimerkin 2 mukaan (menetelmä a tai 2 (b) menetelmä b), 13,5 g cO -kloori-4-fluoributyrofenonietyleeniketaalia, 10,6 g natriumkarbonaattia ja 1 g natriumjodidia lämmitetään 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 4 tuntia 90-100°C:een. Reak-tioseos jäähdytetään ja jaetaan kloroformiin ja veteen. Klo-15 roformifaasia uutetaan useita kertoja vedellä, ja sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja keitetään 150 ml:n puoliksi konsentroidun suolahapon kanssa 3 tuntia. Kun alkoholi on poistettu tyhjössä, liuos tehdään alkaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuok-20 sella ja uutetaan kloroformilla.
Yhdistetyistä kloroformiuutteista eristetään 4,6 g 3-(4-(5-(4-fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsin-l-yyli)-isokinoliinia, jonka sp. on 148-150°C. Hydrokloridin sp. on 215-218°C.
25 Esimerkki 16 3-piperatsin-l-yyli)isokinoliinista ja <o-kloori-2,4- difluoributyronifenonietyleeniketaalista valmistetaan 3-(4-/3-(2,4-difluoribentsoyyli)propyyli7piperatsin-l-yyli)isokinoliinia, sp. 122-214°C, hydrokloridin sp. 240-242°C.
30 Esimerkki 17 7-metoksi-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinista ja w -kloori-4-fluoributyrofenonietyleeniketaalista valmistetaan 7-metoksi-3-(4-/3-(4-fluoribentsoyyli)propyyli7pipe-ratsin-l-yyli)isokinoliinia, sp. 182-185°C, hydrokloridin 35 sp. 198-200°C.
71 734 18
Esimerkki 18 7-kloori-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinista ja <-u-kloori-4-f luoributyrofenonietyleeniketaalista valmistetaan 7-kloori-3-(4-(3-(4—fluoribentsoyyli)propyyli)piperat-5 sin-l-yyli)isokinoliinia, öljy, hydrokloridin sp. 198-202°C. Esimerkki 19 2- metyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinista ja ^-kloori-4-fluoributyrofenonietyleeniketaalista valmistetaan l-metyyli-3-(4-/3-(4-fluoribentsoyyli)propyyli/piperat-10 sin-l-yyli)isokinoliinia, sp. 112-115°C, hydrokloridin sp. 250-254°C.
Esimerkki 20 3- (4-diatsasykloheptan-l-yyli)isokinoliinista ja u.’ -kloori-4-fluoributyrofenonietyleeniketaalista valmiste-15 taan 3-(4-(3-(4-fluoribentsoyyli)propyyli)diatsabisyklohep-tan-l-yyli)isokinoliinia, öljy, hydrokloridin sp. 206-208°C. Esimerkki 21 3-(piperatsin-l-yyli) isokinoliinista ja -klooriani tro-4-f luoributyrofenonietyleeniketaalista valmistetaan 20 3-(4-(3-(2-nitro-4-fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsin-l- yyli) isokinoliinia , sp. 103-105°C.
Esimerkki 22 3-(4-(3-(2-amino-4-fluoribentsoyyli)propyyli)piperatsin- l-yyli) isokinoliini 25 1,7 g 3-(3-(4-(2-nitro-4-fluoribentsoyyli)propyyli)pipe ratsin-l-yyli) isokinoliinia (esimerkki 21) hydrataan 180 mg 10-prosenttisen hiileen sidotun palladiumin läsnäollessa 8 ml:ssa etanolista kloorivetyliuosta ja 50 ml:ssa metanolia normaali-paineessa ja huoneenlämpötilassa, kunnes teoreettinen määrä 30 vetyä on sitoutunut. Katalysaattori suodatetaan pois, liuotin haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Sp. 124-128°C, hydrokloridin sp. 220-223°C.
Esimerkki 23 3-(4-/¾,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyyli7piperatsin-l-35 yyli)isokinoliini 5,0 g 3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinia, 11,4 g 4-bis- 19 71 734 (4—fluorifenyyli)butyylibromidia, 6,4 g kaliumkarbonaattia ja 0,2 g kaliumjodidia lämmitetään 140 ml:ssa dimetyyliform-amidia 4 tuntia 90°C:een. Jäähdyttämisen jälkeen seos jaetaan veteen ja kloroformiin, ja kloroformifaasi kuivataan ja 5 sentrifugoidaan. Jäännös kiteytyy (4,8 g) etanolista, jolloin sp. on 116“ 115°C, hydrokloridin sp. 176-178°C.
Esimerkki 24 3-(4-(3-(5-fluoribentsisoksatsol-3-yyli)propyyli)pipe-ratsin-l-yyli)isokinoliini a) 1,2 g 3-(4-(3-(2,4-difluoribentsoyyli)propyyli)pipe-ratsin-l-yyli)isokinoliinia, 1,2 g ammoniumasetaattia, 0,6 g hydroksyyliamiinihydrokloridia keitetään palautusjäähdyttäen 15 ml:ssa metanolia ja 4 ml:ssa vettä 2 1/2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformil- 15 la. Oksiimia eristetään 0,85 g ja sp. on 144-146°C.
b) 0,25 g:aan natriumhydridiä (50 %) 20 mlrssa tetra-hydrofuraania lisätään hitaasti tiputtamalla huoneenlämpötilassa 0,8 g yllävalmistettua oksiimia 15 mlrssa DMFra ja 8 mlrssa THFra. Heti tämän jälkeen suspensiota sekoitetaan 20 6 tuntia 80-90°Crssa, ja sen jälkeen hydrolysoidaan vedellä.
Liuos jaetaan kylläiseen keittosuolaliuokseen ja eetteriin. Eetteriliuoksesta kiteytyy 0,1 g yhdistettä, jonka sp. on 130-133°C. Hydrokloridin sp. on 172-174°C.
Analogisesti valmistetaan seuraavat yhdisteetr 25 Esimerkki 25 7-butoksi-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinista ja ^-kloori-4-fluoributyrofenonietyleeniketaalista valmistetaan 7-butoksi-3-(4—fluoribentsoyyli)propyylipiperatsin-1-yyli)isokinoliinia. Sp. 157-159°C.
20 Esimerkki 26 7-fluori-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinista ja OJ -kloori-4-fluoributyrofenonietyleeniketaalista valmistetaan 7-fluori-3-(4-(3-(4-fluoribentsoyyli)propyylipiperatsin- 1-yyli)isokinoliinia. Hydrokloridin sp. 212-217°C.
35 Esimerkki 27 3-(piperatsin-l-yyli) isokinoliinista ja OJ-kloori-2-tienyylipropyyliketaanietyleeniketaalista valmistetaan 20 71 7 34 3-(4-(3-(2-tienoyyli)propyyli)piperatsin-l-yyli)isokinolii-nia. Sp. 94-100°C. Hydrokloridin sp. 254-260°C.
Esimerkki 28 3-(piperatsin-l-yyli) isokinoliinista ja -kloori-4-5 bromibutyrofenonietyleeniketaalista valmistetaan 3-(4-(3-(4-bromibentsoyyli)propyyli)piperatsin-l-yyli)isokinoliinia. öljy, hydrokloridin sp. 250-254°C.
Esimerkki 29 3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinista ja oj-kloori-3-10 bentsoyylipropyylietyleeniketaalista valmistetaan 3-(4-(3-bentsoyylipropyyli)piperatsin-l-yyli)isokinoliinia. öljy, hydrokloridin sp. 277-278°C.
Seuraavat esimerkit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla: 15 Esimerkki 30 6.7- dimetyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinihydro-kloridi, sp. 272-276°C.
Esimerkki 31 5.7- dimetyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinihydro-20 kloridi, sp. 260°C.
Esimerkki 32 5.8- dimetyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinihydro-kloridi, sp. 260°C.
Esimerkki 33 25 5,6-dimetyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinihydro- kloridi, sp. 260°C.
Esimerkki 34 6.7- dietyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinihydro-kloridi, sp. 264'°C.
30 Esimerkki 35 7.8- dimetyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinihydro-kloridi, sp. 224-227°C.
Esimerkki 36 5.8- dietyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinihydro-35 kloridi, sp. 160-163°C.
Esimerkki 37 6.8- dimetyyli-3-(piperatsin-l-yyli)isokinoliinihydro-kloridi. sp. 214-217°C.
Claims (4)
- 71734 21 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen 5 kaava I N N-R 2o (K3)— ^-^»n (I) jossa m on 1 tai 2, n on 1 tai 2,
- 15 R* on a) vety, b) suoraketjuinen tai haarautunut C^-Cg-alkyyli, c) -(CH2) -COR4, jossa q on 0, 1, 2, 3 tai 4 ja R4 on tienyyli, fenyyli tai nitrolla, aminolla tai halogeenilla mono- tai disubstituoitu fenyyli, tai 20 d) - (CH-) ,-c—
- 2. II N I \ ' ^ C) ^^^Hal 1 2 3 4 5 6 2 jossa Hai tarkoittaa halogeenia, 3 2 4 R on vety tai C^-Cg-alkyyli, 5 R3 on vety, halogeeni, hydroksi, C^-Cg-alkyyli tai C^-Cg-alkoksi, 6 sekä niiden fysiologisesti sopivien happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen, 71734 22 (id 5 R2 jossa Y on halogeeni, alkyylioksi tai alkyylitio näiden 2 alkyyliryhman koostuessa kulloinkin 1-4 C-atomista, ja R , 3 10. sekä m merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa, H-N^ ^ N-R1 (III)
- 15 N'-<'CH2>„ jossa R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, b) kaavan IV mukaisen yhdisteen, 20 <r3)·" u li I ,iv> N 25 2 3 jossa R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, Hal-CH_-CH„ 30 c ^>N-R3 (V) Hal-CH2-CH2 ^ 5 jossa Hai tarkoittaa halogeenia, ja R vetyä tai C^-C^-alkyyliä, tai 35 c) kaavan Ia mukaisen yhdisteen, 71734 23 / \ N N-H ^vy"^ \ / (R3)-- I '-(CH-) (Ia) 2 3 jossa R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan 10 reagoida kaavan Z-R^ mukaisen alkylointiaineen kanssa, jossa g Z on jodi, kloori tai bromi, ja R on suoraketjuinen tai haarautunut C1~Cg-alkyyli, tai kloorimuurahaishappoesterin kanssa, jolla on kaava C1-CO--(C, -C,.) -alkyyli, tai kaavan 4 ^io Cl-(CH2)g-COR mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R ja q mer-15 kitsevät samaa kuin edellä. 24 71734
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803034001 DE3034001A1 (de) | 1980-09-10 | 1980-09-10 | Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung |
| DE3034001 | 1980-09-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812783L FI812783L (fi) | 1982-03-11 |
| FI71734B true FI71734B (fi) | 1986-10-31 |
| FI71734C FI71734C (fi) | 1987-02-09 |
Family
ID=6111554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812783A FI71734C (fi) | 1980-09-10 | 1981-09-08 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590273A (fi) |
| EP (1) | EP0047923B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5780372A (fi) |
| KR (1) | KR830007622A (fi) |
| AT (1) | ATE7389T1 (fi) |
| AU (1) | AU541976B2 (fi) |
| CA (1) | CA1168232A (fi) |
| DE (2) | DE3034001A1 (fi) |
| DK (1) | DK400681A (fi) |
| ES (3) | ES8206511A1 (fi) |
| FI (1) | FI71734C (fi) |
| GR (1) | GR74978B (fi) |
| HU (1) | HU187357B (fi) |
| IE (1) | IE51551B1 (fi) |
| IL (1) | IL63765A (fi) |
| NO (1) | NO813066L (fi) |
| NZ (1) | NZ198308A (fi) |
| PH (1) | PH19431A (fi) |
| PT (1) | PT73629B (fi) |
| ZA (1) | ZA816237B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| GR79603B (fi) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer | |
| DE3244594A1 (de) * | 1982-12-02 | 1984-06-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung |
| US4544657A (en) * | 1983-05-19 | 1985-10-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoquinolines |
| FR2557570B1 (fr) * | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4843077A (en) * | 1987-06-09 | 1989-06-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Isoquinoline derivatives having renal vasodilating properties and/or cardiotonic properties and/or phosphodiesterase inhibiting properties |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5332733A (en) * | 1990-11-24 | 1994-07-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them |
| US6008352A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-28 | Neurogen Corporation | 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5972945A (en) * | 1997-06-13 | 1999-10-26 | Neurogen Corporation | 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6313141B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-11-06 | Neurogen Corporation | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands |
| WO1999018077A1 (fr) * | 1997-10-02 | 1999-04-15 | Eisai Co., Ltd. | Derives de pyridine condenses |
| US6040448A (en) | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
| DK1027336T3 (da) * | 1997-10-27 | 2005-01-24 | Neurosearch As | Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse |
| US6613901B2 (en) | 2000-03-08 | 2003-09-02 | Neurogen Corporation | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands |
| WO2008003702A2 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor |
| WO2012080284A2 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2018183964A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Isoquinolines as inhibitors of hpk1 |
| US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3517005A (en) * | 1967-10-26 | 1970-06-23 | Pfizer & Co C | Certain 2- and 4-substituted quinazolines |
| GB1244501A (en) * | 1968-03-09 | 1971-09-02 | Aspro Nicholas Ltd | Heterocyclic amines |
| DE2030675A1 (en) * | 1969-06-23 | 1971-02-11 | Arthur D Little, Inc , Cambridge, Mass (V St A) | 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs |
| US3932412A (en) * | 1970-12-07 | 1976-01-13 | Sandoz, Inc. | 1-(4-Hydroxyalkylpiperazino)-isoquinoline nitrates |
| DE2503961C3 (de) * | 1975-01-31 | 1980-02-28 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Isochinoline |
| AT342057B (de) * | 1974-04-25 | 1978-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen |
| DE2420012C3 (de) * | 1974-04-25 | 1980-01-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Isochinoline |
| DE2811312A1 (de) * | 1978-03-16 | 1979-09-27 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE2818403A1 (de) * | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2818423A1 (de) * | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1980
- 1980-09-10 DE DE19803034001 patent/DE3034001A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-09-03 AT AT81106884T patent/ATE7389T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 EP EP81106884A patent/EP0047923B1/de not_active Expired
- 1981-09-03 DE DE8181106884T patent/DE3163510D1/de not_active Expired
- 1981-09-04 ES ES505191A patent/ES8206511A1/es not_active Expired
- 1981-09-07 JP JP56139850A patent/JPS5780372A/ja active Pending
- 1981-09-08 IL IL63765A patent/IL63765A/xx unknown
- 1981-09-08 NZ NZ198308A patent/NZ198308A/en unknown
- 1981-09-08 KR KR1019810003356A patent/KR830007622A/ko unknown
- 1981-09-08 PT PT73629A patent/PT73629B/pt unknown
- 1981-09-08 FI FI812783A patent/FI71734C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 GR GR65975A patent/GR74978B/el unknown
- 1981-09-09 ZA ZA816237A patent/ZA816237B/xx unknown
- 1981-09-09 AU AU75091/81A patent/AU541976B2/en not_active Ceased
- 1981-09-09 IE IE2094/81A patent/IE51551B1/en unknown
- 1981-09-09 CA CA000385547A patent/CA1168232A/en not_active Expired
- 1981-09-09 DK DK400681A patent/DK400681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-09 NO NO813066A patent/NO813066L/no unknown
- 1981-09-09 HU HU812595A patent/HU187357B/hu unknown
- 1981-10-27 ES ES506583A patent/ES8305351A1/es not_active Expired
- 1981-10-27 ES ES506584A patent/ES506584A0/es active Granted
-
1984
- 1984-02-24 PH PH30299A patent/PH19431A/en unknown
- 1984-03-28 US US06/594,366 patent/US4590273A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0047923B1 (de) | 1984-05-09 |
| FI71734C (fi) | 1987-02-09 |
| ATE7389T1 (de) | 1984-05-15 |
| JPS5780372A (en) | 1982-05-19 |
| ES8304563A1 (es) | 1983-03-01 |
| ZA816237B (en) | 1982-08-25 |
| IL63765A0 (en) | 1981-12-31 |
| CA1168232A (en) | 1984-05-29 |
| AU7509181A (en) | 1982-03-18 |
| IE812094L (en) | 1982-03-10 |
| ES506583A0 (es) | 1983-04-01 |
| PT73629B (de) | 1983-04-29 |
| EP0047923A1 (de) | 1982-03-24 |
| ES505191A0 (es) | 1982-08-16 |
| PT73629A (de) | 1981-10-01 |
| DK400681A (da) | 1982-03-11 |
| ES506584A0 (es) | 1983-03-01 |
| FI812783L (fi) | 1982-03-11 |
| ES8305351A1 (es) | 1983-04-01 |
| HU187357B (en) | 1985-12-28 |
| ES8206511A1 (es) | 1982-08-16 |
| AU541976B2 (en) | 1985-01-31 |
| NZ198308A (en) | 1984-03-30 |
| DE3034001A1 (de) | 1982-04-22 |
| IE51551B1 (en) | 1987-01-07 |
| PH19431A (en) | 1986-04-15 |
| GR74978B (fi) | 1984-07-12 |
| NO813066L (no) | 1982-03-11 |
| KR830007622A (ko) | 1983-11-04 |
| US4590273A (en) | 1986-05-20 |
| IL63765A (en) | 1985-05-31 |
| DE3163510D1 (en) | 1984-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71734B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat | |
| RU2075478C1 (ru) | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль | |
| Campbell et al. | 2, 4-Diamino-6, 7-dimethoxyquinazolines. 1. 2-[4-(1, 4-Benzodioxan-2-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] derivatives as. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| FI79312B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav. | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| JP2005247864A (ja) | ８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類 | |
| SK12332002A3 (sk) | Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty | |
| MX2008010645A (es) | Derivado de amida o sal del mismo. | |
| NZ248761A (en) | Isoquinoline derivatives; preparation and pharmaceutical compositions | |
| FI67543B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| PT98768B (pt) | Processo de preparacao de derivados de piperazinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU215125B (hu) | Eljárás 3-[aril-(tio)karbonil]-1-amino-alkil-1H-indol-származékokat tartalmazó, glaukóma-elleni gyógyszerkészítmények előállítására | |
| PT88003B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas condensadas com um anel carbociclico ou heterociclico | |
| JP2004509873A (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| JPH0747574B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 | |
| Hall et al. | Quinoline derivatives as antiallergy agents. 2. Fused-ring quinaldic acids | |
| JPS5967270A (ja) | イソキノリン誘導体の製法 | |
| Teitel et al. | Alkaloids in mammalian tissues. 4. Synthesis of (+)-and (-)-salsoline and isosalsoline | |
| US4181657A (en) | 2-Aminooctahydroindolo[2,3-a]quinolizines useful in treating cardiovascular disorders | |
| JPH02501302A (ja) | ベンゾジアジノン‐ピリドン化合物並びに該化合物を含有する強心性組成物、及びその使用方法 | |
| KR850000126B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US4719211A (en) | 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties | |
| YAMANAKA et al. | Imidazo [1, 2-α] pyridines. III. Synthesis and Bradycardic Activity of New 5-Imidazo [1, 2-a] pyridin-6-ylpyridine Derivatives | |
| JP3987113B2 (ja) | 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途 | |
| Paluchowska et al. | Novel 4-alkyl-1-arylpiperazines and 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines containing diphenylmethylamino or diphenylmethoxy fragment with differentiated 5-HT1A/5-HT2A/D2 receptor activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |