DD151308A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINAZOLIN-2,4-DION-3-EATING-SAWES - Google Patents
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Abstract
Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. deren Ester oder Salze fuer die Praxis als Wirkstoffe zur Verfuegung zu stellen, wobei das Herstellungsverfahren die Verbindungen in guten Ausbeuten liefern soll. Erfindungsgemaesz wird ein Isatosaeureanhydrid mit einem Glycinester in Loesung oder Suspension unter Erwaermen zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsprodukt wird mit einem Chlorameisensaeurederivat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Anschlieszend werden durch Hydrolyse die entsprechenden Chinazolin-2,4-dion-3-essigsaeuren bzw. deren Salze hergestellt. Diese Verbindungen sind fuer die Medizin sowie die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse.The aim of the invention is to provide biologically active compounds of the general formula V or their esters or salts for use as active ingredients, the preparation process intended to provide the compounds in good yields. According to the invention, an isatoic anhydride is reacted with a glycine ester in solution or suspension under warming. The reaction product is reacted with a chloroformic acid derivative, optionally in the presence of a base. Subsequently, the corresponding quinazoline-2,4-dione-3-acetic acids or their salts are prepared by hydrolysis. These compounds are of interest for medicine as well as agriculture, horticulture and forestry.
Description
Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dion~3-essigsäuren ' \ A process for the preparation of quinazoline-2,4-dione ~ 3-acetic acids' \
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin~2,4-dion-3-essigsäuren der allgemeinen Formel V.The invention relates to a process for the preparation of quinazolin-2,4-dione-3-acetic acids of the general formula V.
Anwendungsg eb ie t d er „.Erfindung .Application of the invention.
Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten und Forstwirtschaft von Bedeutung»The invention is important for medicine, the pharmaceutical industry and agriculture, gardening and forestry »
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen .Characteristic of be known n tech n ical n Solu nts.
Es 1st bekannt, daß eine Reihe von Chinazolin-2,4-dion-Derivaten biologische Wirkung zeigen. Decazolin (R. WEGLER "Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel" Bd. V, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York 1977, S. 325) ist als wirksames Herbizid bekannt. Untersuchungen .über Zusammenhänge zwischen chemischer Struktur und herbizider Y/irkung wurden bei 3-Alkyl-chinazolin-2,4-dionen (A. SEIDLER, A. FISCHER und G. SCHEUERER, Zeitschrift für Naturforsch. 246, 740 (1969)) durchgeführt.It is known that a number of quinazoline-2,4-dione derivatives show biological activity. Decazolin (R. WEGLER "Chemistry of Crop Protection and Pest Control" Bd. V, Springer-Verlag Berlin-Heidelberg-New York 1977, p. 325) is known as an effective herbicide. Investigations on the relationship between chemical structure and herbicidal activity were performed on 3-alkyl-quinazoline-2,4-diones (A. SEIDLER, A. FISCHER and G. SCHEUERER, Zeitschrift fur Naturforsch., 246, 740 (1969)) ,
3-Substituierte 1-Methyl-chinazolin-2,4-dione zeigen sedative und hypotensive Aktivität (S. HAYAO, H.J. HAVERA, W.G. STRYK-KER, T.J. LEIPZIG, R.A. KULP und H.E. HARTZLER, J. Med. Chem. 8, 807 (1965)). Eine diuretische und sedative Aktivität besitzen ebenfalls 1-Alkyl-chinazolin-2,4-dion-3-propionsäuren3-Substituted 1-methyl-quinazoline-2,4-diones exhibit sedative and hypotensive activity (S. HAYAO, HJ HAVERA, WG STRYK-KER, TJ LEIPZIG, RA KULP and HE HARTZLER, J. Med. Chem. 8, 807 (1965)). Diuretic and sedative activities are also possessed by 1-alkyl-quinazolin-2,4-dione-3-propionic acids
„ 2 - & Ä i Ö Z CS"2 - & Ä i Ö Z CS
(A. LESPAGNOL, J.L. BERNIER, Ch. LESPAGNOL, J. CAZIN und M. CAZIN, Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeut!ca 99 (3), 263 (1974)).(A. LESPAGNOL, JL BERNIER, Ch. LESPAGNOL, J. CAZIN, and M. CAZIN, Eur. J. Med. Chem., Chimica Therapeut, 9, 9 (3), 263 (1974)).
Verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (S. JOHNE und B. JUIiG, Pharmazie 33, 299 (1978)), andere sind neu, z.B. die Verbindungen II a. Aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Benzenring monosubstituiert ist, wurden bisher bei Umsetzungen mit Glycinester nur Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten (S. JOHiIE und B. JUNG, Pharmazie 33, 29.9 (1978)). Die gleichzeitige Herstellung von Verbindungen des Typs VI erfolgte bisher nicht. Die Verbindungen III, IV, V und VI sind bisher unbekannt. Eine Ausnahme bildet die unsubstituierte Verbindung V (R=H). Sie wurde von E. KÜHLE und R. WEGLER (BRD - PS 1068263jAnn. Chem. 61.6, 183 (1958)) aus Phthalimido-N-methylsulfonamid durch Umsetzung mit Glycin und von K. LEIvIPERT und G. DOLESCHALL (Acta Chim. Hung. 37, 457 (1963)) durch saure Hydrolyse von 2-Methylmercapto-3,4-dihydro-4-oxo-3-chinazolinyi-acetamid dargestellt. Diese beiden Verfahren ermöglichen jedoch nicht die Darstellung von im Benzenring substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. liefern nur Gemische stellungsisomerer Verbindungen der allgemeinen Formel V.Various compounds of general formula II are known (S. JOHNE and B. JUIiG, Pharmazie 33, 299 (1978)), others are novel, e.g. the compounds II a. From compounds of the general formula I whose benzene ring is monosubstituted, compounds of the general formula II have hitherto only been obtained in reactions with glycine ester (S. JOHIE and B. Jung, Pharmazie 33, 29.9 (1978)). The simultaneous production of compounds of type VI was not previously. The compounds III, IV, V and VI are hitherto unknown. An exception is the unsubstituted compound V (R = H). It was prepared by E. KUEHLE and R. WEGLER (BRD - PS 1068263 Jan. Chem. 61.6, 183 (1958)) from phthalimido-N-methylsulfonamide by reaction with glycine and by K. LEIvIPERT and G. DOLESCHALL (Acta Chim. 37, 457 (1963)) by acid hydrolysis of 2-methylmercapto-3,4-dihydro-4-oxo-3-quinazolinyl acetamide. However, these two methods do not allow the preparation of benzene ring-substituted compounds of the general formula V or provide only mixtures of positionally isomeric compounds of the general formula V.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VI für die Praxis als Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen.The aim of the invention is to provide biologically active compounds of the general formulas IV, V and VI for the practice as active ingredients available.
Darlegung des^^Wesens der ErfindungExposition de s ^^ nature of the invention
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dion-3-essigsäuren bzw. deren Estern oder Salzen in guten Ausbeuten zu entwickeln.The object of the invention is to develop a simple process for the preparation of quinazoline-2,4-dione-3-acetic acids or their esters or salts in good yields.
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Erfindungsgemäß wird ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einem Glycinester, vorzugsweise dem Methylester in Lösung oder Suspension sowie unter Erwärmen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt« Im Falle I - Ia wird gegebenenfalls neben Ha auch die entsprechend substituierte Verbindung der Formel VIa erhalten. In den Formeln bedeuten R niederes Alkyl, R Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Carboxyl und η 1 bis 4. Bei η Ύ 1 können die Substituenten R gleich oder verschieden sein.According to the invention, an isatoic anhydride of the general formula I is reacted with a glycine ester, preferably the methyl ester in solution or suspension and with heating to give a compound of the general formula II. In the case of I - Ia, in addition to Ha, the correspondingly substituted compound of the formula VIa is optionally obtained. In the formulas R is lower alkyl, R is hydrogen, halogen, nitro, lower alkyl, lower alkoxy or carboxyl and η is 1 to 4. At η Ύ 1, the substituents R may be the same or different.
Anschließend werden die Verbindungen der Formel II, wobei auch ein Gemisch aus II und VI eingesetzt werden kann, mit einem Chlorameisensäurederivat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Dabei v/erden im Falle der Verwendung eines Chlorameisensäureesters, beispielsweise des Ethylesters, Verbindungen der Formel III oder VI oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln III und VI erhalten. Setzt man dagegen die Verbindungen der Formel II mit Phosgen in Gegenwart einer Base um, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VI.Subsequently, the compounds of formula II, wherein a mixture of II and VI can be used, with a chloroformate, optionally in the presence of a base, reacted. In this case, in the case of using a chloroformate, for example of the ethyl ester, compounds of the formula III or VI or a mixture of the compounds of the formulas III and VI are obtained. On the other hand, if the compounds of the formula II are reacted with phosgene in the presence of a base, compounds of the general formula VI are obtained.
Die hergestellten Verbindungen werden nun einer Hydrolyse unterworfen. Saure Hydrolyse der Verbindungen der Formel VI liefert Verbindungen der allgemeinen Formel V.The compounds produced are now subjected to hydrolysis. Acid hydrolysis of the compounds of the formula VI gives compounds of the general formula V.
Alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder VI oder einem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und VI führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die durch Säureeinwirkung in Verbindungen der Formel V überführt werden. In der Formel IV bedeutet Me Metall und steht insbesondere für Alkali- und Erdalkalimetalle. Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind leicht zugänglich. Sie sind handelsübliche Produkte oder werden nach bekannten Verfahren auf einfache Weise gewonnen.Alkaline hydrolysis of compounds of the general formula III or VI or of a mixture of the compounds of the general formulas III and VI leads to compounds of the general formula IV which are converted by acid action into compounds of the formula V. In the formula IV Me means metal and stands in particular for alkali metals and alkaline earth metals. The starting materials of the process according to the invention are readily available. They are commercially available products or are obtained in a simple manner by known methods.
Der Glyoinester kann auch in Form seines Hydrohalogenids eingesetzt werden, wobei eine anorganische Base, insbesondereThe glyoin ester can also be used in the form of its hydrohalide, with an inorganic base, in particular
λ 9^ΛΛ viW£ ν ^p^ ffJ^^J ^^B^ λ 9 ^ ΛΛviW £ ν ^ p ^ ffJ ^^ J ^^ B ^
ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, oder eine organische Base, vorzugsweise Triethylamin, zugesetzt werden muß. Im allgemeinen wird der Glyoinmethylester oder sein Hydroohlorld verwendet.an alkali or alkaline earth metal hydroxide, for example sodium hydroxide, or an organic base, preferably triethylamine, must be added. In general, the glyoin methyl ester or its Hydroohlorld is used.
Die Umsetzung des gegebenenfalls substituierten Isatosäurean— hydrides der allgemeinen Formel I wird in Lösung oder Suspension durchgeführt. Als Lösungsmittel werden organische Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Dioxan oder Wasser verwendet.The reaction of the optionally substituted Isatosäurean- hydride of the general formula I is carried out in solution or suspension. As the solvent, organic solvents, e.g. Ethanol or dioxane or water used.
Ist die eingesetzte Verbindung der Formel I im Benzenring unsubstituiert oder monosubstituiert, führt die Reaktion mit dem Glyoinester in Lösungsmitteln zur entsprechenden Verbindung der Formel II.If the compound of the formula I used is unsubstituted or monosubstituted in the benzene ring, the reaction with the glyoin ester in solvents leads to the corresponding compound of the formula II.
Setzt man jedoch eine Verbindung der Formel Ia um, so erhält man in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen entweder die entsprechende Verbindung der Formel Ha oder ein Gemisch aus Verbindungen der Formeln Ha und VIa. Legt man den G-lycinester in großer Verdünnung, d.h. gelöst in viel absolutem Lösungsmittel, vor und gibt die Verbindung der Formel Ia in kleinen Portionen bei 65 - 75 0C zu, so erhält man die Verbindung der Formel Ha alle.in. Suspendiert oder, löst man dagegen die Verbindung der.Formel Ia in wenig absolutem oder wasserhaltigem Lösungsmittel oder in Wasser und gibt den Glycinester zu, so führt die Umsetzung zu einem Gemisoh aus Verbindungen der Formeln Ha und VIa. Je polarer das Lösungsmittel ist, desto größer wird der Anteil der Verbindung der Formel VIa am Reaktionsprodukt.However, by reacting a compound of formula Ia, one obtains, depending on the reaction conditions, either the corresponding compound of the formula Ha or a mixture of compounds of the formulas Ha and VIa. If the G-lycin ester in large dilution, ie dissolved in much absolute solvent, before and gives the compound of formula Ia in small portions at 65 - 75 0 C, we obtain the compound of formula Ha alle.in. Suspended or, on the other hand, if the compound of formula Ia is dissolved in a little absolute or aqueous solvent or in water and the glycine ester is added, the reaction results in a mixture of compounds of the formulas Ha and VIa. The more polar the solvent, the greater the proportion of the compound of formula VIa in the reaction product.
Die Trennung der Verbindungen der Formeln VIa und Ha erfolgt gegebenenfalls durch Umkristallisieren und/oder Säulenchromatographie. Das Gemisch von Ha und VIa kann aber auch ohne weitere Reinigung mit dem Chlorameisensäureester oder Phosgen, wie oben beschrieben, umgesetzt werden.The separation of the compounds of the formulas VIa and Ha is optionally carried out by recrystallization and / or column chromatography. However, the mixture of Ha and VIa can also be reacted without further purification with the chloroformate or phosgene, as described above.
. „5- 221623, "5-221623
Eine Isolierung der Verbindungen der Formeln II, III, IV und VI ist nicht erforderlich. Das bedeutet, man kann auch Verbindungen der Formel I ohne Isolieren der Zwischenstufen zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzen. Dabei werden für die einzelnen Verfahrensstufen jeweils die Rohprodukte der vorhergehenden Stufe eingesetzt, und das Verfahren wird somit sehr ökonomisch.Isolation of the compounds of the formulas II, III, IV and VI is not required. This means that it is also possible to implement compounds of the formula I without isolating the intermediates to give compounds of the general formula V. In each case, the crude products of the preceding stage are used for the individual process stages, and the process is thus very economical.
Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI sind biologisch aktiv. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht ihre Herstellung in guten Ausbeuten.The compounds of formulas II, III, IV, V and VI are biologically active. The process according to the invention enables its production in good yields.
Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.The invention will be explained below by some embodiments.
j < ,< -ι- ·.· j <, < -ι- · · ·
1,25 E (10 mMol) Glycinmethylesterhydroohlorid werden in 300 ml abs. Ethanol gelöst und 1,01 g (10 mMol) Triethylamin eugesetzt. Unter Rühren und bei 65 - 70 0C gibt man 3,21 g (10 mMol) 6,8-Dibrom-isatosäureanhydrid in ca. 10-15 Portionen zu.1.25 E (10 mmol) Glycinmethylesterhydroohlorid be in 300 ml of abs. Dissolved ethanol and 1.01 g (10 mmol) of triethylamine eugesetzt. While stirring and at 65-70 0 C, 3.21 g (10 mmol) of 6,8-dibromo-isatoic anhydride in about 10-15 portions.
Man wartet mit der Zugabe der nächsten Portion bis zum Abklingen der COp-Entwicklung und vollständigen Auflösung. Nach Beendigung der Zugabe wird 20-30 Minuten unter Rüokfluß erhitzt. Duroh Abkühlen fällt 2-Arnino-3,5-dibrom-benzoylglyoinmethylester (Ha, Hai = Br, R1 = CH-) ausOne waits with the addition of the next portion until the COp development dies down and complete dissolution. After the addition is heated under reflux for 20-30 minutes. Duroh cooling precipitates 2-Arnino-3,5-dibromo-benzoylglyoinmethylester (Ha, Hai = Br, R 1 = CH-)
Schmp.: 162-164 0C (Methanol) Ausbeute: 3,3 g (9,03 mMol) = 90 % d. ThM.p .: 162-164 0 C (methanol) Yield: 3.3 g (9.03 mmol) = 90% d. th
Das Produkt Ha (Hai = Br, R1 =* CH3) kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.The product Ha (Hai = Br, R 1 = * CH 3 ) can be further processed without further purification.
22 162322 1623
75 g (0,234 Mol) 6,8~Dibrom-isatosäureanhydrid (Ia, HaI=Br) werden vorgelegt und unter Rühren mit einer Lösung von 31,2 g (0,25 Mol) G-lycinmethylesterhydrochlorid und 25,2 g (0,25 Mol) Triethylamin in 200 ml abs. Ethanol versetzt. Man erwärmt langsam "bis auf Siedetemperatur und rührt noch ca. 2 Stunden unter Rückfluß weiter. Bereits in der Siedehitze "beginnt sich ein Gemisch aus Verbindung Ha und VIa (Hai = Br, R = CEL) abzusetzen. Man kühlt, saugt ab und wäscht mit ca. 100 ml kaltem Alkohol, Der verbleibende Rückstand v/ird 4-5 mal mit je 200 ml Methanol aufgekocht und heiß filtriert. Die Methanolextrakte werden vereinigt und auf 2/3 des Volumens eingeengt. Die ausgefallene Substanz Ha (Hai = Br, R1 « CH3) wird aus Methanol weiter fraktioniert kristallisiert75 g (0.234 mol) of 6,8-dibromo-isatoic anhydride (Ia, HaI = Br) are initially charged and treated, with stirring, with a solution of 31.2 g (0.25 mol) of G-lycin methyl ester hydrochloride and 25.2 g (0, 25 moles) of triethylamine in 200 ml of abs. Ethanol added. The mixture is heated slowly to boiling point and stirred for a further 2 hours under reflux, even at the boiling point a mixture of compounds Ha and VIa (Hai = Br, R = CEL) begins to settle. It is cooled, filtered off with suction and washed with approx. 100 ml of cold alcohol. The remaining residue is boiled 4-5 times with 200 ml of methanol each time and filtered hot. The methanol extracts are combined and concentrated to 2/3 of the volume. The precipitated substance Ha (Hai = Br, R 1 "CH 3 ) is further fractionally crystallized from methanol
Schmp.: ' 159 - 162 0C, Ausbeute! 44 g (0,12 Mol) = 51 % d. Th. Der in Methanol unlösliohe Teil wird aus 1,5 - 2 1 Aceton fraktioniert kristallisiert: VIa (Hai = Br, R1 » CH3), Schmp.: 218 - 221 0C, Ausbeute: 21,5 g (0,0548 Mol)Mp .: '159 - 162 0 C, yield! 44 g (0.12 mol) = 51 % d. Th. The methanol-insoluble part is fractionally crystallized from 1.5 - 2 1 acetone crystallized: VIa (Hai = Br, R 1 »CH 3 ), mp.: 218-221 0 C, yield: 21.5 g (0, 0548 moles)
= 23 # d. Th.= 23 # d. Th.
32,1 g (0,1 Mol) 6,8-Dibrom-isatosäureanhydrid (la, Hai = Br) werden in 300 ml Wasser vorgelegt. Bei 80 0C wird unter Rühren eine Lösung von 8,9 g Glycinmethylester in 100 ml Ethanol zugetropft. Man hält .nooh 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt, saugt ab und kristallisiert, wie unter Beispiel 2 angegeben, aus Methanol um32.1 g (0.1 mol) of 6,8-dibromo-isatoic anhydride (Ia, Hai = Br) are initially charged in 300 ml of water. At 80 0 C a solution of 8.9 g of glycine methyl ester in 100 ml of ethanol is added dropwise with stirring. It keeps .Nohoh 2 1/2 hours at this temperature, cooled, filtered off with suction and crystallized, as indicated under Example 2, from methanol
Ausbeute: 25 g (0,0638 Mol) ^ 64 °h d. Th.Yield: 25 g (0.0638 mol) → 64 ° h d. Th.
Verbindung VI a (Hal = Br, R1 = CH3),Compound VI a (Hal = Br, R 1 = CH 3 ),
6g (0,0164 Mol) = 16 % d. Th.6g (0.0164 mol) = 16 % d. Th.
Verbindung Ha (Hai = Br, R1 = CH1)Compound Ha (Hai = Br, R 1 = CH 1 )
_ 7 _ 221623_ 7 _ 221623
Beispiel 4 ,Example 4,
3,66 g (10 mMol) 2-Amino-3,5-dibrom-benzoylglycinmethylester werden 5 Stunden mit 40 ml Chlorameisensäureethylester unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisensäureethylester wird im Vakuum bis zur Trockne abdestilliert und mit einer Lösung von 150 ml Ethanol und 1,12 g KOH 7 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Ethanol wird im Vakuum bis zur !Trockne abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird 2-3 mal mit Ether oder Chloroform extrahiert. Mit Salzsäure bringt man die wäßrige Phase unter Kühlen auf pH 3· Die ausgefallene Säure wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert: V((R) = 6,8-Br2) Söhmp.: . 310 - 31.2 0C, Ausbeute: 1,9 g (5,02 mMol) = 50 % d. Th. (bezogen auf Ia).3.66 g (10 mmol) of 2-amino-3,5-dibromo-benzoylglycine methyl ester are refluxed for 5 hours with 40 ml of ethyl chloroformate. The excess of ethyl chloroformate is distilled off in vacuo to dryness and heated with a solution of 150 ml of ethanol and 1.12 g of KOH under reflux and stirring for 7 hours. Ethanol is distilled off in vacuo to dryness and the residue dissolved in 100 ml of water. The aqueous solution is extracted 2-3 times with ether or chloroform. The aqueous phase is brought to pH 3 with hydrochloric acid while cooling. The precipitated acid is filtered off with suction and recrystallised from methanol: V ((R) = 6,8-Br 2 ) Söhmp .:. 310 - 31.2 0 C, yield: 1.9 g (5.02 mmol) = 50 % d. Th. (Relative to Ia).
ί»63 S (Ο»0'1 Mol) Isatosäureanhydrid werden zu einer Lösung von 890 mg Glycinmethylester in 100 ml Ethanol gegeben. Nach 10 Minuten Kochen unter Rückfluß wird das Ethanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Chlorameisensäure— ethylester 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisensäureester wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert: III ((R)n = H, R1_« CH3)S »63 S (Ο» 0 ' 1 mol) of isatoic anhydride are added to a solution of 890 mg of glycine methyl ester in 100 ml of ethanol. After refluxing for 10 minutes, the ethanol is distilled off in vacuo and the residue is refluxed with 20 ml of ethyl chloroformate for 10 hours. The excess of chloroformate is distilled off in vacuo and the residue recrystallized from alcohol: III ((R) n = H, R 1 _ «CH 3 )
Sohmp.: 134 0C,Sohmp .: 134 0 C,
Ausbeute: 1,71 g (6,1 mMol) « 61 # d. Th. (bezogen auf I, (R)n - Π)Yield: 1.71 g (6.1 mmol) «61 # d. Th. (Relative to I, (R) n - Π)
Beisp_iel__6 ·Example_6 ·
9,7 g (0,0308 Mol) Verbindung III ((R)n= 6-Cl, R1 « CH3), 3,64 g KOH werden in 150 ml wäßrigem Alkohol 5 Stunden unter Rückfluß und Rühren gekocht. Man läßt abkühlen und saugt ab. Ausbeute: 8,5 g IV (Me - K; (R)n = 6-Cl) (0,0279 Mol) £ 90,5 ch d. Th.9.7 g (0.0308 mol) of compound III ((R) n = 6-Cl, R 1 "CH 3 ), 3.64 g of KOH are boiled in 150 ml of aqueous alcohol for 5 hours under reflux and stirring. Allow to cool and sucks. Yield: 8.5 g of IV (Me - K (R), n = 6-Cl) (0.0279 mol) 90.5 £ c h d. Th.
8,5 g IV (Me = K, (R)n = 6-Cl) (0,0279 Mol) werden in 150 ml Wasser gelöst, 2-3 mal mit Ether oder Chloroform extrahiert, filtriert und tropfenweise konzentrierte Salzsäure unter,Rühren zugegeben. Man kühlt ab, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um: V8.5 g of IV (Me = K, (R) n = 6-Cl) (0.0279 mol) are dissolved in 150 ml of water, extracted 2-3 times with ether or chloroform, filtered, and concentrated hydrochloric acid is added dropwise, stirring added. It is cooled, filtered off with suction and crystallized from methanol: V
Sohmp.: 327 - 329 0C,Sohmp .: 327 - 329 0 C,
Ausbeute: 6,4 g (0,0251 Mol) ύ 90 <t> d. Th.Yield: 6.4 g (0.0251 mol) ύ 90 <t> d. Th.
8 g eines Gemisches von Verbindung Ha (Hai = Br, R « CH3) und VIa (Hai « Br, R1 = CH3) werden mit 100 ml Chlorameisensäureethylester 2 Tage unter RüokfluJß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisenester wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert: VI ((R)n » 6,8-Br2, R1 = CH3)8 g of a mixture of compound Ha (Hai = Br, R "CH 3 ) and VIa (Hai" Br, R 1 = CH 3 ) are heated with 100 ml of ethyl chloroformate for 2 days under reflux. The excess of chloroformate is distilled off in vacuo and the residue recrystallized from ethanol: VI ((R) n "6,8-Br 2 , R 1 = CH 3 )
Schmp.: 219 - 220 0C, Ausbeute 7,8 gM.p .: 219-220 0 C, yield 7.8 g
8,2 g (0,05 Mol) Isatosäureanhydrid werden langsam zu einer Lösung von 6,3 g Glycinmethylesterhydrochlorid und 5,1 g Triethylamin in 150 ml abs. Ethanol gegeben. Nach Beendigung der COp-Entwicklung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, der Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Chlorameisensäureethylester 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Chlorameisensäureester wird im Vakuum abdestilliert und der Rüokstand in 150 ml wäßrigem Ethanol gelöst. Unter Rühren gibt man 11,2 g KOH, gelöst in 5 ml Yiasser, zu und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Man läßt abkühlen und saugt Verbindung IV (Me = K, (R)n = H) ab, löst in 150 ml Wasser, extrahiert 2-3 mal mit Ether oder Chloroform und filtriert die wäßrige Lösung« Unter Rühren und Kühlen gibt man tropfenweise konzentrierte8.2 g (0.05 mol) of isatoic anhydride are added slowly to a solution of 6.3 g of glycine methyl ester hydrochloride and 5.1 g of triethylamine in 150 ml of abs. Given ethanol. After completion of the COp development is refluxed for 30 minutes, the alcohol distilled off in vacuo and the residue with 100 ml of ethyl chloroformate for 8 hours under reflux. The excess of chloroformate is distilled off in vacuo and the Rüokstand dissolved in 150 ml of aqueous ethanol. With stirring, 11.2 g of KOH dissolved in 5 ml of Yiasser, and heated under reflux for 6 hours. It is allowed to cool and sucks off compound IV (Me = K, (R) n = H), dissolved in 150 ml of water, extracted 2-3 times with ether or chloroform and the aqueous solution is filtered. Under stirring and cooling are added dropwise concentrated
. _ 9._ 22 1623, _ 9 ._ 22 1623
Salzsäure bis pH 2 bis 3 zu. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um: V ((R)n = H) Schmp.: 297 - 299 0C,Hydrochloric acid to pH 2 to 3 too. It is suctioned off, washed with water and crystallized from methanol: V ((R) n = H) mp .: 297 to 299 0 C,
Ausbeute: 6,8 g (0,0309 Mol) = 62 % d. Th. (bezogen auf I ((R)n - H)) Yield: 6.8 g (0.0309 mol) = 62 % of theory . Th. (Relative to I ((R) n - H))
Man löst 13,8 g (0,05 Mol) Verbindung Ha (Hal = Cl; R1 β CH3) in 150 ml Pyridin und leitet unter Kühlen und Rühren 5 g Phosgen ein. Anschließend hält man noch 1 Stunde bei 80 0C, destilliert den größten Teil des Pyridins im Vakuum ab und gießt den Rückstand in Wasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Ethanol um: VI ((R)n) = 6,8-Cl2, R1 = CH3) Schmp.: 190 - 193 0C, Ausbeute 10,2 g (0,0337 Mol) = 67 # d. Th.13.8 g (0.05 mol) of compound Ha (Hal = Cl, R 1 β CH 3 ) are dissolved in 150 ml of pyridine and, with cooling and stirring, 5 g of phosgene are introduced. The mixture is then left for 1 hour at 80 0 C, distilled off most of the pyridine in vacuo and the residue is poured into water. It is suctioned off, washed with water and recrystallized from ethanol: VI ((R) n ) = 6,8-Cl 2 , R 1 = CH 3 ) mp: 190-193 0 C, yield 10.2 g (0 , 0337 mol) = 67 # d. Th.
Verbindungen der Formel VI (R1 = CH-)Compounds of the formula VI (R 1 = CH-)
Schmp. (0C)M.p. ( 0 C)
6,8-Br2 219 - 220 6,8-Cl2 190 - 1936,8-Br 2 219-220 6,8-Cl 2 190-193
roro
+ H2NCH2COOR1 + H 2 NCH 2 COOR 1
-CO,-CO,
JiJi
H-CHXOORH-CHXOOR
CtCR2 CtCR 2
(RV Q(RV Q
-CH2COOMe _ MeOR-CH 2 COOMe _ MeOR
ΪΗΪΗ
H-CHXOORH-CHXOOR
1 R 1 R
HfjOCHHfjOCH
2"52 "5
-CH2COOR'-CH 2 COOR '
α: ο οα: ο o
X OXO
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22162380A DD151308A1 (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINAZOLIN-2,4-DION-3-EATING-SAWES |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD22162380A DD151308A1 (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINAZOLIN-2,4-DION-3-EATING-SAWES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD151308A1 true DD151308A1 (en) | 1981-10-14 |
Family
ID=5524560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD22162380A DD151308A1 (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINAZOLIN-2,4-DION-3-EATING-SAWES |
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| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD151308A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0789020A1 (en) * | 1996-02-01 | 1997-08-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing dioxoquinazolines |
-
1980
- 1980-06-06 DD DD22162380A patent/DD151308A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0789020A1 (en) * | 1996-02-01 | 1997-08-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing dioxoquinazolines |
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