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Verfahren zur Herstellung von narkotisch wirksamen ß-Acyloxybuttersäureamiden
Verschiedene Verfahren zur Herstellung von ß-Oxycarbonsäureamiden sind grundsätzlich
bekannt bzw. wurden bereits in eigenen älteren Erfindungen vorgeschlagen,beispielsweise,indem
manentsprechende Acetessigsäureamide reduziert.
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Es wurde nun gefunden, daß man narkotisch wirksame ß-Acyloxybuttersäureamide
der allgemeinen Formel
in der R einen niedrigmolekularen, aliphatischen Acylrest bedeutet, herstellen kann,
indem man ß-Oxybuttersäureamide der obigen Formel, in der R Wasserstoff bedeutet,
in üblicher Weise acyliert oder indem man entsprechende ß-Acyloxybuttersäuren bzw.
deren funktionelle reaktionsfähige Derivate mit 2-Äthyl-2-phenyl-butyl-(1)-amin
nach bekannten Methoden umsetzt oder indem man ß-Halogenbuttersäureamide der vorstehenden
Formel, worin an Stelle von O R ein Halogenatom steht, mitniedrigmolekularen, aliphatischen
Carbonsäuren oder ihren Salzen in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Man kann die gewünschten Verfahrensprodukte in einfacher Weise durch
Acylierung der entsprechenden ß-Oxybuttersäureamide herstellen. Als Acylierungsmittel
eignen sich Anhydride und Halogenide von niedrigmolekularen, aliphatischen Carbonsäuren.
Man kann für diese Acylierung sowohl einbasische wie zweibasische Carbonsäuren verwenden.
Als einbasische Carbonsäurederivate kommen beispielsweise in Frage: Acetanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid,
Valeriansäurechlorid, Isovaleriansäurechlorid. Die Reaktion mit den Carbonsäurehalogeniden
erfolgt meist spontan unter Halogenwasserstoflff entwicklung. Die Aufarbeitung erfolgt
in üblicher Weise durch Einengen unter vermindertem Druck und anschließende Destillation
oder Kristallisation des Rückstandes.
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Die Veresterung mit aliphatischen Dicarbonsäuren erfolgt vorzugsweise
mit den entsprechenden Anhydriden. Als solche kommen in Frage: Maleinsäureanhydrid,
Bernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid. Man kann in diesem Falle beispielsweise
in Gegenwart von Pyridin oder anderen tertiären organischen Basen arbeiten und zweckmäßig
einige Zeit erhitzen. Die Aufarbeitung erfolgt in gleicher Weise wie bei den Monocarbonsäuren.
Die einseitige Veresterung mit Dicarbonsäuren ist insofern von besonderem Vorteil,
als man die zweite freie Carboxylgruppe in ein wasserlösliches Salz überführen kann,
wozu sich beispielsweise die Neutralisation mit Alkali- oder Erdalkalilaugen oder
-carbonaten eignet.
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Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens gemäß der
Erfindung ist die Umsetzung von ß-Acyloxybuttersäuren bzw. deren funktionellen reaktionsfähigen
Derivaten mit 2-Phenyl-2-äthyl-butyl-(1)-amin. Als ß-Acyloxybuttersäurederivate
eignen sich besonders die Halogenide oder Ester dieser Säuren. Als solche kommen
beispielsweise in Frage: ß-Acetoxybuttersäurechlorid und -bromid, ß-Propionoxybuttersäurechlorid
und -bromid, ß-Butyryloxybuttersäurechlorid und -bromid, ß-Isovaleryloxybuttersäurechlorid
und -bromid.
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Die Umsetzung der in ß-Stellung acylierten funktionellen Derivate
der ß-Oxybuttersäure mit 2-Äthyl-2-phenyl-butyl-(1)-amin wird zweckmäßig in indifferenten
Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform,
in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt
im allgemeinen bereits in der Kälte. Insbesondere ist von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes
Mittel ein zweites Mol 2-Äthyl-2-phenyl-butyl-(1)-amin zu verwenden, wobei von dem
abgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt werden oder
dieses durch Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann.
Ebenfalls
eignen sich für die Herstellung der Verfahrensprodukte die Ester der ß-Acyloxybuttersäuren.
Man verwendet mit besonderem Vorteil die niedrigmolekularen Alkyl- oder die Phenylester
dieser Säuren. Die Reaktion wird in üblicher Weise durch Erhitzen beider Komponenten
vorgenommen. Die Aufarbeitung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise
durch Einengen unter vermindertem Druck und fraktionierte Destillation oder Kristallisation
des Rückstandes.
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Die Umsetzung von ß-Halogenbuttersäureanliden mit Carbonsäuren oder
ihren Salzen wird in bekannter Weise durchgeführt. Als Carbonsäuren für die Umsetzung
mit dem ß-Halogenatom eignen sich beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Isobuttersäure, Isovaleriansäure. Als Salze dieser Carbonsäuren verwendet man zweckmäßig
Alkalisalze, Erdalkylisalze, Kupfer oder Silbersalze. Als Lösungsmittel für diese
Umsetzung eignen sich beispielsweise Eisessig, Benzol oder Toluol. Die Reaktion
kann in der Kälte, aber auch in der Wärme durchgeführt werden. Die Aufarbeitung
erfolgt in üblicher Weise etwa durch Abfiltrieren des gebildeten Metallhalogenids
und fraktionierte Destillation oder Kristallisation des Filtrats.
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Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen
bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach
der verabreichten Dosis als sehr gute Sedative, Hypnotica und NaIkotiea geeignet.
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Beispielsweise wird mit dem ß-Acetoxybuttersäure-2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)-amid
nach Verabreichung von 100 mg/kg i. v. eine tiefe Narkose mit voller Analgesie erreicht.
Von besonderer Bedeutung ist die auffallend lange Dauer der Narkose; sie hält etwa
2 Stunden an. Die Toxizität der genannten Verbindung (dos. let. min. i. v.) beträgt
300 mg/kg bei der Ratte oder nach Verabreichung einer 40°/jgen Lösung in Propylenglykol
per os 1 g/kg bei der Maus.
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Aus der deutschen Patentschrift 964 057 ist das ß-Oxybuttersäure-p-phenetidid
bekannt. Die bekannte Verbindung ist jedoch narkotisch unwirksam, während bei den
Verfahrensprodukten gemäß der vorliegenden Erfindung eine lang anhaltende narkotische
Wirkung mit einer starken Analgesie verbunden ist.
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Beispiel 1 ß-Acetoxybuttersäure-[2-phenyl-2-äthyl-butyl-(1)]-amid
50 g ß-Oxybuttersäure-2-phenyl-2-äthyl-butyl-(1)-amid werden mit 150 ccm Essigsäureanhydrid
eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird
der Rückstand in Äther aufgenommen und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung bis
zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird
der ölige Rückstand destilliert. Es werden 50 g ß-Acetoxybuttersäure-[2-phenyl-2-äthyl-butyl-(1)]
:amid vom Kp.o,2 = 158 bis 160°C als helles, zähes Öl erhalten. Beispiel 2 ß-Acetoxybuttersäure-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amid
17 g ß-Acetoxybuttersäurechlorid werden in 50 ccm Äther unter Rühren portionsweise
mit einer Lösung von 36 g 2-Äthyl-2-phenyl-butyl-(1)-amin in 30 ccm Äther versetzt.
Nach Zufügen von 250 ccm Äther und halbstündigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch
filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ccm Wasser versetzt und die zwei klaren Schichten
getrennt. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand der Ätherlösung
unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 18 gß-Acetoxybuttersäure-[2-äthyl-2-phenylbutyl-(1)]-amid
vom Kp.a,2 = 158°C erhalten.
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Analyse: Berechnet ... C 70,8 °/o, H 8,85 °/ o, O 15,75 °/o;
gefunden ... C 70,4 °/o, H 9,0 °/o, O 16,10/0.
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Beispiel 3 ß-Acetoxybuttersäure-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amid
Äquivalente Mengen ß-Acetoxybuttersäuremethylesterund 2-Äthyl-2-phenyl-butyl-(1)-aminwerden
einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Durch fraktionierte Destillation des Reaktionsgemisches
wird das ß-Acetoxybuttersäure-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amid vom Kp.o," = 165°C
in guter Ausbeute erhalten.
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Beispiel 4 ß-Succinoxybuttersäure-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amid
10 g ß-Oxybuttersäure-[2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amid und 10 g Bernsteinsäureanhydrid
werden in 20 g Pyridin gelöst, und die Reaktionslösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad
erhitzt. Nach Abdestillieren des Pyridins unter vermindertem Druck wird der Rückstand
in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen
und anschließend mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrig-alkalische
Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und ausgeäthert. Nach Trocknen und
Abdestillieren des Äthers werden 12,7 g des Bernsteinsäurehalbesters der obigen
Verbindung als heller Sirup erhalten. Nach Neutralisation mit der äquivalenten Menge
2 n-Natronlauge wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äther
behandelt. Das Natriumsalz des ß-Succinoxybuttersäure- [2-äthyl-2-phenyl-butyl-(1)]-amids
kristallisiert nach Verreiben mit Äther.
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Titration mit 2 n-Natronlauge. Berechnet ... 17,40 ml; gefunden
... 17,35 ml.
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Elementaranalyse: Molekulargewicht 385 (Ca. Hz. N O5 Na).
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Berechnet ... Na 5,97 °/a, C 62,4 °/o. H 5,2 °/o; gefunden
... Na 5,8 °/a, C 62,6 °/a, H 5,3 °/a. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung
von narkotisch wirksamen ß-Acyloxybuttersäureamiden der Formel
worin R einen niedrigmolekularen, aliphatischen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man ß-Oxybuttersäureamide der obigen Formel, in der R Wasserstoff bedeutet,
in üblicher Weise
acyliert oder daB man entsprechende ß-Acyloxybuttersäuren
bzw. deren funktionelle reaktionsfähige Derivate mit 2-Äthyl-2-phenyl-butyl-(1)-amin
nach bekannten Methoden umsetzt oder daB man ß-Halogenbuttersäureamide der vorstehenden
Formel, worin an Stelle von 0 R ein Halogenatom steht, mitniedrigmolekularen, aliphatischenCarbonsäuren
oder ihren Salzen in an sich bekannter Weise umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 700 616.