DE2423642A1 - Pyrazolidazocinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Pyrazolidazocinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
"Pyrazolidazocinverbindunpen und Verfahren zu ihrer Herstellung·"
6,7,8,9-Tetrahydropyrazol/~~3,4-b 7 /""1>5_7diazacinverbindungen
der JFormel I:
(ι)
in der E^ eine Methyl- oder A'thylgruppe, Ep eine Methyl*-,
Äthyl- oder Nitrogruppe, E7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,
Äthyl-, liitro-, Trifluoracetyl-, Dialkylaminoalkyl- oder
1-Pyrro]idiayläthylgruppe, E. und Er jeweils, ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe, Eg ein Wasserstoffatom
oder eine. Me thyl gruppe, Z- If oder Ή —>
O und Ar eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Cyclohexyl-, 2-Thienyl- oder 2-Pyridylgruppe
bedeutet, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:
409849/ 1 1 OA
(a) Umsetzung eines 4-(Aroyl)-5-chlorpyrazols mit einem
1,3-Alkandiamin, (ΐ>) Alkylierung, (c) Nitrierung oder (d)
q 'Drifluoracetylierung eines Pyrazoldiazocins in N-Stellung,
(e) Bildung des Ir-Gxids eines Pyrazoldiazocins und (f)
Hydrolyse eines 9-Trifluoracetylpyrazoldiazocins. Die .
Verbindungen sind geeignet als Zwischenprodukte und antidepressive Mittel.
Die Erfindung besieht sich auf neue heterocyclische stickstoffhaltige
Verbindungen, die als phariaakologische Kittel
geeignet sind und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft neue Pyrazolidazocinverbindungen der allgemeinen
Eormel:
R3
"V4
in der R, eine He thy 1- oder Äthyl gruppe, ILj ^Iie Nitro-,
liethyl- oder lit hy !gruppe, R-- ein 'Jasserstoffaton, eine
liethyl-, Äthyl-, Hitro-, Trifluoracetyl- oder -(CH0OnIiR7Eg
Gruppe, R1, und E1- ein Wasserstoff atom oder eine niedere
Alkylgruppe, Rg ein Ivasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Z= Il oder K->
0, Ar eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl-, α,α,α-Trifluortolyl, 3,4-Dichlorphenyl-,
Cyclohexyl-, 2-'ühienyl- oder 2-Pyridylgruppe, η = 2 oder 3 und -IiEr7Eg eine Dimethylamine-, Diäthylamino-
oder 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet und(wenn R~ eine
-(CH9) MR^Ro-Gruppe bedeutet, Z = ÜWov.de deren pharmakologisch
geeigneten Salze.
Erfindungsgemäß können Pyrazöldi-azocimrerbindungen der
allgemeinen J?ormel:
409849/1104
_ 3 —
lor Ύ-
Ar
und deren Salze hergestellt werden durch Umsetzung einer
Pyrazolverbinduiig der allgemeinen Formel:
Ar
mit einer Diaminverbindung der allgemeinen ii'ormel:
Ra-NH-CH2C-CH-NH2
wobei-R,,, E0, E^, Rr, Eg und Ar die oben angegebene Bedeutung
haben, Er' ein V/asserstoifatoa, eine Methyl- oder
Athylgruppe und Y ein doppelt gebundenes ioauerstoffatom
(^0) oder eine Iminogruppe (=NII) bedeutet. Die Reaktion
wird am günstigsten in einem Lösungsmittel durchgeführt,
das vorzugsweise überschüssiges Liamin ist. Andere Lösungsmittel
und Löaungßgemischey die ebenfalls angewandt
werden können, umfassen tertiäre Amide, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(bevorzugt), Dimethylformamid, ϊί, Ii-Dine thy 1-acetamid
und ilexamethylphosphoramid (ebenfalls bevorzugt),
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol und
G-lykole, Ä'thylenglykol und Propylenglykol. Die Temperatur
und Dauer der Umsetzung können in weitem Bereich schwanken. Die Temperatur von ungefähr 80 bis ungefähr 2üü°C und die
409849/1104
Dauer von 2 bis 36 »Stunden. Die Reaktion wird am günstigsten
unter Rückflu.iteiaperatur des Reaktionsgeinisches (135 bis
175 C) durchgeführt und bei einer derartigen Temperatur
ist die Reaktion im wesentlichen nach einer Zeit von 6 bis 20 Stunden vollständig· Während äquivalente henken der
Reaktionsteilnehuier angewandt v/erden können, werden die
besten Ergebnisse erhalten, wenn man einen Überschuß des
Diamins anwendet.
Pyrazoldiazocinverbindungen der allgemeinen formel:
können erfindungsgemäii auch hergestellt werden durch Umsetzung
eines Pyrasoldiazocins der Formel I, in der R7. ein
Wasserstoffatom und Z ein Stickstoffatom ist, mit einem
Alkylierungsmittel S7 ""^wobei R^,, R9, H,, R1-, R^- und Ar
die oben angegebene Bedeutung haben und R7" eine Methyloder
iithylgruppe *oder die Gruppe -(CH0) NRr7Ro bedeutet,
in der η = 2 odor 5 und KRr7Rp eine Dimethyl amino-, Diäthylcjoiiino
oder 1-Pyrroliünylgruppe bedeutet und A ein Äquivalent
eines ilslogenicSsulfats oder Kohlenwasserstoffsulfonats ist.
Die Reaktion wird in einem nicht reagierenden Lösungsmittel in Gegenwart einer ß^se durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel
und Lösungsnittelgemische umfassen tertiäre Amide, wie Dimethylformamid (bevorzugt) und Ii-I-Iethyl-2-pyrrolidinon;
Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol und Dirnethylsulfoxid.
Geeignete Basen umfassen Alkalihydride, wie IJatriumhydrid
(bevorzugt) und Lithiumhydrid, Alkaliamide, wie Satriumamid
409849/1104
iuad Kaliumamid und Alkalialkoxide, wie liatriuminethoxid
und Natriumäthoxid. Die Temperatur und Dauer der Reaktion können in weitem- Bereich schwanken und zwar die Temperatur
von ungefähr 0 "bis 1000O und die Dauer νοηΊ bis 48 Stunden.
Die Reaktion wird am günstigsten bei Temperaturen im Bereich von. 20 bis 55 C durchgeführt und ist bei solchen Temperaturen
innerhalb von 12 bis 20 Stunden im wesentlichen komplett. Während äquivalente fiengen der Reaktionsteilnehmer und
Basen angewandt werden können, werden die besten Ergebnisse · erhalten, wenn man einen 10- bis 25;jigen überschuh der
Base und einen 25- bis 55/yigen Überschuß des Alkylierungsmittels
anwendet.
Ferner können erfindungsgemäß Pyrazolidazocinverbindungen
der .Formel: n ifo;
(YI)
hergestellt werden durch Nitrierung eines Pyrazoldiazocins
der Formel I, wobei R7 ein Wasserstoffatom und Z ein Stickstof
fatoni ist, in einem sauren Lösungsmittel, vorzugsweise
durch Reaktion mit Kaliumnitrat und Schwef el säure, xvobei
R., IL-,, R^, Rc1 Rc und Ar die. oben angegebene Bedeutung
haben. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 und 50
eine halbe bis zehn Stunden lang durchgeführt (vorzugsweise zwischen 5 und 25°0 innerhalb von 2 bis 4 Stunden).
Ungefähr äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer sind
bevorzugt. Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische für die Umsetzung umfassen niedere Alkan— säuren, wie Essigsäure
und Propionsäure und Schwefelsäure, wobei die zuletzt genannte Säure und Essigsäure im Gemisch als Lösungsmittel
bevorzugt -sind.
409849/110
Ferner können erfindungsgemäß Pyrazoldiazocinverbindungen der allgemeinen Formel:
COCF3
hergestellt werden durch Umsetzung eines Pyrazoldiazocins
der Formel I, wobei E7 ein Wasserstoff-und Z ein »Stickstoffatoiü
ist, mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wobei R-1, R0, R2,, Rr, Rg
und Ar die oben angegebene Bedeutung haben. Die Temperatur und Dauer der Reaktion können in v/ei tem Bereich schwanken,
wobei eine "iVupcratur von ungefähr U bis ungefähr 1üO°C
und eine Dauer von ungefähr 2 bis ungefähr 24 Stunden bevorzugt sind. Die besten Ergebnisse werden bei Temperaturen
im Bereich von 15 bis 30 G erhalten, wobei die Reaktion
üblicherweise in 12 bis 20 Stunden vollständig ist. Geeignete Lösungsmittel und Lösuiigsmittelgemische umfassen Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol und Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Di c hl ο rna ethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan
(bevorzugt), .uther, wie Liäthyläther, iJioxan und Tetrahydrofuranrund
üäuren, wie Essigsäure und Trifluoressigsäure. wahrend äquivalente liengen der Eeaktionsteilnehmer
angewandt wei^den können, v/erden die besten Ergebnisse erhalten,
wenn man einen Überschuß von Trifluoressigsäureanhydrid verwendet.
Wach einem weiteren erfindungsgeiiäßen Verfahren können
Pyrazoldiazocinverbindungen der allgemeinen Formel:
409849/1104
(VIII)
Ar O
hergestellt werden durch Umsetzung eines Pyrozoldiozocins
der allgemeinen Formel I mit einem Oxidationsmittel in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, wobei R,., IL-,, R1 , E1-,
Eg und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, R7 und E,"1 jeweils
ein yasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Hitro-
oder Trifluöracetylgruppo und Z ein Stickstoffatom bedeuten.
Ein geeignetes Oxidationsmittel kenn irgend eines einer Anzahl organischer Persäuren, wie Perameisensäure,
Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperplrbhalsäure, Trifluorperessigsäure,
p-Nitroperbenzoesäure und in-Chlorperbenzoesäure
sein, wobei die zuletzt Genannte bevorzugt ist. Geeignete Lösungsmittel und Iiösungsmittelgemische umfassen
chlorierte Kohlenv/asserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform
(bevorzugt) und IDe trachlorä than; Kohl enwass er stoffe, wie
Benzol und !Toluol; niedere Alkan - säuren, wie Essigsäure und
Propionsäureii, tertiäre Amide, wie Dimethylformamid und
ii-Methyl-2-pyrrolidinon. Die Eeaktion kann bei Temperaturen
zwischen 0 und 50 G innerhalb von einer halben bis zehn
Stunden durchgeführt werden (vorzugsweise zwischen 5 und 25°C
innerhalb von 2 bi.c; 4 stunden). Ungefähr äquimolare Mengen der
Eeaktionspartner bis zu einem 15^igen Überschuß des
Oxidationsmittels sind bevorzugt.
Nach einem weiteren erfindungsgemtlBen Verfahren können
Pyrazoldiazocinverbinduhgen der allgemeinen Formel:
(IX)
409849/1 104
hergestellt v/erden durch Hydrolyse eines Pyrazoldiazocins der allgemeinen Formel I in einem wäßrigen Lösungsmittel
in Gegenwart eines Katalysators, wobei R^, R^, R; , R^5 R^-
und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, R^ eine Trifluoracetylgruppe
und Z eine Π—> Ü-Gruppo ist. Es kann
entweder ein saurer oder ein basischer Katalysator angewandt
werden (letzteres bevorzugt), wie Natriumhydroxid, Kaliumliydroxid, Ammoniak (wä^xäger Ammoniak ist der bevorzugte
Katalysator), Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat. Geeignete Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische umfassen
wäßrige niedere Alkenole, wie Kethanol (bevorzugt) und
Äthanol* wadrige tertiäre Amide, wie Dimethylformamid
und N-IIethyl-2-pyrrolidinon und wäßrige mit V/asser mischbare
Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxsii. Die Reaktionstemperatur
und Dauer können in weitem Bereich variieren, die Temperatur von ungefähr 0 bis 1Ou0C und die Dauer von 1 bis
48 Stunden, vorzugsweise wird bei 15 bis yO°G 12 bis
20 Stunden lang gearbeitet.
Die verschiedenen nach den oben beschriebenen Reaktionen hergestellten Pyrazoldiazocine können direkt in Form der
freien Ease oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden durch geeignete Einstellung des pH-Werts.
Die verschiedenen Ausgangssubstanzen und Zwischenprodukte, die erforderlich sind, um die oben beschriebenen Reaktionen
durchzuführen, werden hergestellt, wie im einzelnen
sp.äter beschrieben wird.
Die erfiiidungsgemäßeii Verbindungen können in Form der
freien Base der allgemeinen Formel I oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Pharmazeutisch geeignete
Salze i-'erden, wie oben angegeben, hergestellt oder durch
Umsetzung der freien Base mit irgend einer einer großen Anzahl anorganischer oder organischer Säuren, wie Chlorwasserstoff-;
Bromwasserstoff^ Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-^
4 09849/1104
Phosphor-, Essig-, Benzoe-, Zitronen-, Haiein-, Apfel-,
Wein-, Bernstein-, Glucon-, Ascorbin-, SuIfamin-, üxal-,
Pamoa-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Benzolsulfonsäure
u.a. Die Pyrazoldiazocinverbindungen in Form der freien Base und ihrer Salze können sich in bestimmten physikalischen
Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas unterscheiden, sind' aber sonst für die
erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier
Form sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter
Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisierten
und mit pharmakologisch geeigneten Lösungsmitteln solvatisierten
Formen der wasserfreien oder nicht solvatisierten
Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Substanzen, die als chemische Zwischenprodukte und
pharmakologische Mittel geeignet sind. Die Verwendung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen als Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen ist bereits oben beschrieben. Als pharmakologische
Mittel besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antidepressive Wirksamkeit, die anhand einer pharmakologischen
Bestimmungsmethode gezeigt und quantitativ bestimmt werden kann, bei der die Fähigkeit einer Testverbindung gemessen
wird, die bekannte psychisch anregende (energisierende) Wirkung von Hethamphetamin zu verstärken, bzw. zu potentieren.
Dieses Bestimmungsverfahren wird folgendermaßen durchgeführt.
Männlichen Albinoratten wird 20 Stunden vor dem Versuch weder Nahrung noch V/asser gegeben. Bei dem Versuch wird den
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- ίο -
Hatten die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal
verabreicht, wobei einzelne Gruppen von acht Ratten jeweils eine Dosis von 1ü, 5 oder 2,5 mg/kg (Base) erhalten.
Unmittelbar nach der Verabreichung, der Verbindung v/erden die Hatten eine Wartezeit lang/in einzelne
Stoffwechselkäfige gesetzt. Die Wartezeit beträgt für die
Hälfte der Hatten bei jeder Dosis 15 Hinuten und für die andere Hälfte 2 stunden. !lach der Wartezeit werden allen
Hatten intraperitoneal 0,75 sag/kg; riethaiaphetamin (Base)
injiziert und dann wird 20 Minuten später der Zugang zu einer Milchzubereitung in einem kalibrierten Rohr gestattet.
Die HiIchzubereitung besteht aus einen Teil gesüßter
Kondensmilch und zwei Teilen Wasser. Die Gesamtinilchaufnähme
jedes Tiers nach 330 Kinuten, 1 Sturide, 90 Hinuten
und 2 Stunden wird notiert und mit derjenigen von Vergleichs- ·
tieren verglichen, die nur Hethaiaphetamin erhalten
haben. Die Gesamtaufnahine nach 2 Stunden wird als die kritische Menge angesehen und zur Bestimmung der Aktivität herangezogen.
Die zu untersuchende Verbindung wird als aktives antidepressives
Kittel bei diesem Versuch angesehen, wenn sie eine deutliche Steigerung der Hethamphetsjninwirkung zeigt,
d.h. eine verstärkte Hemmung der HiIcliaufnähme bei einer
Dosis von 10 mg/kg (Base) oder wenigor bei einer der beiden
Gruppen von Hatten, die für jede Dosis untersucht v/orden
sind. Stark wirksame antidepressive Hittel können ferner unterschieden v/erden, wenn sie eine zunehmende Verstärkung
der Hemmung der Iiilchaufnahme bei der Gruppe von Versuchstieren
zeigen, bei denen eine 2stündige Wartezeit zwischen den Injektionen der Testverbindung und Kethamphetaiain
eingehalten worden ist. Da bei diesem Versuch Ratten, die nur Hethamphetauiin erhalten haben, üblicherweise im Hittel
4,2 ml HiIch. (pro 100 g Körpergewicht) aufnehmen, wird eine
* ohne Nahrung und Wasser
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Te Etherbindung als aktiv angesehen, v;enn eine Dosis von
10 πι g/kg (Base) oder weniger zu einer Aufnahme von 3?5 ml
oder weniger "bei den Hatten führt, die Hethaiaphetamin
15 Minuten nach dor Injektion der Verbindung erhalten
haben und sie wird als stärker wirksam angesehen, wenn
sie bei derselben Dosis zu einer noch geringeren Ililcliaufnahme
bei den Tieren führt, die Hethanphetaiiiin nach einer
Wartezeit von 2 Stunden erhalten haben. Kit Hilfe dieses
Testverfalirens war es möglich, die Wirksamkeit cVt bekannten
klinisch geeigneten antidepressiven Mittel Aaiitriptylin
und Imipramin zu zeigen und dadurch den Wert dieses Bestimmungsverfahrens zur Bestimmung der antidepressiven
Wirksamkeit zu zeigen.
Die bei dieser Bestimmung für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind
in der folgenden Tabelle angegeben, wobei die Verbindungen unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele identifiziert
sind. In diesex" Tabelle sind die Werte für die Hilcliaufnähme
in ml pro 100 g Körpergewicht für die beiden Gruppen von Eattcn in den angegebenen Losen angegeben, d.h. für die Gruppe
von Ratten, die riethamphetamin 15 Minuten nach der Injektion
der !festverbindung erhalten hat und für die Gruppe, die das Hethamplietainin nach 2 Stunden erhalten hat. Aus der
Tabelle geht hervor, daß eine Anzahl der erfiiidungsgemäßen
Verbindungen in wesentlich geringeren Dosen als 2,5 mg/kg (Base) verabreicht wurde und bei solchen geringeren Dosen
noch wirksam war.
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| - 12 - | Wirksamkeit | 2423642 | Wartezeit | 2 Stunden | |
| Antidepressive | Dosis Hilchaufnahine | 15 Hin. | 0,00 | ||
| Verbindung | mti/kg CBase) | Cml/100 κ), | 0,2 | 0,8 | |
| 0,3 | 0,7 | ||||
| 10 | 0,7 | 0,6 | |||
| Beispiel 1 | 5 | 0,6 | 0,9 | ||
| 2,5 | 0,7 | 1,2 | |||
| 1,25 | 0,9 | 0,0 | |||
| 0,625 | 0,4 | 0,2 | |||
| 0,312 | 0,2 | 0,0 | |||
| 10 | o,9 | 0,1 | |||
| Beispiel 2Ce) | 5 | 0,8 | 0,2 | ||
| 2,5 | 0,3 | 0,2 | |||
| 1,25 | 1,3 | 0,1 | |||
| 0,625 | 0,9 | 0,3 | |||
| 0,312 | 1,1 | 0,2 | |||
| 10 | 1Λ | 0,0 | |||
| Beispiel 2Cf) | 5 | 0,0 | 0,9 | ||
| 2,5 | 0,2 | 0,6 | |||
| 1,25 | 0,6 | 0,2 | |||
| 0,625 | 0,6 | 0,8 | |||
| 0,312 | 0,1 | 0,0 | |||
| 10 | 0,2 | 0,1 | |||
| Beispiel 2Q) | 5 | 0,1 | 0,6 | ||
| 2,5 | 1,2 | 0,5 | |||
| 1,25 | 0,4 | 0,7 | |||
| 0,625 | 0,1 | 0,0 | |||
| 0,312 | 0,1 | 0,0 | |||
| 5 | 0,0 | 0,0 | |||
| Beispiel 6 | 2,5 | 0,0 | 0,0 | ||
| 1,25 | 0,0 | 0,0 | |||
| 0,625 | 0,2 | 0,0 | |||
| 0,312 | 0,3 | 0,0 | |||
| 0,156 | 1,0 | 0,0 | |||
| 5 | 0,8 | 0,7 | |||
| Beispiel 12 | 2,5 | 0,7 | 0,8 | ||
| 1,25 | 0,0 | 0,6 | |||
| 0,625 | 0,5 | Forts. 07ABBIiLEi | |||
| 0,512 | |||||
| 0,156 | |||||
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Forts.-zu Tabelle:
| Verbindung | Dosis g/kg (Base) |
Milchaufnahme Wartezeit |
(ml/100 g), |
| 15 Min. 2 | Stunden. | ||
| Beispiel 14 | 5 2,5 1,25 0,625 0,312 0,156 |
0,4 1,5 1,1 2,0 3,7 2,8 |
0,0 0,9 0,3 1,1 3,7 4,4 |
| Beispiel 15(b) | 5 2,5 1,25 |
0,3 0,0 0,4 |
0,3 0,1 0,3 |
| Beispiel 16 | 10 5 2,5 |
. 0,1 2,9 1,5 |
1,6 1,6 1,0 |
| Beispiel 18(a) | 10 5 2,5 1,25 0,625 0,312 |
0,2 0,6 0,1 1,2 2,4 1,5 |
0,1 1,0 0,6 0,6 1,3 3,2 |
| Beispiel 20(a) | 10 2,5 |
2,7 1,9 4,5 |
0,5 0,5 2,6 |
| Beispiel 24(c) | 10 2,5 |
0,0 0,8 2,2 |
0,0 0,2 1,1 |
| Beispiel 24(d) | 10 2,5 |
1,5 1,6 . 2,2 |
0,0 0,1 2,0 |
| Imipramin | 10 5 2,5 |
0,0 0,5 3,3 |
0,0 0,1 2,2 |
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können mit einem festen
oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zusammen
verarbeitet vrerden und in verschiedenen Mengen in solchen pharmazeutischen Formen, wie in Tabletten, Kapseln,
Pulvern und wäßrigen oder nicht-wäßrigen Suspensionen und Lösungen zur Verfügung gestellt v/erden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Ein Gemisch von 23,5 G 4-Benzoyl-5-chlor-1, 3-cLimethylpyrazol
(J. Org. Chem. 36, 2544 (197-1) und 50 ml 1,3-Propaadiamin
wurde 20 Stunden unter Kühren auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wurde in 200 ml 2n Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit 50/öigem
wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 6,7,8,9-Tetrahydro-1^-diraethyl-^-phenyl-IH-pyrazol/~3,4-b
7 /~1,5_7-diazocin als Peststoff beim Verreiben mit Petroläther; Ip. 121 bis 124°C nach
Umkristallisieren aus Aceton.
Mach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden die folgenden 4-Arylpyrazol/""3,4-b 7 /~1,5 7<iiazocine durch die folgenden
Reaktionen erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 20 g 4-Benzoyl-5-chlor-1,3-dimethyl-
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pyrazol (J. Org. Ghem. 36, 2544 (1971))und 30 ml 1,3-Butandiamin
erhielt man 6,7,8,9-!etrahydro-1,3j6-trimethyl-4-phenyl-1H-pyrazol/""3,4-b_7^T,
5_7diazocin; 1'1P. 108 bis 1100G nach Umkristallisieren aus Äther.
(b) Durch Umsetzung von 12 g 4-Benzoyl-5-chlor-1,3-dimethylpyrazol
(J. Org. Chem. 36, 2544 (1971); und 20 ml
2-Isopropyl-1,3-propandiamin erhielt man 6,7,8,9-Tetrahydro-7-isopropyl-1,3-dimethyl~4-phenyl-1lI-pyrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin5 Fp. 162 bis 1640G nach Umkristallisieren
aus Äther.
(c) Durch Umsetzung von 12 g 4-Benzoyl-5-chlor-1,3-dimethylpyrazol
(J. Org. Chem. 36, 2544 (1971 )) und 15 g 2-Äthyl-1,3-propandiainin
erhielt man 7-Äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-phenyl-1H-pyrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7<Üazocin;
Fp. 166 bis 167°G nach Umkristallisieren aus Äther.
(d) Durch Umsetzung von 12 g 4-Benzoyl-5-chlor-1,3-dimethylpyrazol
(J. Org. Ghem. 36, 2544 (1971) ) und 15 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin (CA. 51, 5087a) erhielt
Juan 6,7,8,9-l1otrahydro-1,3,7,7-tetramethyl-4-phenyl-1II~
pyrazol^""3,4-b_7/~1,5_7diazocin; Fp. 182 bis 183°C nach
Umkristallisieren aus Äther.
(e) Durch Umsetzung von 13,5 g 5-Ghlor-4-(in-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
(J. Org. Ghem. 36, 2544 (197D) und 15 ml 1,3-Butandiamin erhielt man 4-(m-Ghlor-phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3,6-trimethyl-1H-pyrazol^~3,4-b_7-/~1,5_7<iiazocin,
Fp. 131 bis 13^°0 nach Umkristallisieren
aus Äther/Petroläther.
(i) Durch Umsetzung von 13 g 5-Olilor-4-(m-fluorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
(J. Org. Ghem. 36, 2544 (1971) ) und 25 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 4-(m-Fluorphenyl)-6,7»8,9-
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tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/~3»4-b_7 /~1 j 5_7dia2ocin
als Hemiliydrat nach Umkristallisieren aus Ather/Petroläther;
J?p. 112 bis 0
(g) Durch. Umsetzung von 16 g 4-(ja-Broinbenzoyl)-5-chlor-1,3-dimethylpyrazol
und JO ml 1, 3-Propandiamin erhielt man
4-(m-Bromphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-Ui-pyrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin; Pp. 173 bis 175°C nach
Umkristallisieren aus Aceton.
(h) Durch Umsetzung von 12 g 4-(ni-Broiabenzoyl)-5-chlor-3-äthyl-1-methylpyrazol
und 15 ml 1,J-Propandiamin
erhielt man die freie Base 4--(m-Bromphenyl)-3-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-1-methyl-1H-pyrazolo/~3,4-b_7
/~1,5jdiazocin. Die freie Base xmrde in Aceton gelöst und ein
Äquivalent 2ü^iijer Ghlorv/asserstoff in 2-Propaiiol zugegeben.
Der ausfallende niederschlag wurde abfiltriert und getroclcnet. Es war das Ilonochlorid von 4-(ni-Bromphenyl)-3-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-1-methyl-1II-pyrazol/~3,4-b_7
/"I,5_7diazocin; ilp. 288 bis 2900C.
(i) Durch Umsetzung von 13 g 5-Chlor-1,3-dimethyl-4-(in-toluyl)pyrazol
(J. Org. Chem. 36, 2544 (1971) ) und
35 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 6,7i8,9-f£etrahydro-1,3-dimethyl-4-(m-tolyl)-1H-pyrazol-/~3,4-b_7/1,5_7
diazocin; Pp. 146 bis 148 0 nach Umkristallisieren aus Aceton.
(j) Durch Umsetzung von 20 g 5-Cklor-4-(p~chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
(J. Ürg. Chem. 36, 2544 (1971) ) und 30 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 4-(p-Chlorphenyl)-6,7>8,9
tetrahydro-1,3-aimethyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7/~~1 »5_7diazocin;
£p. 151 bis 1530C aus Äther/Petrolather.
(k) Durch Umsetzung von 20 g 5-Chlor-4-(p-chlorbenzoyl)-1-
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äthyl-3-inettiylpyrazol und 30 nil 1,3~Propandiamin erhielt
man 4-(p-Chlorphenyl)-1-äthyl-6,7 j8,g-tetrahydro-J-methyl- "
1H-pyrazol/~"3j4-b 7 /~1»5 7-diazocin als öl. Zur Reinigung
wurde die ölige freie Base in Äther gelöst, die Lösung durch eine Säule mit aktiviertem Magnesiumsilikat (Plorisil)
geleitet und das Eluat eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und die Lösung mit einem Überschuß von
20 % Chlorwasserstoff in 2-Propanol "behandelt, um das Dihydro
chiorid von 4-(p-Chlorphenyl)-1-äthyl-6,7,8,9-tetrahydr'o-3-raethyl-1Ii-pyrazol/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin auszufällen, das gesammelt wurde. Ep. 25O0G (Zers.).
(1) Durch Umsetzung von 20 g 5-Ghlor-4-(p-chlorbenzoyl)-3~äthyl-1-methylpyrazol
und 30 ml 1,3-Propandiamin erhielt
man die freie Base 4-(p-Chlorphenyl)-3-äthyl~6,7j8,9-tetrahydro-1-metliyl-1H-pyrazol/~'3>4-'b
7/^55 7diazocin.
Zur Reinigung v/urde die fi^eie Base in Tetrahydrofuran
gelöst, die Lösung durch eine Säule mit aktiviertem Magnesiumsilikat (Florisil) geleitet und das Eluat eingedampft.
Die gereinigte freie Base besaß einen Schmelzbereich von 70 bis 75°G.
(m) Durch Umsetzung von 12 g 5-Ghlor-4-(3,zl--dichlorbenzoyl)-1,3-d.imethylpyrazol
und 30 ml 1,3-P ropandiamin erhielt
man die freie Base 4-(3J4-Dichlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-d.imethyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~~1>5_7 diazocin. Zur Reinigung x-zurde die freie Base in 20 ml Aceton gelöst
und ein Äquivalent 20/oiger Chlorwasserstoff in 2-Propanol
zugegeben, um das Monohydrochlorid auszufällen, das als
Monohydrat erhalten wurde, tfp. 2550C (Zers.).
(n) Durch Umsetzung von 18 g 5-öklor-1,3-dimethyl-4~(2~
thenoyl)pyrazol (J. Org. Chem. 36, 2544 (1971) ) und 30 ml
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1,5-Propand.iamin erhielt man 5,7j8,9-1etrahydro-1,3-dimethyl-4-(2-thienyl)-iH-pyrazol/~3,4-b
7^1,5_7diazocin; Fp. 185 Ms 1860G nach. Umkristallisieren aus Aceton.
(ο) Durch Umsetzung von 12 g 5-Chlor-1,3-dimethyl-4-picolinoylpyrazol
und 20 ml 1,3-Propandiamin erhielt man 6,7
>8,9-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4- (2-pyridyl)-1E-pyrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin; Pp. 198 bis 2000G nach Umkristalli
sieren aus Ghloroform/iither.
(p) Durch Umsetzung von 12 g 5-Ghlor-4-(cyclohexancarbonyl)-1,3-dimethylpyrazol
und 20 ml 1,3-Propandiamin erhielt man
4-Cyclohexyl-6,7,0,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin; Ip. 162 bis 163°0 nach Umkristalli
sieren aus Äther.
(q) Durch Umsetzung von 18 g 5-Ghlor-1-äthyl-3-iflethyl-4-(2-thenoyl)pyrazol
und 50 ml 1,3-Propandiamin erhielt man
1-Äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-3-methyl-4-(2-thienyl)-1K-pyrazol/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin; ip. 168 bis 17ü°C nach Umkristallisieren aus Gyclohexan.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4-Benzoyl-5-chlor-1,3-dimethylpyrazol
(J.Org. Chem. 36, 2544 (1971) ), 15 ml K-Methyl-1,3-propandiamin
und 20 ml Hexamethylphosphoramid i-mrde 20 Stundenauf
1650C erhitzt, abgekühlt und in 350 ml eiskalten,
verdünnten wäßrigen Ammoniak gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Itherauszug wieder mit 200 ml
1n Salzsäure e^ctrahiert. Der saure wäßrige Auszug wurde
mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug
vnirde unter vermindertem Druck eingedampft und der
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Rückstand in Äther gelöst. Die ÄtherlösunG" wurde durch
eine Säule mit aktiviertem Magnesium silikat (!""lorisil)
geleitet und das Eluat eingedampft. Man erhielt 6,7,öj9-Tetrahydro-1,3,9-trimethyl-4-phenyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~1 >5_7-diazocin. Die freie Base wurde in Tetrahydrofuran gelöst und
es wurden zwei Äquivalente 20%iger Chlorwasserstoff in 2-Propanol zu der Lösung gegeben. Das Produkt 6,7*8,9-Ietrahydro-1,3,9-trimethyl-4-phenyl~1II-pyrazol/~3j4-b_7
/~115_7-diazocin-dihydrochlorid
vmrde abfiltriert und getx-ocknet. I?p. 2000C (Zers.).
Beispiel 4
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden die folgenden
4-Arylpyrazol/~3»4-b_7 /~1>5 7diazocinverbindungen aus den
folgenden Reaktionen erhalten.
(a) Durch Umsetzung von 13} 5 S 5-Chlor-4-(m-chlorbe?i^oyl)-1,3-diraethylpyrazol
(J.Org. Chem. 36, 2544 (1971) ) und 12 g 2-Isopropyl-1,3-propandiamin in 40 ml K-Hethyl-2-pyrrolidinon
erhielt man 4-(m-Ghlorphenyl)~6,7jB,9-tetrahydro-7-isopropyl-1,3-dimethyl-1II-pyrazol/~3i4-b__7
/~1 »5 7-.diazocin; l?p. 154 bis 155°C nach Umkristallisieren aus
Äther.
(b) Durch Umsetzung von 20 g 5-Ghlor~4-(m-fluorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
(J.Oig. Ghem. 36, 2544 (1971) ) und 15 ml
K-Methyl-1,3-propandiamin in 20 ml Hexamethylphosphoramid
erhielt man 4~(m-iTluorphenyl)-6,7iö»9-tetrahydro-1,3>9-trimethyl-1H-pyrazol/~3j4-b_7
/~1,5_7diazocin; das Dihydrochlorid. , das nach dem Verfahren des Beispiels
erhalten wurde, schmolz bei 172 bis
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Ein Gemisch von 355 G 4-Benzoyl-5-chlor-1-methyl-3-nitropyrazol
und 12 ml 1,3-Propandiamin wurde 8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml 1n Salzsäure
gelöst und die Lösung mit konzentriex"tem wäßrigem Ammoniak
alkalisch gemacht. Der entstehende Niederschlag von 6,758,9-Tetrahydro-1-methyl-3-nitro-4-phenyl-1H-pyrazol/~3,4-b
7 /*"1>5 7-"diazocin
wurde abfiltriert und aus Hcthanol umkristallisiert; Ip. 263 bis 265°C.
Ein Gemisch von 30 g 5-Chlor-1,3-dimethyl-4-(a,a,a-trifluorm-toluyl)pyrazol
(J. Org. Ghem. 36, 2544 (1971) ) und 45 ml 1,3-Propandiamin wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in überschüssiger 1n Salzsäure gelöst und die Lösung
mit Äther gewaschen. Die saure wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit
Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug, wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 6,7>8»9-Te
trahydro-1,3-dimethyl-4- (α, α, ct-trif luor-m-tolyl) -1H-pyrazol/"3j4-b_7
/~1,5_7diazocin-, Ep. 146 bis 147°C nach
Umkristallisieren aus Aceton/Cyclohexan. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril betrug der Schmelzpunkt
151 bis 1530G. Um das entsprechende Konohydrochlorid
zu erhalten, wurde die freie Base in Aceton gelöst und mit 1 Äquivalent 20?uigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol
behandelt. Das sich abscheidende Produkt 6,7>8,9-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-(oc,a,a-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol^~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin-monohydrochlorid wurde ab-
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filtriert und getrocknet, I'p1. 291 Ms 293°C. Um das
Hai eat zu erhalten, wurde eine Lösung der freien Base in Acetonitril vermischt mit einer Lösung von, 1 Äquivalent
Maleinsäure in Acetonitril. Das entstehende Gemisch wurde mit Athei- verdünnt und auf ü bis 5°G gekühlt. Das sich abscheidende
Produkt S^ö^-^etrahydro-i,3-dimethyl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol/~3»4-b
7 /~1,5_7diazocinmonomaleat wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Eeispiel, 7
Nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden
die folgenden 4~Arylpyrazol/~3J4-b_i7 /"~1,5_7diazocinverbindungen
nach den folgenden Reaktionen erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 2357 g 5-öhlor-1-äthyl-3-aiethyl-4-(a,a,a-trifluor-m-toluyl)pyrazol
und 50 ml 1,3-P ropandiamin erhielt man 1-Ä"thyl-6,7}8,9-tetrahydro-3-methyl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol/~3j4-b7
/~1)5_7-diazocin; Ip. 111 bis 113°G nach Umkristallisieren aus
Petroläther.
(b) Durch Umsetzung von 20 g 5-Ghlor-3-äthyl-1-methyl-4-(a,a,a~trifluor-m-toluyl)pyrazol
und 30 ml 1>3-Propandiamin
erhielt man 3-Äthyl-6,7>ö,9-tetrahydro-1-nethyl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~1)5_7-diazocin als Iionohydrat; ϊρ. 112 bis 1140G nach Umkristallisieren
aus wäßrigem Acetonitril. Das nach Beispiel 6 erhaltene Monohydrochlorid schmolz bei 285°G.
Ein Gemisch von 9 g 5-Ghlor-4-(m-chlorbenzoyl)~1,3-dimethyl-
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pyrazol'(J. Org. Chem. 56, 2544 (1971))und 2O
Propandiamin wurde 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt undinit Dichlormethan
extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethjl-1H-pyrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin; Ep. 156 bis 159°O nach. Umkristallisieren
aus Aceton. Das Konohydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe von 1 Äquivalent einer Lösung von 20 c/o ChIorwasserstoff
in 2-Propaiiol zu einer Lösung der freien Base
in Aceton und anschließende Verdünnung mit Tetrahydrofuran. Das ausfallende Salz schmolz bei 3050C (Zers.). Das Monoformiat
wurde hergestellt durch Lösen von 1 g der freien Base in 5 ^1 90'^iger Ameisensäure und Eindampfen der Lösung;
I'p. 168 bis 170°C nach Umkristallisieren aus Methanol/Aceton.
Eine Lösung von 27 g 5-0hlor-4-(o-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
(J. Org. Chem. 56, 2544 (1971 ) und 15 S 1,3-Propandiamin in 40 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon
wurde 18 Stunden unter Rühren auf 140 bis 1500C erhitzt,
dann abgekühlt und in 400 ml kalten verdünnten wäßrigen Ammoniak gegossen. Das entstehende Öl wurde abgetrennt
und in 200 ml 1n Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther gewaschen. Die saure wäßrige Lösung wurde mit
konzentriertem viäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit
Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Han erhielt. 4-(o-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7/T,5_7diazocin;
Ep. 164 bis 1660C nach Umkristallisieren aus Äther.
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Ein Gemisch von 5-Chlor-1,3-dimethyl-4— (p-methoxybenzimidoyl )-pyrazol
(J. Org. Cliem. 36, 254-5 (1971) ) und 30 ml 1,3-Propandiamin
wurde 20 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wurde mit verdünntem wäßrigem Ammoniak gerührt und
das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde mit 200 ml 1n Salzsäure extrahiert. Die saure wäßrige
Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigem liatriuiühydroxid .alkalisch gemacht und mit Dichiοrmethan extrahiert.
Der Dichlormethanauszug vjurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 6,7jS,9-Teorahydro-4-(p-methoxypheiiyl)-1, 3-dimethyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7 /~1,5_7diazocin als Ilemihydrat; Pp. 120 bis 122°C nach Umkristallisieren aus Äther. Um
das Citrat zu erhalten, wurden Lösungen äquivalenter
Mengen der freien Base und Zitronensäure in Aceton vermischt und das ausfallende Citrat gesammelt.
Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigem liatriuiühydroxid .alkalisch gemacht und mit Dichiοrmethan extrahiert.
Der Dichlormethanauszug vjurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 6,7jS,9-Teorahydro-4-(p-methoxypheiiyl)-1, 3-dimethyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7 /~1,5_7diazocin als Ilemihydrat; Pp. 120 bis 122°C nach Umkristallisieren aus Äther. Um
das Citrat zu erhalten, wurden Lösungen äquivalenter
Mengen der freien Base und Zitronensäure in Aceton vermischt und das ausfallende Citrat gesammelt.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 25 g 5-Chlor-1,3-diiüethyl-4-(a,cx,atrifluor-p-toluyl)pyrazol
und 50 ml 1,3-?ropandiamin
wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 6,7 »8,9-~2etrahydro-1,3-dimethyl-4— (α,α,α-trifluor-p-■ tolyl)-1H-pyrazol/~3»4-b_7 /~1,5_:7diazocin, welches gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, i^p. 70°C nach Umkristallisieren aus 2,2,4-Trimethylpentan. Die freie
Base vnirde in Aceton gelöst und die Lösung mit einem
Überschuß von 20£>igeia Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt, wobei das Dihydro Chlorid ausfiel. JFp. 320 bis
3210C. Das Hydrobromid vnirde erhalten durch Lösen der freien
wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 6,7 »8,9-~2etrahydro-1,3-dimethyl-4— (α,α,α-trifluor-p-■ tolyl)-1H-pyrazol/~3»4-b_7 /~1,5_:7diazocin, welches gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, i^p. 70°C nach Umkristallisieren aus 2,2,4-Trimethylpentan. Die freie
Base vnirde in Aceton gelöst und die Lösung mit einem
Überschuß von 20£>igeia Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt, wobei das Dihydro Chlorid ausfiel. JFp. 320 bis
3210C. Das Hydrobromid vnirde erhalten durch Lösen der freien
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Base in Äther und Zugabe einer alkoholischen Lösung von
1 -äquivalent wasserfreiem Bromwasserstoff.
IO
Eine Lösung von 16 £ 6,7,8,9-Tebraliydro-1,3-di
diazocin und 12 inl Broiametlian in 150 ml Dimethylformamid
wurde auf O0C abgekühlt und 3 Q einer 50>oigen Natriumhydriddispersion
in Mineralöl wurde in einzelnen Anteilen unter Stickstoffatmosphäre zubegeben. Das Gemisch wurde
16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf
20 bis 25°G steigen durfte und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 150 ml Wasser und 150 ml ütlier aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft, licji erhielt 6,7,8,9-Ietraiiydro-1,3,9-trimethyl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol-/~3,/l-b_7 /~"1,5_7 nach Umkristallisieren aus Petroläther. Dasoalz mit
p-ToluolGulfonsäure wurde erhalten durch Vermischen von Lösungen von äquivalenten Mengen der Säure und der
freien Base in Alkohol/kblier und Verdünnen des Gemisches mit Äther.
20 bis 25°G steigen durfte und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 150 ml Wasser und 150 ml ütlier aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft, licji erhielt 6,7,8,9-Ietraiiydro-1,3,9-trimethyl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol-/~3,/l-b_7 /~"1,5_7 nach Umkristallisieren aus Petroläther. Dasoalz mit
p-ToluolGulfonsäure wurde erhalten durch Vermischen von Lösungen von äquivalenten Mengen der Säure und der
freien Base in Alkohol/kblier und Verdünnen des Gemisches mit Äther.
(a) Sine Lösung von 20 q 6,7»Ö59-Tetrahydro-1,J-dimethyl-4-(α,α,a-trifluor-m-tolyl)-1Hp
'yrazol/~3>4-b_7-/~1,5_7diazocin
und 25 C Bromäthan in 200 ml Dimethylformamid
wurde auf 10°C abgekühlt und 4 g einer ^O/^i&en
Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurde in einzelnen Anteilen unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch
+ Pp 98-990G
409849/1104
wurde 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf
20 bis 25 G steigen durfte und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 20ü ml 1n Salzsäure
gelöst und die Lösung mit Äther gewaschen. Die saure
wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem wäßrigen. Ammoniak
alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde mit gesättigtem wäßrigem natriumchlorid gewaschen,
getrocknet und uiiber vermindertem Druck eingedampft. Das
verbleibende Öl wurde in Äther gelöst und die Lösung durch
neutrales Aluminiumoxid filtriert. Das Piltrat wurde eingedampft. Man erhielt 9~Äthyl-6,7,S,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-(a,a,a-trifluor~m-tolyl)-1II-pyrazol/~3>zl—b_7/~1,5_7-<liazocin.
Diese freie Base xvurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 20 ml 20/Jigem Chlorwasserstoff und 2-Propanol
behandelt. Das ausfallende Dihydrochiorid wurde als Hemihydrat
erhalten, abfiltriert und getrocknet; l'p. 131 bis
133 G- Um das Gitrat zu erhalten, wurden Lösungen äquivalenter
Mengen der freien Base und Zitronensäure in Aceton vermischt und das ausfallende Gitrat gesammelt.
(b) Durch Umsetzung von 18 g 4-(m-Chlorphenyl)~6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1II-pyrazolo-7~5
5 4-b_7/1,5 7-diazocin,
15 g Jodmethaii und 4 g einer 50/<^igen Natriumhydriddispersion
in Mineralöl in 20 ml Dimethylformamid nach dem Verfahren des Beispiels 13a erhielt man
4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3,9-trimethyl-1H-pyrazol7~3,4-b_7
/"1,5_7diazocin; 1'1P. 143 bis 145°C nach
Umkristallisieren aus Äther.
Beispiel 14
Eine Lösung von 9 g 4-(m-Chlorphenyl)-G,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1II-pyrazol/""3,4~b_7
7~1,5_7diazocin und 15 ml
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1-(2-Chloi*ätliyl)pyrrolidin in 80 ml Dimethylformamid wurde
auf 15 bis 20 0. abgekühlt und 2,5 g einer fjO^dgen Natriunihydriddispersion
im Mineralöl unter Stickstoffatmosphäre in einzelnen Anteilen zugegeben. Das entstellende Gemisch
wurde 16 otunden unter Rühren auf 5O0G erhitzt und dann unter
verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand vmrde
in 2OU ml 1n Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther
gewaschen. Die saure wäßrige Lösung vmrde mit konzentriertem
wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und in 200 ml
Dichlornethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug vmrde
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4-(m-Chlorphenyl)-6,75 8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-9-/~2-(i-pyrrolidinyl)äthyl_7-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin. Diese freie Base vmrde
in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 4 ml Methanol
zugegeben und anschließend 15 1^l 20%iger Ghlorv/asserstoff
in 2-Propaiiol. Das Gemisch vmrde stark gekühlt und der
Niederschlag des Trihydrochloris gesamnelb und getrocknet;
It1P. 16ü°C (Zers.).
(a) Durch Umsetzung von 15 £ 4-(m-Giilorpiienyl)-6,7>S»9-
tetrahydiO-1,3-diuethyl-1Ii-pyrazol/~3> L'r-\>_7 /~1,5_7diazocin
20 ml lijü-Diiaethyl-J-chlorpropylamiii und 4 g einer ^O^igen
Mineralöldiapersiori von iviatriumhydrid in 80 ml Dimethylformamid
erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 14. 4-(m-Ghlorphenyl)-9-/~3-(dimethylamine)propyl_7-6,7 >8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol/~3
·>^-^J /~Ί »5_7-diazocin
als Trihydrochlorid, i'p. 190 bis 1920C. Dieses
Salz wurde in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung mit
konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die freie Base erhielt; xrp. 76 bis 78 G nach Um-
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kristallisieren aus Petroläther.
(b) Durch Umsetzung von 9 g 4-(m-Chlorphenyl)~6,7i8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-iH-pyrazol/~3,4-b_7
/~1,5_7-<liazoc:Lii,
15 ml 2-Ghlortriäthylamin und 2,5 G einer 5ü^io'en Dispersion
von Natriumhydrid in Mineralöl in 8ü ial Dimethylformamid
erhielt man nach dem Verfahren des Beis£jiels 14
4-(m-Ghlorphenyl)-9-/~2-(diäthylaißino )ä thyl_7-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-diiae
bhyl-1H-pyrasol/~5,4-bJ7 /^Ί » vfj'-diasocintrihydrochlorid;
±i"p.· 175 bis. 177°O.
(c) Durch Umsetzung von 7 & 4—(p-Chlorphenyl)-G,7i8,9—"fcetrahydro-1,3-diHethyl-1II~pyra2ol/3,4-b_7/~1,5_7<iiazocin,
10 ml !!,li-Dimethyl-J-chlorpropylamin und 2,5 b einer ^Ü'/ol&en
Mineralöldispersion von liatriumhydrid in 55 -Ql Dimethylformamid
erhielt man nach dem Verfahren des Leicpiels
14 4- (p-0hlorphenyl)-9-/~3- (diniethylamiiio )propyl_7-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol/~3,4-'b_7
/~1 ^J-diazocin; i^. 94 "bis 96°C nach Umkristallisieren aus Petroläther.
(d) Durch Umsetzung von 11,9 S 4-(m-Broiüphenyl)-6,7)8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol/~3,4-"b_7
/~1,5_7diazocin, ml KjN-Dimethyl-J-chlorpropylamin und 2,8 g einer 50A»i£;en
Dispersion von llatriumhydrid in 55 Eil Dimethylformamid
erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 14 4-(m-Bromphenyl)-9-/~3-(dimethylamino)propyl_7-6,7,8,9-tetrahydro-
1,3-dimeth3*l-1H-pyrazol/~3j^—b_7 /~1,5
81 bis 83°G nach Umkristallisieren aus. Petroläther.
(e) Durch Umsetzung von 11,3 S 6,758,9-Ietrahydro-1,3-dimethyl-4-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol/~3,4-b_7-/~1,5_7<liazocin,
15 ml H,U-Dimethyl-3-chlorpropylamin und
2,8 g einer 5O'/öisen Hineralöldispersion von Matriumhydrid
in 50 ml Dimethylformamid erhielt man nach dein Ver-
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fahren des Beispiels 14 9-/~3-(Dimethylamine»)propyl_7-6,7
j 8}9-tetrahydro-1,J-dimethyl-'l·-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~1 ,5_7diazocin-trihydrochlorid; Pp. 1700G (Zers.)· Um die freie Base au erhalten, wurde
eine wäßrige Lösung des Salzes mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit
. Di chlorine than extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die 'freie Base erhielt. Um das Sulfat herzustellen, wurde
die freie Base in einem Äquivalent 1n Schwefelsäure gelöst,
die Lösung gefriergetrocknet und lyophilisiert, wobei man das Sulfat als amorphes Pulver erhielt.
(f) Durch Umsetzung von 8,5 g 6,7,8,9-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-(2-thienyl)-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin, 15 ml HjIT-Dimethyl-J-chlorpropylamin und 2,3 g einer 5O'/*/igen
Kineralöldispersion von liatriumhydrid in 6ü ml Dimethylformamid
erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 14 9-/~3- (Dim ethyl amino )propyl_7-6,7 >
8,9-te trahydro-1, J5-dimethyl-4-(2-thienyl)-1H-pyrazol/~3,4-b
7 /*~1>5 7diazocintrihydroChlorid;
ip. 190 bis 192°C.
B e i s ρ i -e 1 16
Zu einer Lösung von 6,4 g 6,7,8,9-Ietrahydro-1,3-dimethyl-4-phenyl-1H-pyrazol/~354-b_7
/~1,5_7diazocin in 1p ml
Eisessig, die auf 5 bis 100O gehalten wurdai wurde 25 ml
konzentrierte Schwefelsäure und dann eine Lösung von 3 g K-aliumnitrai^J ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 5 bis 100C und dann
3 Stunden bei 20 bis 25°C erhitzt und auf 5OO g zerstossenes
Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Der entstehende Niederschlag von
6,7,8,9-Tetrahydro-1 ,p-dimethyl^-nitro^-plienyl-IH-pyrazol-
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/~1,5_7diazocin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Fp. 129 bis 1310C nach Umkristallisieren
aus 2-Propanol.
Eine Lösung von 1G g 6,7,8,9-Tetrahydro-1,3-dimethyl~4-(a,a,a-trifluor-ra~tolyl)-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/f~1,5_7diazocin und 7 al Trifluoressigsäureanhydrid in 1üÜ al 1,2-Dichloräthän
vAirde 16 stunden bei Raunitemperatur (2ü bis 2^0O)
stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung
mit gesättigtem wäßrigem ITatriumbicarbonat und mit Wasser
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Iian erhielt 6,7,8,9~Tetrahydro-1,3-dimeth/l~9-(trifluoracetyl)—4-(a,a,a-trif.luor-a-tolyl)-1II-pyrazol-
C^^-^J /'1i5_7diazocin; Fp. 115 bis 117°C nach Umkristallisieren
aus Üther/Petroläther.
Beispiel 18
Mach dem Verfahren des Beispiels 17 vmrdeii die folgenden
4-Arylpyrazol/^"'3,4-~b_7 /~1,5_7diazocinverbindungen durch die
folgenden Reaktionen erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 9 g ^-(jn-Ghlorphenyl)-6,7j8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-iH-pyrazol/~5,4-b_7
/""1»5„7-diazocin
und 7 r>l Trifluoressigsäureanhydiad in 1ÜÜ ml 1,2-Dichloräthan
erhielt man 4-(m-0hlorphenyl)-6,7>8,9-tetrahydro-1,3-dime
thyl-9- (trif luoracetyl)-1H-pyrazol/~*3 5 4-b_7-/~1,5_7diazocin;
Fp. 139 bis 1410C nach Umkristallisieren aus Petroläther.
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- 7ί0 -
(b) Durch Umsetzung von 9,4- S 4-(m-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3,6-triinethyl-1H-pyrazal/~3
>4·-"βΙ7 /"1
>5_7-diazocin und 7 ωΐ Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml
1,2-Dichloräthan erhielt man 4-(Li-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3
,G-triinetliyl-9-Ctrif luoracetyl)-1H-pyraaol-/"3,^-t)_7
/-1,5_7-diaaocin; JJp. 151 Ms 153°G nach Umkristallisieren
aus Petroläther/Äther·
(c) Durch Umsetzung von 1ü g 4-(ia-Bromphenyl)-6,7)8,9-tetrahydro-ijJ-dimethyl-Hi-pyrazol/'Jj^-'b^
/~1 ?5_7dia2ocin und
9 ml TrifluorossijäSäureanhydrid in 10Ü ml 1,2-Dichloräthan
erhielt man ^t-(m-Bromphenyl)-6,7»8,9-tetrahydro-1,3-diiaethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/"1^5_7-<!iazocin;
Pp. 138 Ms 1400G nach Umkristallisieren aus üther/Petroläther.
(d) Durch Umsetzung von 5 S 4-(p-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimetliyl-1H-pyrazol/'"3,4-b__7Z^»5_7diazocin
und 5 ml Irifluoressigsäureanhydrid in 75 ml 1,2-Dichloräthan
erhielt man 4-(p-Ghlorphenyl)-6,7,8}9-tetrahydro-1
^-dimethyl^-CtrifluoracetyD-in-pyrazol/'p^-hy 7~1,5^7-diazocin;
Ji1P. 164 bis 1660G nach Umkristallisieren aus
Äther/Petroläther.
(e) Durch Umsetzung von 5 S 4-(p-Ghlorphenyl)-3-äthyl--6,7,8,9-tetrahydro-1-Diethyl-1II-pyrazol/'"3)4-t)_7
7~1,5_7-diazocin und 5 1^l Trifluoressigsäureanhydrid in 75 ml
1,2-Dichloräthan erhielt man 4-(p-Ghlorphenyl)-3-äthyl-6,7,82tetrahydro-1-methyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin; ϊρ. 111 Ms 113 nach Umkristallisieren
aus JLther/Petroläther.
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Eine Lösung.von 9,5 g 6,7,8,9-Tetraliydro-1,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-4-(a,a,a-trifluor-iii-tolyl)-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~"1,5_7diazocin -und 5,2 g 85/oiger
m-Chlorperbenzoesäure in 250 ml Chloroform wurde 16 Stunden
bei Raumtemperatur (20 bis 250OJ stehengelassen. Die Lösung
wurde mit gesättigtem wäßrigem Iiatriumbicarbonat und
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhielt 6,7j8,9-Tetrahydro-1,3-
■ dimethyl-9-(trifluoracetyl)-zl·-(α,α,α-trifluor-]n-tolyl)-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin-5-oxid, lip. 154 bis
156°0 nach Umkristallisieren aus Ither/Petroläther.
Beispiel 20
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 19 wurden andere
9-(Trifluoracetyl)pyrazoldiazocin-5-oxide nach den folgenden
Verfahren erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 8,5 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7>8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazol-/~3i4-b_7
/~1,5_7diazocin und 5»2 g 85>^iger m-Ghlorperbenzoesäuro
in 250 ml Chloroform erhielt man 4-(m~Chlorphenyl)-6,7,8,9-te
trahydro-1,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-1 H-pyrasol/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin~5-oxid; i^p. 145 bis 147°C
nach Umkristallisieren aus Äther.
(b) Durch Umsetzung von 5)4 & 4-(m~Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3,6-trimethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazol-/~3j4-b__7
Z~^>5_7 diazocin und 3,4 g m-Chlorperbenzoesäure in
250 ml Chloroform erhielt man 4-(m-Chlorphenyl)~6,7,8,9-tetrahydro-1,3,6-trimethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin-5-oxid; Ep. 157 Ms 1600C nach
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Umkristallisieren aus .kther/Petroläther.
(c) Durch. Umsetzung von 10,5 g 4- (m-Bromphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,>dimethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazol/~"2,4-ΐΓ7
/~1,5_7<liazocin und 5j5 g einer 85/<>igen
Perbenzoesäure in 15O ml Chloroform erhielt man
4-(m-Bromphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-diinethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazol/~3,4~b_7
/~1 ,5_7<3.iazocin-5-oxid;
£p. 146 bis 14-7 G nach Umkristallisieren aus Äther.
(d) Durch Umsetzung von 8,0 g 4-(p-0hlorphenyl)-6,7$8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazol/~5,4-b_i7-/~1,5_7diazocin
und 5*2 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in
25O ml Chloroform erhielt man 4-(p-Chlorpheiiyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-<ÜEiethyl-9-(trif
luoracetyl )-1II-i)yrazol-/~3,4-b_7
/~1,5_7diazocin-5-oxid, Pp. 168 bis 170°C
nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther.
Eine Lösung von 4,5 S 4-(m~Chlorphenyl)-6,7)8,9-tetrahydro-1,3,9-triiiiethyl-1H-pyrazol/""3)4-b_7
/~1,5_7-cLiazocin und 3 S 85/Λοβ m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Chloroform
wurde 24 Stunden bei Eaumtemperatur (20 bis 250C) stehengelassen.
Die Lösung wurde mit gesättigter liatriumbicarbonatlösung gev/aschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhielt 4-(m-Chlorphenyl)~ 6,7 j 8,9-te brahydro-1,3,9-trimethyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7-/~1,5_7d.iazocin-5-oxid,
!'"p. 126 bis 128 nach Umkristallisieren
aus Ather/Petrolather.
Eine Lösung von 4,3 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7j8,9-tetrahydro-
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1,3-dimethyl-1TI-pyrazol/~3,4-b_7 /~1,5_7diazocin und 3 g
85/iiger m-Chlorperbenzoesäure in 120 ml Chloroform
wurden 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 4-(in-Ghlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-III-pyrazol-/"3,4-b_7
7"1,5_7diazocin-5-oxid, IPp. 200 bis 2020G
nach Umkristallisieren aus Aceton.
B e i s
ν
-i el 23
ine Lösung von 6 g 6,7>8,9-Setrahydro-1,3-diinethyl-9-(trifluoracetyl)-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-1H-pyrazol-/~3j4~b
7 /~1)5 7diazocin-5-oxid und 20 ml konzentriertem
wäßrigem Ammoniak, 40 ml Methanol wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 250C) stehengelassen. Die Lösung
wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verminder tem Druck oingedampft. Man erhielt 6,7>8>9-Tetrahydro-1,3-dime
thyl-4- (α, α ,α-trif luor-m-toly3/~1H-pyrazol/~3 j 4-b_7
/~1,5^7diazocin-5-oxid, Fp. 199 bis 2010G nach Umkristalli
sieren aus Aceton/iither.
liach dem Verfahren des Beispiels 23 wurden andere
Pyrazoldiazocin~5-oxide nach den folgenden Reaktionen
erhalten:
(a) Durch Umsetzung von 5>5 g 4-(m-Chlorphenyl)-6,7»8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-rpyrazol-/f~3j4-b_7
/~^,5_7diazocin~5-oxid und 20 ml konzentriertem
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Ammoniak in 35 ail. Methanol·· erhielt man 4-(ia-Chlorphen7l)-6,7,8,9-tetrahydro-1
,3-dimethyl~1H-pyrazol^""3,4-bJ7 /~1 j5_7-diazocin-5-oxid;
jip. 201 bis 2030C nach Umkristallisieren
aus Aceton.
(b) Durch Umsetzung von 4,3 g 4-Gn-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3,6-trimethyl-9-(trif
luoracetyl)-1II-pyrazol-/~3,4-b_7/~1,5_7diazocin-5-oxid
und 20 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak in 30 ml Methanol erhielt man
4- (m-Bromphenyl)-6, 7 >
8 j9-tetrahydro-1,3-diinethyl-9- (trifluoracetyl)~1H-pyrazol/~3,4-b~7
/~1>5 /diazocin-^-oxid;
Ip. 192 bis 193°C nach Umkristallisieren aus Aceton/lther.
(c) Durch Umsetzung von 7j5 S 4-(m-Bromphenyl)-6,758}9~
tetrahydro-1,3-dimethyl-9-(trifluoracetyl)-1H-pyrazolj/""3»4-b_7
/~1j5 7diazocin-5-oxid und 20 ml konzentriertem
wäßrigem Ammoniak in 75 ml Methanol erhielt man 4-(m-Bromphenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7
/~1,5_7-diazocin-5-oxid,
i"p. 214 bis 2160G nach Umkristallisieren
aus Aceton/Äther.
(d) Durch Umsetzung von 7,4 g 4-(p-Ghlorphenyl)-6,7J8,9-tetrahydro~1,3-dimethyl-9-(trif
luoracetyl)-1Ii-pyrazol-/""3>4-^7
/~1>5 7diazocin-5-oxid und 20 ml konzentriertem
wäßri&eni Ammoniak in 75 ^l Methanol erhielt man
4-(p-0hlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7
^"1,5_7diazocin-5-oxid, Pp. 225 t>is 227°G
nach Umkristallisieren aus Aceton.
Die verschiedenen in den obigen Beispielen angewandten Ausgangssubstanzen
und für ihre Herstellung erforderliche Zwi-
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schenprodukte sind entweder bekannte Substanzen oder neue Substanzen, die nach den folgenden Verfahren
hergestellt x^erden können:
A. 2-Substituierte-i,3-Propandiainine
(1) 2-lthyl-1,3-propandiainin
Zu einer Losung von 46,5 g Athylmalononitril
(CA. 65, 5481 e) in 250 ml Toluol wurden 13 ml Triäthylainin und 13 g Raney-Kobalt gegeben und das
Gemisch mit Wasserstoff unter einem Druck von 141 kg/cm2 (2000 lbs/in2)*geschüttelt, bis die Wasserstoff
auf nähme abnahm. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck destilliert.
Die bei 8O0O bei 8 mm siedende .Fraktion wurde verworfen
und der Rückstand 2-Athyl-1,3-propandiamin ohne
weitere Reinigung verwendet. n
+ bei 125 C
(2) 2-Isopropyl-1,3-propaiidiamin
Die Substanz wurde erhalten nach dem Verfahren A(1) durch Hydrierung von 108 g Isopropylmalonnitril
(CA. 49, 5295c), gelöst in 7OO inl Toluol in Gegenwart
von 40 ml Triäthylamin und 40 g Raney-iCobalt
und gereinigt durch Destillation bei vermindertem Druck; Kp. 90 bis 100°C/6 bis 9 mm.
B. 4-Aroyl-( und 0yclohexanoyl)-5-chlorpyrazole
(1) 4-Beiizoyl-5-chlor-1-methyl-3-nitropyra2iol
a) Zu einem Gemisch von 28 g Benzoylchlorid und 27g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml 1,2-Dichloräthan
wurden in einzelnen Anteilen 11,3 g 3-Amino-5-hydroxy-1-methyipyrazol
/"J.Am.Chem.Soc. 71, 986 (1949)_7
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zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in überschüssige
verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 300 ml 1n wäßrigem liatriumhydroxid
extrahiert. Der wäßrige Auszug wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das entstehende Gemisch
mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanauszug wurde getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 3-Benzamido-4-benzoyl-5-hydroxy-1-methylpyrazol;
Fp. 215°C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.
b) Ein Gemisch von 19 g 3-Benzamido-4-benzoyl-5-hydroxy-1-iüGthylpyrazol
und 100 g Phosphoroixyclilorid wurde 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt,
abgekühlt und langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 250 Eil konzentriertem wäßrigem Ammoniak, 250 g
Eis und 3OO ml Dichlormethan gegeben. Die organische
Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriunibicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhielt 3-Benzamido-4-bensoyl-5-chlor-1-£iethylpyrazol;
ITp. 179 bis 180°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
c) Ein Gemisch von 20 g 3-Benzamido-/l—benzoyl-5-chlor-1-methylpyrazol,
50 ml^^iger Bron-wasserstoffsäure
und 80 ml Eisessig wurde 75 Minuten auf Rückflußtemperatur
erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Dichlormethan
gelöst und die Lösung mit einem großen Überschuß kaltem verdünntem wäßrigen Ammoniak gerührt. Die organische
Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 3-Amino-4-
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benzoyl-5-chlor-i-methylpyrazol; IPp. 107 "bis 11O0G nach.
Umkristallisieren aus Äther.
d) Eine Lösung von Irifluorperessigsäure wurde
hergestellt durch Zutropfen bei U0G von 5 »4 inl 90/'igein
Wasserstoffperoxid unter Rühren zu einer Lösung von
34 ml. Trifluoressigsäure in 100 ml DiChlormethan.
Man ließ die Lösung sich auf 200G aufwärmen und eine
Lösung von 6,5 g 3-Amino-4-'benzoyl~5-chlor-1-methylpyrazol
in 40 ml Dichlormethan wurde unter Rühren zugetropft.
Die Lösung wurde 30 Hiiiuten auf Rückflußtemperatür
erhitzt, abgekühlt^ mit Wasser und dann mit gesättigter
wäßriger ITatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhielt einen Rückstand von 4-Benzoyl~5-chlor-1-methyl-3-nitropyrazül;
Pp. 95 "bis 97°O nach Umkristallisieren
aus Äthylacetat/Petroläther.
(2) 5-Ghlor-1~äthyl-g-methyl-4-(κ,αTa-trifluor-m-toluol)-pyrazol
a) Zu einer Lösung von 58*1 £ 1-ii.thyl-3~methyl-5-pyrazolon
(US-PS' 5 660 425) und 75 ml !riäthylamin
in 5CO ml Chloroform wurden 96 £," α,α,α-'ürifluor-m-toluylfluorid
zugetropft. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Kuiuren auf RückfluStemperatur erhitzt, dann zxjeimal
mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen. Die
organische Lösung wurde mit überschüssigem 1n wäßrigem
Natriumhydroxid extrahiert. Der wäßrige Auszug wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstehende
niederschlag von 1-ii.thyl-5-hydroxy-3-methyl-4-(a,aia-trifluor-m-toluyl)pyrazol
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. i?p. 100 bis 1020C
nach Umkristallisieren aus Äther.
409849/1104
b) Zu 68 g Phenylphosphondichlorid wurden in einzelnen
Anteilen unter Rühren 50 g 1-Äthyl-5-hydroxy-3-methyl-4-(α,α,α-trifluor-m-toluyl)pyrasol
zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf 1400G erhitzt, 2 Stunden
auf dieser Temperatur gehalten und dann abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wurde langsam zu 300 ml Wasser
gegeben und das Gemisch durch langsame Zugabe von 80 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak unter Kühlen
alkalisch gemacht. Der entstehende Niederschlag von 5-Chlor-1-äthyl-3-methyl-4-(a,a,cc-trifluor-m-toluyl)-pyrazol
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, up. 55 bis 57°C nach Umkristallisieren aus
Ither/Petroläther.
(3) 5-Chlor-3-äthyl-1-methyl~4-(a?q?ct-trifluor-m-toluyl)-pyrazol
a) 3-Äthyl-5-hydroxy-1-methyl-4-(α,α,α-trifluorm-toluyl)pyrazol
wurde erhalten nach dem Verfahren 2a durch Umsetzung von 25 g 3-Äthyl-1-:methyl-5-pyrazolon
/~J.0rg. Ghem. 36, 2546 (1971_7, 38 g
α,α,α-Trifluor-m-toluylfluorid und 30 'ml Triäthylamin
in 150 ml Chloroform; 2p. 184 bis 1S7°G nach Umkristallisieren
aus Acetonitril.
b) 5-Ghlor-3-äthyl-1 -methyl-4- (cc, α, α-trif luorm-toluyl)pyrazol
wurde erhalten nach dem Verfahren 2b durch Umsetzung von 40 g 3-A'thyl-5-hydroxy-1-methyl-4-(a,a,a-trifluor-üi-toluyl)pyrazol
und 60 g Phenylphosphoiidichlorid, Ip. 53 bis 55°C nach Umkristallisieren
aus Hexan.
409849/1104
4-(Ei-Bron)~benzo;yl)-5-chlor~1 <
3-dimethylpyrazol
Ein Gemisch von .20 g 5-Chlor-1 ,3~dimethylpyrazol
(US-PS 3 660 425), 33 £ m-Brombenaoylclilorid und
20 g wasserfreiem Aluminiunichlorid in 200 ml s-Tetrachloräthan
wurde 18 Stunden "unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch
von Eiswasser und konzentrierter Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 4n wäßrigem
Natriumhydroxid und dann mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen Rückstand
von 4-(m-Brombenzoyl)-5-chlor~1,3-dimethylpyrazol;
3?p. 84 bis 05°0 nach Umkristallisieren aus
Acetat/Petroläther.
(5) 4-(m-Broiabenzoyl)~5-chlor-3~äthyl-1-iaethylpyrazol
wurde erhalten nach dem Verfahren B(4) durch Umsetzung
von 21,5 S 5-Chlor-3-äthyl-1-iiiethylpyrazol
/"J. Org. Chem. 36, 2546 (1971)_7 mit 33 g m-Brombenzoylchlorid
in Gegenwart von 20 g xrasserfreiem Aluminiumchlorid in 15Ο ml s-füetrachloräthan.
Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt (Kp. 160 bis 17000/ 0,3 mm) und dann aus Petroläther
umkristallisiert; Pp. 500C.
(6) 5-phlor-4-(p-chlorbenzoyl)-1-ättol-3-methylpyrazol
a) Zu einem Gemisch von 49 g 1-üthyl-3-methyl-5-pyrazolon
(US-PS 3 660 425) unä. 60 g Calciumhydroxid
in 300 ml Dioxan vrarden unter Rühren 70 g
p-Chlorbenzoylchlorid zugetropft. Das Geraisch wurde
1 Stunde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt
409849/1104
■und dann in eine Lösung von 120 ml konzentrierter
Salzsäure in 1 1 V/asser gegossen. Der entstehende Niederschlag von 4-(p-Chlorbenzoyl)-1-äthyl-5-hydroxy-3-iaethylpyrazol
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Ep. 150 bis 152°C nach Umkristallisieren
aus Acetonitril.
(b) Ein Gemisch voi^lS.(p-Chlorbenzoyl)-1-äthyl-5~hydro2q7-3-methylpyrazol
und 70 g Phosphoroxychlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und langsam unter Rühren in ein Gemisch von 200 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak, 200 g
Eis und 400 ml Äther gegossen. Das Gemisch wurde weitere JO Minuten gerührt und die organische Phase abgetrennt,
mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Han erhielt einen Rückstand von 5~0hlur-4-(p-chlorbenzoyl)-i-äthyl-3-methylpyrazol,
der durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wurde; Kp. 170°C/0,8 mm.
(7) ^-Chlor-4-(p-chlorbenzoyl)-3-äthyl-1-methylpyrazol
Das Produkt wurde nach dem Verfahren B(4) erhalten
durch Umsetzung von JO g 5-CkIo^-3-äthyl-1 -methylpyrazol
/~J. Org. Chem. 36, 254-6 (1971 )_7 mit
35 S p-Chlorbenzoylchlorid in Gegenwart von 27 g
Aluminiunchlorid in 200 ml s-Tetrachloräthan. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt. Kp.
170 bis 175°C/O,75 mm.
(S) 5-Chlor-4- (3 *4~ dichlorbenzbrl)-1 , 3-dimeth.ylpyrazol
Die Substanz wurde nach dem Verfahren B(4) erhalten durch Umsetzung von 20 g 5-Chlor-1,3-cLnäethylpyrazol
Λ09849/1104
(US-PS 3 660 425) mit 31 g 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in Gegenwart von 20 g Aluminiumchlorid in 150 ml s-Tetrachloräthan.
Das ölige Produkt wurde gereinigt durch lösen in Aceton, Filtrieren dex* Lösung durch
ein neutrales aktiviertes Aluminiumoxid und Eindampfen des filtrats.
(9) ^-Ghlor-1 j 3-dimethyl-4-picolinoylpyrazol
Zu einer Lösung von 63 6 4-Brom~5~chlor-1,3-<liiaethylpyrazol
/~J. Org. Ghem. 36, 2546 (1971)_7 in 1 1 Äther,
die auf -5 bis -100G abgekühlt war, wurden unter Rühren
205 ml einer 15/öigen Lösung von Butyllithium in
Heptan zugetropft. Das entstehende Gemisch wurde 15 Minuten bei -^0G gerührt und dann tropfenweine
mit einer Lösung von 3.1 j 2 g 2-Cyanopyridin in 65 ml Äther behandelt, wobei die Temperatur auf
20 bis 25°G stieg. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und
dann 16 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 25°G) gerührt und mit 5OO ml Wasser behandelt. Die organische
Phase wurde abgetrennt und mit einer Lösung von 85 ml konzentrierter Salzsäure in 100 ml Wasser
gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und
mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhielt 5-Cti.lor-1,3-ä.imethyl-4-picolinoylpyrazol;
i'p. 82 bis 83 C nach Umkristallisieren aus Äther.
(10) 5-Ghlpr-4-(cyclohexancarbonyl)-1,^-dimethylpyrazol
a) Zu einer Lösung von 63 g 4-Brom-5-chlor-1,3-dimethylpyrazol
l~J. Org. Ohem. 36, 2546 (1971)_7 in 700 ml
409 8 4 9/11QA
Äther, die auf -50G gekühlt war, wurden unter Rühren
205 ml einer I^igen Lösung von Butyllithiuni in
Heptan augetropft. Das entstehende Gemisch wurde 15 Hinuten bei -50G gerührt und dann tropfenweise mit
einer Lösung von 35 g Cyclohexanearboxaldehyd in 100 ml
Äther behandelt, v/oTdei die temperatur auf 20 bis 25°C
steigen durfte. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und mit 5OO ml
Wasser behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ilan erhielt 5-Chlor-a-cyclohexyl-1 ,3-dimethylpyrazol~4-methanolj
Fp. 85 bis 86* sieren aus 2,2,4-Trimethylpentan.
pyrazol~4-methanolj Fp. 85 bis 860G nach Umkristalli-
b) Zu einer kalten (50O) Lösung von 48,5 g
5-Chlor-a-cyclohe:cyl-1,3-dimethylpyraaol-4-niethanol
in 500 ml Aceton wurden unter Rühren 52 ml Jones-Reagens
(hergestellt durch Lösen von 26,72 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen
mit V/asser auf ein Volumen von 100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf ungefähr 100 ml eingeengt
und mit Äther "verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Hatriumfcicarbonat
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 5-Chlor-4-(cyclohexancarbonyl)-1,3-dimetliylpyrazol;
Fp. 79 bis 800C.
(11) 5-Chlor-1-äthyl-5-aethyl-4-(2-thenoyl)pyraaol
a) 5-Chlor-1-äthyl-3-methyl-a-(2-thienyl)-pyrazol-4-methanol
wurde nach dem Verfahren B(IOa) erhalten durch Umsetzung von 23»6 g 4-Brom-5-chlor-1-äthyl-3-iaethylpyrazol
^"J. Org. Chem. 36, 2546 (1971 )_7
409849/1104
in 200 ial Äther "und 60 ml einer 1,67m Lösung von
Butyl lithium in Heptan mit einer Lösung "von 12,3 g
2-iChiophenalaehyd in 5° Eil Äther; das Produkt wurde
als Öl erhalten und ohne v/eitere Reinigung verwendet,
Td) 5-Ghlor-1-äthyl-3-iaethyl-4-(2-thenoyl)pyrazol
xi/urde erhalten nach B(IOb) durch Umsetzung von
25,6(g5-öhlor~1-äthyl-3-methyl-a-(2-thienyl)-pyrazol-4-methanol
in 200 ml Aceton mit 25 ml Jones-Reagens; das Produkt wurde als Öl erhalten und ohne
weitere Reinigung verxirendet.
(12) 5-Chlor~1,3-dimethyl-4-(q ,oca-trirluor-O-tolury-ppyrazol
Die Substanz wurde nach'dem Verfahren B(9) exiialten
durch Umsetzung von 52,6 g 4-Bron-5-chlor-1,3-dimethylpyrazol
/~J. Org. Ghem. 36, 2546 (1971)_7
in 1 1 Äther und 150 ml einer 1,3m Lösung von
Butyllithium in Heptan mit einer Lösung von 43 g
α,,α,α-Trifluor-p-tolunitril in 100 ml Äther; ϊ'ρ.
79 "bis SO0O nach Umkristallisieren aus Petroläther.
PATEHTMSPRt)CIHi;.
098A9/1104
Claims (1)
- P A S E I T A 1Ϊ S P 2 ti C H EΛΊ Pyrazoldiazocinverbindungen der allgemeinen Porinel:B6in der R- eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rp eine Nitro-, Methyl- oder Äthyl^ruppe, Ry ein V/asserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Nitro-, Trifluoracetyl-oder -(CH2) Gruppe, Rz und Rt- jeweils ein Wasserstoffabom oder eine niedere Alkylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppo, Z=N oder N —» 0, Ar eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Tolyl-, Iiethoxyphenyl-, α,α,α-Trifluortoluyl-, 3-,4-Dicblorph.enyl-, Cyclohexyl-, 2-Thien3^1- oder 2-Pyridylgruppe, η = 2 oder 3 und -ITRt7Rq eine Dimethylamino-, Diäthylaaiino- oder 1-Pyrrolidinylgruppe "bedeutet und v;enn R7 eine -(CH0) liR^Ro-G-ruppe "bedeutet, ein Stickstoffatom ist und deren pharmakologisch geeignete Salze.2) 6,7,8,9-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-(a,a,a-trifluorm-tolyl)-1E-pyrazolj/~3)4-b_7 /~1 }5_7diazocin.409849/11043) 6,7,8t9fluor-m-tolyl)-1H-pyra2ol/~3,4-b_7 /~~1,5_7diazocin-hydrochlorid,4 j 6,7,8,9-2etrahydro-1,3,9-tr inie thyl-4-phenyl-IH-pyraaol/~3,4-b_7 /~1 ,/""^,^-!!^ /~1,5_7-diazocin-diliydroclilorid.6) 4-(£i~Ghlorph.enyl)-G,7,0,9-tetrahydro-1,3,6-triiiiet;liyl-1H-pyrazol/~3,4-b_7 /~1,5_7<3.iazocin,7) 4-(p-Ghlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl 1II-pyrazol/""3,4-b_7 /~1,3_7diazocin.8) 6,7,8,9-Tetrahydro-1,3-dimetliyl-4-(2-thienyl)-1H-pyrazol/"3,4-b_7 /"1,59) 9-/f~3- (Dimethylamine )propyl_7-6,7,8,9-tetrahydro-1,3-dimethyl-4~ (α ,α ,α-trif luor-ia-tolyl)~1H-pyrazol/""3,4-b_7- /~Λ ,3_7diazocin-trihydrochlorid.10) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Iforniel:Reund deren SaIζen,dadurch gekennzeichnet , daß man ein Pyrazol der allgemeinen !formel:4^/1104Illumsetzt mit einem Diamin der allgemeinen formel:- CH-KH2 R3 Be IVwobei Rx., BL-, > &ζμ > K5 j ^5 ^cL ^r ^ie ^ -Anspruch. 1 angegebene Bedeutung haben, R,· ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder ii-thyl gruppe und X ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom (?0) und eine Itainogruppe (jiill) bedeutet.11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß man das Diamin in einem "Überschuß gegenüber der äquivalenten Henge anwendet und die Reaktion bei Rückflußtemperaturen von 155 bis 1750C durchführt.12) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:RS*5 γund deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Pyrazoldiazocin der Formel I, in der R7 ein Wasserstoffatom und Z = IT umsetzt, mit einem Alkylierungsmittel R^"-A in einem nicht-reagierenden Lösungsmittel in409849/1104Gegenwart einer Base, wobei R., R2, R^, R1-, R,- und Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R7" eine Methyl- oder Äthylgruppe oder die Gruppe -(GH0) IiR7R0 bedeutet, wobei η = 2 oder 3 ist und HRr7Ro eine Dimethylamine-, Diäthylamino- oder 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet; und A ein Äquivalent eines Halogenids, Sulfats oder Kohlenwasserstoffsulfonate ist.13) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e k e η η ζ e i c h ne t , daß man die Base und das Alkylierungsmittel in einem Überschuß gegenüber der äquivalenten Menge anwendet und die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 55°C durchführt.14) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen !formel:H1 ι0*Arund deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß mau ein Pyrazoldiazocin der allgemeinen Formel I, in der R7 ein Wasserstoffatom und Z=N ist, in einem sauren Lösungsmittel nitriert, wobei R^, R0, R^, R^ und Ar die oben angegebene Bedeutung haben.15) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch g e k e η n. zeichnet , daß man die Reaktion mit Kaliumnitrat und Schwefelsäure unter Verwendung eines Gemisches von Schwefelsäure und Essigsäure als Lösungsmittel durchführt.409849/110416) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspxmch 1 der allgemeinen Formel:RiVIIArund deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Pyrazoldiazocin der allgemeinen Formel I, in der R7 ein Wasserstoff- und Z ein Stickstoffatom ist( umsetzt mit Trifluoressigsäureanhydrid in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, wobei Rx., R2, R^5 Rg und Ar die oben angegebene Bedeutung haben.17) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch" ge k e η η zeichnet , daß man die Reaktion bei 15 "bis 30°C unter Anwendung eines Überschusses von Trifluoressigsäure ~* anhydrid durchfuhrt.18) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Pyrazoldiazocin der allgemeinen Formel I umsetzt mit einem Oxidationsmittel in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, wobei R^, R35 R^p Hr, Rg und Ar die oben angegebene Bedeutung haben und R7 und R7"1 jeweils ein Vas-09849/1104-W-serstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Nitro- oder Irifluoracetylgruppe und Z ein Stickstoffatom bedeuten.19) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion mit mindestens einem Äquivalent einer organischen Persäure bei 5 bis 250G durchführt.20) Verfahren zur 'Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen JJOriael:Ar OR4R5IXReund deren Salzen, dadurch gekennzeichnet daß man ein Pyrasoldiazocin der allgemeinen Formel I in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysatorc hydrolysiert, wobei R., R2, IL, Rc) R<- und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, R7 eine Trifluoracetylgruppe und Z die Gruppe Ή —S> 0 ist.62XXIV409849/1104
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