DE2037319B2 - Aminderivate des 1,4-aethano-1,2,3, 4-tetrahydro-5-naphtols und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Aminderivate des 1,4-aethano-1,2,3, 4-tetrahydro-5-naphtols und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2037319B2 DE19702037319 DE2037319A DE2037319B2 DE 2037319 B2 DE2037319 B2 DE 2037319B2 DE 19702037319 DE19702037319 DE 19702037319 DE 2037319 A DE2037319 A DE 2037319A DE 2037319 B2 DE2037319 B2 DE 2037319B2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
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Description

OCH2CH(OH)CH2 — NHR '5
in der R eine C3 _4-Alkylgruppe ist, und ihre Säureaddilionssalze.
2. Amine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Isopropyl- oder die tert.-Butylgruppe ist.
3. Verfahren zur Herstellung eines Amins nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) die Veibindung der Formel (II oder 111)
25
(VI)
(Π)
30
35 OCH2 — CO — CH2X
in der X für ein 3 lalogcnatom steht, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der Formel H-NR, in der R die genannte Bedeutung hat, umsetzt und anschließend die Ketogruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, und die durch Reaktion (a bis c) erhaltene Verbindung nach Anspruch 1 gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten Säure zu einem Salz umsetzt.
4. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Amin nach Anspruch 1 und/oder seinen pharmazeutisch verwendbaren Salzen und außerdem einem pharmazeutisch geeigneten Träger und oder einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel.
O — CH2CH
CH;
Die erfindungsgemäßen Amine haben die allgemeine Formel I
(III)
45
OCH2CH(OH)CH2X
in der X Kr ein Halogenatom steht, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der Formel H2NR, in der R die genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder (b) die Verbindung der Formel (IV)
(IV)
55
60
OH in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung OCH2CH(OH)CH2 — NHR
in der R eine C3 _4-Alky5gruppe ist. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutisch geeignete Salze dieser Amine.
Die Alkylgruppen können verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen sein. Vorzugsweise bedeutet R die tert.-Butyl- oder die Isopropylgruppe.
Beispiel« für geeignete Salze sind Salze anorganischer Säuren (beispielsweise der Chlorwasserstoffsäure) und organischer Säuren (beispielsweise der Fumarsäure und Citronensäure).
Die erfiadungsgemäßen Amine können durch ein Verfahren hergestellt werden, das eine der folgenden
umsetzungen .umfaßt: (a) Umsetzen der Verbindung der Formel (II oder III)
(Π)
O — CH,CH CH,
(III)
OCHXH(OHiCH2X
in der X für ein 1 lalogcnatom steht, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeiner. Formel IUNR. worin R die genannte Bedeutung hat. oder (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV)
kannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel H2NR, wobei R die genannte Bedeutung hat, und anschließende Reduktion der Ketogruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, und gegebenenfalls Umsetzen der durch die Reaktion (a bis c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten Säure zu e>nem pharmazeutisch geeigneten Salz.
Die Reaktion (a) kann in Gegenwart oder in Ab-Wesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Toluol oder Dioxan. durchgeführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann Uurch Umsetzen der Verbindung der Formel (I V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
X-CH2-CH-CH2 (VII)
O
hergestellt werden, in der X die genannte Bedeutung hat. Die Verbindung der Formel (II) kann aus der Verbindung der allgemeinen Formel (ill) durch Behandeln mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, -bicarbonat oder -methoxyd erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden auf ihre Wirkung auf das kardiovaskuläre System und insbesondere auf ihre Aktivität gegenüber /i-adrcnergischen Rezeptoren geprüft.
Es wurden folgende Untersuchungen durchgeführt:
(IV)
(CH2)
OH
in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
XCH2CH(OH)CH2NHr
in der R und X die genannte Bedeutung haben, oder (c) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
OCH2 — CO — CH2X in der X ein Haloizenatom bedeutet, in an sich be-(!) Ihre antagonisierende Wirkung auf das Ansprechen der systemischen und Hcrz-Hämodynamik. das durch Injektion von lsoproterenol (das ,-adrenergische Rezeptoren stimuliert) bei der Katze unter allgemeiner Anästhesie hervorgerufen wurde.
(2) Ihre antagonisierende Wirkung auf die Erhöhung der Herztätigkeit, die durch Injektion von Isoprotereno] bei nicht anästhesierten Hunden hervorgerufen wurde.
(3) Ihre Wirksamkeit gegen Arrhythmien bei mit Bariumchlorid behandelten nicht anästhetisierten Kaninchen.
(4) Ihre blutdrucksenkende Aktivität bei nicht anästhetisierten Hunden mit neurogener Hypertension.
Sämtliche Verbindungen erwiesen sich als wirksam zum Antagonisieren des Ansprechens auf lsoproterenol. Insbesondere wurden folgende Verbindungen auf ihre Fähigkeit als /i-adrenergische Blocker untersucht:
(I) i-Isopropvlamino-3(r,4'-äthano-l',2',3'.4'-tetra-
hydronaphth-5'-yl-oxy)-propan-2-ol.
(2) 1 -tert.-Butylamino-3-<i ,4'-äthano-l'.2'.3'.4'-tetrahydro-naphlh-5'-yloxy)-propan-2-ol.
Die Aktivität der Verbindung zum Antagonisieren der Erhöhung der Herztätigkeit (Tachykardie). die durch Injektion von lsoproterenol hervorgerufen worden war, wurde bei nicht anästhetisierten Hunden bestimmt und mit der von Propranolol verglichen.
Propranolol wurde im Hinblick auf seine /i-adrenergische rezeptorblockiercnde Aktivität der Wert 1 zugeordnet. Die Aktivität von Sotalol wurde ebenfalls im Vergleich mit Propranolol angegeben.
Tabelle Verbindung
Propranolol 1
Sotalol 0.5
(D 4
(2) 12
Sämtliche Verbindungen erniedrigten die basale Herztätigkeit bei nicht anästhetisierten und bei anästhetisierten Tieren.
Darüber hinaus zeigen die Verbindungen (1 und 2) größere Wirksamkeit gegen Arrhythmien und als bJutdrucksenkendes Mittel als Propranolol. Die bei Hunden erzielten Ergebnisse wurden durch bei an-
ästhetisierten Katzen erhaltenen Ergebnisse bestätigt.
Die gemäß nachstehender Tabelle erhaltenen Daten
für die Toxizität der Verbindung (1) liegen überdies
günstiger als die entsprechenden Daten für Propanolol.
Tabelle
Akute Toxizität in Mäusen nach intravenöser bzw. peroraler Verabreichung von Propranolol bzw. l-isoprop})amino-3-fr.4'-äthano-J'.2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yI-oxy)-propan-2-ol
Wirk stol)
Verabreichung
Anzahl üci
Versuchstiere
Propranolol j intravenös
! -1 sopropy lamino-3-( 1 \4'-äthano-
r.2'.3'.4'-tetrahydronaphth-5'-yl-oxy)-
propan-2-ol
Propranolol
l-Isopropylamino-3-(l'.4'-äthanol'.2'.3'.4'-ietrahydronaphth-5'-yI-oxy)-propan-2-ol
intravenös
peroral
peroral 42
42
36
42
DL,,,
mg kg
39.7
375
390
I Grenzwerte fur P
[= Wahrscheinlich keil
= 0.05*)]
32,371 bis 42,291
35.510 bis 44.380
302,42 bis 465,00
330,50 bis 460.20
•I Siehe J T. L i t c h f i e I d. Γ W i I c ο χ ο η. J. Pharmacol, und Exp. Ther. 9(>. 99 (1949).
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) und einem pharmazeutisch geeigneten Träger und oder einem Verdünnungsmittel bestehen.
Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.
Beispiel 1
17 g 5 - Hydroxy - 1.4 - äthano -1.2.3,4 - tetrahydronaphthulin. 70 ml Epichlorhydrin und 4 Tropfen Piperidin wurden während 17 Stunden auf 100' C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und mit Wasser gewaschen, wobei nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 23,2 g 3-(l',4'-Athano-r,2'.3'.4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-l-chlor-propan-2-ol. Kp. 175 bis 180" C 0,1 mm. erhalten wurde. 20 g dieser Verbindung wurde in 15 ml Isopropylamin und 15 ml Toluol über Nacht auf 12O0C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Amins wurde der Rückstand in Äthylacetat mit Citronensäure zu 25,1 g l-Isopropylamino-3-(l',4'-äthano-l',2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan- 2-ol citrat, Fp. 75 bis 780C umgesetzt. In entsprechender Weise, nachdem der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt worden war, wurden folgende Hydrochloride erhalten:
l-tert.-Butylamino-3-(r,4'-älhano-r,2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-propan-2-ol, Fp. 169 bis 171°C; 1 -sec.-Butylamino^ir^'-äthano-1 \2',3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - propan-2-ol, Fp. 150 bis !590C.
40
Beispiel 2
40g 5-Hydroxy- 1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. 160 ml Epichlorhydrin und 6 Tropfen Piperidin wurden während 17 Stunden auf 100°C erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand während 23 Stunden mit 31 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser gerührt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei 44,9g 5-(Glycid-3'-yloxy)-l,4-äthano-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhalten wurde. 39 g dieser Verbindung wurde in 150 ml Isopropylamin während 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Isopropylamin wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Diäthyläther durch gasförmigen Chlorwasserstoff in 40,5 g Hydrochlorid des 1-Isopropylamin ο - 3 - (1 ',4' - äthano -1 ',2',3',4' - tetrahydronaphth 5'-yloxy)-propan-2-ols, Fp. 130 bis 132°C umgewandelt. Folgende Hydrochloride wurden in entsprechender Weise hergestellt:
l-tert.-Butylamino-3-(l',4'-äthano-l',2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-propan-2ol, Fp. 169
bis 171°C; 1 -see. -Butylamino-3-(l',4'-äthano-1 ',2'.3',4' - tetrahydronaphth - 5' - yloxy) - propan-2-0I. Fp. 150 bis 159° C.
Beispiel 3
40 g des Natriumsalzes von 5-Hydroxy-l,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 300 ml. Tetrahydrofuran wurde zu einer siedenden Lösung von 1,3-Dichlorpropanon (25,5 g) in Tetrahydrofuran (150mi) im Verlauf von 1,5 Stunden zugesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Äther mit Wasser gewaschen. Durch Konzentrieren und Umkristallisieren aus Hexan wurden 35 g 1-(1 \4'-Äthano-r,2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-3-chlor-propan-2-on erhalten. 13 g dieses Produktes in 150 ml Tetrahydrofuran wurden mit 8,5 ml Isopropylamin umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 10%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst, mit Äther extrahiert und mil Aktivkohle geklärt. Die Lösung wurde mit einem Überschuß an NaHCO3 behandelt und mit Äther extrahiert, danach wurde der Ätherextrakt getrocknet. Zu der getrockneten Lösung in Äther wurden 5 g LiAlH4 zugesetzt und das Gemisch während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an LiAlH4 wurde mit Wasser und 20% Natriumhydroxyd zersetzt und das organische Material mit Äther isoliert. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan wurden 8,5 g 1-Isopropylamino - 3 - (1 ',4' - äthano -1 ',2',3',4' - tetrahydronaph th-5'-yloxy)-propan-2-ol, Fp. 102 bis 1030C, erhalten.
B e i s ρ i e 1 4
5,3 g 5 - Hydroxy -1,4 - äthano -1,2,3,4 - tetrahydronaphthalin in 50 ml Dimethylformamid und 4,9 g Natriummethoxyd wurden während einer Stunde aul
ίο 500C erhitzt und danach das noch warme Gemisch mit 1 - tert. - Buty lamino - 3 - chlorpropan - 2 - öl - hydrochlorid behandelt und 5 Stunden bei 120 bis 1250C belassen. Nach dem Entfernen des Dimeihylform· amids im Vakuum wurde der Rückstand einer Ver· teilung zwischen 5%iger Chlorwasserstoffsäure unc und Äther unterworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 10%igcin Natriumhydroxyd alkalisiert und mi Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde ge trocknet (Na2SO4) und mit einem Strom von gas förmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der ausge fällte Feststoff (4,5 g) wurde abfiltirert und au Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Dabei wurdi das Hydrochlorid des l-tert.-Butylamino-3-(l',4'-äth ano -1',2',3',4' - tetrahydronaphth -5' -yloxy)propan 2-ols (3,9 g), Fp. 169 bis 1710C, erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Amine der Formel (I)
    der Formel (V)
    XCH2CH(OH)CH2NHr
    umsetzt, in der R und X die genannte Bedeutung haben, oder (c) eine Verbindung der Formel (VI)
    (D
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