DE2037319A1

DE2037319A1 - Neue Amine und Verfahren zu ihrer Her stellung

Info

Publication number: DE2037319A1
Application number: DE19702037319
Authority: DE
Inventors: Francesco Mailand Vecchietti Vittorio Pavia Bergamasehi Mario Monza Mailand Tomasini Raffaele Mailand Launa (Italien) P
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1969-07-30
Filing date: 1970-07-28
Publication date: 1971-02-11
Also published as: FR2059580A1; CH539017A; NL7011244A; GB1263035A; DE2037319C3; FR2059580B1; IE34394B1; ES382297A1; CS163218B2; NO129042B; AT303700B; BE753917A; IE34394L; JPS5010591B1; DE2037319B2; SE368820B

Description

REDIES, REDIES, TURK * QILLE, PATENTANWÄLTE

Blatt:

47 338-BR

Anmelder: Carlo Erba S.p.A., 1-20159 Mailand (Italien) Via Carlo Imbonati 24.

Priorität: 30. Juli 1969, Italien, Nr. 20278 A/69 und 4. Februar 1970, Italien, Nr. 20193 A/70.

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft bestimmte Amine, die Aktivität als ß-adrenergische Rezeptorblocker aufweisen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Amine und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten.

Die erfindungsgemäßen Amine haben die allgemeine Formel (D

OGH₂CH(OH)CH₂NR²R³ (I)

.1

in der die Reste R und R gleiche oder verschiedene Gruppen darstellen und Wasserstoffatome, Halogenatome, C. ,-Alkyl-, Cj ,-Alkoxy-, Nitrogruppen, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, C*g-Alkansulfonamido-, G^-Alkylthio-, C^-Alkyleulfinyl- oder C₁^₆-Alkylsulfonylgruppen oder Gruppen der Formel R R^NSO₂-, worin die Reste R und R^ gleiche oder

009887/22U

— 2 —

verschiedene Gruppen darstellen und Wasserstoffatome oder C₁ ,--Alkylgruppen bedeuten, oder Gruppen der formel CH,(0H₂)_nC0BT(R )- bedeuten, worin η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, . .............

χ für 1 oder 2, - .

R für ein Wasserstoffatom oder eine C₁ ,-Alkyl- oder Benzylgruppe und

R für ein Wasserstoffatom oder eine C- -Q-Alkyl- oder eine Benzylgruppe steht.

Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutisch geeignete Salze dieser Amine.

Die hier verwendete Abkürzung "0_Ό-α" bedeutet die Anzahl der Kohlenstoffatome in der auf diese Bezeichnung folgenden Gruppe. Beispielsweise bezieht sieh die Bezeichnung "C^g-Alkyl" auf Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die Alkylgruppen können verzweigte oder geradekettige

Alkylgruppen sein» Vorzugsweise bedeutet R ein Wasserstoffatom und R eine tert.-Butyl- oder Isopropylgruppe. R stellt vorzugsweise ein Chloratom oder eine Acetamido- oder Methansulfonamidogruppe dar, während R vorzugsweise ein Öhloratom oder ein© Hethyl-, Methoacy- oder Methylsulfonylgruppe ist. Wenn R oder R eine substituierte Aminogruppe. ist, so steht es vorteilhaft für eine Mono- oder Di-(C₁₁ .-alkyl)aminogruppe. : ·

Die 3-Amino^2-hydroiypropoxygruppe steht vorzugsweise in 5-Steiiüag.

Beispiele für geeignete Salze sind Salze anorganischer Säuren (beispielsweise der Chlorwasserstoffsäure)

- 3 009887/2243

und organischer Säuren (beispielsweise der fumarsäure und Citronensäure).

Die erfindungsgemäßen Amine können durch ein Verfahren hergestellt werden, das eine der folgenden Umsetzungen umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen IOrmel (II) oder (III)

OCH₂CH

- CH

II

OCH₂CH(OH)CH₂X III

R"

in denen R und R die angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der all-

ox ρ ^ gemeinen Formel HNR R , worin R und Hr die genannte

Bedeutung haben, oder

(b) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

009887/2243. ...,

IV

in der R und R die genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

XCH₂CH(OH)CH₂NR²R-

in der R , R^? und X die genannte Bedeutung haben, oder (c) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen . Formel (VI)

0-CH₂-CO-CH₂

(VI)

,1

in der R und R die genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allge-

2 3 2 3

meinen Formel HNR R , wobei R und R die genannte Bedeutung haben, und anschließende Reduktion der Ketogruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, oder

(d) katalytische Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Nitrogruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Aminogruppe bedeutet, die danach ggfs. zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) acyliert wird, in der R eine Alkansulfonamidogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^H,(CH₂) CON(R )- bedeutet, worin η und R die genannte Bedeutung haben,

(e) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Aminogruppe bedeutet, mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Methylaminogruppe ist,

und ggfs. Umsetzen der durch die Reaktion (a) bis

(e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I)

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mit einer geeigneten Säure zu einem pharmazeutisch geeigneten Salz.

Die Reaktion (a) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Toluol oder Dioxan, durchgeführt werden.

Geeignete Acylierungsmittel für die Umsetzung (d) sind die entsprechenden Chloride (nach der Schotten-Baumann-Reaktion) oder die entsprechende Säure (beispielsweise Methan- oder Äthansulfonsäure) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), oder ein Säurederivat (beispielsweise ein Anhydrid oder gemischtes Anhydrid). Bevorzugte Chloride und Anhydride sind die entsprechenden Verbindungen einer organischen Säure, beispielsweise der Essigsäure, Is©buttersäure oder Pivalonsäure,

Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

X-OH₀- CH - CH₀ VII

² \ / ² 0

hergestellt

werten' t ^{in der x die} genannte Bedeutung hat. Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann aus der Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch Behandeln mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, -bicarbonat oder -methoxyd erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden auf ihre Wirkung auf das kardiovaskuläre System und irisbesondere auf ihre Aktivität gegenüber ß-adrenergischen Rezeptoren geprüft.

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Es wurden folgende Untersuchungen durchgeführt:

(1) Ihre antagonisierende Wirkung auf das Ansprechen der systemisehen und Herz-Hämodynamik, das durch Injektion von Isoproterenol (das ß-adrenergische Rezeptoren stimuliert) bei der Katze unter allgemeiner Anästhesie hervorgerufen wurde.

(2) Ihre antagonisierende Wirkung auf die Erhöhung der Herztätigkeit, die durch Injektion von Isoproterenol bei nicht anästhesierten Hunden hervorgerufen wurde·

(3) Ihre Wirksamkeit gegen Arrhythmien bei mit Bariumchlorid behandelten nicht anästhetisierten Kaninchen,

(4) Ihre blutdrucksenkende Aktivität bei nicht anästhetisierten Hunden mit neurogener Hypertension.

Sämtliche Verbindungen erwiesen sich als wirksam zum Antagonisieren des Ansprechens auf Isoproterenol. Insbesondere wurden folgende Verbindungen auf ihre Fähigkeit als ß-adrenergische Blocker untersucht:

(1) I-Isopropylamino^-O¹, 4^f-äthano-1', 2^f, 3% 4'-tetrahydronaphth-5'-yl-oxy)propan-2-ol,

(2) 1-l8opropylamino-3-(1·, 4^f-äthano-1«, 2', 3¹, 4'-tetrahydro-8-nitro-naphth-5'-yloxy)propan-2-ol,

(3) 1-Isopropylamino-3-(1^f, 4'-äthano-1·, 2·, 3^!, 4^ftetrahydro-8-acetamido-naphth-5'-yloxy)propan-2-ol,

(4) I-Isopropylamino^-O¹, 4'-äthano-1', 2¹, 3', 4¹-tetrahydro-8-methan-sulfonamidonaphth-5'-yloxy)propan-2-ol,

(5) 1-Isopropylamino-3-(benzonorbornan-5^J-yloxy)propan-2-ol.

Die Aktivität der Verbindung zum Antagonisieren der Erhöhung der Herztätigkeit (Tachykardie), die durch

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Injektion von Isoproterenol hervorgerufen worden war, wurde bei nicht anästhetisierten Hunden bestimmt und mit der von Propranolol verglichen. Propranolol wurde im Hinblick auf seine ß-adrenergische rezeptorblockierende Aktivität der Wert 1 zugeordnet. Die Aktivität von Sotalol wurde ebenfalls im Vergleich mit Propranolol angegeben.

Tabelle

Verbindung

Propranolol 1

Sotalol 0,5

(D 4

(2) 1

(3) 1,2

(4) 0,5 '

(5) 0,8

Sämtliche Verbindungen erniedrigten die basale Herztätigkeit bei nicht anästhetisierten und bei anästhetisierten Tieren.

Darüber hinaus zeigt die Verbindung (1) größere Wirksamkeit gegen Arrhythmien und als blutdrucksenkendes Mittel als Propranolol. Die bei Hunden erzielten Ergebnisse wurden durch bei anästhetisierten Katzen erhaltenen Ergebnisse bestätigt.

Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen

- 8 00988 7/2 24 3 .

Formel (i) und einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.

Beispiel 1

6-Hydroxybenzonorbornan (15»5 g), Epichlorhydrin (50 ml) und Piperidin (6 Tropfen) wurden während 17 Stunden auf 100 C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand während 23 Stunden mit 12,9 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser gerührt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei 6-(Glycid-3'-yloxy)norbornan, Kp. 120 bis 123⁰C/ 0,2 mm erhalten wurde. Diese Verbindung (8 g), Toluol (15 ml) und Isopropylamin (15 ml) wurden während 16 Stunden im geschlossenen Rohr auf 110° C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wobei 1-Isopropylamino-3-(benzonorbornan-6'-yloxy)propan-2-ol-hydrochlorid, Fp. 93 bis 95° C, gebildet wurde.

Beispiel 2 <

5-Hydroxybenzonorbornan (9 g), Epichlorhydrin (35 ml) und Piperidin (4 Tropfen) wurden während 17 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und mit Wasser gewaschen, wobei nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 1-Chlor-3-(benzonorbornan-5^f-yloxy)propan-2-ol, Kp. 170 bis 175° C/0,2 mm, erhalten wurde.

Das destillierte Produkt (9,6.g) wurde in Toluol

- 9 0 0 9 8 8 7 / 2 2 /> 3

(20 ml) und Isopropylamin (20 ml) in einem verschlossenen Rohr 16 Stunden auf 110° C erhitzt. Nach dem Verdampfen des !lösungsmittels und des überschüssigen Isopropylamins wurde der in Mäthyläther gelöste Rückstand gereinigt und in 1-Isopropylamino-3-(benzonorbornan-5^t-yloiy)propan-2-ol-hydrochlorid,Pp. 80 bis 85° C, übergeführt. In der beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1 -Isopropylamino*-3-( 3 · -methylbenzonorbornan-5' -yloxy) propan-2-ol; Fp. 85 bis 87° C.

1-Isopropylamino-3-(3^f-chlorbenzonorbornan-5'-yloiy) propan-2-oli ϊρ. 100 bis 103° C

1-Isopropylamino-3-(3'-methoxybenzonorbornan-5'-yloiy) propan-2-olj Pp. 112 bis 115° C.

Beispiel 3

5 g 5-(Glyeid-3^f-yloxy)benzonorbornan in tert.-Butylamin und Toluol (100 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen und dem Abdestillieren von überschüssigem Amin wurde der Rückstand in Diäthyläther mit Fumarsäure behandelt, wobei 1-tert.-Butylamino-3-(benzonorbornan-5^f-yloxy)propan-2-ol- fumarat, Pp. 150 bis 153° 0,erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurde 1-Isobutylamino-3-(benzonorbornan-5¹-yloxy)propan-2-ol hergestellt.

Beispiel 4

7 g 3-(Benzonorbornan-6'-yloxy)-1-chlorpropan-2-ol in 10 al Diäthylamln und 10 ml Benzol wurde über Nacht auf 120° C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des Amins wurde der Rückstand mit Chlorwasaerstoffsäure extrahiert und alkalisch gemacht, wobei 1-Diäthylamino-3-(benzonorbornan-6·- yloxy)propan-2-ol erhalten wurde.

- 10 009887/22 A3

In der angegebenen Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1 -Diäthylamino^-Cbenzonorbornan-S' -yloxy )propan-2-ol, 1-Dimethylamino-3-(benzonorbornan-6'-yloxy)propan-2-ol, 1-Dibutylamino-3-(benzonorbornan-6 *-yloxy)propan-2-ol·

Beispiel 5

Nach der Methode des Beispiels 2 hergestelltes 3-(1^f, 4^f-Äthano-1», 2«, 3», 4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-1-chlorpropan-2-ol in 15 ml Isopropylamin und 15 ml Toluol wurde über Nacht auf 120° C erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Amins wurde der Rückstand in Äthylacetat mit Citronensäure zu 1-Isopropylamino-3-(1·, 4¹-äthano-1', 2', 3'» 4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol-citrat, Pp. 75 bis 78° C, umgesetzt. In entsprechender Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1-tert.-Butylamino-3-(1', 4'-äthano-1', 2», 3¹, 4¹-tetrahydronaphth-5^ä-yloxy)propan-2-ol, i-sec.-Butylamino^-O¹, 4*-äthano-1 ·, 2», 3^f, 4¹-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

Beispiel 6

39 g nach der Methode des Beispiels 1 hergestelltes 5-(Glycid-3'-yloxy)-1,4-äthano-i,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 150 ml Isopropylamin wurde während 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Isopropylamin wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Diäthyläther durch gasförmigen Chlorwasserstoff in 1-Isopropyiamino-3-(1', 4'-äthano-1', 2», 3¹, 4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, Pp. 130 bis 132° C, umgewandelt. Folgende Hydrochloride wurden in entsprechender Weise hergestellt:

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1-tert.-Butylamino-3-(1^f, 4^f-äthano-1*, 2', 3\ 4'-tetrahydronaphth-5*-yloxy)-propan-2-ol, Pp. 169 "bis

1-sec. ButylaminO"-3-(1^f, 4^l-äthano-1', 2», 3', 4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, Fp. 150 bis 159° C.

Beispiel 7

8,1 g wie inBeispiel 6 hergestelltes 6-(Glycid-3^fyloxy)-1,4-äthano-i·, 2', 3', 4'-tetrahydronaphthalin in 50 ml Isopropylamin wurde 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Isopropylamins im Vakuum wurde der Rückstand in 1-Isopropylamino-3-(1',4'-äthano-1', 2¹, 3', 4'-tetrahydronaphth-6^l-yloxy)propan-2-ol_f Fp. 118 bis 121° C, ^ überführt.

Beispiel 8

16 g 5-Hydroxybenzonorbornan wurden in kleinen Anteilen einem kalten Nitriergemisch aus 13,6 ml konzentrierter Schwefelsäure, 40 ml Wasser und 15 g Natriumnitrat zugesetzt. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde das ausgefallene Öl abdekantiert, 2 mal mit Wasser gewaschen und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wurde filtriert und aus verdünntem wässri gem Äthanol umkristallisiert. Dabei wurde das 6-Nitro-5-hydroxy-derivat, Fp. 58 bis 60° C, erhalten. Der Destillationsrückstand ergab nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan 8-Nitro-5-hydroxybenzonorbornan, Fp. 114 bis 115° C.

Beispiel 9

40 g des Natriumsalzes von 5-Hydroxy-1,4-äthano-1,2,3,4 tetrahydronaphthalin in 300 ml Tetrahydrofuran wurde

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zu einer siedenden Lösung von 1,3-Dichlorpropanon (25,5 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) im Verlauf von 1,5 Stunden zugesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Äther mit Wasser gewaschen. Durch Eonzentrieren und Umkristallisieren aus Hexan wurden 35 g 1(1,4-Äthano~1,2,3,4-tetrahydronaphth-5 ¹ -yloxy)-3-chlor-propan-2-on erhalten. 13g dieses Produkts in 150 ml Tetrahydrofuran wurden mit 8,5 ml Isopropylamin umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 10 #-iger Chlorwasserstoff säure gelöst, mit Äther extrahiert und mit Aktivkohle geklärt. Die Lösung wurde mit einem Überschuß an NaHCO* behandelt und mit Äther extrahiert, danach wurde der Ätherextrakt getrocknet. Zu der getrockneten Lösung in Äther wurden 5 g LiAlH. zugesetzt und das Gemisch während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an LiAlH. wurde mit Wasser und 20 $> Natriumhydroxyd zersetzt und das organische Material mit Äther isoliert. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan wurden 8,5 g 1-Isopropylamino-3-(1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydrohaphth-5-yloxy)-propan-2-ol, Pp. 102 bis 103° C,erhalten.

Beispiel 10

8 g 5-Methoxy-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurden in kleinen Anteilen einem bei 0° C gehaltenen Nitriergemisch zugesetzt, das 2,14 ml 99 %-iger Salpetersäure und 50 ml Essigsäureanhydrid enthielt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch in Wasser eingegossen und der feste Niederschlag, der das 6- und 8-Nitroderivat enthielt, abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther und aus Hexan wurden 8-Nitro-5-methoxy-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

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Fp. 128 bis 130° C bzw. die 6-Nitrοverbindung, Pp. 73 bis 74° G, erhalten.

Die entsprechenden Phenole wurden durch Entmethylieren mit Pyridinhydrochlorid erhalten:

5-Hydroxy-8-nitro-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, Pp. 123 bis 125° C.

5-Hydroxy-6-nitro-1,4-äthano-1,2,3» 4-tetrahydronaphthalin, Pp₉ 79 bis 80° C.

Beispiel 11

21,9 g 5-Hydroxy-8-nitro-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wurde mit 80 ml Epichlorhydrin und 10 ml Piperidin während 12 Stunden auf 100° C erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der in 200 ml Wasser, 14,5 g Natriumhydroxyd und 10 ml Dioxan suspendierte Rückstand wurde 24 Stunden gründlich gerührt. Nach dem Verdünnen mit dem gleichen Volumen Wasser wurde der gebildete Peststoff abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurde 5-(G-lycid-3'-yloxy)-8-nitro-1,4-äthano-t,2,3,4-tetrahydronaphthalin, Pp. 107 bis 108° C erhalten.

Folgende Verbindungen wurden in entsprechender Weise hergestellt:

5-(Ölycid-3^f-yloxy)-6-nitro-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

6-0-lycid-3^f-yloxy)-7-nitro-1,4-äthano-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

5-(Grlycid-3'-yloxy)-8-nitrobenzonorbornan (flüssig), 5-(Glycid-3'-yloxy)-6-nitrobenzonorbornan (flüssig), 5-(Glycid-3'-yloxy)-8-acetamldo-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthaiin,

5-(Glycid-3^f-yloxy)-6-acetamido-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

00988 7722A3

5-(Glycid~3'-yloxy)-8-methansulfonamido-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-(Glycid-3'-yloxy)-8-acetamiaol)enzonorlDoriian, 5-(Grlycid-3^f-yloiy)-6-acetamidol3enzonorbornan, 5-(Glycid-3^l-yloiy)-8-methansulfonamidobenzonörbornan, 5-(Glycid-3^l-yloiy.)-8-methylthio-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

5-(Glycid-3'-yloxy)-8-methylsulf onyl-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

5-(Glycid-3' -yloiy )-8-methylsulf inyl-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

5-(Glycid-3^t-yloxy)-8-(N,N-dimethylsulfonyl-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,

5-(Grlycid-3^l-yloxy)-8-methoxy-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaph thalin,

5-(Glycid-3'-yloxy)-8-chlor-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaph thalin,

5-(Glycid-3'-yloxy)-8-methyl-1,4-äthano-i,2,3,4-tetrahydronaph thalin,

5-(Glycid-3^f-yloxy)-2-chlor-8-methansulfonamidobenzonorbornan,

5-(Glycid-3*-yloxy)-3-chlor-8-methansulfonamidobenaonorbörnan.

Beispiel 12

5,5 g 5-(Glycid-3^l-yloxy)-8-nitro-1,4-äthano-1,2,3,4-naphthalin in 25 ml Isopropylamin wurden24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Amins wurde der Rückstand in 5 9^-iger Chlorwasserstoffsäure gelöst, das unlösliche Material abfiltriert und das Piltrat mit 10 #-igem Ammoniak alkalisiert. Der feste Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt und aus verdünntem wässrigen Äthanol umkristallisiert. Es wurde i-Ieopropylamino-3-

- 15 -009887/224 3

(S'-nitro-i¹, 4^f-äthano-1 *, 2·, 3¹, 4^f-tetrahydronaphth-5-yloxy)propan-2-ol, Fp. 85,6° C, erhalten.

Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochloric! schmolz bei 95° C.

In entsprechender Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1-tert.-Butylamino-3-(8«-nitro-1', 4'-äthano-1», 2·,-3', 4^l-tetrahydronaphth-5^l-yloxy)propan-2-ol, i-sec.-Butylamino^-Ce^nitro-i¹, 4'-äthano-1 *, 2», 3¹,-4'-tetrahydronaphth-5 ^f-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(6*-nitro-1H'-äthano-i', 2', 3^f, 4¹-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-tert.-Butylamino-3-(6*-nitro-1', 4'-äthano-1', 2¹, 3^f,-4»-tetrahydronaphth-5·-yloxy)propan-2-ol, i-sec-Butylamino^-ie'-nitro-i ·, 4^f-^ä"thano-1', 2¹, 3',-4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

Beispiel 13

7,9 g 5-(Glycid-3'-yloxy)-6-nitrobenzonorbornan in 50 ml Isopropylamin wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in siedendem Hexan (300 ml) gelöst und abgekühlt, wobei Kristalle von 1-Isopropylamino-3-(6'-nitrobenzonorbornan-5^f-yloxy)-propan-2-ol, Pp. 68 bis 70° G, erhalten wurden.

In entsprechender Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1-tert·-Butylamino-3-(6^f-nitrobenzonorbornan-5'-yloxy)-propan-2-ol, 1-sec.-Butylamino-3-(6 *-nitrobenzonorbornan-5'-yloxy)-propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(8^f-nitrobenzonorbornan-5·-yloxy)-propan-2-ol, 1-tert.-Butylamino-3-(8'-nitrobenzonorbornan-5'-yloxy)-propan-2-ol,

009887/22/, 3 . -16-

1-sec.-Butylamino-3-(8'-nitrobenzonorbornan-5'-yloxy)-propan-2-ol·

Beispiel U

1-Isopropylamino-3-(8'-nitro-1», 4'-äthano-1^f,2·,3',4^ftetrahydronaphth-5¹-yloxy)propan-2-ol in 50 ml Äthanol und 5 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure wurde in Gegenwart von 0,2 g 5 # Palladium auf Kohle unter Atmosphärendruck hydriert. Nach beendigter Absorption von Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert, die Flüssigkeit auf ein geringes Volumen eingedampft und danach mit Äther verdünnt.

Beim Stehenlassen kristallisierte i-Isopropylamino-3-(8'-amino-1^f,4'-äthano-1·,2',3*,4'-tetrahydronapth-5'-yloxy)propan-2-ol-dihydrochlorid, Pp. 265° C (unter Zersetzung).

In entsprechender Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1-Isopropylamino-3-(6'-amino-1',4'-äthano-1»,2*,3¹,4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-tert.-Butylamino-3-(6'-amino-1',4^f-äthano-1·,2',3*,4^ftetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-tert.-Butylamino-3-(8^l-amino-1',4^f-äthano-1',2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-sec.-Butylamino-3-(8'-amino-1',4'-äthano-1',2·,3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-s ec.-Butylamino-3-(6'-amino-1',4'-äthano-1',2',3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(8·-aminobenzonorbornan-5'-yloxy)-propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(6'-aminobenzonorbornan-5'-yloxy)-propan-2-ol.

— 17 — 7/22/13

Beispiel 15

4,6 g 5-(Glycid-3^l-yloxy)-8-acetamido-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 30 ml Toluol und 15 ml Isopropylamin wurde während 15 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 120° C erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen Reaktanten und der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand in Diäthylather und 1 %-igem Ammoniak extraktiv verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Konzentrieren und anschließendes Verdünnen mit Petroläther wurde 1-Isopropylamino-3-(8^f-acetamido-1 *,4^f-äthano-1',2·,3',4'--tetrahydronaphth-5-yloxy)-propan-2-ol, Ip. 157-159° C, erhalten, Folgende V_erbindungen wurden in entsprechender Weise hergestellt:

1-tert.-Butylamino-3-(8'-acetaiaido-1' ,JM-äthano-1 » ,2* ,-3»,4»-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, i-sec.-Butylamino^-Ce'-acetamido-i'_>4^l~äthano-1 *,2',3',4'-tetrahydronaphth-S¹-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(6^f-acetamido-1* ^4'-äthano-1^f,2',3*,4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

Beispiel 16

1-Isopropylamino-3-(8'-amino-1',4^f-äthano-1' _t2^x ,3',4'-tetrahydronaphth-5¹-yloxy)propan-2-ol (3,04 g) wurden in alkoholfreiem Chloroform (15 ml) und Methansulfonsäureanhydrid (1,74 g) während 24 Stunden am Rückfluß erhitzt und danach konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol unikristallisiert, wobei 1-Isopropylamino-3-(8'-methaneulfonamido-1',4'-äthano-1',2',3',4'-tetrahydronaphth-5' -yloxy) pro pan-2-ol-me&iansulf onat, Fp. 190 bis 191° C, erhalten wurde.

- 18 009887/2243

In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-tert.~Butylamino-3-(8^l-methansulfonamido~1' ,4'-äthano-1',2',3 *,4 *-tetrahydronaphth-5 *-yloxy)propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(8'-methansulfonamidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-öl»

1-text.-Butylamino-3-(8»-methansulfonamidobenzonorbornan-5 ^J-yloxy)propan-2-öl,

1-Isopropylamino-3-(8'-äthansulfonamido-1^f,4'-äthano-1·,2',3*,4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(8^l-isopropansulfonamido-1·,4'-äthano-1',2¹,3¹,4^l-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-öl.

Beispiel 17

6,2 g 5-(Glycid-3^!-yloxy)-8-methansulfonamidobenzonorbornan in 60 ml Isopropylamin wurden 8 Stunden am Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene konzentriert. Der pH-Wert des Rückstands in Wasser wurde mit 1 5&-iger Chlorwasserstoffsäure auf etwa 7,7 eingestellt. Das Gemisch wurde 4 mal mit je 75 al Methylenchlorid extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde der Rückstand aus Äthylaeetat-Petroläther umkristallisiert. Es wurde 1-Isopropylamino-3-(8^I-methansulfonamidobenzonorbornan-5^f-yloxy)propan-2-ol, ?p. 140 bis 142° C, erhalten.

Folgende Verbindungen wurde in entsprechender Weise hergestellt:

1-tert.-Butylamino-3-(8·-methansulfonamidobenzonorbornan-5' -yloxy )propan-2-ol.

1-Isopropylamino-3-(8'-methansulfonamido-1',4'-äthano-1' ,2' ,3¹,4^f-tetrahydronaphth-5^l-yloxy)propan_i-2-ol, 1-tert.-Butylamino-3-(8^l-methansulfonamido-1·,4^f-äthano-1',2',3 *,4·-tetrahydronaphth-5'»yloxy)propan-2-ol·

009887/2243 _ 19

Beispiel 18

1 -Isopropylamino-3-( 8 * -aminobenzonorbornan-5^f -yloxy) propan-2-ol in 50 ml wasserfreiem Benzol und 1,1 ml Essigsäureanhydrid wurden während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1 #-igem Ammoniak und Äthylacetat behandelt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1-Isopropylamino-3-(8'-acetamidobenzonorbornan-5^fyloxy)propan-2-ol, Fp. 149 bis 151° C, erhalten wurde In entsprechender Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1-tert.-Butylamino-3-(8'-acetamidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol,

1-see,-Butylamino-3-(8·-acetamidobenzonorbornan-5 * yloxy)propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(6'-acetamidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(8'rpropionamidobenzonorbornan-5* yloxy)propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(8^f-butyramidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(8·-acetamido-1^f,4'-äthano-1',2¹^¹-4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol. 1-Isopropylamino-3-(8^l-propionamido-1',4'-äthano-1',2',3',4·-tetrahydronaphth-5 *-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(6^l-acetamido-1·,4'-äthano-1',2',-3',4·-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

Beispiel 19

¹»3 g 5-(Glycid-3^v-yloxy)-3-chlor-8-acetamidobenzonorbornan und 5 ml Isopropylamin wurden in einem verschlossenen Rohr auf 80° C erhitzt. Nach dem

- 20 7/2243

Eindampfen wurde der Rückstand einer Verteilung zwischen 1 ?6-igem Ammoniak und Äther unterworfen. Die organische Schicht wurde getrocknet und mit einem Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Dabei wurde nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 1-Isopropylamino-3-(3'-chlor-8'-acetamidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol-hydrochlorid erhalten. In entsprechender Weise wurden folgende' Verbindungen hergestellt:

1-Isopropylamino-3-(2'-chlor-8*-acetamidobenzonorbornan-5¹-yloxy)propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(3^f-chlor-8'-methansulfonamidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(2'-chlor-8'-me thansulfonamidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

Beispiel 20

5 g 5-(Grlycid-3'-yloxy)-8-methylsulfonyl-1,4-äthano-1,2,3,4-naphthalin mit dem Schmelzpunkt 157 bis 159° G, das nach der Methode des Beispiels 1 erhalten worden war, wurden in 25 ml Isopropylamin während 12 Stunden gerückflußt. Durch Eindampfen wurde 1-Isopropylamino-3^.(8«-methylsulfonyl-1 ' ,4'-äthano-1 · ,2 ' ,3' ,4^f-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, Fp. 120 bis 122° C erhalten.

Folgende Verbindungen wurden in entsprechender Weise hergestellt:

1-tert.-Butylamino-3-(8-methylsulfonyl-1,4-äthano-1',2',3'»4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(8'-methylsulfinyl-1·,4'-äthano-1^f,2',3 *,4'-tetrahydronaphth-5¹-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(8'-methylthio-1',4'-äthano-1·,2 *,3',4¹-tetrahydronaphth-5'-

- 21 0 0 9 8 8 7 / 2 2 U 3

Beispiel 21

1»5 g 1-Isopropylamino-3-(8'-amino-1^J,4'-äthano-1·,2·,3·, 4'-tetrahydronaphth-5^f-yioxy)propan-2-ol in 25 ml Äthanol wurde mit 38 #-igem Formaldehyd (0,5* ml) und 0,2 g 5 % Palladium auf Kohle behandelt und in einer Parr-Vorrichtung unter einem Druck von 3 at hydriert. Wenn die Absorption des Wasserstoffes beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Ather-Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei 1-Isopropylamino-3-(8^f-methylamino-i',4'-äthano-1♦,2^f,3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol- dihydrochlorid erhalten wurde.

In entsprechender Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1-Isopropylamino-3-(6'-methylamino-1',4'-äthano-1 *,2',3^f,4^f-tetrahydronaphth-5'-yloiy)propan-2-ol, 1-tert.-Butylamino-3-(8^l-methylamino-1',4^r-äthano-1 *■,2·»3',4'-tetrahydronaphth-5^f-yloxy)propan-2-ol, 1-sec.-Butylamino-3-(8'-methylamino-1',4'-äthano-1·,2·,3'_t4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(8'-methylaminobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(6'-methylaminobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

Beispiel 22

4,1 g 5-Hydroxy-8-methoxy-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 20 ml Epichlorhydrin und 0,5 ml Piperidin wurde während 10 Stunden auf 100° 0 erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wurde verdampft und der in Äther aufgenommene Rückstand mit Wasser gewaschen. Durch Konzentrieren der ätherischen Phase

009887/2243

wurde rohes 1-Chlor-3-(8^l-methoxy-1·,4^f-äthano-1 * ,2 *,3* »4^f-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol im Rohzustand erhalten, das in 30 ml Toluol und 15 ml Isopropylamin im verschlossenen Rohr während 24 Stunden auf 120° C erhitzt wurde. Durch übliche Aufarbeitung wurde nach dem Umkristallisieren aus ligroin 1-Isopropylamino-3-(8'-methoxy-i*,4*—äthano-1',2·,3',4'-te trahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol erhalten.

In entsprechender Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1-Isopropylamino-3-(6'-methoxy-1',4'-äthanO-1^f,2»,3',4^ftetrahydronaphth-5^f-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(8·-methoxybenzonorbornan-5'-yloxy) propan-2-ol,

1-Isopropylamino-3-(6'-methoxybenzonorbornan-5^f-yloxy)-propan-2-ol.

Beispiel 23

9 g S-CGlycid^'-yloxyJ-e-chlor-i^-äthano-i,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 40 ml Isopropylamin wurden 15 Stunden gerückflußt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Amins wurde der Rückstand mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei i-Isopropylamino-3-(8·-chlor-1·,4'-äthano-1»,2«,3 *,4^f-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol-hydrochlorid, Fp. 144 bis 146° C erhalten wurde.

In entsprechender Welse wurden folgende Verbindungen hergestellt:

1-tert.-Butyl-3-(8«-chlor-1·_t4'-äthano-1«,2·,3»,4»- tetrahydronaphth-5 *-yloxy)propan-2-ol, 1-Isopropylamino-3-(8»-fluor-1·_s4»-äthano-1»,2»,3%4'-tetrahydronaphth-5^f-yloxy)propan-2-ol,

- 23 009887/2 243

i-Isopropylamino^-Ce'-brom-i',4'-äthano-1',2»,3*,4'-tetrahydronaphtli-5^l-yloiy)propan-2-ol.

Beispiel 24

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden H g 5-Hydroxy-8-(N,N-dimethylamino)-sulfonyl-1,4-äthano- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Fp. 182 Ms 184° C) in 5-(Glycid-3'-yloxy)-8-(N,N-dimethylamino-sulfonyl-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin übergeführt, das während 12 Stunden mit 50 ml Isopropylarain gerückflußt wurde* Dabei wurde 1-Isopropylamino-3-[β*-(N,N-dimethylamino)sulfonyl-1',4'-äthano- 1', 2', 3', 4' -tetrahydronaphth-5' -yloxy^J propan^2-ol, Fp. 100 bis 130° C erhalten.

Beispiel 25

5,3g 5-Hydroxy-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 50 ml Dimethylformamid und 4,9 g Natriummethoxyd wurden während einer Stunde auf 50° C erhitzt und danach das noch warme Gemisch mit 1-tert.-Butylamino-3-chlorpropan-2-ol-hydrochlorid behandelt und 5 Stunden bei 120 bis 125° 0 belassen. Nach dem Entfernen des Dimethylformamids im Vakuum wurde der Rückstand einer Verteilung zwischen 5 #-iger Chlorwasserstoff säure und Äther unterworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10 #-igem Natriumhydroxyd alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und mit einem Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert ■" ·'. und aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Dabei wurde 1-tert.-Butylamino-3-(1',4'-äthano-1',2¹,3^!,4^ftetrahydronaphth-5^f-yloxy)propan-2-ol, Fp. 167 bis 169° C erhalten.

009887/2243

Claims

- 24 Patentansprüche

Amin der allgemeinen Formel

(OH₂).

OCH₉CH(OH)CH₉IiR²R³

.1

in der R und R für gleiche oder verschiedene Reste stehen und ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine G^ ,-Alkyl-, Cj ^-Alkoxy-, Nitro-, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, C, g-Alkansulfonamido-, C^g-Alkylthio-, C^g-Alkylsulfinyl-, C-j_g-Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel R R NSOp-, in der R und R gleiche oder verschiedene Reste darstellen und für Wasserstoffatome oder G^ r-Alkylgruppen stehen. , oder eine Gruppe der Formel CH₃(CH₂)_nCON(R⁶)- bedeuten, in der η 0 oder eine ganze Zahl von 1 "bis 6 und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,

χ 1 oder 2,

p
R ein Wasserstoff atom, eine G,. ^-Alkyl- oder ©ine

Benzylgruppe, und

R ein Wasserstoffatom oder eine G^_^_Q-Alkyl- oder eine Benzylgruppe bedeuten,

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieses Amins.

2. Amin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS R ein Wasserstoffatom und R eine Isopropyl- oder tert.-Butyl-Gruppe "bedeutet.

- 25 -

0 0 9 8 8 7 / 7 ?. /, 3

3. Amin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Chloratom, eine Acetamido- oder Methansulfonamidogruppe bedeutet.

4. Amin nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylsulfonylgruppe steht.

5. Amin nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und/oder R eine Mono- oder Di(C₁,-alkyl)-aminogruppe darstellt.

6. Amin nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die 3~Amino-2-hydroxypropoxygruppe in 5-Stellung steht.

7. Amin nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form des Hydrochloride, Fumarate oder Citrats vorliegt.

8. 1-Isopropylamino-3-(benzonorbornan-6 ^f-yloxy)propan-2-ol.

9. 1-Isopropylamino-3-(benzonorbornan-5'-yloxyipropan-2-ol.

10. 1-Isopropylamino-3-(3'-chlorbenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

11. 1-Isopropylamino-3-(2^l-methylbenzonorbornan-5^lyloxy)propan-2-ol.

12. 1-Iiopropylamino-3-(3'-methoxybenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

- 26 -009887/2243

13. 1-tert.-Butylamino-3-(benzonorboraan-5'-yloxy)-propan-2-ol.

14. 1-IsolDutylamino-3-(benzonorbornan-5^ll-yloxy)propan-2-ol.

15. 1-s ec.-Butylamino-3-(benzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

16. 1-Diäthylamino-3-(benzonorbornan-5^f-yloxy)propan-2-ol,

17. 1-Isopropylamino-3-(2'-aminobenzonorbornan-5^fyloxy)propan-2-ol.

18. 1-Isopropylamino-3-(3'-aminobenzonorbornan-5^f-yloxy)-propan-2-ol.

19. 1-Isopropylamino-3-(3^l-iaethansulfonaiaidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

20. 1-Isopropylaiaino-3-(2 '-methansulf onamidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

21. 1-Isopropylamino-3-(1',4'-äthano-1»,2»,3¹,4*-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

22. 1-tert.-Butylamino-3-(1·,4'-StHaHo-1«,2*,3»,4^f-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

23. 1-Isobutylamino-3-(1%4^t-äthan©-1%2ⁱ,3^l,4^l--tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-oI«

- 27 009887/2243

24. 1-sec.-Butylamino-3-(1^f ,V-athano-i ',2«,3 \4'-tetrahydronaphth-5^f -yloxy j propan-2-ol.

25. i-Isopropylamino^-O'^'-äthano-i'^' ,3^f,4'-t etraiiydronaphtli-6 *-yloxy) propan-2-ol.

26. 1-Isopropylamino-3-(8'-nitro-1',4¹-äthano-

1 ■· ,2¹,3^f ^'-tetrahydronaphth-^'-yloxyJpropan^-ol.

27. i-Isopropylamino^-Ce'-nitro-i',4'-äthano-

1',2',3 *,4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-d..

28. 1-tert.-Butylamino-3-(8'-nitro-1^f,4^f-äthano-

1»,2* ,3¹,4'-tetraliydronaphth-5^t-yloxy)propan-2-ol.

29. 1-sec.-Butylamino-3-(8^t-nitro-1',4'-äthano-

1 *, 2^J,3' 14·' -tetrahydronaphth-5' -yloxy)propan-2-ol.

30. I-Isopropylamino^-Ce¹-amino-1' ,4'-äthano-

1 *,2^f,3',4¹-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

31. i-Isopropylamino^-Ce'-acetainido-i · ,4'-äthano-

1 *,2·,3^f,4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

32. 1 -Isopropylamino-3--(8' -propionamido-1', 4'-äthano-1',2·,3'> 4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

33. 1-Isopropylamino-3-(8'-'butyraiaido-1 * ,4¹-äthano-

1·,2*,3',4·-tetrahydronaphth-5-·yloxy)propan-2-ol.

34. 1-Isopropylamino-3-(8·-methansulfonamido-1',4^fäthano-1»,2·,3 *»4*-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-propan-2-ol. .

- 28 -00988777243

35· i-Isopropylamino-iJ-ie'-äthanosulfonamido-i·,4^fäthano-1* ,2* ,3' ,4¹-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-propan-2-ol.

36. 1-tert.-Butylamino-3-(8^l-acetamido-1^f ,^••-ä . 1^l,2^t,3^f,4^l -tetrahydronaphth-5' -yloxy) propan-2-ol

37· 1-tert.-Butylamino-3-(8^l-methansulfonamido-1 ¹ ,4'-äthano-1^f,2',3',4'-tetrahydronaphth-5 *-yloxy)-propan-2-ol.

38. 1-Isopropylamino♦3-(8'-nitrobenzonorbornan-5^fyloxy)propan-2-ol.

39. i-tert.-Butylamino-S-Ce¹-nitrobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

40. 1-Isopropylamino-3-(8^l-aminobenzonorbornan-5^lyloxy)propan-2-ol.

41· 1-Isopropylamino-3-(8^l-acetamidobenzonorbornan-^5* yloxy)propan-2-ol.

42. 1-Isopropylamino-3-(8^l-methansulfonamidobenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol.

43. 1-Isopropylamino-3-(2'-chlor-8^l-acetamido-1',4^fäthano-1',2 *,3^f,4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-propan-2-ol.

U 1-Isopropylamino-3-(3'-chlor-8^l-acetamido-1',4* äthano-1',2♦,3',4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)-

propan-2-ol,

0098 8 7 /??A3

·" 29 —

45· 1-Isopropylamino-3-(2·-chlor-8»-methansulfonamldo-

1 *, 4*-äthano-1 · _f 2 · ,3» ^»-tetrahydronaphth-S·-
yloxy)propan-2-ol.

46. 1-Isopropylamino-3-(3'-ChIOr-S¹-methansulfonamido-1»,4^f-äthano-1',2«,3^! ,^'-tetrahydronaphth-S^-yloiy)· propan-2-ol.

47 * 1-Isopropylamino-3-( 3' -ehlor-8' -acetamidofcenzonorbornan-5'-yloxy)propan-2-ol·

48. 1-Isopropylamino-3-(3'-chlor-8'-methansulfonamidobenzonorl3ornan-5 * -yloxy)propan-2-ol.

49. 1-Isopropylamino-3-(8^f-methoxy-1' ^

3^f,4'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

50« i-Isopropylamino-S-CS^-methoxybenzonorbornan-S'-yloxy)propan-2-ol.

51. 1-Isopropylamino-3-(8'-methylsulfinyl-1',4'-äthano 1^f,2 *,3',4·-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol·

52.1-Isopropylamino-Ce *-methylsulfonyl-1»,4'-äthano-1',2 *,3',4^f-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

53. 1-Isopropylamino-3-(8'-iiethylthio-1' _f4-*-äthano*

1 ^Λ,2^f,3'14-'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol.

54. 1-Isopropylamino-3-(8 *-methylamino-1·,4^f-äthano-

1 ^% 12·,3^f»4^f-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol·

1♦,2'13'14·'-tetrahydronaphth-5'-yloxy)propan-2-ol·

009887/2243 "³⁰ "

56. i-Isopropylamino-3-L8^l-(N,N-dimetliylamino)sulfonyl-1«,4*-äthano-1«,2«,3«,4 ^l -te trahydronaphth-5·-yloxyj propan-2-ol.

57. Verfahren zur Herstellung eines Amins nach Anspruch 1 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III)

OCH₂CH-

CH₂

(II)

OCH₂CH(OB)CH₂X

in der R und R die genannte Bedeutung haben_f und X für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR R , in der R und R^ die genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

-31 -

009887/2243

ORIGINAL INSPECTED

in der R und R die genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

XOH₂CH(GH)OH₂NR²R³ (V)

2 3
umsetzt, in der R , R und X die genannte Bedeutung haben, oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

0-CH₂-CO-OH₂X (VI)

in der R und R die angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der all-

2 3 2 3

gemeinen Formel HNR R umsetzt, wobei R und R die genannte Bedeutung haben, und anschließend die Ketogruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Nitrogruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Aminogruppe ist, katalytisch reduziert, die erhaltene Verbindung danach ggfs. unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Alkansulfonamidogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CHa(CH₉) CON(R )-Jsi;in der η und R

lj Cm ΛΛ

die genannte Bedeutung haben, acyliert, oder

(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R eine Aminogruppe bedeutet, mit Formaldehyd zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, in der R eine Methylaminogruppe darstellt, und die durch Reaktion (a) bis (e) erhaltene

9887/^7^3

- 32 -

Verbindung der allgemeinen Formel (I) ggfs. mit einer geeigneten Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Salz umsetzt.

58. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch den Gehalt eines Amins der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 bis 56*

59. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem einen pharmazeutisch geeigneten Träger oder ein pharmazeu-

w tisch geeignetes Verdünnungsmittel enthält.

009887/?? £ 3