BR112014030060B1

BR112014030060B1 - Compostos de tetra-hidropirazolopirimidina, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos, mistura racêmica e usos terapêuticos dos mesmos

Info

Publication number: BR112014030060B1
Application number: BR112014030060-7A
Authority: BR
Inventors: Lynn D. Hawkins; Roch Boivin; Eric Carlson; Atsushi Endo; Hans Hansen; Sally Ishizaka; Matthew Mackey; Sridhar Narayan; Takashi Satoh; Shawn Schiller
Original assignee: Eisai R&D Management Co., Ltd
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2013-05-31
Publication date: 2022-05-31
Also published as: IL268013B1; CL2014003278A1; PE20150220A1; AU2013267204A8; AU2013267204A1; MY172926A; WO2013181579A2; AU2017204586A1; AU2013267204B8; US20160030430A1; US9446046B2; UA113440C2; PT2855476T; HUE040562T2; IL268013B2; CN107344941A; HRP20181889T1; EP2855476B1; JP6619829B2; PH12014502660B1

Abstract

COMPOSTOS DE TETRA-HIDROPIRAZOLOPIRIMIDINA. As modalidades da presente descrição referem-se a compostos de tetrahidropirazolopirimidina que atuam como antagonistas ou inibidores de receptores do tipo Toll 7 e/ou 8, e a seu uso em composições farmacêuticas eficazes para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e nefrite lúpica.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS CORRELATOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos No. 61/654.023, depositado em 31 de maio de 2012.

ANTECEDENTES Campo da Divulgação

[002] As modalidades da presente divulgação referem-se a compostos de tetra-hidropirazolopirimidina ("THPP") e agentes farmacêuticos que compreendem um ou mais desses compostos como ingrediente(s) ativo. Mais particularmente, as modalidades da presente descrição referem-se a um composto de THPP que atua como um antagonista ou inibidor de receptores do tipo Toll (TLR) 7 e 8, e a seu uso em uma composição farmacêutica eficaz para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e nefrite lúpica.

Descrição da Técnica Relacionada

[003] O lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite lúpica e doenças autoimunes são caracterizados por inflamação e danos nos tecidos. Por exemplo, SLE pode causar danos à pele, fígado, rins, articulações, pulmões, e o sistema nervoso central. As pessoas que sofrem com SLE podem apresentar sintomas gerais como fadiga extrema, dor nas articulações e inchaço, febre inexplicável, erupções cutâneas, e disfunção renal. Devido ao envolvimento de órgãos diferir entre os pacientes, os sintomas podem variar. O SLE é uma doença predominantemente de mulheres mais jovens, com início pico entre 15-40 anos de idade e uma prevalência aproximada de 10 vezes maior em mulheres versus homens.

[004] Os tratamentos atuais para SLE tipicamente envolvem fármacos imunomoduladores, tais como a hidróxi-cloroquina, prednisona e ciclofosfamida. Todos estes fármacos podem ter efeitos secundários que limitam a dose.

BREVE SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO

[005] As modalidades da divulgação fornecem compostos e métodos de uso para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições caracterizadas pela ativação do receptor do tipo Toll 7 ou 8 em pacientes. Uma modalidade apresenta um composto de fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo ou misturas de estereoisômeros do mesmo, em que R1 é piperidinil opcionalmente substituído, piridil opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído, pirroldinil opcionalmente substituído, tiazolil opcionalmente substituído, 1,4-dimetiltiazolil, 2-etil-4-metiltiazolil, 2-isopropiltiazol-5- il, tiazolil, 3-etiltiazol-5-il, 1-metilssulfonilpiperidin-4-il, ou R1 é -C(O)Z, onde Z é piperazinil opcionalmente substituído, piridil opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído, (S)-2-(3-etilpiperazin-1- il), pirrolopirrolil opcionalmente substituído, piperidin-3-ilamino, ou, RI é

, onde R13 é H, pirazolil opcionalmente substituído, imidazolil opcionalmente substituído, benzil, 3-hidróxi-butil, 3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil, amida, metilamida, etilamida, piridil opcionalmente substituído, metilssulfonil, (1-metilimidazol-2-il)metil, (1,5-dimetilimidazol-4-il)metil, (1-metilpirrol- 2-il)metil, ou onde R13 é C(O)W, onde W é -N(CH3)2, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído, pirazolil opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído, ou morfolinil opcionalmente substituído, ou, R1 é

, onde R14 é -C(O)CH3, H, ou (1-metilpirrol-2-il)metil,

piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído, pirazolil opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído, ou Ri é

, onde A, B, e D podem ser todos carbono, ou onde dois de A, B, e D são carbonos e o outro é nitrogênio, ou onde um de A, B, e D é carbono e os dois restantes são nitrogênios; e quando A é nitrogênio R4 está ausente, quando B é nitrogênio R2 está ausente, e quando D é nitrogênio R3 está ausente; e em que R2 é H, -CH3, ou F, ou, com R3 e os átomos nas posições a e b, forma uma piridina opcionalmente substituída ou um pirazol; e em que R3 é H, F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -OH, -NH2, metilssulfonil,

e os átomos em b e c, forma um benzeno opcionalmente substituído, imidazol opcionalmente substituído, pirazol opcionalmente substituído, pirazolidina opcionalmente substituída, imidazolidina opcionalmente substituída, isotiazol HN NH opcionalmente substituído,

ou, com R2 e os átomos em a e b, forma uma piridina opcionalmente substituída ou pirazol opcionalmente substituído; e em que R4 é F, -CN, -OCH3, -OEt, H, Cl, Br, -NH-C(O)-CH-(CH3)2, -N(CH3)2, -CH3,

- piperazinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, pirazolil opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído, 4-hidróxi-piperizin-1-il, piperidinil opcionalmente substituído não fixos a um grupo de fenil através de um nitrogênio, ou, com R3 e os átomos em b e c, forma um anel de pirazol /b \c opcionalmente substituído ou

, ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um pirazol opcionalmente substituído ou um pirrol opcionalmente substituído, ou, R4 é -(q)-C(O)X, onde q é uma ligação simples, é -NH-, ou é -CH2-, e onde X é -NR11R12, onde R11 e R12 são ambos H, ambos -CH2CH3, ou ambos -CH3, ou onde um de R11 e R12 é H e o outro é 1,1-dimetiletil, ciclobutil, ciclopropil, alquil inferior, álcool metílico, álcool etílico, álcool propílico, ciclobutilmetil; 2,3-di-hidróxi-propil, benzil, azetidinil, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído, pirazolil opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído, azetidinil opcionalmente substituído, -CH2-NH-CH3, álcool, -OCH3, ou

onde X é pirrolidinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, ou morfolinil opcionalmente substituído,

em que R5 é H, F, Cl, -CH3, -OCH3, pirrolil, -CH2OH, -NH2, -OH,

, ou, com R4 e os átomos em c e d, forma um benzeno opcionalmente substituído, um pirazol opcionalmente substituído, um piperidinil opcionalmente substituído, um piperazinil opcionalmente substituído, ou um pirrol opcionalmente substituído, ou, com R6 e os átomos em d e e, forma uma piridina opcionalmente substituída, ou R5 é C(O)Y, onde Y é -NH2, -N(CH3)2, piperazinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído, pirazolil opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído,

e em que R6 é H, F, -CH3, -CF3, ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um benzeno opcionalmente substituído ou um pirazol opcionalmente substituído; e em que R7 é H, -CF3, -CHF2, -CF2CH3, -CH3, ou -C(CH3)3; e em que

[006] Em algumas modalidades da presente divulgação uma ou mais condições são aplicadas. Estas dificuldades tipicamente excluem um ou mais compostos que poderiam, de outro modo, ser incluídos dentro de um gênero indicado. Ao rever as condições abaixo, deve-se entender que o inverso também é verdadeiro. Por exemplo, se uma condição indica que quando R4 é F; então R2 não é CH3 ou F, então, também é verdade que, quando R2 é selecionado para ser CH3 ou F, então R4 não é F. Também irá ser notado que quando a condição é apresentada como uma série de indicações, as indicações posteriores não estão relacionadas a menos que diretamente apresentadas como condições em outras partes do documento. Por exemplo, se uma condição indica que quando R4 é F: R2 não é -CH3 ou F; e R3 não é -CH3, então a implicação não deve ser feita a partir da indicação isoladamente de que quando R3 é -CH3, então R2 não é CH3 ou F.

[007] Uma ou mais das seguintes condições pode ser aplicada em várias modalidades aqui apresentadas: quando R4 é F: R2 não é -CH3 ou F; R3 não é -CH3, -CN, F, Cl, ou -OCH3; R5 não é -CH3, F, Cl, ou -OCH3; e R6 não é -CH3 ou F; quando R4 é Cl: R2 não é F; R3 não é F ou -CN; R5 não é F, -CN, ou - C(O)N(CH3)2; R6 não é -CF3 ou F; D não é nitrogênio; e quer R5 é -C(O)NH2 ou um de R2, R3, R5, e R6 é -CH3; quando R4 é -CH3: R3 não é F; R5 não é F; e R5 e R6 não formam uma pirimidina junto com os átomos em d e e; quando R4 é -OCH3: R2 não é F; R3 não é Cl ou -OCH3, R5 não é Cl ou - OCH3; e R6 não é F ou -CF3; quando R4 é -CN: R2 não é F; R3 não é Cl, F, ou -OCH3, R5 não é Cl, F, ou -OCH3; e R6 não é F; quando R4 é -OCH2CH3: R3 não é Cl ou F; R5 não é Cl ou F; e R6 não é - CF3;

: R3 não é H ou F; e R5 não é H ou F; : pelo menos um de R2, R3, R5, e R6 não é H; : R3 não é F; e R5 não é F; quando R2 é F: R3 não é -OCH3 ou F; R5 não é -CN; e pelo menos um de R3, R4, R5, e R6 não é H; quando R2 é Cl: R3 não é F; quando R2 é -CH3: R3 não é Cl; pelo menos um de R3, R4, R5, e R6 não é - CH3; e R4 e R5 não formam um pirazolil com os átomos em c e d; quando R3 é -OCH3: R2 não é F; e R6 não é F; quando R3 é F: R2 não é -

; e X não é quando R3 é Cl: R5 não é Cl; R11 não é benzil; e R12 não é benzil; quando R5 é Cl, R6 não é -CH3; R11 não é benzil; e R12 não é benzil; quando R5 é F ou -OCH3: R6 não é F; quando R6 é F: pelo menos um de R2, R3, R4, e R5 não é H; quando R3 e R5 são H: R11 não é ciclopropil; e R12 não é ciclopropil; quando R9 é Cl, R1 não é um grupo de amida; quando B é nitrogênio e A e D são carbonos: R4 não pode ser -CN ou

quando R7 é –CHF2 e R4 é

então R4 não tem a estequiometria absoluta

em que, quando R8 é

então as seguintes condições têm efeito: quando R4 é F: pelo menos um de R2, R3, R5, e R6 não é H; R3 não é C(O)N(CH3)2; e R5 não é C(O)N(CH3)2; quando R4 é Cl: pelo menos um de R2, R3, R5, e R6 não é H; quando R3 é F: R4 não é C(O)NHCH2CH2CH2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH2CH2CH3, ou C(O)NHC(CH3)3; R4 não é C(O)NHCH2CH2CH2OH, C(O)NHCH(CH3)2, -CN, ou

quando R2 é F: R5 não é –C(O)NH2; quando R2 é –CH3, R4 e R5 não formam um pirazol com átomos em c e d; e quando B é nitrogênio, R3 e R4 não formam um imidazol opcionalmente substituído com os átomos em b e c; e em que, quando R8 é

então seguintes condições têm efeito: R4 não é –CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -NHC(O)CH(CH3)2, ou

quando R4 é C(O)NHCH3, pelo menos um de R2, R3, R5, e R6 não é H; quando R4 é –OCH3: R3 não é F ou –CH3; e R5 não é F ou –CH3; quando R4 é

: R3 não é Cl; e R5 não é Cl; quando R4 é –C(O)NHCH(CH3)2 ou –C(O)N(CH2CH3)2: pelo menos um de R3 e R5 não é H; R5 não é –C(O)NH2; e R6 não é –CF3.

[008] Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) tem a estequiometria absoluta estabelecida na fórmula (II): Fórmula (II)

com a condição de que, quando R8 é

as seguintes condições têm efeito: quando R3 é F, R4 não é

quando R5 é F, R4 não é

quando R3 é –CH3, R4 e R5, com os átomos em c e d, não formam

[009] Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) tem a estequiometria absoluta estabelecida na fórmula (III):

com a condição de que quando R8 é

R4 não é

com a condição de que quando R8 é

condições têm efeito: quando R2 é -CH3: R3 e R4 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em b e c; quando R2 é –CH3: R4 e R5 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em c e d; quando R2 é F: R4 não é C(O)NH2; R3 e R4, com os átomos em b e c, não formam

R3 e R4, com os átomos em b e c, não formam quando R3 é F: R4 não é

ou –C(O)NH2; quando R3 é –CH3: R4 e R5 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em c e d; R4 não é -C(O)NHCH2CH2CH2OH;

R4 não é –CN ou

quando R5 é –CH3, R3 e R4 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em b e c; quando R5 é Cl: R4 não é –C(O)NH2; quando R5 é F: R4 não é C(O)NH2; R5 não é pirazolil; quando R6 é –CH3: R4 e R5 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em c e d; e quando B é nitrogênio, R4 não é –C(O)NHCH3.

[010] Em uma modalidade, R1 é piperidinil ou piridil; R7 é –CF3; R8 é

; e R9 é F, Cl, Br, ou I.

[011] Em uma outra modalidade, R1 é -C(O)Z, onde Z é piperazinil, piperidinil, pirrolopirrolil, ou piperidinil propil; R7 é –CF3; R8 é

[012] Em uma outra modalidade, R1 é

[013] Em uma outra modalidade, R1 é

R2 é H, -CH3, ou, com R3, forma

; R3 é H ou, com R2, forma

ou, com R4, forma

R4 é H, -CH3, -NHC(O)NH2, ou, com R3, forma

R5 é H; R6 é H; R7 é –CF3; R8 é

; e R9 é H.

[014] Em uma outra modalidade R1 é

; R2 é H, F, ou – CH3, R3 é H ou F; R4 é -(q)-C(O)X, onde q é uma ligação ou -CH2-, e X é piperazinil fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, pirrolidinil fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, pirrolopirrolil fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, azetidinil fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, ou

ou X é -NR11R12, onde um de R11 e R12 é H e o outro é pirrolidinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído, ou azetidinil opcionalmente substituído; R5 é H ou C(O)Y, onde Y é, -NH(CH3)2, piperazinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído,

R6 é H, R7 é –CHF2, R8 é

e R9 é H.

[015] Em uma modalidade adicional, Ri é

onde A, B, e D podem ser todos carbono, ou onde dois de A, B, e D são carbonosos e o outro é nitrogênio, e quando A é nitrogênio R4 está ausente, quando B é nitrogênio R2 está ausente, e quando D é nitrogênio R3 está ausente; R2 é H; R3 é H ou -CH3; R4 é - C(O)X, onde X é piperazinil opcionalmente substituído, ou X é -NR11R12, onde R11 e R12 são H, ou onde um de R11 ou R12 é H, e o outro é piperidinil, pirrolidinil, ou -CH3; R5 é –OCH3, H, ou Cl; R6 é H, R7 é –CF3, R8 é

e R9 é H.

[016] Em uma modalidade adicional, R1 é

onde A, B, e D são carbonos; R2 é H, -CH3, ou F, ou, com R3 e os átomos nas posições a e b, forma um pirazol opcionalmente substituído;

R3 é H, F, Cl, -CN, -CH3,

ou, com R4 e os átomos em b e c, forma pirazol opcionalmente substituído ou

ou, com R2 e os átomos em a e b, forma um pirazol opcionalmente substituído; R4 é -CN, -CH2OH, H,

R4 é -CN, -CH2OH, H,

anel de pirazol opcionalmente substituído ou

, ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um anel de pirazol opcionalmente substituído, ou R4 é -(q)-C(O)X, onde q é uma ligação, e onde X é –NR11R12, onde R11 e R12 são ambos H, ou onde um de R11 e R12 é H e o outro é 1,1- dimetiletil, ciclobutil, ciclopropil, alquil inferior, C1-3 álcool, ciclobutilmetil; 2,3-dihidróxi-propil, benzil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, metilazetidinil, pirazolil, piperazinil, álcool, -OCH3, ou

ou onde X é um piperidinil opcionalmente substituído fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, piperazinil opcionalmente substituído fixo Petição 870190118380, de 14/11/2019, pág. 31/211 19/149 através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, pirrolidinil opcionalmente substituído fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, ou azetidinil opcionalmente substituído fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4,

R5 é H, ou, com R4 e os átomos em c e d, forma um benzeno opcionalmente substituído, um pirazol opcionalmente substituído, ou, com R6 e os átomos em d e e, forma uma piridina opcionalmente substituída, ou R5 é C(O)Y, onde Y é –NH2, - NH(CH3)2, piperazinil opcionalmente substituído fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R5, piperidinil opcionalmente substituído fixo através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R5,

R6 é H, F, -CH3, ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um pirazol opcionalmente substituído;

[017] Uma outra modalidade inclui um composto de fórmula (IV)

Fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo ou misturas de estereoisômeros do mesmo, em que: R7a é H ou F; e em que O anel A é:

em que Y1 e Y2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-, e em que cada um de Y1 e Y2 é opcionalmente substituído por C1-3 alquil;

em que X1, X2, e X3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CH- e N;

em que X é N ou -CH- opcionalmente substituído por Petição 870190118380, de 14/11/2019, pág. 33/211 21/149 –CH3, F, ou Cl, e em que R9 é -C(O)Z, em que Z é 2, 3-di-hidróxi-propilamina; uma diamina cíclica de cinco a sete membros que está opcionalmente em ponte ou opcionalmente substituída em um átomo de carbono com um alquil inferior; uma biciclodiamina de sete a dez membros; uma espirodiamina de sete a onze membros; -NH substituído com uma amina cíclica de quatro a sete membros opcionalmente substituída com - NH2; -OH; -CH2NHR, em que R é H ou alquil inferior; -NH substituído com um espiroalcano de sete a onze membros opcionalmente substituído com –NH2; ou R9 é CH3NHC(O)-, e um átomo de carbono no anel de aril ao qual R9 é fixo é substituído com um de –CH3, F, ou Cl; R9 é (CH3)2CHNHC(O)-, e um átomo de carbono no anel de aril ao qual R9 é fixo é substituído com um de –CH3, F, ou Cl; ou R9 é (CH3)3CNHC(O)- e um átomo de carbono no anel de aril ao qual R9 é fixo é substituído com um de –CH3, F, ou Cl; ou R9 é

em que a piperazina está opcionalmente em ponte ou substituída com alquil inferior e R10 é H ou –CH3; ou R9 é

em que n é 1-3 e a diamina cíclica está opcionalmente em ponte ou substituída com alquil inferior; ou R9 é

em que n é 1-4; ou R9 é –NHC(O)NH2, -CH2C(O)NH- em que o nitrogênio é substituído com uma amina cíclica de quatro a sete membros; -CH2-C(O)- em que o carbonil é substituído com uma biciclodiamina de sete a dez membros; e uma amina cíclica de quatro a sete membros substituída com –CH2C(O)NH2; ou

em que X é N ou -CH- em que o C é opcionalmente substituído por –CH3, F, ou Cl, e em que R10 é –C(O)NH- em que o nitrogênio é substituído por uma amina cíclica de quatro a sete membros; -C(O)- substituído por uma biciclodiamina de sete a dez membros; -C(O)- substituído por uma espirodiamina de sete a onze membros; pirazol; [1,2,4]oxadiazol opcionalmente substituído por -CH3 em um átomo de carbono de oxadiazol; -NHC(O)CH3; -CH2- substituído por uma piperazina; -CH2- substituído por uma piperazina incluindo um substituinte de metil; -C(O)- substituído por uma diamina cíclica de cinco a sete membros; -C(O)NHCH2- em que o -CH2- é substituído por azetidina; ou -C(O)- substituído com uma amina cíclica de cinco a sete membros em que a amina inclui um substituinte –NH2; ou cianofenil; isoquinolina; ciclo-hexeno substituído com –NH2 na posição 4’; 1,4-dimetilindazol-5-il; 1,6-dimetilindazol-5-il; ciclo-hexeno substituído com espiropiperidina na posição 4’; 1-piperidinopirazol; ou o-metóxi piridina.

[018] Em uma modalidade adicional, um composto ou sal farmaceuticamente eficaz do parágrafo anterior desta divulgação tem uma IC50 menor que ou igual a 100 nM contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293. Em uma modalidade adicional a IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 é medida por (1) plantação de células da linhagem de células HEK-293 que expressam estavelmente TLR7 no meio Eagle modificado por Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal a uma densidade de 2,22X105 células/ml em uma placa de 384 poços e incubação durante 2 dias a 37°C, 5% CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e incubação das células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (InvivoGen) a 3ug/ml e incubação das células durante aproximadamente 20 horas; e (4) quantificação de Ativação de repórter dependente de NF-kappaB através da medição da luminescência..

[019] Uma modalidade adicional inclui um composto de fórmula IV, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A é:

em que X4 é -CH- ou N; e em que Z é piperazina, opcionalmente em ponte ou substituída em um carbono por –CH3; hexahidropirrolo[3,4]pirrol; uma amina cíclica de quatro a sete membros substituída com – OH ou –NH2; ou -NH- substituído com uma amina cíclica de quatro a sete membros;

em que X5 é -CH- ou N; e em que R é pirazol; [1,2,4]oxadiazol opcionalmente substituído por um –CH3 em um carbono de oxadiazol; ou -C(O)NH- substituído em seu nitrogênio por uma amina cíclica de quatro a sete membros;

1,4-dimetilindazol-5-il; 1,6-dimetilindazol-5-il; 1-piperidinopirazol; ciclohexeno substituído com –NH2 na posição 4’; ciclo-hexeno substituído com espiropiperidina na posição 4’; ou 2-metóxi piridina-4-il.

[020] Em uma modalidade adicional o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do parágrafo anterior desta divulgação tem uma IC50 menor que ou igual a 20 nM contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293. Em uma modalidade adicional o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do parágrafo anterior desta divulgação tem uma IC50 menor que ou igual a 100 nM contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293. Em uma modalidade adicional a IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 é medida por (1) plantação de células da linhagem de células HEK-293 que expressam estavelmente TLR7 no meio Eagle modificado por Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal a uma densidade de 2,22X105 células/ml em uma placa de 384 poços e incubação durante 2 dias a 37°C, 5% CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e incubação das células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (InvivoGen) a 3ug/ml e incubação das células durante aproximadamente 20 horas; e (4) quantificação de Ativação de repórter dependente de NF-kappaB através da medição da luminescência.

[021] Uma modalidade adicional inclui um composto tendo a estequiometria absoluta estabelecida na fórmula (V):

Fórmula (V) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R7a é H ou F; em

em que X4 é -CH- ou N; e em que Z é piperazina, opcionalmente em ponte ou substituída em um carbono por -CH3; hexa- hidropirrolo[3,4]pirrol; uma amina cíclica de quatro a sete membros substituída com - OH ou -NH2; ou -NH- substituído com uma amina cíclica de quatro a sete membros;

em que X5 é -CH- ou N; e em que R é pirazol; [1,2,4]oxadiazol opcionalmente substituído por um -CH3 em um carbono de oxadiazol; ou -C(O)NH- substituído em seu nitrogênio por uma amina cíclica de quatro a sete membros; 1,4-dimetilindazol-5-il; 1,6-dimetilindazol-5-il;

1-piperidinopirazol; ciclo-hexeno substituído com -NH2 na posição 4’; ciclo- hexeno substituído com espiropiperidina na posição 4’; ou 2-metóxi piridina-4-il.

[022] Em uma modalidade adicional, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do parágrafo anterior tem uma IC50 menor que ou igual a 20 nM contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK- 293. Em uma modalidade adicional o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do parágrafo anterior desta divulgação tem uma IC50 menor que ou igual a 100 nM contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293. Em uma modalidade adicional a IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 é medida por (1) plantação de células da linhagem de células HEK-293 que expressam estavelmente TLR7 no meio Eagle modificado por Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal a uma densidade de 2,22X105 células/ml em uma placa de 384 poços e incubação durante 2 dias a 37°C, 5% CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e incubação das células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (InvivoGen) a 3ug/ml e incubação das células durante aproximadamente 20 horas; e (4) quantificação de Ativação de repórter dependente de NF-kappaB através da medição da luminescência.

[023] Em modalidades adicionais da divulgação, os compostos têm uma IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 menor que ou igual a 200 nM, menor que ou igual a 180 nM, menor que ou igual a 160 nM, menor que ou igual a 140 nM, menor que ou igual a 120 nM, menor que ou igual a 100 nM, menor que ou igual a 80 nM, menor que ou igual a 60 nM, menor que ou igual a 40 nM, ou menor que ou igual a 20 nM. Em modalidades adicionais da divulgação, os compostos têm uma IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 de 10 nM a 30 nM, de 10 nM a 50 nM, de 10 nM a 100 nM, de 30 nM a 50 nM, de 30 nM a 100 nM, ou from 50 nM a 100 nM. Em modalidades adicionais, uma IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 é medida por (1) plantação de células da linhagem de células HEK-293 que expressam estavelmente TLR7 no meio Eagle modificado por Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal a uma densidade de 2,22X105 células/ml em uma placa de 384 poços e incubação durante 2 dias a 37°C, 5% CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e incubação das células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (InvivoGen) a 3ug/ml e incubação das células durante aproximadamente 20 horas; e (4) quantificação de Ativação de repórter dependente de NF-kappaB através da medição da luminescência.

[024] As modalidades adicionais fornecem métodos para o tratamento de um lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da divulgação.

[025] As modalidades adicionais fornecem métodos para antagonizar TLR7, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da divulgação.

[026] As modalidades adicionais fornecem métodos para antagonizar TLR8, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da divulgação.

[027] As modalidades adicionais fornecem composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da divulgação e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[028] As modalidades adicionais fornecem métodos para o tratamento de um lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da divulgação.

[029] As modalidades adicionais fornecem métodos para antagonizar TLR7, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da divulgação.

[030] As modalidades adicionais fornecem métodos para antagonizar TLR8, incluindo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da divulgação.

[031] As modalidades adicionais fornecem composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da divulgação e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[032] O termo "opcionalmente substituído", tal como usado no presente documento, significa que a estrutura em questão pode incluir, mas não necessita incluir, um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquil inferior, metóxi, -OH, -NH2, -CH2-NH-CH2, -OCH2CH2CH3. Se a fração opcionalmente substituída é cíclica, então a substituição opcional pode ser uma ponte entre dois átomos de metil no anel.

[033] O símbolo "C(O)" como usado no presente documento refere-se a um grupo carbonil tendo a fórmula C=O.

[034] A menos que de outra forma especificado, "um" e "uma", tal como usado na presente divulgação, incluindo as reivindicações, significa "um ou mais".

[035] Tal como usado no presente documento, "alquil inferior" refere-se a carbonos lineares, ou, no caso de grupos de três e quatro carbonos, hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados, ou cíclicos tendo entre um e quatro átomos de carbono.

[036] Tal como usado no presente documento, o termo "fixo através de um átomo de nitrogênio" quando se refere a uma fração heterocíclica incluindo nitrogênio, significa que o ponto de fixação da fração a outra estrutura é através de um nitrogênio que é parte do heterociclo.

[037] Tal como usado no presente documento, o termo "TLR7/8" significa "TLR7 e TLR8" ou "TLR7 ou TLR8" ou "TLR7 e/ou TLR8". O significado particular pode ser entendido por um versado na técnica com base no contexto em que "TLR7/8" aparece.

[038] As frações heterocíclicas descritas no presente documento incluem azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, metilazetidinil, pirazolil, piperazinil, morfolinil, tiazolil, pirrolopirrolil, imidazolidinil e isotiazolil. Quando um grupo heterocíclico é mencionado, a menos que indicado de outro modo, será entendido que o(s) átomo(s) heterocíclico(s) no grupo pode estar em qualquer posição no grupo. Será ainda entendido que imidazolil, pirazolil, tiazolil, e pirrolil pode ser insaturado ou parcialmente insaturado. Uma modalidade da divulgação pode incluir uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos da divulgação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições farmacêuticas podem ser usadas para tratar ou prevenir uma doença ou condição caracterizada pela ativação de TLR7/8 em um paciente, tipicamente um paciente humano, que tem ou está predisposto a ter uma tal condição ou doença. Exemplos de doenças ou condições caracterizadas por ativação de TLR7/8 incluem o lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e nefrite lúpica.

[039] Tal como usado no presente documento, "quantidade eficaz" de um composto de uma modalidade da divulgação é a quantidade eficaz dos compostos acima identificados, em uma quantidade suficiente para tratar ou prevenir SLE e nefrite lúpica.

[040] As modalidades aqui apresentadas podem incluir centros assimétricos ou quirais. As modalidades incluem os vários estereoisômeros e misturas dos mesmos. Os estereoisômeros individuais de compostos das modalidades da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou quirais, ou por preparação de misturas de compostos enantioméricos seguida da resolução desses compostos. Os métodos adequados da resolução incluem a fixação de uma mistura racêmica de enantiômeros, designados (+/-), a um auxiliar quiral, separação do diastereômero resultante por cromatografia ou recristalização e separação do produto opticamente puro do auxiliar; ou separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais.

[041] As modalidades da presente descrição também incluem uma composição farmacêutica incluindo um composto da divulgação, bem como um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser usadas para tratar ou prevenir SLE e nefrite lúpica. Por conseguinte, as modalidades da presente descrição podem também apresentar um método para o tratamento ou prevenção de SLE ou nefrite lúpica em um paciente humano tendo ou predisposto a ter a nefrite lúpica ou SLE.

[042] As modalidades da invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui apresentados. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que estão, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade, irritação, ou resposta alérgica indevidas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais de um composto ou separadamente fazendo reagir um grupo de base livre com um ácido orgânico adequado. Os sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato , bromidrato, cloridrato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, monomaleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, trifluoroacetato, undecanoato, valerato, e semelhantes. Os sais de metais alcalinos ou alcalino- terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina, incluindo, mas não se limitando a, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e semelhantes. O termo "éster farmaceuticamente aceitável", tal como usado no presente documento, representa os ésteres que se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se quebram facilmente no corpo humano para gerar o composto de origem ou um sal do mesmo. Grupos de éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóico, cicloalcanóico e alcanodióicos, em que cada grupo alquil ou alquenil tem, tipicamente, não mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.

[043] Neste documento, os enantiômeros são designados pelos símbolos "R" ou "S" ou são representados por meios convencionais com uma linha em negrito definindo um substituinte acima do plano da página no espaço tridimensional e uma linha tracejada ou hachurada define um substituinte por baixo do plano da página impressa no espaço tridimensional. Se nenhuma designação estereoquímica é feita, então a definição de estrutura inclui duas opções estereoquímicas.

BREVE SUMÁRIO DAS FIGURAS

[044] A Figura 1 mostra a potência em curto prazo in vivo contra a via de TLR7 em camundongo para o composto ER-892887 (que tem o nome químico (4- ((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona). Legenda da Figura: camundongos BALB/c do sexo feminino foram doseados por gavage oral com veículo isoladamente (0,5% de metil-celulose aquosa) ou composto ER-892887 formulado em veículos a 100 mg/kg ou 300 mg/kg. Em 13 ou 24 horas após a dosagem oral, os camundongos foram injetados por via subcutânea com 15ug de R848 para estimular TLR7. O plasma sanguíneo foi recolhido por punção cardíaca, e o nível de IL-6 a 1,5 hora após a estimulação de TLR7 foi então avaliado pelo procedimento de ELISA padrão. O percentual de supressão indicado é relativo a indução de IL-6 após a dosagem com controle de veículo. A significância estatística foi determinada pelo teste de Mann-Whitney.

[045] A Figura 2 mostra os resultados do composto de teste ER-892887 no modelo de doença lúpus de cepa BXSB-Yaa. Legenda da Figura: Camundongos BXSB-Yaa de doze semanas de idade foram divididos aleatoriamente em grupos com titulaçãoes de anti-dsDNA medianas equivalentes e tratados uma vez por dia por via oral com veículo (Veículo; 0,5% de metil-celulose), isoladamente ou com 300mg/kg de ER-892887 durante14 semanas no total. (A) Todos os camundongos foram sacrificados em 26 semanas de idade e as titulações finais de anti-dsDNA, anti-Sm/nPRN, e anti-RiboP foram avaliadas por ELISA, tal como comparadas com as titulações observadas em camundongos pré-doentes com 6 semanas de idade. (B) Aproximadamente uma semana antes do sacrifício (25 semanas de idade, 13 semanas de tratamento), os camundongos foram alojados de 1-2 por gaiola, em gaiolas metabólicas durante 18 horas, para recolher a urina, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR, proteinúria) foi determinada para cada animal como uma medição indireta da função renal. (C) No momento do sacrifício, os rins foram recolhidos a partir de camundongos individuais, fixos em formalina a 10% durante 24 horas, embebidos em parafina, as seções coradas com H&S foram geradas para avaliação histopatológica de um modo cego. (D) Sumário da mortalidade observada no estudo do SLE-8. A significância estatística foi determinada pelo teste de Mann-Whitney para (A).

[046] A Figura 3 mostra os resultados do composto de teste ER-892887 no modelo de doença de lúpus da cepa NZBxNZW. Legenda da Figura: Camundongos NZBWF1/J do sexo feminino foram recebidos com 6 semanas de idade, sangramentos da linha de base foram realizados, e os camundongos foram monitorados quanto a progressão da doença, seguindo as titulações de anti-dsDNA. Com 20 semanas de idade, os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em grupos com titulações de anti-dsDNA medianas equivalentes e tratados com 23 semanas de idade com veículo (Veículo; 0,5% de metil-celulose), isoladamente ou com 33, 100, ou 300 mg/kg de ER-892887, uma vez por dia por via oral (QD PO). Todos os camundongos foram sacrificados com 45 semanas de idade (22 semanas de tratamento no total) e as titulações de anti-dsDNA do plasma sanguíneo foram determinadas por ELISA. (A) Impacto de tratamento de ER-892887 ao longo do tempo sobre as titulações de anti-dsDNA. (B) Gráfico de Barra de dados de tratamento de +22 semanas para ER-892887 a partir dos dados apresentados em (A). (C) Pouco antes da conclusão em 45 semanas de idade (após 22 semanas de tratamento), a urina foi recolhida de camundongos individuais, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR, proteinúria) foi determinada para cada animal como uma medição indireta da função renal. (D) Sumário de mortalidade observada neste estudo. (E) No momento do sacrifício, os rins foram recolhidos a partir de camundongos individuais, fixos em formalina a 10% durante 24 horas, embebidos em parafina, as seções coradas com H&S foram geradas para avaliação histopatológica de um modo cego. A significância estatística foi determinada pelo teste de Mann-Whitney para (C).

[047] A Figura 4 mostra os resultados de testes adicionais do composto ER- 892887 no modelo de doença lúpus da cepa NZBxNZW. Legenda da Figura. Camundongos NZBWF1/J do sexo feminino foram recebidos com 8 semanas de idade, foram realizados sangramentos da linha de base, e os camundongos foram monitorados quanto a progressão da doença, seguindo as titulações de anti-dsDNA. Com 24 semanas de idade, os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em grupos com titulações de anti-dsDNA medianas equivalentes e tratados com 25 semanas de idade QD PO com veículo (Veículo, 0,5% de metil-celulose), isoladamente ou com 33, 100, ou 300 mg/kg ER-892887. As titulações de anti- dsDNA foram determinadas por ELISA em amostras de plasma de sangue nos pontos de tempo indicados. (A) Impacto do tratamento com o composto em titulações medianas de anti-dsDNA ao longo do tempo até +17 semanas de tratamento. (B) Impacto de tratamento do composto em anti-dsDNA mediana em +13 semanas do ponto de tempo de tratamento apenas a partir dos dados apresentados em (A). (C) Depois de 13 semanas (gráfico superior) ou 17 semanas (gráfico inferior) do composto de tratamento, a urina foi recolhida de camundongos individuais, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR, proteinúria) foi determinada para cada animal como uma medição indireta da função dos rins. Os camundongos indicados dentro do círculo com alta UACR foram os animais que morreram entre as +13 semanas e + 17 semanas de tratamento (significância estatística foi determinada pelo teste de Mann-Whitney). (D) nitrogênio ureico sanguíneo (BUN) medido no plasma de grupos seletos, após 13 semanas de tratamento. (E) Curvas de mortalidade para os veículos contra os camundongos tratados com composto de até 17 semanas de tratamento. A análise da curva de mortalidade para + 17 semanas de tratamento indicou que o tratamento com 33 mg/kg e 100 mg/kg de ER-892887 forneceu benefício de sobrevivência estatisticamente significativo vs. Veículo conforme determinado pelo teste de Logrank (Mantel-Cox). (F) Sumário de mortalidade observada neste estudo.

[048] A Figura 5 mostra os resultados do composto de teste ER-892887 no Pristano: modelo de doença de lúpus de cepa DBA/1. Legenda da Figura: camundongos DBA/1 do sexo feminino com 10-11 semanas de idade receberam uma injeção intraperitoneal de 0,5 ml de pristano ou PBS. A dosagem oral de uma vez por dia com veículo (Veículo; 0,5% de metil-celulose) ou com 300 mg/kg de ER- 892887 foi começada após 3,5 meses de injeção de pristano para um total de 3 meses de tratamento. (A) Os camundongos foram sacrificados após 3 meses de tratamento com o composto, e as titulações de anti-dsDNA e anti-RiboP foram medidas em amostras de plasma sanguíneo por meio de ELISA (significância estatística determinada pelo teste de Mann-Whitney). (B) Desenvolvimento de Artrite foi avaliado mensalmente pela pontuação visual. (C) A expressão de genes regulados por IFN no sangue total foi avaliada por um painel de qPCR após 3 meses de tratamento, e uma pontuação de assinatura gene de IFN foi calculada (ver seção de Métodos e Materiais de Farmacologia para detalhes referentes a cálculo da pontuação de IFN). (D) Lista completa de 21 genes sobrerregulados de forma significativa pelo tratamento de pristano vs controles de PBS e os genes individuais que foram significativamente reduzidos por ER-892887 (teste t de Student).

[049] A Figura 6 mostra os resultados de testes adicionais do composto ER- 892887 no Pristano: modelo de doença lúpus da cepa DBA/1. Legenda da Figura: camundongos DBA/1 do sexo feminino com 11-12 semanas de idade receberam uma injeção intraperitoneal de 0,5 ml de pristano ou PBS. A dosagem oral de uma vez por dia com veículo (Veículo; 0,5% de metil-celulose) ou 33, 100, ou 300 mg/kg de ER-892887 foi iniciada 2 meses após a injeção de pristano para um total de 3 meses de tratamento. Os camundongos foram sacrificados após 3 meses de tratamento com o composto, e as titulações de anti-dsDNA (A), -RiboP (B), Sm/nRNP (C), e -Histona (D) foram medidas em amostras de plasma sanguíneo por meio de ELISA (significância estatística determinada pelo teste de Mann-Whitney). (E) Sumário de mortalidade observada no estudo durante 3 meses de tratamento com o composto. (F) A expressão de genes regulados por IFN no sangue total foi avaliada por um painel de qPCR no último ponto de tempo para veículo e camundongos tratados com 300 mg/kg de ER-892887, e uma pontuação de assinatura gene de IFN foi calculada (ver seção de Materiais e Métodos de Farmacologia para obter detalhes sobre o cálculo da pontuação de IFN). (G) Lista completa de 22 genes significativamente sobrerregulados por tratamento com Pristano vs. controles de PBS e genes individuais que foram significativamente reduzidos em ER-892887 (teste t de Student).

[050] A Figura 7 mostra os resultados do composto de teste ER-885454 no modelo de doença lúpus da cepa BXSB-Yaa. Legenda da Figura: Camundongos BXSB-Yaa do sexo masculino com nove semanas de idade foram tratados uma vez por dia por via oral com veículo (Veículo; 0,5% de metil-celulose), isoladamente ou com 100 mg/kg ou 300 mg/kg de ER-885454 durante 15 semanas no total. Todos os camundongos foram sacrificados com 24 semanas de idade e as titulações finais de anti-dsDNA (A) e anti-Sm/RNP (B) foram avaliadas por ELISA. (C) Aproximadamente uma semana antes do sacrifício, os camundongos foram alojados em 1-2 por gaiola, em gaiolas metabólicas durante 18 horas, para recolher a urina, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR, proteinúria) foi determinada para cada animal como uma medição indireta da função dos rins. (D) No momento do sacrifício, os rins foram recolhidos a partir de camundongos individuais, fixos em formalina a 10% durante 24 horas, embebidos em parafina, as seções coradas com H&S foram geradas para avaliação histopatológica de um modo cego. A significância estatística foi determinada pelo teste de Mann-Whitney para (A), (B) e (C) acima.

[051] A Figura 8 mostra os resultados de testes adicionais do composto ER- 885454 no modelo de doença lúpus da cepa BXSB-Yaa. Legenda da Figura: Camundongos BXSB-Yaa de dezessete semanas de idade foram divididos aleatoriamente em dois grupos com a titulação de anti-dsDNA mediana equivalente e tratados uma vez por dia por via oral com veículo (Veículo; 0,5% de metil- celulose), isoladamente ou com 300mg/kg ER-885454 no total de 13 semanas. Todos os camundongos foram sacrificados com 30 semanas de idade e as titulações finais de anti-dsDNA (A) e anti-Sm/RNP (B) foram avaliadas por ELISA, tal como comparadas com as titulações observadas em camundongos pré-doentes com 7 semanas de idade. (C) Aproximadamente uma semana antes do sacrifício, os camundongos foram alojados em 1-2 por gaiola, em gaiolas metabólicas durante 18 horas, para recolher a urina, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR, proteinúria) foi determinada para cada animal como uma medição indireta da função dos rins. (D) No momento do sacrifício, os rins foram recolhidos a partir de camundongos individuais, fixos em formalina a 10% durante 24 horas, embebidos em parafina, as seções coradas com H&S foram geradas para avaliação histopatológica de um modo cego. A significância estatística foi determinada pelo teste de Mann-Whitney para (A), (B) e (C) acima.

[052] A Figura 9 mostra os resultados do composto de teste ER-885454 no modelo de doença lúpus da cepa NZBxNZW. Legenda da Figura: Camundongos NZBWF1/J do sexo feminino foram recebidos com 6 semanas de idade, foram realizados sangramentos da linha de base, e os camundongos foram monitorados quanto a progressão da doença, seguindo as titulações de anti-dsDNA. Com 24 semanas de idade, os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em grupos com titulações de anti-dsDNA medianas equivalentes e tratados com veículo (Veículo; 0,5% de metil-celulose), isoladamente ou com 300mg/kg de ER-885454 uma vez por dia por via oral (QD PO). Todos os camundongos foram sacrificados com 47 semanas de idade (23 semanas de tratamento total) e as titulações de anti- dsDNA do plasma sanguíneo foram determinadas por ELISA (A). (B) Logo antes da conclusão com 47 semanas de idade, a urina foi recolhida de camundongos individuais, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR, proteinúria) foi determinada para cada animal como uma medição indireta da função renal. (C) No momento do sacrifício, os rins foram recolhidos a partir de camundongos individuais, fixos em formalina a 10% durante 24 horas, embebidos em parafina, as seções coradas com H&S foram geradas para avaliação histopatológica de um modo cego. A significância estatística foi determinada pelo teste de Mann-Whitney para (A) acima.

[053] A Figura 10 mostra uma representação de ORTEP da estrutura do raios-X do composto ER-887006.

[054] As Figuras 11A-11NN mostram estruturas e nomes químicos correspondentes de acordo com várias modalidades aqui apresentadas. "ER- Number" é um número de referência atribuído a cada composto. Quando disponível, a atividade contra uma linhagem de células HEK que expressam estavelmente TLR7 humano, a atividade contra uma linhagem de células HEK que expressam estavelmente TLR9 humano, os dados de 1H RMN, e os dados de espectrometria de massa também são incluídos.

[055] A Figura 12 mostra o efeito de ER-892887 e dois tratamentos de lúpus humanos comumente usados no modelo de doença lúpus da cepa NZBxNZW. Legenda da Figura: Camundongos NZBWF1/J do sexo feminino foram recebidos com 4 semanas de idade, as hemorragias de linha de base foram realizadas em 10 e 26 semanas, e os camundongos foram monitorados quanto a progressão da doença, seguindo as titulações de anti-dsDNA e proteinúria. Com 26 semanas de idade, os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em grupos com titulações de anti- dsDNA medianas equivalentes e tratados com veículo (Veículo; 0,5% de metil- celulose), isoladamente ou com 100 mg/kg de ER-892887, e 100 mg/kg de hidróxi- cloroquina, 0,1 mg/kg de prednisolona ou 0,5 mg/kg de prednisolona, isoladamente ou em combinações indicadas, uma vez ao dia por via oral (QD PO). Todos os camundongos foram sacrificados com 45 semanas de idade (19 semanas de tratamento com fármaco no plasma sanguíneo) e as titulações de anti-dsDNA foram determinadas por ELISA. (A) Impacto do tratamento com ER-892887 em titulações de anti-dsDNA na conclusão. (B) com 41 semanas de idade (após 15 semanas de tratamento), a urina foi recolhida de camundongos individuais, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR, proteinúria) foi determinada para cada animal como uma medição indireta da função renal. (C) A urina foi depois recolhida a partir de camundongos individuais imediatamente antes da conclusão em 45 semanas de idade, após 19 semanas de tratamento, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR, proteinúria) foi determinada para cada animal. (D, E, F) As curvas de sobrevivência observada neste estudo durante o tratamento com E6887, cada comparador de tratamento padrão (D, hidróxi-cloroquina; E, 0,1 mg/kg de prednisolona; F, 0,5 mg/kg de prednisolona), ou a combinação de E6887 e um dos comparadores. Os grupos tratados testados versus veículo por Mantel-Cox.

[056] A Figura 13 mostra os resultados do composto de teste ER-892887 e três tratamentos de lúpus humano comumente usados no Pristano: modelo de doença lúpus da cepa DBA/1. Legenda da Figura: Camundongos DBA/1 do sexo feminino com 11 semanas de idade receberam uma injeção intraperitoneal de 0,5 ml de pristano ou PBS. Dosagem oral de uma vez por dia com veículo (Veículo; 0,5% de metil-celulose) ou com 300 mg/kg de ER-892887, 100 mg/kg de hidróxi- cloroquina, 1 mg/kg de prednisolona ou 100 mg/kg de mofetil foi iniciada 2 meses após a injeção de pristano e continuou durante 3 meses de tratamento. (A) No final dos 3 meses de o desenvolvimento do tratamento da artrite foi avaliado por classificação visual de inchaço e inflamação. (B) Os camundongos foram sacrificados após 3 meses de tratamento com o composto, e as titulações de anti- dsDNA, anti-histona, anti-Sm/RNP e anti-RiboP foram medidas em amostras de plasma sanguíneo por meio de ELISA (significância estatística determinada pelo teste de Mann-Whitney). Os valores de ELISA ficam acima ou abaixo da faixa da curva padrão foram de um valor igual a medição de valor mais elevado ou mais baixo válido, conforme apropriado. (C) A expressão de genes regulados por IFN no sangue total foi avaliada por um painel de qPCR após 3 meses de tratamento. A lista completa dos genes regulados pelo interferon soberreregulados significativamente por tratamento com pristano versus controles de PBS é mostrada, e os genes individuais que foram significativamente reduzidos por ER-892887 (teste t de Student) estão marcados em negrito com um asterisco. (D) Pontuações de IFN de genes regulados por pristano nesta experiência são mostradas.

[057] A Figura 14 apresenta o efeito do composto ER-892887 na artrite e autoanticorpos no Pristano: modelo de doença lúpus da cepa DBA/1. Legenda da Figura: Camundongos DBA/1 do sexo feminino com 10 semanas de idade receberam uma injeção intraperitoneal de 0,5 ml de pristano ou PBS. Com 22 semanas de idade, os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em grupos com titulações de anti-dsDNA medianas equivalentes e tratados com veículo (Veículo; 0,5% de metil-celulose), isoladamente ou com 300mg/kg de ER-892887 uma vez por dia por via oral (QD PO). Os sintomas da artrite (inflamação e inchaço) foram registrados mensalmente por observadores cegos. Todos os camundongos foram sacrificados com 34 semanas de idade (12 semanas de tratamento) e as titulações de autoanticorpos no plasma sanguíneo foram determinadas por ELISA. Antes da conclusão, as patas foram radiografadas, e classificadas quanto ao dano ósseo e erosões ósseas por dois analistas cegos. (A) Superior - as pontuações de Artrite foram calculadas mensalmente no veículo e grupos doseados dos compostos. (A) emferior - as pontuações de raios-X foram calculadas após três meses de tratamento. (B) As titulações de autoanticorpos foram medidas em amostras de plasma de sangue terminal por ELISA (significância estatística determinada pelo teste de Mann-Whitney).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO

[058] Além de seu papel como receptores imunes inatos capazes de detectar padrões moleculares associados a patógenos exógenos ("não autônomo") (PAMPs - ou seja, a detecção de LPS bacteriano por TLR4), receptores do tipo Toll de mamíferos (TLRs) são também capazes de reconhecer estímulos endógenos (DAMPs) liberados após o dano ou estresse do tecido hospedeiro. Kono, H. e K.L. Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008. 8(4): p. 279-89. Na última década, uma apreciação para a ligação entre a ativação de TLR por padrões moleculares associados a perigo ("autônomos") endógenos (DAMPs) e a etiologia de distúrbios autoimunes surgiu. Especificamente, TLR7 pode ser ativado por RNA de cadeia simples (ssRNA) derivado de ambas as fontes de mamíferos e virais, ao passo que TLR9 pode ser ativado por DNA derivado a partir de fontes de mamífero, virais e bacterianas.

[059] O lúpus é caracterizado por autoanticorpos reativos contra o DNA de cadeia dupla (dsDNA) em si e proteínas associadas (histonas), assim como contra uma ampla gama de proteínas associadasa RNA, tais como Ro, La, Smith (Sm), e U1 snRNP. Kirou, K.A., et al., Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum, 2005. 52(5): p. 1491-503. Uma segunda característica comum do lúpus o que mostrou se correlacionar diretamente com a gravidade da doença, é a expressão desregulada de interferons do tipo-1 (IFNs), em particular IFNα, e a elevação correspondente de um grande painel de genes regulados por IFNα em PBMC dos pacientes com lúpus (a chamada "assinatura do gene de IFN do tipo-1"). Kirou, K.A., et al., supra. Uma das principais fontes de IFN no sangue é um imunócito especializado chamado de célula dendrítica plasmocitóide (pDC), que expressa constitutivamente, tanto de TLR7 quanto TLR9.

[060] Uma relação causal entre estas duas características da doença, os níveis de IFN e autoanticorpos foi postulada quando um número de grupos de pesquisa demonstrou coletivamente que os complexos de anticorpo isolados a partir de pacientes com lúpus, mas não a partir de dadores saudáveis, são capazes de dirigir a produção de IFN por pDC em uma forma dependente de DNA/RNA e TLR7/9. A saber, T.K., et al., Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR9. J Clin Invest, 2005. 115(2): p. 407-17; Vollmer, J., et al., Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Receptor do tipo Tolls 7 and 8. J Exp Med, 2005. 202(11): p. 1575-85; Savarese, E., et al., U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in célula dentrítica plasmocitóides through TLR7. Blood, 2006. 107(8): p. 3229-34. Além disso, o IFN estimula o aumento da expressão de TLR7/9 em células-B, intensificando, assim, a ativação de TLR/BCR (receptor de célula B) de células B autorreativas para se diferenciarem para células plasmáticas que produzem anticorpos. Banchereau, J. and V. Pascual, Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity, 2006. 25(3): p. 383-92. Deste modo, os níveis de complexos de autoanticorpo que contêm ligantes de ácido nucleico de TLR7/9 conduzem o ciclo pró-inflamatório e a progressão da doença de lúpus. Foi relatado que o IFN tipo 1 isoladamente induz os sintomas semelhantes ao lúpus em seres humanos. Ho, V., et al., Severe systemic lupus erythematosus induced by antiviral treatment for hepatitis C. J. Clin Rheumatol, 2008. 14(3):166-8. Ronnblom L.E., et al. Possible induction of systemic lupus erythematosus by interferon-alpha treatment in a patient with a malignant carcinoid tumor. J. Internal Med. 1990. 227:207-10. Nós acreditamos que é provável que o antagonismo farmacológico de TLR7/8 vai oferecer benefício terapêutico para pacientes com lúpus por ruptura desse ciclo pró-inflamatório, diminuindo os níveis de IFN, e amortecendo o processo de doença autoimune mediada por pDC e células-B.

[061] Várias outras linhas de evidência sugerem um papel para TLR7 na etiologia de lupus humano e sustentam a noção de que os receptores de TLR são alvos válidos para intervenção da doença. Os polimorfismos específicos em 3' UTR de TLR7 foram identificados e se correlacionaram tanto com a expressão de TLR7 elevada quanto com a assinatura gene de IFN intensificada. Shen, N., et al., Sex-specific association of X-linked Receptor do tipo Toll 7 (TLR7) with male systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(36): p. 15838-43. Além disso, fármacos anti-malária de tratamento padrão de lupus (SOC) como a cloroquina rompem a sinalização de TLR7/9 endosomal e inibem a produção de PBMC e/ou pDC IFNα induzida por complexo des ssRNA-ribonucleoproteína ou soro de paciente com lupus. Além disso, mielóide DC e monócitos produzem IL-12p40, TNFα, e IL-6 após a sinalização de self-RNA/TLR8, sugerindo a contribuição adicional de citocinas pró-inflamatórias dependentes de TLR8 à etiologia de lúpus humano em adição a IFN-acionado por TLR7 pDC. Vollmer, supra; Gorden, K.B., et al., Synthetic TLR agonists reveal functional differences between TLR7 de humano and TLR8. J Immunol, 2005. 174(3): p. 1259-68.

[062] A evidência do modelo de camundongo também existe para o papel de TLR no lúpus. Estudos publicados demonstram coletivamente que tanto a deleção do gene TLR7 único quanto TLR7/9 duplo ou inibição farmacológica de TLR7/9 duplo reduz a gravidade da doença em quatro modelos distintos de lúpus. Nickerson, K.M., et al., TLR9 regulates TLR7- and MyD88-dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus. J Immunol, 2010. 184(4): p. 1840-8; Fairhurst, A.M., et al., Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7. Eur J Immunol, 2008. 38(7): p. 1971-8; Deane, J.A., et al., Control of receptor do tipo Toll 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity, 2007. 27(5): p. 801-10; Savarese, E., et al., Requirement of Receptor do tipo Toll 7 for pristane-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis. Arthritis Rheum, 2008. 58(4): p. 1107-15. Destacando o papel de TLR7 como um determinante crítico da autoimunidade, a superexpressão transgênica de TLR7 isoladamente leva a autorreatividade de anti-RNA espontânea e nefrite na cepa C57BL/6 normalmente resistentes à doença. Deane, supra.

[063] Do ponto de vista da segurança, não há relatos de que camundongos deficientes de genes de TLR7, 8, ou 9 único ou 7/8 e 7/9- duplo são imuno- comprometidos na medida em que a infecção por patógenos oportunistas é observada. Da mesma forma, acredita-se que os antimaláricos SOC são, em grande parte, seguros e eficazes para o uso em longo prazo em humanos para controlar a ativação da doença de lúpus em doses previstas para pelo menos inibir parcialmente a sinalização de TLR7/9. Lafyatis, R., M. York, and A. Marshak-Rothstein, Antimalarial agents: closing the gate on Receptor do tipo Tolls? Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 3068-70; Costedoat-Chalumeau, N., et al., Low blood concentration of hidróxi-cloroquina is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 328490. De fato, exceto para um aumento da suscetibilidade a bactérias Gram-positivas, as infecções bacterianas na infância e, em menor medida, na idade adulta, os seres humanos com vias de sinalização de TLR e IL-1R altamente comprometidas (MyD88- ou IRAK-4-deficiência) são, todavia, saudáveis e mantém mecanismos de defesa suficientes de hospedeiro. Casanova, J.L., L. Abel, and L. Quintana-Murci, Human TLRs and IL-1Rs in Host Defense: Natural Insights from Evolutionary, Epidemiological, and Clinical Genetics. Annu Rev Immunol, 2010.

[064] Com base nesta e outras informações, nós acreditamos que TLR7 em particular, é um alvo bem validado no contexto de modelos de SLE pré-clínicos de camundongos. Ambos os estudos humanos genéticos e funcionais suportam a hipótese de que o antagonismo das vias de TLR7 e/ou TLR8 irá fornecer benefício terapêutico para pacientes com lúpus. Além disso, ambos os estudos de deleção do gene de TLR de camundongo e o uso de longo prazo de antimaláricos em seres humanos sugerem que a supressão de TLR7, 8 e/ou 9 farmacológico pode ser efetuada sem comprometer significativamente a defesa do hospedeiro.

[065] Um composto que suprime TLR7, TLR8 ou ambos TLR7 e TLR8 pode, portanto, ser esperado para atuar como um agente terapêutico ou profiláctico para SLE ou nefrite lúpica.

[066] Os presentes inventores descobriram compostos que suprimem TLR 7 e/ou 8 e, portanto, espera-se que tenham um efeito profilático ou terapêutico em SLE ou nefrite lúpica. Os compostos e métodos da invenção são aqui descritos.

[067] O documento WO 2009/076512 A1 discute compostos de carboxamida para o suposto tratamento terapêutico de várias indicações, incluindo inflamação e outros distúrbios, incluindo aqueles associados ao acúmulo de linfócitos ou monócitos, como aterosclerose, artrite reumatóide, lúpus, doença do enxerto contra o hospedeiro e/ou rejeição a transplante. Os compostos da presente invenção diferem dos discutidos no documento WO 2009/076512 na medida em que pertencem a uma família diferente de compostos heterocíclicos; eles são derivados de tetra-hidropirazolopirimidina.

II. Uso terapêutico

[068] Os níveis de dosagem dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da divulgação podem ser variados para se obter uma quantidade do composto(s) ativo(s) que atinge a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composição e modo de administração. O nível de dosagem selecionada depende da atividade do composto particular, a rota de administração, a gravidade da condição a ser tratada, e a condição e história médica anterior do paciente a ser tratado. As doses são determinadas para cada caso particular, usando métodos padrões, de acordo com fatores únicos para o paciente, incluindo idade, peso, estado geral de saúde, e outros fatores que podem influenciar a eficácia do(s) composto(s) da divulgação. Em geral, no caso de administração oral, o composto de THPP de acordo com a presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose de aproximadamente 30 μg a 100 μg, uma dose de 30 μg a 500 μg, uma dose de 30 μg a 10 g, uma dose de 100 μg a 5 g, ou uma dose de 100 μg a 1 g por adulto, por dia. No caso de administração por via de injeção, a mesma é administrada a uma dose de aproximadamente 30 μg a 1 g, uma dose de 100 μg a 500 mg, ou uma dose de 100 μg a 300 mg por adulto e por dia. Em ambos os casos, a dose é administrada uma vez ou dividida por várias administrações. A dosagem pode ser simulada, por exemplo, com o uso do programa Simcyp®.

[069] Não se pretende que a administração de um composto da divulgação para um mamífero, incluindo seres humanos, seja limitada a um modo particular de administração, dose, ou frequência de dosagem. A presente descrição contempla todos os modos de administração, incluindo a via oral, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intra-articular, intralesional, subcutânea, ou qualquer outra via suficiente para fornecer uma dose adequada para prevenir ou tratar o SLE ou nefrite lúpica. Um ou mais compostos da divulgação podem ser administrados a um mamíferoem uma dose única ou em doses múltiplas. Quando são administradas doses múltiplas, as doses podem ser separadas umas das outras, por exemplo, por várias horas, um dia, uma semana, um mês ou um ano. Deve ser entendido que, para qualquer sujeito particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração de uma composição farmacêutica que inclui um composto da divulgação.

[070] Para aplicações clínicas, um composto da presente invenção pode ser geralmente administrado por via intravenosa, subcutânea, intramuscular, colonicamente, nasalmente, intraperitonealmente, retalmente, bucalmente, ou por via oral. As composições que contêm pelo menos um composto da divulgação que é adequado para uso em medicina humana ou veterinária pode ser apresentado em formas que permitem a administração por uma via apropriada. Estas composições podem ser preparadas de acordo com os métodos habituais, usando um ou mais excipientes ou adjuvantes aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis, e vários solventes orgânicos não tóxicos. Carreadores ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos no campo farmacêutico, e são descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boilan, 1988, 1999, Marcel Dekker, Nova Iorque. As composições podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pílulas, grânulos, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções injetáveis, elixires ou xaropes, e as composições podem opcionalmente conter um ou mais agentes escolhidos do grupo compreendendo edulcorantes, aromatizantes, corantes e estabilizantes para obter preparações farmaceuticamente aceitáveis.

[071] A escolha do veículo e do conteúdo de substância ativa no veículo são geralmente determinados de acordo com as propriedades de solubilidade e químicas do produto, o modo particular de administração, e as provisões a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, excipientes tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, e fosfato de dicálcio e agentes de desintegração tais como amido, ácidos algínicos e certos silicatos complexos combinados com lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio, e talco) podem ser usados para a preparação de comprimidos. Para preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando são usadas suspensões aquosas, estas podem conter agentes emulsionantes que facilitam a suspensão. Diluentes, tais como sacarose, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, glicerol, clorofórmio ou misturas dos mesmos, podem também ser usados.

[072] Para a administração parentérica, as emulsões, suspensões, ou soluções das composições da divulgação em óleo vegetal (por exemplo, óleo de sésamo, óleo de amendoim, ou azeite), soluções aquosas-orgânicas (por exemplo, água e propileno glicol), ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), ou em soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis são usados. As soluções dos sais das composições da presente descrição são especialmente úteis para administração por injeção intramuscular ou subcutânea. As soluções aquosas que incluem soluções dos sais em água destilada pura podem ser usadas para administração intravenosa com a condição de que (i) o seu pH seja adequadamente ajustado, (ii) que elas sejam adequadamente tamponadas e tornadas isotônicas com uma quantidade suficiente de glicose ou cloreto de sódio, e (iii) que elas sejam esterilizadas por aquecimento, irradiação ou microfiltração. As composições adequadas que contêm um composto da divulgação podem ser dissolvidas ou suspensas em um veículo adequado para uso em um nebulizador ou uma suspensão ou solução de aerossol, ou podem ser absorvidas ou adsorvidas em um veículo sólido adequado para uso em um inalador de pó seco. As composições sólidas para administração retal incluem supositórios formulados de acordo com os métodos conhecidos e contendo pelo menos um composto da divulgação.

[073] As formulações de dosagem de um composto da divulgação a serem usadas para administração terapêutica devem ser estéreis. A esterilidade é facilmente conseguida por filtração através de membranas estéreis (por exemplo, membranas de 0,2 mícrons) ou por outros métodos convencionais. As formulações são normalmente armazenadas na forma liofilizada ou como uma solução aquosa. O pH das composições da presente divulgação, em algumas modalidades, por exemplo, pode estar entre 3 e 11, pode estar entre 5 e 9, ou pode estar entre 7 e 8, inclusive.

[074] Embora uma via de administração seja por administração de dosagem oral, outros métodos de administração podem ser usados. Por exemplo, as composições podem ser administradas subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, colonicamente, retalmente, nasalmente, ou intraperitonealmente em uma variedade de formas de dosagem, tais como supositórios, péletes implantados ou cilindros pequenos, aerossóis, formulações de dosagem oral e formulações tópicas, tais como unguentos, em gota, e pensos dérmicos. Os compostos das modalidades da divulgação podem ser incorporados em artigos moldados, tais como implantes, incluindo, mas não se limitando a válvulas, stents, tubagem, e próteses, que podem empregar materiais inertes tais como polímeros sintéticos, ou silicones (por exemplo, composições de Silastic®, de borracha de silicone, ou outros polímeros disponíveis comercialmente). Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidróxi-propil- metacrilamida-fenol, poli-hidróxietil-aspartamida-fenol, ou óxido de polietileno- polilisina substituído com resíduos de palmitoil. Além disso, um composto da divulgação pode ser acoplado a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em conseguir a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico e ácido poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi- hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco anfipáticos ou reticulados de hidrogéis.

[075] Um composto da divulgação pode também ser administrado na forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de lipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Um composto da divulgação pode também ser liberado usando anticorpos, fragmentos de anticorpos, fatores de crescimento, hormônios, ou outras frações alvos nas quais as moléculas do composto são acopladas (por exemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vide supra), incluindo a conjugação in vivo com componentes sanguíneos de um composto de uma modalidade da divulgação.

III. Síntese

[076] As vias de síntese gerais e específicas são fornecidas as quais verificamos ser úteis para a preparação das modalidades da divulgação. Os versados na técnica poderão reconhecer que certas variações ou modificações destes processos também pode conduzir à síntese de compostos de acordo com a divulgação. Em algumas situações, a frase "tal como" é usada para enumerar várias alternativas para mais estruturas ou compostos genéricos. Deve-se entender que "tal como" não deve ser interpretado de modo a ser limitativo, e que o seu significado é de acordo com "incluindo, por exemplo, mas não se limitando a".

[077] Certas condições eram comuns a exemplos específicos apresentados a seguir. O aquecimento por microondas foi feito usando um reator de micro-ondas Liberador ou Iniciador Biotage® Emrys. A cromatografia em coluna foi realizada usando um sistema de cromatografia flash Biotage® SP4. A remoção do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo de Büchii ou um evaporador centrífugo Genevac®. Os espectros de RMN foram registrados a 400 MHz em um espectrômetro Varian Unity® usando solventes deuterados. Os desvios químicos são referidos em relação ao solvente protonado residual.

[078] A cromatografia em camada fina foi realizada em placas de vidro Whatman® pré-revestidas com uma camada de 0,25 mm de gel de sílica, usando diversas razões de um ou mais dos seguintes solventes: acetato de etila, heptano, diclorometano ou metanol.

[079] LC/MS Analítica foi realizada em um sistema Waters Acquity™ usando uma coluna XBridge™ C18 1,7μm de 2,1 x 50mm. Os solventes A e B são de água w/0,1% de ácido fórmico e acetonitrila w/ácido fórmico a 0,1%, respectivamente. 5 minutos de tempo total de método com 5% de B a99% B ao longo de 4 minutos com uma vazão de 0,3 ml/min. Dados espectrais de massa foram adquiridos em um dispositivo Waters SQD de 100-2000 amu em modo positivo de eletrospray. Estas condições são referidas a seguir como "Condição I".

[080] Em alternativa, a confirmação de pureza e de massa foram realizadas em um sistema de autopurificação Waters usando uma coluna XBridge™ C83,5μm de 4,6 x 50 mm. Os solventes A e B são água w/0,1% de ácido fórmico e acetonitrila w/ácido fórmico a 0,1%, respectivamente. Tempo total de 6 minutos de método com 10% de B até 95% B ao longo de 5 minutos com uma vazão de 2,5 ml/min. Dados espectrais de massa foram obtidos em um Micromass ZQ™ de 130-1000 amu em um modo positivo de eletrospray. Estas condições são referidas a seguir como "Condição II".

[081] LC/MS de fase reversa preparativa foi realizada em um sistema de autopurificação Waters usando uma coluna XBridge™ C8 5μm, de 19 x 100mm. Os solventes A e B são água w/ácido fórmico a 0,1% e acetonitrila w/ácido fórmico a 0,1%, respectivamente. 12 minutos de tempo total de método com 30% de B até 95% B ao longo de 10 minutos com uma vazão de 20 ml/min. Dados espectrais de massa foram obtidos em um Micromass ZQ™ de 130-1000 amu em modo positivo de eletrospray. Estas condições são referidas a seguir como "Condição III".

[082] A resolução de HPLC preparativa de compostos racêmicos foi realizada usando uma das seguintes colunas quirais: Chiralpak® IA (5 cm x 50 cm ou 2 cm x 25 cm), Chiralpak® AD (2 cm x 25 cm) ou Chiralcel® OD (2 cm x 25 cm). As razões de enantiômeros de compostos purificados foi determinada por análise de HPLC em uma coluna de 0,45 cms x 25 cm composta da mesma fase estacionária (IA, AD ou OD).

[083] Os métodos gerais e experimentais para a preparação dos compostos da presente invenção estão estabelecidos a seguir. Em certos casos, um composto particular é descrito a título de exemplo. No entanto, será apreciado que, em cada caso, vários compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os esquemas e experimentos descritos abaixo. Para aqueles compostos em que os dados de espectrometria de massa e/ou de RMN estão disponíveis, os dados são apresentados imediatamente após a descrição da síntese do composto ou na Tabela 11.

[084] As seguintes abreviaturas são usadas aqui: Definições: As seguintes abreviaturas têm os significados indicados: HATU: N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio hexafluorofosfato DIEA: N,N-di-isopropiletilamina DMAP: 4-Dimetilaminopiridina TEA: trietilamina DMF: N,N-dimetilformamida NMP: N-metilpirrolidina THF: tetra-hidrofurano DCM: diclorometano MTBE: metil terc-butil éter TFA: ácido trifluoroacético EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida NaOH: hidróxido de sódio NaBH4: boro-hidreto de sódio IPA: álcool isopropílico ou isopropanol EtOH: etanol EtOAc: acetato de etila TLR: Receptor do tipo Toll DAMP: Padrão Molecular Associado a Perigo PAMP: Padrão Molecular Associado a Patógeno IFN: interferon pDC: célula dentrítica plasmocitóide PBMC: célula mononuclear dosangue periférico qPCR: reação em cadeia de polimerase quantitativa TLDA: Taqman® Arranjo de Baixa Densidade PBS: salina tamponada com fosfato ssRNA: RNA de fita única dsDNA: DNA de fita dupla SOC: padrão de tratamento R848: resiquimod HCQ: hidróxi-cloroquina HCl: ácido clorídrico aq.: aquoso AcOH: ácido acético PhNTf2: N-feniltrifluorometanossulfonimida Tf: trifluorometanossulfonato MeOH: metanol ee: excesso enantiomérico HEPES:ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico NH4Cl: cloreto de amônio Exemplo 1 Métodos Sintéticos Gerais

[085] Os compostos da divulgação foram feitos de acordo com esquema sintético geral mostrado abaixo: Esquema 1.

[086] A preparação de vários dos exemplos usa a via indicada no Esquema 1. Tipicamente, uma nitrila disponível comercialmente, tal como nitrila aromática, heterocíclica, alifática ou heteroalifática (I) é sujeita a acetonitrila em presença de uma base orgânica prótica forte tal como t-amilato de potássio, em um solvente neutro tal como o tolueno a 0°C ou à temperatura ambiente para fornecer a cianoimina (II). A imina resultante é, em seguida, reagida com hidrazina, na presença de um ácido orgânico tal como ácido acético para fornecer o intermediário chave ou 3-substituído -5-amino pirazol (III). A metade direita destes exemplos é preparada por meio de uma condensação de Claisen usando uma acilcetona aromática ou heteroaromática (V) com um acetiléster substituído tal como trifluoro, difluoro ou acetil éster não substituído (IV), para formar a dicetona (VI).

[087] A condensação dos dois intermediários III e VI, fornece a 2,3-b- pirazolopirimidina na presença de um ácido orgânico suave, tal como ácido acético. Em alguns casos, os 5-substituidos-3-amina pirrazoles (III) estão comercialmente disponíveis e são usados nesta reação direta. A redução para formar o racêmico 5,7- cis tetra-hidropirazolopirimidina (VIII) é efetuada usando uma fonte de hidreto ou por hidrogenação catalítica. Através da resolução por via quiral, a cromatografia líquida de alta eficiência ou usando cristalização diastereomérica fornece os produtos finais desejados, IX e X. Em muitos exemplos, a mistura racêmica do composto VIII foi avaliada biologicamente sem purificação adicional através ds resolução quiral.

[088] O Esquema 2 ilustra uma via alternativa para vários compostos de partida da divulgação com 3-hidróxi-5-aminopirazol condensado comercialmente disponível com a dicetona VI, para fornecer 2-hidróxi-pirazolopirimidina X como um intermediário chave. O tratamento de X com um reagente de trifluorometilssulfonilação adequado fornece intermediário triflato XI. A redução de triflato XI, seguida de acoplamento cruzado de Suzuki com uma variedade de boronatos, onde R1 é um grupo aromático, heteroaromático, alílico, heteroalílico ou alifático gera o produto final racêmico VIII. Alternativamente, o triflato XI é submetido a acoplamento cruzado de Suzuki primeiro, e o composto intermediário XIV é então reduzido para o produto final racêmico VIII. Como no Esquema 1, o composto racêmico VIII é resolvido nos seus enantiômeros constituintes por meio de cromatografia quiral ou por cristalização diastereomérica.

[089] A via usada no Esquema 3 é uma modificação do Esquema 2 em que um brometo substitui o triflato, ou seja, o grupo triflato no composto XI é substituído por brometo como mostrado em XVI. 3-bromo-5-aminopirazol foi sintetizado de acordo com métodos da literatura (Moy, et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 1238). As condições de acoplamento cruzado de Suzuki são, essencialmente, as mesmas que as do Esquema 2. Esquema 4.

[090] A rota no Esquema 4 inverte os materiais de partida do acoplamento cruzado de Suzuki através da geração do éster boronato no pirazolopirimidina chave seguido de condensação de um eletrófilo apropriado (XIX, X = OTf, Cl, Br, I) para gerar VIII depois da redução.

[091] Esquema 5 descreve as etapas finais na síntese de vários dos exemplos de estrutura geral XV aqui apresentados. Assim, o intermediário comum usado é benzonitrila XX, tipicamente substituído na posição 3- ou 4- com respeito à fração de pirazolopirimidina, que é convertida em ácido benzóico XXI por hidrólise ácida ou básica. Acoplamento de XXI com uma amina adequada (R4R5NH) fornece a amida racêmica XXII, que pode ser resolvida em seu enantiômero puro XV. Alternativamente, a resolução quiral pode ser realizada quer na fase da benzonitrila (XX ^ XXIII) ou de ácido benzóico (XXI ^ XXIV) e os materiais enantiomericamente puros transformados de uma forma semelhante à do produto final XV. Exemplos Sintéticos - Seção A

[092] A um frasco de 5L carregado com tereftalonitrila (300,0 g, 2,34 mol) foi adicionado tolueno (1,80 L, seguido por acetonitrila (245 ml) à temperatura ambiente. 24,2% em peso de potássio, t-amilato (1,672 L, 1,338 kg, 2,58 mol) foi adicionado enquanto se controlava a temperatura a <30°C ao longo de um período de 1 hora.

[093] A mistura (uma pasta espessa amarela) foi deixada a resfriar até 20°C e agitada durante 16 horas, tempo após o qual a água (0,9 L) foi adicionada à mistura sob agitação vigorosa até os sólidos amarelo se tornarem sólidos castanhos claros. A mistura foi filtrada através de um filtro de vidro, o sólido resultante foi lavado com água (1,8 L) seguido por IPA (1,8 L), recolhido e seco sob vácuo a 40°C durante 46 h. 374,1 g de Composto A-2 (2,21 mol, 94% de rendimento) foram obtidos como um pó castanho claro.

[094] 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 4.26 (s, 1 H) 7,72 - 7,77 (m, 2 H) 7,77 - 7,82 (m, 2 H). MS (M+H+) 170,1.

[095] Para um frasco de 5-L foi carregado com 1-(3,4-dimetoxifenil) etanona (487 g, 2,70 mol) foi adicionado THF (487 mL) seguido de MTBE (1,46 L). Trifluoroacetato de etila (516 mL, 4,33 mol) foi adicionado seguido por 25% em peso de solução de metóxido de sódio (701 g, 3,24 mol) em metanol à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida até 40°C e agitada a 40-43°C durante 16 h, tempo após o qual a mistura de reação foi resfriada para 10°C e vertida em uma mistura pré- resfriada (10°C) de MTBE (2,44 L) e 20% em peso de ácido cítrico (1,217 g, 1,279 mol), mantendo T interna < 20°C. Após 30 min de agitação vigorosa, a camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente duas vezes com 20% em peso de cloreto de sódio (1,46 L) e, em seguida, concentrada até aproximadamente 1/3 do volume.

[096] O resíduo resultante foi diluído com MTBE (3,90 L), lavado com água (1,95 L) e concentrado até aproximadamente 1/3 do volume em cujo tempo uma quantidade significativa de sólidos do produto precipitou a partir da solução. A mistura resultante foi azeotropada duas vezes a secura com n-heptano (1,95 L). O n- heptano (877 mL) e MTBE (97 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 50°C, deixou-se resfriar para 15°C ao longo de um período de 2 h e, em seguida, o precipitado foi filtrado. O sólido resultante foi seco sob forno a vácuo (40°C durante 16 h, em seguida, 20°C durante 48 horas) para fornecer 714,3 g do Composto A-6 (2,59 mol, 96% de rendimento).

[097] 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,97 (s, 3 H) 3,98 (s, 3 H) 6,53 (s, 1 H) 6,94 (d, J=8,51 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=2,10 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J=8,51, 2,10 Hz, 1 H). MS (M+H+) 277,2. Compostos A-3 & A-7

[098] O composto A-2 (250 g, 1,478 mol) foi suspenso em ácido acético (1,0 L) com agitação à temperatura ambiente tempo após o qual A hidrazina (72,5 mL, 1,478 mol) em água (75 mL) foi adicionadA com a temperatura interna aumentando para 42°C. A suspensão resultante foi aquecida a 70°C e mantida a essa temperatura durante 5 minutos, tempo em que a suspensão tornou-se quase uma mistura límpida e então novamente tornou-se turva para obter o composto A-3 in situ.

[099] Tolueno (1,50 L) foi adicionado rapidamente à mistura acima (temperatura caiu para 48°C) seguido pelo composto A-6 (408 g, 1,478 mol). A mistura resultante foi aquecida a 80°C tempo após o qual se introduz uma quantidade significativa de sólidos amarelos acumulados gerando uma pasta muito espessa. Depois de manter a reação a 80°C durante 30 min, a mistura foi resfriada para 50°C e água gelada (1,50 L) foi adicionada com agitação vigorosa. O precipitado amarelo foi recolhido por filtração e lavado com água (3,75 L), água (2,5 L), e IPA (2,50L). O sólido amarelo resultante foi seco sob vácuo (40°C) durante 3 dias para fornecer 464 g de composto A-7 (1,09 mol, 74% de rendimento).

[0100]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 3,90 (s, 4 H) 3,95 (s, 4 H) 7,10 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,83 (d, J=8,01 Hz, 2 H) 7,89 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,23 (d, J=8,66 Hz, 2 H). MS (M+H+) 425,4.

[0101]O composto A-7 (326 g, 768,2 mmol) foi suspenso em etanol (3,26 L) e água (815 ml), seguido por aquecimento a 68-70°C. Uma solução de estoque de boro-hidreto de sódio [preparada previamente em separado pela adição de boro- hidreto de sódio (96 g, 2,54 mol) a uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 M (815 ml, 81,50 mmol) à temperatura ambiente, seguido por agitação durante 30 minutos] foi adicionada à temperatura ambiente durante 1,5 horas após o que a temperatura de reação subiu para 68-71°C. Após adição completa a mistura foi aquecida a 68-71°C durante 4 h, após esse tempo a mistura foi resfriada a 40°C e acetona (564 mL) foi adicionada ao longo de 30 min (T-interna 40-42°C) seguido por agitação durante mais 30 min a 40-42°C para fornecer o composto A-8 in situ,

[0102]1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,33 - 2,44 (m, 1 H) 2,51 (d, J=6,09 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,33 (s, 1 H) 4,45 (dd, J=11,80, 2,08 Hz, 1 H) 4,87 - 4,97 (m, 1 H) 5,81 (s, 1 H) 6,87 - 6,91 (m, 1 H) 6,96 - 7,01 (m, 2 H) 7,64 - 7,68 (m, 2 H) 7,85 - 7,90 (m, 2 H). MS (M+H+) 428,9.

[0103]Hidróxido de sódio (461 g, 11,52 mol) foi adicionado à mistura anterior, tempo após o qual a reação exotérmica foi aquecida a 70-73°C e agitada durante 16 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, água gelada (3,260 L) foi adicionada à mistura para resfriar a mesma a 10°C, seguido por uma adição lenta de HCl aquoso a 10% (4,75 L), mantendo a temperatura a < 25°C com agitação vigorosa. A agitação vigorosa continuou durante 30 min. A mistura de reação final foi decantada através de um filtro de vidro para recuperar qualquer produto bruto castanho no solvente.

[0104]O sólido que permaneceu no recipiente de reação foi suspenso em água (3,26 L) e agitou-se vigorosamente durante 30 minutos e decantou-se como acima. Este processo foi repetido em um tempo adicional. Os sólidos finais recuperados foram lavados com água (3,26 L) seguido por IPA (2,61 L) e secos sob ar/vácuo durante 1 hora então sob vácuo a 45°C durante 20 h para fornecer 226,7 g de Composto A-9 (0,507 mol, 66% de rendimento) como um sólido castanho claro.

[0105]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,76 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 5,86 (s, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 6,92 - 7,04 (m, 2 H) 7,08 (d, J=1,50 Hz, 1 H) 7,84 (m, J=8,33 Hz, 2 H) 7,95 (m, J=8,23 Hz, 2 H). MS (M+H+) 448,4. Composto 12

[0106]O composto A-9 (333,8 g, 746,1 mmol) foi dissolvido em DMF (1,335 L) e, em seguida, diluído com DCM (1,00 L) enquanto se agitava à temperatura ambiente. Terc-butil-piperazina-1-carboxilato (139 g, 746,1 mmol) foi adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante mais 20 min. EDC (143 g, 746,1 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. n-Heptano (4,01L) foi adicionado à mistura vigorosamente agitada, seguido por água (5,34 L), mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A mistura bifásica resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 min tempo após o qual os sólidos foram removidos por filtração, seguido por lavagem com água (4,0 L) e, em seguida, n-heptano (2,0 L). O sólido foi seco sob vácuo a 50°C durante 18 h para fornecer 478,5 g de composto A-12 em bruto.

[0107]473 g de Composto A-12 em bruto foram suspensos em uma mistura de solvente de n-heptano (1,0 L) e IPA (1,0 L), seguido por aquecimento a 50°C e agitada a 50°C durante 10 min adicionais. A suspensão foi resfriada até 20°C ao longo de um período de 30 min seguido por agitação durante mais 30 min. O sólido foi filtrado, lavado com mistura de solventes de IPA (500 mL) e n-heptano (500 mL) e depois seco em sob vácuo a 50°C durante 5 h. Este processo de suspensão e filtração acima foi repetida por mais uma vez. 403 g do Composto A-12 (0,655 mol, 88% de rendimento) foram obtidos como um pó castanho.

[0108]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,94 - 1,14 (m, 1 H) 1,45 - 1,51 (m, 9 H) 1,57 - 1,75 (m, 1 H) 2,17 - 2,29 (m, 1 H) 2,49 - 2,58 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,45 (d, J=11,44 Hz, 1 H) 5,03 - 5,15 (m, 1 H) 6,96 - 7,01 (m, 1 H) 7,03 - 7,08 (m, 1 H) 7,11 (d, J=1,79 Hz, 1 H) 7,40 - 7,52 (m, 1 H) 7,85 (d, J=8,09 Hz, 2 H) 7,99 - 8,08 (m, 1 H).

[0109]O Composto A-12 (340 g, 0,552 mol) foi suspenso em DCM (510 ml, 7,926 mol e TFA (510 ml, 6,619 mol) foi adicionado à suspensão durante 10 min. A mistura foi agitada a 23-27°C durante 3 h, após o que a mistura foi resfriada para 15°C e diluída com água (1,700 ml, 9,436 mol), mantendo a temperatura interna abaixo de 20°C. A mistura foi diluída com n-heptano (3,4 L, 23,209 mol ), em seguida, resfriada a 15°C. O hidróxido de sódio (2,872 kg, 7,179 mol) foi adicionado ao longo de 30 min enquanto se controlava a T-interna < 25°C. A mistura resultante foi agitada a 20-25°C durante 20 minutos e depois filtrada para recolher precipitados castanho claro. O precipitado foi primeiro lavado com água (3,4 L) e, em seguida, com uma mistura de n- heptano (1,36 L) e DCM (204 ml). O bolo úmido foi transferido para um tabuleiro e secou-se em forno a vácuo a 50°C de um dia para o outro para se obter 248,8 g (0,483 mol, 87% de rendimento) de ER-890044 como um sólido castanho claro.

[0110]ER-890044 (30,3 g, 58,8 mmol) foi dissolvido em uma solução 1:1 de diclorometano e metanol (120 mL) e filtrou-se a solução turva através de um funil de Buchner de porosidade média. O filtrado límpido foi usado diretamente para a purificação por HPLC quiral. 4 mL desta solução foram carregados a uma coluna Chiralpak IA de 5 cm x 50 cm e eluídos com uma fase móvel composta por heptano, metanol e etanol (4: 3: 3; modificados com dietilamina a 0,06%) a uma vazão de 75 ml/min. ER-892887 foi recolhido entre 18,5 min e 23,2 min, enquanto ER-892924 foi recolhido entre 24,2 min e 32 min. 30 dessas injeções foram realizadas as frações foram agrupadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer os produtos puro enantioméricos de ER-892887 (10,5 g, 20,3 mmol,> 95% de ee) e ER-892924 (9,8 g, 19,0 mmol,> 95% de ee ).

[0111]A uma solução de ER-892887 (8,50 g, 16,5 mmol) em acetato de etila seco (500 mL), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (4,53 mL, 18,1 mmol) gota a gota ao longo de 10 min. Um precipitado branco foi obtido. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, depois filtrou-se sob pressão reduzida. O sólido recolhido foi lavado com acetato de etila (2 x 100 ml) e éter (2 x 100 mL) e secou-se sob vácuo para se obter 8,29 g de sal de cloridrato de ER- 892887 (15,0 mmol, rendimento de 91%)) como um sólido branco. ER-892930

[0112]Para um tubo de reação com tampa de rosca de 5 mL foi adicionado o Composto A-9 ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzóico (21,7 mg, 0,049 mmol), 3-amino-1,2- propanodiol (13,2 mg, 0,145 mmol), HATU (1,10 eq, 24,8 mg, 0,065 mmol), NMP (0,500 ml), e Base de Hünig's (6,00 ul, 0,044 mmol). A mistura de reação foi agitada a 30°C de um dia para o outro. O material foi purificado por LC/MS usando a condição III de HPLC. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir o composto ER-892930 como um sólido esbranquiçado (13,3 mg, 53% de rendimento). ER-894463

[0113]Para um tubo de reação com tampa de rosca de 5 mL foi adicionado o Composto A-9 ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzóico (30,0 mg, 0,067 mmol), terc-butil-3- aminopirrolidina-1-carboxilato (74,9 mg, 0,402 mmol), HATU (50,9 mg, 0,134 mmol), NMP (0,500 ml), e Base de Hünig's (6,00 ul, 0,044 mmol). A mistura de reação foi agitada a 30°C de um dia para o outro. O material foi purificado por LC/MS usando a condição III de HPLC. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O material resultante foi em seguida absorvido em etanol (1,0 ml) e HCl 4,0 M em dioxano (1,0 ml, 4,00 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi então concentrada em vácuo para produzir o composto ER-894463 como um sólido amarelo (22,1 mg, 60% de rendimento). ER-895080

[0114]Para um tubo de reação com tampa de rosca de 5 mL foi adicionado o Composto A-9 ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzóico (20,0 mg, 0,045 mmol), terc-butil-2,6- diazaespiro [3,4] octano-6-carboxilato (18,98 mg, 0,089 mmol), HATU (18,7 mg, 0,049 mmol), NMP (0,500 ml), e Base deHunig 's (6,00 ul, 0,044 mmol). A mistura de reação foi agitada a 30°C de um dia para o outro. O material foi purificado por LC/MS usando a condição III de HPLC. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em vácuo. O material resultante foi em seguida absorvido em etanol (1,0 ml) e ácido trifluoroacético a 50% em DCM (1,0 ml, 4,00 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi então concentrada em vácuo para produzir o composto ER-895080 como um sólido amarelo (2,40 mg, 8% de rendimento).

[0115]Exemplo ER-894462-00 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (30,0 mg, 0,067 mmol) e azetidin-3-ol comercialmente disponível (29,4 mg, 0,402 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (8,1 mg, 24 %).

[0116]Exemplo ER-894465-00 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (30,0 mg, 0,067 mmol) e pirrolidin-3-ol comercialmente disponível (35,0 mg, 0,402 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (18,5 mg, 53 %).

[0117]Exemplo ER-894464-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (30,0 mg, 0,067 mmol) e terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato comercialmente disponível (74,9 mg, 0,402 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (32,6 mg, 88 %).

[0118]Exemplo ER-895077-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (30,0 mg, 0,067 mmol) e terc-butil 3-aminoazetidina-1-carboxilato comercialmente disponível (69,3 mg, 0,402 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (8,6 mg, 24 %).

[0119]Exemplo ER-895078-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (30,0 mg, 0,067 mmol) e terc-butil azetidin-3-ilcarbamato comercialmente disponível (69,3 mg, 0,402 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (29,7 mg, 82 %).

[0120]Exemplo ER-895746-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (7,8 mg, 0,062 mmol) e terc-butil hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato comercialmente disponível (37,0 mg, 0,174 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (27,5 mg, 77 %).

[0121]Exemplo ER-895748-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (35,5 mg, 0,177 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (31,3 mg, 99 %).

[0122]Exemplo ER-895749-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (36,6 mg, 0,183 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (29,5 mg, 93 %).

[0123]Exemplo ER-895750-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (31,7 mg, 0,158 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (30,6 mg, 97 %).

[0124]Exemplo ER-895751-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (43,5 mg, 0,217 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (31,2 mg, 98 %).

[0125]Exemplo ER-895752-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (2S,5R)-terc-butil 2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato comercialmente disponível (30,3 mg, 0,141 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (30,6 mg, 94 %).

[0126]Exemplo ER-895753-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (2R,5R)-terc-butil 2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato comercialmente disponível (37,6 mg, 0,175 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (19,5 mg, 60 %).

[0127]Exemplo ER-895754-01 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (1S,4S)-terc-butil 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilato comercialmente disponível (33,5 mg, 0,169 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (26,7 mg, 85 %).

[0128]Exemplo ER-895083-15 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (24,5 mg, 0,055 mmol) e terc-butil (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato comercialmente disponível (22,4 mg, 0,112 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (0,6 mg, 2 %).

[0129]Exemplo ER-895081-15 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (20,6 mg, 0,046 mmol) e terc-butil (6-aminospiro[3,3]heptan-2-il)carbamato comercialmente disponível (23,4 mg, 0,103 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (13,3 mg, 43 %).

[0130]Exemplo ER-895082-15 foi preparado a partir do composto ER- 886619 (23,5 mg, 0,053 mmol) e terc-butil 2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato comercialmente disponível (25,1 mg, 0,111 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (5,3 mg, 15 %).

[0131]Exemplo ER-898416 foi preparado. ácido 3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzóico foi preparado a partir de ácido (3-cianofenil)borônico (93 mg, ,631 mmol) e 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il trifluorometanossulfonato (100,0 mg, ,21 mmol) e de um modo semelhante ao do 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Seção G, preparação de ER893393) para produzir 3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzonitrila (46 mg, 51% de rendimento). A hidrólise do material (75 mg, 0,175 mmol) assim preparado de um modo semelhante ao do composto A-9 produziu o composto desejado (42 mg, 54% de rendimento)

[0132]Exemplo ER-895811 foi preparado em duas etapas a partir de ácido 3- (5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (24 mg, 0,054 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (40 mg, 0,215 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário (3S)-terc-butil 3-(3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)pirrolidina- 1-carboxilato (7 mg, 0,011 mmol, 21% de rendimento). A seguir, este intermediário (6 mg, 0,0097 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 897560 para produzir o produto desejado ER-895811 (4,4 mg, 82% de rendimento).

[0133]Exemplo ER-896386 foi preparado em duas etapas a partir de ácido 3- (5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (119 mg, 0,266 mmol) e terc-butil hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato comercialmente disponível (226 mg, 1,06 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário terc-butil 5-(3-(5-(3,4- dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (94 mg, 0,146 mmol, 55% de rendimento). A seguir, este intermediário foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir terc-butil 5-(3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato (33 mg, 0,051 mmol) e terc-butil 5-(3-((5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (33 mg, 0,051 mmol). A seguir, o intermediário terc-butil 5-(3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato (22 mg, 0,034 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER-896386 (19 mg, 96% de rendimento).

[0134]Exemplo ER-896387 foi preparado a partir de intermediate terc-butil 5- (3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)benzoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato obtido no Exemplo ER-896386. A seguir, este intermediário (16 mg, 0,025 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER-896387 (14 mg, 99% de rendimento).

[0135]Exemplo ER-896388 foi preparado em duas etapas a partir de ácido 3- (5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25 mg, 0,056 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (42 mg, 0,224 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário terc-butil 4-(3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)piperazina-1-carboxilato (18 mg, 0,029 mmol, 52% de rendimento). A seguir, este intermediário (16 mg, 0,026 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER-896388 (14 mg, 98% de rendimento).

[0136]Exemplo ER-896389 foi preparado em duas etapas a partir do composto ácido 3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzóico (25 mg, 0,056 mmol) e terc-butil ((3R,5S)- 5-metilpiperidin-3-il)carbamato comercialmente disponível (48 mg, 0,224 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário terc-butil ((3R,5S)-1-(3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)benzoil)-5-metilpiperidin-3-il)carbamato (22 mg, 0,034 mmol, 61% de rendimento). A seguir, este intermediário (20 mg, 0,031 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER-896389 (17,5 mg, 97% de rendimento). Exemplos Sintéticos - Seção B Exemplo 2 (Preparação de ER-885681)

[0137]Composto B-1 foi preparado a partir de terc-butil 4-cianopiperidina-1- carboxilato comercialmente disponível de um modo semelhante ao composto A-8 (56 g, 70% de rendimento para a etapa final).

[0138]1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,44 - 1,49 (m, 10 H) 1,50 - 1,62 (m, 6 H) 1,89 (d, J=12,05 Hz, 2 H) 2,31 (dt, J=13,69, 11,51 Hz, 1 H) 2,41 - 2,49 (m, 1 H) 2,69 - 2,88 (m, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 4,06 - 4,21 (m, 3 H) 4,38 (dd, J=11,71, 1,95 Hz, 1 H) 4,81 (dt, J=11,29, 5,80 Hz, 1 H) 5,28 (s, 1 H) 6,84 - 6,89 (m, 1 H) 6,93 - 6,98 (m, 2 H).

[0139]Ácido trifluoroacético (15 mL) foi adicionado a uma solução do composto B-1 (7,86 g, 15,4 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 15 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre MTBE e NaHCO3 sat.. As camadas foram separadas e a solução aq. foi ainda extraída com diclorometano (2x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir ER-887084 como um sólido branco (4,28 g. 68%).

[0140]1 H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,52 - 1,64 (m, 3 H) 1,84 (br. s., 1 H) 2,06 - 2,17 (m, 1 H) 2,40 - 2,47 (m, 1 H) 2,59 - 2,70 (m, 5 H) 3,01 - 3,09 (m, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,33 (dd, J=11,59, 2,25 Hz, 1 H) 4,87 - 4,95 (m, 1 H) 5,30 (s, 1 H) 6,93 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 6,96 - 7,00 (m, 1 H) 7,04 (d, J=1,90 Hz, 1 H). MS (M+H+) 411,5.

Compostos ER-885681 e ER-885682

[0141]O composto ER-887084 (1,19 g, 2,91 mmol) foi dissolvido em metanol (11 mL) e a solução foi ainda diluída com 19 ml de solução de etanol - heptano de 1: 1 modificada com 0,05% de dietilamina. 1 ml desta solução foi carregado em uma coluna Chiralcel OD de 2 cm x 25 cm e eluído com uma fase móvel compreendendo heptano - etanol 1: 1 (contendo 0,05% de dietilamina) com uma vazão de 15 mL/min. O Composto ER-885681 foi recolhido entre 7,3 min e 9,6 min, enquanto o composto ER-885682 foi recolhido entre 9,8 min e 14,5 min. 33 de tais injeções foram realizadas e as frações agrupadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer os produtos enantioméricos puros do composto ER-885681 (571 mg, 96% de rendimento,> 95% de ee) e do composto ER-885682 (ER-887275) (574 mg, 96%

Exemplos ER-885454 e ER-885455

[0142]Composto ER-880894 foi preparado a partir de 4-cianopiridina comercialmente disponível (450 g, 4,32 mol) com o uso da sequência geral delineada no Exemplo I e exemplificada pela preparação do composto A-8 (ER- 890044) para produzir ER-880894 (205 g, mmol 12% de rendimento global).

[0143]1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,29 - 2,46 (m, 2 H) 2,47 - 2,60 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,36 (s, 1 H) 4,45 (d, J=9,96 Hz, 1 H) 4,93 (dt, J=11,28, 5,79 Hz, 2 H) 5,85 (s, 1 H) 6,85 - 6,93 (m, 1 H) 6,93 - 7,04 (m, 2 H) 7,59 - 7,70 (m, 2 H) 8,56 - 8,66 (m, 2 H). MS (M+H+) 405,2.

[0144]A resolução de ER-880894 (200 mg, 0,495 mmol) por HPLC quiral de um modo semelhante ao do ER-890044 (com a exceção de que etanol-heptano 1: 1 foi usado como a fase móvel) produziu ER-885454 (96 mg, 48% de rendimento) e ER-885455 (91,2 mg, 46% de rendimento).

Exemplos ER-886622 e ER-886623

[0145]Exemplo ER-886434 foi preparado a partir de 4-ciano-2-metóxi piridina comercialmente disponível (mg, mmol) de um modo semelhante ao do composto ER-880894 para produzir ER-886434 (127 mg, 62% de rendimento)

[0146]MS (M+H+) 435,6.

[0147] A resolução por HPLC quiral de um modo semelhante ao do ER- 880894 produziu ER-886622 (21,5 mg, 44% de rendimento, > 95% de ee) e ER- 886623 (20,2 mg, 41% de rendimento, > 95% de ee). Exemplos Sintéticos - Seção C Preparação de ER-890035

[0148]Uma solução do composto C-1 (9,91 g, 100 mmol) e do composto C-2 (27,6 g, 100 mmol) em ácido acético (60 mL) foi aquecida a 80 °C. A mistura de reação laranja escura límpida tornou-se progressivamente mais leve na medida em que um precipitado amarelo começou a se formar. Dentro de 30 min, a mistura de reação transformou-se em uma pasta amarela espessa. A mistura foi mantida a 80°C durante mais 15 min. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, e adicionou-se IPA. A suspensão foi aquecida a aproximadamente 75°C, depois resfriada até à temperatura ambiente. O precipitado amarelo foi filtrado, e os sólidos foram lavados com IPA adicional, e secos sob pressão reduzida. O composto C-3 foi obtido como um sólido (30,9 g, rendimento de 91%) amarelo claro.

[0149]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 3,92 - 3,92 (m, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 7,10 (d, J=8,51 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,75 (dd, J=8,47, 2,21 Hz, 1 H) 7,83 - 7,86 (m, 1 H) (tautômero principal). MS (M+H+) 340,5. Composto C-4

[0150]O composto C-3 (9,9 g, 29,2 mmol) foi dissolvido em N,N-di- isopropiletilamina (25,4 mL) e 1,2-dicloroetano (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada N-fenilbis (trifluorometanosulphonimida) (20,8 g, 58,2 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo. Após 45 min, a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo castanho alaranjado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando eluição gradiente (10 a 40% de EtOAc em heptano) para se obter o composto C-4 como um sólido amarelo (7,10 g, 52% de rendimento). Uma pequena quantidade do regioisômero N- sulfonilado foi formada na reação, mas não isolada.

[0151]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,87 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 7,15 (d, J=8,65 Hz, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,85 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H). MS (M+H+) 472,3. Composto C-5

[0152]A uma solução do composto C-4 (2,24 g, 0,00475 mol) em etanol (29,9 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (360 mg, 9,50 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura de reação foi cuidadosamente vertida para uma mistura de solução saturada de NH4Cl e água 1: 1. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (3x); os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando eluição gradiente (0 a 50% de EtOAc em heptano) para se obter o composto C-5 como um sólido (1,94 g, 86% de rendimento).

[0153]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,18 (dt, J=13,35, 11,43 Hz, 1 H) 2,47 (ddd, J=13,43, 5,95, 2,59 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 4,44 (dd, J=11,63, 2,44 Hz, 1 H) 4,92 - 5,03 (m, 1 H) 5,32 (s, 1 H) 6,94 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J=8,41, 1,89 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=1,95 Hz, 1 H). MS (M+H+) 472,3. Compostos C-6 e C-7

[0154]O composto C-5 (900 mg, 1,91 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e a solução foi adicionalmente diluída com etanol (5 mL) e heptano (5 mL). 1 ml desta solução foi carregado sobre uma coluna Chiralcel® OD de 2 cm x 25 cm e eluída com uma fase móvel compreendendo heptano - etanol 1: 1, a uma vazão de 15 mL/min. O composto C-6 foi recolhido (ER-887274) entre 6,0 min e 7,7 min, enquanto que o composto C-7 foi recolhido (ER-887275) entre 8,75 min e 11,5 min. 17 de tais injeções foram realizadas e as frações agrupadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto puro enantioméricas do composto C-6 (ER-887274) (683 mg, 1,44 mmol,> 95% de ee) e do composto C-7 (ER-887275 ) (671 mg, 1,41 mmol,> 95% de ee).

[0155]Exemplo ER-890035. Para um tubo com tampa de rosca de 15 mm x 75 mm adicionou-se ácido (3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) borónico (36,1 mg, 0,177 mmol), 0,0750 M de tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) em 1,4-Dioxano (80,0 uL, 0,006 mmol), 0,150 M de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a ]pirimidin-2-il trifluorometanossulfonato(C-5) em 1,4-Dioxano (420,0 uL, 0,0631 mmol), e 2,00 M de carbonato de sódio em água (60,0 uL, 120 mmol). O recipiente de reação foi purgado com nitrogênio e lacrado. O frasco foi agitado e aquecido em um bloco de alumínio a 85°C de um dia para o outro. À mistura foi adicionado 1,0 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi então extraída com acetato de etila (2 x 2,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo remanescente foi dissolvido em 500 uL de DMSO. O material foi purificado por LC/MS em uma coluna XTerra C8 de 19x100 mm com um gradiente de acetonitrila: água (ácido fórmico). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir o composto ER-890035 como um sólido amarelo, 2,9 mg (9,5% de rendimento).

[0156]Exemplo ER-893972 foi preparado a partir do composto C-6 (250 mg, 0,526 mmol) e ácido (1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)borônico comercialmente disponível (200 mg, 1,05 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o produto desejado (159 mg, 64% de rendimento).

[0157]Exemplo ER-892893 foi preparado a partir do composto C-6 (250 mg, 0,526 mmol) e ácido (4-((3-hidróxi-propil)carbamoil)fenil)borônico comercialmente disponível (235 mg, 1,05 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 890035. A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o produto desejado (166 mg, 63% de rendimento).

[0158]Exemplo ER-892892 foi preparado a partir do composto C-6 (250 mg, 0,526 mmol) e ácido (4-carbamoil-2-fluorofenil)borônico comercialmente disponível (192 mg, 1,05 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o produto desejado (179 mg, 73% de rendimento).

[0159]Exemplo ER-892892 foi preparado a partir do composto C-6 (250 mg, 0,526 mmol) e ácido (4-carbamoil-2-fluorofenil)borônico comercialmente disponível (192 mg, 1,05 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o produto desejado (179 mg, 73% de rendimento). Exemplo ER-894680 foi preparado a partir do composto C-6 (250 mg, 0,526 mmol) e ácido (4-metil-1H-indazol-5-il) borônico comercialmente disponível (185 mg, 1,05 mmol de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o produto desejado (90 mg, 37% de rendimento).

[0160]Exemplo ER-887734 foi preparado a partir do composto C-6 (20 mg, 0,042 mmol) e ácido (3-acetamidofenil)borônico comercialmente disponível (22,6 mg, 0,126 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS (Rt 7,45 min, condição II) produziu o produto desejado (9,7 mg, 50% de rendimento).

[0161]Exemplo ER-887738 foi preparado a partir do composto C-6 (20 mg, 0,042 mmol) e ácido (3-acetamidofenil)borônico comercialmente disponível (20,3 mg, 0,126 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS (Rt 8,58 min, condição II) produziu o produto desejado (6,5 mg, 35% de rendimento).

[0162]Exemplo ER-892889 foi preparado a partir do composto C-6 (200 mg, 0,421 mmol) e ácido (3-cloro-4-(metilcarbamoil)fenil)borônico comercialmente disponível (180 mg, 0,843 mmol de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 890035. A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o produto desejado (88 mg, 42% de rendimento).

[0163]Exemplo ER-892890 foi preparado a partir do composto C-6 (250 mg, 0,526 mmol) e ácido (4-carbamoil-3-clorofenil)borônico comercialmente disponível (210 mg, 1,05 mmol de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o produto desejado (138 mg, 55% de rendimento).

[0164]Exemplo ER-893961 foi preparado a partir do composto C-6 (40 mg, 0,084 mmol) e ácido (1,6-dimetil-1H-indazol-5-il)borônico comercialmente disponível (51 mg, 0,268 mmol de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS produziu o produto desejado (8,9 mg, 22% de rendimento).

[0165]Exemplo ER-893961 foi preparado a partir do composto C-6 (40 mg, 0,084 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona comercialmente disponível (80,55 mg, 0,309 mmol de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS produziu o produto desejado (4,3 mg, 11% de rendimento).

[0166]Exemplo ER-889871 foi preparado a partir do composto C-5 (50,0 mg, 0,105 mmol) e ácido (4-carbamoilfenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (12,8 mg, 27 %).

[0167]Exemplo ER-889874 foi preparado a partir do composto C-5 (50,0 mg, 0,105 mmol) e ácido (4-(hidróxi-metil)fenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (7,8 mg, 17 %).

[0168]Exemplo ER-890017 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (4-carbamoil-2-fluorofenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (13,4 mg, 46 %).

[0169]Exemplo ER-890019 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (4-carbamoil-3-fluorofenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (11,7 mg, 40 %).

[0170]Exemplo ER-890020 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (4-carbamoil-3-clorofenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (14 mg, 46 %).

[0171]Exemplo ER-890024 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (4-((3-hidróxi-propil)carbamoil)fenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (11,5 mg, 36 %).

[0172]Exemplo ER-890027 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (4-(benzilcarbamoil)-3-clorofenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (12,3 mg, 34 %).

[0173]Exemplo ER-890028 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (3-cloro-4-(isopropilcarbamoil)fenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (18,1 mg, 55 %).

[0174]Exemplo ER-890029 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (3-cloro-4-(metilcarbamoil)fenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (15,4 mg, 49 %).

[0175]Exemplo ER-890035 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (2,9 mg, 9 %).

[0176]Exemplo ER-890043 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (5,6 mg, 19 %).

[0177]Exemplo ER-890044 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (4-(piperazina-1-carbonil)fenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (13,7 mg, 42 %).

[0178]Exemplo ER-890050-00 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (3-(1H-pirazol-1-il)fenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (15,4 mg, 52 %).

[0179]Exemplo ER-891029-00 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (9 mg, 31 %).

[0180]Exemplo ER-891043 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (1,7-dimetil-1H-indazol-5-il)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (18 mg, 61 %).

[0181]Exemplo ER-891044 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (14,3 mg, 48 %).

[0182]Exemplo ER-891047 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (1,6-dimetil-1H-indazol-5-il)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (18,1 mg, 61 %).

[0183]Exemplo ER-891058 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (4-(ciclopropilcarbamoil)-3-fluorofenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (13,8 mg, 43 %).

[0184]Exemplo ER-892908 foi preparado a partir do composto C-5 (30,0 mg, 0,063 mmol) e ácido (4-(terc-butilcarbamoil)-3-fluorofenil)borônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (7 mg, 21 %).

[0185]Exemplo ER-892931 foi preparado a partir do composto C-5 (32,6 mg, 0,069 mmol) e ácido (1H-indazol-4-il)borônico comercialmente disponível (2,70 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (5,5 mg, 18 %).

[0186]Seção C,1 (Compostos preparados por acoplamento cruzado a partir de brometo)

Composto C-9

[0187]Uma mistura de 3-amino-5-bromopirazol C-8 (3,24 g, 20 mmol) e dicetona C-2 (5,52 g, 20 mmol) em Ácido acético (20 mL) foi aquecida a 80 °C. Após 1 h, a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, e diluiu-se com IPA. Um precipitado amarelo formou-se na mistura, o qual foi recolhido por filtração. Após repouso, formou-se mais precipitado formou-se no licor mãe. As colheitas combinadas foram recolhidas e secas sob vácuo para se obter 3,89 g do composto C-9 como um sólido (9,67 mmol, 48% de rendimento) amarelo.

[0188]1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,99 (s, 3 H) 4,05 (s, 3 H) 6,85 (s, 1 H) 7,00 (d, J=8,47 Hz, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,62 (dd, J=8,45, 2,16 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=2,14 Hz, 1 H) MS (M+H+) 402,2 Composto C-10

[0189]O Composto C-9 (1,1 g, 2,74 mmol) foi suspenso em etanol (5 mL) e boro-hidreto de sódio (155 mg, 4,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Neste momento, boro-hidreto de sódio adicional (155 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Ácido acético (1,56 mL) foi adicionado para extinguir a reação e a solução aquosa resultante foi vertida em solução sat. de NaHCO3. O precipitado sólido branco foi recolhido por filtração, lavado com água, e seco sob pressão reduzida para se obter 667 mg do composto C-10 como um sólido esbranquiçado (1,64 g, 60% de rendimento).

[0190]1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,34 - 2,37 (m, 1 H) 2,49 (m, 1 H) 3,86 (s, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 4,40 (dd, J=11,75, 2,44 Hz, 1 H) 4,82 (dt, J=11,32, 5,73 Hz, 1 H) 5,51 (s, 1 H) 6,80 - 6,91 (m, 2 H) 6,93 - 7,00 (m, 1 H) MS (M+H+) 406,4

[0191]Exemplo ER-889925 foi preparado a partir do composto C-10 (37,0 mg, 0,091 mmol) e ácido isoquinolin-5-ilborônico comercialmente disponível (2,50 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-890035. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (9,9 mg, 24 %). Exemplos Sintéticos - Seção D D-6 ER-897560

[0192]5-(5-3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)picolinonitrila (D-3)

[0193]Para um frasco foi adicionado 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)picolinonitrila (1,95 g, 8,48 mmol), diciclo-hexil(2',6'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-2- il)fosfina (0,261 g, 0,636 mmol), 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il trifluorometanossulfonato (2,00 g, 4,24 mmol), acetato de potássio (0,833 g, 8,49 mmol) e acetato de paládio(II) (0,095 g, 0,424 mmol). Após a lavagem do frasco e conteúdos com nitrogênio, uma solução desgaseificada de tolueno/etanol 1: 1 (20 mL) foi adicionada, o frasco foi lacrado e aquecido a 80°C durante 2 dias. Acetato de etila foi adicionado ao precipitado amarelo claro resultante que foi recolhido por filtração e seco sob alto vácuo (1,13 g, 63%). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0194]1H NMR (400 MHz CDCl3) δ ppm 4,00 (3 H), 4,06 (3 H), 7,02 (2 H), 7,21 (1 H), 7,66 (2 H), 7,84 (2 H), 8,5 (1 H), 9,33 (1 H). MS (M+H+) 426,0.

[0195]5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinonitrila (D-4)

[0196]Para uma mistura de 5-(5-3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinonitrila (1,03 g, 2,43 mmol) em etanol (23,0 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,276 g, 7,29 mmol); a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 2 h após o que a mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Ácido acético (1,40 mL) seguido por solução de ácido clorídrico 1,0 N (48,6 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada com o uso de evaporação rotativa. Diclorometano foi adicionado ao resíduo e filtrou-se. A concentração do filtrado por evaporação rotativa produziu o produto bruto como uma espuma castanha clara (0,694 g, 66%). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0197]1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 2,13 (1 H), 2,46 (1 H), 3,77 (6 H), 4,48 (1 H), 5,36 (1 H), 5,97 (1 H), 6,98 (3 H), 7,08 (1 H), 8,08 (1 H), 8,28 (1 H), 9,05 (1 H). MS (M+H+) 430,0.

[0198]Ácido 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piconílico (D-5)

[0199]Para uma suspensão de 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinonitrila (0,694 g, 1,62 mmol) foi adicionada solução de hidróxido de sódio 4,00 M em água (2,02 mL). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 3 h. Solução de ácido clorídrico 1,0 N (11,3 mL) foi adicionada e o precipitado castanho claro foi filtrado, lavado com quantidades copiosas de água, seco sob ar/ vácuo durante 30 minutos, e depois sob alto vácuo durante 48 h para produzir um sólido castanho claro (0,535 g, 74%). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0200]1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 2,13 (1 H), 2,46 (1 H), 3,76 (3 H), 3,79 (3 H), 4,48 (1 H), 5,35 (1 H), 6,00 (1 H), 6,99 (3 H), 7,08 (1 H), 8,11 (1 H), 8,32 (1 H), 9,04 (1 H). MS (M+H+) 449,01

[0201]Terc-butil 4-(5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazina-1-carboxilato (D-6)

[0202]Para uma solução de ácido 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piconílico (458 mg, 1,02 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (535 μl, 3,06 mmol) e HATU (427 mg, 1,12 mmol). Após agitação por 1 h a rt, terc-butil piperazina-1-carboxilato (209 mg, 1,12 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Água foi adicionada e o precipitado castanho claro resultante foi recolhido por filtração (0,5385 g). A purificação por cromatografia em coluna (15% a 100% de acetato de etila/heptano produziu terc-butil 4-(5-(5-(3,4-dimetóxi- fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)picolinoil)piperazina-1-carboxilato (332 mg, 54%) como um sólido amarelo claro.

[0203]1H NMR (400 MHz CD3OD) δ ppm 1,46 (9 H), 2,2 (1 H), 2,5 (1 H), 3,50 (8 H), 3,73 (1 H), 3,82 (6 H), 4,45 (1 H), 5,08 (1 H), 5,91 (1 H), 7,02 (3 H), 7,62 (1 H), 8,23 (1 H), 8,92 (1 H). MS (M+H+) 617,2.

[0204](5-(5-(3,4-Dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona (ER-897560)

[0205]Composto D-6 (66 mg, 0,107 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir terc-butil 4-(5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazina-1-carboxilato (9,2 mg, 14% de rendimento) e terc-butil 4-(5-((5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazina-1-carboxilato (9,2 mg, 14% de rendimento).

[0206]Para uma solução de terc-butil 4-(5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazina-1- carboxilato (90,0 mg, 0,146 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (1,84 mL). A reação foi aquecida para 40 oC durante 1h. A mistura de reação foi concentrada por evaporação rotativa e azeotropada com tolueno para produzir ER-897560 como um sólido opaco (91 mg, 106% de rendimento).

[0207]Exemplo ER-897097 foi preparado a partir do composto C-9 (500 mg, 1,243 mmol) e terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato comercialmente disponível (461 mg, 1,492 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-4 . A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o ER-897097 protegido por Boc (460 mg, 73% de rendimento). A desproteção deste produto protegido por Boc (100 mg, 0,197 mmol) foi realizada de um modo semelhante a de ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897097 (80 mg, 99 % de rendimento). (LC-MS: Rt 1,49 min, (M+1)+ 409,08 mediante a condição II) Exemplo ER-897269

[0208]Composto ER-897097 (94 mg, 0,229 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir um dos isômeros ER-897269 (15 mg, 16% de rendimento, > 95% de ee).

[0209]Exemplo ER-897105 foi preparado a partir do composto C-9 (500 mg, 1,243 mmol) e terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)piperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (563 mg, 1,492 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-4 . A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o ER-897105 protegido por Boc (312 mg, 44% de rendimento). A desproteção deste produto protegido por Boc (100 mg, 0,173 mmol) foi realizada de um modo semelhante a de ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897105 (71 mg, 86 % de rendimento). LC-MS: Rt 1,48 min, (M+1)+ 477,09 mediante a condição II. Exemplos ER-897214 e ER-897215

[0210]Composto ER-897105 (50 mg, 0,105 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir ER-897214 (19 mg, 39% de rendimento, > 95% de ee) e ER-897215 (19 mg, 39% de rendimento, > 95% de ee).

[0211]Exemplo ER-897381 foi preparado a partir do composto C-4 (500 mg, 1,061 mmol) e terc-butil 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2- il)piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (621 mg, 1,591 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-4 . A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o ER-897381 protegido por Boc (311 mg, 50 % de rendimento). A desproteção deste produto protegido por Boc (100 mg, 0,17 mmol) foi realizada de um modo semelhante a de ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897381 (75 mg, 90 % de rendimento). LC-MS: Rt 1,52 min, (M+1)+ 489,21 mediante a condição II). Exemplo ER-897714 e ER-897715

[0212]Composto ER-897381 (71 mg, 0,134 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir ER-897714 (27 mg, 38% de rendimento, > 95% de ee) e ER-897716 (30 mg, 42% de rendimento, > 95% de ee).

[0213]Exemplo ER-897405 foi preparado a partir do composto C-4 (500 mg, 1,061 mmol) e terc-butil 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (619 mg, 1,591 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-4 . A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o ER-897405 protegido por Boc (311 mg, 65 % de rendimento). A desproteção deste produto protegido por Boc (100 mg, 0,17 mmol) foi realizada de um modo semelhante a de ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897405 (72 mg, 87 % de rendimento). LC-MS: Rt 1,45 min, (M+1)+ 489,04 mediante a condição II. Exemplo ER-897716 e ER-897717

[0214]Composto ER-897405 (70 mg, 0,143 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir ER-897716 (23 mg, 33% de rendimento) e ER-897717 (23 mg, 33% de rendimento).

[0215]Exemplo ER-897765 foi preparado a partir do composto C-4 (438 mg, 0,93 mmol) e terc-butil (1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)piperidin-4-il)carbamato comercialmente disponível (250 mg, 0,62 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-4. A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o ER-897765 protegido por Boc (161 mg, 43 % de rendimento). A desproteção deste produto protegido por Boc (161 mg, 0,267 mmol) foi realizada de um modo semelhante a de ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897765 (131 mg, 98 % de rendimento).

[0216]Exemplo ER-895809 foi preparado em duas etapas a partir de composto D-5 (19 mg, 0,042 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (32 mg, 0,169 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário (3S)-terc-butil 3-(5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido) pirrolidina-1-carboxilato (19 mg, 0,031 mmol, 72% de rendimento). A seguir, este intermediário (17 mg, 0,028 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER-895809 (16 mg, 98% de rendimento).

[0217]Exemplo ER-895810 foi preparado em duas etapas a partir de composto D-5 (19 mg, 0,042 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (32 mg, 0,169 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário (3R)-terc-butil 3-(5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido) pirrolidina-1-carboxilato (24 mg, 0,039 mmol, 92% de rendimento). A seguir, este intermediário (22 mg, 0,036 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER-895810 (21 mg, 100% de rendimento). Massa exata calculada: 516,21. Observado: 517,5.

[0218]Exemplo ER-896133 foi preparado em duas etapas a partir de composto D-5 (15 mg, 0,033 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (25 mg, 0,134 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário terc-butil 4-(5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazina-1- carboxilato (6 mg, 0,009 mmol, 29% de rendimento). A seguir, este intermediário (6 mg, 0,009 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 897560 para produzir o produto desejado ER-896133 (5,3 mg, 92% de rendimento).

[0219]Exemplo ER-896134 foi preparado em duas etapas a partir de composto D-5 (15 mg, 0,033 mmol) e terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (27 mg, 0,134 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário terc-butil 4-(5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)piperidina- 1-carboxilato (7 mg, 0,011 mmol, 33% de rendimento). A seguir, este intermediário (7 mg, 0,011 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 897560 para produzir o produto desejado ER-896134 (5,8 mg, 87% de rendimento).

[0220]Exemplo ER-896135 foi preparado em duas etapas a partir de composto D-5 (15 mg, 0,033 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (27 mg, 0,134 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário (3S)-terc-butil 3-(5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)picolinamido)piperidina-1-carboxilato (7 mg, 0,011 mmol, 33% de rendimento). A seguir, este intermediário (7 mg, 0,011 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER- 896135 (6,5 mg, 97% de rendimento).

[0221]Exemplo ER-896136 foi preparado em duas etapas a partir de composto D-5 (15 mg, 0,033 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (27 mg, 0,134 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário (3R)-terc-butil 3-(5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)picolinamido)piperidina-1-carboxilato (7 mg, 0,011 mmol, 33% de rendimento). A seguir, este intermediário (7 mg, 0,011 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER- 896136 (6,1 mg, 91% de rendimento).

[0222]Exemplo ER-896137 foi preparado a partir do composto D-5 (15 mg, 0,033 mmol) e propan-2-amina comercialmente disponível (8 mg, 0,134 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o produto desejado ER- 896137 (5 mg, 31% de rendimento).

[0223]Ácido 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piconílico foi preparado de um modo semelhante ao do Exemplo D-5 (101 mg, 29% de rendimento).

[0224]Exemplo ER-897034 foi preparado em duas etapas a partir de ácido 4- (5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)piconílico (25 mg, 0,056 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (31 mg, 0,167 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário terc-butil 4-(4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazina-1-carboxilato (15 mg, 0,024 mmol, 44% de rendimento). A seguir, este intermediário (13 mg, 0,021 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER-897034 (12,2 mg, 98% de rendimento).

[0225]Exemplo ER-897036 foi preparado em duas etapas a partir de ácido 4- (5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)piconílico (25 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (33 mg, 0,167 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário (3S)-terc-butil 3-(4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)picolinamido)piperidina-1-carboxilato (15 mg, 0,024 mmol, 43% de rendimento). A seguir, este intermediário (13 mg, 0,021 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-897560 para produzir o produto desejado ER- 897036 (12 mg, 96% de rendimento.

[0226]Exemplo ER-897037 foi preparado em duas etapas a partir de ácido 4-(5- (3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)piconílico (25 mg, 0,056 mmol) e terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (33 mg, 0,167 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo D-6 para produzir o intermediário terc-butil 4-(4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)piperidina-1- carboxilato (14 mg, 0,022 mmol, 40% de rendimento). A seguir, este intermediário (13 mg, 0,021 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 897560 para produzir o produto desejado ER-897037 (11 mg, 90% de rendimento). Exemplos Sintéticos - Seção F

[0227]4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)benzonitrila (composto A-2; 5,31 g, 31,4 mmol) e 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,4-difluorobutano-1,3-diona comercialmente disponível (8,1 g, 31,4 mmol) de um modo semelhante ao do composto A-7 produziu composto F-1 (9,84 g, 77% de rendimento). MS (M+H+) 407,3.

[0228]Composto F-2 (9,8 g, 99% de rendimento) foi obtido por redução de NaBH4 de F-1 (9,8 g, 24,1 mmol) de um modo semelhante ao do composto A-8.

[0229]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,17 - 2,39 (m, 2 H) 3,83 - 3,85 (m, 3 H) 3,85 - 3,88 (m, 3 H) 4,47 (dd, J=10,87, 2,29 Hz, 1 H) 4,66 - 4,81 (m, 1 H) 5,86 (s, 1 H) 6,60 (t, J=55,00 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=7,97 Hz, 1 H) 7,01 - 7,07 (m, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,66 - 7,76 (m, 2 H) 7,91 (d, J=8,13 Hz, 2 H). MS (M+H+) 411,7.

[0230]Composto F-3 (9,4 g, 100% de rendimento) foi obtido por hidrólise de F-1 (8,94 g, 21,8 mmol) com o uso de NaOH aq. de um modo semelhante ao do composto A-9.

[0231]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,21 - 2,37 (m, 2 H) 3,80 - 3,82 (m, 4 H) 3,84 (s, 3 H) 4,46 (dd, J=10,83, 2,56 Hz, 1 H) 6,60 (t, J=55,00 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,00 - 7,04 (m, 1 H) 7,08 (d, J=1,91 Hz, 1 H) 7,81 (m, J=8,35 Hz, 2 H) 8,00 (m, J=8,39 Hz, 2 H). MS (M+H+) 431,4.

[0232]Para um tubo de reação com tampa de rosca de 5 mL foi adicionado composto F-3 ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzóico (1,99 g, 4,64 mmol), terc-butil piperazina-1- carboxilato (1,05 g, 5,61 mmol), HATU (2,14 g, 5,62 mmol), DMF (10,0 ml), e Hünig'sBase (0,815 ml, 4,67 mmol). A mistura de reação foi agitada a 30 °C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, lavada com ácido clorídrico aquoso 0,1N, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um sólido castanho. O material foi purificado por cromatografia flash com um gradiente de heptano:acetato de etila a 0-90%. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir um sólido esbranquiçado. O sólido resultante foi absorvido em ETANOL (10,0 ml) e HCl 4,0 M em Dioxano (10,0 ml, 40,00 mmol) e a mistura foi agitada a RT durante 1 h. A mistura foi então concentrada em vácuo para produzir o composto ER-894466 como um sólido amarelo (1,91 g, 77% de rendimento).

[0233]A resolução quiral de ER-894466 (1,91 g, 3,59 mmol) por HPLC de um modo semelhante a ER-890044 forneceu ER-895302 (538 mg, 56% de rendimento, > 95% de ee) e ER-895303 (671 mg, 70% de rendimento, > 95% de ee).

[0234]5-amino-1H-pirazol-3-ol (9,91 g, 100 mmol) e 1-(3,4-dimetóxi-fenil)- 4,4-difluorobutano-1,3-diona (25,8 g, 100 mmol) de um modo semelhante ao do composto A-14, produziu o composto F-4 7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi- fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ol (30,6 g, 95 mmol, 95% de rendimento).

[0235]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 3,87 - 3,90 (m, 3 H) 3,90 - 3,93 (m, 3 H) 5,94 (s, 1 H) 7,06 (d, J=8,39 Hz, 1 H) 7,29 (t, J=53,00 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,67 (dd, J=8,43, 1,45 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=1,75 Hz, 1 H). MS (M+H+) 323,3.

[0236]Para uma suspensão de composto F-4 7-(difluorometil)-5-(3,4- dimetóxi-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ol (3,21 g, 9,99 mmol) em DMF (5,00 ml) e THF (25,0 ml) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (0,480 g, 11,99 mmol) em pequenas porções. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. 1,1,1-Trifluoro-N- fenil-N-(trifluorometil)sulfonil metanosulfonamida (4,28 g, 11,99 mmol) foi adicionado em pequenas porções e a mistura foi deixad atingir a rt. Após 1 h, a mistura de reação foi vertida em solução de HCl 0,1 N dando origem a um precipitado branco, que foi filtrado e lavado com água. O produto bruto foi suspenso em IPA, aquecido a ~ 70 °C e resfriado à rt. O precipitado branco foi lavado com IPA adicional, e seco sobre pressão reduzida para produzir composto F-5 7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi- fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il trifluorometanossulfonato como um sólido branco (2,85 g, 6,29 mmol, 62,9 % de rendimento)

[0237]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 6,70 (s, 1 H) 7,07 (d, J=8,50 Hz, 1 H) 7,17 - 7,27 (m, 2 H) 7,29 - 7,38 (m, 1 H) 7,78 (dd, J=8,51, 2,14 Hz, 1 H) 7,82 - 7,89 (m, 2 H). MS (M+H+) 454,4.

[0238]Composto F-6 (27,2 g, 77% de rendimento) foi obtido por redução de NaBH4 do composto F-5 (35,0 g, 77,2 mmol) de um modo semelhante ao do composto A-16.

[0239]1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,14 - 2,32 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 4,44 (dd, J=11,06, 2,67 Hz, 1 H) 4,53 - 4,66 (m, 1 H) 5,28 (s, 1 H) 6,40 (t, J=2,49 Hz, 1 H) 6,91 - 6,94 (m, 1 H) 6,96 - 7,00 (m, 1 H) 7,03 (d, J=1,94 Hz, 1 H). MS (M+H+) 458,1.

[0240]Exemplo ER-895088-01 foi preparado a partir do composto ER- 895305 (25,0 mg, 0,058 mmol) e (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (35,2 mg, 0,177 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (9,3 mg, 29 %).

[0241]Exemplo ER-895116 foi preparado a partir do composto ER-895305 (25,0 mg, 0,058 mmol) e (R)-terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato comercialmente disponível (36,5 mg, 0,196 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (16 mg, 52 %).

[0242]Exemplo ER-895089 foi preparado a partir do composto ER-895305 (25,0 mg, 0,058 mmol) e (S)-terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato comercialmente disponível (36,7 mg, 0,197 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (7,1 mg, 23 %).

[0243]Exemplo ER-895090 foi preparado a partir do composto ER-895305 (25,0 mg, 0,058 mmol) e (1S,4S)-terc-butil 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilato comercialmente disponível (38,6 mg, 0,196 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (18,1 mg, 57 %).

[0244]Exemplo ER-895115 foi preparado a partir do composto ER-895305 (25,6 mg, 0,060 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (31,5 mg, 0,169 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (3,5 mg, 11 %).

[0245]Exemplo ER-895745 foi preparado a partir do composto ER-895305 (26,2 mg, 0,061 mmol) e terc-butil hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato comercialmente disponível (32,9 mg, 0,155 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (18,1 mg, 53 %).

[0246]Exemplo ER-895091-01 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (21,0 mg, 0,113 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (2,5 mg, 8 %).

[0247]Exemplo ER-895092 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,110 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (5,2 mg, 16 %).

[0248]Exemplo ER-895093 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,110 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (10,3 mg, 32 %).

[0249]Exemplo ER-895094 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,110 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (7,4 mg, 23 %).

[0250]Exemplo ER-895096 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (2S,5R)-terc-butil 2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato comercialmente disponível (24,0 mg, 0,113 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (13,9 mg, 43 %).

[0251]Exemplo ER-895097 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (21,0 mg, 0,113 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (17,3 mg, 56 %).

[0252]Exemplo ER-895098 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (21,0 mg, 0,113 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (18,5 mg, 60 %).

[0253]Exemplo ER-895101 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (1S,4S)-terc-butil 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,112 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (9 mg, 28 %).

[0254]Exemplo ER-895099 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil 3-aminoazetidina-1-carboxilato comercialmente disponível (19,0 mg, 0,110 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (14,1 mg, 41 %).

[0255]Exemplo ER-895102 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (21,0 mg, 0,113 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (17,2 mg, 56 %).

[0256]Exemplo ER-895104 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,110 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (17,1 mg, 54 %).

[0257]Exemplo ER-89510 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,110 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (15,8 mg, 50 %).

[0258]Exemplo ER-895106 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,110 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (14,9 mg, 47 %).

[0259]Exemplo ER-895107 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (2S,5R)-terc-butil 2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato comercialmente disponível (24,0 mg, 0,112 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (14,2 mg, 44 %).

[0260]Exemplo ER-895109 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (21,0 mg, 0,113 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (17,7 mg, 57 %).

[0261]Exemplo ER-895112 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (1S,4S)-terc-butil 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,111 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (14,4 mg, 46 %).

[0262]Exemplo ER-895111 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorobenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2- carboxilato comercialmente disponível (22,0 mg, 0,111 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (22,7 mg, 63 %).

[0263]Exemplo ER-895731 foi preparado a partir do composto ácido 3-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25,0 mg, 0,058 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (32,8 mg, 0,176 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (22,1 mg, 70 %).

[0264]Exemplo ER-895732 foi preparado a partir do composto ácido 3-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25,0 mg, 0,058 mmol) e terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (31,0 mg, 0,155 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (22 mg, 70 %).

[0265]Exemplo ER-895733 foi preparado a partir do composto ácido 3-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25,0 mg, 0,058 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (34,0 mg, 0,170 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (26,5 mg, 85 %).

[0266]Exemplo ER-895734 foi preparado a partir do composto ácido 3-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25,0 mg, 0,058 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (36,3 mg, 0,181 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (23,4 mg, 75 %).

[0267]Exemplo ER-895739 foi preparado a partir do composto ácido 3-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25,0 mg, 0,058 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (37,7 mg, 0,202 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (22,9 mg, 73 %).

[0268]Exemplo ER-895740 foi preparado a partir do composto ácido 3-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25,0 mg, 0,058 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (34,8 mg, 0,187 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (23,1 mg, 73 %).

[0269]Exemplo ER-895744 foi preparado a partir do composto ácido 3-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25,0 mg, 0,058 mmol) e terc-butil hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato comercialmente disponível (26,9 mg, 0,127 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (26,5 mg, 82 %).

[0270]Exemplo ER-895741 foi preparado a partir do composto ácido 3-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzóico (25,0 mg, 0,058 mmol) e terc-butil 3-aminoazetidina-1-carboxilato comercialmente disponível (30,1 mg, 0,175 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (5,5 mg, 16 %).

[0271]Exemplo ER-895718 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (45,4 mg, 0,227 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (21,4 mg, 68 %).

[0272]Exemplo ER-895719 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (29,8 mg, 0,149 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (21,6 mg, 69 %).

[0273]Exemplo ER-895720 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (28,6 mg, 0,143 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (21,7 mg, 69 %).

[0274]Exemplo ER-895721 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (31,1 mg, 0,155 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (20,2 mg, 64 %).

[0275]Exemplo ER-895722 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (41,2 mg, 0,206 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (21 mg, 67 %).

[0276]Exemplo ER-895723 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (2S,5R)-terc-butil 2,5-dimetilpiperazina-1- carboxilato comercialmente disponível (34,1 mg, 0,159 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (20,5 mg, 64 %).

[0277]Exemplo ER-895725 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (43,7 mg, 0,235 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (19,8 mg, 65 %).

[0278]Exemplo ER-895726- foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato comercialmente disponível (31,0 mg, 0,167 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (20,6 mg, 67 %).

[0279]Exemplo ER-895729 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e (1S,4S)-terc-butil 2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato comercialmente disponível (29,9 mg, 0,151 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (19,6 mg, 62 %).

[0280]Exemplo ER-895730 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato comercialmente disponível (28,9 mg, 0,136 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (23,9 mg, 74 %).

[0281]Exemplo ER-895755 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,5 mg, 0,058 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (27,9 mg, 0,150 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (28,3 mg, 89 %).

[0282]Exemplo ER-895727 foi preparado a partir do composto ácido 4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilbenzóico (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil 3-aminoazetidina-1-carboxilato comercialmente disponível (37,0 mg, 0,215 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (22,3 mg, 65 %).

[0283]Exemplo ER-896059 foi preparado a partir do composto ER-895435 (10,0 mg, 0,023 mmol) e terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (17,8 mg, 0,089 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (11,2 mg, 87 %).

[0284]Exemplo ER-896060 foi preparado a partir do composto ER-895435 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (19,3 mg, 0,096 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (12,3 mg, 95 %).

[0285]Exemplo ER-896061 foi preparado a partir do composto ER-895435 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (16,9 mg, 0,084 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (12,2 mg, 94 %).

[0286]Exemplo ER-896062 foi preparado a partir do composto ER-895435 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (23,9 mg, 0,119 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (10,7 mg, 83 %).

[0287]Exemplo ER-896063 foi preparado a partir do composto ER-895435 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (R)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (20,5 mg, 0,102 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (10,9 mg, 84 %).

[0288]Exemplo ER-896064 foi preparado a partir do composto ER-895435 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (2S,5R)-terc-butil 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato comercialmente disponível (17,2 mg, 0,080 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (10,3 mg, 78 %).

[0289]Exemplo ER-896067 foi preparado a partir do composto ER-895435 (25,0 mg, 0,056 mmol) e (1S,4S)-terc-butil 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilato comercialmente disponível (15,2 mg, 0,077 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (9,9 mg, 77 %).

[0290]Exemplo ER-896068 foi preparado a partir do composto ER-895435 (25,0 mg, 0,056 mmol) e terc-butil hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato comercialmente disponível (17,3 mg, 0,081 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-894463. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (12,3 mg, 93 %). Exemplo ER-896071 foi preparado a partir do composto ER-895435 (25,9 mg, 0,060 mmol) e terc-butil 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato comercialmente disponível (30,4 mg, 0,163 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 895080. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o produto desejado (18,6 mg, 51 %). Exemplos Sintéticos - Seção G Preparação de ER-893993

[0291]Um frasco de 500 mL foi carregado com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10,78 g, 42 mmol), 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il trifluorometanossulfonato (10,0 g, 21 mmol), Acetato de potássio (10,41 g, 106 mmol), e 1,4-dioxano (100 ml). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 minutos. Complexo de dicloreto de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) - diclorometano (4,33 g, 5,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e foi repartida entre EtOAc (1000 ml) e solução sat. de NaHCO3 (200 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de volta 2x com EtOAc (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material em bruto foi dissolvido em EtOAc (500 ml), heptano (500 mL) foi adicionado e a impureza sólida preta foi removida por filtração. O filtrado contendo o produto desejado foi concentrado sob pressão reduzida, foi suspenso em 150 mL de IPA, foi aquecido a 70°C durante 30 minutos e depois resfriado à temperatura ambiente. O precipitado verde foi separado por filtração, lavado com IPA e seco na bomba de vácuo. 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (4,50 g, 10,02 mmol, 47,2% de rendimento)

[0292]Em um frasco de 25 mL e sob uma atmosfera de nitrogênio, para uma solução de terc-butil 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (558 mg, 2,6 mmol) e 1,1,1-Trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonil metanosulfonamida (1869 mg, 5,2 mmol) em THF anidro (5 mL) a -78 °C foi adicionado LiHMDS 1,0M em THF (5,23 mL, 5,2 mmol). A mistura foi agitada durante a noite enquanto foi lentamente deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado. Em seguida, a mistura foi extraída 3x com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Uma mistura de regioisômeros (terc-butil 6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato e terc-butil 2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato) foi obtido como óleo amarelo opaco (397 mg, 44% de rendimento).

[0293]Um frasco de micro-ondas de 5-10 mL foi carregado com 5-(3,4- dimetóxi-fenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (650 mg, 1,45 mmol), terc-butil 2-metil-4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (mistura com terc- butil 6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato, total é 396 mg, 1,15 mmol), Carbonato de potássio (792 mg, 5,7 mmol), Água (2,0 ml) e THF (4,5 ml). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 minutos. Complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) dicloreto - diclorometano (234 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi lacrada e agitada de um dia para o outro a 90 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado em sílica-gel (Coluna Interchim 40g, 30μM) eluindo com 12-100% de EtOAc/Heptano. Uma mistura de regioisômeros (terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato e terc-butil 4-(5-(3,4- dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato) foi obtida como um sólido amarelo (142 mg, 24% de rendimento).

[0294]Tetrahidroborato de sódio (10,94 mg, ,29 mmol) foi adicionado lentamente para uma suspensão de terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato (Mistura com regioisômero terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato, total é 50 mg, ,096 mmol) em Etanol (1,0 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80°C durante 60 minutos. Acetato de etila foi adicionado. A mistura foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e então salmoura.

[0295]A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada. O produto bruto foi purificado em sílica-gel (Coluna Interchim 25g, 30μM) eluindo com 12-100% EtOAc/Heptano. Uma mistura de regioisômeros (terc- butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato e terc-butil 4-(5-(3,4- dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil- 5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato) foi obtida como um sólido branco (38 mg, 75% de rendimento).

[0296]Terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (Mistura com regioisômero terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato, total é 34 mg, ,065 mmol) foi dissolvida em Etanol (0,5 ml) e 4,00M HCl em Dioxano (0,5 ml) e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 hora. 1 mL de tolueno foi adicionado. A mistura de reação foi concentrada.

[0297]O produto foi seco em bomba de vácuo para produzir 29 mg do produto final como sal de HCl (mistura de regioisômeros cloridrato de 5-(3,4- dimetóxi-fenil)-2-(6-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina e cloridrato de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-metil-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina) (ER-896993).

[0298]Terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (Mistura com regioisômero terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato, total é 60 mg, ,116 mmol) foi dissolvido em Metanol (2,5 ml). A solução foi tratada com Hidrogênio durante 2,5 horas à temperatura ambiente usando Cubo-H (Cheio de H2, 1 mL/min, tamanho pequeno (30mm) CatCart 10% de Paládio em Carbono). 1 mL de Tolueno foi adicionado. O solvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado em sílica- gel (Coluna Interchim 25g, 30μM) eluindo com 12-100% de EtOAc/Heptano para produzir terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (36 mg, 0,069 mmol, 59 % de rendimento) como um sólido branco.

[0299]Terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (29 mg, ,055 mmol) foi dissolvido em Etanol (0,5 ml) e 4,00M HCl em Dioxano (0,5 ml) e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 hora. 1 mL de tolueno foi adicionado. A mistura de reação foi concentrada. O produto foi seco em bomba de vácuo para produzir 25 mg do produto final como sal de HCl cloridrato de (5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-metilpiperidin- 4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina, ER-896994).

Exemplo ER-897090

[0300]Exemplo ER-897090 foi preparado a partir de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (507 mg, 1,129 mmol) e terc-butil 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,6,7-tetra-hidro- 1H-azepina-1-carboxilato (300 mg, 0,869 mmol) preparado a partir de comercialmente disponível terc-butil 4-oxoazepano-1-carboxilato de um modo semelhante ao do ER-896993 (Seção G) exceto que a etapa de desproteção foi realizada de um modo semelhante a da ER-887084 (Seção B) para produzir ER- 897090 (96 mg, 26 % de rendimento). LC-MS: Rt 1,49 min, (M+1)+ 423,06 mediante a condição II.

[0301]Composto ER-897090 (94 mg, 0,224 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir um dos isômeros de ER-897212. (17 mg, 18% de rendimento).

[0302]Exemplo ER-897130 foi preparado a partir de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (493 mg, 1,097 mmol) e terc-butil 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-di-hidro-1H-pirrol- 1-carboxilato (174 mg, 0,548 mmol) preparado a partir de terc-butil 3-oxopirrolidina- 1-carboxilato comercialmente disponível de um modo semelhante ao do ER-896993 (Seção G) exceto que a etapa de desproteção foi realizada de um modo semelhante a da ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897130 (68 mg, 31 % de rendimento).

[0303]Exemplo ER-897142 foi preparado a partir de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (489 mg, 1,089 mmol) e 4-((terc-butoxycarbonil)amino)ciclohex-1-en-1-il trifluorometanossulfonato (188 mg, 0,544 mmol) preparado a partir de terc-butil (4- oxociclo-hexil)carbamato comercialmente disponível de um modo semelhante ao do ER-896993 (Seção G) exceto que a etapa de desproteção foi realizada de um modo semelhante a da ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897142 (111 mg, 48 % de rendimento). (LC-MS: Rt 1,57 min, (M+1)+ 423,06 mediante a condição II) Exemplo ER-897364 e ER-897365

[0304]Composto ER-897090 (100 mg, 0,237 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir ER-897364 (4 mg, 4% de rendimento, > 95% de ee) e ER-897365 (6,4 mg, 6% de rendimento, > 95% de ee).

Exemplo ER-897547 Preparação de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato

[0305]Uma solução de 1-benzil-3-metilpiperidin-4-ona (1,63 g, 8,018 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (1,925 g, 8,82 mmol) em 50 ml de metanol foi hidrogenada usando Cubo-H (H2 controlado a 50 bar, vazão de 1,0 ml/min) com cartucho de Pd-C. A mistura de reação foi recirculada durante 12 horas. Após lavagem do Cubo-H completamente com Metanol, o solvente foi evaporado e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir o composto do título (1,5 g, 88%).

[0306]Exemplo ER-897547 foi preparado a partir de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (488 mg, 1,086 mmol) e terc-butil 5-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato (250 mg, 0,724 mmol) preparado a partir de terc-butil 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de um modo semelhante ao do ER-896993 (Seção G) exceto que a etapa de desproteção foi realizada de um modo semelhante a da ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897547 (68 mg, 31% de rendimento).

[0307]Exemplo ER-897597 foi preparado a partir de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (475 mg, 1,058 mmol) e terc-butil 4-(4-bromofenil)piperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (240 mg, 0,705 mmol) de um modo semelhante ao do ER-896993 (Seção G) exceto que a etapa de desproteção foi realizada de um modo semelhante a da ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897597 (32 mg, 9 % de rendimento). LC-MS: Rt 1,72 min, (M+1)+ 486,95 mediante a condição II. Exemplo ER-897814 e ER-897815

[0308]Composto ER-897597 (20 mg, 0,041 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir ER-897814 (7 mg, 35% de rendimento, > 95% de ee) e ER-897815 (3 mg, 15% de rendimento, > 95% de ee).

Exemplo ER-897728

[0309]Preparação de benzil 9-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-7-ene-3-carboxilato

[0310]Benzil 4-formilpiperidina-1-carboxilato (5,17 g, 20,907 mmol) e ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado (0,398 g, 2,091 mmol) foram agitados em Benzeno (30,0 ml, 334,136 mmol) a 70°C. But-3-en-2-ona (3,76 ml, 41,813 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada o/n enquanto se remove a água armadilha dean-stark. Após resfriamento da mistura de reação à rt, solução sat. De NaHCO3 foi adicionada e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada. O óleo resultante foi purificado por Biotage (SiO2, 250g, EtOAc/Hep 10% a 50%) para produzir o composto do título (3,58 g, 11,96 mmol, 57,2 % de rendimento). Preparação de terc-butil 9-oxo-3-azaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato

[0311]Uma solução de benzil 9-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-7-ene-3- carboxilato (1,26 g, 4,209 mmol), di-terc-butil dicarbonato (1,01 g, 4,63 mmol) e TEA (1,47 ml, 10,522 mmol) em 50 ml de metanol foi hidrogenada usando Cubo-H (Cheio de H2, vazão de 1,0 ml/min) com cartucho de Pd-C. A mistura de reação foi recirculada durante 5 horas. Após lavagem do Cubo-H completamente com Metanol, o solvente foi evaporado e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir o composto do título (681 mg, 61 %).

[0312]Exemplo ER-897728 foi preparado a partir de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (489 mg, 1,089 mmol) e terc-butil 9-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3-azaspiro[5,5]undec- 8-ene-3-carboxilato (290 mg, 0,726 mmol) preparado a partir de terc-butil 9-oxo-3- azaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato de um modo semelhante ao do ER-896993 (Seção G) exceto que a etapa de desproteção foi realizada de um modo semelhante a da ER-887084 (Seção B) para produzir ER-897728 (91 mg, 26 % de rendimento). LC-MS: Rt 1,67 min, (M+1)+ 477,13 mediante a condição II.

Exemplo ER-897851

[0313]Composto ER-897728 (85 mg, 0,178 mmol) foi resolvido em seus enantiômeros constituintes de um modo semelhante ao do ER-890044 (Seção A) para produzir um dos isômeros de ER-897851. (28 mg, 33% de rendimento).

[0314]Exemplo ER-890978 foi preparado a partir do composto G2 (600 mg, 1,34 mmol) e 4-bromo-2-cloropiridina comercialmente disponível de um modo semelhante ao do Exemplo ER-896993 para produzir 2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,4- dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (311 mg, 54% de rendimento), seguido por redução de NaBH4 (realizada em 300 mg deste material). A purificação por cromatografia em sílica gel produziu o produto desejado (277 mg, 92% de rendimento). Exemplos Sintéticos - Seção H Preparação de 1: 1-metil-2-(propan-2-ilideno)hidrazina

[0315]Acetona (100 mL) foi tratada gota a gota (bomba da seringa) durante 45 minutos com N-Metil-hidrazina (20 mL), e a solução da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A solução da reação foi então aquecida a 55 °C durante mais 15 minutos, resfriada à temperatura ambiente, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada através de rotavapor a 40 °C ou menos. O produto bruto foi então purificado por destilação a 110 - 122 °C para produzir o composto do título como um óleo incolor (14,2g, 43,9%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,58 (s, 3H), 1,72, (s, 3H), 2,63, (s, 3H), 5,21, (br s, 1H). Preparação de 2: 3-(etóxi-metileno)pentano-2,4-diona

[0316]Uma solução de Acetilacetona (40 mL), Etil ortoformato (95,4 mL) e Anidrido acético (54,2 mL) foi aquecida a refluxo (150 °C) durante 1 hora. A solução da reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi diretamente submetida à cromatografia flash em coluna (E.Merck Silica Gel (~120g); Eluente: 100% de EtOAc seguido por 5% de EtOH em EtOAc). A concentração das frações contendo o produto puro usando um rotavapor a 40 °C produziu o composto do título como um óleo viscoso vermelho escuro (10,4g, 17,0%).

[0317]1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,36, (t, 3H), 2,28, (s, 3H), 2,35, (s, 3H), 4,22, (q, 2H), 7,67, s, 1H).

[0318]Preparação de 3: 3-((1-metil-2-(propan-2- ilideno)hidrazinil)metileno)pentano-2,4-diona o

[0319]3-(etóxi-metileno)pentano-2,4-diona (Preparação de 2, 8,6 g) foi dissolvido em Éter (30 mL) e resfriado a 0 °C. A solução da reação foi então tratada lentamente com 1-metil-2-(propan-2-ilideno)hidrazina (Preparação de 1, 4,8 g) gota a gota durante 5 minutos, e então aquecida e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução da reação foi purificada diretamente por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 20% de EtOH em EtOAc) para produzir o composto do título como um sólido vermelho claro. (9,1g, 84,0%).

[0320]iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,82, (s, 3H), 1,89, (s, 3H), 2,05, (s, 6H), 3,07, (s, 3H), 7,40, (s, 1H). Preparação de 4: 1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)etanona

[0321]3-((1-metil-2-(propan-2-ilideno)hidrazinil)metileno)pentano-2,4-diona (Preparação de 3, 9,1 g) foi dissolvido em Etanol (20 mL) e tratado com Cloreto de hidrogênio 1M em Água (20 mL). A solução da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução da reação foi então concentrada sob vácuo com um rotavapor aaproximadamente 20 mL do total volume. A solução da reação foi então tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (45 mL), e extraída com cloreto de metileno (4 x 50mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo produziram o composto do título como um sólido laranja claro. (6,2g, 97%).

[0322]1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,37, (s, 3H), 2,45, (s, 3H), 3,84, (s, 3H), 7,75, (s, 1H) Preparação 5: 1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-but-2- en-1-ona

[0323]1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)etanona (Preparação de 4, 4,46 g) foi dissolvido em Metanol (21 mL) e 25% de Metóxido de sódio em Metanol (11,07 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 5 minutos, e Ácido acético, trifluoro-, éster etílico (7,701 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida a refluxo a 75 °C e foi agitada durante 19 horas. A solução da reação foi purificada diretamente por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 100% EtOAc seguido por 5% de EtOH em EtOAc e, em seguida, 20% de EtOH em EtOAc) produzindo o composto do título (tautômero) como um sólido espumoso vermelho claro (7,0g, 92,3%).

[0324]iHNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,33 (s, 3H), 3,76, (s, 3H), 6,10, (s, 1H), 7,84, (s, 1H) Preparação 6: 3-bromo-1H-pirazol-5-amina

[0325]Para uma solução de 3,4,5-Tribromopirazol (60 g) em Ácido acético (900 mL) a 10°C foi adicionado Ácido nítrico (21 mL) (90%, fumegante). Anidrido acético (300 mL) foi, em seguida, adicionado durante 20 minutos. A solução da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi, em seguida, vertida sobre gelo resultando em um precipitado branco. O precipitado foi filtrado e lavado com Água (200 mL). O precipitado filtrado foi, em seguida, dissolvido em Tolueno (750 mL), lavado com Água (200 mL) e salmoura (100 mL), seco sobre sulfato de sódio, e filtrado. Para a solução de tolueno foi, em seguida, adicionado 1H-Pirazol, 3,5-dimetil- (20 g), e a solução foi aquecida em refluxo durante 20 minutos. A solução da reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi triturado com heptano e o precipitado resultante que continha a maior parte do produto por TLC foi filtrado e seco em vácuo. O composto do título bruto foi usado sem purificação adicional. (71,7mg, 67,6%).

[0326]Este intermediário, 3,4-dibromo-5-nitro-1H-pirazol (69 g) foi reduzido por refluxação com cloreto estanhoso, di-hidrato (135 g) em acetato de etila (600 mL) e Etanol (300 mL) a 110 °C durante 45 minutos. A solução de reação homogênea amarela foi resfriada à temperatura ambiente e lentamente vertida sobre uma solução com agitação vigorosa de bicarbonato de sódio (33 g) em Água (200mL) e acetato de etila (800 mL). Para a suspensão pastosa resultante foi adicionado Celite (30 g), e esta suspensão pastosa foi filtrada através de um leito de Celite. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etila adicional (600 mL). A solução orgânica foi, em seguida, lavada com salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja. O produto bruto foi então purificado por cromatografia flash em coluna (Biotage, Quad 25; Eluente: 6% de EtOH in cloreto de metileno). Isso produziu o composto do título como um sólido bege claro (13,2g, 32%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5,20, (m, 3H), 11,60, (br s, 1H). Preparação 7: 2-bromo-5-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina

[0327]1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-but-2-en-1-ona (Preparação 5, 1,7 g) e 3-bromo-1H-pirazol-5-amina (Preparação 6, 1,18 g) em Ácido acético (52,61 mL) foi aquecido a 120 °C em um tubo lacrado de um dia para o outro. A solução da reação foi resfriada à temperatura ambiente, e vertida em Água com gelo (500 mL) resultando em um precipitado branco. O precipitado foi filtrado e lavado com quantidades copiosas de Água. O precipitate foi, em seguida, recolhido e seco em vácuo para produzir o composto do título como um pó branco (1,9g, 73,1%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,47 (s, 3H), 3,79, (s, 3H), 6,95, (s, 1H), 7,73, (s, 1H), 8,67, (s, 1H). Preparação 8: 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina

[0328]Tetrahidroborato de sódio (472 mg) foi adicionado lentamente para uma suspensão de 2-bromo-5-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Preparação 7, 1,8 g) em Etanol (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução da reação foi, em seguida, adicionada muito lentamente a HCl 1N resfriado com gelo até um pH = 2,0 ser atingido para extinguir qualquer tetrahidroborato de sódio remanescente. A solução foi, em seguida, concentrada sob alto vácuo para remover a maior parte do etanol. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada lentamente à solução ácida até que um pH neutro (7,0) foi obtido e um precipitado branco se formou. O precipitado foi filtrado e lavado com água (200 mL) e éter (20 mL). O precipitado branco foi recolhido e seco em vácuo para produzir o composto do título como um pó branco (1,36g, 74,7%). 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 2,00, (m, 1H), 2,09, (s, 3H), 2,30, (m, 1H), 3,67, (s, 3H), 4,34, (m, 1H), 5,15, (m, 1H), 5,31, (s, 1H), 6,69, (s, 1H), 7,63, (s, 1H). Preparação 9: (5S,7R)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina

[0329]O 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina racêmico (1,5 g, 4,1 mmol, Preparação 8) foi dissolvido em metanol (35 mL) e a solução turva foi aquecida suavemente fornecendo uma solução clara. A solução foi então filtrada através de um funil de Buchner de porosidade média. O filtrado límpido foi usado diretamente para a purificação por HPLC quiral. 1 ml desta solução foi carregado a uma coluna Chiralcel OD de 2,1 cm x 25 cm e eluído com uma fase móvel composta de álcool isopropílico e metanol (1: 1) a uma vazãode 15 mL/min. O dois enantiômeros (S e R) foram recolhidos separadamente. 27 de tais injeções foram realizadas e as fracções agrupadas de enantiômeros puros (S e R), foram concentradas sob pressão reduzida. O composto do título foi isolado como um pó branco (0,71g, 1,95 mmoles, > 95% de ee). Preparação 10: (5R,7S)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina

[0330]O 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina racêmico (1,5 g, 4,1 mmol, Preparação 8) foi dissolvido em metanol (35 mL) e a solução turva foi aquecida suavemente fornecendo uma solução clara. A solução foi então filtrada através de um funil de Buchner de porosidade média. O filtrado límpido foi usado diretamente para a purificação por HPLC quiral. 1 ml desta solução foi carregado a uma coluna Chiralcel OD de 2,1 cm x 25 cm e eluído com uma fase móvel composta de álcool isopropílico e metanol (1: 1) a uma vazão de 15 mL/min. O dois enantiômeros (S e R) foram coletados separadamente. 27 de tais injeções foram realizadas e as frações agrupadas de enantiômeros puros (S e R), foram concentradas sob pressão reduzida. O composto do título foi isolado como um pó branco (0,71g, 1,95 mmoles, > 95% de ee). Exemplo ER-889996:

[0331]Para um frasco com tampa de rosca de 5 mL foi adicionado ácido 4- (Piperazina-1-carbonil)fenil borônico, éster de pinacol (51,0 mg, 0,161 mmol), Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) em 1,4-Dioxano (,075M, 90 uL), uma solução de 2- bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina (25,0 mg, 0,069 mmol, Preparação 8) em 1,4-Dioxano (450 uL) e 2M Sodium carbonato em água (70 uL). O vaso do reator foi purgado com nitrogênio e lacrado. O frasco foi agitado e aquecido em um bloco de alumínio a 85°C durante 40 h. À mistura foi adicionada 1,0 mL de solução aquoso saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi então extraída com acetato de etila (2 x 2,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo remanescente foi purificado por LC/MS de acordo com o método. Isso forneceu o composto do título como um pó branco (7,8 mg, 24,0%).

[0332]Exemplo ER-889862 foi preparado a partir de 2-bromo-5-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (40,1 mg, 0,11 mmol, Preparação 8) e ácido Isoquinolin-5-il borônico comercialmente disponível (2,5 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-889996. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o composto do título como um pó branco (7,5 mg, 17 %).

[0333]Exemplo ER-890007 foi preparado a partir de 2-bromo-5-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (25,0 mg, 0,069 mmol, Preparação 8) e ácido 8-Metilquinolin-5-il borônico comercialmente disponível (2,5 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-889996. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o composto do título como um pó branco (12,2 mg, 42 %).

[0334]Exemplo ER-892900 foi preparado a partir de 2-bromo-5-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (23,0 mg, 0,063 mmol, Preparação 8) e ácido 1,4-Dimetil-1H-indazol-5-il borônico comercialmente disponível (2,5 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER- 889996. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o composto do título como um pó branco (7,7 mg, 28 %).

[0335]Exemplo ER-890066 foi preparado a partir de 2-bromo-5-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (25,0 mg, 0,069 mmol, Preparação 8) e ácido 2-Metil-2H-indazol-5-il borônico comercialmente disponível (2,5 eq) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-889996. A purificação por LCMS, usando a condição III de HPLC, produziu o composto do título como um pó branco (0,2 mg, 1 %).

Exemplo ER-889550

[0336]Um tudo lacrado foi carregado com 2-bromo-5-(1-etil-3-metil-1H- pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (40 mg, 0,11 mmoles, Preparação 7), ácido 4-(N-Etilaminocarbonil)fenilborônico (73,2 mg, 0,38 mmoles), Carbonato de potássio (76,8 mg, 0,56 mmoles), Água (0,559 mL), e Tetra- hidrofurano (0,838 mL). A mistura de reação foi agitada enquanto era desgaseificada com nitrogênio durante 15 minutos. [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexado com diclorometano (1:1) (22,7 mg, 0,03 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi lacrada e aquecida a 95°C durante 16 horas. A mistura de reação bruta foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, purificada diretamente por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 100% EtOAc). Isso produziu 4-(5-(1,3-dimetil-1H-pirazol- 4-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-etilbenzamida como um sólido amarelo claro (41,1 mg, 86,4%).

[0337]Tetrahidroborato de sódio (6,62 mg) foi adicionado para uma suspensão de 4-(5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-N-etilbenzamida (30 mg, 0,07 mmoles) em etanol (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução da reação foi concentrada sob um vapor de nitrogênio. HCl 1N foi, em seguida, adicionado muito lentamente até que o boro-hidreto foi completamente consumido (~ 2 mL) resultando em um precipitado castanho. A solução aquosa foi decantada e lentamente neutralizada com bicarbonato de sódio saturado até pH = 7,0 foi atingido. A solução neutralizada foi, em seguida, extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (2 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. Isso produziu o composto do título como um pó branco (18,8 mg, 62,1%).

Exemplo ER-893888

[0338]Um tubo lacrado foi carregado com 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol- 4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (30 mg, 0,08 mmoles, Preparação 8), ácido 4-(Ureido)fenil borônico, éster de pinacol (73,8 mg, 0,28 mmoles), Carbonato de potássio (56,9 mg, 0,41 mmoles), Água (0,414 mL), e Tetra-hidrofurano (0,621 mL). A mistura de reação foi agitada enquanto era desgaseificada com nitrogênio durante 15 minutos. [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II),complexado com diclorometano (1:1) (16,8 mg, 0,02 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi lacrada e aquecida a 95°C durante 16 horas. A mistura de reação bruta foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, purificada diretamente por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 10% de EtOH em EtOAc). Isso produziu o composto do título como um pó amarelo claro (31,1 mg, 90,0%).

[0339]Exemplo ER-894595 foi preparado a partir de (5S,7R)-2-bromo-5-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (150,0 mg, 0,41 mmol, Preparação 9) e ácido 4-(Ureido)fenilborônico comercialmente disponível, éster de pinacol (368,8 mg, 1,4 mmoles) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-893888. A purificação por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 10% de EtOH em EtOAc) produziu o composto do título como um pó amarelo claro (141,6 mg, 82,0%).

[0340]Exemplo ER-894596 foi preparado a partir de (5R,7S)-2-bromo-5-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (150,0 mg, 0,41 mmol, Preparação 10) e ácido 4-(Ureido)fenilborônico comercialmente disponível, éster de pinacol (368,8 mg, 1,4 mmoles) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-893888. A purificação por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 10% de EtOH em EtOAc) produziu o composto do título como um pó amarelo claro (144,6 mg, 83,7%).

[0341]Exemplo ER-893986 foi preparado a partir de (5S,7R)-2-bromo-5-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (50,0 mg, 0,14 mmol, Preparação 9) e ácido 1,4-Dimetil-1H-indazol-5-borônico comercialmente disponível (89,1 mg, 0,47 mmoles) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-893888. A purificação por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 10% de EtOH em EtOAc) produziu o composto do título como um pó amarelo claro (42,7 mg, 72,4%).

[0342]Exemplo ER-893987 foi preparado a partir de (5R,7S)-2-bromo-5-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (150,0 mg, 0,41 mmol, Preparação 10) e ácido 1,4-Dimetil-1H-indazol-5-borônico comercialmente disponível (267,3 mg, 1,41 mmoles) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-893888. A purificação por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 10% de EtOH em EtOAc) produziu o composto do título como um pó amarelo claro (155,7 mg, 88,0%).

[0343]Exemplo ER-893990 foi preparado a partir de (5S,7R)-2-bromo-5-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (40,0 mg, 0,11 mmol, Preparação 9) e pinacol éster de ácido 2-Metilindazol-5- borônico comercialmente disponível (96,8 mg, 0,38 mmoles) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-893888. A purificação por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 10% de EtOH em EtOAc) produziu o composto do título como um pó amarelo claro (36,9 mg, 80,9%).

[0344]Exemplo ER-893991 foi preparado a partir de (5R,7S)-2-bromo-5-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (30,0 mg, 0,082 mmol, Preparação 10) e pinacol éster de ácido 2-Metilindazol-5- borônico comercialmente disponível (72,6 mg, 0,28 mmoles) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-893888. A purificação por cromatografia flash em coluna (Biotage Quad 25; Eluente: 10% de EtOH em EtOAc) produziu o composto do título como um pó amarelo claro (22,0 mg, 64,3%). Exemplos Sintéticos - Seção J

[0345]Uma suspensão de metil 5-amino-1H-pirazol-3-carboxilato (1,00 g, 7,086 mmol) e 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona (2,153 g, 7,794 mmol) em ácido acético (10 ml, 174,682 mmol) foi aquecida a refluxo (a 100 °C) por 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, água foi adicionada e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com Água e seco sobre vácuo para produzir J1 como um sólido verde, 2,33 g (86% de rendimento).

[0346]Boro-hidreto de sódio (0,446 g, 11,802 mmol) foi adicionado lentamente para uma suspensão de metil 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato (1,00 g, 2,623 mmol) em etanol (25 ml, 428,167 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a refluxo (80 °C) durante 60 minutos e a reação foi monitorada por UPLC/MS. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O excesso de boro-hidreto de sódio foi decomposto com ÁCIDO ACÉTICO (1,501 ml, 26,226 mmol). A reação foi vertida em HCl 1,00 M em água (52,5 ml, 52,451 mmol) e foi agitada durante 5 minutos. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com Água e seco ao ar. O material foi purificado por cromatografia flash usando a 25 g de coluna de sílica com um gradiente de heptano:acetato de etila para produzir J2 como um sólido branco, 507 mg (48% de rendimento).

[0347]Para uma suspensão de etil 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato (503 mg, 1,26 mmol) em etanol (5,0 mL, 85,633 mmol) foi adicionado hidróxido de sódio 4,00 M em água (1,574 mL, 6,298 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi acidificada com HCl 1,00 M em água (12,60 mL, 12,595 mmol), água foi adicionada e o precipitado recolhido por filtração, lavado com Água e seco sobre vácuo para produzir J3 como um sólido branco, 422 mg (95% de rendimento).

[0348]Um frasco de micro-ondas de 5 mL foi carregado com ácido 5-(3,4- dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2- carboxílico (50 mg, 0,135 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (75 mg, 0,404 mmol), HATU (205 mg, 0,539 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,059 mL, 0,337 mmol) e DMF (1,0 mL, 12,915 mmol). O frasco foi tampado e a mistura foi agitada durante 6 horas a 40 °C. A mistura foi diluída com Acetato de etila (5 mL), lavada 2 x com Água (2 mL), lavada com HCl 0,1N aquoso (2 mL), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturadod (2 mL), lavada com salmoura (2 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O composto foi purificado por cromatografia em Biotage SP4 (Coluna Interchim 25g, 30μM) usando 12-100% de EtOAc/Heptano como eluente para produzir o intermediário terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)piperazina-1- carboxilato (38 mg, 0,070 mmol, 52,3 % de rendimento).

[0349]O intermediário terc-butil 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)piperazina-1-carboxilato (36 mg, 0,067 mmol) foi dissolvido em Etanol (0,5 mL, 8,563 mmol) e HCl 4,00M em Dioxano (0,5 mL, 2,00 mmol) e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o produto foi seco em bomba de vácuo para produzir ER-896452 como o sal de HCl (31,0 mg, 0,065 mmol, 98 % de rendimento). ER-896453

[0350]Exemplo ER-896453 foi preparado em duas etapas a partir de ácido J3 (50 mg, 0,135 mmol) e (S)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato comercialmente disponível (81 mg, 0,404 mmol) de um modo semelhante ao do Exemplo ER-896452 para produzir o intermediário (3S)-terc-butil 3-(5-(3,4-dimetóxi- fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2- carboxamido)piperidina-1-carboxilato (67 mg, 0,121 mmol, 90% de rendimento). Este intermediário (49 mg, 0,089 mmol) foi tratado com HCl de um modo semelhante ao do Exemplo ER-896452 para produzir o produto desejado ER-896453 (42 mg, 97% de rendimento).

[0351]Determinação da configuração absoluta de ER-885454 e sua

[0352]A configuração absoluta de ER-885454 foi estabelecida através da sua conversão para ER887006 derivado de 3-iodo, como mostrado acima. A estrutura de ER-887006 foi determinada por difração de raios-X. Os resultados são mostrados na Figura 10. Uma vez que esta transformação não afeta os centros quirais na molécula, a configuração absoluta de ER-885454 é como mostrada. Além disso, a configuração absoluta de ER-892887 foi estabelecida através da sua correlação com o composto C-6, que por sua vez estava correlacionado com ER- 885454. Ensaio de Triagem Geral e Estratégia de Farmacologia.

[0353]Para identificar compostos de TLR7/8 potentes e seletivos, análogos foram examinados inicialmente através de um painel à base de células de linhagens repórter de TLR4, TLR7, e TLR9 humanas (ver Materiais e Métodos para mais detalhes). Um subgrupo de compostos que são potentes e seletivos para TLR7 também foi testado quanto à atividade de TLR8 (ver Tabela 2 abaixo) e para a potência de TLR7/8 no ensaio de PBMC humanas primárias (ver Materiais e Métodos para mais detalhes). Alguns compostos foram avançados no ensaio de curto prazo in vivo (STIV) para determinar a atividade dependente da dose e a duração-de-ação contra TLR7 de camundongo (ver Materiais e Métodos para mais detalhes). Os compostos selecionados foram avaliados, quanto ao impacto em um ou mais dos seguintes modelos de camundongo de doença lúpus: BXSB-Yaa, NZBxNZW e Pristano: DBA/1.

[0354]Muitos compostos relatados como modalidades aqui demonstram potência nanomolar contra ambos TLR7 de camundongo e de humano e TLR8 de humano quando estes receptores, expressos tanto nas linhagens células quanto nas células primárias, são estimulados pela molécula pequena (CL097, R848) sintética, ou ligantes de ácido nucleico (RNA). Por outro lado, a maioria dos compostos relatados como modalidades aqui é inativa contra a via de TLR9.

[0355]Os fármacos SOC para lúpus atuais incluem anti-maláricos tais como a cloroquina e hidróxi-cloroquina (HCQ) que mostraram inibir a sinalização de TLR7/9 in vitro. Isto pode explicar, pelo menos parcialmente sua eficácia no controle da erupção de lúpus. As modalidades da divulgação, no entanto, têm mostrado oferecer inibição significativamente mais potente. Por exemplo, foi verificado que composto ER-892887 (mostrado e discutido acima) é aproximadamente 100 vezes mais potente contra estímulo de TLR7/8 de RNA-Ig versus HCQ (ER-892887 = IC50 0,015uM, HCQ IC50 ~ 1,5um). Isto sugere que ER-892887 pode oferecer inibição da via de TLR7/8 muito mais eficaz versus os tratamentos contra lúpus atuais. Isto é demonstrado pelos resultados apresentados na Tabela 1 abaixo.

[0356]TABELA 1. Potência e a seletividade do composto ER-892887 como comparado com a hidróxi-cloroquina (Plaquenil®).

[0357]TABELA 2. Potência de Compostos seletos contra TLR8 de humano no formato de ensaio de HEK-293 (ver Materiais e Métodos para mais detalhes).

[0358] Ensaio de curto prazo in vivo (STIV): Para avaliar a potência do composto in vivo contra TLR7 de camundongo, um ensaio de curto prazo in vivo foi usado (STIV). Resumidamente, os camundongos foram doseados oralmente com compostos, e em vários pontos de tempo depois foram injetados por via subcutânea com R848 agonista para estimular TLR7. O nível de IL-6 no plasma após estimulação com R848, em seguida, foi medido por ELISA para avaliar a potência e duração-de-ação do composto. É importante notar que a produção de citocinas após a estimulação in vitro ou in vivo, com R848 mostrou ser completamente dependente de TLR7 usando camundongos deficientes em TLR7. Por conseguinte, a atividade dos compostos no ensaio de STIV pode ser atribuída com confiança à sua modulação da via de TLR7. Uma única dose oral de ER-892887 a 300 mg/kg suprime a via R848/TLR7/IL-6 in vivo por 80-90% durante pelo menos 24 horas (ver Figura 1). Um resumo da potência do ensaio de STIV para um painel de compostos aparece na Tabela 3 abaixo.

[0359] TABELA 3. Resumo dos dados de ensaio de curto prazo in vivo (STIV) para os compostos seletos.

[0360] Modelos da doença lúpus em camundongos. Três modelos de doença lúpus distintos (BXSB-Yaa, NZBxNZW e Pristano) foram escolhidos para avaliação de POC do composto porque (1) as cepas BXSB-Yaa e NZB/W desenvolvem a doença espontânea com etiologia poligênica, demonstrando muitos indicativos do lúpus humano, tais como autorreatividade associada a DNA e RNA, a proteinúria, e nefrite mediada por complexo imune, e (2) os resultados da validação de alvo de TLR9 e/ou TLR7 positivo foram reportados para todos os três modelos de doenças.

[0361]As principais conclusões para ER-892887 nos modelos da doença de SLE são os seguintes (ver Figuras 1-6 e 12-14):

[0362]1) ER-892887 reduziu significativamente as titulações de anti-dsDNA no modelo de BXSB-Yaa conduzido por TLR7, o que corresponde a uma tendência para a redução da proteinúria e prevenção completa do início de nefrite de Grau 3/4.

[0363]2) ER-892887 reduzui as titulações de anti-dsDNA no modelo NZB/W. As doses mais baixas (33-100mg/kg) de ER-892887 forneceram benefício de sobrevivência neste modelo, correspondentes a uma redução da proteinúria e sinais histológicos de glomerulonefrite. ER-892887 atrasou o desenvolvimento de proteinúria no modelo NZB/W mais eficazmente do que dois medicamentos vulgarmente usados no tratamento de lúpus humana, e foi eficaz em combinação com hidróxi-cloroquina e prednisolona.

[0364]3) ER-892887 suprimiu vários autoanticorpos no modelo de Pristano, com impacto particularmente robusto na reatividade relacionada a RNA, tais como titulações de anti-RiboP. Estas alterações corresponderam a uma redução da expressão do gene de conduzido por interferon no sangue total e da pontuação da assinatura do gene IFN por ER-892887 neste modelo. ER-892887 reduziu a gravidade da artrite no modelo de Pristano, e suprimiu a pontuação da assinatura do gene interferon significativamente, enquanto que os três tratamentos de lúpus comumente usados não. ER-892887 também suprimiu autoanticorpos melhor do que hidróxi-cloroquina ou prednisolona nas doses testadas.

[0365]As principais conclusões para ER-885454 nos modelos da doença de SLE são os seguintes (ver Figura 7-9):

[0366]1) ER-885454 reduziu significativamente as titulações de anti-dsDNA e anti-Sm/nRNP no modelo BXSB-Yaa conduzido por TLR7, o que corresponde a uma redução significativa da proteinúria e prevenção completa do início de nefrite de grau 3/4.

[0367]2) ER-885454 reduziu anti-dsDNA, a proteinúria, e os sinais histológicos de glomerulonefrite no modelo de NZB/W.

[0368]Resumo das verificações: Estes dados mostram um efeito moderador dos compostos descritos em processos envolvidos em aspectos importantes do lúpus humano. Os complexos imunes contendo ácidos nucleicos podem conduzir a produção de interferon do tipo 1 pelas células dendríticas, e a "assinatura do interferon", que reflete a presença de interferon e subsequente expressão de genes regulados por interferon, está associada com a gravidade da doença. ER-892887 bloqueou as respostas de citocinas para complexos de RNA-Ig in vitro, e suprimiu a regulação positiva de genes conduzidos por interferon no modelo de pristano. Tanto o ER-892887 quanto ER-885454 limitaram a produção de várias especificidades de autoanticorpos, e suprimiram a doença renal que se manifesta por alterações histológicas e proteinúria. O tratamento com ER-892887 aumentou significativamente a sobrevivência em estudos de dosagem de longo prazo no modelo de NZB/W espontâneo. Os resultados indicam que estes compostos têm potencial para o controle dos sintomas e progressão do lúpus em pacientes humanos.

MATERIAIS & MÉTODOS EM FARMACOLOGIA:

[0369]Farmacologia in vitro: as células HEK-293 (ATCC) foram manipuladas para expressar de forma estável um fator de transcrição de NF-kappaB induzível por repórter de luciferase de E-selectina (ELAM-1) derivado do plasmídeo pGL3 (Promega) contendo pares de bases para -2241bp a 254bp a partir do promotor do do gene da E-selectina humano (N°. de Acesso NM_000450). Estas células foram então subsequentemente manipuladas para expressar de forma estável e individualmente cDNAs ORF de comprimento completo de TLR4, TLR7 ou TLR9 humano. O cDNA de TLR4 humano (N°. de Acesso NM_138554) foi clonado no vetor de expressão pcDNA 3.0 (Invitrogen). As células transfectadas de TLR4 também foram manipuladas para expressar co-receptor de MD-2 humano [MD-2 cDNA (N°. de Acesso NM_015364) foi clonado no vetor pEF-BOS] e foram suplementadas com 10 nM de CD14 solúvel (R&D Systems) em meios para otimizar a capacidade de resposta de LPS. O cDNA de TLR9 humano (N°. de Acesso NM_017442) foi clonado no vetor pBluescript II KS (Agilent). O cDNA de TLR7 humano (N°. de Acesso NM_016562) foi obtido a partir de OriGene. As células HEK- 293 que expressam estavelmente TLR8 humano (N°. de Acesso NM_138636) ou TLR7 de camundongo (N° de Acesso NM_133211) foram adquiridas a partir de Invivogen e, em seguida, foram estavelmente transfectadas com plasmídeo de repórter pNiFty2(NF-kappaB)-luciferase (InvivoGen). Cada tipo de célula foi plaqueada em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 10% de soro fetal bovino (FBS) a uma densidade de 2,22X105 células/ml para uma placa de 384 poços e incubadas durante 2 dias a 37°C, 5% de CO2. Várias concentrações de compostos antagonistas foram então adicionadas. As células foram então incubadas durante mais 30 minutos antes de adicionar o agonista de TLR apropriado como segue (as concentrações finais indicadas): lipopolissacarídeo (LPS; Sigma) a 10 ng/ml para TLR4, CL097 (InvivoGen) em 3 ug/ml para TLR7 e TLR8 de humano e TLR7 de camundongo, e CpG-2006-2A [sequência: TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT (SEQ ID NO: 1) com uma cadeia principal de fosforotioato, sintetizado por Sigma-Aldrich] em 0,6uM para TLR9. As células foram então incubadas de um dia para o outro, e a ativação de repórter de luciferase dependente de NF-kappaB foi quantificada por medição de luminescência com reagente SteadyGlo® (Promega) ou Steadylite™ (Perkin Elmer) de acordo com o protocolo sugerido pelo fabricante.

[0370]Ensaio baseado em células de PBMC humanas. As células mononucleares do sangue periférico humano (PBMC) foram isoladas a partir de sangue total de dadores saudáveis drenado recém-heparinizado (10 unidades USP/ml, Hospira, Lakeforest, IL) por gradiente de densidade (Histopaque® 1077, Sigma, Inc., St. Louis, MO). Resumidamente, 25 mL de sangue foram diluídos com 15 ml de PBS (sem Ca2+, Mg2+) em um tubo cônico de 50 ml, e 12 ml de Histopaque foram injetados usando uma agulha espinhal. Os tubos foram centrifugados por 45 minutos a 1200 rpm (350xg), e os PBMC foram recolhidos a partir do creme leucocitário. As células foram então lavadas duas vezes em PBS, e os glóbulos vermelhos foram lisados por suspensão em 5 ml de solução de cloreto de amônio (tampão de lise de células vermelhas de sangue (hemácias) 1X, eBioscience) durante 5 minutos à temperatura ambiente. Após uma lavagem final em PBS, as PBMC foram novamente suspensas, a uma concentração final de 2x106/ml em meio de RPMI- 1640 com L-glutamina (Invitrogen) e suplementadas com HEPES 25 mM (Mediatech, Inc, Manassas VA), 10% de soro fetal bovino (HyClone, Logan, UT), e penicilina- estreptomicina-glutamina (Mediatech) e plaqueadas a 100 ul/cavidade (2x105 células/poço) em placas de 96 poços tratadas com cultura de tecidos (Falcon).

[0371]Os compostos antagonistas solubilizados e diluídos em série em DMSO a 100% foram adicionados em triplicata às células para produzir uma concentração final de 0,1% de DMSO (v/v). Hidróxi-cloroquina (Acros Organics) solubilizada e diluída em série em PBS foi adicionada em triplicata às células. As PBMC foram incubadas com compostos antagonistas ou HCQ durante 30 minutos a 37°C, 5% de CO2 antes da adição de vários reagentes de agonistas TLR em 100ul de meio completo por poço como segue (as concentrações finais indicadas): R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) a 1uM para TLR7 e TLR8, Pam3CSK4 (Invivogen) a 50 ng/ml para TLR1/2, LPS (Sigma) a 10 ng/ml para TLR4, e CpG- 2216 (Invivogen) a 5 ug/ml para TLR9. Para preparar um agonista de TLR7/8 que imita complexos imunes de autoanticorpos em pacientes com lúpus contendo RNA, um RNA de 26-meros com uma sequência derivada da sequência IV de circuito de cepa U1 snRNA de humano [(sequência: GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC (SEQ ID NO: 2) com estrutura de fosforotioato] foi sintetizada (Dharmacon, Inc., Lafayette, CO), a qual mostrou previamente ser um potente agonista de TLR7 e TLR8. Esta molécula de RNA foi diluída para 2,5 μM em meio RPMI isento de soro, e anticorpo monoclonal de DNA de fita única anti-humano de camundongo (MAB3034, Millipore, Inc., Billerica, MA), que também reage de forma cruzada com RNA, foi adicionado a uma diluição de 1:25, ou em 1 ug/ml. O estímulo de "RNA-Ig" resultante foi incubado à temperatura ambiente durante 15-30 minutos antes da adição às células. As PBMC foram incubadas com vários agonistas de TLR durante 20 horas a 37°C, 5% de CO2. Os sobrenadantes de cultura de células foram recolhidos, e os níveis de várias citocinas humanas foram avaliados como indicado pelo procedimento de ELISA padrão de acordo com o protocolo recomendado pelo fabricante (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA). A Tabela 4 mostra os resultados dos ensaios de inibição de IL-6 de PBMC humana para compostos selecionados. TABELA 4. nibição de IL-6 de P BMC Humana (Ligan te SL4-Ig)

[0372]Ensaio à base de células de baço de camundongo. Os baços foram colhidos a partir de camundongos BALB/c do sexo feminino (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) submetidos a eutanásia por CO2. Uma única suspensão de células foi obtida passando os baços através de uma peneira de células de nylon de 40 μm. As células foram lavadas duas vezes com 50 ml de PBS (Mediatech, Inc., Manassas, VA) e as células vermelhas do sangue foram lisadas em 5 ml de tampão de lise de RBC (eBioscience, Inc., San Diego, CA) durante 5 minutos à temperatura ambiente. As células foram lavadas mais duas vezes em PBS e finalmente ressuspensas em meio RPMI-1640 suplementado com 2,5x106 células/ml. As células foram colocadas em placas a 100 pL/poço (2,5x105 células/poço) em placas tratadas com cultura de tecido com 96 poços (Falcon). As diluições em série dos compostos solubilizados em DMSO a 100% foram adicionadas em triplicata às células para produzir uma concentração final de 0,1% de DMSO. As células foram incubadas com composto durante 30 minutos a 37°C, 5% de CO2 antes da adição de 100 pl/poço de 740nM de R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) em meio completo para uma concentração final de 370 nM de R848. As células foram incubadas durante 20 horas a 37°C, 5% de CO2. Os sobrenadantes da cultura foram recolhidos e os níveis de IL-6 foram avaliados por procedimento padrão de ELISA de acordo com o protocolo recomendado pelo fabricante (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA). Os resultados dos ensaios para os compostos selecionados estão na Tabela 5. TABELA 5. nibição de IL-6 de Esplenócitos de Camundongo (Ligante R848)

Farmacologia in vivo:

[0373]Ensaio de curto prazo in vivo (STIV). Camundongos BALB/c do sexo feminino seis a oito semanas de idade, (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) foram doseados por gavage oral em volume de 200 ul com compostos antagonistas formulados em 0,5% de solução aquosa de metil-celulose (Sigma, St. Louis, MO). Em vários pontos de tempo depois, os camundongos foram injetados por via subcutânea (s.c.) no volume de 100 ul com 15ug de R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) para estimular TLR7. O plasma foi recolhido por punção cardíaca, e os níveis de IL-6 às 1,5 horas após a estimulação de TLR7 foram então avaliados através de um procedimento de ELISA padrão, de acordo com o protocolo recomendado pelo fabricante (R & D Systems).

[0374]Cepas de modelo de doença lúpus em camundongo. Camundongos BXSB-Yaa do sexo masculino e NZBWF1/J do sexo feminino foram adquiridos junto à Jackson Labs (Bar Harbor, ME), ambos as quais manifestando a doença de lúpus espontânea. Camundongos DBA/1 do sexo feminino foram adquiridos junto à Harlan Laboratories (Indianapolis, IN) e nas idades indicadas foram administrados com uma injeção intraperitoneal de 0,5 ml de pristano (2,6,10,14-tetrametilpentadecano, Sigma, St. Louis, MO) para induzir quimicamente a doença de lúpus ou de 0,5 ml PBS para gerar, camundongos de controle não doentes da mesma idade. Os camundongos foram doseados diariamente por administração oral do composto ou fármaco em metilcelulose a 0,5%, pelo período de tempo indicado.

[0375]Avaliação de titulações de autoanticorpos por ELISA. As titulações de Anti-dsDNA, -Sm/nRNP, -RiboP P e histona foram avaliadas pela abordagem padrão de ELISA. Resumidamente, placas de 96 poços de ELISA de EIA/RIA (Corning) foram revestidas com 100 μL do antígeno diluído em PBS durante 90 minutos à temperatura ambiente como segue (as concentrações finais indicadas): 10 U/ml de complexo de Sm/nRNP (Immunovision), 10 μg/ml dsDNA de timo de vitela (Sigma), 5 U/ml de RiboP (Immunovision), e 5 μg/ml de histona (Immunovision). As placas foram lavadas com PBS/0,05% de Tween 20 (tampão de lavagem) e bloqueadas de um dia para o outro com PBS/BSA a 1% (tampão de bloqueio) a 4 °C. As placas foram lavadas, as amostras de plasma de camundongo diluídas em tampão (variando de 1:25 de bloqueio - 1: 10.000, dependendo do modelo e do antígeno) foram adicionadas aos poços em volumes de 100 μl por poço, e as placas foram incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente. As placas foram então lavadas, 100 μl de anti-camundongo-IgG-HRPO (Southern Biotech) diluído de 1: 50.000 em PBS/BSA a 1%/Tween a 0,05% foram adicionados a cada poço, e as placas foram incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente. As placas foram lavadas, e 100 μl de uma mistura de 1: 1 dos componentes do substrato a partir do kit de substrato OptEIA TMB (BD Biosciences) foi adicionada aos poços. As placas foram incubadas à temperatura ambiente, e após o desenvolvimento de cor suficiente, a reação foi interrompida pela adição de 100 μL de solução de ácido sulfúrico 0,18 M. As placas foram lidas por espectrofotometria a 450 nm.

[0376]Avaliação da proteinúria. A urina foi colhida manualmente a partir de camundongos individuais ou alojando 1-2 camundongos por gaiola metabólica durante 18 horas, e a razão de albumina/creatinina urinária (UACR) foi determinada para cada animal como uma medição indireta da função renal (UACR calculada como a razão de mg de albumina/g de creatinina por dL de urina). Os níveis de albumina nas amostras de urina foram determinados usando um protocolo de ELISA sanduíche personalizado usando um conjunto de anticorpo de albumina anti- camundongo (Betil Labs), que inclui um anticorpo de revestimento e um anticorpo secundário marcado com um conjugado de HRP para detecção. Os níveis de creatinina foram determinados usando um kit de ensaio de creatinina comercial (Cayman).

[0377]Avaliação histológica de nefrite. Os rins foram recolhidos a partir de camundongos individuais, fixos em formalina a 10% durante 24 horas, embebidos em parafina, as seções coradas com H&S foram geradas para avaliação histopatológica de um modo cego. As características das Pontuações de Doença de Nefrite são as seguintes: Grau 0 - limites normais; Grau 1 - espessura da parede capilar semelhante a fita; Grau 2 - hipercelularidade, segmentação, formação crescente; Grau 3 - ver Grau 2, aumento da gravidade e extensão (% glomérulos afetados) de lesões glomerulares; Grau 4 - esclerose; doença glomerular grave (órgão que não funciona).

[0378]Estatísticas: Diferenças na titulação de UACR, citocina ou de anticorpo entre os grupos tratados com veículo e os tratados com fármaco foram calculadas usando valores de todos os animais individuais no grupo. Eles foram testados por ANOVA de uma via com o pós-teste de Dunn para comparar cada grupo experimental com o veículo. Os valores de P são demonstrados nas figuras, ou por convenção, um único asterisco indica p <0,05, dois asteriscos indicam p <0,01 e três asteriscos indicam p <0,001. Conjuntos de curvas de mortalidade foram comparados por Mantel-Cox, e onde foi encontrada significância, pares de curvas foram testados usando análise por diferença de Wilcoxon.

[0379]Avaliação da expressão do gene de interferon no sangue total. A expressão de genes regulados por IFN no sangue total foi medida por qPCR. Resumidamente, os camundongos foram sacrificados, o sangue foi recolhido via veia cava, e 100 ul foram preservados em tubos contendo RNAlater (Ambion, Austin TX). RNA total foi isolado usando o Kit de isolamento de RNA sanguínro RiboPure (Ambion). As concentrações de RNA foram determinadas usando um espectrofotômetro NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific, Waltham MA). O cDNA da primeira cadeia foi sintetizado a partir de RNA total usando 100 ng de de RNA total usando Mistura Master de RNA-to-cDNA de Alta Capacidade (Applied Biosystems, Foster City CA). Após a transcrição reversa, o cDNA foi diluído com água isenta de nuclease e misturado com Mistura máster de Expressão de Gene (Applied Biosystems). A mistura foi então aplicada a uma matriz de Baixa Densidade de costume TaqMan (TLDA) fabricada pela Applied Biosystems, e qPCR foi realizado no Sistema de PCR em tempo real rápido ABI 7900HT (Applied Biosystems). Os dados brutos foram obtidos usando RQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems) e analisados usando software GeneData Analyst 2.2 (GeneData).

[0380]O painel de TLDA continha até 45 genes alvos escolhidos a partir da Tabela 6 abaixo, e 3 genes housekeeping para a normalização. O gene housekeeping gene Hprt1 foi escolhido para a normalização com base no coeficiente de variação. Quantidades relativas foram determinadas para os genes alvos e usadas para calcular uma mudança de vezes para cada camundongo doente em relação ao grupo de controle não doentes recebendo apenas injeção intraperitoneal de PBS. Um teste-t de Student padrão foi realizado para determinar quais os genes alvos foram aumentados significativamente entre o grupo de não doentes (tratados com PBS) e o grupo de doentes tratados com veículo (tratado com pristano), representando, assim, o conjunto de genes regulados por doença. Uma "pontuaçõ de IFN" foi subsequentemente calculada para cada camundongo como a mudança de vezes mediana de todos os genes regulados por doença identificada no teste-t. TABELA 6.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo ou misturas de estereoisômeros do mesmo, em que: R1 é piperidinil opcionalmente substituído, piridil opcionalmente substituído, pirrolil opcionalmente substituído, pirroldinil opcionalmente substituído, 1,4- dimetiltiazolil, 2-etil-4-metiltiazolil, 2-isopropiltiazol-5-il, tiazolil, 3-etiltiazol-5-il, 1- metilssulfonilpiperidin-4-il, ou R1 é -C(O)Z, em que Z é piperazinil, piperidinil, piperidinil propil, (S)-2-(3- etilpiperazin-1-il), pirrolopirrolil opcionalmente substituído, piperidin-3-ilamino, ou

em que R13 é H, metilpirazolil, metilimidazolil, benzil, 3-hidróxi-butil, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil, etilamida, metilpiridil, metilssulfonil, (1-metilimidazol-2-il)metil, (1,5-dimetilimidazol-4-il)metil, (1-metilpirrol- 2-il)metil, ou em que R13 é C(O)W, em que W é -N(CH3)2, piperidinil, piperazinil, ou morfolinil, ou s > NR14 RI é S '

, em que R14 é -C(O)CH3, H ou (1-metilpirrol-2-il)metil, ou

em que R14 é –C(O)CH3, H ou (1-metilpirrol-2-il)metil,

R1 é

em que A, B e D podem ser todos carbono, ou em que dois de A, B e D são carbonosos e o outro é nitrogênio, ou em que um de A, B e D é carbono e os dois restantes são nitrogênios; e quando A é nitrogênio R4 está ausente, quando B é nitrogênio R2 está ausente, e quando D é nitrogênio R3 está ausente; e em que: R2 é H, -CH3 ou F, ou, com R3 e os átomos nas posições a e b, forma uma piridina opcionalmente substituída ou um pirazol; e em que: R3 é H, F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -OH, -NH2, metilssulfonil,

R1 é , em que A, B e D podem ser todos carbono, ou em que dois de A, B e D são carbonosos e o outro é nitrogênio, ou em que um de A, B e D é carbono e os dois restantes são nitrogênios; e quando A é nitrogênio R4 está ausente, quando B é nitrogênio R2 está ausente, e quando D é nitrogênio R3 está ausente; e em que: R2 é H, -CH3 ou F, ou, com R3 e os átomos nas posições a e b, forma uma piridina opcionalmente substituída ou um pirazol; e em que: R3 é H, F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -OH, -NH2, metilssulfonil, substituído,

ou, com R2 e os átomos em a e b, forma uma piridina opcionalmente substituída ou pirazol opcionalmente substituído; e em que: R4 é F, -CN, -OCH3, -OEt, H, Cl, Br, -NH-C(O)-CH-(CH3)2, -N(CH3)2, -CH3, - CH2OH,

piperazinil opcionalmente substituído, 4-hidróxi-piperizin-1-il, piperidinil opcionalmente substituído não ligado a um grupo fenil através de um nitrogênio, ou, com R3 e os átomos em b e c, forma um anel de pirazol opcionalmente substituído

ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um anel de pirazol opcionalmente substituído ou um pirrol opcionalmente substituído ring, ou R4 é -(q)-C(O)X, em que q é uma ligação, é –NH-, ou é –CH2-, e em que X é –NR11R12, em que R11 e R12 são ambos H, ambos –CH2CH3, ou ambos –CH3, ou em que um de R11 e R12 é H e o outro é 1,1-dimetiletil, ciclobutil, ciclopropil, hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos tendo entre um e quatro átomos de carbono, álcool metílico, álcool etílico, álcool propílico, ciclobutilmetil; 2,3- di-hidróxi-propil, benzil, azetidinil opcionalmente substituído, pirrolidinil, piperidinil, metilazetidinil, pirrolil opcionalmente substituído, -CH2-NH-CH3, pirazolil, piperazinil, álcool, -OCH3, ou

em que X é pirrolidinil opcionalmente substituído ligado através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, piperidinil opcionalmente substituído não ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4, piperazinil opcionalmente substituído ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4, ou morfolinil opcionalmente substituído ligado através de um nitrogênio a um grupo carbonil de

R5 é H, F, Cl, -CH3, -OCH3, pirrolil, -CH2OH, -NH2, -OH

ou, com R4 e os átomos em c e d, forma um benzeno opcionalmente substituído, um pirazol opcionalmente substituído, ou um pirrol opcionalmente substituído, ou, com R6 e os átomos em d e e, forma uma piridina opcionalmente substituída, ou R5 é C(O)Y, em que Y é –NH2, -N(CH3)2, piperazinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído,

R6 é H, F, -CH3, -CF3, ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um benzeno opcionalmente substituído ou um pirazol opcionalmente substituído; e em que R7 é -CF3 ou -CHF2; e em que:

R6 é H, F, -CH3, -CF3, ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um benzeno opcionalmente substituído ou um pirazol opcionalmente substituído; e em que R7 é -CF3 ou -CHF2; e em que: quando R4 é

: R3 não é H ou F; e R5 não é H ou F; quando R4 é

: pelo menos um de R2, R3, R5, e R6 não é H; quando R4 é quando R3 é F: R2 não é –OCH3; e X não é

quando R3 é Cl: R5 não é Cl; R11 não é benzil; e R12 não é benzil; quando R5 é Cl, R6 não é –CH3; R11 não é benzil; e R12 não é benzil; quando R5 é F ou –OCH3: R6 não é F; quando R6 é F: pelo menos um de R2, R3, R4, e R5 não é H; quando R3 e R5 são H: R11 não é ciclopropil; e R12 não é ciclopropil; quando R9 é Cl, R1 não é um grupo de amida; quando B é nitrogênio e A e D são carbonos: R4 não pode ser –CN ou

quando R7 é –CHF2 e R4 é

então R4 não tem a estequiometria absoluta

então as seguintes condições têm efeito: R4 não é –CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -NHC(O)CH(CH3)2, ou

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estequiometria absoluta estabelecida na fórmula (II):

com a condição de que, quando R8 é

as seguintes condições têm efeito: quando R3 é F, R4 não é

quando R3 é F, R4 não é

quando R5 é –CH3, R3 e R4, com átomos em b e c, não formam

quando R3 é –CH3, R4 e R5, com os átomos em c e d, não formam

quando R3 é –CH3, R4 e R5, com os átomos em c e d, não formam

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estequiometria absoluta estabelecida na fórmula (III):

com a condição de que quando R8 é

R4 não é

com a condição de que quando R8 é

as seguintes condições têm efeito: quando R2 é -CH3: R3 e R4 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em b e c; quando R2 é –CH3: R4 e R5 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em c e d; quando R2 é F: R4 não é C(O)NH2; R3 e R4, com os átomos em b e c, não formam

quando R3 é Cl: R4 não é -C(O)NHCH3 ou –C(O)NH2; R3 não é pirazolil; quando R3 é F: R4 não é

ou –C(O)NH2; quando R3 é –CH3: R4 e R5 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em c e d; R4 não é -C(O)NHCH2CH2CH2OH; ou –C(O)NH2; quando R3 é –CH3: R4 e R5 não formam um pirazolil opcionalmente substituído com os átomos em c e d; R4 não é -C(O)NHCH2CH2CH2OH;

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é piperidinil ou piridil; R7 é –CF3; R8 é

e R9 é F, Cl, Br, ou I.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -C(O)Z, em que Z é piperazinil, piperidinil, pirrolopirrolil, ou piperidinil propil; R7 é –CF3; R8 é

e R9 é H.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é

; R7 é –CF3, R8 é

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é

R2 é H, -CH3, ou, com R3, forma

R2 é H, -CH3, ou, com R3, forma

ou, com R4, forma

ou

R4 é H, -CH3, -NHC(O)NH2, ou, com R3, forma

ou

; R5 é H; R6 é H; R7 é –CF3; R8 é

; e R9 é H.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é

; R2 é H, F, ou –CH3, R3 é H ou F; R4 é –(q)- C(O)X, em que q é uma ligação ou –CH2-, e X é piperazinil ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4, pirrolidinil ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4, pirrolopirrolil ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4, azetidinil ligado através de um nitrogênio a um grupo carbonil de R4, ou

ou X é -NR11R12, em que um de R11 e R12 é H e o outro é pirrolidinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído, piperazinil opcionalmente substituído, ou azetidinil opcionalmente substituído; R5 é H ou C(O)Y, em que Y é, -NH(CH3)2, piperazinil opcionalmente substituído, piperidinil opcionalmente substituído

R6 é H, R7 é –CHF2, R8 é

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é

em que A, B, e D podem ser todos carbono, ou em que dois de A, B, e D são carbonos e o outro é nitrogênio, ou em que um de A, B, e D é carbono e os dois restantes são nitrogênios; e quando A é nitrogênio R4 está ausente, quando B é nitrogênio R2 está ausente, e quando D é nitrogênio R3 está ausente; R2 é H; R3 é H ou –CH3; R4 é –C(O)X, em que X é piperazinil opcionalmente substituído, ou X é –NR11R12, em que R11 e R12 são H, ou em que um de R11 ou R12 é H, e o outro é piperidinil, pirrolidinil, ou –CH3; R5 é –OMe, H, ou Cl; R6 é H, R7 é –CF3, R8 é

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é

em que A, B, e D são carbonos; R2 é H, -CH3, ou F, ou, com R3 e os átomos nas posições a e b, forma um pirazol opcionalmente substituído;

R3 é H, F, Cl, -CN, -CH3

ou, com R4 e os átomos em b e c, forma pirazol opcionalmente substituído ou os átomos em b e c, forma pirazol opcionalmente substituído ou R4 é -CN, -CH2OH, H

piperazinil opcionalmente substituído, ou, com R3 e os átomos em b e c, forma um pirazol opcionalmente substituído ou ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um pirazol opcionalmente substituído, ou R4 é -(q)-C(O)X, em que q é uma ligação, e em que X é –NR11R12, em que R11 e R12 são ambos H, ou em que um de R11 e R12 é H e o outro é 1,1-dimetiletil, ciclobutil, ciclopropil, hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos tendo entre um e quatro átomos de carbono, C1-3 álcool, ciclobutilmetil; 2,3-di-hidróxi-propil, benzil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, metilazetidinil, pirazolil, piperazinil, álcool, OMe, ou

em que X é um piperidinil opcionalmente substituído não ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4, piperazinil opcionalmente substituído ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4, pirrolidinil opcionalmente substituído ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4, ou azetidinil opcionalmente substituído ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R4,

R5 é H, ou, com R4 e os átomos em c e d, forma um benzeno opcionalmente substituído, um pirazol opcionalmente substituído, ou, com R6 e os átomos em d e e, forma uma piridina opcionalmente substituída, ou R5 é C(O)Y, em que Y é –NH2, - NH(CH3)2, piperazinil opcionalmente substituído ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R5, piperidinil opcionalmente substituído ligado através de um nitrogênio ao grupo carbonil de R5

R6 é H, F, -CH3, ou, com R5 e os átomos em c e d, forma um pirazol opcionalmente substituído; R7 é –CF3;

11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de (3-aminopirrolidin-1-il)(4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(3-hydroxypirrolidin-1-il)metanona; cloridrato de (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metanona; cloreto de 4-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)piperazin-1-ium; cloridrato de (3-aminoazetidin-1-il)(4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; cloreto de 1-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraPetição 870220023990, de 21/03/2022, pág. 27/55 20/47 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-3-amínio; cloreto de 3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)azetidin-1-ium; cloreto de (S)-3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)pirrolidin-1-ium; cloridrato de (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(5-(3,4-dimetóxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; N-(2,3-di-hidróxi-propil)-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; cloreto de 1-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)azetidin-3-amínio; cloreto de (R)-3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)pirrolidin-1-ium; cloridrato de 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((R)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de (3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; cloridrato de (3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de 3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-N-(3-hidróxi-propil)benzamida; cloridrato de 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de N-(azetidin-3-il)-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(2,6-diazaespiro[3,4]octan-2-il)metanona 2,2,2-trifluoroacetato; N-(6-aminospiro[3,3]heptan-2-il)-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida 2,2,2-trifluoroacetato; (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(3-hydroxyazetidin-1-il)metanona; (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(2,7-diazaespiro[4,4]nonan-2-il)metanona 2,2,2-trifluoroacetato; (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)metanona 2,2,2- trifluoroacetato; cloridrato de (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de (3-((5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; cloridrato de ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)(3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; 4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzonitrila; 3-(3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,7-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,6-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)benzamida; 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida; 2-cloro-4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-metilbenzamida; 5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)isoquinolina; Petição 870220023990, de 21/03/2022, pág. 30/55 23/47 2-cloro-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; N-benzil-2-cloro-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; 2-cloro-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-isopropilbenzamida; 2-cloro-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-metilbenzamida; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(6-metil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-cloro-4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; 4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzamida; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1H-indazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,6-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(4-metil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; N-ciclopropil-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida; N-(terc-butil)-4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(5-metil-1H-indazol-6-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- Petição 870220023990, de 21/03/2022, pág. 31/55 24/47 a]pirimidin-2-il)fenil)metanol; 3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)benzonitrila; 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzamida; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1H-indol-6-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; N-(3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida; dicloridrato de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; dicloridrato de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; dicloridrato de 4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-(piperidin-4-il)benzamida; dicloridrato de (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorofenil)(piperazin-1-il)metanona; (3-((5S,7R)-7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; e 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-metóxipiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; Petição 870220023990, de 21/03/2022, pág. 32/55 25/47 (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(piridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-metóxipiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-N-metilpicolinamida; dicloridrato de (5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona; dicloridrato de 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)picolinamida; cloridrato de 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)picolinamida; cloridrato de 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)picolinamida; dicloridrato de 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)picolinamida; dicloridrato de 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)picolinamida; 2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanon; dicloridrato de 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)picolinamida; dicloridrato de 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)picolinamida; dicloridrato de (5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- Petição 870220023990, de 21/03/2022, pág. 33/55 26/47 tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona; dicloridrato de (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; e (5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é (5S,7R)- 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(piperidin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina.

14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é (4- ((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona.

15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5- (3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-(piperidin-4-il)benzamida; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de ((S)-3-aminopirrolidin-1-il)(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi- fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)metanona; (4-((5S,7R)-7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-(piperazin-1-il)etanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)benzamida; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorofenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)metanona; N-(azetidin-3-il)-4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida 2,2,2-trifluoroacetato; cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5- (3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorofenil)metanona; cloridrato de ((R)-3-aminopirrolidin-1-il)(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi- fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; (4-((5R,7S)-7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-((R)-pirrolidin-3-il)benzamida; N-(azetidin-3-il)-4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzamida 2,2,2-trifluoroacetato; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-N-((S)-piperidin-3-il)acetamida; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-N-((R)-piperidin-3-il)acetamida; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-((S)-2-metilpiperazin-1-il)etanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-(piperidin-4-il)benzamida; cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5- (3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- metilfenil)metanona; cloridrato de (3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de 1-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-2-(4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)fenil)etanona; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((R)-pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5- (3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3- fluorofenil)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)etanona; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de (3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de 1-(3-aminoazetidin-1-il)-2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi- fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)etanona; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)((R)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; N-(azetidin-3-il)-3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida 2,2,2-trifluoroacetato; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-((R)-2-metilpiperazin-1-il)etanona; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorofenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de N-(azetidin-3-il)-2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona 2,2,2- trifluoroacetato; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-N-(piperidin-4-il)acetamida; N-(azetidin-3-ilmetil)-3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida 2,2,2-trifluoroacetato; e cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida.

16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1-(4-(5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)ureia; 5-(5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)isoquinolina; 5-(5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-8-metilquinolina; 1-(4-((5S,7R)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)ureia; (5S,7R)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5R,7S)-2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; e 2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(piperidin-4-iletinil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)ciclohex-3-enamina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(3-azaspiro[5,5]undec-8-en-9-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)ciclohex-3-enamina; 4-((5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)ciclohex-3-enamina; cloridrato de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-isopropil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(3-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; cloridrato de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(6-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; e cloridrato de 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(6-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)ciclohex-3-enamina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; dicloridrato de 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)picolinamida; dicloridrato de 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)picolinamida; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(3-azaspiro[5,5]undec-8-en-9-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(3-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,7-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de (3-aminopirrolidin-1-il)(4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,6-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(3-hydroxypirrolidin-1-il)metanona; cloridrato de (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metanona; 5-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; cloreto de 4-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)piperazin-1-ium; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)benzamida; 4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida; 2-cloro-4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-metilbenzamida; 5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; cloridrato de (3-aminoazetidin-1-il)(4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; cloreto de 1-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-3-amínio; cloreto de 3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)azetidin-1-ium; cloreto de (S)-3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)pirrolidin-1-ium; cloridrato de (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(5-(3,4-dimetóxi- fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; (5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(2-metóxipiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5- (3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-(piperidin-4-il)benzamida; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; cloridrato de ((S)-3-aminopirrolidin-1-il)(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi- fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1- il)metanona; (4-((5S,7R)-7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; cloridrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-(piperazin-1-il)etanona; cloridrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; cloridrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanona; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)benzamida; cloridrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)benzamida; e 1-(4-(5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)ureia.

19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é (5S,7R)- 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2-(piridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina.

20. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é formulado para ser administrado como um sal farmaceuticamente aceitável.

22. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar TLR7.

23. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar TLR8.

24. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 1, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (4-((5R,7S)-5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Mistura racêmica CARACTERIZADA pelo fato de que é do composto, como definido na reivindicação 1, em que o composto é (4-(5-(3,4-dimetóxi-fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1- il)metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 25 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar TLR7.

29. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 25 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de um lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é formulado para ser administrado como um sal farmaceuticamente aceitável.

31. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 25 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar TLR8.

32. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 25 a 27, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é de fórmula (IV)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo ou misturas de estereoisômeros do mesmo, em que: R7a é H ou F; e em que: o anel A é

em que X é N ou -CH- opcionalmente substituído por – Petição 870220023990, de 21/03/2022, pág. 48/55 41/47 CH3, F, ou Cl, e em que R9 é -C(O)Z, em que Z é 2,3-di-hidróxi-propilamina; uma diamina cíclica de cinco a sete membros que é opcionalmente em ponte ou opcionalmente substituída em um átomo de carbono com hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos tendo entre um e quatro átomos de carbono; uma biciclodiamina de sete a dez membros; uma espirodiamina de sete a onze membros; -NH substituído com uma amina cíclica de quatro a sete membros opcionalmente substituída com -NH2; -OH; -CH2NHR, em que R é H ou hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos tendo entre um e quatro átomos de carbono; -NH substituído com um espiroalcano de sete a onze membros opcionalmente substituído com –NH2; ou R9 é CH3NHC(O)-, e um átomo de carbono no anel de aril ao qual R9 é ligado é substituído com um de –CH3, F, ou Cl; R9 é (CH3)2CHNHC(O)-, e um átomo de carbono no anel de aril ao qual R9 é ligado é substituído com um de –CH3, F, ou Cl; ou R9 é (CH3)3CNHC(O)- e um átomo de carbono no anel de aril ao qual R9 é ligado é substituído com um de –CH3, F, ou Cl; ou R9 é

em que a piperazina está opcionalmente em ponte ou substituída com hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos tendo entre um e quatro átomos de carbono e R10 é H ou –CH3; ou R9 é

em que n é 1-3 e a diamina cíclica está opcionalmente em ponte ou substituída com hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos tendo entre um e quatro átomos de carbono; ou

em que n é 1 a 4; ou R9 é –NHC(O)NH2, -CH2C(O)NH-, em que o nitrogênio é substituído com uma amina cíclica de quatro a sete membros; -CH2-C(O)- em que o carbonil é substituído com uma biciclodiamina de sete a dez membros; e uma amina cíclica de quatro a sete membros substituída com –CH2C(O)NH2; ou

em que X é N ou -CH-, em que o C é opcionalmente substituído por –CH3, F, ou Cl, e em que: R10 é –C(O)NH-, em que o nitrogênio é substituído por uma amina cíclica de quatro a sete membros; -C(O)- substituído por uma biciclodiamina de sete a dez membros; -C(O)- substituído por uma espirodiamina de sete a onze membros; pirazol; [1,2,4]oxadiazol opcionalmente substituído por -CH3 em um átomo de carbono de oxadiazol; -NHC(O)CH3; -CH2- substituído por uma piperazina; -CH2- substituído por uma piperazina incluindo um substituinte de metil; -C(O)- substituído por uma diamina cíclica de cinco a sete membros; -C(O)NHCH2- em que o -CH2- é substituído por azetidina; ou -C(O)- substituído com uma amina cíclica de cinco a sete membros em que a amina inclui um substituinte –NH2; ou cianofenil; isoquinolina; ciclo-hexeno substituído com –NH2 na posição 4’; 1,4-dimetilindazol-5-il; 1,6-dimetilindazol-5-il; ciclo-hexeno substituído com espiropiperidina na posição 4’; 1-piperidinopirazol; ou o-metóxi piridina.

34. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma IC50 menor que ou igual a 100 nM contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293

35. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 é medida por (1) plantação de células da linhagem de células HEK-293 que expressam estavelmente TLR7 no meio Eagle modificado por Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal a uma densidade de 2,22X105 células/ml em uma placa de 384 poços e incubação durante 2 dias a 37 °C, 5% CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e incubação das células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (InvivoGen) a 3ug/ml e incubação das células durante aproximadamente 20 horas; e (4) qualificação de ativação de repórter dependente de NF-kappaB através da medição da luminescência.

36. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é:

em que X5 é -CH- ou N; e em que R é pirazol; [1,2,[4] adiazol opcionalmente substituído por um -CH3 em um carbono do oxadiazol; ou -C(O)NH- substituído em seu nitrogênio por uma amina cíclica de

1,4-dimetilindazol-5-il; 1,6-dimetilindazol-5-il; 1-piperidinopirazol; ciclo- hexeno substituído com -NH2 na posição 4’; ciclo-hexeno substituído com espiropiperidina na posição 4’; ou 2-metóxi piridina-4-il.

37. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma IC50 menor que ou igual a 100 nM contra receptores de TLR7 de humano.

38. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma IC50 menor que ou igual a 20 nM contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293.

39. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 é medida por (1) plantação de células da linhagem de células HEK-293 que expressam estavelmente TLR7 no meio Eagle modificado por Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal a uma densidade de 2,22X105 células/ml em uma placa de 384 poços e incubação durante 2 dias a 37°C, 5% de CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e incubação das células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (InvivoGen) a 3ug/ml e incubação das células durante aproximadamente 20 horas; e (4) quantificação de ativação de repórter dependente de NF-kappaB através da medição da luminescência.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo

ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R7a é H ou F; em

independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CH- e N;

, em que X4 é -CH- ou N; e em que Z é piperazina, opcionalmente em ponte ou substituída em um carbono por -CH3; hexa- hidropirrolo[3,4]pirrol; uma amina cíclica de quatro a sete membros substituída com - OH ou -NH2; ou -NH- substituído com uma amina cíclica de quatro a sete membros;

, em que X5 é -CH- ou N; e em que R é pirazol; [1,2,[4] adiazol opcionalmente substituído por um -CH3 em um carbono de oxadiazol; ou -C(O)NH- substituído em seu nitrogênio por uma amina cíclica de quatro a sete membros; 1,4-dimetilindazol-5-il; 1,6-dimetilindazol-5-il;

41. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma IC50 menor que ou igual a 100 nM against receptors de TLR7 humano em uma linhagem de células de HEK-293.

42. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem uma IC50 menor que ou igual a 20 nM contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293.

43. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, CARACTERIZADO pelo fato de que a IC50 contra receptores de TLR7 humano expressos em uma linhagem de células de HEK-293 é medida por (1) plantação de células da linhagem de células HEK-293 que expressam estavelmente TLR7 no meio Eagle modificado por Dulbecco contendo 10% de soro bovino fetal a uma densidade de 2,22X105 células/ml em uma placa de 384 poços e incubação durante 2 dias a 37°C, 5% de CO2; (2) adição do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e incubação das células durante 30 minutos; (3) adição de CL097 (InvivoGen) a 3ug/ml e incubação das células durante aproximadamente 20 horas; e (4) quantificação de ativação de repórter dependente de NF-kappaB através da medição da luminescência.

44. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 33 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de um lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus.

45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é formulado para administração como um sal farmaceuticamente aceitável.

46. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 33 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar TLR7.

47. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 33 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar TLR8.

48. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 33 a 43, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.