CN107174585A - 可用作雄激素受体拮抗剂的吡啶并咪唑类化合物的新用途 - Google Patents

可用作雄激素受体拮抗剂的吡啶并咪唑类化合物的新用途 Download PDF

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王欣
王少华
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，提供了可用作雄激素受体拮抗剂的吡啶并咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物的应用。通过细胞实验发现，本发明公开的吡啶并咪唑类化合物有抑制体外肿瘤细胞的生长，可用于制备预防或/和治疗与雄激素受体相关的前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮症状或疾病的药物。具有潜在的应用前景。

Description

可用作雄激素受体拮抗剂的吡啶并咪唑类化合物的新用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及可用作雄激素受体拮抗剂的吡啶并咪唑类化合物。
背景技术
前列腺癌是一种严重的男性疾病，在欧美地区的发病率和致死率非常高，位居男性恶性肿瘤前列，仅此于肺癌。我国前列腺癌的发病率虽低于欧美国家，但随着老龄化进程的加快，以及对该类疾病的诊断水平的提高，发病率呈上升趋势。临床研究显示，该类疾病的发病年龄呈低龄化倾向，尤其在长时间坐着工作的人群中。迄今为止，前列腺癌的机制研究和抗前列腺癌药物的开发已经在全世界范围内引起广泛关注。
雄激素作为人体内一类重要的甾体类性激素，主要通过与雄激素受体(AndrogenReceptor，AR)结合来发挥重要的生理效应。AR是核受体超家族的一员，属配体激活的转录因子，具有三个结构域：N端结构域(N Terminal Domain，NTD)、DNA结合域(DNA BindingDomain，DBD)和配体结合域(Ligand Binding Domain，LBD)。雄激素和AR的LBD结合后，与位于靶基因启动子区域的雄激素应答原件(Androgen Receptor Element，ARE)结合，起到激活或抑制靶基因表达的作用，从而调控靶组织的生理功能。其中，前列腺作为雄激素作用的重要靶器官，主要通过促进上皮细胞的分裂增殖来维持器官的形态和功能。
雄激素受体拮抗剂是治疗前列腺癌的重要手段(尤其在前列腺癌晚期)，它竞争性结合到肿瘤发生部位的AR，阻滞肿瘤细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素对靶器官的效应，从而抑制肿瘤的生长。目前广泛使用的雄激素受体拮抗剂根据结构可分为两类：甾体类和非甾体类。甾体类药物主要有醋酸环丙孕酮(Cyproterone Acetate,CPA)；非甾体类药物主要包括：氟他胺(Flutamide)，比卡鲁胺(Bicalutamide)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)。
非甾体类抗雄激素药物对AR具有高度选择性，对其它甾体激素受体不会产生抗激素作用，故在临床上颇受欢迎。然而，目前市售的抗雄激素药物存在许多有待解决的问题。首先，病人服用该类药物后会出现各种副作用如胃肠道不适、恶心、呕吐、焦虑和性欲减退等；其次，患者服用单一抗雄激素药物后会出现“抗雄激素减退综合症”(AntiandrogenWithdrawal Syndrome，AWS)，具体表现为用 药一段时间后原本被抑制的PSA水平又迅速上升，肿瘤体积继而增大，只能停止服药或改用其它抗雄激素物质。AWS详细的发病机理尚不清楚，一般认为是前列腺癌细胞的AR发生了基因突变，使得原来起拮抗作用的药物反而起到激动效应。因此，临床上急需开发出具有新型化合物骨架的抗雄激素药物。
目前，对于吡啶并咪唑类化合物作为抗肿瘤药物，尤其是抗前列腺癌作用的研究从未有过报道。
发明内容
本发明的目的是提供吡啶并咪唑类化合物作为雄激素受体拮抗剂的新用途。
本发明的另一个目的是提供吡啶并咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述肿瘤为前列腺癌。
本发明所述的吡啶并咪唑类化合物，其化学结构式如下：
其中：
X代表C，N，O，S；优选的，X代表N
R1代表氢、取代或未取代苯基、-COR4、C1-C8烃基，该烃基可以被以下任意一个或者多个基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
优选的R1代表4-二甲氧基苯基。
R2代表氢、卤素，腈基，羟基，羧基，硝基，取代或未取代的氨基，单取代或多取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
优选的R2代表H。
R3基团分别代表氢、卤素，腈基，羟基，羧基，硝基，取代或未取代的氨基，单取代或多取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
优选的，R3代表羧基。
R4代表氢、卤素、羟基、无取代或被取代的氨基、硝基、腈基、无取代或被取代的羧基。
优选的，R4代表H。
附图说明
图1为体外抗肿瘤活性实验结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
若未特别指明，本发明实施例和实验例中所用的各试剂均为市售试剂，如未具体说明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1吡啶并咪唑类化合物Ⅰ和Ⅱ的制备和表征。
5-(1-甲基环丙基)-7-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-α]嘧啶-2-羧酸，3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-α]嘧啶-2-羧酸均购自百灵威科技有限公司。
实施例2吡啶并咪唑类化合物Ⅲ的制备和表征。
吡啶并咪唑类化合物实例Ⅲ，4(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-4,5,6,7四氢吡唑[1,5-α]-2-嘧啶)苯甲酸，其结构如下，具体合成方法依照参考文献1：
实施例3吡啶并咪唑类化合物抗肿瘤活性测定。
本发明实验所用细胞株均为国际通用的人的前列腺肿瘤细胞株，即：
前列腺肿瘤LNCaP细胞，购自上海美轩生物试剂公司。
吡啶并咪唑类化合物的抗肿瘤活性实验。
采用细胞培养法对吡啶并咪唑类化合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ分别进行抗肿瘤活性实验。通过MTT法测定IC50。
选择前列腺癌LNCaP细胞为靶细胞。用1640培养基将细胞稀释到104个/mL的细胞悬液，每孔200μL LNCaP细胞悬浮液加入96孔板中，置于37℃，5％的CO2培养箱中培育48h，将原有培养基吸出100μL。将待测化合物以一定浓度稀释后以10μL/加入细胞,吡啶并咪唑类化合物和比卡鲁胺的浓度依次为0.0195，0.039，0.39，3.13，12.5，25，50，100，150μM，混合均匀得到混合液。同时设对照组(同样体积的DMSO与前列腺癌LNCaP细胞共孵育)。37℃，CO2培养箱中孵育120h后，每孔加20μL MTT溶液(5mg/mL，用PBS配制，pH＝7.4)，继续孵育4h，终止培养。加入100μL三联液，过夜，使结晶物充分溶解。选择570nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果。根据光吸收值计算各孔肿瘤细胞存活率。用细胞存活率对化合物剂量对数作图，得到图1，求出IC50值(细胞增值率降为50％时所需化合物浓度)，结果如表1所示。
表1该化合物的抗肿瘤活性。
化合物名称 IC50(μM)
化合物Ⅰ 214
化合物Ⅱ 487
化合物Ⅲ 77
比卡鲁胺 151
由表1可知，吡啶并咪唑类化合物对前列腺癌LNCaP细胞具有抗肿瘤活性，IC50为77uM。
参考文献：
1.Hawkins,L.D.；Boivin,R.；Carlson,E.；Endo,A.；Hansen,H.；Ishizaka,S.；Mackey,M.；Narayan,S.；Satoh,T.；Schiller,S.Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds asantagonists or inhibitors of toll-like receptors 7and 8and their preparationand use in the treatment of systemic lupus erythematosus and lupusnephritis.WO2013181579A2,2013.

Claims (6)

1.吡啶并咪唑类化合物作为雄激素受体拮抗剂的应用，所述吡啶并咪唑类化合物化学结构如下：
其中：
X代表C，N，O，S；
R1代表氢、取代或未取代苯基、-COR4、C1-C8烃基，该烃基可以被以下任意一个或者多个基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
R2代表氢、卤素，腈基，羟基，羧基，硝基，取代或未取代的氨基，单取代或多取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
R3基团分别代表氢、卤素，腈基，羟基，羧基，硝基，取代或未取代的氨基，单取代或多取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
R4代表氢、卤素、羟基、无取代或被取代的氨基、硝基、腈基、 无取代或被取代的羧基。
2.如权利要求所述的吡啶并咪唑类化合物作于雄激素受体拮抗剂的应用，其特征在于，所述的吡啶并咪唑类化合物化学结构可以为如下化合物：
3.如权利要求所述的吡啶并咪唑类化合物作于雄激素受体拮抗剂的应用，其特征在于，所述的吡啶并咪唑类化合物化学结构可以为如下化合物：
4.如权利要求所述的吡啶并咪唑类化合物作于雄激素受体拮抗剂的应用，其特征在于，所述的吡啶并咪唑类化合物化学结构可以为如下化合物：
5.吡啶并咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述吡啶并咪唑类化合物化学结构如下：
其中：
X代表C，N，O，S；
R1代表氢、取代或未取代苯基、-COR4、C1-C8烃基，该烃基可以被以下任意一个或者多个基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、卤素、羟基、硝基、腈基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
R2代表氢、卤素，腈基，羟基，羧基，硝基，取代或未取代的氨基，单取代或多取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
R3基团分别代表氢、卤素，腈基，羟基，羧基，硝基，取代或未取代的氨基，单取代或多取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤素取代的烷氧基、被取代的苯基、被取代的五、六元杂环、芳基、被取代的芳基、无取代或被取代的芳基；
R4代表氢、卤素、羟基、无取代或被取代的氨基、硝基、腈基、无取代或被取代的羧基。
6.如权利要求5所述的吡啶并咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述所述肿瘤为前列腺癌。
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