JP6619829B2 - テトラヒドロピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents

テトラヒドロピラゾロピリミジン化合物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、２０１２年５月３１日出願の、米国仮特許出願第６１／６５４，０２３号の利益を主張する。該出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
[0002] 開示分野
[0003] 本開示の実施形態は、テトラヒドロピラゾロピリミジン（「THPP」）化合物、および活性成分としての、１つまたは複数のそれらの化合物を含む製薬剤に関する。より詳細には、本開示の実施形態は、Ｔｏｌｌ様受容体（TLR）７および８に対するアンタゴニストまたは阻害剤として作用するＴＨＰＰ化合物、ならびに全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）およびループス腎炎の治療に有効な医薬組成物における、その使用に関する。
[0004] 関連技術の説明
[0005] 全身性エリテマトーデス（SLE）およびループス腎炎は、炎症および組織損傷を特徴とする自己免疫疾患である。例えば、ＳＬＥは、皮膚、肝臓、腎臓、関節、肺、および中枢神経系に損傷をもたらし得る。ＳＬＥ罹患者は、極度の疲労、関節の痛みおよび腫れ、原因不明の発熱、発疹、ならびに腎臓の機能異常などの全身的症状を受け得る。器官の関与が患者間で異なるので、症状は変わり得る。ＳＬＥは、１５〜４０歳の間に発症のピークがあり、かつ女性対男性における有病率が約１０倍高い、主に若い女性の疾患である。
[0006] ＳＬＥの現在の治療は、通常、ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン（prednisone）、およびシクロホスファミドなどの免疫調節薬を含む。これらの薬物はすべて、用量制限的な副作用を有することがある。
[0007] 本開示の実施形態は、患者におけるＴｏｌｌ様受容体７または８の活性化を特徴とする、疾患もしくは状態を予防する、または治療するための化合物、および使用方法を提供する。一実施形態は、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物であって、式中、
Ｒ１は、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピリジル、任意選択により置換されているピロリル、任意選択により置換されているピロルジニル（pyrroldinyl）、任意選択により置換されているチアゾリル、１，４−ジメチルチアゾリル、２−エチル−４−メチルチアゾリル、２−イソプロピルチアゾール−５−イル、チアゾリル、３−エチルチアゾール−５−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イルであるか、または
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｚである（Ｚは、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピリジル、任意選択により置換されているピロリル、（Ｓ）−２−（３−エチルピペラジン−１−イル）、任意選択により置換されているピロロピロリル、ピペリジン−３−イルアミノである）か、または
Ｒ１は

である（Ｒ１３は、Ｈ、任意選択により置換されているピラゾリル、任意選択により置換されているイミダゾリル、ベンジル、３−ヒドロキシブチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、アミド、メチルアミド、エチルアミド、任意選択により置換されているピリジル、メチルスルホニル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル、（１，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチル、（１−メチルピロール−２−イル）メチルであるか、またはＲ１３は、Ｃ（Ｏ）Ｗであり、Ｗは、−Ｎ（ＣＨ３）２、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピラゾリル、任意選択により置換されているピロリル、もしくは任意選択により置換されているモルホリニルである）か、または
Ｒ１は

である（Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｈ、もしくは（１−メチルピロール−２−イル）メチルである）か、または
Ｒ１は




任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピラゾリル、任意選択により置換されているピロリルであるか、または
Ｒ１は

であり［Ａ、ＢおよびＤは、すべて炭素であってもよく、またはＡ、ＢおよびＤのうち２つが炭素であり、それ以外が窒素であるか、またはＡ、ＢおよびＤのうち１つが炭素であり、残りの２つが窒素であり；かつ、Ａが窒素である場合、Ｒ４は存在せず、Ｂが窒素である場合、Ｒ２は存在せず、Ｄが窒素である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３もしくはＦであるか、またはＲ３と位置ａおよびｂの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピリジンもしくはピラゾールを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチルスルホニル、

であるか、またはＲ４とｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているベンゼン、任意選択により置換されているイミダゾール、任意選択により置換されているピラゾール、任意選択により置換されているピラゾリジン、任意選択により置換されているイミダゾリジン、任意選択により置換されているイソチアゾール、

を形成するか、または、Ｒ２とａおよびｂの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピリジンもしくは任意選択により置換されているピラゾールを形成し、
Ｒ４は、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、

、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピラゾリル、任意選択により置換されているピロリル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、任意選択により置換されているピペリジニル（窒素を介してフェニル基には結合していない）であるか、またはＲ３とｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾール環もしくは

を形成するか、またはＲ５とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾールもしくは任意選択により置換されているピロールを形成するか、または
Ｒ４は−（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ｑは単結合であり、−ＮＨ−であり、または−ＣＨ２−であり
Ｘは、−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はともにＨであるか、ともに−ＣＨ２ＣＨ３であるか、もしくはともに−ＣＨ３であるか、またはＲ１１およびＲ１２の一方はＨであり、他方は１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、低級アルキル、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、シクロブチルメチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ベンジル、アゼチジニル、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピラゾリル、任意選択により置換されているピロリル、任意選択により置換されているアゼチジニル、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、アルコール、−ＯＣＨ３、もしくは

であるか、または
Ｘは、任意選択により置換されているピロリジニル、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピロリジニル、任意選択により置換されているピペラジニル、または任意選択により置換されているモルホリニル、

であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ピロリル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、

であるか、またはＲ４とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているベンゼン、任意選択により置換されているピラゾール、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピペラジニル、もしくは任意選択により置換されているピロールを形成するか、またはＲ６とｄおよびｅの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピリジンを形成するか、またはＲ５は、Ｃ（Ｏ）Ｙであり（Ｙは、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピラゾリル、任意選択により置換されているピロリル、

である）、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはＲ５とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているベンゼン、任意選択により置換されているピラゾールを形成する］、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、
Ｒ８は、

であり、
Ｒ９は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、またはＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物を特徴とする。
[0008] 本開示の一部の実施形態では、１つまたは複数の条件が適用される。これらの条件は、典型的には、明記されている分類の範囲内に普通なら含まれる１つまたは複数の化合物を除外する。以下の条件を鑑みる場合、逆もまた真であることが理解されよう。例えば、ある条件が、Ｒ４がＦである場合、Ｒ２はＣＨ３またはＦではない、と明記する場合、Ｒ２が−ＣＨ３またはＦと選択される場合、Ｒ４がＦではないというのもやはり真である。ある条件が一連の記述として提示される場合、その後の記述は、本明細書のどこかで条件として直接提示されていない限り、関連しないことも留意されよう。例えば、ある条件が、Ｒ４がＦであり、Ｒ２が−ＣＨ３またはＦではなく、Ｒ３は−ＣＨ３ではない、と明記する場合、この記載のみから、Ｒ３が−ＣＨ３である場合にＲ２は−ＣＨ３またはＦではない、ということは意味されないとすべきである。
[0009] 以下の条件の１つまたは複数が、本明細書において提示されている様々な実施形態において、適用することができる。
Ｒ４がＦである場合、Ｒ２は−ＣＨ３またはＦではなく；Ｒ３は−ＣＨ３、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＯＣＨ３ではなく；Ｒ５は−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または−ＯＣＨ３ではなく；Ｒ６は−ＣＨ３またはＦではなく；
Ｒ４がＣｌである場合、Ｒ２はＦではなく；Ｒ３はＦまたは−ＣＮではなく；Ｒ５はＦ、−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ではなく、；Ｒ６は−ＣＦ３またはＦではなく；Ｄは窒素ではなく；Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の１つが−ＣＨ３であり；
Ｒ４が−ＣＨ３である場合、Ｒ３はＦではなく；Ｒ５はＦではなく；Ｒ５およびＲ６は、ｄおよびｅの原子と一緒になってピリミジンを形成することはなく；
Ｒ４が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２はＦではなく；Ｒ３はＣｌまたは−ＯＣＨ３ではなく、Ｒ５はＣｌまたは−ＯＣＨ３ではなく；Ｒ６はＦまたは−ＣＦ３ではなく；
Ｒ４が−ＣＮである場合、Ｒ２はＦではなく；Ｒ３はＣｌ、Ｆ、または−ＯＣＨ３ではなく、Ｒ５はＣｌ、Ｆ、または−ＯＣＨ３ではなく；Ｒ６はＦではなく；
Ｒ４が−ＯＣＨ２ＣＨ３である場合、Ｒ３はＣｌまたはＦではなく；Ｒ５はＣｌまたはＦではなく；Ｒ６は−ＣＦ３ではなく；
Ｒ４が

である場合、Ｒ３はＨまたはＦではなく；Ｒ５はＨまたはＦではなく；
Ｒ４が

である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｒ４が

である場合、Ｒ３はＦではなく；Ｒ５はＦではなく；
Ｒ２がＦである場合、Ｒ３は−ＯＣＨ３またはＦではなく；Ｒ５は−ＣＮではなく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ２がＣｌである場合、Ｒ３はＦではなく；
Ｒ２が−ＣＨ３である場合、Ｒ３はＣｌではなく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、−ＣＨ３ではなく；Ｒ４およびＲ５は、ｃおよびｄの原子と一緒になってピラゾリルを形成することはなく；
Ｒ３が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ２はＦではなく；Ｒ６はＦではなく；
Ｒ３がＦである場合、Ｒ２は−ＯＣＨ３ではなく；Ｘは

ではなく；
Ｒ３がＣｌである場合、Ｒ５はＣｌではなく；Ｒ１１はベンジルではなく；Ｒ１２はベンジルではなく；
Ｒ５がＣｌである場合、Ｒ６は−ＣＨ３ではなく；Ｒ１１はベンジルではなく；Ｒ１２はベンジルではなく；
Ｒ５がＦまたは−ＯＣＨ３である場合、Ｒ６は、Ｆではなく；
Ｒ６がＦである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｒ３およびＲ５がＨである場合、Ｒ１１はシクロプロピルではなく；Ｒ１２はシクロプロピルではなく；
Ｒ９がＣｌである場合、Ｒ１はアミド基ではなく；
Ｂが窒素であり、ＡおよびＤが炭素である場合、Ｒ４は、−ＣＮまたは

でなくてもよく；
Ｒ７が−ＣＨＦ２であり、Ｒ４が

である場合、Ｒ４は絶対立体化学

を有することはなく；
Ｒ８が

である場合、以下の条件が有効である：
Ｒ４がＦである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ではなく；Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ではなく；
Ｒ４がＣｌである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｒ３がＦである場合、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３ではなく；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、または

ではなく；
Ｒ１は

ではなく；
Ｒ５は

ではなく；
Ｒ３は

ではなく；
Ｒ２がＦである場合、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ２が−ＣＨ３である場合、Ｒ４およびＲ５は、ｃおよびｄの原子と一緒になって、ピラゾールを形成することはなく；
Ｂが窒素である場合、Ｒ３およびＲ４は、ｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているイミダゾールを形成することはなく；
Ｒ８が

である場合、以下の条件が有効である：
Ｒ４は−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、または

ではなく；
Ｒ４が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｒ４が−ＯＣＨ３である場合、Ｒ３は、Ｆまたは−ＣＨ３ではなく；Ｒ５はＦまたは−ＣＨ３ではなく；
Ｒ４が

である場合、Ｒ３はＣｌではなく；Ｒ５はＣｌではなく；
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である場合、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ６は−ＣＦ３ではない。
[0010] さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）中で記載される絶対立体化学

（ただし、Ｒ８が

である場合、以下の条件が有効である：
Ｒ３がＦである場合、Ｒ４は

ではなく；
Ｒ５がＦである場合、Ｒ４は

ではなく；
Ｒ５が−ＣＨ３である場合、Ｒ３およびＲ４は、ｂとｃの原子と一緒になって、

を形成することはなく；
Ｒ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４およびＲ５は、ｃとｄの原子と一緒になって、

を形成することはない）
を有する。
[0011] さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）中で記載される絶対立体化学

（ただし、Ｒ８が

である場合、Ｒ４は

ではなく；
ただし、Ｒ８が

である場合、以下の条件が有効である：
Ｒ２が−ＣＨ３である場合、Ｒ３およびＲ４は、ｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾリルを形成することはなく；
Ｒ２が−ＣＨ３である場合、Ｒ４およびＲ５は、ｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾリルを形成することはなく；
Ｒ２がＦである場合、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ３およびＲ４は、ｂおよびｃの原子と一緒になって、

を形成することはなく；
Ｒ３がＣｌである場合、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ３はピラゾリルではなく；
Ｒ３がＦである場合、Ｒ４は、

または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ３が−ＣＨ３である場合、Ｒ４およびＲ５は、ｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾリルを形成することはなく；
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；
Ｒ４は−ＣＮまたは

ではなく；
Ｒ５が−ＣＨ３である場合、Ｒ３およびＲ４は、ｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾリルを形成することはなく；
Ｒ５がＣｌである場合、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ５がＦである場合、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
Ｒ５はピラゾリルではなく；
Ｒ６が−ＣＨ３である場合、Ｒ４およびＲ５は、ｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾリルを形成することはなく；
Ｂが窒素である場合、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３ではない）
を有する。
[0012] 一実施形態では、Ｒ１はピペリジニルまたはピリジルであり、Ｒ７は、−ＣＦ３であり、Ｒ８は

であり、Ｒ９はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
[0013] 別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｚであり（Ｚは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロロピロリル、またはピペリジニルプロピルである）、Ｒ７は、−ＣＦ３であり、Ｒ８は、

であり、Ｒ９はＨである。
[0014] 別の実施形態では、Ｒ１は

であり、Ｒ７は−ＣＦ３であり、Ｒ８は

であり、Ｒ９は、Ｈである。
[0015] 別の実施形態では、Ｒ１は

であり、Ｒ２はＨ、−ＣＨ３であるか、またはＲ３と一緒になって

を形成し、Ｒ３はＨであるか、またはＲ２と一緒になって

を形成するか、またはＲ４と一緒になって

を形成し、Ｒ４はＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であるか、またはＲ３と一緒になって

を形成し、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は−ＣＦ３であり、Ｒ８は

であり、Ｒ９はＨである。
[0016] 別の実施形態では、Ｒ１は

であり、Ｒ２はＨ、Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ３はＨまたはＦであり、Ｒ４は−（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｘであり（ｑは、結合または−ＣＨ２−であり、Ｘは、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合しているピペラジニル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合しているピロリジニル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合しているピロロピロリル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合しているアゼチジニル、もしくは

であるか、または、Ｘは、−ＮＲ１１Ｒ１２であり（Ｒ１１およびＲ１２の一方はＨであり、他方は任意選択により置換されているピロリジニル、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピペラジニル、もしくは任意選択により置換されているアゼチジニルである）、Ｒ５は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｙであり（Ｙは、−ＮＨ（ＣＨ３）２、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピペリジニル、

であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は−ＣＨＦ２であり、Ｒ８は

であり、Ｒ９はＨである。
[0017] さらなる実施形態では、Ｒ１は

であり（Ａ、ＢおよびＤは、すべて炭素であってもよく、またはＡ、ＢおよびＤのうち２つが炭素であり、それ以外が窒素であり、Ａが窒素である場合、Ｒ４は存在せず、Ｂが窒素である場合、Ｒ２は存在せず、Ｄが窒素である場合、Ｒ３は存在しない）、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｘであり（Ｘは、任意選択により置換されているピペラジニルであるか、またはＸは−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はＨであるか、またはＲ１１もしくはＲ１２の一方がＨであり、他方がピペリジニル、ピロリジニル、もしくは−ＣＨ３である）、Ｒ５は−ＯＣＨ３、Ｈ、またはＣｌであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は−ＣＦ３であり、Ｒ８は

であり、Ｒ９はＨである。
[0018] さらなる実施形態では、Ｒ１は

であり（Ａ、Ｂ、およびＤは、炭素である）、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３もしくはＦであるか、またはＲ３と位置ａおよびｂの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾールを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、

であるか、またはＲ４とｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾールもしくは

を形成するか、またはＲ２とａおよびｂの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾールを形成し、
Ｒ４は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、

、任意選択により置換されているピペラジニルであるか、またはＲ３とｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾール環もしくは

を形成するか、またはＲ５とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾール環を形成するか、または
Ｒ４は−（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｘであり（ｑは結合であり、
Ｘは、−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はともにＨであるか、またはＲ１１およびＲ１２の一方がＨであり、他方は１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、低級アルキル、Ｃ１〜３アルコール、シクロブチルメチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルアゼチジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、アルコール、−ＯＣＨ３、もしくは

であるか、または
Ｘは、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているピペリジニル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているピペラジニル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているピロリジニル、もしくはＲ４のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているアゼチジニル、

である）、
Ｒ５はＨであるか、またはＲ４とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているベンゼン、任意選択により置換されているピラゾールを形成するか、またはＲ６とｄおよびｅの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピリジンを形成するか、またはＲ５はＣ（Ｏ）Ｙであり（Ｙは、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）２、Ｒ５のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているピペラジニル、Ｒ５のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているピペリジニル、

であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３であるか、またはＲ５とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾールを形成し、
Ｒ７は−ＣＦ３であり、
Ｒ８は

であり、Ｒ９はＨである。
[0019] 別の実施形態には、式（ＩＶ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物であって、式中、Ｒ７ａがＨまたはＦであり、
環Ａは、

（Ｙ１およびＹ２は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２の各々は、Ｃ１〜３アルキルにより任意選択により置換されている）、

（Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）

（Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）
（Ｘは、Ｎ、または−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されている−ＣＨ−であり、
Ｒ １５ は、−Ｃ（Ｏ）Ｚである（Ｚは、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン、任意選択により架橋されているか、または炭素原子において低級アルキルにより任意選択により置換されている５〜７員の環式ジアミン；７〜１０員のビシクロジアミン；７〜１１員のスピロジアミン；−ＮＨ２により任意選択により置換されている４〜７員の環式アミンで置換されている−ＮＨ；−ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨＲ（Ｒは、Ｈまたは低級アルキルである）；−ＮＨ２で任意選択により置換されている７〜１１員のスピロアルカンで置換されている−ＮＨである）か、
Ｒ １５ はＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ １５ が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、Ｒ １５ は（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ １５ が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、またはＲ １５ は（ＣＨ３）３ＣＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ １５ が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、あるいは、
Ｒ １５ は
である（ピペラジンは、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されており、Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ３である）か、あるいは
Ｒ １５ は、
である（ｎは１〜３であり、環式ジアミンは、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されている）か、あるいは、
Ｒ １５ は、
である（ｎは１〜４である）か、あるいは、
Ｒ １５ は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンで置換されている）；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（カルボニルは、７〜１０員のビシクロジアミンで置換されている）；および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている４〜７員の環式アミンであるか、あるいは、

［Ｘは、Ｎまたは−ＣＨ−であり、Ｃは、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されており、
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンにより置換されている）；７〜１０員のビシクロジアミンによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−；７〜１１員のスピロジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；ピラゾール；オキサジアゾールの炭素原子上に−ＣＨ３により任意選択により置換されている［１，２，４］オキサジアゾール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；ピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；メチル置換基を含むピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；５〜７員の環式ジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（−ＣＨ２−は、アゼチジンにより置換されている）；もしくは５〜７員の環式アミン（アミンは、−ＮＨ２置換基を含む）で置換されている−Ｃ（Ｏ）−；または、
シアノフェニル；イソキノリン；４’位で−ＮＨ２により置換されているシクロヘキセン；１，４−ジメチルインダゾール−５−イル；１，６−ジメチルインダゾール−５−イル；４’位でスピロピペリジンにより置換されているシクロヘキセン；１−ピペリジノピラゾール；またはｏ−メトキシピリジンである］）
である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物が含まれる。
[0020] さらなる実施形態では、本開示の前記段落の化合物または薬学的に有効な塩は、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対するＣ５０が、（１）ＴＬＲ７を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞系の細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地中、２．２２×１０５個細胞／ｍｌの密度で、３８４ウェルプレートにプレート培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートする工程、（２）化合物またはその薬学的に許容される塩を添加して、細胞を３０分間インキュベートする工程、（３）ＣＬ０９７（InvivoGen）を３ｕｇ／ｍｌで加え、細胞を約２０時間インキュベートする工程、および（４）発光を測定することによりＮＦ−カッパＢ依存性リポーター活性化を定量する工程、により測定される。
[0021] さらなる実施形態には、式ＩＶの化合物またはその薬学的に有効な塩であって、環Ａが、

（Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）、

（Ｘ４は、−ＣＨ−またはＮであり、Ｚは、任意選択により架橋されているか、もしくは炭素上に−ＣＨ３により置換されているピペラジン；ヘキサヒドロピロロ［３，４］ピロール；−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されている４〜７員の環式アミン；または４〜７員の環式アミンで置換されている−ＮＨ−である）、

（Ｘ５は−ＣＨ−またはＮであり、Ｒは、ピラゾール；オキサジアゾールの炭素上に−ＣＨ３により任意選択により置換されている［１，２，４］オキサジアゾール；または４〜７員の環式アミンによりその窒素上に置換されている−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である）、

１，４−ジメチルインダゾール−５−イル；１，６−ジメチルインダゾール−５−イル；１−ピペリジノピラゾール；４’位において−ＮＨ２で置換されているシクロヘキセン；４’位においてスピロピペリジンで置換されているシクロヘキセン；または２−メトキシピリジン−４−イルである、
式ＩＶの化合物またはその薬学的に有効な塩が含まれる。
[0022] さらなる実施形態では、本開示の前記段落の化合物またはその薬学的に有効な塩は、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対して２０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、本開示の前記段落の化合物またはその薬学的に有効な塩は、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対するＩＣ５０が、（１）ＴＬＲ７を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞系の細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地中、２．２２×１０５個細胞／ｍｌの密度で、３８４ウェルプレートにプレート培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートする工程と、（２）化合物またはその薬学的に許容される塩を添加して、細胞を３０分間インキュベートする工程と、（３）ＣＬ０９７（InvivoGen）を３ｕｇ／ｍｌで加え、細胞を約２０時間インキュベートする工程と、（４）発光を測定することによりＮＦ−カッパＢ依存性リポーター活性化を定量する工程とにより測定される。
[0023] さらなる実施形態には、式（Ｖ）において記載されている絶対立体化学を有する化合物

またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ７ａがＨまたはＦであり、環Ａは、

（Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）、

（Ｘ４は、−ＣＨ−またはＮであり、Ｚは、任意選択により架橋されているか、もしくは炭素上に−ＣＨ３により置換されているピペラジン；ヘキサヒドロピロロ［３，４］ピロール；−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されている４〜７員の環式アミン；または４〜７員の環式アミンで置換されている−ＮＨ−である）、

（Ｘ５は−ＣＨ−またはＮであり、Ｒは、ピラゾール；オキサジアゾールの炭素上に−ＣＨ３により任意選択により置換されている［１，２，４］オキサジアゾール；または４〜７員の環式アミンによりその窒素上に置換されている−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である）、
１，４−ジメチルインダゾール−５−イル；１，６−ジメチルインダゾール−５−イル；

１−ピペリジノピラゾール；４’位において−ＮＨ２で置換されているシクロヘキセン；４’位においてスピロピペリジンで置換されているシクロヘキセン；または２−メトキシピリジン−４−イル
である。
[0024] さらなる実施形態では、前記段落の化合物またはその薬学的に有効な塩は、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対して２０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、本開示の前記段落の化合物またはその薬学的に有効な塩は、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対するＩＣ５０が、（１）ＴＬＲ７を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞系の細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地中、２．２２×１０５個細胞／ｍｌの密度で、３８４ウェルプレートにプレート培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートする工程、（２）化合物またはその薬学的に許容される塩を添加して、細胞を３０分間インキュベートする工程、（３）ＣＬ０９７（InvivoGen）を３ｕｇ／ｍｌで加え、細胞を約２０時間インキュベートする工程、および（４）発光を測定することによりＮＦ−カッパＢ依存性リポーター活性化を定量する工程、により測定される。
[0025] 本開示のさらなる実施形態では、化合物は、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対して、２００ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下または２０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。本開示のさらなる実施形態では、化合物は、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対して、１０ｎＭ〜３０ｎＭ、１０ｎＭ〜５０ｎＭ、１０ｎＭ〜１００ｎＭ、３０ｎＭ〜５０ｎＭ、３０ｎＭ〜１００ｎＭまたは５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０を有する。さらなる実施形態では、ＨＥＫ−２９３細胞系において発現されるヒトＴＬＲ７受容体に対するＩＣ５０は、（１）ＴＬＲ７を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞系の細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地中、２．２２×１０５個細胞／ｍｌの密度で、３８４ウェルプレートにプレート培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートする工程、（２）化合物またはその薬学的に許容される塩を添加して、細胞を３０分間インキュベートする工程、（３）ＣＬ０９７（InvivoGen）を３ｕｇ／ｍｌで加え、細胞を約２０時間インキュベートする工程、および（４）発光を測定することによりＮＦ−カッパＢ依存性リポーター活性化を定量する工程、により測定される。
[0026] さらなる実施形態では、薬学的に有効な量の開示の化合物または薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデスまたはループスの治療方法を提供する。
[0027] さらなる実施形態では、薬学的に有効な量の開示の化合物または薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、ＴＬＲ７を拮抗する方法を提供する。
[0028] さらなる実施形態では、薬学的に有効な量の開示の化合物または薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、ＴＬＲ８を拮抗する方法を提供する。
[0029] さらなる実施形態では、少なくとも１種の開示の化合物または薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
[0030] さらなる実施形態では、薬学的に有効な量の開示の化合物または薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデスまたはループスの治療方法を提供する。
[0031] さらなる実施形態では、薬学的に有効な量の開示の化合物または薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、ＴＬＲ７を拮抗する方法を提供する。
[0032] さらなる実施形態では、薬学的に有効な量の開示の化合物または薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、ＴＬＲ８を拮抗する方法を提供する。
[0033] さらなる実施形態では、少なくとも１種の開示の化合物または薬学的に許容される塩と少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
[0034] 用語「任意選択により置換されている」とは、本明細書で使用する場合、対象としている構造が、低級アルキル、メトキシ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよいが、それらを含むことを必要とするものではないことを意味する。任意選択により置換されている部分が環式である場合、任意選択の置換は、環中の２つの原子間のメチル架橋であってもよい。
[0035] 記号「Ｃ（Ｏ）」は、本明細書で使用する場合、式Ｃ＝Ｏを有するカルボニル基を指す。
[0036] 別段の指定がない限り、「ａ」および「ａｎ」は、特許請求の範囲を含めて本開示中で使用される場合、「１つまたは複数の」を意味する。
[0037] 本明細書で使用する場合、「低級アルキル」とは直鎖を指すか、または３個および４個の炭素基の場合、１〜４個の間の炭素原子を有する直鎖状、分岐状もしくは環式飽和炭化水素を指す。
[0038] 本明細書で使用する場合、窒素を含む複素環式部分について言及する場合、用語「窒素を介して結合している」とは、その部分が別の構造に結合している点が、その複素環の部分である窒素を介するものであることを意味する。
[0039] 本明細書で使用する場合、用語「ＴＬＲ７／８」とは、「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８」、または「ＴＬＲ７またはＴＬＲ８」、または「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８」を意味する。具体的な意味は、「ＴＬＲ７／８」が出現する文脈に基づいて、当業者によって理解され得る。
[0040] 本明細書において列挙されている複素環式部分には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルアゼチジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピロロピロリル、イミダゾリジニル、およびイソチアゾリルが含まれる。特に示されていない限り、複素環式基が言及される場合、基中の複素環式原子は、その基中の任意の位置に存在してもよいことが理解されよう。イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびピロリルは、不飽和であるかまたは部分的に不飽和であってもよいことがさらに理解されよう。本開示の実施形態は、薬学的に許容される添加剤を含む１つまたは複数の本開示の化合物を含む、医薬組成物を含むことができる。これらの医薬組成物は、ＴＬＲ７／８活性化を特徴とする状態もしくは疾患を有するまたは有し易い患者、通常、ヒト患者において、こうした疾患もしくは状態を治療または予防するために使用することができる。ＴＬＲ７／８活性化を特徴とする疾患または状態の例には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびループス腎炎が含まれる。
[0041] 本明細書で使用する場合、本開示の実施形態の化合物の「有効量」とは、ＳＬＥおよびループス腎炎を治療または予防するのに十分な量の、上記で特定されている化合物の有効量である。
[0042] 本明細書において提示されている実施形態は、不斉中心またはキラル中心を含むことができる。実施形態には、様々な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。本開示の実施形態の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有している市販の出発原料から合成により、または鏡像異性体化合物の混合物の調製とそれに続くそれらの化合物の分割によって、調製することができる。適切な分割方法には、（＋／−）と表示される鏡像異性体のラセミ混合物をキラル補助剤に結合する工程、得られたジアステレオマーをクロマトグラフィーもしくは再結晶により分離する工程、および補助剤から光学的に純粋な生成物を分離する工程、またはキラルクロマトグラフィーカラム上で光学的な鏡像異性体混合物を直接分離する工程が含まれる。
[0043] 本開示の実施形態には、本開示の化合物のいずれかの化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物も含まれる。本医薬組成物は、ＳＬＥおよびループス腎炎を治療または予防するために使用することができる。したがって、本開示の実施形態はまた、ループス腎炎またはＳＬＥを有する、または有し易いヒト患者における、ＳＬＥまたはループス腎炎を治療または予防する方法も特徴とすることができる。
[0044] 本開示の実施形態には、本明細書において提示されている化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」とは、信頼のおける医療的判断の範囲内において、不都合な毒性、刺激、またはアレルギー反応がなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１−１９、１９７７において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、化合物の最終的な単離および精製中にインシチュで、または遊離塩基基と適切な有機酸とを反応させることにより個別に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（camphersulfonate）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、一マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれるのみならず、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれ、これには、以下に限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれる。用語「薬学的に許容されるエステル」とは、本明細書で使用する場合、インビボで加水分解するエステルを表し、ヒトの体内で容易に切断されて、その親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、各アルキル基またはアルケニル基が通常、６個以下の炭素原子を有する、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸に由来するものが含まれる。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが含まれる。
[0045] 本出願では、鏡像異性体は、「Ｒ」もしくは「Ｓ」という記号によって表されるか、または三次元空間中の紙面上の置換基を定義する太線、もしくは三次元空間中の印刷紙面下の置換基を定義する点線による、従来的な手段によって描かれている。立体化学の名称がなされていない場合、その構造の定義には、両方の立体化学の選択肢が含まれる。
[0046]化合物ＥＲ−８９２８８７（これは、化学名（４−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノンを有する）の、マウスにおけるＴＬＲ７経路に対する短期インビボ有効性を示すグラフである。図面の説明：ビヒクル単独（０．５％水性メチル−セルロース）、またはビヒクル中に１００ｍｇ／ｋｇもしくは３００ｍｇ／ｋｇで配合した化合物ＥＲ−８９２８８７を、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに強制経口栄養によって投与した。経口投与後、１３時間または２４時間に、Ｒ８４８ １５ｕｇをマウスに皮下注射し、ＴＬＲ７を刺激した。血漿を針穿刺により採集し、次に、ＴＬＲ７刺激の１．５時間後におけるＩＬ−６レベルを標準ＥＬＩＳＡ手順によって評価した。示された抑制率は、ビヒクル対照投与後のＩＬ−６誘発と比較したものである。統計的有意性は、マン−ホイットニー検定により決定した。 [0047]ＢＸＳＢ−Ｙａａ菌株のループス疾患モデルにおける、化合物ＥＲ−８９２８８７の試験結果を示すグラフである。図面の説明：１２週齢のＢＸＳＢ−Ｙａａマウスを、抗ｄｓＤＮＡ力価のメジアンが等しい群に無作為化し、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）単独または３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７を、１日１回で合計１４週間、経口的に処置した。（Ａ）マウスはすべて２６週齢で屠殺し、予め疾患を発症させた６週齢のマウスにおいて観察される力価と比較した、最終的な抗ｄｓＤＮＡ、抗Ｓｍ／ｎＲＮＰ、および抗ＲｉｂｏＰ力価をＥＬＩＳＡによって評価した。（Ｂ）屠殺する約１週間前（２５週齢、処置１３週目）に、代謝ケージに１ケージあたり１〜２匹のマウスを１８時間収容して尿を集め、各動物について、腎臓機能の間接的な尺度として尿中アルブミンクレアチニン比（Urinary Albumin Creatinine Ratio：UACR、タンパク尿）を求めた。（Ｃ）犠牲の際に、個々のマウスから腎臓を集め、１０％ホルマリン中で２４時間固定してパラフィン包埋し、盲検法で組織病理学評価を行うため、Ｈ＆Ｅによる染色領域を作製した。（Ｄ）ＳＬＥ−８検討において観察された死亡数のまとめである。（Ａ）に関する統計的有意性は、マン−ホイットニー検定により決定した。 [0048]ＮＺＢｘＮＺＷ菌株のループス疾患モデルにおける、化合物ＥＲ−８９２８８７の試験結果を示すグラフである。図面の説明：雌のＮＺＢＷＦ１／Ｊマウスを６週齢で受け取り、ベースライン出血を行って、疾患進行について、以下の抗ｄｓＤＮＡ力価によりマウスをモニタリングした。２０週齢において、マウスを抗ｄｓＤＮＡ力価のメジアンが等しい群に無作為化し、２３週齢時にビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）単独、または３３、１００もしくは３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７により、１日１回、経口的（QD PO）に処置した。マウスはすべて、４５週齢（合計２２週間の処置）で屠殺し、血漿中の抗ｄｓＤＮＡ力価をＥＬＩＳＡにより求めた。（Ａ）抗ｄｓＤＮＡ力価に対する、経時的なＥＲ−８９２８８７処置の効果である。（Ｂ）（Ａ）中に示されているデータに由来するＥＲ−８９２８８７に関する、＋２２週間の処置データの棒グラフである。（Ｃ）４５週齢における終点直前（２２週間の処置後）に、個々のマウスから尿を集め、各動物について、腎臓機能の間接的な尺度として尿中アルブミンクレアチニン比（UACR、タンパク尿）を求めた。（Ｄ）本検討において観察された死亡数のまとめである。（Ｅ）犠牲の際に、個々のマウスから腎臓を集め、１０％ホルマリン中で２４時間固定してパラフィン包埋し、盲検法で組織病理学評価を行うため、Ｈ＆Ｅによる染色領域を作製した。（Ｃ）に関する統計的有意性は、マン−ホイットニー検定により決定した。 [0049]ＮＺＢｘＮＺＷ菌株のループス疾患モデルにおける、化合物ＥＲ−８９２８８７の追加試験結果を示すグラフである。図面の説明：雌のＮＺＢＷＦ１／Ｊマウスを８週齢で受け取り、ベースライン出血を行って、疾患進行について、以下の抗ｄｓＤＮＡ力価によりマウスをモニタリングした。２４週齢において、マウスを抗ｄｓＤＮＡ力価のメジアンが等しい群に無作為化し、２５週齢時に、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）単独、または３３、１００もしくは３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７により、ＱＤ ＰＯ処置した。抗ｄｓＤＮＡ力価は、示されている時間点において、血漿試料についてＥＬＩＳＡによって求めた。（Ａ）最大＋１７週間の処置の経時的なメジアン抗ｄｓＤＮＡ力価に対する化合物処置の効果である。（Ｂ）（Ａ）において示されているデータからの＋１３週間の処置時間点だけの、メジアン抗ｄｓＤＮＡに対する化合物処置の効果である。（Ｃ）化合物処置の１３週間後（上のグラフ）または１７週間後（下のグラフ）に、個々のマウスから尿を集め、各動物について、腎臓機能の間接的な尺度として尿中アルブミンクレアチニン比（UACR、タンパク尿）を求めた。高いＵＡＣＲの円内に示されているマウスは、＋１３週間〜＋１７週間の処置の間に死亡した動物であった（統計的有意性は、マン−ホイットニー検定によって決定した）。（Ｄ）１３週間の処置後の、選択した群に由来する血漿中で測定された血中尿素窒素（blood urea nitrogen：BUN）である。（Ｅ）最大１７週間の処置を受けた、ビヒクル対化合物マウスの死亡曲線である。＋１７週間の処置までの死亡曲線の解析は、ログ−ランク（マンテル−コックス）検定よって決定したところ、３３ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７処置により、ビヒクルに対して統計的に有意な生存有益性がもたらされることを示した。（Ｆ）本検討において観察された死亡数のまとめである。 [0050]プリスタン：ＤＢＡ／１菌株のループス疾患モデルにおける、化合物ＥＲ−８９２８８７の試験結果を示すグラフである。図面の説明：１０〜１１週齢の雌のＤＢＡ／１マウスに、プリスタンまたはＰＢＳを０．５ｍｌ腹腔内注射した。プリスタン注射の３．５か月後に、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）または３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７を１日１回、合計３か月間の処置で、経口投与を開始した。（Ａ）３か月間の化合物による処置後、マウスを安楽死させ、血漿試料中の抗ｄｓＤＮＡ力価および抗ＲｉｂｏＰ力価をＥＬＩＳＡにより測定した（統計的有意性は、マン−ホイットニー検定によって決定した）。（Ｂ）関節炎の発症を目視によるスコアを付けることによって、毎月評価した。（Ｃ）全血中のＩＦＮ調節性遺伝子の発現は、３か月間の処置後にｑＰＣＲパネルにより測定し、ＩＦＮ遺伝子シグネチャスコア（signature score）を算出した（IFNスコアの計算に関する詳細は、薬理学的材料および方法の項目を参照されたい）。（Ｄ）ＰＢＳ対照に対して、プリスタン処置により顕著に上方調節された２１種の遺伝子の全リスト、およびＥＲ−８９２８８７によって著しく縮小した個々の遺伝子（スチューデントのt検定）である。 [0051]プリスタン：ＤＢＡ／１菌株のループス疾患モデルにおける、化合物ＥＲ−８９２８８７の追加試験結果を示すグラフである。図面の説明：１１〜１２週齢の雌のＤＢＡ／１マウスに、プリスタンまたはＰＢＳを０．５ｍｌ腹腔内注射した。プリスタン注射の２か月後に、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）、または３３、１００もしくは３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７を１日１回、合計３か月間の処置で、経口投与を開始した。３か月間の化合物による処置後、マウスを安楽死させ、血漿試料中の抗ｄｓＤＮＡ力価（Ａ）、抗ＲｉｂｏＰ力価（Ｂ）、抗Ｓｍ／ｎＲＮＰ力価（Ｃ）、および抗ヒストン力価（Ｄ）をＥＬＩＳＡにより測定した（統計的有意性は、マン−ホイットニー検定によって決定した）。（Ｅ）３か月の化合物処置中に、本研究で観察された死亡数のまとめ。（Ｆ）ビヒクルおよび３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７で処置したマウスについて、最後の時間点に、全血中のＩＦＮ調節性遺伝子の発現をｑＰＣＲパネルにより測定し、ＩＦＮ遺伝子のシグネチャスコアを算出した（IFNスコアの計算に関する詳細は、薬理学的材料および方法の項目を参照されたい）。（Ｇ）ＰＢＳ対照に対して、プリスタン処置により顕著に上方調節された、２２種の遺伝子の全リスト、およびＥＲ−８９２８８７によって著しく縮小した個々の遺伝子（スチューデントのt検定）である。 [0052]ＢＸＳＢ−Ｙａａ菌株のループス疾患モデルにおける、化合物ＥＲ−８８５４５４の試験結果を示すグラフである。図面の説明：９週齢の雄のＢＸＳＢ−Ｙａａマウスを、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）単独、または１００ｍｇ／ｋｇもしくは３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８８５４５４により、１日１回、合計１５週間、経口的に処置した。マウスはすべて２４週齢で屠殺し、最終的な抗ｄｓＤＮＡ力価（Ａ）および抗Ｓｍ／ＲＮＰ力価（Ｂ）をＥＬＩＳＡにより評価した。（Ｃ）屠殺する約１週間前に、代謝ケージに１ケージあたり１〜２匹のマウスを１８時間収容して尿を集め、各動物について、腎臓機能の間接的な尺度として尿中アルブミンクレアチニン比（UACR、タンパク尿）を求めた。（Ｄ）犠牲の際に、個々のマウスから腎臓を集め、１０％ホルマリン中で２４時間固定してパラフィン包埋し、盲検法で組織病理学評価を行うため、Ｈ＆Ｅによる染色領域を作製した。上記の（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）について、統計的有意性はマン−ホイットニー検定により決定した。 [0053]ＢＸＳＢ−Ｙａａ菌株のループス疾患モデルにおける、化合物ＥＲ−８８５４５４の追加試験結果を示すグラフである。図面の説明：１７週齢のＢＸＳＢ−Ｙａａマウスを、抗ｄｓＤＮＡ力価のメジアンが等しい２つの群に無作為化し、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）単独または３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８８５４５４を、合計１３週間、１日１回、経口的に処置した。マウスはすべて３０週齢で屠殺し、予め疾患を発症させた７週齢のマウスにおいて観察される力価と比較した、最終的な抗ｄｓＤＮＡ（Ａ）および抗Ｓｍ／ＲＮＰ（Ｂ）をＥＬＩＳＡによって評価した。（Ｃ）屠殺する約１週間前に、代謝ケージに１ケージあたり１〜２匹のマウスを１８時間収容して尿を集め、各動物について、腎臓機能の間接的な尺度として尿中アルブミンクレアチニン比（UACR、タンパク尿）を決定した。（Ｄ）犠牲の際に、個々のマウスから腎臓を集め、１０％ホルマリン中で２４時間固定してパラフィン包埋し、盲検法で組織病理学評価を行うため、Ｈ＆Ｅによる染色領域を作製した。上記の（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）について、統計的有意性はマン−ホイットニー検定により決定した。 [0054]ＮＺＢｘＮＺＷ菌株のループス疾患モデルにおける、化合物ＥＲ−８８５４５４の試験結果を示すグラフである。図面の説明：雌のＮＺＢＷＦ１／Ｊマウスを６週齢で受け取り、ベースライン出血を行って、疾患進行について、以下の抗ｄｓＤＮＡ力価によりマウスをモニタリングした。２４週齢において、マウスを抗ｄｓＤＮＡ力価のメジアンが等しい群に無作為化し、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）単独または３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８８５４５４により、１日１回、経口的（QD PO）で処置した。マウスはすべて、４７週齢（合計２３週間の処置）で屠殺し、血漿中の抗ｄｓＤＮＡ力価をＥＬＩＳＡにより求めた（Ａ）。（Ｂ）４７週齢における終点直前に、個々のマウスから尿を集め、各動物について、腎臓機能の間接的な尺度として尿中アルブミンクレアチニン比（UACR、タンパク尿）を求めた。（Ｃ）犠牲の際に、個々のマウスから腎臓を集め、１０％ホルマリン中で２４時間固定してパラフィン包埋し、盲検法で組織病理学評価を行うため、Ｈ＆Ｅによる染色領域を作製した。上記の（Ａ）について、統計的有意性はマン−ホイットニー検定により決定した。 [0055]化合物ＥＲ−８８７００６のＸ線構造のＯＲＴＥＰ図を示す図である。 [0056]図１１Ａ〜１１ＮＮは、本明細書において提示されている様々な実施形態による、構造および対応する化学名を示す表である。「ＥＲ数」は、各化合物に割り振られた参照番号である。入手可能な場合、安定してヒトＴＬＲ７を発現するＨＥＫ細胞系に対する活性、安定してヒトＴＬＲ９を発現するＨＥＫ細胞系に対する活性、１Ｈ ＮＭＲデータ、および質量分析データも含まれている。 [0057]ＮＺＢｘＮＺＷ菌株のループス疾患モデルにおける、ＥＲ−８９２８８７、および一般的に使用される２つのヒトループス処置の効果を示すグラフである。図面の説明：雌のＮＺＢＷＦ１／Ｊマウスを４週齢で受け取り、１０週目および２６週目において、ベースライン出血を行って、疾患進行について、以下の抗ｄｓＤＮＡ力価およびタンパク尿によりマウスをモニタリングした。２６週齢において、マウスを抗ｄｓＤＮＡ力価のメジアンに等しい群に無作為化し、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）単独、または１００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７、１００ｍｇ／ｋｇのヒドロキシクロロキン、０．１ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロンもしくは０．５ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロンを単独、あるいは示されている組合せで、１日１回、経口的（QD PO）に処置した。マウスはすべて、４５週齢（１９週間の薬物処置）で屠殺し、血漿中の抗ｄｓＤＮＡ力価をＥＬＩＳＡにより求めた。（Ａ）終点における、抗ｄｓＤＮＡ力価に対するＥＲ−８９２８８７処置の効果。（Ｂ）４１週齢（１５週間の処置後）に、個々のマウスから尿を集め、各動物について、腎臓機能の間接的な尺度として、尿中アルブミンクレアチニン比（UACR、タンパク尿）を決定した。（Ｃ）その後、処置の１９週間後にあたる４５週齢における終点直前に、個々のマウスから尿を集め、各動物について、尿中アルブミンクレアチニン比（UACR、タンパク尿）を求めた。（D、E、F）Ｅ６６８７、各標準処置の比較対照薬（D、ヒドロキシクロロキン；E、プレドニゾロン０．１ｍｇ／ｋｇ；F、プレドニゾロン０．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＥ６８８７と比較対照薬の１つとの組合せにより処置されている間に、本検討において観察された生存曲線である。マンテル−コックスによる、ビヒクルに対して試験した処置群である。 [0058]プリスタン：ＤＢＡ／１菌株のループス疾患モデルにおける、ＥＲ−８９２８８７、および一般的に使用される３つのヒトループス処置を試験した結果を示すグラフである。図面の説明：１１週齢の雌のＤＢＡ／１マウスに、プリスタンまたはＰＢＳを０．５ｍｌ腹腔内注射した。プリスタン注射の２か月後に、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）、または３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７、１００ｍｇ／ｋｇのヒドロキシクロロキン、１ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロン、または１００ｍｇ／ｋｇのミコフェノレートによる経口投与を１日１回で開始し、３か月の処置を継続した。（Ａ）３か月の処置の終わりに、関節炎発症を腫れおよび炎症の目視によるスコアを付けることにより評価した。（Ｂ）３か月間の化合物による処置後、マウスを安楽死させ、血漿試料中の抗ｄｓＤＮＡ力価、抗ヒストン力価、抗Ｓｍ／ＲＮＰ力価、および抗ＲｉｂｏＰ力価をＥＬＩＳＡにより測定した（統計的有意性は、マン−ホイットニー検定によって決定した）。標準曲線より上または下の範囲にあるＥＬＩＳＡ値は、適宜、最高または最低の測定値に等しい値に割り当てた。３か月の処置後に、（Ｃ）全血中のＩＦＮ調節性遺伝子の発現をｑＰＣＲパネルによって測定した。ＰＢＳ対照に対する、プリスタン処置により顕著に上方調節された、インターフェロン調節性遺伝子の全リストが示されており、ＥＲ−８９２８８７によって顕著に縮小した（スチューデントのt検定）個々の遺伝子にはアスタリスク付きの太字で印を付けている。（Ｄ）本実験中、プリスタンによって調節された遺伝子のＩＦＮスコアを示している。 [0059]プリスタン：ＤＢＡ／１菌株のループス疾患モデルにおける、関節炎および自己抗体に対する、化合物ＥＲ−８９２８８７の効果を示すグラフである。図面の説明：１０週齢の雌のＤＢＡ／１マウスに、プリスタンまたはＰＢＳを０．５ｍｌ腹腔内注射した。２２週齢において、マウスを抗ｄｓＤＮＡ力価のメジアンが等しい群に無作為化し、ビヒクル（Veh；０．５％メチル−セルロース）単独または３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７により、１日１回、経口的（QD PO）に処置した。関節炎の症状（腫れおよび炎症）は、情報の盲検（blinded）観察者によって毎月記録された。マウスはすべて、３４週齢（１２週間の処置）で屠殺し、血漿中の自己抗体力価をＥＬＩＳＡにより求めた。終点に先だって、爪のＸ線を測定し、２名の情報の盲検分析者により骨損傷および侵食のスコアを付けた。（Ａ）上図−関節炎のスコアは、ビヒクルおよび化合物投与群において毎月算出した。（Ａ）下図−３か月間の処置後、Ｘ線スコアを算出した。（Ｂ）終点の血漿試料中の自己抗体力価をＥＬＩＳＡにより測定した（統計的有意性は、マン−ホイットニー検定によって決定した）。
[0060] 本開示の詳細説明
[0061] 哺乳動物のＴｏｌｌ様受容体（TLR）は、外因性（「非自己」）の病原体関連分子パターン（PAMP−すなわちTLR4による細菌性LPSの検出）を検出することが可能な自然免疫受容体としての役割の他に、宿主の組織損傷またはストレス後に放出される内因性刺激（DAMP）を認識することもできる。Ｋｏｎｏ，Ｈ．およびＫ．Ｌ．Ｒｏｃｋ、Ｈｏｗ ｄｙｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｌｅｒｔ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ ｄａｎｇｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００８．８（４）：２７９−８９頁。最近の十年間に、内因性（「自己」）の損傷関連分子パターン（DAMP）によるＴＬＲ活性化と自己免疫障害の病因論との間のリンクに関する見解が明らかになってきた。具体的には、ＴＬＲ７は、哺乳動物源とウイルス源の両方に由来する一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）により活性化することができる一方、ＴＬＲ９は、哺乳動物源、ウイルス源、および細菌源を由来とするＤＮＡにより活性化することができる。
[0062] ループスは、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）自体、および関連タンパク質（ヒストン）、およびＲｏ，Ｌａ，Ｓｍｉｔｈ（Sm）およびＵ１ｓｎＲＮＰなどのＲＮＡ関連タンパク質の幅広いアレイに反応性を示す自己抗体を特徴としている（Kirou,K.A.ら、Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum、2005.52（5）:1491-503頁）。疾患の重症度に直接相関があることを示す、ループスの第２の一般的な顕著な特徴は、１型インターフェロン（IFN）、特にＩＮＦαの発現の調節異常、およびそれに対応する、ループス患者のＰＢＭＣ（「1型INF遺伝子シグネチャ」とも呼ばれる）におけるＩＮＦα調節性遺伝子の大きなパネルの増加である。Ｋｉｒｏｕ，Ｋ．Ａ．ら、上記。血液中のＩＦＮの主要源は、ＴＬＲ７とＴＬＲ９の両方を構成的に発現する、形質細胞様樹状細胞（pDC）と呼ばれる、特殊な免疫細胞である。
[0063] 健全なドナーからではなくループス患者から単離した抗体複合体は、ＴＬＲ７／９依存的およびＲＮＡ／ＤＮＡ依存的に、ｐＤＣによってＩＦＮ産生を推進することができることを、いくつかの研究グループが共同して実証した際に、これらの２種の疾患特徴、自己抗体、およびＩＦＮレベルの間の因果関係が仮定された。Ｍｅａｎｓ，Ｔ．Ｋ．ら、Ｈｕｍａｎ ｌｕｐｕｓ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ−ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ＤＣｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ３２ ａｎｄ ＴＬＲ９、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、２００５、１１５（２）：４０７−１７頁；Ｖｏｌｌｍｅｒ，Ｊ．ら、Ｉｍｍｕｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ｓｍａｌｌ ｎｕｃｌｅａｒ ＲＮＡｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ７ ａｎｄ ８、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００５．２０２（１１）：１５７５−８５頁；Ｓａｖａｒｅｓｅ，Ｅ．ら、Ｕ１ ｓｍａｌｌ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＴＬＲ７、Ｂｌｏｏｄ、２００６．１０７（８）：３２２９−３４頁。さらに、ＩＦＮは、Ｂ−細胞上のＴＬＲ７／９発現の増加を刺激し、それによって、自己反応性Ｂ細胞のＴＬＲ／ＢＣＲ（B細胞受容体）活性化を増強して、抗体産生プラズマ細胞に分化する。Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ，Ｊ．およびＶ．Ｐａｓｃｕａｌ，Ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２００６、２５（３）：３８３−９２頁。この形式では、核酸ＴＬＲ７／９リガンドを含有している自己−抗体複合体のレベルは、炎症誘発性サイクルおよびループス疾患の進行を推進する。１型ＩＦＮだけが、ヒトにおけるループス様症状を引き起こすことが報告された。Ｈｏ，Ｖ．ら、Ｓｅｖｅｒｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２００８、１４（３）：１６６−８、Ｒｏｎｎｂｌｏｍ Ｌ．Ｅ．ら、Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ａｌｐｈａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒ、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ．１９９０、２２７：２０７−１０。本発明者らは、ＴＬＲ７／８の薬理学的拮抗作用が、この炎症誘発性サイクルを撹乱することにより、ループス患者に治療的利益をもたらして、ＩＦＮレベルを低下して、ｐＤＣおよびＢ細胞により媒介される自己免疫疾患過程を阻止する可能性が高いと考えている。
[0064] いくつかの一連の他の証拠により、ヒトループス病因論におけるＴＬＲ７の役割が示唆され、ＴＬＲ受容体が、疾患介入に対する有効な目標となるという見解が支持される。ＴＬＲ７の３’ＵＴＲにおける特定の多形が同定され、ＴＬＲ７発現の向上とＩＦＮ遺伝子シグネチャの増強の両方に相関があることが示された。Ｓｈｅｎ，Ｎ．ら、Ｓｅｘ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ７（TLR7） ｗｉｔｈ ｍａｌｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２０１０、１０７（３６）：１５８３８−４３頁。さらに、クロロキンなどのループスの標準治療（standard-of-care：SOC）である抗マラリア薬は、エンドソームＴＬＲ７／９シグナル伝達を撹乱し、ｓｓＲＮＡリボ核タンパク質複合体もしくはループス患者の血清により誘発されるＰＢＭＣおよび／またはｐＤＣ ＩＦＮα産生を阻害する。さらに、骨髄性ＤＣおよび単球は、自己ＲＮＡ／ＴＬＲ８シグナル伝達後に、ＩＬ−１２ｐ４０、ＴＮＦα、およびＩＬ−６を産生しており、このことは、ｐＤＣによるＴＬＲ７駆動型ＩＦＮの他に、ＴＬＲ８依存性の炎症誘発性サイトカインが、ヒトループスの病因論にさらに寄与していることを示唆している。Ｖｏｌｌｍｅｒ、上記；Ｇｏｒｄｅｎ，Ｋ．Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ＴＬＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｒｅｖｅａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｕｍａｎ ＴＬＲ７ ａｎｄ ＴＬＲ８、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００５．１７４（３）：１２５９−６８頁。
[0065] マウスモデルによる、ループスにおけるＴＬＲの役割に関する証拠もやはり存在する。公開されている研究により、ＴＬＲ７遺伝子１つの欠損、またはＴＬＲ７／９の遺伝子２つの欠損、またはＴＬＲ７／９の２つを薬理学的に阻害すると、４種の異なるループスモデルにおいて、疾患の重症度が軽減することが総括して実証された。Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．ら、ＴＬＲ９ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＴＬＲ７− ａｎｄ ＭｙＤ８８−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｌｕｐｕｓ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１０、１８４（４）：１８４０−８頁；Ｆａｉｒｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｍ．ら、Ｙａａ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｒｅ ｃｏｎｆｅｒｒｅｄ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＬＲ７、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００８、３８（７）：１９７１−８頁；Ｄｅａｎｅ，Ｊ．Ａ．ら、Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｏ ｒｅｓｔｒｉｃｔ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００７、２７（５）：８０１−１０頁；Ｓａｖａｒｅｓｅ，Ｅ．ら、Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７ ｆｏｒ ｐｒｉｓｔａｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、２００８、５８（４）：１１０７−１５頁。自己免疫の重要な決定因子としてのＴＬＲ７の役割に着目すると、通常の疾患抵抗性Ｃ５７ＢＬ／６菌株において、ＴＬＲ７だけをトランスジェニック過剰発現すると、自然発生的な抗ＲＮＡ自己反応性および腎炎がもたらされる。Ｄｅａｎｅ、上記。
[0066] 安全性の観点から、ＴＬＲ７、８、または９の遺伝子の１つ、または７／８および７／９の遺伝子の２つが欠損しているマウスは、日和見病原体による感染が観察される程度に、免疫無防備状態にある。同様に、ＳＯＣである抗マラリア薬は、ＴＬＲ７／９シグナル伝達を少なくとも部分的に阻害すると予期されている用量においてかなり安全であり、ループス疾患フレアを制御するためのヒトにおける長期間使用に有効であると考えられている。Ｌａｆｙａｔｉｓ，Ｒ．，Ｍ．ＹｏｒｋおよびＡ．Ｍａｒｓｈａｋ−Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ、Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｇｅｎｔｓ：ｃｌｏｓｉｎｇ ｔｈｅ ｇａｔｅ ｏｎ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ？ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００６、５４（１０）：３０６８−７０頁；Ｃｏｓｔｅｄｏａｔ−Ｃｈａｌｕｍｅａｕ，Ｎ．ら、Ｌｏｗ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｉｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、２００６、５４（１０）：３２８４−９０頁。実際、幼年期におけるグラム陽性細菌感染に対する感受性の増大、および成人期におけるそれほどでもない程度の感受性の増大は別として、ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒのシグナル伝達経路（MyD88-またはIRAK-4欠損）が高次に無防備にあるヒトはそれでも健常であり、十分な宿主防衛機能を維持している。Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｊ．Ｌ．，Ｌ．ＡｂｅｌおよびＬ．Ｑｕｉｎｔａｎａ−Ｍｕｒｃｉ、Ｈｕｍａｎ ＴＬＲｓ ａｎｄ ＩＬ−１Ｒｓ ｉｎ Ｈｏｓｔ Ｄｅｆｅｎｓｅ：Ｎａｔｕｒａｌ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１０。
[0067] この情報および他の情報に基づくと、本発明者らは、ＴＬＲ７が特に、マウスの前臨床ＳＬＥモデルの文脈において、十分に有効な標的となるものと考えている。遺伝的および機能的なヒトの研究の両方により、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８経路の拮抗作用が、ループス患者に治療有益性をもたらすことになるという仮説が支持される。さらに、マウスのＴＬＲ遺伝子欠損の研究とヒトにおける抗マラリア薬の長期使用の両方により、宿主防衛を著しく損なうことなく、ＴＬＲ７、８、および／または９の薬理学的抑制を行うことが可能であることが示唆される。
[0068] したがって、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方を抑制する化合物は、ＳＬＥもしくはループス腎炎の治療剤または予防剤として作用することを期待することができる。
[0069] 本発明者らは、ＴＬＲ７および／または８を抑制し、したがって、ＳＬＥまたはループス腎炎の予防効果または治療効果を有することが期待される化合物を見いだした。本開示の化合物および方法は、本明細書に記載されている。
[0070] ＩＩ．治療的使用
[0071] 本開示の医薬組成物中の活性成分の投与量レベルは、具体的な患者、組成物、および投与形式について、所望の治療的応答を達成する活性化合物の量を得るために、変動し得る。選択された投与量レベルは、具体的な化合物、投与経路、治療される状態の重症度、ならびに治療される患者の状態および過去の病歴に依存する。各特定の場合に関する用量は、年齢、体重、健康の一般的状況、および本開示の化合物の有効性に影響を及ぼし得る他の要因を含めた、患者に特有の要因に従い、標準的な方法を使用して決定される。一般に、経口投与の場合、本開示によるＴＨＰＰ化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり、成人につき約３０μｇ〜１００μｇの用量、３０μｇ〜５００μｇの用量、３０μｇ〜１０ｇの用量、１００μｇ〜５ｇの用量、または１００μｇ〜１ｇの用量で投与される。注射による投与の場合、１日あたり、成人につき約３０μｇ〜１ｇの用量、１００μｇ〜５００ｍｇの用量、または１００μｇ〜３００ｍｇの用量で投与される。両方の場合において、用量は、１回の投与、または数回の投与にわたり分割されて投与される。投与量は、例えばＳｉｍｃｙｐ（登録商標）プログラムを使用して、シミュレーションしてもよい。
[0072] ヒトを含む哺乳動物への本開示の化合物の投与は、特定の投与形式、投与量、または投与頻度に限定されることを意図するものではない。本開示は、経口、腹腔内、筋肉内、静脈内、関節内、病変内、皮下、あるいはＳＬＥもしくはループス腎炎を予防または治療するのに適切な用量をもたらすのに十分な任意の他の経路を含むすべての投与形式を意図している。本開示の１つまたは複数の化合物を、単回用量または多回用量で、哺乳動物に投与することができる。多回用量が投与される場合、その用量は、例えば数時間、１日、１週間、１か月間、または１年間、互いに離してもよい。特定のどのような対象に関しても、具体的な投与レジメンは、個々の必要性、および本開示の化合物を含む医薬組成物を投与する人、またはその投与を管理する人の専門的な判断に従い、経時的に調節すべきである。
[0073] 臨床適用に関すると、本開示の化合物は一般に、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内（colonically）、鼻腔内、腹腔内、直腸内、口腔内、または経口的に投与することができる。ヒト医薬または獣医学的医薬において使用するのに適した、本開示の少なくとも１つの化合物を含有している組成物は、適切な経路により投与することが可能なフォームで提供されてもよい。これらの組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは添加剤を使用する、慣用的な方法により調製することができる。アジュバントは、とりわけ、賦形剤、滅菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒を含む。治療的使用に許容される担体または賦形剤は、製薬分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）、（編）Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（編）Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、１９８８、１９９９、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて記載されている。本組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤もしくは懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、またはシロップ剤のフォームで提示されてもよく、本組成物は、任意選択により、薬学的に許容される調製物を得るための、甘味剤、香味剤、着色剤、および安定剤を含む群から選択される１種または複数の作用剤を含有してもよい。
[0074] ビヒクルの選択、およびビヒクル中の活性物質の内容物は、一般に、生成物の溶解度および化学的特性、投与の特定の形式、ならびに製薬実務において守るべき規定により決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムなどの添加剤、デンプン、アルギン酸、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク）と組み合わされているある種の複合シリケートなどの崩壊剤が錠剤を調製するために使用することができる。カプセル剤を調製するために、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用するのが有利である。水性懸濁剤を使用する場合、それらは、懸濁化を促進する乳化剤を含有してもよい。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルム、またはそれらの混合物などの賦形剤も使用されてもよい。
[0075] 非経口投与の場合、植物性油（例えば、ゴマ油、ラッカセイ油、またはオリーブ油）中、水性−有機溶液（例えば、水とプロピレングリコール）中、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）中、または薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中に、開示の組成物のエマルション、懸濁液、または溶液が使用される。本開示の組成物の塩の溶液はとりわけ、筋肉内または皮下注射による投与に有用である。純粋な蒸留水中に塩の溶液を含む水溶液は、（ｉ）それらのｐＨが適切に調節されており、（ｉｉ）それらは、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムにより適切に緩衝化され、等張性が付与されており、かつ（ｉｉｉ）それらは、加熱、照射、またはマイクロろ過により滅菌されているという条件で、静脈内投与に使用されてもよい。本開示の化合物を含有している適切な組成物は、ネブライザーもしくは懸濁剤もしくは溶液エアゾール剤中で使用するのに適した担体中に溶解するか、または懸濁させてもよく、あるいは乾燥粉末吸入器中で使用するのに適した固体担体に吸収または吸着させてもよい。直腸投与用の固体組成物は、既知の方法によって製剤化されており、かつ本開示の少なくとも１つの化合物を含有している坐剤を含む。
[0076] 治療的投与に使用するための、本開示の化合物の投与製剤は、滅菌とすべきである。滅菌は、滅菌膜によるろ過（例えば、０．２ミクロンの膜）により、または他の従来法により容易に行われる。製剤は、通常、凍結乾燥フォーム中、または水溶液として保管される。本開示の組成物のｐＨは、一部の実施形態では、例えば３〜１１の間とすることができ、５〜９の間とすることができ、または７〜８（境界値を含む）の間とすることができる。
[0077] 投与経路の１つは、経口投与量の投与によるものであるが、他の投与方法が使用されてもよい。例えば、組成物は、坐剤、埋込型ペレットまたは小さなシリンダー、エアゾール剤、経口投与製剤、ならびに軟膏剤、点眼剤、および皮膚用貼付剤などの局所製剤などの様々な剤形中で、皮下、静脈内、筋肉内、結腸内、直腸内、鼻腔内、または腹腔内に投与することができる。本開示の実施形態の化合物は、以下に限定されないが、合成ポリマーまたはシリコーン（例えば、Silastic（登録商標）組成物、シリコーンゴム、または他の市販のポリマー）などの不活性材料を使用することができる、バルブ、ステント、チューブ、および補綴物を含むインプラントなどの成形品に組み込んでもよい。こうしたポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる。さらに、本開示の化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生分解性ポリマーに分類されるもの、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋化または両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
[0078] 本開示の化合物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達システムのフォーム中で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々な脂質から形成することができる。本開示の化合物はまた、本開示の実施形態の化合物の血液成分へのインビボでのコンジュゲートを含め、本化合物分子が結合する抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、または他の標的部分を使用して送達することもできる（例えば、上記のRemington:The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい）。
[0079] ＩＩＩ．合成
[0080] 本開示の実施形態の調製にとって有用であると発明者らが見いだした一般的および特定の合成経路が提示される。当業者は、これらの手順のある種の変形または修正により、本開示による化合物の合成にも導くことができることを認識することができる。一部の状況では、「などの（such as）」という言い回しは、より一般的な化合物または構造に関する様々な代替を列挙するために使用される。「などの」とは、限定として解釈すべきではなく、その意味は、「含む（including）、例えば、以下に限定されない（but not limited to）」と一致することが理解されよう。
[0081] ある種の条件は、以下に示される具体例に共通するものであった。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｅｍｒｙｓ ＬｉｂｅｒａｔｏｒまたはＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器を使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ４フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して実施した。溶媒除去は、ＢｕｃｈｉｉロータリーエバポレーターまたはＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）遠心分離型蒸発器のいずれかを使用して行った。ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒を使用して、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ（登録商標）分光計で、４００ＭＨｚで記録した。ケミカルシフトは、残留プロトン溶媒に対して報告する。
[0082] 薄層クロマトグラフィーは０．２５ｍｍのシリカゲル層により予めコーティングされているＷｈａｔｍａｎ（登録商標）ガラスプレート上で、以下の溶媒、すなわち酢酸エチル、ヘプタン、ジクロロメタン、またはメタノールからの１種または複数のものを様々な比を用いて行った。
[0083] 分析用ＬＣ／ＭＳは、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラムを使用する、Ｗａｔｅｒｓ、Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで行った。溶媒ＡおよびＢは、それぞれ水ｗ／０．１％ギ酸およびアセトニトリルｗ／０．１％ギ酸である。流速０．３ｍｌ／分で、４分間かけて、Ｂ５％からＢ９９％にする、総時間が５分間の方法である。質量スペクトルのデータは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤで、エレクトロスプレイポジティブモードにて、１００〜２０００ａｍｕの範囲を取得した。これらの条件は、以下において「条件Ｉ」と呼ぶ。
[0084] あるいは、純度および質量の確認は、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ３．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラムを使用し、Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで実施した。溶媒ＡおよびＢは、それぞれ水ｗ／０．１％ギ酸およびアセトニトリルｗ／０．１％ギ酸である。流速２．５ｍｌ／分で、５分間かけて、Ｂ１０％からＢ９５％にする、総時間６分間の方法である。質量スペクトルのデータは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（商標）で、エレクトロスプレイポジティブモードにおいて、１３０〜１０００ａｍｕの範囲を取得した。これらの条件は、以下で「条件ＩＩ」と呼ぶ。
[0085] 分取逆相ＬＣ／ＭＳは、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍ、１９×１００ｍｍカラムを使用し、Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで実施した。溶媒ＡおよびＢは、それぞれ、水ｗ／０．１％ギ酸およびアセトニトリルｗ／０．１％ギ酸である。流速２０ｍｌ／分で、１０分間かけて、Ｂ３０％からＢ９５％にする、総時間１２分間の方法である。質量スペクトルのデータは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（商標）で、エレクトロスプレイポジティブモードにおいて、１３０〜１０００ａｍｕの範囲を取得した。これらの条件は、以下で「条件ＩＩＩ」と呼ぶ。
[0086] ラセミ化合物の分取ＨＰＬＣ分割は、以下のキラルカラムの１つを使用して実施した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ（５ｃｍ×５０ｃｍまたは２ｃｍ×２５ｃｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（２ｃｍ×２５ｃｍ）、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ（２ｃｍ×２５ｃｍ）。精製化合物の鏡像異性体比は、同じ固定相（IA、ADまたはOD）からなる、０．４５ｃｍ×２５ｃｍのカラム上でＨＰＬＣ分析によって求めた。
[0087] 本開示の化合物を調製するための一般法および実験を以下に説明する。ある種の場合、具体的な化合物が、実施例によって記載される。しかし、各場合において、本開示の一連の化合物は、以下に記載されているスキームおよび実験に従って調製されたことが理解されよう。ＮＭＲおよび／または質量分析データが入手できる化合物の場合、そのデータは、その化合物の合成説明の直後、または表１１に示されている。
[0088] 本明細書では、以下の略語が使用される。
定義：以下次の略語は、示された意味を有する：
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＩＰＡ：イソプロピルアルコールまたはイソプロパノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＴＬＲ：Ｔｏｌｌ様受容体
ＤＡＭＰ：損傷関連分子パターン
ＰＡＭＰ：病原体関連分子パターン
ＩＦＮ：インターフェロン
ｐＤＣ：形質細胞様樹状細胞
ＰＢＭＣ：末梢血単核球細胞
ｑＰＣＲ：定量的ポリメラーゼ連鎖反応
ＴＬＤＡ：Ｔａｑｍａｎ（登録商標）低密度アレイ
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ｓｓＲＮＡ：一本鎖ＲＮＡ
ｄｓＤＮＡ：二本鎖ＤＮＡ
ＳＯＣ：標準治療
Ｒ８４８：レシキモド
ＨＣＱ：ヒドロキシクロロキン
ＨＣｌ：塩酸
ａｑ：水性
ＡｃＯＨ：酢酸
ＰｈＮＴｆ２：Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
ＭｅＯＨ：メタノール
ｅｅ：鏡像異性体過剰率
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
[0089] 実施例１
[0090] 一般的合成法
[0091] 本開示の化合物は、以下に示す一般合成スキームに従って作製した：
[0092]
[0093] 本実施例のいくつかの調製は、スキーム１に記載されている経路を使用する。通常、トルエンなどの中性溶媒中、０℃または室温で、カリウムｔ−アミレートなどのプロトン性強有機塩基の存在下で、芳香族、複素環式、脂肪族、または複素脂肪族ニトリル（Ｉ）などの市販のニトリルをアセトニトリルにさらすと、シアノイミン（ＩＩ）が得られる。次に、酢酸などの有機酸の存在下で、得られたイミンをヒドラジンと反応させると、鍵中間体または３−置換−５−アミノピラゾール（ＩＩＩ）が得られる。これらの実施例の右側半分は、芳香族または複素芳香族アシルケトン（Ｖ）を使用し、トリフルオロ、ジフルオロ、または非置換アセチルエステル（ＩＶ）とのクライゼン縮合により調製され、ジケトン（ＶＩ）が形成される。
[0094] 酢酸などの温和な有機酸の存在下で、２つの中間体ＩＩＩおよびＶＩを縮合すると、２，３−ｂ−ピラゾロピリミジンが得られる。一部の場合、５−置換−３−アミノピラゾール（ＩＩＩ）は市販されており、本反応において直接使用される。ラセミ５，７−システトラヒドロピラゾロピリミジン（ＶＩＩＩ）を形成するための還元は、ヒドリド源を使用するか、または触媒的水素化により行われる。キラルな高速液体クロマトグラフィーによる、またはジアステレオマーの結晶化を使用する分割により、最終の所望の生成物ＩＸおよびＸが得られる。多くの実施例において、化合物ＶＩＩＩのラセミ混合物は、キラル分割によるさらなる精製なしに生物学的に評価した。
[0095]
[0096] スキーム２は、市販の３−ヒドロキシ−５−アミノピラゾールを用いて開始し、ジケトンＶＩと縮合させて鍵中間体としての２−ヒドロキシピラゾロピリミジンＸを得る、本開示の様々な化合物への代替経路を例示している。Ｘを適切なトリフルオロメチルスルホニル化試薬により処置すると、トリフレート中間体ＸＩが得られる。トリフレートＸＩの還元、様々なボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉクロス−カップリング（Ｒ１は、芳香族、複素芳香族、アリル、複素アリル、または脂肪族である）により、最終のラセミ生成物ＶＩＩＩが得られる。あるいは、最初に、トリフレートＸＩにＳｕｚｕｋｉクロス−カップリングを施し、次に中間化合物ＸＩＶを最終のラセミ生成物ＶＩＩＩに還元する。スキーム１と同様に、ラセミ化合物ＶＩＩＩをキラルクロマトグラフィーにより、またはジアステレオマーの結晶化により、その構成要素である鏡像異性体に分割される。
[0097]
[0098] スキーム３において使用される経路は、スキーム２の修正であり、この場合、臭化物がトリフレートと置きかわる、すなわち化合物ＸＩ中のトリフレート基が、ＸＶ中に示されている通り、臭化物に置きかえられている。３−ブロモ−５−アミノピラゾールは、文献方法（Moyら、J. Med. Chem. 2010、53、1238）によって合成した。Ｓｕｚｕｋｉクロス−カップリングの条件は、本質的にスキーム２中のものと同じである。
[0100] スキーム４における経路は、鍵となるピラゾロピリミジン上にボロン酸エステルを生成させることにより、Ｓｕｚｕｋｉクロス−カップリングの出発原料を逆にし、その後に、適切な求電子剤（ＸＩＸ、Ｘ＝ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の縮合を行い、還元後にＶＩＩＩを生成させる。
[0101]
[0102] スキーム５は、本明細書において提示されている一般構造式ＸＶの実施例のいくつかの合成における、最終工程を図示している。したがって、使用される共通中間体は、通常、ピラゾロピリミジン部分に関して３位または４位で置換されているベンゾニトリルＸＸであり、このベンゾニトリルＸＸは、酸性または塩基性加水分解によって安息香酸ＸＸＩに変換される。ＸＸＩと適切なアミン（Ｒ４Ｒ５ＮＨ）とのカップリングによりラセミ体のアミドＸＸＩＩが得られ、これを純粋な鏡像異性体ＸＶに分割する。あるいは、キラルな分割は、ベンゾニトリル（ＸＸ→ＸＸＩＩＩ）、または安息香酸（ＸＸＩ→ＸＸＩＶ）のどちらかの段階で行うことができ、鏡像異性体として純粋な物質が、同様の方法で最終生成物ＸＶに変換される。
[0103] 合成実施例−項目Ａ
[0104] 実施例１（ＥＲ−８９２８８７の合成）
[0105] テレフタロニトリル（３００．０ｇ、２．３４ｍｏｌ）を投入した５Ｌフラスコに、室温で、トルエン（１．８０Ｌ）、続いてアセトニトリル（２４５ｍｌ）を加えた。温度を＜３０℃に制御しながら、２４．２重量％のカリウム−ｔ−アミレート（１．６７２Ｌ、１．３３８ｋｇ、２．５８ｍｏｌ）を１時間かけて加えた。
[0106] この混合物（黄色の濃厚なペースト）を２０℃まで冷却して１６時間撹拌し、その後、激しく撹拌したこの混合物に水（０．９Ｌ）を加え、黄色固体が明黄褐色になるようにした。この混合物をガラス製フィルターによりろ過し、得られた固体を水（１．８Ｌ）、続いてＩＰＡ（１．８Ｌ）によりすすぎ、集めて真空下、４０℃で４６時間乾燥した。化合物Ａ−２が明黄褐色粉末として３７４．１ｇ（２．２１ｍｏｌ、収率９４％）得られた。
[0107] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 4.26 (s, 1H) 7.72-7.77 (m, 2H) 7.77-7.82 (m, 2H).
[0108] MS (M+H+) 170.1.
[0109] １−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（４８７ｇ、２．７０ｍｏｌ）を投入した５Ｌフラスコに、ＴＨＦ（４８７ｍＬ）、その後にＭＴＢＥ（１．４６Ｌ）を加えた。室温でトリフルオロ酢酸エチル（５１６ｍＬ、４．３３ｍｏｌ）、続いてナトリウムメトキシドの２５重量％メタノール溶液（７０１ｇ、３．２４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃まで温めて４０〜４３℃で１６時間撹拌し、その後、この反応混合物を１０℃まで冷却し、内部温度を＜２０℃に維持しながら、事前に冷却（１０℃）したＭＴＢＥ（２．４４Ｌ）と２０重量％クエン酸（１．２１７ｇ、１．２７９ｍｏｌ）との混合物に注ぎ入れた。３０分間激しく撹拌した後、有機層を分離し、続いて２０重量％の塩化ナトリウム（１．４６Ｌ）により２回洗浄し、次に、約１／３の体積になるまで濃縮した。
[0110] 得られた残さをＭＴＢＥ（３．９０Ｌ）により希釈して水（１．９５Ｌ）により洗浄し、約１／３の体積まで濃縮し、この間にかなりの量の固体生成物が溶液から沈殿した。得られた混合物を、ｎ−ヘプタン（１．９５Ｌ）により２回共沸して乾燥した。ｎ−ヘプタン（８７７ｍＬ）およびＭＴＢＥ（９７ｍＬ）を加え、得られた混合物を５０℃まで加熱し、２時間かけて１５℃まで冷却し、次に沈殿物をろ過した。得られた黄褐色の固体を真空オーブンで乾燥（４０℃で１６時間、次いで２０℃で４８時間）すると、化合物Ａ−６が７１４．３ｇ（２．５９ｍｏｌ、収率９６％）得られた。
[0111] 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.97 (s, 3H) 3.98 (s, 3H) 6.53 (s, 1H) 6.94 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.48 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.51, 2.10Hz, 1H).
[0112] MS (M+H+) 277.2.
[0113] 化合物Ａ−２（２５０ｇ、１．４７８ｍｏｌ）を室温で撹拌しながら酢酸（１．０Ｌ）中で懸濁し、その後、内部温度を４２℃まで上昇させながら、水（７５ｍＬ）中のヒドラジン（７２．５ｍＬ、１．４７８ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を７０℃まで加熱してこの温度を５分間維持し、この間に、この懸濁液はほとんど濁りのない混合物に変わり、次に再び濁って化合物Ａ−３がインシチュで得られた。
[0114] トルエン（１．５０Ｌ）、続いて化合物Ａ−６（４０８ｇ、１．４７８ｍｏｌ）を上記混合物に迅速に加えた（温度は４８℃まで低下）。得られた混合物を８０℃まで加熱し、この間、かなりの量の黄色固体が蓄積し、非常に濃厚なペーストが生成した。８０℃で３０分間、この反応を維持した後、この混合物を５０℃まで冷却し、激しく撹拌しながら、氷水（１．５０Ｌ）を加えた。黄色沈殿物をろ過により採集し、水（３．７５Ｌ）、水（２．５Ｌ）、およびＩＰＡ（２．５０Ｌ）により洗浄した。得られた黄色固体を真空下（４０℃）で３日間乾燥すると、化合物Ａ−７が４６４ｇ（１．０９ｍｏｌ、収率７４％）得られた。
[0115] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.90 (s, 4H) 3.95 (s, 4H) 7.10 (d, J=8.54Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.83 (d, J=8.01Hz, 2H) 7.89 (d, J=2.02Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.23 (d, J=8.66Hz, 2H).
[0116] MS (M+H+) 425.4.
[0117] 化合物Ａ−７（３２６ｇ、７６８．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３．２６Ｌ）および水（８１５ｍｌ）中に懸濁し、続いて６８〜７０℃まで加熱した。水素化ホウ素ナトリウムのストック溶液［０．１Ｍ水酸化ナトリウム（８１５ｍｌ、８１．５０ｍｍｏｌ）の水溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９６ｇ、２．５４ｍｏｌ）を室温で加え、続いて３０分間撹拌することにより予め別に調製した］を室温で１．５時間かけて加え、その間、反応温度は６８〜７１℃に上昇した。添加終了時に、この混合物を６８〜７１℃に４時間加熱し、その後、この混合物を４０℃まで冷却し、アセトン（５６４ｍＬ）を３０分間かけて加え（内部温度は４０〜４２℃）、その後４０〜４２℃でさらに３０分間撹拌すると、化合物Ａ−８がインシチュで得られた。
[0118] 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.33-2.44 (m, 1H) 2.51 (d, J=6.09Hz, 1H) 3.91 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.33 (s, 1H) 4.45 (dd, J=11.80, 2.08Hz, 1H) 4.87-4.97 (m, 1H) 5.81 (s, 1H) 6.87-6.91 (m, 1H) 6.96-7.01 (m, 2H) 7.64-7.68 (m, 2H) 7.85-7.90 (m, 2H).
[0119] MS (M+H+) 428.9.
[0120] 水酸化ナトリウム（４６１ｇ、１１．５２ｍｏｌ）を上記の混合物に加え、その後、この発熱反応物を７０〜７３℃まで加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、氷水（３．２６０Ｌ）をこの混合物に加えて、１０℃まで冷却し、続いて激しく撹拌して温度を＜２５℃に維持しながら、水性１０％ＨＣｌ（４．７５Ｌ）をゆっくりと加えた。激しい撹拌を３０分間継続した。最終の反応混合物をガラスフィルター上でデカントし、溶媒内のすべての茶色粗生成物を回収した。
[0121] 反応容器に残存した固体を水（３．２６Ｌ）中で懸濁し、３０分間激しく撹拌して、上記の通り、デカントした。この過程をもう１回繰り返した。最終的に回収した固体を水（３．２６Ｌ）、続いてＩＰＡ（２．６１Ｌ）によりすすぎ、空気／真空下で１ハンドの間、次に真空下４５℃で２０時間乾燥すると、２２６．７ｇの化合物Ａ−９（０．５０７ｍｏｌ、収率６６％）が明黄褐色固体として得られた。
[0122] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) 5.86 (s, 1H) 6.84 (s, 1H) 6.92-7.04 (m, 2H) 7.08 (d, J=1.50Hz, 1H) 7.84 (m, J=8.33Hz, 2H) 7.95 (m, J=8.23Hz, 2H).
[0123] MS (M+H+) 448.4.
[0124] 化合物Ａ−９（３３３．８ｇ、７４６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３３５Ｌ）に溶解し、次に室温で撹拌しながらＤＣＭ（１．００Ｌ）により希釈した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｇ、７４６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温でさらに２０分間撹拌した。ＥＤＣ（１４３ｇ、７４６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。激しく撹拌した上記の混合物に、温度を２５℃未満に維持しながら、ｎ−ヘプタン（４．０１Ｌ）、続いて水（５．３４Ｌ）を加えた。得られた２相の混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、その後、固体をろ過し、続いて水（４．０Ｌ）、次にｎ−ヘプタン（２．０Ｌ）により洗浄した。この固体を真空下、５０℃で１８時間乾燥すると、粗製化合物Ａ−１２が４７８．５ｇ得られた。
[0125] 粗製化合物Ａ−１２ ４７３ｇを、ｎ−ヘプタン（１．０Ｌ）とＩＰＡ（１．０Ｌ）の溶媒混合物中に懸濁し、続いて５０℃まで加熱して、５０℃でさらに１０分間撹拌した。この懸濁液を３０分間かけて２０℃まで冷却し、続いてさらに３０分間撹拌した。この固体をろ過して、ＩＰＡ（５００ｍＬ）とｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）の溶媒混合物により洗浄し、次に、真空下、５０℃で５時間乾燥した。上記の懸濁化およびろ過の過程をもう１回繰り返した。４０３ｇの化合物Ａ−１２（０．６５５ｍｏｌ、収率８８％？）が黄褐色粉末として得られた。
[0126] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.94-1.14 (m, 1H) 1.45-1.51 (m, 9H) 1.57-1.75 (m, 1H) 2.17-2.29 (m, 1H) 2.49-2.58 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 4.45 (d, J=11.44Hz, 1H) 5.03-5.15 (m, 1H) 6.96-7.01 (m, 1H) 7.03-7.08 (m, 1H) 7.11 (d, J=1.79Hz, 1H) 7.40-7.52 (m, 1H) 7.85 (d, J=8.09Hz, 2H) 7.99-8.08 (m, 1H).
[0127] MS (M+H+) 616.3
[0128] 化合物Ａ−１２（３４０ｇ、０．５５２ｍｏｌ）をＤＣＭ（５１０ｍｌ、７．９２６ｍｏｌ）中に懸濁し、この懸濁液にＴＦＡ（５１０ｍｌ、６．６１９ｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。この混合物を２３〜２７℃で３時間撹拌し、その後、この混合物を１５℃まで冷却して、内部温度を２０℃未満に維持しながら、水（１７００ｍｌ、９．４３６ｍｏｌ）により希釈した。この混合物をｎ−ヘプタン（３．４Ｌ、２３．２０９ｍｏｌ）により希釈し、次に、１５℃まで冷却した。内部温度を＜２５℃に制御しながら、水酸化ナトリウム（２．８７２Ｋｇ、７．１７９ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０〜２５℃で２０分間撹拌し、次にろ過して明黄褐色沈殿物を採集した。この沈殿物を最初に水（３．４Ｌ）、次にｎ−ヘプタン（１．３６Ｌ）とＤＣＭ（２０４ｍｌ）との混合物によりすすいだ。湿潤ケーキをトレイに移し、真空オーブン中、５０℃で一晩乾燥すると、２４８．８ｇ（０．４８３ｍｏｌ、収率８７％）のＥＲ−８９００４４が明黄褐色固体として得られた。
[0129] ジクロロメタンおよびメタノール（１２０ｍＬ）の１：１溶液にＥＲ−８９００４４（３０．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を溶解し、この濁った溶液を中間孔のブフナー漏斗によりろ過した。濁りのないろ液を、キラルＨＰＬＣ精製に直接使用した。この溶液４ｍＬを５ｃｍ×５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムにロードし、ヘプタン、メタノールおよびエタノール（4：3：3の比、０．０６％ジエチルアミンで改質）からなる移動相により流速７５ｍＬ／分で溶出した。ＥＲ−８９２８８７は、１８．５分〜２３．２分の間に集めた一方、ＥＲ−８９２９２４は２４．２分〜３２分の間で集めた。こうした注入を３０回行い、蓄えたフラクションを減圧下で濃縮すると、純粋な鏡像異性体生成物ＥＲ−８９２８８７（１０．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、＞９５％ｅｅ）およびＥＲ−８９２９２４（９．８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0130] ＥＲ−８９２８８７（８．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣ１（４．５３ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。白色沈殿物が得られた。得られた懸濁液を周囲温度で１５分撹拌し、次に減圧下でろ過した。採集した固体を酢酸エチル、（２×１００ｍＬ）およびエーテル（２×１００ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、ＥＲ−８９２８８７塩酸塩８．２９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ、収率９１％）が白色固体として得られた。
[0131] ＥＲ−８９２９３０
[0132] ５ｍＬのスクリューキャップ型反応管に、化合物Ａ−９ ４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２１．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１３．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１０当量、２４．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．５００ｍｌ）、およびヒューニッヒ塩基（６．００ｕｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用して、この物質をＬＣ／ＭＳにより精製した。生成物を含有しているフラクションを合わせ、真空で濃縮すると、化合物ＥＲ−８９２９３０がオフホワイト固体（１３．３ｍｇ、収率５３％）として得られた。
[0133] ＥＲ−８９４４６３
[0134] ５ｍＬのスクリューキャップ型反応管に、化合物Ａ−９ ４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４．９ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．５００ｍｌ）、およびヒューニッヒ塩基（６．００ｕｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用して、この物質をＬＣ／ＭＳにより精製した。生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。次に、得られた物質をエタノール（１．０ｍｌ）およびジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）にとり、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮すると、化合物ＥＲ−８９４４６３が黄色固体（２２．１ｍｇ、収率６０％）として得られた
[0135] ＥＲ−８９５０８０
[0136] ５ｍＬのスクリューキャップ型反応管に、化合物Ａ−９ ４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２０．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．５００ｍｌ）、およびヒューニッヒ塩基（６．００ｕｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用して、この物質をＬＣ／ＭＳにより精製した。生成物を含有しているフラクションを合わせて、真空で濃縮した。次に、得られた物質をエタノール（１．０ｍｌ）およびＤＣＭ中の５０％トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）にとり、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮すると、化合物ＥＲ−８９５０８０が黄色固体（２．４０ｍｇ、収率８％）として得られた
[0137] 実施例ＥＲ−８９４４６２−００は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（３０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および市販のアゼチジン−３−オール（２９．４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（８．１ｍｇ、２４％）。
[0138] 実施例ＥＲ−８９４４６５−００は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（３０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および市販のピロリジン−３−オール（３５．０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１８．５ｍｇ、５３％）。
[0139] 実施例ＥＲ−８９４４６４−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（３０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および市販のｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−３−イルカルバメート（７４．９ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（３２．６ｍｇ、８８％）。
[0140] 実施例ＥＲ−８９５０７７−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（３０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および市販のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（６９．３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（８．６ｍｇ、２４％）。
[0141] 実施例ＥＲ−８９５０７８−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（３０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および市販のｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−イルカルバメート（６９．３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２９．７ｍｇ、８２％）。
[0142] 実施例ＥＲ−８９５７４６−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（７．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および市販のｔｅｒｔ−ブチル ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３７．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２７．５ｍｇ、７７％）。
[0143] 実施例ＥＲ−８９５７４８−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３５．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（３１．３ｍｇ、９９％）。
[0144] 実施例ＥＲ−８９５７４９−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３６．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２９．５ｍｇ、９３％）。
[0145] 実施例ＥＲ−８９５７５０−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３１．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（３０．６ｍｇ、９７％）。
[0146] 実施例ＥＲ−８９５７５１−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４３．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（３１．２ｍｇ、９８％）。
[0147] 実施例ＥＲ−８９５７５２−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（３０．６ｍｇ、９４％）。
[0148] 実施例ＥＲ−８９５７５３−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１９．５ｍｇ、６０％）。
[0149] 実施例ＥＲ−８９５７５４−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３３．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２６．７ｍｇ、８５％）。
[0150] 実施例ＥＲ−８９５０８３−１５は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２４．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および市販のｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イルメチル）（メチル）カルバメート（２２．４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（０．６ｍｇ、２％）。
[0151] 実施例ＥＲ−８９５０８１−１５は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２０．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および市販の（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１３．３ｍｇ、４３％）。
[0152] 実施例ＥＲ−８９５０８２−１５は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８８６６１９（２３．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および市販の２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（５．３ｍｇ、１５％）。
[0153] 実施例ＥＲ−８９８４１６を調製した。３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸は、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（項目Ｇ、ＥＲ８９３３９３の調製）のそれと同様の方法で、（３−シアノフェニル）ボロン酸（９３ｍｇ、．６３１ｍｍｏｌ）、および５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００．０ｍｇ、．２１ｍｍｏｌ）から調製し、３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、収率５１％）が得られた。こうして、化合物Ａ−９のそれと同様の方法で調製した物質（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の加水分解により、所望の化合物が得られた（４２ｍｇ、５４％の収率）。
[0154] 実施例ＥＲ−８９５８１１は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率２１％）が得られた。次に、この中間体（６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９５８１１が得られた（４．４ｍｇ、収率８２％）。
[0155] 実施例ＥＲ−８９６３８６は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（１１９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および市販のｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２２６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体のｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率５５％）が得られた。次に、この中間体を、ＥＲ−８９００４４（項目Ａ）のそれと同様の方法で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）が得られた。次に、中間体のｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６３８６が得られた（１９ｍｇ、収率９６％）。
[0156] 実施例ＥＲ−８９６３８７は、実施例ＥＲ−８９６３８６において得られた、中間体ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートから調製した。次に、この中間体（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６３８７が得られた（１４ｍｇ、収率９９％）。
[0157] 実施例ＥＲ−８９６３８８は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の４−（３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ、０．０２９ｍｏｌ、収率５２％）が得られた。次に、この中間体（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６３８８が得られた（１４ｍｇ、収率９８％）。
[0158] 実施例ＥＲ−８９６３８９は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、化合物３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０３４ｍｏｌ、収率６１％）が得られた。次に、この中間体（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６３８９が得られた（１７．５ｍｇ、収率９７％）。
[0159]
[0160] 合成実施例−項目Ｂ
[0161] 実施例２（ＥＲ−８８５６８１の調製）
[0162] 化合物Ｂ−１は、化合物Ａ−８と同様の方法で、市販の４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した（５６ｇ、最終工程は収率７０％）。
[0163] 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44-1.49 (m, 10H) 1.50-1.62 (m, 6H) 1.89 (d, J=12.05Hz, 2H) 2.31 (dt, J=13.69, 11.51Hz, 1H) 2.41-2.49 (m, 1H) 2.69-2.88 (m, 3H) 3.89 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.06-4.21 (m, 3H) 4.38 (dd, J=11.71, 1.95Hz, 1H) 4.81 (dt, J=11.29, 5.80Hz, 1H) 5.28 (s, 1H) 6.84-6.89 (m, 1H) 6.93-6.98 (m, 2H).
[0164] MS (M+H+) 511.0.
[0165] 化合物Ｂ−１（７．８６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。１５分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残さをＭＴＢＥと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。これらの層を分離し、水溶液をさらにジクロロメタンにより抽出した（２ｘ）。合わせた抽出物をブラインにより洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、ＥＲ−８８７０８４が白色固体（４．２８ｇ、６８％）として得られた。
[0166] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.52-1.64 (m, 3H) 1.84 (br. s., 1H) 2.06-2.17 (m, 1H) 2.40-2.47 (m, 1H) 2.59-2.70 (m, 5H) 3.01-3.09 (m, 3H) 3.79 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 4.33 (dd, J=11.59, 2.25Hz, 1H) 4.87-4.95 (m, 1H) 5.30 (s, 1H) 6.93 (d, J=8.31Hz, 1H) 6.96-7.00 (m, 1H) 7.04 (d, J=1.90Hz, 1H).
[0167] MS (M+H+) 411.5.
[0168] 化合物ＥＲ−８８７０８４（１．１９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶解し、この溶液をさらに０．０５％ジエチルアミンを添加した１：１のエタノール−ヘプタン溶液１９ｍＬにより希釈した。この溶液１ｍＬを２ｃｍ×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムにロードし、ヘプタン−エタノール（０．０５％ジエチルアミンを含有）１：１からなる移動相により、流速１５ｍＬ／分で溶出した。化合物ＥＲ−８８５６８１は、７．３分〜９．６分の間に集めた一方、化合物ＥＲ−８８５６８２は９．８分〜１４．５分の間で集めた。こうした注入を３３回行い、蓄えたフラクションを減圧下で濃縮すると、純粋な鏡像異性体生成物である化合物ＥＲ−８８５６８１（５７１ｍｇ、収率９６％、＞９５％ｅｅ）および化合物ＥＲ−８８５６８２（ＥＲ−８８７２７５）（５７４ｍｇ、９６％収率、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0169] 実施例ＥＲ−８８５４５４およびＥＲ−８８５４５５
[0170] 化合物ＥＲ−８８０８９４は、スキームＩに概要されており、かつ化合物Ａ−８（ＥＲ−８９００４４）の調製により例示されている一般順序を使用し、市販の４−シアノピリジン（４５０ｇ、４．３２ｍｏｌ）から調製し、ＥＲ−８８０８９４が得られた（２０５ｇ、ｍｍｏｌ、総収率１２％）。
[0171] 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.29-2.46 (m, 2H) 2.47-2.60 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.36 (s, 1H) 4.45 (d, J=9.96Hz, 1H) 4.93 (dt, J=11.28, 5.79Hz, 2H) 5.85 (s, 1H) 6.85-6.93 (m, 1H) 6.93-7.04 (m, 2H) 7.59-7.70 (m, 2H) 8.56-8.66 (m, 2H).
[0172] MS (M+H+) 405.2.
[0173] ＥＲ−８９００４４のそれと（移動相として1：1エタノール−ヘプタンを使用した以外）同様の方法で、キラルＨＰＬＣによりＥＲ−８８０８９４（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を分割すると、ＥＲ−８８５４５４（９６ｍｇ、収率４８％）およびＥＲ−８８５４５５（９１．２ｍｇ、４６％収率）が得られた。
[0174] 実施例ＥＲ−８８６６２２およびＥＲ−８８６６２３
[0175] 実施例ＥＲ−８８６４３４は、化合物ＥＲ−８８０８９４のそれと同様の方法で、市販の４−シアノ−２−メトキシピリジン（ｍｇ、ｍｍｏｌ）から調製し、ＥＲ−８８６４３４（１２７ｍｇ、収率６２％）が得られた。
[0176]
[0177]
[0178] MS (M+H+) 435.6.
[0179] ＥＲ−８８０８９４のそれと同様の方法でキラルＨＰＬＣにより分割すると、ＥＲ−８８６６２２（２１．５ｍｇ、収率４４％、＞９５％ｅｅ）およびＥＲ−８８６６２３（２０．２ｍｇ、収率４１％、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0180] 合成実施例−項目Ｃ
[0181] ＥＲ−８９００３５の調製
[0182] 化合物Ｃ−３
[0183] 化合物Ｃ−１（９．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ−２（２７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液を８０℃に加熱した。黄色の沈殿物が形成し始めるにつれて、濁りのない暗オレンジ色の反応混合物が徐々に明るくなった。３０分以内に、この反応混合物は、濃厚な黄色スラリーに変化した。この混合物をさらに１５分間８０℃に維持した。この混合物を室温まで冷却し、ＩＰＡを加えた。この懸濁液を約７５℃に加熱し、次に室温まで冷却した。黄色沈殿物をろ過し、この固体をさらなるＩＰＡにより洗浄して減圧下乾燥した。化合物Ｃ−３が、明黄色固体（３０．９ｇ、収率９１％）として得られた。
[0184] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) d ppm 3.92-3.92 (m, 3H) 3.96 (s, 3H) 7.10 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.75 (dd, J=8.47, 2.21Hz, 1H) 7.83-7.86 (m, 1H)(主要な互変異性体).
[0185] MS (M+H+) 340.5.
[0186] 化合物 Ｃ−４
[0187] 化合物Ｃ−３（９．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．４ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で撹拌した。この溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２０．８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱還流した。４５分後、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮するとオレンジ茶色残さが得られた。グラジエント溶出（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ１０〜４０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この残さを精製し、化合物Ｃ−４が黄色固体として得られた（７．１０ｇ、収率５２％）。少量のＮ−スルホニル化位置異性体が反応中に形成したが、単離しなかった。
[0188] 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 3.87 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 7.15 (d, J=8.65Hz, 1H) 7.20 (s, 1H) 7.85 (d, J=2.14Hz, 1H) 8.00 (dd, J=8.55, 2.14Hz, 1H) 8.35 (s, 1H).
[0189] MS (M+H+) 472.3.
[0190] 化合物 Ｃ−５
[0191] 化合物Ｃ−４（２．２４ｇ、０．００４７５ｍｏｌ）のエタノール（２９．９ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ、９．５０ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。３０分後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と水の１：１混合物中に注意深く注ぎ入れた。この水溶液をジクロロメタンにより抽出（３ｘ）した。合わせた抽出物をブラインにより洗浄し、乾燥して減圧下濃縮した。この粗生成物を、グラジエント溶出（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ０〜５０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｃ−５が白色固体として得られた（１．９４ｇ、収率８６％）。
[0192] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.18 (dt, J=13.35, 11.43Hz, 1H) 2.47 (ddd, J=13.43, 5.95, 2.59Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 4.44 (dd, J=11.63, 2.44Hz, 1H) 4.92-5.03 (m, 1H) 5.32 (s, 1H) 6.94 (d, J=8.28Hz, 1H) 6.99 (dd, J=8.41, 1.89Hz, 1H) 7.04 (d, J=1.95Hz, 1H).MS (M+H+) 472.3.
[0193] 化合物Ｃ−６およびＣ−７
[0194] 化合物Ｃ−５（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をエタノール（５ｍＬ）およびヘプタン（５ｍＬ）によりさらに希釈した。この溶液１ｍＬを２ｃｍ×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤカラムにロードし、ヘプタン−エタノール１：１からなる移動相により流速１５ｍＬ／分で溶出した。化合物Ｃ−６（ＥＲ−８８７２７４）は、６．０分〜７．７分の間で集めた一方、化合物Ｃ−７（ＥＲ−８８７２７５）は８．７５分〜１１．５分の間で集めた。こうした注入を１７回行い、蓄えたフラクションを減圧下で濃縮すると、純粋な鏡像異性体生成物である化合物Ｃ−６（ＥＲ−８８７２７４）（６８３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、＞９５％ｅｅ）および化合物Ｃ−７（ＥＲ−８８７２７５）（６７１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0195] 実施例ＥＲ−８９００３５。１５ｍｍ×７５ｍｍのスクリューキャップ型管に（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸（３６．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中の０．０７５０Ｍテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０．０ｕＬ、０．００６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中の０．１５０Ｍ ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｃ−５）（４２０．０ｕＬ、０．０６３１ｍｍｏｌ）、および水中の２．００Ｍ炭酸ナトリウム（６０．０ｕＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反容容器に窒素をパージし、密封した。このバイアルを８５℃で一晩、振とうしてアルミニウムブロック中で加熱した。この混合物に、飽和水性炭酸水素ナトリウム１．０ｍＬを加え、次にこの混合物を酢酸エチルにより抽出した（２×２．０ｍＬ）。合わせた有機層を真空で濃縮した。残りの残さを、ＤＭＳＯ５００μＬ中に溶解した。この物質をアセトニトリル：水（ギ酸）のグラジエントにより、ＸＴｅｒｒａ Ｃ８ １９×１００ｍｍカラム上、ＬＣ／ＭＳによって精製した。生成物を含有しているフラクションを合わせて真空で濃縮すると、化合物ＥＲ−８９００３５が黄色固体として２．９ｍｇ（収率９．５％）得られた。
[0196] 実施例ＥＲ−８９３９７２は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および市販の（１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（１５９ｍｇ、収率６４％）。
[0197] 実施例ＥＲ−８９２８９３は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および市販の（４−（（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（２３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（１６６ｍｇ、収率６３％）。
[0198] 実施例ＥＲ−８９２８９２は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および市販の（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（１７９ｍｇ、収率７３％）。
[0199] 実施例ＥＲ−８９２８９２は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および市販の（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（１７９ｍｇ、収率７３％）。実施例ＥＲ−８９４６８０は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および市販の（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（１８５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（９０ｍｇ、収率３７％）。
[0200] 実施例ＥＲ−８８７７３４は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および市販の（３−アセタミドフェニル）ボロン酸（２２．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ７．４５分、条件ＩＩ）により精製すると、所望の生成物が得られた（９．７ｍｇ、収率５０％）。
[0201] 実施例ＥＲ−８８７７３８は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および市販の（３−アセタミドフェニル）ボロン酸（２０．３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ８．５８分、条件ＩＩ）により精製すると、所望の生成物が得られた（６．５ｍｇ、収率３５％）。
[0202] 実施例ＥＲ−８９２８８９は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）および市販の（３−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１８０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（８８ｍｇ、収率４２％）。
[0203] 実施例ＥＲ−８９２８９０は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（２５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および市販の（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）ボロン酸（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（１３８ｍｇ、収率５５％）。
[0204] 実施例ＥＲ−８９３９６１は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および市販の（１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（５１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（８．９ｍｇ、収率２２％）。
[0205] 実施例ＥＲ−８９３９６１は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−６（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および市販の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（８０．５５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（４．３ｍｇ、収率１１％）。
[0206] 実施例ＥＲ−８９９８７１は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（５０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および市販の（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１２．８ｍｇ、２７％）。
[0207] 実施例ＥＲ−８９９８７４は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（５０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および市販の（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（７．８ｍｇ、１７％）。
[0208] 実施例ＥＲ−８９００１７は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１３．４ｍｇ、４６％）。
[0209] 実施例ＥＲ−８９００１９は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１１．７ｍｇ、４０％）。
[0210] 実施例ＥＲ−８９００２０は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１４ｍｇ、４６％）。
[0211] 実施例ＥＲ−８９００２４は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（４−（（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１１．５ｍｇ、３６％）。
[0212] 実施例ＥＲ−８９００２７は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（４−（ベンジルカルバモイル）−３−クロロフェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１２．３ｍｇ、３４％）。
[0213] 実施例ＥＲ−８９００２８は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（３−クロロ−４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１８．１ｍｇ、５５％）。
[0214] 実施例ＥＲ−８９００２９は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（３−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１５．４ｍｇ、４９％）。
[0215] 実施例ＥＲ−８９００３５は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（２．９ｍｇ、９％）。
[0216] 実施例ＥＲ−８９００４３は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（５．６ｍｇ、１９％）。
[0217] 実施例ＥＲ−８９００４４は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１３．７ｍｇ、４２％）。
[0218] 実施例ＥＲ−８９００５０−００は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１５．４ｍｇ、５２％）。
[0219] 実施例ＥＲ−８９１０２９−００は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（９ｍｇ、３１％）。
[0220] 実施例ＥＲ−８９１０４３は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（１，７−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１８ｍｇ、６１％）。
[0221] 実施例ＥＲ−８９１０４４は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１４．３ｍｇ、４８％）。
[0222] 実施例ＥＲ−８９１０４７は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１８．１ｍｇ、６１％）。
[0223] 実施例ＥＲ−８９１０５８は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（１３．８ｍｇ、４３％）。
[0224] 実施例ＥＲ−８９２９０８は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および市販の（４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（７ｍｇ、２１％）。
[0225] 実施例ＥＲ−８９２９３１は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−５（３２．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および市販の（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（２．７０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを用いたＬＣＭＳにより精製すると、所望の生成物が得られた（５．５ｍｇ、１８％）。
[0226] 項目Ｃ．１（臭化物からのクロス−カップリングにより調製した化合物）
[0227] 化合物Ｃ−９
[0228] 酢酸（２０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモピラゾールＣ−８（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジケトンＣ−２（５．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱した。１時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＩＰＡにより希釈した。この混合物中で黄色沈殿物が形成し、これをろ過により採集した。静置すると、さならる沈殿物が母液中で形成した。合わせた収穫物を採集し、真空下で乾燥すると化合物Ｃ−９が黄色固体として３．８９ｇ（９．６７ｍｍｏｌ、収率４８％）得られた。
[0229] 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.99 (s, 3H) 4.05 (s, 3H) 6.85 (s, 1H) 7.00 (d, J=8.47Hz, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.62 (dd, J=8.45, 2.16Hz, 1H) 7.80 (d, J=2.14Hz, 1H)
[0230] MS (M+H+) 402.2
[0231] 化合物 Ｃ−１０
[0232] 化合物Ｃ−９（１．１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この時点で、追加の水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ）を加え、この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。酢酸（１．５６ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れた。沈殿した白色固体をろ過により採集して水により洗浄し、減圧下で乾燥すると、化合物Ｃ−１０がオフホワイト固体として６６７ｍｇ（１．６４ｇ、収率６０％）得られた。
[0233] 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.34-2.37 (m, 1H) 2.49 (m, 1H) 3.86 (s, 1H) 3.91 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 4.40 (dd, J=11.75, 2.44Hz, 1H) 4.82 (dt, J=11.32, 5.73Hz, 1H) 5.51 (s, 1H) 6.80-6.91 (m, 2H) 6.93-7.00 (m, 1H)
[0234] MS (M+H+) 406.4
[0235] 実施例ＥＲ−８８９９２５は、実施例ＥＲ−８９００３５のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−１０（３７．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および市販のイソキノリン−５−イルボロン酸（２．５０当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（９．９ｍｇ、２４％）。
[0236] 合成実施例−項目Ｄ
[0237] ５−（５−３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノニトリル（Ｄ−３）
[0238] バイアルに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（１．９５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ），ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．２６１ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８３３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９５ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルおよび内容物に窒素を流した後、脱気した１：１トルエン／エタノール（２０ｍＬ）の溶液を加えてバイアルを密封し、２日間、８０℃に加熱した。得られたものに酢酸エチルを加え、明黄色沈殿物をろ過により採集し、高真空下で乾燥した（１．１３ｇ、６３％）。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
[0239] 1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm 4.00 (3H), 4.06 (3H), 7.02 (2H), 7.21 (1H), 7.66 (2H), 7.84 (2H), 8.5 (1H), 9.33 (1H).
[0240] MS (M+H+) 426.0.
[0241] ５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノニトリル（Ｄ−４）
[0242] エタノール（２３．０ｍＬ）中の５−（５−３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノニトリル（１．０３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、その後、この反応混合物を室温まで冷却して一晩撹拌した。酢酸（１．４０ｍＬ）、次いで１．０Ｎ塩酸溶液（４８．６ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーションを用いてこの混合物を濃縮した。ジクロロメタンを残さに加え、ろ過した。ロータリーエバポレーションによりろ液を濃縮すると、粗生成物が明茶色発泡体として得られた（０．６９４ｇ、６６％）。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
[0243] 1H NMR (400MHz DMSO-d6) δ ppm 2.13 (1H), 2.46 (1H), 3.77 (6H), 4.48 (1H), 5.36 (1H), 5.97 (1H), 6.98 (3H), 7.08 (1H), 8.08 (1H), 8.28 (1H), 9.05 (1H).
[0244] MS (M+H+) 430.0.
[0245] ５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（Ｄ−５）
[0246] ５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノニトリル（０．６９４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に水中の４．００Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．０２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３時間加熱還流した。１．０Ｎ塩酸溶液（１１．３ｍＬ）を加え、明茶色沈殿物をろ過し、多量の水によりすすぎ、空気／真空下で３０分間、次に高真空下で４８時間乾燥すると、明茶色固体が得られた（０．５３５ｇ、７４％）。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
[0247] 1H NMR (400MHz DMSO-d6) δ ppm 2.13 (1H), 2.46 (1H), 3.76 (3H), 3.79 (3H), 4.48 (1H), 5.35 (1H), 6.00 (1H), 6.99 (3H), 7.08 (1H), 8.11 (1H), 8.32 (1H), 9.04 (1H).
[0248] MS (M+H+) 449.01
[0249] ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ−６）
[0250] ５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（４５８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３５μｌ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、得られた明茶色沈殿物をろ過により採集した（０．５３８５ｇ）。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１５％〜１００％）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３２ｍｇ、５４％）が明黄色固体として得られた。
[0251] 1H NMR (400MHz CD3OD) δ ppm 1.46 (9H), 2.2 (1H), 2.5 (1H), 3.50 (8H), 3.73 (1H), 3.82 (6H), 4.45 (1H), 5.08 (1H), 5.91 (1H), 7.02 (3H), 7.62 (1H), 8.23 (1H), 8.92 (1H).
[0252] MS (M+H+) 617.2.
[0253] （５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（ＥＲ−８９７５６０）
[0254] 化合物Ｄ−６（６６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４（項目Ａ）のそれと同様の方法で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．２ｍｇ、収率１４％）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．２ｍｇ、収率１４％）が得られた。
[0255] ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５Ｓ，７Ｒ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１．８４ｍＬ）を加えた。この反応物を１時間４０℃に加熱した。この反応混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮し、トルエンと共沸すると、ＥＲ−８９７５６０が淡黄色固体（９１ｍｇ、収率１０６％）として得られた。
[0256] 実施例ＥＲ−８９７０９７は、実施例Ｄ−４のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−９（５００ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）および市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６１ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｂｏｃ保護ＥＲ−８９７０９７が得られた（４６０ｍｇ、収率７３％）。このＢｏｃ保護生成物（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の脱保護は、ＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施し、ＥＲ−８９７０９７（８０ｍｇ、収率９９％）が得られた。（ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．４９分（Ｍ＋１）＋４０９．０８、条件ＩＩ）。
[0257] 実施例ＥＲ−８９７２６９
[0258] 化合物ＥＲ−８９７０９７（９４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４（項目Ａ）のそれと同様の方法で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、異性体ＥＲ−８９７２６９の一方が得られた（１５ｍｇ、収率１６％、＞９５％ｅｅ）。
[0259] 実施例ＥＲ−８９７１０５は、実施例Ｄ−４のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−９（５００ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）および市販の４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６３ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｂｏｃ保護ＥＲ−８９７１０５が得られた（３１２ｍｇ、収率４４％）。このＢｏｃ保護生成物（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の脱保護は、ＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施し、ＥＲ−８９７１０５（７１ｍｇ、収率８６％）が得られた。
[0260] ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．４８分（Ｍ＋１）＋４７７．０９、条件ＩＩ。
[0261] 実施例ＥＲ−８９７２１４およびＥＲ−８９７２１５
[0262] 化合物ＥＲ−８９７１０５（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４（項目Ａ）のそれと同様の方法で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、ＥＲ−８９７２１４（１９ｍｇ、収率３９％、＞９５％ｅｅ）およびＥＲ−８９７２１５（１９ｍｇ、３９％収率、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0263] 実施例ＥＲ−８９７３８１は、実施例Ｄ−４のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−４（５００ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）および市販の４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２１ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｂｏｃ保護ＥＲ−８９７３８１が得られた（３１１ｍｇ、収率５０％）。このＢｏｃ保護生成物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱保護は、ＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施し、ＥＲ−８９７３８１（７５ｍｇ、収率９０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．５２分（Ｍ＋１）＋４８９．２１、条件ＩＩ）。
[0264] 実施例ＥＲ−８９７７１４およびＥＲ−８９７７１５
[0265] 化合物ＥＲ−８９７３８１（７１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４（項目Ａ）のそれと同様の方法で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、ＥＲ−８９７７１４（２７ｍｇ、収率３８％、＞９５％ｅｅ）およびＥＲ−８９７７１６（３０ｍｇ、４２％収率、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0266] 実施例ＥＲ−８９７４０５は、実施例Ｄ−４のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−４（５００ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）および市販の４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１９ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｂｏｃ保護ＥＲ−８９７４０５が得られた（３１１ｍｇ、収率６５％）。このＢｏｃ保護生成物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱保護は、ＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施し、ＥＲ−８９７４０５（７２ｍｇ、収率８７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．４５分（Ｍ＋１）＋４８９．０４、条件ＩＩ。
[0267] 実施例ＥＲ−８９７７１６およびＥＲ−８９７７１７
[0268] 化合物ＥＲ−８９７４０５（７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４（項目Ａ）のそれと同様の方法で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、ＥＲ−８９７７１６（２３ｍｇ、収率３３％）およびＥＲ−８９７７１７（２３ｍｇ、３３％収率）が得られた。
[0269] 実施例ＥＲ−８９７７６５は、実施例Ｄ−４のそれと同様の方法で、化合物Ｃ−４（４３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および市販の（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｂｏｃ保護ＥＲ−８９７７６５が得られた（１６１ｍｇ、収率４３％）。このＢｏｃ保護生成物（１６１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の脱保護は、ＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施し、ＥＲ−８９７７６５（１３１ｍｇ、収率９８％）が得られた。
[0270] 実施例ＥＲ−８９５８０９は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、化合物Ｄ−５（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率７２％）が得られた。次に、この中間体（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９５８０９が得られた（１６ｍｇ、収率９８％）。
[0271] 実施例ＥＲ−８９５８１０は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、化合物Ｄ−５（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率９２％）が得られた。次に、この中間体（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９５８１０が得られた（２１ｍｇ、収率１００％）。正確な質量の計算値：５１６．２１。測定値：５１７．５。
[0272] 実施例ＥＲ−８９６１３３は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、化合物Ｄ−５（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の４−（５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率２９％）が得られた。次に、この中間体（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６１３３が得られた（５．３ｍｇ、収率９２％）。
[0273] 実施例ＥＲ−８９６１３４は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、化合物Ｄ−５（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および市販の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の４−（５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３３％）が得られた。次に、この中間体（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６１３４が得られた（５．８ｍｇ、収率８７％）。
[0274] 実施例ＥＲ−８９６１３５は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、化合物Ｄ−５（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３３％）が得られた。次に、この中間体（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６１３５が得られた（６．５ｍｇ、収率９７％）。
[0275] 実施例ＥＲ−８９６１３６は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、化合物Ｄ−５（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３３％）が得られた。次に、この中間体（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６１３６が得られた（６．１ｍｇ、収率９１％）。
[0276] 実施例ＥＲ−８９６１３３７は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、Ｄ−５（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および市販のプロパン−２−アミン（８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から調製し、所望の生成物ＥＲ−８９６１３７（５ｍｇ、収率３１％）が得られた。
[0277] ４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリン酸を、実施例Ｄ−５のそれと同様の方法で調製した（１０１ｍｇ、収率２９％）。
[0278] 実施例ＥＲ−８９７０３４は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４４％）が得られた。次に、この中間体（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９７０３４が得られた（１２．２ｍｇ、収率９８％）。
[0279] 実施例ＥＲ−８９７０３６は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４３％）が得られた。次に、この中間体（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９７０３６が得られた（１２ｍｇ、収率９６％。
[0280] 実施例ＥＲ−８９７０３７は、実施例Ｄ−６のそれと同様の方法で、４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の４−（４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率４０％）が得られた。次に、この中間体（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９７５６０のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９７０３７が得られた（１１ｍｇ、収率９０％）。
[0281] 合成実施例−項目Ｆ
[0282] 化合物Ａ−７のそれと同様の方法で、４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（化合物Ａ−２、５．３１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および市販の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン（８．１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）により、化合物Ｆ−１が得られた（９．８４ｇ、収率７７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４０７．３。
[0283] 化合物Ｆ−２（９．８ｇ、収率９９％）は、化合物Ａ−８のそれと同様の方法で、Ｆ−１（９．８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４還元により得られた。
[0284] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.17-2.39 (m, 2H) 3.83-3.85 (m, 3H) 3.85-3.88 (m, 3H) 4.47 (dd, J=10.87, 2.29Hz, 1H) 4.66-4.81 (m, 1H) 5.86 (s, 1H) 6.60 (t, J=55.00Hz, 1H) 6.97 (d, J=7.97Hz, 1H) 7.01-7.07 (m, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.66-7.76 (m, 2H) 7.91 (d, J=8.13Hz, 2H). MS (M+H+) 411.7.
[0285] 化合物Ｆ−３（９．４ｇ、収率１００％）は、化合物Ａ−９のそれと同様の方法で、Ｆ−１（８．９４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の加水分解により得られた。
[0286] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.21-2.37 (m, 2H) 3.80-3.82 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 4.46 (dd, J=10.83, 2.56Hz, 1H) 6.60 (t, J=55.00Hz, 1H) 6.95 (d, J=8.28Hz, 1H) 7.00-7.04 (m, 1H) 7.08 (d, J=1.91Hz, 1H) 7.81 (m, J=8.35Hz, 2H) 8.00 (m, J=8.39Hz, 2H). MS (M+H+) 431.4.
[0287] ５ｍＬのスクリューキャップ型反応管に、化合物Ｆ−３ ４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（１．９９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．８１５ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルにより希釈して水により洗浄し、０．１Ｎ水性塩酸により洗浄し、水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、真空で濃縮すると茶色固体が得られた。この物質を、ヘプタン：酢酸エチルのグラジエント０〜９０％によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有しているフラクションを合わせて真空で濃縮すると、オフホワイト固体が得られた。次に、得られた固体をエタノール（１０．０ｍｌ）およびジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１０．０ｍｌ、４０．００ｍｍｏｌ）にとり、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮すると、化合物ＥＲ−８９４４６６が黄色固体（１．９１ｇ、収率７７％）として得られた
[0288] ＥＲ−８９００４４と同様の方法で、ＨＰＬＣによりＥＲ−８９４４６６（１．９１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をキラル分割すると、ＥＲ−８９５３０２（５３８ｍｇ、収率５６％、＞９５％ｅｅ）およびＥＲ−８９５３０３（６７１ｍｇ、収率７０％、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0289] 化合物Ａ−１４のそれと同様の方法で、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（９．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン（２５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）により、化合物Ｆ−４である、７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−オール（３０．６ｇ、９５ｍｍｏｌ、収率９５％）が得られた。
[0290] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.87-3.90 (m, 3H) 3.90-3.93 (m, 3H) 5.94 (s, 1H) 7.06 (d, J=8.39Hz, 1H) 7.29 (t, J=53.00Hz, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.67 (dd, J=8.43, 1.45Hz, 1H) 7.77 (d, J=1.75Hz, 1H). MS (M+H+) 323.3.
[0291] ＤＭＦ（５．００ｍｌ）およびＴＨＦ（２５．０ｍｌ）中の化合物Ｆ−４ ７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−オール（３．２１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で水素化ナトリウム（０．４８０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を少量の小分けにして加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（４．２８ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を少量の小分けにして加え、この混合物を室温にした。１時間後、この反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ入れると、白色沈殿物が生じ、この沈殿物をろ過して水により洗浄した。この粗生成物をＩＰＡ中で懸濁し、約７０℃に加熱して、室温まで冷却した。得られた白色沈殿物を追加のＩＰＡにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、化合物Ｆ−５である７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートが白色固体として得られた（２．８５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率６２．９％）。
[0292] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.89 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.70 (s, 1H) 7.07 (d, J=8.50Hz, 1H) 7.17-7.27 (m, 2H) 7.29-7.38 (m, 1H) 7.78 (dd, J=8.51, 2.14Hz, 1H) 7.82-7.89 (m, 2H). MS (M+H+) 454.4.
[0293] 化合物Ｆ−６（２７．２ｇ、収率７７％）は、化合物Ａ−１６のそれと同様の方法で、化合物Ｆ−５（３５．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４還元により得られた。
[0294] 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.14-2.32 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 4.44 (dd, J=11.06, 2.67Hz, 1H) 4.53-4.66 (m, 1H) 5.28 (s, 1H) 6.40 (t, J=2.49Hz, 1H) 6.91-6.94 (m, 1H) 6.96-7.00 (m, 1H) 7.03 (d, J=1.94Hz, 1H). MS (M+H+) 458.1.
[0295] 実施例ＥＲ−８９５０８８−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５３０５（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（９．３ｍｇ、２９％）。
[0296] 実施例ＥＲ−８９５１１６は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５３０５（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（３６．５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１６ｍｇ、５２％）。
[0297] 実施例ＥＲ−８９５０８９は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５３０５（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（３６．７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（７．１ｍｇ、２３％）。
[0298] 実施例ＥＲ−８９５０９０は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５３０５（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３８．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１８．１ｍｇ、５７％）。
[0299] 実施例ＥＲ−８９５１１５は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５３０５（２５．６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３１．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（３．５ｍｇ、１１％）。
[0300] 実施例ＥＲ−８９５７４５は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５３０５（２６．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および市販のヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１８．１ｍｇ、５３％）。
[0301] 実施例ＥＲ−８９５０９１−０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２．５ｍｇ、８％）。
[0302] 実施例ＥＲ−８９５０９２は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（５．２ｍｇ、１６％）。
[0303] 実施例ＥＲ−８９５０９３は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１０．３ｍｇ、３２％）。
[0304] 実施例ＥＲ−８９５０９４は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（７．４ｍｇ、２３％）。
[0305] 実施例ＥＲ−８９５０９６は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２４．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１３．９ｍｇ、４３％）。
[0306] 実施例ＥＲ−８９５０９７は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２１．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１７．３ｍｇ、５６％）。
[0307] 実施例ＥＲ−８９５０９８は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２１．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１８．５ｍｇ、６０％）。
[0308] 実施例ＥＲ−８９５１０１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（９ｍｇ、２８％）。
[0309] 実施例ＥＲ−８９５０９９は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１４．１ｍｇ、４１％）。
[0310] 実施例ＥＲ−８９５１０２は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１７．２ｍｇ、５６％）。
[0311] 実施例ＥＲ−８９５１０４は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１７．１ｍｇ、５４％）。
[0312] 実施例ＥＲ−８９５１０は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１５．８ｍｇ、５０％）。
[0313] 実施例ＥＲ−８９５１０６は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１４．９ｍｇ、４７％）。
[0314] 実施例ＥＲ−８９５１０７は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２４．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１４．２ｍｇ、４４％）。
[0315] 実施例ＥＲ−８９５１０９は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２１．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１７．７ｍｇ、５７％）。
[0316] 実施例ＥＲ−８９５１１２は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１４．４ｍｇ、４６％）。
[0317] 実施例ＥＲ−８９５１１１は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２２．７ｍｇ、６３％）。
[0318] 実施例ＥＲ−８９５７３１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物３−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２２．１ｍｇ、７０％）。
[0319] 実施例ＥＲ−８９５７３２は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物３−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２２ｍｇ、７０％）。
[0320] 実施例ＥＲ−８９５７３３は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物３−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３４．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２６．５ｍｇ、８５％）。
[0321] 実施例ＥＲ−８９５７３４は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物３−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３６．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２３．４ｍｇ、７５％）。
[0322] 実施例ＥＲ−８９５７３９は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物３−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３７．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２２．９ｍｇ、７３％）。
[0323] 実施例ＥＲ−８９５７４０は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物３−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３４．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２３．１ｍｇ、７３％）。
[0324] 実施例ＥＲ−８９５７４４は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物３−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販のヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２６．５ｍｇ、８２％）。
[0325] 実施例ＥＲ−８９５７４１は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物３−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販の３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（５．５ｍｇ、１６％）。
[0326] 実施例ＥＲ−８９５７１８は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２１．４ｍｇ、６８％）。
[0327] 実施例ＥＲ−８９５７１９は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２９．８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２１．６ｍｇ、６９％）。
[0328] 実施例ＥＲ−８９５７２０は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２８．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２１．７ｍｇ、６９％）。
[0329] 実施例ＥＲ−８９５７２１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３１．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２０．２ｍｇ、６４％）。
[0330] 実施例ＥＲ−８９５７２２は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４１．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２１ｍｇ、６７％）。
[0331] 実施例ＥＲ−８９５７２３は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２０．５ｍｇ、６４％）。
[0332] 実施例ＥＲ−８９５７２５は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４３．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１９．８ｍｇ、６５％）。
[0333] 実施例ＥＲ−８９５７２６−は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３１．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２０．６ｍｇ、６７％）。
[0334] 実施例ＥＲ−８９５７２９は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２９．９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１９．６ｍｇ、６２％）。
[0335] 実施例ＥＲ−８９５７３０は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販のヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２３．９ｍｇ、７４％）。
[0336] 実施例ＥＲ−８９５７５５は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２８．３ｍｇ、８９％）。
[0337] 実施例ＥＲ−８９５７２７は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物４−（７−（ジフルオロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（２２．３ｍｇ、６５％）。
[0338] 実施例ＥＲ−８９６０５９は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（１０．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および市販の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１１．２ｍｇ、８７％）。
[0339] 実施例ＥＲ−８９６０６０は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１９．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１２．３ｍｇ、９５％）。
[0340] 実施例ＥＲ−８９６０６１は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１６．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１２．２ｍｇ、９４％）。
[0341] 実施例ＥＲ−８９６０６２は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２３．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１０．７ｍｇ、８３％）。
[0342] 実施例ＥＲ−８９６０６３は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１０．９ｍｇ、８４％）。
[0343] 実施例ＥＲ−８９６０６４は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１０．３ｍｇ、７８％）。
[0344] 実施例ＥＲ−８９６０６７は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１５．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（９．９ｍｇ、７７％）。
[0345] 実施例ＥＲ−８９６０６８は、実施例ＥＲ−８９４４６３のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（２５．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および市販のヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１２．３ｍｇ、９３％）。
[0346] 実施例ＥＲ−８９６０７１は、実施例ＥＲ−８９５０８０のそれと同様の方法で、化合物ＥＲ−８９５４３５（２５．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および市販の３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、所望の生成物が得られた（１８．６ｍｇ、５１％）。
[0347] 合成実施例−項目Ｇ
[0348] ＥＲ−８９３９９３の調製
[0349] ５００ｍＬのフラスコに４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．７８ｇ、４２ｍｍｏｌ）、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１０．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．４１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）を投入した。この反応混合物を１５分間、窒素で脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４．３３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密封し、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）の間に分配した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により逆抽出した（２×）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥してろ過し、濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、黒色固体の不純物をろ過により除去した。所望の生成物を含有しているろ液を減圧下で濃縮し、ＩＰＡ１５０ｍＬ中に懸濁して７０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却した。緑色沈殿物をろ別し、ＩＰＡによりすすぎ、真空ポンプで乾燥した。５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．５０ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、収率４７．２％）。
[0350] ２５ｍＬフラスコ中、窒素雰囲気下、２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニルメタンスルホンアミド（１８６９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴＨＦ中の１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（５．２３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にゆっくり温めながら、この混合物を一晩撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチした。次に、この混合物をＭＴＢＥにより抽出した（×３）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥してろ過し、濃縮した。位置異性体である（ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）の混合物が淡黄色オイルとして得られた（３９７ｍｇ、収率４４％）。
[0351] ５〜１０ｍＬマイクロ波用バイアルに、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとの混合物であり、合計は３９６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌである）、炭酸カリウム（７９２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、水（２．０ｍｌ）、およびＴＨＦ（４．５ｍｌ）を投入した。この反応混合物を１５分間、窒素で脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密封し、９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２〜１００％で溶出したシリカ−ゲル（カラムInterchim４０ｇ、３０μＭ）上で精製した。位置異性体である（ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）の混合物が黄色固体（１４２ｍｇ、収率２４％）として得られた。
[0352] ＥＲ−８９６９９３の合成
[0353] エタノール（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（位置異性体ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとの混合物であり、合計は５０ｍｇ、．０９６ｍｍｏｌである）の懸濁液に、室温でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０．９４ｍｇ、．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を６０分間８０℃に加熱した。酢酸エチルを加えた。続いて、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次にブラインにより洗浄した。
[0354] 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥してろ過し、濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２〜１００％で溶出したシリカ−ゲル（カラムInterchim２５ｇ、３０μＭ）上で精製した。位置異性体である（ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）の混合物が白色固体（３８ｍｇ、収率７５％）として得られた。
[0355] ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（位置異性体ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとの混合物であり、合計は３４ｍｇ、．０６５ｍｍｏｌである）をエタノール（０．５ｍｌ）およびジオキサン中の４．００Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）に溶解し、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。トルエン１ｍＬを加えた。この反応混合物を濃縮した。
[0356] この生成物を真空ポンプで乾燥すると、最終生成物がＨＣｌ塩（位置異性体５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩、および５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩の混合物）（ＥＲ−８９６９９３）として２９ｍｇ得られた。
[0357] ＥＲ−８９６９９４の合成
[0358] ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（位置異性体ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとの混合物であり、合計は６０ｍｇ、．１１６ｍｍｏｌである）をメタノール（２．５ｍｌ）に溶解した。Ｈ−Ｃｕｂｅ（Ｈ２で充満、１ｍＬ／分、サイズ小（３０ｍｍ）、炭素担持１０％パラジウム、ＣａｔＣａｒｔ）を使用して、この溶液を室温で２．５時間、水素により処置した。トルエン１ｍＬを加えた。溶媒を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２〜１００％で溶出したシリカ−ゲル（カラムInterchim２５ｇ、３０μＭ）上で精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率５９％）が白色固体として得られた。
[0359] ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸（２９ｍｇ、．０５５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍｌ）およびジオキサン中の４．００Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）中に溶解し、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。トルエン１ｍＬを加えた。この反応混合物を濃縮した。この生成物を真空ポンプで乾燥すると、最終生成物がＨＣｌ塩（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−メチルピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩、ＥＲ−８９６９９４）として２５ｍｇ得られた。
[0360] 実施例ＥＲ−８９７０９０
[0361] 実施例ＥＲ−８９７０９０は、脱保護工程をＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施したことを除いて、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０７ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）（市販の４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した）からＥＲ−８９６９９３のそれと同様の方法（項目Ｇ）で調製し、ＥＲ−８９７０９０が得られた（９６ｍｇ、収率２６％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．４９分（Ｍ＋１）＋４２３．０６、条件ＩＩ。
[0362] 化合物ＥＲ−８９７０９０（９４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４（項目Ａ）のそれと同様の方法で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、異性体ＥＲ−８９７２１２の１つが得られた（１７ｍｇ、収率１８％）。
[0363] 実施例ＥＲ−８９７１３０は、脱保護工程をＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施したことを除いて、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４９３ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）（市販の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した）からＥＲ−８９６９９３のそれと同様の方法（項目Ｇ）で調製し、ＥＲ−８９７１３０が得られた（６８ｍｇ、収率３１％）。
[0364] 実施例ＥＲ−８９７１４２は、脱保護工程をＥＲ−８８７０８４のそれと同様の方法（項目Ｂ）で実施したことを除いて、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４８９ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、および４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘクス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１８８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）（市販の（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した）からＥＲ−８９６９９３のそれと同様の方法（項目Ｇ）で調製し、ＥＲ−８９７１４２が得られた（１１１ｍｇ、収率４８％）。（ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．５７分（Ｍ＋１）＋４２３．０６、条件ＩＩ）。
[0365] 実施例ＥＲ−８９７３６４およびＥＲ−８９７３６５
[0366] 化合物ＥＲ−８９７０９０（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４（項目Ａ）のそれと同様の方法で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、ＥＲ−８９７３６４（４ｍｇ、収率４％、＞９５％ｅｅ）およびＥＲ−８９７３６５（６．４ｍｇ、収率６％、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0367] 実施例ＥＲ−８９７５４７
[0368] ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
[0369] Ｐｄ−Ｃカートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ（Ｈ２を５０ｂａｒに制御、流速１．０ｍｌ／分）を用いて、１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（１．６３ｇ、８．０１８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９２５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌ溶液を水素化した。この反応混合物を１２時間再循環した。Ｈ−Ｃｕｂｅをメタノールで徹底的に洗浄した後、この溶媒を蒸発させて得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１．５ｇ、８８％）が得られた。
[0370] 実施例ＥＲ−８９７５４７は、脱保護工程をＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施したことを除いて、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４８８ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）（３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した）からＥＲ−８９６９９３のそれと同様の方法（項目Ｇ）で調製し、ＥＲ−８９７５４７が得られた（６８ｍｇ、収率３１％）。
[0371] 実施例ＥＲ−８９７５９７は、脱保護工程をＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施したことを除いて、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４７５ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、および市販の４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）からＥＲ−８９６９９３のそれと同様の方法（項目Ｇ）で調製し、ＥＲ−８９７５９７が得られた（３２ｍｇ、収率９％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．７２分（Ｍ＋１）＋４８６．９５、条件ＩＩ。
[0372] 実施例ＥＲ−８９７８１４およびＥＲ−８９７８１５
[0373] 化合物ＥＲ−８９７５９７（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４のそれと同様の方法（項目Ａ）で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、ＥＲ−８９７８１４（７ｍｇ、収率３５％、＞９５％ｅｅ）およびＥＲ−８９７８１５（３ｍｇ、収率１５％、＞９５％ｅｅ）が得られた。
[0374] 実施例ＥＲ−８９７７２８
[0375] ９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ベンジルの調製
[0376] ４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．１７ｇ、２０．９０７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３９８ｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０．０ｍｌ、３３４．１３６ｍｍｏｌ）中、７０℃で撹拌した。ブタ−３−エン−２−オン（３．７６ｍｌ、４１．８１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、ディーン−スタークトラップにより水を除去しながら、一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して溶媒蒸発させた。得られたオイルをＢｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、２５０ｇ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ１０％〜５０％）により精製すると、表題化合物（３．５８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、収率５７．２％）が得られた。
[0377] ９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
[0378] Ｐｄ−Ｃカートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ（Ｈ２充満、流速１．０ｍｌ／分）を使用して、９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ベンジル（１．２６ｇ、４．２０９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．４７ｍｌ、１０．５２２ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌ溶液を水素化した。この反応混合物を５時間再循環した。Ｈ−Ｃｕｂｅをメタノールで徹底的に洗浄した後、この溶媒を溶媒蒸発させて得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（６８１ｍｇ、６１％）が得られた。
[0379] 実施例ＥＲ−８９７７２８は、脱保護工程をＥＲ−８８７０８４（項目Ｂ）のそれと同様の方法で実施したことを除いて、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４８９ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル９−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−３−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）（９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した）から、ＥＲ−８９６９９３のそれと同様の方法（項目Ｇ）で調製し、ＥＲ−８９７７２８が得られた（９１ｍｇ、収率２６％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．６７分（Ｍ＋１）＋４７７．１３、条件ＩＩ。
[0380] 実施例ＥＲ−８９７８５１
[0381] 化合物ＥＲ−８９７７２８（８５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、ＥＲ−８９００４４のそれと同様の方法（項目Ａ）で、その構成要素である鏡像異性体に分割すると、異性体ＥＲ−８９７８５１の１つが得られた（２８ｍｇ、収率３３％）。
[0382] 実施例ＥＲ−８９０９７８は、実施例ＥＲ−８９６９９３のそれと同様の方法で、化合物Ｇ２（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および市販の４−ブロモ−２−クロロピリジンから調製し、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３１１ｍｇ、収率５４％）が得られ、続いてＮａＢＨ４還元した（この物質３００ｍｇで実施した）。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた（２７７ｍｇ、収率９２％）。
[0383] 合成実施例−項目Ｈ
[0384] 調製１：１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジン
[0385] アセトン（１００ｍＬ）を４５分間かけて滴下（シリンジポンプ）してＮ−メチルヒドラジン（２０ｍＬ）により処置し、この反応溶液を室温で４５分間撹拌した。次に、この反応溶液を５５℃でさらに１５分間加熱し、室温まで冷却して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してロータリーエバポレーションにより４０℃以下で濃縮した。次に、粗生成物を１１０〜１２２℃で蒸留により精製し、表題化合物が無色オイルとして得られた（１４．２ｇ、４３．９％）。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.58 (s, 3H), 1.72, (s, 3H), 2.63, (s, 3H), 5.21, (br s, 1H).
[0386] 調製２：３−（エトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン
[0387] アセチルアセトン（４０ｍＬ）、オルトギ酸エチル（９５．４ｍＬ）、および無水酢酸（５４．２ｍＬ）の溶液を、１時間加熱還流（１５０℃）した。この反応溶液を室温まで冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを直接施した（E.Merckシリカゲル（約１２０ｇ）；溶出液：１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の５％ＥｔＯＨ）。純粋な生成物を含有しているフラクションを、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮すると、表題化合物が粘ちょうな暗赤色オイルとして得られた（１０．４ｇ、１７．０％）。
[0388] 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.36, (t, 3H), 2.28, (s, 3H), 2.35, (s, 3H), 4.22, (q, 2H), 7.67, s, 1H).
[0389] 調製３：３−（（１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル）メチレン）ペンタン−２，４−ジオン
[0390] ３−（エトキシメチレン）ペンタン−２，４−ジオン（調製２、８．６ｇ）をエーテル（３０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却した。次に、この反応溶液を、５分間かけて滴下した１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジン（調製１、４．８ｇ）でゆっくりと処置し、その後、温めて室温で一晩撹拌した。この反応溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：ＥｔＯＡｃ中の２０％ＥｔＯＨ）により、直接精製すると、表題化合物が明赤色固体（９．１ｇ、８４．０％）として得られた。
[0391] 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.82, (s, 3H), 1.89, (s, 3H), 2.05, (s, 6H), 3.07, (s, 3H), 7.40, (s, 1H).
[0392] 調製４：１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
[0393] ３−（（１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル）メチレン）ペンタン−２，４−ジオン（調製３、９．１ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水中の１Ｍ塩化水素（２０ｍＬ）により処置した。この反応溶液を室温で１５分間撹拌した。次に、この反応溶液を真空下、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、全体積をおよそ２０ｍＬにした。次に、この反応溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４５ｍＬ）により処置し、塩化メチレンにより抽出した（４ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空で濃縮すると、表題化合物が明オレンジ色固体として得られた（６．２ｇ、９７％）。
[0394] 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.37, (s, 3H), 2.45, (s, 3H), 3.84, (s, 3H), 7.75, (s, 1H)
[0395] 調製５：１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタ−２−エン−１−オン
[0396] １−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（調製４、４．４６ｇ）をメタノール（２１ｍＬ）に溶解し、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（１１．０７ｍＬ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、酢酸、トリフルオロ−、エチルエステル（７．７０１ｍＬ）を加えた。この混合物を７５℃で加熱還流し、１９時間撹拌した。この反応溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中の５％ＥｔＯＨ、次にＥｔＯＡｃ中２０％ＥｔＯＨ）により、直接精製すると、表題化合物（互変異性体）が明赤色発泡性固体（７．０ｇ、９２．３％）として得られた。
[0397] 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.33 (s, 3H), 3.76, (s, 3H), 6.10, (s, 1H), 7.84, (s, 1H)
[0398] 調製６：３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
[0399] ３，４，５−トリブロモピラゾール（６０ｇ）の酢酸（９００ｍＬ）溶液に、１０℃で硝酸（２１ｍＬ）（９０％、発煙）を加えた。次に、無水酢酸（３００ｍＬ）を２０分間かけて加えた。この反応溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷上に注ぐと、白色沈殿物が生じた。この沈殿物をろ別し、水（２００ｍＬ）により洗浄した。次にろ過した沈殿物をトルエン（７５０ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水してろ過した。次に、このトルエン溶液に１Ｈ−ピラゾール、３，５−ジメチル−（２０ｇ）を加え、この溶液を２０分間、加熱還流した。この反応溶液を冷却し、真空で濃縮した。この粗生成物をヘプタンにより粉末にすると、得られた沈殿物はＴＬＣにより大部分の生成物を含有しており、これをろ過して真空で乾燥した。粗表題化合物をさらに精製することなく続けた（７１．７ｍｇ、６７．６％）。
[0400] この中間体である３，４−ジブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６９ｇ）を酢酸エチル（６００ｍＬ）およびエタノール（３００ｍＬ）中、塩化第一スズ二水和物（１３５ｇ）と共に１１０℃で４５分間還流することにより還元した。黄色の均一反応溶液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（８００ｍＬ）中の、激しく撹拌した炭酸水素ナトリウム（３３ｇ）溶液にゆっくりと注ぎ入れた。得られたスラリーにセライト（３０ｇ）を加え、このスラリーをセライト床によりろ過した。ろ過ケーキを追加の酢酸エチル（６００ｍＬ）により洗浄した。次に、有機溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して真空で濃縮すると粗生成物がオレンジ色オイルとして得られた。次に、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、Quad25；溶出液：塩化メチレン中の６％ＥｔＯＨ）によって精製した。これにより表題化合物が明ベージュ色固体として得られた（１３．２ｇ、３２％）。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 5.20, (m, 3H), 11.60, (br s, 1H).
[0401] 調製７：２−ブロモ−５−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
[0402] 封管中、１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタ−２−エン−１−オン（調製５、１．７ｇ）および３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（調製６、１．１８ｇ）を酢酸（５２．６１ｍＬ）中、１２０℃で一晩加熱した。この反応溶液を室温まで冷却し、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れると、白色沈殿物が生じた。この沈殿物をろ過し、多量の水で洗浄した。次に、この沈殿物を採集し、真空で乾燥すると、表題化合物が白色粉末として得られた（１．９ｇ、７３．１％）。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.47 (s, 3H), 3.79, (s, 3H), 6.95, (s, 1H), 7.73, (s, 1H), 8.67, (s, 1H).
[0403] 調製８：２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
[0404] エタノール（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（調製７、１．８ｇ）の懸濁液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（４７２ｍｇ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、ｐＨ＝２．０に到達するまで、この反応溶液を氷冷した１Ｎ ＨＣｌに非常にゆっくりと加え、残存しているいかなるテトラヒドロホウ酸ナトリウムもクエンチした。次に、この溶液を高真空下で濃縮し、大部分のエタノールを除去した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、中性ｐＨ（７．０）に達するまで、上記の酸性溶液にゆっくりと加えると、白色沈殿物が形成した。この沈殿物をろ別し、水（２００ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）により洗浄した。この白色沈殿物を採集し、真空で乾燥すると、表題化合物が白色粉末として得られた（１．３６ｇ、７４．７％）。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.00, (m, 1H), 2.09, (s, 3H), 2.30, (m, 1H), 3.67, (s, 3H), 4.34, (m, 1H), 5.15, (m, 1H), 5.31, (s, 1H), 6.69, (s, 1H), 7.63, (s, 1H).
[0405] 調製９：（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
[0406] ラセミ体の２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、調製８）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、濁った溶液を穏やかに温めると濁りのない溶液が得られた。次に、この溶液を中間孔のブフナー漏斗によってろ過した。この透明なろ液をキラルＨＰＬＣ精製に直接使用した。この溶液１ｍＬを２．１ｃｍ×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムにロードし、イソプロピルアルコールおよびメタノール（１：１比）からなる移動相により、流速１５ｍＬ／分で溶出した。２つ（ＲおよびＳ）の鏡像異性体を個別に採集した。こうした注入を２７回行い、蓄えた純粋（ＲおよびＳ）な鏡像異性体のフラクションを減圧下で濃縮した。表題化合物が白い粉末（０．７１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、＞９５％ｅｅ）として単離された。
[0407] 調製１０：（５Ｒ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
[0408] ラセミ体の２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、調製８）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、濁った溶液を穏やかに温めると濁りのない溶液が得られた。次に、この溶液を中間孔のブフナー漏斗によってろ過した。この濁りのないろ液をキラルＨＰＬＣ精製に直接使用した。この溶液１ｍＬを２．１ｃｍ×２５ｃｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムにロードし、イソプロピルアルコールおよびメタノール（１：１比）からなる移動相により、流速１５ｍＬ／分で溶出した。２つ（ＲおよびＳ）の鏡像異性体を個別に採集した。こうした注入を２７回行い、蓄えた純粋（ＲおよびＳ）な鏡像異性体のフラクションを減圧下で濃縮した。表題化合物は、白色粉末（０．７１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、＞９５％ｅｅ）として単離された。
[0409] 実施例ＥＲ−８８９９９６：
[0410] ５ｍＬのスクリューキャップ型バイアルに、４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（５１．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（．０７５Ｍ、９０ｕＬ）、１，４−ジオキサン中の２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２５．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、調製８）の溶液（４５０ｕＬ）、および水中の２Ｍ炭酸ナトリウム（７０ｕＬ）を加えた。反応容器に窒素をパージして、密封した。このバイアルを８５℃で４０時間、振とうしてアルミニウムブロック中で加熱した。この混合物に、飽和水性炭酸水素ナトリウム１．０ｍＬを加え、次にこの混合物を酢酸エチルにより抽出した（２×２．０ｍＬ）。合わせた有機層を真空で濃縮した。残りの残さを方法に従い、ＬＣ／ＭＳによって精製した。これにより表題化合物が白色粉末として得られた（７．８ｍｇ、２４．０％）。
[0411] 実施例ＥＲ−８８９８６２は、実施例ＥＲ−８８９９９６のそれと同様の方法で、２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、調製８）、および市販のイソキノリン−５−イルボロン酸（２．５当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、表題化合物が白色粉末として得られた（７．５ｍｇ、１７％）。
[0412] 実施例ＥＲ−８９０００７は、実施例ＥＲ−８８９９９６のそれと同様の方法で、２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２５．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、調製８）、および市販の８−メチルキノリン−５−イルボロン酸（２．５当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、表題化合物が白色粉末として得られた（１２．２ｍｇ、４２％）。
[0413] 実施例ＥＲ−８９２９００は、実施例ＥＲ−８８９９９６のそれと同様の方法で、２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、調製８）、および市販の１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（２．５当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、表題化合物が白色粉末として得られた（７．７ｍｇ、２８％）。
[0414] 実施例ＥＲ−８９００６６は、実施例ＥＲ−８８９９９６のそれと同様の方法で、２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２５．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、調製８）、および市販の２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（２．５当量）から調製した。ＨＰＬＣ条件ＩＩＩを使用するＬＣＭＳによる精製により、表題化合物が白色粉末として得られた（０．２ｍｇ、１％）。
[0415] 実施例ＥＲ−８８９５５０
[0416] 密封管に２−ブロモ−５−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、調製７）、４−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（７３．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、水（０．５５９ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．８３８ｍＬ）を投入した。１５分間窒素により脱気しながら、この反応混合物を撹拌した。ジクロロメタンと錯体形成している［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（２２．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を密封し、９５℃で１６時間加熱した。粗製反応混合物を室温まで冷却し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：１００％ＥｔＯＡｃ）により直接精製した。これにより、４−（５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−エチルベンズアミドが明黄色固体として得られた（４１．１ｍｇ、８６．４％）。
[0417] エタノール（１ｍＬ）中の４−（５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．６２ｍｇ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を窒素気流下で濃縮した。次に、水素化ホウ素が完全に消費するまで、１Ｎ ＨＣｌを非常にゆっくりと加えると（約２ｍＬ）、茶色沈殿物が生じた。この水溶液をデカントして分離し、ｐＨ＝７．０に到達するまで、飽和炭酸水素ナトリウムによりゆっくりと中和した。次に、この中和溶液をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（２ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空で濃縮した。これにより表題化合物が白色粉末として得られた（１８．８ｍｇ、６２．１％）。
[0418] 実施例ＥＲ−８９３８８８
[0419] 密封管に２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、調製８）、４−（ウレイド）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（７３．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、水（０．４１４ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．６２１ｍＬ）を投入した。１５分間窒素により脱気しながら、この反応混合物を撹拌した。ジクロロメタンと錯体形成している［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を密封し、９５℃で１６時間加熱した。粗製反応混合物を室温まで冷却し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）により直接精製した。これにより表題化合物が明黄色粉末として得られた（３１．１ｍｇ、９０．０％）。
[0420] 実施例ＥＲ−８９４５９５は、実施例ＥＲ−８９３８８８のそれと同様の方法で、（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、調製９）、および市販の４−（ウレイド）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（３６８．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物が明黄色粉末（１４１．６ｍｇ、８２．０％）として得られた。
[0421] 実施例ＥＲ−８９４５９６は、実施例ＥＲ−８９３８８８のそれと同様の方法で、（５Ｒ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、調製１０）、および市販の４−（ウレイド）フェニルボロン酸、ピナコールエステル（３６８．８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物が明黄色粉末（１４４．６ｍｇ、８３．７％）として得られた。
[0422] 実施例ＥＲ−８９３９８６は、実施例ＥＲ−８９３８８８のそれと同様の方法で、（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、調製９）、および市販の１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸（８９．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物が明黄色粉末（４２．７ｍｇ、７２．４％）として得られた。
[0423] 実施例ＥＲ−８９３９８７は、実施例ＥＲ−８９３８８８のそれと同様の方法で、（５Ｒ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、調製１０）、および市販の１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸（２６７．３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物が明黄色粉末（１５５．７ｍｇ、８８．０％）として得られた。
[0424] 実施例ＥＲ−８９３９９０は、実施例ＥＲ−８９３８８８のそれと同様の方法で、（５Ｓ，７Ｒ）−２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、調製９）、および市販の２−メチルインダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（９６．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物が明黄色粉末（３６．９ｍｇ、８０．９％）として得られた。
[0425] 実施例ＥＲ−８９３９９１は、実施例ＥＲ−８９３８８８のそれと同様の方法で、（５Ｒ，７Ｓ）−２−ブロモ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、調製１０）、および市販の２−メチルインダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（７２．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage Quad25；溶出液：ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）により精製すると、表題化合物が明黄色粉末（２２．０ｍｇ、６４．３％）として得られた。
[0426] 合成実施例−項目Ｊ
[0427] 酢酸（１０ｍｌ、１７４．６８２ｍｍｏｌ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１．００ｇ、７．０８６ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（２．１５３ｇ、７．７９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を５時間加熱還流した（１００℃）。この混合物を室温に冷却して水を加え、沈殿物をろ過により採集して水により洗浄し、真空下で乾燥すると、Ｊ１が緑色固体として２．３３ｇ得られた（収率８６％）。
[0428] エタノール（２５ｍｌ、４２８．１６７ｍｍｏｌ）中の５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．６２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．４４６ｇ、１１．８０２ｇ）をゆっくりと加えた。この混合物を６０分間、加熱還流（８０℃）し、反応をＵＰＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。この混合物を室温に冷却した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを酢酸（１．５０１ｍｌ、２６．２２６ｍｍｏｌ）により分解した。この反応物を水中の１．００Ｍ ＨＣｌ（５２．５ｍｌ、５２．４５１ｍｍｏｌ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄して空気乾燥した。この物質を、ヘプタン：酢酸エチルのグラジエントでシリカ２５ｇのカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｊ２が白色固体として５０７ｍｇ得られた（収率４８％）。
[0429] エタノール（５．０ｍＬ、８５．６３３ｍｍｏｌ）中のエチル５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート（５０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に水中の４．００Ｍ水酸化ナトリウム（１．５７４ｍＬ、６．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水中の１．００Ｍ ＨＣｌ（１２．６０ｍＬ、１２．５９５ｍｍｏｌ）により酸性にして水を加え、沈殿物をろ過により採集して水で洗浄し、真空下で乾燥するとＪ３が白色固体として４２２ｍｇ得られた（収率９５％）。
[0430] ５ｍＬのマイクロ波用バイアルに、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ、１２．９１５ｍｍｏｌ）を投入した。このバイアルに栓をして、混合物を４０℃で６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）により希釈し、水（２ｍＬ）により洗浄し（２×）、０．１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。化合物を溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン１２〜１００％を使用するＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４（カラムInterchim２５ｇ、３０μＭ）上のクロマトグラフィーによって精製すると、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５２．３％）が得られた。
[0431] エタノール（０．５ｍＬ、８．５６３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４．００Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）中に中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を溶解し、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、生成物を真空ポンプで乾燥すると、ＥＲ−８９６４５２がＨＣｌ塩として得られた（３１．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率９８％）。
[0432] ＥＲ−８９６４５３
[0433] 実施例ＥＲ−８９６４５３は、実施例ＥＲ−８９６４５２のそれと同様の方法で、酸Ｊ３（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）から２工程で調製し、中間体の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率９０％）が得られた。この中間体（４９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、実施例ＥＲ−８９６４５２のそれと同様の方法で、ＨＣｌにより処置すると、所望の生成物ＥＲ−８９６４５３が得られた（４２ｍｇ、収率９７％）。
[0434] ＥＲ−８８５４５４の絶対配置、およびそのＥＲ−８９２８８７に対する相関の決定
[0435] ＥＲ−８８５４５４の絶対配置は、上で示している通り、これを３−ヨード誘導体ＥＲ−８８７００６に変換することにより確定した。ＥＲ−８８７００６の構造は、単結晶Ｘ線回折によって決定した。結果を図１０に示している。この変換は、この分子中のキラル中心に影響しないので、ＥＲ−８８５４５４の絶対配置は示された通りである。さらに、ＥＲ−８９２８８７の絶対配置は、化合物Ｃ−６に対するその相関によって確定し、ひいてはＥＲ−８８５４５４に相関づけた。
[0436] 一般的スクリーニングアッセイおよび薬理学的戦略
[0437] 有効かつ選択的なＴＬＲ７／８化合物を特定するため、まず、類似体をヒトＴＬＲ４、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ９リポーターラインの細胞系パネル全体についてスクリーニングした（より詳細については、材料および方法を参照されたい）。初代ヒトＰＢＭＣアッセイにおいて、ＴＬＲ７に対して有効性および選択性を示した化合物の部分集合は、ＴＬＲ８活性（以下の表２を参照されたい）およびＴＬＲ７／８有効性についてもやはり試験した（より詳細については、材料および方法を参照されたい）。ある種の化合物は、短期インビボ（STIV）アッセイへと前に進め、ＴＬＲ７マウスに対する用量依存活性および作用持続期間を決定した（より詳細については、材料および方法を参照されたい）。次に、選択化合物を以下の１種または複数のループス疾患マウスモデルにおいて効果の評価をした：ＢＸＳＢ−Ｙａａ、ＮＺＢｘＮＺＷ、およびプリスタン：ＤＢＡ／１。
[0438] 本明細書における実施形態として報告する化合物の多くは、ヒトおよびマウスのＴＬＲ７とヒトＴＬＲ８との両方に対し、これらの受容体を細胞系または初代細胞上のどちらかで発現させ、合成低分子（ＣＬ０９７、Ｒ８４８）または核酸（ＲＮＡ）リガンドにより刺激した際に、ナノモル有効性を示した。反対に、本明細書において実施形態として報告する化合物のほとんどは、ＴＬＲ９経路に対して不活性である。
[0439] ループスの現在のＳＯＣ薬物には、インビトロでＴＬＲ７／９シグナル伝達を阻害することが示されているクロロキンおよびヒドロキシクロロキン（HCQ）などの抗マラリア薬が含まれる。これにより、ループスのフレアの制御に、それらの薬物が有効であることの少なくとも一部が説明される。しかし、本開示の実施形態は、かなり一層強力な阻害をもたらすことが示された。例えば、化合物ＥＲ−８９２８８７（上に示され議論されている）は、ＲＮＡ−Ｉｇ ＴＬＲ７／８刺激物に対して、ＨＣＱ（ＥＲ−８９２８８７はＩＣ５０＝０．０１５ｕＭ、ＨＣＱは、ＩＣ５０が約１．５ｕＭである）と比べて、約１００倍強力であることが分かった。このことは、ＥＲ−８９２８８７が、現在のループス治療に比べて、ＴＬＲ７／８経路のかなり一層有効な阻害をもたらすことを示唆している。これは、以下の表１において示されている結果により実証されている。
[0440]
[0441]
[0442] 短期インビボ（STIV）アッセイ：マウスＴＬＲ７に対する、インビボでの化合物の有効性を評価するため、短期インビボ（STIV）アッセイを利用した。手短に述べると、様々な時間点でマウスに化合物を経口投与し、その後、アゴニストＲ８４８を皮下注射して、ＴＬＲ７を刺激した。次に、Ｒ８４８刺激作用後の血漿中ＩＬ−６レベルをＥＬＩＳＡによって測定し、化合物の有効性および作用持続期間を評価した。重要なことに、ＴＬＲ７欠陥マウスを利用すると、Ｒ８４８によるインビトロまたはインビボ刺激作用後のサイトカイン産生は、完全なＴＬＲ７依存性を示した。したがって、ＳＴＩＶアッセイにおける化合物の活性は、ＴＬＲ７経路のモジュレートに起因していると確信することができる。３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９２８８７の経口単回用量により、インビボでＲ８４８／ＴＬＲ７／ＩＬ−６経路が、少なくとも２４時間、８０〜９０％抑制される（図１を参照されたい）。化合物のパネルに関するＳＴＩＶアッセイ有効性のまとめは、以下の表３にある。
[0443]
[0444] マウスループス疾患モデル。化合物のＰＯＣ評価を行うため、３種の別々のループス疾患モデル（ＢＸＳＢ−Ｙａａ、ＮＺＢｘＮＺＷ、およびプリスタン）を選択した。なぜなら、（１）ＢＸＳＢ−ＹａａおよびＮＺＢ／Ｗ菌株は多遺伝子性病因論に伴う自然発生的な疾患を発症し、ＤＮＡおよびＲＮＡ関連性自己応答性、タンパク尿、および免疫複合体媒介性腎炎などのヒトループスの顕著な特徴の多くを示すこと、および（２）上記の３種の疾患モデルに関するポジティブＴＬＲ７および／またはＴＬＲ９標的バリデーション結果が報告されているからである。
[0445] ＳＬＥ疾患モデルにおけるＥＲ−８９２８８７に関する重要な所見は、以下の通りである（図１〜６および１２〜１４を参照されたい）：
１）ＥＲ−８９２８８７は、ＴＬＲ７駆動型ＢＸＳＢ−Ｙａａモデルにおいて抗ｄｓＤＮＡ力価を著しく低下し、これは、タンパク尿の減少、およびグレード３／４の腎炎発症の完全な予防の傾向と対応するものである。
２）ＥＲ−８９２８８７は、ＮＺＢ／Ｗモデルにおける抗ｄｓＤＮＡ力価を低下した。より低い用量のＥＲ−８９２８８７（３３〜１００ｍｇ／ｋｇ）で、このモデルにおいて延命効果がもたらされ、これは、タンパク尿および糸球体腎炎の組織学的兆候の減少に対応する。ＥＲ−８９２８８７は、ＮＺＢ／Ｗモデルにおいて、タンパク尿の発生をヒトループスの治療において一般に使用されている２種の薬物よりも効果的に遅延させ、またヒドロキシクロロキンおよびプレドニゾロンと組み合わせると効果的であった。
３）ＥＲ−８９２８８７は、プリスタンモデルにおいて、抗ＲｉｂｏＰ力価などのＲＮＡ関連反応性に対して特に強力な効果を伴いながら、様々な自己抗体を抑制した。これらの変化は、このモデルにおいて、ＥＲ−８９２８８７による、全血のインターフェロン駆動型遺伝子発現およびＩＦＮ遺伝子シグネチャスコアの低下に対応するものであった。ＥＲ−８９２８８７は、プリスタンモデルにおいて関節炎の重症度を軽減し、インターフェロンの遺伝子シグネチャスコアを顕著に抑制する一方、３種の一般に使用されているループス治療は抑制しなかった。ＥＲ−８９２８８７はまた、試験用量において、ヒドロキシクロロキンまたはプレドニゾロンよりも良好に自己抗体を抑制した。
[0446] ＳＬＥ疾患モデルにおけるＥＲ−８８５４５４に関する重要な所見は、以下の通りである（図７〜９を参照されたい）：
１）ＥＲ−８８５４５４は、ＴＬＲ７駆動型ＢＸＳＢ−Ｙａａモデルにおいて抗ｄｓＤＮＡ力価および抗Ｓｍ／ｎＲＮＰ力価を著しく低下させ、これは、タンパク尿の顕著な減少、およびグレード３／４の腎炎発症の完全な予防に対応する。
２）ＥＲ−８８５４５４は、ＮＺＢ／Ｗモデルにおいて、抗ｄｓＤＮＡ、タンパク尿、および糸球体腎炎の組織学的徴候を減少した。
[0447] 知見のまとめ：これらのデータは、ヒトループスの重要な特徴に関与する過程に対して、記載されている化合物に緩和効果があることを示している。核酸を含有している免疫複合体は、樹状細胞による１型インターフェロン産生、および「インターフェロンシグネチャ」を推進することができ、このインターフェロンシグネチャは、インターフェロンの存在を反映し、その後に起こるインターフェロンが調節する遺伝子の発現が疾患の重症度に関連している。ＥＲ−８９２８８７は、プリスタンモデルにおいて、インビトロでＲＮＡ−Ｉｇ複合体に応答するサイトカインを遮断し、インターフェロン駆動型遺伝子の上方調節を抑制した。ＥＲ−８９２８８７とＥＲ−８８５４５４のどちらも、いくつかの自己抗体の特異体の産生を制限し、タンパク尿および組織学的変化によって現れる腎臓疾患を抑制した。ＥＲ−８９２８８７による処置により、ＮＺＢ／Ｗ自然発症モデルでの長期投与検討において、生存が著しく向上した。これらの結果は、これらの化合物がヒト患者におけるループス症状および進行を制御する可能性を有することを示している。
[0448] 薬理学材料および方法：
[0449] インビトロ薬理学：ＨＥＫ−２９３細胞（ATCC）は、ヒトＥ−セレクチン遺伝子（受託番号ＮＭ＿０００４５０）のプロモーターからの塩基対−２２４１ｂｐ〜−２５４ｂｐを含有しているプラスミドｐＧＬ３（Promega）由来の、ＮＦ−カッパＢ転写因子誘発性Ｅ−セレクチン（ELAM-1）ルシフェラーゼレポーターを安定的に発現するよう操作した。次に、ヒトＴＬＲ４、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９完全長ＯＲＦ ｃＤＮＡを安定かつ個々に発現するよう、これらの細胞を続けて操作した。ヒトＴＬＲ４ ｃＤＮＡ（受託番号ＮＭ＿１３８５５４）をｐｃＤＮＡ３．０発現ベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＴＬＲ４トランスフェクト細胞もヒトＭＤ−２共受容体［MD-2 cDNA（受託番号ＮＭ＿０１５３６４）をｐＥＦ−ＢＯＳベクターにクローニングした］を発現するよう操作し、培地において１０ｎＭの可溶性ＣＤ１４（R＆D Systems）を補給し、ＬＰＳ応答性を最適化した。ヒトＴＬＲ９ ｃＤＮＡ（受託番号ＮＭ＿０１７４４２）をｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＩＩ ＫＳベクター（Agilent）にクローニングした。ヒトＴＬＲ７ ｃＤＮＡ（受託番号ＮＭ＿０１６５６２）は、ＯｒｉＧｅｎｅから取得した。ヒトＴＬＲ８（受託番号ＮＭ＿１３８６３６）またはマウスＴＬＲ７（受託番号ＮＭ＿１３３２１１）を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞をＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入し、次に、ｐＮｉＦｔｙ２（NF-カッパB）−ルシフェラーゼリポータープラスミド（InvivoGen）に安定的にトランスフェクトした。１０％ウシ胎児血清（FBS）を含有するダルベッコの改変イーグル培地（DMEM）において、２．２２×１０５細胞／ｍｌの密度で、各細胞タイプを３８４ウェルプレートにプレート培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２日間、インキュベートした。次に、様々な濃度のアンタゴニスト化合物を加えた。次に、細胞をさらに３０分間インキュベートした後、以下の通り、適切なＴＬＲアゴニストを（示した最終濃度で）添加した：ＴＬＲ４の場合、リポ多糖類（LPS；Sigma）１０ｎｇ／ｍｌ、ヒトＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびマウスＴＬＲ７の場合、ＣＬ０９７（InvivoGen）３ｕｇ／ｍｌ、ならびにＴＬＲ９の場合、ＣｐＧ−２００６−２Ａ［配列：TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT（配列番号１）Sigma−Aldrichにより合成されたホスホロチオエート骨格を有する］０．６ｕＭ。次に、これらの細胞を一晩インキュベートし、ＮＦ−カッパＢ依存性ルシフェラーゼリポーター活性化を、製造元の推奨するプロトコル通り、ＳｔｅａｄｙＧｌｏ（登録商標）（Promega）またはＳｔｅａｄｙｌｉｔｅ（商標）（Perkin Elmer）試薬を用いて発光を測定することにより定量した。
[0450] ヒトＰＢＭＣ細胞に基づくアッセイ。密度勾配（Histopaque（登録商標）1077、Sigma, Inc.、St.Louis、MO）により、健常なドナーの新しく採取したヘパリン添加（１０ＵＳＰ単位／ｍｌ、Hospira、Lakeforest、IL）全血から、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）を単離した。手短に述べると、円錐管５０ｍｌ中で血液２５ｍｌをＰＢＳ１５ｍｌ（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋を含まない）により希釈し、クモ膜下穿刺針を使用して、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１２ｍｌを下層に入れた。チューブを１２００ｒｐｍ（３５０×ｇ）で４５分間、遠心分離にかけ、ＰＢＭＣをバフィーコートから採集した。次に、細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、赤血球を塩化アンモニウム溶液（1X Red Blood Cell Lysis Buffer、eBioscience）５ｍｌ中、室温で５分間、懸濁することにより溶解した。ＰＢＳ中での最後の洗浄後、Ｌ−グルタミン（Invitrogen）を含み、かつ２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Mediatech，Inc、Manassas VA）、１０％ウシ胎児血清（HyClone、Logan、UT）、およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（Mediatech）を補給したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＰＢＭＣを２×１０６／ｍｌの最終濃度で再懸濁し、組織培養処理されている９６ウェルプレート（Falcon）中、１００ｕｌ／ウェル（２×１０５個細胞／ウェル）でプレート培養した。
[0451] 溶解して１００％ＤＭＳＯ中に段階希釈したアンタゴニスト化合物を三連で細胞に添加し、０．１％ＤＭＳＯ（v/v）の最終濃度にした。ＰＢＳ中に溶解して段階希釈したヒドロキシクロロキン（Acros Organics）を三連で細胞に加えた。ＰＢＭＣをアンタゴニスト化合物またはＨＣＱと３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした後、ウェルあたり１００ｕｌの完全培地中に、以下の通り（示した最終濃度）様々なＴＬＲアゴニスト試薬を加えた。ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の場合、Ｒ８４８（レシキモド；GLSynthesis、Worcester、MA）１ｕＭ、ＴＬＲ１／２の場合、Ｐａｍ３ＣＳＫ４（InvivoGen）５０ｎｇ／ｍｌ、ＴＬＲ４の場合、ＬＰＳ（Sigma）１０ｎｇ／ｍｌ、およびＴＬＲ９の場合、ＣｐＧ−２２１６（InvivoGen）５ｕｇ／ｍｌである。ループス患者におけるＲＮＡ含有自己抗体免疫複合体を模倣するＴＬＲ７／８アゴニストを調製するため、強力なＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストであることが以前に示されている、ヒトＵ１ ｓｎＲＮＡステムループＩＶ由来の配列［配列：GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC（配列番号２）、ホスホロチオエート骨格を有する］を有する２６マーのＲＮＡを合成した（Dharmacon, Inc.、Lafayette、CO）。このＲＮＡ分子を血清不含ＲＰＭＩ中で、２．５μＭに希釈し、やはりＲＮＡと交差反応をするマウス抗ヒト１本鎖ＤＮＡモノクローナル抗体（MAB3034、Millipore,Inc.、Billerica、MA）を１：２５希釈または１ｕｇ／ｍｌで加えた。得られた「ＲＮＡ−Ｉｇ」刺激物を室温で１５〜３０分間インキュベートした後、細胞に加えた。様々なＴＬＲアゴニストと共にＰＢＭＣを３７℃、５％ＣＯ２で、２０時間インキュベートした。細胞培養液の上澄み液を採集し、様々なヒトサイトカインのレベルを製造元の推奨プロトコル（BD Biosciences，Inc.、San Diego、CA）に準拠した標準ＥＬＩＳＡ手順によって示される通りに評価した。表４は、選択した化合物に関するヒトＰＢＭＣ ＩＬ−６阻害の試験の結果を示している。
[0452] マウス脾臓細胞に基づくアッセイ。脾臓は、ＣＯ２によって安楽死させた雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（Jackson Labs、Bar Harbor、ME）から採取した。単一細胞懸濁液は、４０μｍのナイロン細胞ストレーナーに脾臓を通すことにより得た。細胞をＰＢＳ（Mediatech，Inc.、Manassas、VA）５０ｍｌで２回洗浄し、赤血球をＲＢＣ Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（eBioscience,Inc.、San Diego、CA）５ｍｌ中、室温で５分間、溶解した。細胞をＰＢＳ中でさらに２回洗浄し、最後に、補給したＲＰＭＩ−１６４０中、２．５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。組織培養処理されている９６ウェルプレート（Falcon）中、細胞を１００μｌ／ウェル（２．５×１０５個細胞／ウェル）でプレート培養した。１００％ＤＭＳＯ中に溶解した化合物の段階希釈液を三重で細胞に添加し、０．１％ＤＭＳＯの最終濃度にした。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした後、Ｒ８４８（レシキモド；GLSynthesis、Worcester、MA）３７０ｎＭの最終濃度とするため、完全培地中に、Ｒ８４８ ７４０ｎＭを１００μｌ／ウェルを添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。培養液の上澄み液を採集し、製造元の推奨プロトコル（BD Biosciences,Inc.、San Diego、CA）に準拠した標準ＥＬＩＳＡ手順によってＩＬ−６のレベルを評価した。選択化合物に関する試験の結果は表５にある。
[0453] インビボ薬理学：
[0454] 短期インビボ（STIV）アッセイ：６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Jackson Labs、Bar Harbor、ME）に、０．５％水性メチル−セルロース（Sigma、St.Louis、MO）中に配合したアンタゴニスト化合物を２００ｕｌ体積で、強制経口栄養によって投与した。その後、様々な時間点において、Ｒ８４８（レシキモド；GLSynthesis、Worcester、MA）１５ｕｇを含む１００ｕｌ体積でマウスに皮下注射（S.C.）し、ＴＬＲ７を刺激した。血漿を針穿刺により採集し、次に、ＴＬＲ７刺激の１．５時間後のＩＬ−６レベルを製造元の推奨プロトコル（R＆D Systems）に準拠した標準ＥＬＩＳＡ手順によって評価した。
[0455] マウスループス疾患モデルの菌株。どちらも自然発症ループス疾患が現れる、雄のＢＸＳＢ−Ｙａａおよび雌のＮＺＢＷＦ１／ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（Bar Harbor、ME）から購入した。雌のＤＢＡ／１マウスはＨａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Indianapolis、IN）から購入し、示した年齢の時に、プリスタン（２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカン；Sigma、St.Louis、MO）０．５ｍｌを腹腔内注射し、ループス疾患を化学的に誘発するか、またはＰＢＳ０．５ｍｌを腹腔内注射して年齢に相応の、非疾患対照マウスを作製した。マウスは、示した期間、０．５％メチルセルロース中の化合物または薬物を経口投与することにより、毎日、投与された。
[0456] ＥＬＩＳＡによる自己−抗体力価の評価。抗ｄｓＤＮＡ、抗Ｓｍ／ｎＲＮＰ、抗ＲｉｂｏＰ力価、および抗ヒストン力価を標準ＥＬＩＳＡ手法によって評価した。手短に述べると、９６ウェルのＥＩＡ／ＲＩＡ ＥＬＩＳＡプレート（Corning）を、以下の通り（示された最終濃度）、ＰＢＳ中の希釈抗原１００ｕｌにより室温で９０分間コーティングした：Ｓｍ／ｎＲＮＰ複合体（Immunovision）１０Ｕ／ｍｌ、子ウシ胸腺ｄｓＤＮＡ（Sigma）１０ｕｇ／ｍｌ、ＲｉｂｏＰ（Immunovision）５Ｕ／ｍｌ、およびヒストン（Immunovision）５ｕｇ／ｍｌ。プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（洗浄用緩衝液）により洗浄し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ（ブロッキング用緩衝液）により４Ｃで一晩ブロッキングした。プレートを洗浄し、ブロッキング用緩衝液中に希釈（１：２５〜１：１０，０００の範囲で、モデルおよび抗原に依存する）したマウスの血漿試料をウェルに１ウェルあたり１００ｕｌの体積で加え、プレートを室温で９０分間インキュベートした。次に、プレートを洗浄し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ中、１：５０，０００に希釈した抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰＯ（Southern Biotech）１００ｕｌを各ウェルに加え、プレートを室温で９０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、これらのウェルにＯｐｔＥＩＡ ＴＭＢ基質キット（BD Biosciences）由来の基質成分の１：１混合物１００ｕｌを加えた。プレートを室温でインキュベートし、十分な発色後に、０．１８Ｍ硫酸溶液を１００ｕｌ添加することにより反応を停止した。４５０ｎｍの分光測光法によってプレートを読み取った。
[0457] タンパク尿の評価。尿は各マウスから手作業で、または１８時間代謝ケージあたり１〜２匹のマウスを収容することにより採集し、各動物について、腎臓機能の間接的な尺度として、尿中アルブミンクレアチニン比（UACR）を求めた（ＵＡＣＲは、尿ｄＬあたりのアルブミンｍｇ／クレアチニンｇの比として算出される）。尿試料中のアルブミンレベルは、コーティング抗体および検出用のＨＲＰコンジュゲートによりタグ付けした二次抗体が含まれている抗マウスアルブミン抗体セット（Bethyl Labs）を使用し、カスタムサンドイッチＥＬＩＳＡプロトコルを用いて求めた。クレアチニンレベルは、市販のクレアチニンアッセイキット（Cayman）を使用して求めた。
[0458] 腎炎の組織学的評価。個々のマウスから腎臓を集め、１０％ホルマリンに２４時間固定してパラフィン包埋し、盲検法で組織病理学評価を行うため、Ｈ＆Ｅによる染色領域を作製した。腎炎疾患スコアの特徴は、以下の通りである：グレード０−正常範囲；グレード１−リボン様の毛細血管壁肥厚；グレード２−細胞過形成、分画化、半月体形成；グレード３−グレード２を参照、糸球体の病変の重症度の増加および範囲の増加（侵襲を受けた糸球体の％）；グレード４−硬化；重度の糸球体疾患（機能のない器官）。
[0459] 統計：薬物処置群とビヒクル処置群の間のＵＡＣＲ、サイトカイン、または抗体力価の差異は、群内の個々の動物すべてからの値を使用して計算した。それらの値は、ダン（Dunn）の事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡにより検定し、各実験群とビヒクルとを比較した。Ｐ値は図面中に明記されており、または慣例により、アスタリスク１個はｐ＜０．０５を示しており、アスタリスク２個はｐ＜０．０１を示しており、アスタリスク３個はｐ＜０．００１を示している。一連の死亡率曲線は、マントル−コックスによって比較し、有意性が見られる場合、差異について、一対の曲線をウィルコクソン解析を使用して検定した。
[0460] 全血中のインターフェロン遺伝子発現の評価。全血中のＩＦＮ調節性遺伝子の発現は、ｑＰＣＲによって測定した。手短に述べると、マウスを安楽死させ、血液を大静脈を介して採集し、ＲＮＡｌａｔｅｒ（Ambion、Austin TX）を含有しているチューブ中に１００ｕｌを保存した。ＲＮＡの総量は、Ｍｏｕｓｅ ＲｉｂｏＰｕｒｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ambion）を使用して分離した。ＲＮＡ濃度は、ＮａｎｏＤｒｏｐ ＮＤ−１０００分光光度計（Thermo Scientific、Waltham MA）を使用して決定した。ファーストストランドｃＤＮＡは、Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Applied Biosystems、Foster City CA）を使用して、総量１００ｎｇのＲＮＡから合成した。逆転写後、ｃＤＮＡをヌクレアーゼ不含水により希釈し、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Applied Biosystems）と混合した。次に、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓにより製造されたカスタムＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ａｒｒａｙ（TLDA）に、この混合物を適用し、ＡＢＩ ７９００ＨＴ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Applied Biosystems）でｑＰＣＲを実施した。ＲＱ Ｍａｎａｇｅｒ １．２．１（Applied Biosystems）を使用して生データを集め、ＧｅｎｅＤａｔａ Ａｎａｌｙｓｔ２．２ソフトウェア（GeneData）を使用して解析した。
[0461] ＴＬＤＡパネルは、以下の表６から選択した４５種もの標的遺伝子、および正規化用の３種のハウスキーピング遺伝子を含んだ。ハウスキーピング遺伝子Ｈｐｒｔ１は、変動係数に基づいた正規化を行うために選択したものである。標的遺伝子の相対量を求め、ＰＢＳの腹腔内注射しか受けていない非疾患対照群に対する、個々の疾患マウスについての倍率変化を計算するために使用した。標準スチューデントｔ検定を行って、非疾患群（ＰＢＳ処置）とビヒクル処置疾患群（プリスタン処置）との間で、どの標的遺伝子が著しく増加したかを決定し、これにより、疾患調節性遺伝子セットを指定した。続いて、このｔ検定において特定された疾患調節性遺伝子すべてのメジアン倍率変化として、各マウスの「ＩＦＮスコア」を算出した。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物の調製方法であって、
    式（Ｉ）中、
    Ｒ１は、任意選択により置換されているピペリジニル、任意選択により置換されているピリジル、任意選択により置換されているピロリル、任意選択により置換されているピロルジニル、１，４−ジメチルチアゾリル、２−エチル−４−メチルチアゾリル、２−イソプロピルチアゾール−５−イル、チアゾリル、３−エチルチアゾール−５−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イルであるか、または
    Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｚである（Ｚは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルプロピル、３−エチルピぺラジン−１−イル、任意選択により置換されているピロロピロリル、ピペリジン−３−イルアミノである）か、または
    Ｒ１は

    である（Ｒ１３は、Ｈ、メチルピラゾリル、メチルイミダゾリル、ベンジル、３−ヒドロキシブチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、エチルアミド、メチルピリジル、メチルスルホニル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル、（１，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチル、（１−メチルピロール−２−イル）メチルであるか、またはＲ１３は、Ｃ（Ｏ）Ｗであり、Ｗは、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである）か、または
    Ｒ１は

    である（Ｒ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｈ、または（１−メチルピロール−２−イル）メチルである）か、または
    Ｒ１は



    であるか、または
    Ｒ１は

    であり［Ａ、ＢおよびＤは、すべて炭素であってもよく、またはＡ、ＢおよびＤのうち２つが炭素であり、それ以外が窒素であるか、またはＡ、ＢおよびＤのうち１つが炭素であり、残りの２つが窒素であり；かつ、Ａが窒素である場合、Ｒ４は存在せず、Ｂが窒素である場合、Ｒ２は存在せず、Ｄが窒素である場合、Ｒ３は存在せず、
    Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨ３もしくはＦであるか、またはＲ３と位置ａおよびｂの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピリジンもしくはピラゾールを形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、メチルスルホニル、

    であるか、またはＲ４とｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているベンゼン、任意選択により置換されているイミダゾール、任意選択により置換されているピラゾール、任意選択により置換されているピラゾリジン、任意選択により置換されているイミダゾリジン、任意選択により置換されているイソチアゾール、

    を形成するか、またはＲ２とａおよびｂの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピリジンもしくは任意選択により置換されているピラゾールを形成し、
    Ｒ４は、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＥｔ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、

    、任意選択により置換されているピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、任意選択により置換されているピペリジニル（窒素を介してフェニル基には結合していない）であるか、またはＲ３とｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾール環もしくは

    を形成するか、またはＲ５とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピラゾール環もしくは任意選択により置換されているピロール環を形成するか、または
    Ｒ４は−（ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｘであり（ｑは結合であるか、−ＮＨ−であるか、または−ＣＨ２−であり、
    Ｘは、−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はともにＨであるか、ともに−ＣＨ２ＣＨ３であるか、もしくはともに−ＣＨ３であるか、またはＲ１１およびＲ１２の一方がＨであり、他方は１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、シクロプロピル、低級アルキル、メチルアルコール、プロピルアルコール、シクロブチルメチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルアゼチジニル、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ピラゾリル、ピペラジニル、アルコール、−ＯＣＨ３、もしくは

    であるか、または
    Ｘは、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているピロリジニル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介しては結合していない任意選択により置換されているピペリジニル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているピペラジニル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているアゼチジニル、Ｒ４のカルボニル基に窒素を介して結合している任意選択により置換されているモルホリニル、

    である）、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ピロリル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、

    であるか、または、Ｒ４とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているベンゼン、任意選択により置換されているピラゾール、もしくは任意選択により置換されているピロールを形成するか、またはＲ６とｄおよびｅの原子と一緒になって、任意選択により置換されているピリジンを形成するか、またはＲ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｙであり（Ｙは、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、任意選択により置換されているピペラジニル、任意選択により置換されているピペリジニル、

    である）、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３であるか、またはＲ５とｃおよびｄの原子と一緒になって、任意選択により置換されているベンゼンもしくは任意選択により置換されているピラゾールを形成する］、
    Ｒ７は、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２であり、
    Ｒ８は、

    であり、
    Ｒ９は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、またはＨであるが、
    ただし：
    Ｒ４がＦである場合：Ｒ２は−ＣＨ３またはＦではなく；Ｒ３は−ＣＨ３、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＯＣＨ３ではなく；Ｒ５は−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または−ＯＣＨ３ではなく；Ｒ６は−ＣＨ３またはＦではなく；
    Ｒ４がＣｌである場合：Ｒ２はＦではなく；Ｒ３はＦまたは−ＣＮではなく；Ｒ５はＦまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ではなく、；Ｒ６は−ＣＦ３またはＦではなく；Ｄは窒素ではなく；Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の１つが−ＣＨ３であり；
    Ｒ４が−ＣＨ３である場合：Ｒ３はＦではなく；Ｒ５はＦではなく；
    Ｒ４が−ＯＣＨ３である場合：Ｒ２はＦではなく；Ｒ３はＣｌまたは−ＯＣＨ３ではなく、Ｒ５はＣｌまたは−ＯＣＨ３ではなく；Ｒ６はＦまたは−ＣＦ３ではなく；
    Ｒ４が−ＣＮである場合、Ｒ２はＦではなく；Ｒ３はＣｌ、Ｆ、または−ＯＣＨ３ではなく、Ｒ５はＣｌ、Ｆ、または−ＯＣＨ３ではなく；Ｒ６はＦではなく；
    Ｒ４が−ＯＣＨ２ＣＨ３である場合：Ｒ３はＣｌまたはＦではなく；Ｒ５はＣｌまたはＦではなく；Ｒ６は−ＣＦ３ではなく；
    Ｒ４が

    である場合：Ｒ３はＨまたはＦではなく；Ｒ５はＨまたはＦではなく；
    Ｒ４が

    である場合：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく；
    Ｒ２がＦである場合：Ｒ３は−ＯＣＨ３またはＦではなく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；
    Ｒ２が−ＣＨ３である場合：Ｒ３はＣｌではなく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、−ＣＨ３ではなく；Ｒ４およびＲ５は、ｃおよびｄの原子と一緒になってピラゾリルを形成することはなく；
    Ｒ３が−ＯＣＨ３である場合：Ｒ２はＦではなく；Ｒ６はＦではなく；
    Ｒ３がＦである場合：Ｘは

    ではなく；
    Ｒ３がＣｌである場合：Ｒ５はＣｌではなく；Ｒ１１はベンジルではなく；Ｒ１２はベンジルではなく；
    Ｒ５がＣｌである場合：Ｒ６は−ＣＨ３ではなく；Ｒ１１はベンジルではなく；Ｒ１２はベンジルではなく；
    Ｒ５がＦまたは−ＯＣＨ３である場合：Ｒ６は、Ｆではなく；
    Ｒ６がＦである場合：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、Ｈではなく；
    Ｒ３およびＲ５がＨである場合：Ｒ１１はシクロプロピルではなく；Ｒ１２はシクロプロピルではなく；
    Ｒ９がＣｌである場合：Ｒ１はアミド基を含まず；
    Ｂが窒素であり、ＡおよびＤが炭素である場合：Ｒ４は、−ＣＮでも

    でもなく；
    Ｒ７が−ＣＨＦ２であり、Ｒ４が

    である場合、Ｒ４は絶対立体化学

    を有することはなく；
    Ｒ８が

    である場合、以下の条件が有効である：
    Ｒ４がＦである場合：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ではなく；
    Ｒ４がＣｌである場合：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく；
    Ｒ３がＦである場合：Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３ではなく；
    Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、または

    ではなく；
    Ｒ１は

    ではなく；
    Ｒ５は

    ではなく；
    Ｒ３は

    ではなく；
    Ｒ２がＦである場合：Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
    Ｒ２が−ＣＨ３である場合：Ｒ４およびＲ５は、ｃおよびｄの原子と一緒になって、ピラゾールを形成することはなく；
    Ｂが窒素である場合：Ｒ３およびＲ４は、ｂおよびｃの原子と一緒になって、任意選択により置換されているイミダゾールを形成することはなく；
    Ｒ８が

    である場合、以下の条件が有効である：
    Ｒ４は−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、または

    ではなく；
    Ｒ４が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である場合：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく；
    Ｒ４が−ＯＣＨ３である場合：Ｒ３は、Ｆまたは−ＣＨ３ではなく；Ｒ５はＦまたは−ＣＨ３ではなく；
    Ｒ４が

    である場合：Ｒ３はＣｌではなく；Ｒ５はＣｌではなく；
    Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である場合：Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つは、Ｈではなく；
    Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ではなく；
    Ｒ６は−ＣＦ３ではない、
    （ここで、任意選択により置換されている、とは、対象としている構造が、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状、分岐状もしくは環式飽和炭化水素、メトキシ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基を含んでもよいが、それらを含むことを必要とするものではないことを意味し、任意選択により置換されている部分が環式である場合、任意選択の置換は、環中の２つの原子間のメチル架橋であってもよい。）
    式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物の調製方法であり、前記方法は、
    式ＩＩＩの化合物


    と式ＶＩの化合物


    とを有機酸の存在下で縮合する工程であって、式ＶＩＩの化合物

    を形成する、工程、および
    式ＶＩＩの化合物を還元する工程であって、式（Ｉ）の化合物を形成する工程、
    を含む、方法。
  2. 式（I）の化合物の調製物から、
    式ＩＸの化合物

    を単離する工程、および
    式Ｘの化合物


    を単離する工程、
    をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物であり、
    式（ＩＶ）中、Ｒ７ａがＨまたはＦであり、
    環Ａが、

    （Ｙ１およびＹ２は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２の各々は、Ｃ１〜３アルキルにより任意選択により置換されている）であるか、
    環Ａが、

    （Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）であるか、
    環Ａが、

    （Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）であるか、
    環Ａが、

    [Ｘは、Ｎ、または−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されている−ＣＨ−であり、
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）Ｚである（Ｚは、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン、任意選択により架橋されているかまたは炭素原子において低級アルキルにより任意選択により置換されている５〜７員の環式ジアミン；７〜１０員のビシクロジアミン；７〜１１員のスピロジアミン；−ＮＨ２により任意選択により置換されている４〜７員の環式アミンで置換されている−ＮＨ；−ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨＲ（Ｒは、Ｈまたは低級アルキルである）；−ＮＨ２で任意選択により置換されている７〜１１員のスピロアルカンで置換されている−ＮＨである）か、
    Ｒ１５はＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、Ｒ１５は（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、またはＲ１５は（ＣＨ３）３ＣＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、あるいは、
    Ｒ１５は

    である（ピペラジンが、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されており、Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ３である）か、あるいは
    Ｒ１５は、

    である（ｎは１〜３であり、環式ジアミンは、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されている）か、あるいは、
    Ｒ１５は、

    である（ｎは１〜４である）か、あるいは、
    Ｒ１５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンで置換されている）；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（カルボニルは、７〜１０員のビシクロジアミンで置換されている）；もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている４〜７員の環式アミンである］であるか、あるいは、
    環Ａが、

    ［Ｘは、Ｎまたは−ＣＨ−であり、Ｃは、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されており、
    Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンにより置換されている）；７〜１０員のビシクロジアミンによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−；７〜１１員のスピロジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；ピラゾール；オキサジアゾールの炭素原子上で−ＣＨ３により任意選択により置換されている［１，２，４］オキサジアゾール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；ピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；メチル置換基を含むピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；５〜７員の環式ジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（−ＣＨ２−は、アゼチジンにより置換されている）；もしくは５〜７員の環式アミン（アミンは、−ＮＨ２置換基を含む）で置換されている−Ｃ（Ｏ）−である］であるか、あるいは、
    環Ａが、
    シアノフェニル；イソキノリン；４’位で−ＮＨ２により置換されているシクロヘキセン；１，４−ジメチルインダゾール−５−イル；１，６−ジメチルインダゾール−５−イル；４’位でスピロピペリジンにより置換されているシクロヘキセン；１−ピペリジノピラゾール；またはｏ−メトキシピリジンである、
    請求項１に記載の方法。
  4. 前記単離する工程が、キラルな高速液体クロマトグラフィーによるか、またはジアステレオマーの結晶化による、請求項２に記載の方法。
  5. Ｒ８が

    である、請求項１に記載の方法。
  6. 式（Ｉ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物の調製方法であって、
    式（Ｉ）中、各記号は請求項１に定義のとおりであり、前記方法は、
    式ＩＶの化合物

    と式ＶＩの化合物

    とを縮合する工程であって、式Ｘの化合物


    を形成する、工程、
    式Ｘの化合物をトリフルオロメチルスルホニル化試薬と反応させる工程であって、式ＸＩの化合物


    を得る、工程、ならびに
    下記（１）または（２）の工程：
    （１）式ＸＩの化合物を還元する工程であって、式ＸＩＩの化合物


    を形成する、工程、および
    式ＸＩＩの化合物をボロン酸エステル

    （ここで、Ｒは、Ｈであるか、２つのＲが一緒になって環形成したＲ １ を除くボロン酸エステル残基が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である。）
    とのクロス−カップリング条件に供する工程であって、式（Ｉ）の化合物を形成する、工程；または
    （２）式ＸＩの化合物をボロン酸エステル

    （ここで、Ｒは、Ｈであるか、２つのＲが一緒になって環形成したＲ １ を除くボロン酸エステル残基が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である。）
    とのクロス−カップリング条件に供する工程であって、式ＸＩＶの化合物

    を形成する工程、および
    式ＸＩＶの化合物を還元する工程であって、式（Ｉ）の化合物を形成する、工程、
    を含む、方法。
  7. 式（I）の化合物の調製物から
    式ＩＸの化合物

    を単離する工程、および
    式Ｘの化合物


    を単離する工程、
    をさらに含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物であり、
    式（ＩＶ）中、Ｒ７ａがＨまたはＦであり、
    環Ａが、

    （Ｙ１およびＹ２は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２の各々は、Ｃ１〜３アルキルにより任意選択により置換されている）であるか、
    環Ａが、

    （Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）であるか、
    環Ａが、

    （Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）であるか、
    環Ａが

    ［Ｘは、Ｎ、または−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されている−ＣＨ−であり、
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）Ｚである（Ｚは、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン、任意選択により架橋されているかまたは炭素原子において低級アルキルにより任意選択により置換されている５〜７員の環式ジアミン；７〜１０員のビシクロジアミン；７〜１１員のスピロジアミン；−ＮＨ２により任意選択により置換されている４〜７員の環式アミンで置換されている−ＮＨ；−ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨＲ（Ｒは、Ｈまたは低級アルキルである）；−ＮＨ２で任意選択により置換されている７〜１１員のスピロアルカンで置換されている−ＮＨである）か、
    Ｒ１５はＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、Ｒ１５は（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、またはＲ１５は（ＣＨ３）３ＣＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、あるいは、
    Ｒ１５は

    である（ピペラジンが、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されており、Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ３である）か、あるいは
    Ｒ１５は、

    である（ｎは１〜３であり、環式ジアミンは、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されている）か、あるいは、
    Ｒ１５は、

    である（ｎは１〜４である）か、あるいは、
    Ｒ１５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンで置換されている）；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（カルボニルは、７〜１０員のビシクロジアミンで置換されている）；もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている４〜７員の環式アミンである］であるか、あるいは、
    環Ａが、

    ［Ｘは、Ｎまたは−ＣＨ−であり、Ｃは、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されており、
    Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンにより置換されている）；７〜１０員のビシクロジアミンによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−；７〜１１員のスピロジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；ピラゾール；オキサジアゾールの炭素原子上で−ＣＨ３により任意選択により置換されている［１，２，４］オキサジアゾール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；ピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；メチル置換基を含むピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；５〜７員の環式ジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（−ＣＨ２−は、アゼチジンにより置換されている）；もしくは５〜７員の環式アミン（アミンは、−ＮＨ２置換基を含む）で置換されている−Ｃ（Ｏ）−である］であるか、あるいは、
    環Ａが、
    シアノフェニル；イソキノリン；４’位で−ＮＨ２により置換されているシクロヘキセン；１，４−ジメチルインダゾール−５−イル；１，６−ジメチルインダゾール−５−イル；４’位でスピロピペリジンにより置換されているシクロヘキセン；１−ピペリジノピラゾール；またはｏ−メトキシピリジンである、
    請求項６に記載の方法。
  9. 前記単離する工程が、キラルな高速液体クロマトグラフィーによるか、またはジアステレオマーの結晶化による、請求項７に記載の方法。
  10. Ｒ８が

    である、請求項６に記載の方法。
  11. 式（Ｉ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物の調製方法であって、
    式（Ｉ）中、各記号は請求項１に定義のとおりであり、前記方法は、
    式Ｖの化合物


    と式ＶＩの化合物


    とを縮合する工程であって、式ＸＶの化合物


    を形成する、工程、ならびに
    下記（１）または（２）の工程：
    （１）式ＸＶの化合物を還元する工程であって、式ＸＶＩＩの化合物


    を形成する、工程、および
    式ＸＶＩＩの化合物をボロン酸エステル

    （ここで、Ｒは、Ｈであるか、２つのＲが一緒になって環形成したＲ １ を除くボロン酸エステル残基が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である。）
    とのクロス−カップリング条件に供する工程であって、式（Ｉ）の化合物を形成する、工程；または
    （２）式ＸＶの化合物をボロン酸エステル

    （ここで、Ｒは、Ｈであるか、２つのＲが一緒になって環形成したＲ １ を除くボロン酸エステル残基が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である。）
    とのクロス−カップリング条件に供する工程であって、式ＸＩＶの化合物


    を形成する工程、および
    式ＸＩＶの化合物を還元する工程であって、式（Ｉ）の化合物を形成する、工程、
    を含む、方法。
  12. 式（I）の化合物の調製物から、
    式ＩＸの化合物

    を単離する工程、および
    式Ｘの化合物


    を単離する工程、
    をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 式（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物であり、
    式（ＩＶ）中、Ｒ７ａがＨまたはＦであり、
    環Ａが、

    （Ｙ１およびＹ２は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２の各々は、Ｃ１〜３アルキルにより任意選択により置換されている）であるか、
    環Ａが、

    （Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）であるか、
    環Ａが、

    （Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）であるか、
    環Ａが、

    ［Ｘは、Ｎ、または−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されている−ＣＨ−であり、
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）Ｚである（Ｚは、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン、任意選択により架橋されているかまたは炭素原子において低級アルキルにより任意選択により置換されている５〜７員の環式ジアミン；７〜１０員のビシクロジアミン；７〜１１員のスピロジアミン；−ＮＨ２により任意選択により置換されている４〜７員の環式アミンで置換されている−ＮＨ；−ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨＲ（Ｒは、Ｈまたは低級アルキルである）；−ＮＨ２で任意選択により置換されている７〜１１員のスピロアルカンで置換されている−ＮＨである）か、
    Ｒ１５はＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、Ｒ１５は（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、またはＲ１５は（ＣＨ３）３ＣＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、あるいは、
    Ｒ１５は

    である（ピペラジンが、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されており、Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ３である）か、あるいは
    Ｒ１５は、

    である（ｎは１〜３であり、環式ジアミンは、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されている）か、あるいは、
    Ｒ１５は、

    である（ｎは１〜４である）か、あるいは、
    Ｒ１５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンで置換されている）；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（カルボニルは、７〜１０員のビシクロジアミンで置換されている）；もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている４〜７員の環式アミンである］であるか、あるいは、
    環Ａが、

    ［Ｘは、Ｎまたは−ＣＨ−であり、Ｃは、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されており、
    Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンにより置換されている）；７〜１０員のビシクロジアミンによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−；７〜１１員のスピロジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；ピラゾール；オキサジアゾールの炭素原子上で−ＣＨ３により任意選択により置換されている［１，２，４］オキサジアゾール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；ピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；メチル置換基を含むピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；５〜７員の環式ジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（−ＣＨ２−は、アゼチジンにより置換されている）；もしくは５〜７員の環式アミン（アミンは、−ＮＨ２置換基を含む）で置換されている−Ｃ（Ｏ）−である］であるか、あるいは、
    環Ａが、
    シアノフェニル；イソキノリン；４’位で−ＮＨ２により置換されているシクロヘキセン；１，４−ジメチルインダゾール−５−イル；１，６−ジメチルインダゾール−５−イル；４’位でスピロピペリジンにより置換されているシクロヘキセン；１−ピペリジノピラゾール；またはｏ−メトキシピリジンである、
    請求項１１に記載の方法。
  14. 前記単離する工程が、キラルな高速液体クロマトグラフィーによるか、またはジアステレオマーの結晶化による、請求項１２に記載の方法。
  15. Ｒ８が

    である、請求項１１に記載の方法。
  16. 式（Ｉ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物の調製方法であって、
    式（Ｉ）中、各記号は請求項１に定義のとおりであり、前記方法は、
    式ＸＩの化合物


    または式ＸＶの化合物


    を、


    と反応させる工程であって、式ＸＶＩＩＩの化合物


    を形成する、工程、
    式ＸＶＩＩＩの化合物を、求電子剤


    （Ｍは、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）とのクロス−カップリング条件に供する工程、および
    還元する工程であって、式（Ｉ）の化合物を形成する、工程、
    を含む、方法。
  17. 式（I）の化合物の調製物から
    式ＩＸの化合物


    を単離する工程、および
    式Ｘの化合物

    を単離する工程、
    をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 式（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物

    またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、もしくはその立体異性体混合物であり、
    式（ＩＶ）中、Ｒ７ａがＨまたはＦであり、
    環Ａが、

    （Ｙ１およびＹ２は、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２の各々は、Ｃ１〜３アルキルにより任意選択により置換されている）であるか、
    環Ａが、

    （Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）であるか、
    環Ａが、

    （Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、−ＣＨ−およびＮからなる群から独立して選択される）であるか、
    環Ａが、


    ［Ｘは、Ｎ、または−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されている−ＣＨ−であり、
    Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）Ｚである（Ｚは、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン、任意選択により架橋されているかまたは炭素原子において低級アルキルにより任意選択により置換されている５〜７員の環式ジアミン；７〜１０員のビシクロジアミン；７〜１１員のスピロジアミン；−ＮＨ２により任意選択により置換されている４〜７員の環式アミンで置換されている−ＮＨ；−ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨＲ（Ｒは、Ｈまたは低級アルキルである）；−ＮＨ２で任意選択により置換されている７〜１１員のスピロアルカンで置換されている−ＮＨである）か、
    Ｒ１５はＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、Ｒ１５は（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、またはＲ１５は（ＣＨ３）３ＣＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ１５が結合しているアリール環上の炭素原子が、−ＣＨ３、Ｆ、もしくはＣｌの１つで置換されているか、あるいは、
    Ｒ１５は

    である（ピペラジンが、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されており、Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ３である）か、あるいは
    Ｒ１５は、

    である（ｎは１〜３であり、環式ジアミンは、任意選択により架橋されているか、または低級アルキルにより置換されている）か、あるいは、
    Ｒ１５は、

    である（ｎは１〜４である）か、あるいは、
    Ｒ１５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンで置換されている）；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（カルボニルは、７〜１０員のビシクロジアミンで置換されている）；もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている４〜７員の環式アミンである］であるか、あるいは、
    環Ａが、

    ［Ｘは、Ｎまたは−ＣＨ−であり、Ｃは、−ＣＨ３、Ｆ、またはＣｌにより任意選択により置換されており、
    Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（窒素は、４〜７員の環式アミンにより置換されている）；７〜１０員のビシクロジアミンによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−；７〜１１員のスピロジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；ピラゾール；オキサジアゾールの炭素原子上で−ＣＨ３により任意選択により置換されている［１，２，４］オキサジアゾール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；ピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；メチル置換基を含むピペラジンにより置換されている−ＣＨ２−；５〜７員の環式ジアミンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−（−ＣＨ２−は、アゼチジンにより置換されている）；もしくは５〜７員の環式アミン（アミンは、−ＮＨ２置換基を含む）で置換されている−Ｃ（Ｏ）−である］であるか、あるいは、
    環Ａが、
    シアノフェニル；イソキノリン；４’位で−ＮＨ２により置換されているシクロヘキセン；１，４−ジメチルインダゾール−５−イル；１，６−ジメチルインダゾール−５−イル；４’位でスピロピペリジンにより置換されているシクロヘキセン；１−ピペリジノピラゾール；またはｏ−メトキシピリジンである、
    請求項１６に記載の方法。
  19. 前記単離する工程が、キラルな高速液体クロマトグラフィーによるか、またはジアステレオマーの結晶化による、請求項１７に記載の方法。
  20. Ｒ８が


    である、請求項１６に記載の方法。
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