JPWO2006129583A1 - ピラゾロン誘導体 - Google Patents
ピラゾロン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2006129583A1 JPWO2006129583A1 JP2007518955A JP2007518955A JPWO2006129583A1 JP WO2006129583 A1 JPWO2006129583 A1 JP WO2006129583A1 JP 2007518955 A JP2007518955 A JP 2007518955A JP 2007518955 A JP2007518955 A JP 2007518955A JP WO2006129583 A1 JPWO2006129583 A1 JP WO2006129583A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- aryl
- hydroxy
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Annu.Rev.Biochem.,67,425−479,1998 Annu.Rev.Biochem.,70,503−533,2001 Annu.Rev.Biochem.,65,801−847,1996 Cell,116,11−190,2004 Biochim.Biophys.Acta,1695,3−17,2004 Nature,396,590−594,1998 Annu.Rev.Immunol.,18,621−663,2000 J.Clin.Pharmacol.,38,981−993,1998 J.Clin.Invest.,107,7−11,2001 J.Clin.Invest.,107,255−264,2001 J.Clin.Invest.,107,247−253,2001 J.Clin.Invest.,107,241−246,2001 J.Clinical Chemistry,45,7−17,1999 J.Clin.Invest.,107,135−141,2001
すなわち、本発明は以下を含む。
〔式中、R1は、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基、5−10員ヘテロアリール基を表し;
前記C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基、および、−NR1dR2d(式中、R1dおよびR2dは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)から選ばれる置換基を有していてもよく;
前記アリール基およびC6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−NR1aR2a(式中、R1aおよびR2aは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)、および−SO2Rb(式中、Rbは、ヒドロキシ基、ピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、または、−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を示す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、R1は、式(II)
(式中、R5は、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基、または、−NR1cR2c(式中、R1cおよびR2cは、それぞれ独立して水素原子、下記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または、ベンゾジオキソイルメチル基を示す。)で表される基を示し、該5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基を示し;
A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルカルボニルオキシ基、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基、−NR1dR2d(式中、R1dおよびR2dは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。);
R2は、前記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ReCO−(式中、Reは、ヘテロ環式基または−NR1eR2e(式中、R1eおよびR2eは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を示し、ヘテロ環式基はC1−6アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい。)、5〜10員ヘテロアリール基、C6−10アリール基またはC6−10アリールC1−6アルキル基(前記アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)を示し;
R3は、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R3とR4とは、EおよびZのいずれの異性体であってもよく;
R4は、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基または5〜8員ヘテロ環式基を示し、該C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基は、それぞれ独立に、下記B群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
B群:ハロゲン原子、ニトロ基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、前記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(該アルキル基がイソオキサゾリル基を置換基に有する場合、該イソオキサゾリル基はC1−3アルキル基を置換基に有していてもよい。)、C1−6アルキレンジオキシ基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基、−SO3H、−SO2NR1fR2f(式中、R1fおよびR2fは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、5〜10員ヘテロアリールカルボニル基、5〜10員ヘテロアリール基または5〜8員ヘテロ環式基;
前記B群中、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基は、それぞれ独立に、下記C群から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい;
C群:ハロゲン原子、前記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C6−10アリールC1−3アルコキシカルボニル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基、ハロゲン化C6−10アリール基、メタンスルホニル基、5〜8員ヘテロ環式基、5〜10員ヘテロアリールカルボニル基、;
R4は、下記式(III)で表される基であってもよく;
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基またはC1−3アルコキシフェニル基を示し;
R6は、水素原子、前記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(該アルキル基が5〜10員ヘテロアリール基を置換基に有する場合、該5〜10員ヘテロアリール基は、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)、メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−(t−ブチル)フェニルスルホニル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基(R6中、前記アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、C1−6アルキル基およびC1−3アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)、または、
RgCO−CH2−(式中、Rgは、ヘテロ環式基または−NR1gR2gを示す(式中、R1gおよびR2gは、それぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基またはC6−10アリール基を示す。))を示す;
R4は、下記式(IV)で表される基であってもよい;
(式中、R7は、C2−6アルケニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、またはフェニルエチレン基を示し;
前記C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシカルボニル基およびC1−3アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)。〕で示される化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔2〕 前記R1が、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、C6−10アリールC1−3アルキル基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、ピリジル基であって;
前記アリール基およびC6−10アリールC1−3アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−SO2Ra(式中、Raは、ヒドロキシ基、−NH2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。)および−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく;
または、前記R1が、式(II)
(式中、R5は、−NH2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノ(C3−8シクロアルキルC1−3アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基である、〔1〕に記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔3〕 前記R1が、C6−10アリールC1−3アルキル基、C6−10アリール基、シクロヘキシル基、またはピリジル基であって;
前記C6−10アリール基およびC6−10アリールC1−3アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−SO2Ra(式中、Raは、ヒドロキシ基、−NH2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。)および−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく;
または、前記R1が、式(II)
(式中、R5は、−NH2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノ(C3−8シクロアルキルC1−3アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基である、〔1〕に記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔4〕 R2が、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、ReCO−(式中、Reは、ヘテロ環式基または−NR1eR2e(式中、R1eおよびR2eは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を示し、ヘテロ環式基はC1−6アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい。)、フリル基、ピリジル基、C6−10アリール基またはC6−10アリールC1−6アルキル基(前記アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)である、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔5〕 R3が、水素原子である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔6〕 R4が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基、またはピラゾリル基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記D群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
D群:ハロゲン原子、ニトロ基、C1−3アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C6−10アリールC1−3アルキル基、イソオキサゾリルC1−3アルキル基(前記イソオキサゾリル環はC1−3アルキル基を置換基に有していてもよい。)、C1−3アルキルカルボニルオキシC1−3アルキル基、C1−6アルキレンジオキシ基、フェニル基、−SO3H、C6−10アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、N−メチルピロリルカルボニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基;
前記D群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記E群から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい;
E群:ハロゲン原子、C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C6−10アリールC1−3アルコキシカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、ピロリジニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基;
R4は、下記式(III)で表される基であってもよく;
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニルまたはC1−3アルコキシフェニル基を示し;
R6は、水素原子、C1−6アルキル基(該アルキル基は、イソオキサゾリル基、フリル基またはベンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基、ベンゾトリアゾリル基は、それぞれ独立に、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)、C3−8シクロアルキルメチル基、ヒドロキシカルボニルC1−3アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノC1−3アルキルアミノC1−6アルキル基、ジC1−3アルキルアミノC1−6アルキル基、メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−(t−ブチル)フェニルスルホニル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基(該C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、C1−6アルキル基、カルボキシル基、およびC1−3アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、または、
RgCO−CH2−(式中、Rgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−NR1gR2gを示す(式中、R1gおよびR2gは、それぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基またはC6−10アリール基を示す。))を示し;
R4は、下記式(IV)で表される基であってもよい;
(式中、R7は、C2−6アルケニル基、フェニル基、フリル基、ナフチル基、またはフェニルエチレン基を示し;
前記フェニル基、フリル基、ナフチル基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシカルボニル基およびC1−3アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)〕で示される、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔7〕 R4が、フェニル基、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、または、フリル基であり;
前記フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、C1−6アルキル基、C1−6アルキレンジオキシ基、C1−3アルキルイミダゾリル基、C6−10アリールC1−3アルキルイミダゾリル基、−SO2NR1fR2f(式中、R1fおよびR2fは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)、ピロリジニル基(ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。)、ピペリジル基(ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジニル基、カルボキシル基、フルオロフェニル基、ヒドロキシメチル基から選ばれる基で置換されてもよい)、ピペラジニル基(ピペラジニル基はフェニル基、フルオロフェニル基、C1−3アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、メタンスルホニル基から選ばれる基で置換されてもよい)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキルメチル基、メチルイソオキサゾリルメチル基、ジメチルイソオキサゾリルメチル基、メチルチアゾリルメチル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、メチルピロリルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基(アリール部分はC1−6アルキル基で置換されてもよい)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホニル基、N−メチルピラゾリル基、N−ベンジルピラゾリル基、フェニル基(フェニル基はハロゲン原子、C1−3アルコキシ基、C1−3アルコキシカルボニル基、C1−3アルキルカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい。)から選ばれる基で置換されてもよい;
または、前記R4は、式(III)
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し;
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−CH2CH2CH2N(CH3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、p−(t−ブチルフェニル)スルホニル基、p−トルエンスルホニル基、−CH2CO2H、RgCO−CH2−(式中、Rgは、−NH2、−N(CH3)2、n―プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。)、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−CO2Meおよび−CO2Etから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、前記R4は、式(IV)
(式中、R7は−CH=C(CH3)2、−CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり;
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−3アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい)で示される、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔8〕 R4が、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、
4−クロロインドールー3−イル基、1−ベンジルインドール−5−イル基、1−(3,5−ジメチルイソキサゾ−ル−4−イルメチル)インドール−5−イル基、1−ベンジルインドール−5−イル基、1−メチルインドール−5−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−シクロプロピルメチルインドール−5−イル基、1−シクロヘキシルメチルインドール−5−イル基、1−シクロプロピルカルボニルインドール−5−イル基、1−ベンゾイルインドール−5−イル基、1−(フラン−2−カルボニル)インドール−5−イル基、1−(1−メチルピロール−2−カルボニル)インドール−5−イル基、5−クロロインドール−3−イル基、インドール−4−イル基、インドール−5−イル基、インドール−6−イル基、インドール−7−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−(5−メチルイソオキゾール−3−イルメチル)インドール−5−イル基、1−(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)インドール−5−イル基、
フェニル基、またはフリル基であり;
前記フェニル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、t−ブチル基、C1−6アルキレンジオキシ基、イミダゾリル基、C1−3アルキルイミダゾリル基、C6−10アリールC1−3アルキルイミダゾリル基、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHPh、SO2NPh2、
ピロリジニル基(ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。)、
ピペリジル基(該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、およびフルオロフェニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)、および
ピペラジニル基(該ピペラジニル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル、アセチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ベンゾイル基、フラン−3−カルボニル基、イソキサゾール−4−カルボニル基、メチルスルホニル基、およびトシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホニル基、フェニル基(該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびメチルカルボニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)、N−メチルピラゾリル基およびN−ベンジルピラゾリル基から選ばれる置換基を有していてもよく;
または、前記R4は、式(III)
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し;
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−CH2CH2CH2N(CH3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、p−(t−ブチルフェニル)スルホニル基、p−トルエンスルホニル基、―CH2CO2H、RgCO−CH2−(式中、Rgは、−NH2、−N(CH3)2、n―プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。)、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−CO2Meおよび−CO2Etから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、前記R4は、式(IV)
(式中、R7は−CH=C(CH3)2、−CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり;
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−3アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい)で示される、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔9〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔10〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とからなる医薬組成物。
〔11〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、ユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬。
〔12〕 〔11〕に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、炎症性疾患の予防および/または治療剤。
〔13〕 〔11〕に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、悪性腫瘍治療剤。
〔14〕 〔11〕に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。
〔15〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、炎症性疾患の予防および/または治療剤。
〔16〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、悪性腫瘍治療剤。
〔17〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。
〔18〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与する、ユビキチン化を阻害することによる、ユビキチン化の異常が関与する疾患の治療方法。
〔19〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与する、炎症性疾患の治療方法。
〔20〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与する、悪性腫瘍の治療方法。
〔21〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療方法。
〔22〕 ユビキチン化の異常が関与する疾患の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
〔23〕 炎症性疾患の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
〔24〕 悪性腫瘍の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
〔25〕 慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
本明細書における「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基である、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。「C1−3アルキル基」は、前記C1−6アルキル基のうち、炭素数が1〜3個のものを意味する。具体的には例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−1−ブチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−へキシル基、2−へキシル基、3−へキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、4−メチル−1−ペンチル基、2−メチル−2−ペンチル基、3−メチル−2−ペンチル基、4−メチル−2−ペンチル基、2−メチル−3−ペンチル基、3−メチル−3−ペンチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2−エチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−2−ブチル基、2,3−ジメチル−2−ブチル基等があげられる。
フェニル基にメチレンジオキシ基が結合した基は、1,3−ベンゾジオキソール基であり、フェニル基にエチレンジオキシ基が結合した基は、1,4−ベンゾジオキサン基を表す。
具体的には、好ましくは、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、キノキサリニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基などが挙げられる。
(1)環を構成する原子の数が5ないし8であり、
(2)環を構成する原子中に1〜2個のヘテロ原子を含有し、
(3)環中に二重結合を1〜2個含んでいてもよく、
(4)環中にカルボニル基を1〜3個含んでいてもよい、
(5)単環式である非芳香族性の環を意味する。
具体的には頭頸部の悪性腫瘍としては、神経膠腫、髄膜腫、神経膠腫, 神経芽細胞腫、上顎癌, 咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲状腺癌、歯肉癌、鼻癌、鼻腔癌などが挙げられる。
胸部、肺の悪性腫瘍としては、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌)、乳癌、乳房ペーシジェット病、乳房肉腫等があげられる。
消化器の悪性腫瘍としては、食道癌、胃癌、膵・胆嚢癌、十二指腸癌、大腸癌(腺癌)、原発性肝癌(肝細胞癌、胆管細胞癌) などが挙げられる。
泌尿器の悪性腫瘍としては、 腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、ウィルムス腫瘍などが挙げられる。
生殖器の悪性腫瘍としては、子宮頸癌、子宮腺癌、子宮肉腫、卵巣癌などが挙げられる。
皮膚の悪性腫瘍としては、皮膚扁平上皮癌、皮膚基底細胞癌、皮膚ボーエン病、皮膚ページェット病、皮膚悪性黒色腫(メラノーマ) などが挙げられる。
血液の悪性腫瘍としては、 急性骨髄性白血病、急性前髄性白血病、急性骨髄性単球白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、成人型T細胞白血病、悪性リンパ腫(リンパ肉腫、細網肉腫、ホジキン病)、多発性骨髄腫などが挙げられる。
(i)前記R1が、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、C6−10アリールC1−3アルキル基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、ピリジル基であって;
前記アリール基およびC6−10アリールC1−3アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−SO2Ra(式中、Raは、ヒドロキシ基、−NH2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。)および−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく;
または、前記R1が、式(II)
(式中、R5は、−NH2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノ(C3−8シクロアルキルC1−3アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基である化合物。
前記C6−10アリール基およびC6−10アリールC1−3アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−SO2Ra(式中、Raは、ヒドロキシ基、−NH2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。)および−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく;
または、前記R1が、式(II)
(式中、R5は、−NH2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノ(C3−8シクロアルキルC1−3アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基である化合物。
または式(II)
(式中、R5は、−NH2、ヒドロキシ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2−ヒドロキシプロピルアミノ基、N−メチル−N−(ヒドロキシエチル)アミノ基、メトキシエチルアミノ基、ベンゾジオキソリルメチルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、−CO2H、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)である化合物。
または式(II)
(式中、R5は、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、−CO2H、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)である化合物。
前記アリール基およびC6−10アリールC1−3アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−SO2Ra(式中、Raは、ヒドロキシ基、−NH2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。)および−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく;
または、前記R1が、式(II)
(式中、R5は、−NH2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノC3−8シクロアルキルC1−3アルキルアミノ基(404)、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基である化合物。
または式(II)
(式中、R5は、−NH2、ヒドロキシ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2−ヒドロキシプロピルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、ベンゾジオキソリルメチルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、−CO2H、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)である化合物。
または式(II)
(式中、R5は、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、−CO2H、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)である化合物。
(i)R2が、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、ReCO−(式中、Reは、ヘテロ環式基または−NR1eR2e(式中、R1eおよびR2eは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を示し、ヘテロ環式基はC1−6アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい。)、フリル基、ピリジル基、C6−10アリール基またはC6−10アリールC1−6アルキル基(前記アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)である化合物。
(i)R3が、水素原子である化合物。R3とR4とは、EおよびZのいずれの異性体であってもよい。
(i)R4が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基、またはピラゾリル基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記D群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
D群:ハロゲン原子、ニトロ基、C1−3アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、
C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C6−10アリールC1−3アルキル基、イソオキサゾリルC1−3アルキル基(前記イソオキサゾリル環はC1−3アルキル基を置換基に有していてもよい。)、C1−3アルキルカルボニルオキシC1−3アルキル基、
C1−6アルキレンジオキシ基、
フェニル基、
−SO3H、
C6−10アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、N−メチルピロリルカルボニル基、
モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基;
前記D群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記E群から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい;
E群:ハロゲン原子、C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C6−10アリールC1−3アルコキシカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、ピロリジニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基;
R4は、下記式(III)で表される基であってもよく;
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニルまたはC1−3アルコキシフェニル基を示し;
R6は、水素原子、C1−6アルキル基(該アルキル基は、イソオキサゾリル基、フリル基またはベンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基、ベンゾトリアゾリル基は、それぞれ独立に、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)、C3−8シクロアルキルメチル基、ヒドロキシカルボニルC1−3アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノC1−3アルキルアミノC1−6アルキル基、ジC1−3アルキルアミノC1−6アルキル基、
メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−(t−ブチル)フェニルスルホニル基、
C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基(該C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、C1−6アルキル基、カルボキシル基、およびC1−3アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、または、
RgCO−CH2−(式中、Rgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−NR1gR2gを示す(式中、R1gおよびR2gは、それぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基またはC6−10アリール基を示す。))を示し;
R4は、下記式(IV)で表される基であってもよい;
(式中、R7は、C2−6アルケニル基、フェニル基、フリル基、ナフチル基、またはフェニルエチレン基を示し;
前記フェニル基、フリル基、ナフチル基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシカルボニル基およびC1−3アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)〕で示される化合物。
前記フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、C1−6アルキル基、C1−6アルキレンジオキシ基、C1−3アルキルイミダゾリル基、C6−10アリールC1−3アルキルイミダゾリル基、−SO2NR1fR2f(式中、R1fおよびR2fは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)、ピロリジニル基(ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。)、ピペリジル基(ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジニル基、カルボキシル基、フルオロフェニル基、ヒドロキシメチル基から選ばれる基で置換されてもよい)、ピペラジニル基(ピペラジニル基はフェニル基、フルオロフェニル基、C1−3アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、メタンスルホニル基から選ばれる基で置換されてもよい)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキルメチル基、メチルイソオキサゾリルメチル基、ジメチルイソオキサゾリルメチル基、メチルチアゾリルメチル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、メチルピロリルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基(アリール部分はC1−6アルキル基で置換されてもよい)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホニル基、N−メチルピラゾリル基、N−ベンジルピラゾリル基およびフェニル基(フェニル基はハロゲン原子、C1−3アルコキシ基、C1−3アルコキシカルボニル基、C1−3アルキルカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい。)から選ばれる基で置換されてもよい;
または、前記R4は、式(III)
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し;
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基(154)、−CH2CH2CH2N(CH3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、p−(t−ブチルフェニル)スルホニル基、p−トルエンスルホニル基、―CH2CO2H、RgCO−CH2−(式中、Rgは、−NH2、−N(CH3)2、n―プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。)、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−CO2Meおよび−CO2Etから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、前記R4は、式(IV)
(式中、R7は−CH=C(CH3)2、−CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり;
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−3アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい)で示される化合物。
4−クロロインドールー3−イル基、1−ベンジルインドール−5−イル基、1−(3,5−ジメチルイソキサゾ−ル−4−イルメチル)インドール−5−イル基、1−ベンジルインドール−5−イル基、1−メチルインドール−5−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−シクロプロピルメチルインドール−5−イル基、1−シクロヘキシルメチルインドール−5−イル基、1−シクロプロピルカルボニルインドール−5−イル基、1−ベンゾイルインドール−5−イル基、1−(フラン−2−カルボニル)インドール−5−イル基、1−(1−メチルピロール−2−カルボニル)インドール−5−イル基、5−クロロインドール−3−イル基、インドール−4−イル基、インドール−5−イル基、インドール−6−イル基、インドール−7−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−(5−メチルイソオキゾール−3−イルメチル)インドール−5−イル基、1−(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)インドール−5−イル基、
フェニル基、またはフリル基であり;
前記フェニル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、t−ブチル基、C1−6アルキレンジオキシ基、イミダゾリル基、C1−3アルキルイミダゾリル基、C6−10アリールC1−3アルキルイミダゾリル基、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHPh、SO2NPh2、
ピロリジニル基(ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。)、
ピペリジル基(該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、およびフルオロフェニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)、および
ピペラジニル基(該ピペラジニル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル、アセチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ベンゾイル基、フラン−3−カルボニル基、イソキサゾール−4−カルボニル基、メチルスルホニル基、およびトシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホニル基、フェニル基(該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびメチルカルボニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)、N−メチルピラゾリル基およびN−ベンジルピラゾリル基から選ばれる置換基を有していてもよく;
または、前記R4は、式(III)
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し;
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−CH2CH2CH2N(CH3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、p−(t−ブチルフェニル)スルホニル基、p−トルエンスルホニル基、―CH2CO2H、RgCO−CH2−(式中、Rgは、−NH2、−N(CH3)2、n―プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。)、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−CO2Meおよび−CO2Etから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、前記R4は、式(IV)
(式中、R7は−CH=C(CH3)2、−CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり;
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−3アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい)で示される化合物。
該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフラニル基、または、キノキサリニル基は、それぞれ独立に、下記D群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
D群:ハロゲン原子、ニトロ基、C1−3アルコキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C6−10アリールC1−3アルキル基、イソオキサゾリルC1−3アルキル基(前記イソオキサゾリル環はC1−3アルキル基を置換基に有していてもよい。)、C1−6アルキレンジオキシ基、C6−10アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、N−メチルピロリルカルボニル基、
フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基;
前記D群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記E群から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい;
E群:ハロゲン原子、C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基;
R4は、下記式(III)で表される基であってもよく;
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニルまたはC1−3アルコキシフェニル基を示し;
R6は、水素原子、C1−6アルキル基(該アルキル基は、イソオキサゾリル基またはフリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基は、それぞれ独立に、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)、C3−8シクロアルキルメチル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、ジC1−3アルキルアミノC1−6アルキル基、p−トルエンスルホニル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基(該C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ニトロ基およびC1−3アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、または、
RgCO−CH2−(式中、Rgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−NR1gR2gを示す(式中、R1gおよびR2gは、それぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基またはC6−10アリール基を示す。))を示し;
R4は、下記式(IV)で表される基であってもよい;
(式中、R7は、C2−6アルケニル基、フェニル基、−CH=CHPh、フリル基、またはナフチル基を示し;
前記フェニル基、フリル基、ナフチル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子およびC1−3アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)〕で示される化合物。
1−ベンジルインドール−5−イル基、1−(3,5−ジメチルイソキサゾ−ル−4−イルメチル)インドール−5−イル基、1−ベンジルインドール−5−イル基、1−メチルインドール−5−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−シクロプロピルメチルインドール−5−イル基、1−シクロヘキシルメチルインドール−5−イル基、1−シクロプロピルカルボニルインドール−5−イル基、1−ベンゾイルインドール−5−イル基、1−(フラン−2−カルボニル)インドール−5−イル基、1−(1−メチルピロール−2−カルボニル)インドール−5−イル基、5−クロロインドール−3−イル基、インドール−4−イル基、インドール−5−イル基、インドール−6−イル基、インドール−7−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−(5−メチルイソオキゾール−3−イルメチル)インドール−5−イル基、1−(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)インドール−5−イル基、
フェニル基、またはフリル基であり;
前記フェニル基は、モルホリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、フェニル基、t−ブチル基、C1−6アルキレンジオキシ基、イミダゾリル基、
ピロリジニル基、
ピペリジル基(該ピペリジル基は、ヒドロキシメチル基およびカルボキシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)、および
ピペラジニル基(該ピペラジニル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ベンゾイル基、フラン−3−カルボニル基、イソキサゾール−4−カルボニル基、メチルスルホニル基、およびトシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、フェニル基(該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびメチルカルボニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)、N−メチルピラゾリル基およびN−ベンジルピラゾリル基から選ばれる置換基を有していてもよく;
または、前記R4は、式(III)
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し;
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−CH2CH2CH2N(CH3)2、p−トルエンスルホニル基、RgCO−CH2−(式中、Rgは、−NH2、−N(CH3)2、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。)、フェニル基、ベンジル基、またはイソオキサゾリルメチル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基および−CO2Meから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、前記R4は、式(IV)
(式中、R7は、−CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり;
該フェニル基は、ハロゲン原子およびC1−3アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい)で示される化合物。
本発明に係る一般式(I)で表される化合物の代表的な製造方法について以下に示す。本発明の一般式(I)で表される化合物は、スキ−ム1に示すように、溶媒中、適当な酸または塩基の存在下、テトラゾ−ル(VI)とアルデヒド(VII)を用いるアルド−ル反応と、引き続き進行する脱水反応等とによって製造できる。
アルデヒド誘導体についてはAcc.Chem.Res,15,178,1982に開示される、当業者には周知な方法を適用して製造することができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として1日あたり、約0.01−1000mgを1日1−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約1μg/kg−3000μg/kg程度である。
またさらに、別の態様としては、炎症性疾患の予防および/または治療方法であって、上記一般式(I)で表される化合物または生理学的に許容されるそのプロドラッグまたは塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の予防および/または治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が挙げられ、あるいは、悪性腫瘍の治療方法であって、上記一般式(I)で表される化合物または生理学的に許容されるその塩の予防および/または治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が挙げられる。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソプロピオン酸エチル
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(14.4g,10mmol)のジクロロメタン溶液(30ml)にピリジン(0.81ml,10mmol)を0℃以下で加え、−5℃で0.5時間撹拌した。続いて0℃以下で3,4−ジメトキシベンゾイルクロライド(2.00g,10mmol)を加え、−5℃で0.5時間、0℃で0.5時間、そして25℃で0.5時間撹拌後氷冷下1M塩酸(30ml)を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを留去、エタノール(30ml)に再度溶解し、1.5時間還流、室温で10時間撹拌、そして60℃で14時間撹拌した後、エタノールを留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:テトラヒドロフラン=3:1)で精製して無色油状物(2.27g,収率90%)が得られた。
3−オキソ−4−フェニルブチル酸エチル
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(14.4g,10mmol)とベンゾイルクロライド(1.16ml,10mmol)を用い、3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソプロピオン酸エチルの合成法方と同様の操作を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して無色油状物(1.83g,収率95%)が得られた。
4−(3−フラン−3−イル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)安息香酸
4−ヒドラジン安息香酸(2.18g,10mmol)と3−フラン−3−イル−3−オキソ−プロピオン酸エチル(1.58ml,10mmol)をエタノール(30ml)に溶かし、25℃で2時間撹拌、10時間還流した。続いてエタノールを留去し、得られた残渣からヘキサン/酢酸エチル/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体(2.37g,収率90%)が得られた。
4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドピラゾール−1−イル]安息香酸
4−ヒドラジン安息香酸(2.18g,10mmol)と3−(3,4−ジメドキシフェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチル(2.52g,10mmol)を用い、4−(3−フラン−3−イル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、ヘキサン/酢酸エチル/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体(3.03g,収率89%)が得られた。
4−(3−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)安息香酸
4−ヒドラジン安息香酸(2.18g,10mmol)と3−オキソ−4−フェニルブチル酸エチル(2.06g,10mmol)を用い、4−(3−フラン−3−イル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、ヘキサン/酢酸エチル/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体(2.53g,収率86%)が得られた。
4−[3−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル]安息香酸
4−ヒドラジン安息香酸(2.18g,10mmol)と5−メトキシ−3−オキソ−ペンタン酸メチル(1.46ml,10mmol)を用い、4−(3−フラン−3−イル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、ヘキサン/酢酸エチル/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体(2.26g,収率86%)が得られた。
4−(3−メトキシメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)安息香酸
4−ヒドラジン安息香酸(21.8g,10mmol)と4−メトキシ−3−オキソ−ブチル酸メチル(1.30ml,10mmol)を用い、4−(3−フラン−3−イル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、ヘキサン/酢酸エチル/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体(1.99g,収率80%)が得られた。
5−(2−フルオロ−フェニル)−フラン−カルバルデヒド
Ar雰囲気下、5−ブロモ−フラン−2−カルバルデヒド(1.75g,10mmol)と2−フルオロベンゼンボロン酸(1.40g,10mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、1M炭酸ナトリウム水溶液(1ml)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(29.0mg,0.025mmol)を加え、室温で2時間、60℃で14時間撹拌した。反応混合液をろ紙でろ過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して淡黄色固体(1.48g,収率78%)が得られた。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルアルデヒド
Ar雰囲気下、5−ブロモ−2−フルアルデヒド(1.75g,10mmol)と1−メチル−4−[(4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,3,2−ジオキサボラン))−1H−ピラゾール−(2.08g,10mmol)を用い5−(2−フルオロ−フェニル)−フラン−カルバルデヒドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して淡黄色固体(1.23g,収率70%)が得られた。
4−モルホリン−1−イル−ベンズアルデヒド
p−フルオロベンズアルデヒド(1.07ml,10mmol)をジメチルホルムアミド(30ml)に溶かし、炭酸カリウム(2.52g,20mol)、モルホリン(814ml,10mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合液をろ紙でろ過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して淡黄色固体(1.15g,収率60%)が得られた。
4−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒド
p−フルオロベンズアルデヒド(1.07ml,10mmol)と1−フェニルピペリジン(1.53ml,10mmol)を用い、4−モルホリン−1−イル−ベンズアルデヒドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して淡黄色固体(1.86g,収率70%)が得られた。
1−(4−ホルミルフェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸
p−フルオロベンズアルデヒド(1.07ml,10mmol)とイソニペコチン酸(1.29ml,10mmol)を用い、4−(1−モルホリン)ベンズアルデヒドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して淡黄色固体(1.51g,収率65%)が得られた。
5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−フラン−2−カルバルデヒド
5−ブロモ−フラン−2−カルバルデヒド(1.75g, 10mmol)と4−ヒドロキシピペリジン(1.02g,10mmol)を用い4−モルホリン−1−イル−ベンズアルデヒドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して淡黄色固体(1.56mg, 収率80%)が得られた。
2−(4−ホルミルフェノキシ)−N−フェニルアセトアミド
無水条件下、臭化ブロモアセチル(2.02g,10mM)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、0℃以下でトリエチルアミン(3.05ml,22mmol)とアニリン(913ml,10mmol)をゆっくり加え1時間撹拌した。その後4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.22mg,10mmol)を加え、室温に戻し40時間撹拌した。その後氷冷下、反応混合液に1M塩酸(15ml)を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過、溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して淡黄色固体(1.91g,収率75%)が得られた。
4−ベンジロキシ3−メトキシ−ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(1.52ml,10mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、0℃以下でトリエチルアミン(1.53ml, 11mmol)、ベンジルブロマイド(1.19ml,10mmol)、そしてヨウ化ナトリウム(99mg,0.5mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。その後氷冷下、反応混合液に1M塩酸(10ml)を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過、溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して淡黄色固体(2.18g,収率90%)が得られた。
N−(4−ホルミル−フェニル)−ベンズアミド
4−アミノベンゼンカルボン酸メチル(1.51g,10mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、0℃以下でトリエチルアミン(1.53ml,11mmol)と塩化ベンゾイル(1.16ml,10mmol)を加え、0℃で1時間、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合液に1M塩酸(10ml)を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過し、溶媒留去した。
一般的合成法
ピラゾロン(0.05mM)とアルデヒド(0.05mM)をエタノール(0.5ml)に溶かし、酢酸(0.4ml,0.75mM)を加えた後、20℃で1時間、60〜70℃で14時間撹拌する。エタノールと酢酸を留去後、再結晶やHPLCを用いた精製により目的物を得た。(表1に得られた化合物の構造を示し、表2に1H NMRのデータ、MW、HPLCデータを示す。)
4−{3−ベンジル−4−[5−(2−フルオロフェニル)−フラン−2−イルルメチレン]5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}安息香酸(化合物267)
4−(3−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)安息香酸(14.7mg,0.05mM)と5−(2−フルオロ−フェニル)−フラン−カルバルデヒド(9.5mg,0.05mM)を用い、上記実施例1の一般的合成法と同様な操作を行いn−ヘキサン/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体(18.7mg, 収率80%)が得られた。
4−[4−(4−ベンジロキシ−3−メトキシベンジリデン)−3−フラン−3−イル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}安息香酸(化合物556)
4−(3−フラン−3−イル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)安息香酸(13.5mg,0.05mM)と4−ベンジロキシ3−メトキシ−ベンズアルデヒド(12.1mg,0.05mM)を用い、上記実施例1の一般的合成法と同様な操作を行いn−ヘキサン/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体(15.8mg,収率64%)が得られた。
4−[4−(ベンジォキシ−3−メトキシ−ベンジリデン)−3−メトキシメチル−5−オキソ4,5−ジヒドロキシ−ピラゾール−1−イル]安息香酸(化合物234)
4−(3−メトキシメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)安息香酸(12.2mg,0.05mM)と4−ベンジロキシ3−メトキシ−ベンズアルデヒド(12.1mg,0.05mM)を用い、上記実施例1の一般的合成法と同様な操作を行いn−ヘキサン/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体(14.9mg,収率63%)が得られた。
4−{3−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フラン−2−イルメチレン]5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}安息香酸(化合物495)
3−(3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)安息香酸(11.0mg,0.05mM)と5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フラン−2−カルボアルデヒド(8.81mg,0.05mM)を用い、上記実施例1の一般的合成法と同様な操作を行いn−ヘキサン/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体(15.1mg,収率80%)が得られた。
3−(3−フラン―3−イル−4−(1H−インドール−イルメチレン]−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル}安息香酸(化合物475)
4−(3−フラン−3−イル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾール−1−イル)安息香酸(13.5mg,0.05mM)と1H−インドール−5−カルバルデヒド(7.3mg,0.05mM)を用い、上記実施例1の一般的合成法と同様な操作を行いn−ヘキサン/テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体(15.6mg, 収率80%)が得られた。MS (ES+,m/z)=376(M+H)+.
HPLC分析条件1:
カラム:SYNERGI MAX−RP 4μm 30x4.6mm (phenomenex)、溶媒A:90% 0.1% Formic acid in water/10% Methanol、溶媒B:100% MeOH、温度:35℃、検出波長:280nm、
カラム:Xterra MS C18 5μm 100x4.6mm(Waters)、溶媒A:MeOH、溶媒B:1% Formic acid in Water、流速:1ml/min、カラム温度:室温、アイソクラティック(溶媒Aと溶媒Bの混合比は表4中に記載)
(1)材料
ポリヒスチジンタグ(His)とUBCH5bとの組換えベクターHis−UBCH5bを作成し、大腸菌に導入し発現させ、Ni−NTAアガロース(キアゲン社)によりアフィニティ精製した。SCF複合体蛋白質は、組み換えバキュロウィルス4種類(ROC1、Cullin1、Skp1、His−TrCP1)を作成し、昆虫細胞に4重感染して発現させ、Ni−NTAアガロースによりアフィニティ精製した。組み換えバキュロウィルスHis−IKKβ、His−E1を作成し、それぞれ昆虫細胞に感染し発現させ、Ni−NTAアガロースによりアフィニティ精製した。グルタチオン−S−トランスフェラーゼタグ(GST)とIκBαを融合させた組換えベクターGST−IκBαを作成し、大腸菌に導入して蛋白質を発現させ、グルタチオンセファロース(アマシャムバイオサイエンス)によりアフィニティ精製した。遺伝子組換体の作成は、全て既報のヒト由来シークエンスに基づき、PCRを用いて増幅後に組み換えを行った。
IκBαのリン酸化反応は、IκBα,IKKβを含む上記アッセイ緩衝液(50 mM Tris−HCl(pH7.4),2 mM ATP,5 mM MgCl2,0.5 mM DTT,0.1% BSA)を室温で1時間インキュベートすることにより行った。ユビキチン化反応は以下のように行った。リン酸化IκBαに各濃度の化合物サンプル、ユビキチン、Eu(K)標識ユビキチン、E1、UbcH5b、SCF複合体を添加後、室温で30分インキュベートした。EDTAを添加することにより反応を停止させ、XL665標識抗GST抗体を含む上記レベレイション緩衝液(100mMリン酸緩衝液(pH7.0),0.5M KF,0.1% BSA)を添加し、室温で2時間放置した。測定はARVO−HTS(パーキンエルマー社)を用い、励起光337nmで620nmと665nmの蛍光強度の比(Em665nm/Em620nm×10,000)を測定した。
2.0×104個のHT−29細胞(ATCC)を96ウェルプレートに蒔き、10%非働化牛胎児血清を含む、McCoy’5A medium(GIBCO社)を用いて48時間培養した。培養液を除き、評価化合物(DMSO最終濃度、0.5%)を含む培養液を添加し、37℃で30分間培養した。30ng/mlのヒトTNFα(GIBCO社)を添加し、37℃で4時間培養した。洗浄液(0.05%Tween20を含むPBS)で1回洗浄後、氷冷メタノールを添加し、氷上で10分放置し固定した。メタノール除去後、1%BSAを含むPBSを添加し、室温で30分放置してブロッキングを行った。抗ICAM−1抗体(サンタ・クルーズ社)を添加し、室温で1時間放置した。洗浄液で洗浄後、POD標識2次抗体を添加し、室温で30分放置した。洗浄後、1mM TMBZ、0.03% H2O2を含む100mMクエン酸緩衝液(pH4.2)を100μl添加し、室温で15分反応させた。2N H2SO4、100μlで反応を停止後、ARVO−HTS(パーキンエルマー社)を用い、450nmの吸光度を測定した。
2.0x105個のHeLa細胞(ATCC)を、12ウェルプレートに蒔き、10% 非働化牛胎児血清を含むModified Eagle’s Medium (MEM)(GIBCO社)を用いて終夜培養した。化合物を添加し、37℃で30分間処理した。30ng/mlのヒトTNFαを添加し、37℃で30分インキュベーションした後、細胞を回収し、細胞溶解液(10mM HEPES(pH7.4),60 mM KCl,1mM EDTA, 0.1% NP−40,1mM DTT,Protease Inhibitor Cocktail (Boehringer Manheim社))を加え、蛋白量5μgをSDS−PAGE ゲルにアプライした。電気泳動後、ニトロセルロース膜にトランスファーし、抗IκBα抗体によりウェスタンブロティングで細胞内IκBαを検出した。
1.0×105個のヒト単球細胞株THP−1細胞(ATCC)を96ウェルプレートで10%非働化牛胎児血清を含む、RPMI1640(GIBCO社)を用いて培養した。評価化合物(DMSO最終濃度、0.5%)を含む培養液を添加し、37℃で30分間、培養した。次にLPS(リポポリサッカライド)(シグマアルドリッチ社)を1μg/ml添加し、37℃で8時間培養した。培養上清を回収後、ヒトTNFαELISA定量キット(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて測定した。細胞毒性試験は、細胞を同様に化合物とLPS処理後、8時間培養した細胞を化合物とLPSで処理した後、培養液にWST試薬を添加し、37℃で4時間インキュベーション後、450nmでの吸光度を測定した。
投与化合物は、0.5%(w/v)カルメロースナトリウム(CMC−Na)溶媒に懸濁し、用事調製した。8週齢Balb/cマウス(雌)を用いて、LPS(リポポリサッカライド)投与30分前に、溶媒 (コントロール群)または、本発明の化合物(化合物投与群)を腹腔投与した。LPS投与(2.5μg/500μl in PBS)90分後に、マウス腋下静脈から採血した。得られた血液を、血清/血漿分離剤入り採血管に移して、12,000rpmで4℃、10分間遠心分離し血漿を回収した。得られたマウス血漿中のTNFαはBD OptEIATM ELISA Set(BDバイオサイエンス社)を用いて測定した。
投与化合物は、0.5%(w/v)カルメロースナトリウム(CMC−Na)溶媒に懸濁し、用事調製した。8週齢Balb/cマウス(雌)を用いて、LPS(リポポリサッカライド)投与30分前に、溶媒(コントロール群)または、本発明の化合物(化合物投与群)を腹腔投与した。LPS投与(2.5μg/500μl in PBS)90分後に、マウス腋窩静脈から採血した。得られた血液を、血清/血漿分離剤入り採血管に移して、12,000rpmで4℃、10分間遠心分離し血漿を回収した。得られたマウス血漿中のTNFαはBD OptEIATM ELISA Set(BDバイオサイエンス社)を用いて測定した。
Claims (8)
- 下記一般式(I)
〔式中、R1は、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基、5−10員ヘテロアリール基を表し;
前記C1−6アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基、および、−NR1dR2d(式中、R1dおよびR2dは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)から選ばれる置換基を有していてもよく;
前記アリール基およびC6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−NR1aR2a(式中、R1aおよびR2aは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)、および−SO2Rb(式中、Rbは、ヒドロキシ基、ピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、または、−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を示す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、R1は、式(II)
(式中、R5は、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基、または、−NR1cR2c(式中、R1cおよびR2cは、それぞれ独立して水素原子、下記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または、ベンゾジオキソイルメチル基を示す。)で表される基を示し、該5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基を示し;
A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルカルボニルオキシ基、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基、−NR1dR2d(式中、R1dおよびR2dは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。);
R2は、前記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ReCO−(式中、Reは、ヘテロ環式基または−NR1eR2e(式中、R1eおよびR2eは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を示し、ヘテロ環式基はC1−6アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい。)、5〜10員ヘテロアリール基、C6−10アリール基またはC6−10アリールC1−6アルキル基(前記アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)を示し;
R3は、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、R3とR4とは、EおよびZのいずれの異性体であってもよく;
R4は、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基または5〜8員ヘテロ環式基を示し、該C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基は、それぞれ独立に、下記B群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
B群:ハロゲン原子、ニトロ基、C1−6アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、前記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(該アルキル基がイソオキサゾリル基を置換基に有する場合、該イソオキサゾリル基はC1−3アルキル基を置換基に有していてもよい。)、C1−6アルキレンジオキシ基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基、−SO3H、−SO2NR1fR2f(式中、R1fおよびR2fは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)、C3−8シクロアルキルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、5〜10員ヘテロアリールカルボニル基、5〜10員ヘテロアリール基または5〜8員ヘテロ環式基;
前記B群中、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、5〜8員ヘテロ環式基は、それぞれ独立に、下記C群から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい;
C群:ハロゲン原子、前記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C6−10アリールC1−3アルコキシカルボニル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基、ハロゲン化C6−10アリール基、メタンスルホニル基、5〜8員ヘテロ環式基、5〜10員ヘテロアリールカルボニル基、;
R4は、下記式(III)で表される基であってもよく;
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基またはC1−3アルコキシフェニル基を示し;
R6は、水素原子、前記A群から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(該アルキル基が5〜10員ヘテロアリール基を置換基に有する場合、該5〜10員ヘテロアリール基は、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)、メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−(t−ブチル)フェニルスルホニル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基(R6中、前記アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、C1−6アルキル基およびC1−3アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)、または、
RgCO−CH2−(式中、Rgは、ヘテロ環式基または−NR1gR2gを示す(式中、R1gおよびR2gは、それぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基またはC6−10アリール基を示す。))を示す;
R4は、下記式(IV)で表される基であってもよい;
(式中、R7は、C2−6アルケニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、またはフェニルエチレン基を示し;
前記C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシカルボニル基およびC1−3アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)。〕で示される化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。 - 前記R1が、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、C6−10アリールC1−3アルキル基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、ピリジル基であって;
前記アリール基およびC6−10アリールC1−3アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−SO2Ra(式中、Raは、ヒドロキシ基、−NH2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。)および−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく;
または、前記R1が、式(II)
(式中、R5は、−NH2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノ(C3−8シクロアルキルC1−3アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基である、請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。 - 前記R1が、C6−10アリールC1−3アルキル基、C6−10アリール基、シクロヘキシル基、またはピリジル基であって;
前記C6−10アリール基およびC6−10アリールC1−3アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、−SO2Ra(式中、Raは、ヒドロキシ基、−NH2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。)および−NR1bR2b(式中、R1bおよびR2bは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよく;
または、前記R1が、式(II)
(式中、R5は、−NH2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、モノ(C3−8シクロアルキルC1−3アルキル)アミノ基、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ基、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C6−10アリール基、ヒドロキシC6−10アリール基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)で表される基である、請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。 - R2が、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、ReCO−(式中、Reは、ヘテロ環式基または−NR1eR2e(式中、R1eおよびR2eは、それぞれ独立して水素原子またはC1−6アルキル基を示す。)を示し、ヘテロ環式基はC1−6アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい。)、フリル基、ピリジル基、C6−10アリール基またはC6−10アリールC1−6アルキル基(前記アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
- R3が、水素原子である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
- R4が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基、またはピラゾリル基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記D群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
D群:ハロゲン原子、ニトロ基、C1−3アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C6−10アリールC1−3アルキル基、イソオキサゾリルC1−3アルキル基(前記イソオキサゾリル環はC1−3アルキル基を置換基に有していてもよい。)、C1−3アルキルカルボニルオキシC1−3アルキル基、C1−6アルキレンジオキシ基、フェニル基、−SO3H、C6−10アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、N−メチルピロリルカルボニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基;
前記D群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記E群から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい;
E群:ハロゲン原子、C1−3アルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、C6−10アリールC1−3アルコキシカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、ピロリジニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基;
R4は、下記式(III)で表される基であってもよく;
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニルまたはC1−3アルコキシフェニル基を示し;
R6は、水素原子、C1−6アルキル基(該アルキル基は、イソオキサゾリル基、フリル基またはベンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基、ベンゾトリアゾリル基は、それぞれ独立に、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)、C3−8シクロアルキルメチル基、ヒドロキシカルボニルC1−3アルキル基、C1−6アルコキシカルボニルC1−3アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、アミノC1−6アルキル基、モノC1−3アルキルアミノC1−6アルキル基、ジC1−3アルキルアミノC1−6アルキル基、メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−(t−ブチル)フェニルスルホニル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基(該C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、C1−6アルキル基、カルボキシル基、およびC1−3アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい)、または、
RgCO−CH2−(式中、Rgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−NR1gR2gを示す(式中、R1gおよびR2gは、それぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基またはC6−10アリール基を示す。))を示し;
R4は、下記式(IV)で表される基であってもよい;
(式中、R7は、C2−6アルケニル基、フェニル基、フリル基、ナフチル基、またはフェニルエチレン基を示し;
前記フェニル基、フリル基、ナフチル基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−3アルコキシカルボニル基およびC1−3アルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい。)〕で示される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。 - R4が、フェニル基、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、または、フリル基であり;
前記フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、C1−6アルキル基、C1−6アルキレンジオキシ基、C1−3アルキルイミダゾリル基、C6−10アリールC1−3アルキルイミダゾリル基、−SO2NR1fR2f(式中、R1fおよびR2fは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)、ピロリジニル基(ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。)、ピペリジル基(ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジニル基、カルボキシル基、フルオロフェニル基、ヒドロキシメチル基から選ばれる基で置換されてもよい)、ピペラジニル基(ピペラジニル基はフェニル基、フルオロフェニル基、C1−3アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基、メタンスルホニル基から選ばれる基で置換されてもよい)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、C1−3アルキル基、C3−8シクロアルキルメチル基、メチルイソオキサゾリルメチル基、ジメチルイソオキサゾリルメチル基、メチルチアゾリルメチル基、C3−8シクロアルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、メチルピロリルカルボニル基、C6−10アリールカルボニル基(アリール部分はC1−6アルキル基で置換されてもよい)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホニル基、N−メチルピラゾリル基、N−ベンジルピラゾリル基、フェニル基(フェニル基はハロゲン原子、C1−3アルコキシ基、C1−3アルコキシカルボニル基、C1−3アルキルカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい。)から選ばれる基で置換されてもよい;
または、前記R4は、式(III)
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し;
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−CH2CH2CH2N(CH3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、p−(t−ブチルフェニル)スルホニル基、p−トルエンスルホニル基、−CH2CO2H、RgCO−CH2−(式中、Rgは、−NH2、−N(CH3)2、n−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。)、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−CO2Meおよび−CO2Etから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、前記R4は、式(IV)
(式中、R7は−CH=C(CH3)2、−CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり;
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−3アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい)で示される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。 - R4が、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、
4−クロロインドールー3−イル基、1−ベンジルインドール−5−イル基、1−(3,5−ジメチルイソキサゾ−ル−4−イルメチル)インドール−5−イル基、1−ベンジルインドール−5−イル基、1−メチルインドール−5−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−シクロプロピルメチルインドール−5−イル基、1−シクロヘキシルメチルインドール−5−イル基、1−シクロプロピルカルボニルインドール−5−イル基、1−ベンゾイルインドール−5−イル基、1−(フラン−2−カルボニル)インドール−5−イル基、1−(1−メチルピロール−2−カルボニル)インドール−5−イル基、5−クロロインドール−3−イル基、インドール−4−イル基、インドール−5−イル基、インドール−6−イル基、インドール−7−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−(5−メチルイソオキゾール−3−イルメチル)インドール−5−イル基、1−(2−メチルチアゾール−4−イルメチル)インドール−5−イル基、
フェニル基、またはフリル基であり;
前記フェニル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、t−ブチル基、C1−6アルキレンジオキシ基、イミダゾリル基、C1−3アルキルイミダゾリル基、C6−10アリールC1−3アルキルイミダゾリル基、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2NHPh、SO2NPh2、
ピロリジニル基(ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。)、
ピペリジル基(該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、およびフルオロフェニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)、および
ピペラジニル基(該ピペラジニル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル、アセチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ベンゾイル基、フラン−3−カルボニル基、イソキサゾール−4−カルボニル基、メチルスルホニル基、およびトシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)から選ばれる基で置換されてもよく;
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホニル基、フェニル基(該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびメチルカルボニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。)、N−メチルピラゾリル基およびN−ベンジルピラゾリル基から選ばれる置換基を有していてもよく;
または、前記R4は、式(III)
−Ar1−O−R6 (III)
(式中、Ar1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し;
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−CH2CH2CH2N(CH3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、p−(t−ブチルフェニル)スルホニル基、p−トルエンスルホニル基、―CH2CO2H、RgCO−CH2−(式中、Rgは、−NH2、−N(CH3)2、n−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。)、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−CO2Meおよび−CO2Etから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい;
または、前記R4は、式(IV)
(式中、R7は−CH=C(CH3)2、−CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり;
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1−3アルコキシ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい)で示される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005158217 | 2005-05-30 | ||
JP2005158217 | 2005-05-30 | ||
PCT/JP2006/310632 WO2006129583A1 (ja) | 2005-05-30 | 2006-05-29 | ピラゾロン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2006129583A1 true JPWO2006129583A1 (ja) | 2009-01-08 |
Family
ID=37481512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007518955A Pending JPWO2006129583A1 (ja) | 2005-05-30 | 2006-05-29 | ピラゾロン誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1905762A1 (ja) |
JP (1) | JPWO2006129583A1 (ja) |
WO (1) | WO2006129583A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101404189B1 (ko) * | 2008-04-08 | 2014-06-09 | (주)바이오니아 | 리보핵산 분해효소 활성억제용 화합물 및 이를 포함하는핵산 보관용 용기 |
WO2010143762A1 (ko) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | (주)바이오니아 | 리보핵산 분해효소 활성억제용 화합물 및 이를 포함하는 핵산 보관용 용기 |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
CN103172623B (zh) * | 2013-03-06 | 2016-07-06 | 新疆大学 | 含噻吩基吡唑啉酮衍生物及其聚合物薄膜的制备与应用 |
ITMI20131410A1 (it) * | 2013-08-26 | 2015-02-27 | Univ Degli Studi Modena E Reggio Emilia | Composti e composizioni per l'uso nella inibizione dell' interazione lbc-rhoa |
AU2015217450A1 (en) | 2014-02-14 | 2016-08-11 | Inception 2, Inc. | Pyrazolone compounds and uses thereof |
WO2017205503A1 (en) * | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ku inhibitors and their use |
CN112279813B (zh) * | 2020-10-29 | 2023-02-28 | 上海中医药大学 | 1-环己基吡唑啉酮类羧酸酯酶1抑制剂、其制备及应用 |
WO2024024760A1 (ja) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | 公益財団法人野口研究所 | ピラゾロン化合物及びピラゾロン化剤 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6327838A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-02-05 | アグフア・ゲヴエルト・ナ−ムロゼ・ベンノ−トチヤツプ | カラ−写真映画投影フイルム材料 |
JPH04253039A (ja) * | 1991-01-30 | 1992-09-08 | Toshiba Corp | 有機非線形光学材料 |
JPH0682966A (ja) * | 1992-08-03 | 1994-03-25 | Agfa Gevaert Nv | 写真カラーネガ又はカラー中間フィルム材料 |
JPH06289538A (ja) * | 1993-03-31 | 1994-10-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料 |
US6410533B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-06-25 | Genzyme Corporation | Antibacterial compounds |
WO2005026127A1 (ja) * | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. | プラスミノゲンアクチベータインヒビター-1阻害剤 |
WO2005054205A1 (ja) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Tokai University Educational System | 蛋白修飾物生成抑制剤 |
WO2006012934A1 (de) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Wella Aktiengesellschaft | Kationische pyrazolonfarbstoffe, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende färbemittel für keratinfasern |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH428434A (de) * | 1963-12-20 | 1967-01-15 | Ciba Geigy | Photographisches lichtempfindliches Material |
GB1284730A (en) * | 1968-11-07 | 1972-08-09 | Agfa Gevaert | Coloured colloid layers |
JPS56156832A (en) * | 1980-05-08 | 1981-12-03 | Fuji Photo Film Co Ltd | Photoconductive composition and electrophotographic sensitive material using it |
JPH0313936A (ja) * | 1989-06-12 | 1991-01-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH03163189A (ja) * | 1989-08-25 | 1991-07-15 | Ricoh Co Ltd | 電界発光素子 |
JP2864263B2 (ja) * | 1990-02-06 | 1999-03-03 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
DE69220297T2 (de) * | 1991-07-22 | 1998-01-08 | Eastman Kodak Co | Dispersionen fester Filterfarbstoff-Teilchen für photographische Elemente |
EP0524593B1 (en) * | 1991-07-22 | 1997-06-11 | Eastman Kodak Company | Solid particle dispersions of filter dyes for photographic elements |
US5275928A (en) * | 1991-11-27 | 1994-01-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Arylidene sensitizing dyes for tabular grains |
JPH07295144A (ja) * | 1994-04-21 | 1995-11-10 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JP3219936B2 (ja) * | 1994-07-07 | 2001-10-15 | 富士写真フイルム株式会社 | 新規メチン化合物 |
JPH0895201A (ja) * | 1994-09-26 | 1996-04-12 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
DE69531600D1 (de) * | 1994-12-27 | 2003-10-02 | Agfa Gevaert Nv | Mikroausgefällte Farbdispersionen enthaltende photographische Materialien geeignet für Anwendungen mit schneller Verarbeitung |
JPH10246934A (ja) * | 1997-03-06 | 1998-09-14 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料及びその処理方法 |
JPH11268484A (ja) * | 1998-03-18 | 1999-10-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | 筆記および消去方法、ならびにそれに用いるインクおよびイレーザー |
JPH11282106A (ja) * | 1998-03-26 | 1999-10-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | 映画用ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
DE19822199C2 (de) * | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Mono- oder Polymethinfarbstoffe enthaltende nicht-oxidative Haarfärbemittel und Verfahren zur temporären Haarfärbung |
PL354144A1 (en) * | 1999-07-30 | 2003-12-29 | Abbott Gmbh & Co.Kgabbott Gmbh & Co.Kg | 2-pyrazolin-5-ones |
US6455525B1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Heterocyclic substituted pyrazolones |
US20020091107A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-07-11 | Madar David J. | Oxazolidinone antibacterial agents |
AU2003297904A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-07-14 | University Of Maryland, Baltimore | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
CA2556159A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Painceptor Pharma Corporation | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity |
WO2006007864A1 (en) * | 2004-07-17 | 2006-01-26 | Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft | Treating neurodegenerative conditions |
-
2006
- 2006-05-29 WO PCT/JP2006/310632 patent/WO2006129583A1/ja active Application Filing
- 2006-05-29 EP EP06756677A patent/EP1905762A1/en not_active Withdrawn
- 2006-05-29 JP JP2007518955A patent/JPWO2006129583A1/ja active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6327838A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-02-05 | アグフア・ゲヴエルト・ナ−ムロゼ・ベンノ−トチヤツプ | カラ−写真映画投影フイルム材料 |
JPH04253039A (ja) * | 1991-01-30 | 1992-09-08 | Toshiba Corp | 有機非線形光学材料 |
JPH0682966A (ja) * | 1992-08-03 | 1994-03-25 | Agfa Gevaert Nv | 写真カラーネガ又はカラー中間フィルム材料 |
JPH06289538A (ja) * | 1993-03-31 | 1994-10-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料 |
US6410533B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-06-25 | Genzyme Corporation | Antibacterial compounds |
WO2005026127A1 (ja) * | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. | プラスミノゲンアクチベータインヒビター-1阻害剤 |
WO2005054205A1 (ja) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Tokai University Educational System | 蛋白修飾物生成抑制剤 |
WO2006012934A1 (de) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Wella Aktiengesellschaft | Kationische pyrazolonfarbstoffe, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende färbemittel für keratinfasern |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1905762A1 (en) | 2008-04-02 |
WO2006129583A1 (ja) | 2006-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPWO2006129583A1 (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
JP6332654B2 (ja) | ヒストンデメチラーゼ阻害剤 | |
JP6054869B2 (ja) | 複素環化合物 | |
KR102096625B1 (ko) | (무엇보다도) 알츠하이머병의 치료에 유용한 치환 3,4-디하이드로-2h-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 유도체 | |
CA2673368C (en) | 3-benzofuranyl-4-indolyl maleimides as potent gsk3 inhibitors for neurogenerative disorders | |
JP6525422B2 (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤 | |
CA2555800C (en) | Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists | |
KR20170018913A (ko) | 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제 | |
WO2007114213A1 (ja) | 置換二環式環状誘導体及びその用途 | |
EA019685B1 (ru) | Новые замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы | |
RU2658821C1 (ru) | Соль моноциклического производного пиридина и ее кристалл | |
MX2014010327A (es) | Compuesto heterociclico aromatico que contiene nitrogeno. | |
TW200424198A (en) | Imiidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor agonists | |
JP7130873B2 (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
WO2008120818A1 (ja) | cPLA2阻害活性を有するインドール誘導体およびその用途並びに製造方法 | |
JPWO2006129587A1 (ja) | ピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物 | |
AU2019217408B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof | |
AU2016355103A1 (en) | Pyrropyrimidine compounds as MNKs inhibitors | |
KR20140025326A (ko) | 신규 인돌, 인다졸 유도체 또는 그 염 | |
CA2811934A1 (en) | 7-hydroxy-pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds and their use as ccr2 receptor antagonists | |
KR20100097077A (ko) | Hsp90에 대한 억제 효능을 갖는 피리디논 유도체 | |
WO2013161848A1 (ja) | 新規1,2,4-トリアジン誘導体 | |
JP7387907B2 (ja) | 新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途{novel dioxoloisoquinolinone derivatives and use thereof} | |
WO2021247859A1 (en) | Pyridopyrimidines and methods of their use | |
JP5893155B2 (ja) | Crth2受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090521 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090622 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120425 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120822 |