JP2000502669A - 特にニトロオキシ又はカルボニルオキシ基を含有する新規なフェニルイミダゾリジン、それらの製造法及び中間体、新規な用途並びに製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の主題は、次式（Ｉ） （ここで、Ｒ₁及びＲ₂は特にシアノ及びトリフルオルメチルを表し、Ｒ₃は特にニトロオキシ又はカルボニルオキシにより置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルを表し、Ｒ₄及びＲ₅は特に弗素で置換されていてよいメチルを表し、Ｘ及びＹは特に酸素を表す）の化合物並びにそれらの塩類及び異性体である。

Description

【発明の詳細な説明】 特にニトロオキシ又はカルボニルオキシ基を含有する新規な フェニルイミダゾリジン、それらの製造法及び中間体、新規な 用途並びに製薬組成物 本発明は、特にニトロオキシ又はカルボニルオキシ基を含有する新規なフェニ ルイミダゾリジン、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤とし ての用途、それらの新規な用途並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。 本発明の主題は、次式（Ｉ） ［ここで、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一であっても異なっていてもよく、シアノ、ニトロ、トリフ ルオルメチル基及びハロゲン原子から選択され、 Ｒ₃は、下記の基：ニトロオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアル コキシカルボニルオキシ、カルボキシアルコキシ、ヒドロキシアシル、ヒドロキ シアシルオキシ、アルコキシアシル及びアルコキシアシルオキシ（ここで、アル キル、アルコキシ、アシル及びアシルオキシ基は線状又は分岐状であって、多く とも１０個の炭素原子を含有し、シクロアルコキシ基は３〜７員であり、カルボ キシ基は遊離の、塩形成、エステル化又はアミド化されており、ヒドロキシ基は 遊離の、エステル化、エーテル化又は保護されている）から選択される基により 置換された多くとも１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアリール、ア リールアルキル、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、 Ｒ₄及びＲ₅は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換 されていてよい多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基 を表すか、或いはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄又 は及び窒素原子から選択される１個以上の同一若しくは異なった複素原子を含有 していてよい３〜７員よりなる環状の基を形成し、 Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表す］ の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ アステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、 ・用語“ハロゲン原子”は、弗素、塩素、臭素又は沃素原子も表わす。 弗素、塩素又は臭素原子が好ましい。 ・用語“線状又は分岐状のアルキル基”とは、下記の基：メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、またヘプチル、オクチル、ノニ ル及びデシル並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表わす。 多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましく、特にメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル基で ある。 用語“線状又は分岐状のアルケニル基”は、ビニル、アリル、１−プロペニル 、ブテニル、１−ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル基並びにこれらの線状又 は分岐状の位置異性体を表わす。 アルケニル基のうちでは、ビニル、アリル、プロペニル、ｎ−ブテニル及びイ ソブテニル基が好ましい。 用語“アルキニル基”は、多くとも１２個、好ましくは４個の炭素原子を有す る線状又は分岐状のアルキニル基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、 ペンチニル又はヘキシニル基を表わす。 アルキニル基のうちでは、４個の炭素原子を有するもの、特にプロパルギル基 が好ましい。 用語“線状又は分岐状のアルコキシ基”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 若しくはイソプロポキシ、さらに線状の、ｓｅｃ−若しくはｔ−ブトキシ、ペン チルオキシ若しくはヘキシルオキシ基並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性 体を表わす。 ・用語“３〜７員よりなり、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１個以上の 同一又は異なった複素原子を含有できる環状の基”は、一方ではそれ自体が示す シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及び シクロヘキシル基、他方では酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の 複素原子により中断された炭素環式基、特に飽和複環式炭素環式基を表す。例え ば下記の基：オキセタニル、オキソラニル、ジオキサニル、ジチオラン、チオオ キソラン、チオオキサン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ リニル、アゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。特に、下記のもの が挙げられる。 ・多くとも１個の複素原子を含有する４員の環、例えば ・多くとも１個の複素原子を含有する５員の環、例えば ・多くとも１個の複素原子を含有する６員の環、例えば また、下記の基が挙げられる。 （ここで、Ｗは上記のようなアルキル又はアリール基を表す） 用語“シクロアルコキシ基”は、特にシクロブトキシ、シクロペントキシ又は シクロヘキシルオキシ基を表す。 用語“アシル基”は、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ リル又はベンゾイル基を表わすが、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、ク ロトノイル又はカルバモイル基も表わす。 用語“アシルオキシ基”は、アシル基が上記のような意味を有する基を表わし 、例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ基である。 用語“アリール基”とは、フェニル若しくはナフチル基のような炭素環式アリ ール基、或いは好ましくは酸素、硫黄及び窒素から選択される１個以上の複素原 子を含有する５若しくは６員の単環式複素環式アリール基又は縮合環よりなる複 素環式アリール基を意味する。５員の複素環式アリール基のうちでは、フリル、 チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリ ル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル基が挙げられる。 ６員の複素環式アリール基のうちでは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ ル、ピラジニル基が挙げられる。 縮合アリール基のうちでは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、 キノリニル基が挙げられる。 フェニル、テトラゾリル及びピリジル基が好ましい。 用語“アリールアルキル基”とは、上で定義したアルキル基とアリール基との 組合せにより生じる基を意味する。 ベンジル、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はテトラゾリ ルメチル基が好ましい。 用語“アルコキシ−及びシクロアルコキシ−カルボニルオキシ、カルボキシア ルコキシ、ヒドロキシ−及びアルコキシ−アシル及び−アシルオキシ基”は、ア ルコキシ、アシル及びアシルオキシ基が上で示した意味を有する基を表す。例え ば、下記の基：イソプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカ ルボニルオキシ、サイクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、メトキシカルボニ ルオキシ、カルボキシブチル、エトキシカルボニルブチル、ヒドロキシアセチル 、ヒドロキシプロピオニル又はメトキシブチリル、ヒドロキシアセチル又はヒド ロキシプロピオニルオキシ、メトキシ−又はエトキシ−プロピオニルオキシ基が 挙げられるが、これらに限定されない。 従って、Ｒ₃は、上で示した意味並びに以下に、特に実験の部に示す意味に加 えて、特に、イソプロピルオキシ−又はシクロヘキシルオキシ又はシクロペンチ ルオキシ−カルボニルオキシブチル、或いはそのイソプロピルオキシ残基及びブ チル残基がそれぞれ上で述べたアルコキシ及びアルキル基の他の意味、例えばペ ントキシ、ブトキシ、エトキシ、ペンチル又はイソプロピル基の意味を取る対応 する基を表すことができる。また、このようなアルキル基は、アルケニル又はア ルキニル基、例えばペンテニル、ブテニル、プロペニル、ペンチニル、ブチニル 又はアリル或いは前記のようなアリール又はアリールアルキル残基、例えばフェ ニル、ピリジル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル又はピリジルエチルに より置き換えることができる。また、Ｒ₃は、下記の基：ヒドロキシメチルカル ボニルエチル、ヒドロキシメチルカルボニルメチル、１−ヒドロキシ−２,２− ジフルオルブチル、１−ヒドロキシ−２,２−ジフルオルプロピル、ヒドロキシ フェニルメチル、ジヒドロキシフェニルメチル、ヒドロキシフェニル又はヒドロ キシメチルフェニルも表すことができる。 ハロゲン原子により置換されたアルキル基の特定の例としては、モノフルオル −、クロル−若しくはブロム−メチル、−エチル及び−イソプロピルが挙げられ る。 式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、遊離であるか、又は当業者に知られた種 々の基により塩形成、エステル化若しくはアミド化することができる。 例えば、下記のものが挙げられる。 ・塩形成用化合物のうちでは、無機塩基、例えば等価のナトリウム、カリウム、 リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム、或いは有機塩基、例え ばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエ チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル） アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミ ン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジ ン、Ｎ−メチルグルカミン。 ナトリウム又はカリウム塩が好ましい。 エステル化用化合物のうちでは、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシ、イソ ブトキシ若しくはｔ−ブトキシ−カルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基 を形成させるためのアルキル基。これらの基のアルキル基は、例えばハロゲン原 子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ 又はアリール基から選択される１個以上の基により置換されていてよく、例えば クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチ ル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基にお けるようなものである。 メトキシメチル、エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオ キシエチル、アセトキシメチル若しくはアセトキシエチル基のようなアシルオキ シアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル若しくはエチル、イソプロピル オキシカルボニルオキシメチル若しくはエチル基のようなアルコキシカルボニル オキシアルキル基のような容易に解裂できるエステルの残基により形成された基 を挙げることができる。 このようなエステル基のリストは、例えばヨーロッパ特許ＥＰ０，０３４，５ ３６に見出すことができる。 “アミド化されたカルボキシ基”とは、式−ＣＯＮ（Ｒ₆）（Ｒ₇）型の基（こ こで、同一であっても異なっていてもよいＲ₆及びＲ₇基は水素原子又は１〜４個 の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチル基を表わす）を意 味する。 上記の−ＣＯＮ（Ｒ₆）（Ｒ₇）基の内で、−Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）がアミノ基又は モノメチルアミノ若しくはジメチルアミノ基を表わすものが好ましい。 また、Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）基は、追加の複素原子を含有しても又は含有しなくて よい複素環を表わすことができる。ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピペ リジニル、モルホリニル、ピペラジニル基が挙げられる。ピペリジノ又はモルホ リノ基が好ましい。 保護されたヒドロキシル基の形成は、特に当業者に知られた通常の教科書：“ 有機合成における保護基”テオドーラＷ．グリーン、ハーバード大学、１９８１ 年刊行、ウイリー・インターサイエンス・パブリッシャーズ、ジョン・ウイリー ＆ソンズ、に示されている。 式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香 酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキ シル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン 酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノス ルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｍ−スルホ安息香酸、及びアリールジス ルホン酸により形成された塩類であってよい。 詳しくいえば、例えば、塩酸又はメタンスルホン酸により形成された塩が挙げ られる。 ここで、“立体異性”とは、同じ発展された式を有するが、種々の基が空間で 、例えば、シクロヘキサン並びに置換基がアキシャル又はエカトリアル位置にあ り得る一置換シクロヘキサンの舟型及びいす型において異なって配置している化 合物の異性のように並びにエタン誘導体の種々の可能な回転立体配座のように広 義に定義することができることに留意されたい。しかし、二重結合は環上で固定 された置換基の種々の空間配置に起因して別のタイプの立体異性が存在できる。 これは、しばしば幾何異性又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−異性と呼ばれる。本発明 においては、用語“立体異性”とは、最も広義に使用され、従って上記した化合 物の全てに関係する。 式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、 ・Ｒ₃により表わし得る置換されていてよいアルキル又はアルケニル基に含まれ る水素原子はジューテリウム原子を表し得ること、 ・ハロゲン原子により表わし得る弗素原子は、医療作像に有用な¹⁸Ｆ原子であり 得ること に留意されたい。 従って、Ｒ₃は、詳しくは、多くとも１０個の炭素原子を含有し、且つ下記の 基： （ここで、Ｒ₆は水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分 岐状のアルキル若しくはアシル基又は３〜７員のシクロアルキル基を表し、Ｒ₇ 及びＲ₈は同一であっても異なっていてもよく、多くとも６個の炭素原子を含有 する線状又は分岐状のアルキル又はアシル基を表す） から選択される基により置換されたフェニル、ピリジル、ベンジル、フェネチル 、線状又は分岐状のピリジルアルキル、アルキル、アルケニル又はアルキニル基 を表す。 従って、本発明の主題は、 Ｒ₁及びＲ₂が共に塩素原子を表すか、又は同一であっても異なっていてもよく 、シアノ、ニトロ及びトリフルオルメチル基から選択され、 Ｒ₃が、多くとも６個の炭素原子を含有し、且つ、下記の基：ニトロオキシ、 ヒドロキシアシル、アルコキシ−、アシルオキシ−及びシクロアルコキシ−カル ボ ニルオキシ（これらの基で、アシル、アシルオキシ及びアルコキシ基は適当なら ば線状又は分岐状であって、多くとも６個の炭素原子を含有し、ヒドロキシル基 は遊離の、エステル化又は保護されている）から選択される基により置換された フェニル、ピリジル、線状又は分岐状のフェニルアルキル、ピリジルアルキル、 アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、 Ｒ₄及びＲ₅が、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換 されていてもよいメチル基を表すか、又はそれらが結合している炭素原子と共に シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキサニル基又は次式： （ここで、Ｗは酸素若しくは硫黄原子又は−ＮＨ基を表す） の基を形成し、 Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表す前記 の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオ マー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の 無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 式 の基は、特にピペリジル又はテトラヒドロピラニル基を表す。 本発明の特定の主題は、 Ｒ₁及びＲ₂がシアノ基及びトリフルオルメチル基を表し、 Ｒ₃が、ニトロオキシ及び次式： （ここで、Ｒ₉は水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分 岐状のアルキル基又は５若しくは６員のシクロアルキル基を表す） の基から選択される基により置換された多くとも４個の炭素原子を含有する線状 又は分岐状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、 Ｒ₄及びＲ₅が、同一であっても異なっていてもよく、弗素原子により置換され ていてもよいメチル基を表すか、又はそれらが結合している炭素原子と共にシク ロヘキシルを形成し、 Ｘ及びＹが酸素原子を表す 前記の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナン チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合 物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 本発明の特定の主題は、Ｒ₄及びＲ₅がメチル基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ及 びＹが上記の意味を有する前記の式（Ｉ）の化合物にある。 本発明の好ましい化合物のうちでも、特に、その化合物名が、 ・４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−５，５− ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル １−メチルエチ ル カーボネート ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ニトロオキシブチル ）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルであ る前記の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナ ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化 合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩が挙げられる。 また、本発明の主題は、前記したような式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり 、・第三級塩基の存在下に次式（II） （ここで、Ｒ'₁及びＲ'₂はそれぞれＲ₁及びＲ₂について上で示した意味（ただ し、あり得る反応性官能基は保護されていてよい）を有し、Ｘは上で示した意味 を有する） の化合物を次式(III)（ここで、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有し、Ｒ₃はＲ₃について上で示した意 味（ただし、あり得る反応性官能基は保護されていてよい）を有する） の化合物と反応させて次式（IV） （ここで、Ｘ、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化台物を次式（Ｖ） （ここで、Ｘ、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有する） の化合物に転化するか、或いは ・次式（VI） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有する） の化合物を式Ｈａｌ−Ｒ’₃（ここで、Ｒ’₃は上で示した意味を有し、Ｈａｌは ハロゲン原子を表わす） の反応剤と反応させて、Ｘが酸素原子を表す前記のような式（Ｖ）の相当する化 合物を得るか、或いは ・次式(VII) （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＸは上で示した意味を有し、Ｒｘは多くと も１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアリール、アリールアルキル、 アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表す） の化合物に、次式（VIII） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒｙは前記のようなアルコキシ、アシ ルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキル基か ら選択される基を表す） の化合物を反応させて次式（IX） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ、Ｒｘ及びＲｙは上で示した意味を有する ） の化合物を得るか、或いはハロゲン化反応に付して次式（Ｘ） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ、Ｒｘ及びＨａｌは上で示した意味を有す る） の化合物を得、この化合物に硝酸銀を作用させて次式（XI） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ及びＲｘは上で示した意味を有する） の化合物を得、この式（IV）、（Ｖ）、（IX）及び（XI）の化合物に、前記のよ うな式（Ｉ）の化合物を得るために、必要ならば又は所望ならば、下記の反応： ａ）適当ならば、＞Ｃ＝Ｘ基により表わされ得る＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転 化、 ｂ）Ｒ'₃により保持され得るＯＨ基の遊離化、 ｃ）Ｒ₃により保持され得るＯＨ基のエステル化又はエーテル化反応、 ｄ）存在し得る保護基の除去反応、 ｅ）適当ならば、エステル化剤、アミド化剤又は塩形成剤の作用、 ｆ）ラセミ形態の分割反応 の一つ又はそれ以上の反応を任意の順序で行うことを特徴とする、式（Ｉ）の化 合物｛このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナン チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝の製造法にある。 式（IV）の化合物を得るための式（II）の化合物と式(III)の化合物との反応 は、塩化メチレンの存在下にほぼ−３０℃の温度で、或いはテトラヒドロフラン 又はジクロルエタンのような有機溶媒中で行うことができるが、エチルエーテル 又はイソプロピルエーテルも使用することができる。 この操作は、第三級塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジン若しくはメチ ルエチルピリジンの存在下に行われる。 保護されていてよい存在し得る反応性官能基は、特にヒドロキシル官能基であ る。これらの官能基を保護するために上記のような通常の保護基が使用される。 例えば、下記の基：テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリフェニルメ チル又はｔ−ブチルジメチルシリルのような基、或いはまた例えばフランス特許 ＢＦ２，４９９，９９５（ここで参照することによりこの内容を本明細書に含め るものとする）に記載されたようなペプチドの化学において知られた保護基が挙 げられる。 式(III)の化合物において、Ｒ₄及びＲ₅は、それらを有する炭素原子と共に環 状の基、例えば特にシタロヘキシル基を形成することができる。 場合により行う保護基の除去反応は、当業者に知られた通常の方法により又は 例えばフランス特許ＢＦ２，４９９，９９５に記載のように実施される。好まし い除去反応は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又は トリフルオル酢酸から選ばれる酸を使用する酸加水分解である。塩酸が好ましい ° 特に、式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物に転化するための＞Ｃ＝ＮＨ基か らカルボニル基への随意の加水分解反応は、好ましくは、例えば還流塩酸水溶液 のような酸を使用して行われる。 式（Ｖ）の化合物を得るために式（VI）の化合物に対する式Ｈａｌ−Ｒ'₃の試 薬の作用は、水素化ナトリウム又はカリウムのような強塩基の存在下に行われる 。操作は、燐酸二水素テトラブチルアンモニウム塩のような第四アンモニウム塩 の存在下に相移動反応により行うことができる。 式(VII)の化合物のＯＨ基のハロゲン基への転化は、当業者に知られた通常の 条件下で、例えば特にテトラヒドロフランのような溶媒中でハロゲン化誘導体、 例えば特に、ハロゲン原子が弗素原子であるときは、三弗化ジエチルアミノスル フィド（ＤＡＳＴ）の存在下に行うことができる。 また、トリフル酸無水物を予め反応させて相当するトリフレートを得、次いで これを後記の実施例に記載のように、特に弗化テトラブチルアンモニウムの作用 により相当する弗化物で交換することができる。 ハロゲン原子が臭素、塩素又は沃素であるときは、操作は、当業者に知られた 通常の条件下で、例えば特にトリフェニルホスフィンの存在下に、例えば四臭化 炭素、四塩化炭素又は沃素のような相当するハロゲン化剤を作用させることによ り行うことができる。 Ｒ₃が上で示したような意味を有する式（IX）及び式（XI）の化合物を得るた めの式(VII)の化合物のＯＨ基の転化反応は、例示として後記の例１〜４の製造 例において示すが、これらに限定されない。 遊離のＯＨ基の随意のエステル化は、通常の条件下で行われる。例えば、酸又 は官能性誘導体、例えば無水酢酸のような無水物をピリジンのような塩基の存在 下に使用することができる。 ＣＯＯＨ基の随意のエステル化、塩形成又はアミド化は、当業者に知られた標 準的な方法で、例えばアミド化のためには酸の官能性誘導体、例えば対称無水物 又は混成無水物に対して第一又は第二アミンを使用して行われる。 また、本発明の主題は、次式（Ｉ′） （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有する） の化合物を製浩するにあたり、次式（Ｐ１） （ここで、Ｒ'₁及びＲ'₂は上で示した意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す ） の化合物を次式（Ｐ２）（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ'₃、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有する） の化合物と反応させ、その際に反応を触媒の存在下に、要すれば溶媒の存在下に 行うことを特徴とする式（Ｉ'）の化合物の製造法にある。 式（Ｐ２）の化合物については、用語Ｈａｌは好ましくは塩素原子を表すが、 臭素又は沃素原子も表すことができる。 このような方法の反応条件は、特にＥＰ０４９４８１９に記載されているもの である。 本発明の主題である化合物は、有用な薬理学的性質を持っており、特にそれら はアンドロゲン受容体に固定され、抗アンドロゲン活性を示す。 実験の部に示した試験は、これらの性質を例示する。 これらの性質は、本発明の前記の式（Ｉ）の化合物を、主として下記の処置の ための薬剤として使用させるものである。 ・それ自体で又はＬＨＲＨアナログとの併用で前立腺の腺腫及び新形成並びに前 立腺の良性肥大の治療。また、それらは、アンドロゲン受容体を有する良性又は 悪性の腫瘍、詳しくは乳房、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、腎臓及び肝臓の癌の 治療に使用することができる。 ・ざ瘡、過脂漏、脱毛症又は多毛症のような皮膚疾患の治療。従って、これらの 化合物は、それ自体で或いは抗生物質、例えばアゼライン酸及びフシド酸の誘導 体、エリスロマイシン並びにレチン酸誘導体又は５α−レダクターゼ阻害剤、例 えば、ざ瘡、脱毛症又は多毛症の治療のための（５α，１７β）−１，１−ジメ チルエチル−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサ ミド（即ち、フィナステリド、メルクインデックス第１１版）との併用で皮膚科 学において使用することができる。また、それらは、毛髪の成長を剌激する物質 、例えば脱毛症の治療のためのミノキシジルと併用することができる。 前記の式（Ｉ）の放射性形（トリチウム、炭素１４、沃素１２５又は弗素１８ ）の化合物は、アンドロゲン受容体のための特異的なラベルとして使用すること ができる。また、それらは、医学的作像を使用する診断において使用することが できる。 また、前記の式（Ｉ）の化合物は、獣医学の分野において挙動異常、例えば攻 撃性、アンドロゲン依存性疾患、例えば犬のサーカム・アナラム（ｃｉｒｃｕｍ ａｎａｌｕｍ）及びアンドロゲン受容体を有する腫瘍の治療のために使用するこ とができる。また、それらは、動物に化学的去勢をもたらすのに使用することが できる。 従って、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物｛ここで、式（Ｉ） の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の 形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或 いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。 本発明のさらに特定の主題は、 Ｒ₁及びＲ₂がシアノ基及びトリフルオルメチル基を表し、 Ｒ₃が、ニトロオキシ及び次式： （ここで、Ｒ₉は水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分 岐状のアルキル基又は５若しくは６員のシクロアルキル基を表す） の基から選択される基により置換された多くとも４個の炭素原子を含有する線状 又は分岐状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、 Ｒ₄及びＲ₅が、同一であっても異なっていてもよく、弗素原子により置換され ていてもよいメチル基を表すか、又はそれらが結合している炭素原子と共にシク ロヘキシルを形成し、 Ｘ及びＹが酸素原子を表す 前記の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナン チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合 物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からな る薬剤にある。 また、本発明の主題は、その化合物名が、 ・４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−５，５− ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル １−メチルエチ ル カーボネート ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ニトロオキシブチル ）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルであ る前記の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナ ンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化 合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩から なる薬剤にある。 本発明の化合物は、非経口的に、経口的に、経舌的に、直腸又は局所経路で投 与することができる。 また、本発明の主題は、前記した式（Ｉ）の薬剤の少なくとも１種を活性成分 として含有することを特徴とする製薬組成物にある。 これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されてい るあらゆる製剤形状で、例えば、注射用溶液又は懸濁液、無味の若しくは糖衣錠 剤、カプセル、シロップ、座薬、クリーム、軟膏及びローションの形態で提供で きる。これらの剤形は通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬 組成物に通常使用される補助剤、例えば水性若しくは非水性のビヒクル、タルク 、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ ター、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各 種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。 通常の薬用量は、治療患者及び問題の疾病によって変わるが、例えば男性につ いて経口投与で１日当たり１０〜５００ｍｇであってよい。 本発明の出発時に使用される式（II）の化合物は、次式（Ａ）（ここで、Ｒ'₁及びＲ'₂は上で示した意味を有する） の相当するアミンに、Ｘが酸素原子を表わすときはホスゲンを、又はＸが硫黄原 子を表わすときはチオホスゲンを作用させることによって得ることができる。 この種の化合物は、特にフランス特許ＢＦ２，３２９，２７６に記載されてい る。 式（Ａ）のアミンは、ヨーロッパ特許ＥＰ０，００２，８９２又はフランス特 許ＢＦ２，１４２，８０４に記載されている。 式(III)の化合物は、知られているか或いは刊行物：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．（１９５３），７５，４８４１，ＢＥＩＬ Ｉ ４５２６又はＪ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．２７，２９０１（１９６２）に記載の方法に従って相当するシアン ヒドリンから製造することができる。 また、式(III)の化合物は、式Ｒ'₃−Ｈａｌの化合物を２−シアノ−２−アミ ノプロパンに作用させることによって得ることができる。このタイプの製造例は 、参照文献：ジレク他、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５ ４（８），２２４８（１９８９）に記載されている。 上記の式（Ｐ１）、（Ｐ２）及び(VIII)の出発物質は、既知であり、商業的に 入手でき、又は当業者に知られた方法に従って製造することができる。 特に、式（VIII）の化合物は、例１〜３の製造例に示すように、クロルぎ酸ア ルキル又はシクロアルキルであってよい。 式（Ｐ２）の化合物の製造は、下記の刊行物： ・Ｚｈｕｒ．Ｐｒｅｋｌａｄ．Ｋｈｉｍ．２８，９６９−７５（１９５５）（Ｃ Ａ５０，４８８１ａ、１９５６） ・Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３、１７５３（１９８７） ・Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２、２４０７（１９８７） ・Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．２１，２００６（１９８５） ・Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．１７、３４５（１９８１） 又は下記の特許： ・ドイツ特許ＤＲＰ６３７，３１８（１９３５） ・ヨーロッパ特許ＥＰ０，１３０，８７５ ・特開昭５６（ＪＰ８１）−１２１，５２４ に記載されている。 ヒダントインの誘導体である式（Ｐ２）の化合物は、広く使用されており、文 献において、例えば下記の刊行物： ・Ｊ．Ｒｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７，Ｖｏｌ．１９（４），ｐ．２ ０９−１６（１９６７） ・Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，６７，Ｖｏｌ．１（５），ｐ．５１−２ ・ドイツ特許第２，２１７，９１４号 ・ヨーロッパ特許第０，０９１，５９６号 ・Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，ｐ．２１９−２１（ １９７４） に記載されている。 式（VI）及び(VII)の出発物質は、特に、ヨーロッパ特許出願ＥＰ０４９４８ １９又はＥＰ０５８０４５９に記載のように製造することができる。 また、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、特に前記の式（Ｉ）の 化合物の製造用中間体化合物としての前記のような式（IV）及び式（Ｖ）の化合 物にある。 さらに、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物を、それ自体で又は ＬＨＲＨアナログと併用して前立腺の腺腫及び新形成並びに前立腺の良性肥大の 治療、ざ瘡、過脂漏、脱毛症又は多毛症の治療のための製薬組成物の製造に或い は医学用作像のための診断に使用することにある。 本発明の特定の主題は、Ｒ₃がニトロオキシ基により置換された基を表す前記 のような式（Ｉ）の化合物の、ざ瘡、脱毛症又は多毛症の治療のための製薬組成 物の製造に使用することにある。 下記の実施例は本発明を例示するためのもので、それを何ら制限するものでは ない。例１ ：４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−５， ５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル １−メチル エチル カルボネート ０．３６９ｇの４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒド ロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ ニトリル（ＥＰ０，５８０，４５９の実施例１のようにして得た）、２４ｍｌの ジメチルアミノピリジンを３．５ｍｇのピリジン（苛性カリで乾燥した）に溶解 してなる溶液を導入し、全体を０℃に冷却し、２ｍｌの１Ｍクロルぎ酸イソプロ ピルのトルエン溶液を添加する。２時間１５分攪拌した後、反応媒体を３０ｇの 水＋氷に注ぎ入れ、エーテルで抽出する。エーテル相を一緒にし、塩化ナトリウ ム飽和溶液で洗浄し、乾燥する。得られた油状物をトルエンで溶解し、減圧下に 蒸発乾固させる。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル： １００−３で溶離した後、０．４１３ｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。 Ｍｐ＝８２℃。分析 ： 微量分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：４５５．４４ Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算：５５．３８ ５．３1 １２．５１ ９．２３ 実測：５５．４ ５．２ １２．７ ９．２ ＩＲ：ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-l ＯＨの不存在 Ｃ＝Ｎ ２２３５ ＞Ｃ＝Ｏ １７７９−１７４５−１７２５ 芳香族 １６１６−１５７５−１５０５ 例２：４−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−５， ５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］ブチル シクロヘキ シル カルボネート ７４０ｍｇの４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロ キシブチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ トリル（ＥＰ０，５８０，４５９の実施例１のようにして得た）、４８ｍｇの４ −ジメチルアミノピリジン及び７ｍｌのピリジンから出発して、例１におけるよ うに操作を行い、全体を１０℃±２℃に冷却し、６５０ｍｇのクロルぎ酸シクロ ヘキシルを添加する。例１におけるように操作を続け、シリカでクロマトグラフ ィーし、塩化メチレン−酢酸エチル：９７−３で溶離した後、９４８ｍｇの所期 の化合物を得た。 Ｍｐ＝１２１−１２２℃分析 ： 微量分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：４９５．５ Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算：５８．１８ ５．７０ １１．５０ ８．４８ 実測：５８．２ ５．８ １１．３ ８．４ ＩＲ：ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｎ ２２３５ ＞Ｃ＝Ｏ １７７９−１７２５ 芳香族 １６１４−１５７９−１５５２−１５０５例３ ：４−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−５， ５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］ブチル シクロペン チル カルボネート ７４０ｍｇの４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロ キシブチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニ トリル（ＥＰＯ，５８０，４５９の実施例１のようにして得た）、４８ｍｇの４ −ジメチルアミノピリジン及び７ｍｌのピリジンから出発して、例１におけるよ うに操作を行い、全体を氷浴中で冷却し、６００ｍｇのクロルぎ酸シクロペンチ ルを添加する。例１におけるように操作を続け、９０４ｍｇの所期の化合物（白 色結晶）を得た。 Ｍｐ＝８１−８２℃分析 ： 微量分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：４８１．４７ Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算：５７．３７ ５．４４ １１．８４ ８．７３ 実測：５７．５ ５．４ １１．７ ８．７ ＩＲ：ＣＨＣＩ₃、ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｎ ２２３８ ＞Ｃ＝Ｏ １７７９−１７２５ 芳香族 １６１２−１５７５−１５０５例４ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ニトロオキシブ チル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ヨードブチル ）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ７８７ｍｇのトリフェニルホスフィン、２０４ｍｇのイミダゾール、７６２ｍ ｇの沃素及び５ｍｌの塩化メチレンを導入し、懸濁液を周囲温度で４５分間攪拌 し、次いで１．１ｇの４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４− ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ ンゾニトリル（ＥＰ０，５８０，４５９の実施例１のようにして得た）を７ｍｌ の塩化メチレンに溶解してなる溶液を約３分間で添加する。１ｍｌの塩化メチレ ンですすぎ、次いで周囲温度で４時間攪拌する。 不溶性部分を分離し、塩化メチレンですすぎ、有機相をチオ硫酸ナトリウム飽 和水溶液で、次いで塩水で洗浄する。塩化メチレンー酢酸エチル：９７−３を溶 離剤としてしようしてシリカでクロマトグラフィーする。エーテルから結晶した 後、１．２６ｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。 Ｍｐ＝８７−８８℃物理的分析 微量分析:Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｆ₃ＩＮ₃Ｏ₂：４７９．２４ Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｉ％ Ｎ％ 計算：４２．６１ ３．５７ １１．８９ ２６．４８ ８．７ ７ 実測：４２．７ ３．３ １１．９ ２６．２ ８．５ ＩＲ：ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｎ ２２３８ ＞Ｃ＝Ｏ １７７９−１７２５ 芳香族 １６１５−１５７９−１５０５ ＵＶ（ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２６１ｎｍ ε＝１４９００ Ｉｎｆｌ ２８６ｎｍ ε＝３５００工程２ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ニトロオキシ ブチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリ ル 上記の工程１で得た１ｇの化合物を１０ｍｌのアセトニトリルに導入し、得ら れた溶液に４２６ｍｇの硝酸銀を添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間反応 させ、不溶性部分を分離し、塩化メチレンで２回すすぎ、蒸発させる。塩化メチ レン−酢酸エチル：９９−１を溶離剤として使用してシリカでクロマトグラフィ ーすることにより精製した後、８４５ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。 Ｍｐ＝７４−７５℃物理的分析 微量分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：４１４．３４ Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 計算：４９．２８ ４．１３ １３．７５ １３．５２ 実測：４９．２ ４．０ １３．７ １３．５ ＩＲ：ＣＨＣｌ₃、ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｎ ２２３８ ＞Ｃ＝Ｏ １７８０−１７２５ ＯＮＯ₂ １６３６ 芳香族 １６１６−１５７５−１５０５ ＵＶ（ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２６１ｎｍ ε＝１５５００ Ｉｎｆｌ ２８６ｎｍ ε＝３５００例５ ： 下記の組成を有する錠剤を調製した。 ・例１の化合物・・・・１００ｍｇ ・補助剤・・・・・・・１錠３００ｍｇとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）本発明の化合物の薬理学的研究 １）アンドロゲン受容体に対する本発明の化合物の親和性の研究 ２４時間前に去勢した体重１８０〜２００ｇの雄のスプラーグ・ダウレイＥＯ ＰＳラットを殺し、前立腺を切除し、秤量し、ポッターガラスフラスコを使用し て、緩衝溶液（１０ｍＭトリス、０．２５Ｍのシュクロース、０．１ｍＭのＰＭ ＳＦ（弗化フェニルメタンスルホニル）、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、 ＨＣｌ、ｐＨ７．４）（直ちにこれに２ｍＭのＤＴＴ（ＤＬ−ジチオトレイット ）を添加する）中で、緩衝液８ｍｌ当たり１ｇの組織の割合で、ホモジナイズす る。 次いで、ホモジネートを０℃で２０９，０００Ｇで３０分間超遠心分離する。 得られた上層液（シトゾル）の一定量を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化テスト ステロンと共に増大する濃度（０〜２５００×１０^-9Ｍ）の未標識テストステロ ンか又は被検化合物のいずれかの存在下に０℃で３０分間及び２４時間インキュ ベーションする。次いで、結合したトリチウム化テストステロンの濃度（Ｂ）を 各インキュベートについて炭素−デキストランによる吸着法により測定する。 ・相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算 次の２本の曲線、即ち、未標識参照ホルモンの濃度の対数の関数としての結合 したトリチウム化ホルモンの％Ｂ／Ｔ及び未標識被検化合物の濃度の対数の関数 としてのＢ／Ｔをプロットする。方程式Ｉ₅₀＝（Ｂ／Ｔ_max＋Ｂ／Ｔ_min）／２の 直線を決定する。ここで、Ｂ／Ｔ_maxはトリチウム化ホルモンのインキュベーシ ョンの間に濃度（Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの％であり、 Ｂ／Ｔ_minはトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に大過剰の未標識 ホルモン（２５００×１０^-9Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）において結合したこのト リチウム化ホルモンの％である。 直線Ｉ₅₀と上記曲線との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモンの結 合を５０％だけ抑止する未標識参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及び未標識被検化合 物の濃度（ＣＸ）を算定することができる。しかして、被検化合物の相対的結合 親和性（ＲＢＡ）は方程式ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ）により決定される ゜ ＲＢＡで表わした下記の結果が得られた。この研究では、参照化合物（テスト ステロン）＝１００とする。 ２）ハムスターの肋骨腺に対する減少効果の決定 抗アンドロゲンの局部活性（局所）は、このものによりもたらされる、動物の 側腹部に位置したアンドロゲン依存性の器官であるハムスターの肋骨腺（以下、 Ｃ．Ｖ．Ｇ．という）の表面積の減少によって決定される。 動物は、チャールズ・リバー種（ＵＳＡ）に由来する生後１４週間の体重約１ ４０ｇの雄のハムスターであり、これらを長期の光周期（１６時間の照明、８時 間の暗所）に付する。動物は、３週間にわたり、週末を除いて、毎日処置する（ １４回投与）。被検化合物は、局部経路で右側のＣ．Ｖ．Ｇ．に、また対照例と して左側のＣ．Ｖ．Ｇ．に適用する。肋骨腺の表面は予め毛を剃っておいた。動 物は、最後の処置から２４時間後に頸動脈より出血させることにより犠牲にする 。Ｃ．Ｖ．Ｇ．を切除し、測定し、秤量する。化合物の局部活性は、このものに より誘発されるＣ．Ｖ．Ｇ．の表面積の減少率％を実験の第一日目と比較して及 び溶媒のみで処置した動物と比較して決定される。 ３）去勢されてない雄のラットにおける前立腺の重量の減少効果の決定 抗アンドロゲンの全身活性は、去勢されていない動物で生じる前立腺の重量の 減少により決定される。 使用する動物は、イッファ・クレド種（フランス）に由来する生後７週間の体 重約２００ｇのスプラーグ・ダウレイ株の雄のラットである。実験は、２週間に わたって行う（週末は除く）。 被検化合物は経口的に、皮下経路で又は経皮的に投与することができる。 ここで、使用する溶媒は、 経口投与：０．５％のメチルセルロース水溶液、５ｍｌ／ｋｇの容量で、 皮下投与：エタノール中１０％の麦芽油、０．２ｍｌ／ｋｇの容量で、 経皮投与：エタノール、予め毛を剃った皮膚に５０μｌの容量で ある。 処置は、０日〜４日目まで、（週末後は）７日〜１０日目まで行う。動物は最 後の処置から１日後に頸動脈から出血させて犠牲にし、前立腺を切除し、１０％ のホルマリンを含有する脱塩水中で７２時間固定する。次いで、これらを解剖し 、秤量する。血清中のテストステロンの量を放射線免疫学検定法により決定する ために血液を取り出す。被検化合物の抗アンドロゲン活性は、溶媒のみで処置し た動物と比較して、前立腺の重量の減少率％及びテストステロンの量の変化率％ として表現される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 トゥーシュ，ジャンジョルジュ フランス国 エフ93500 パンタン，リュ ラボワジエ，３，バティマン ３，レジ ダンス ラボワジエ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ） ［ここで、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一であっても異なっていてもよく、シアノ、ニトロ、トリフ ルオルメチル基及びハロゲン原子から選択され、 Ｒ₃は、下記の基：ニトロオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シクロアル コキシカルボニルオキシ、カルボキシアルコキシ、ヒドロキシアシル、ヒドロキ シアシルオキシ、アルコキシアシル及びアルコキシアシルオキシ（ここで、アル キル、アルコキシ、アシル及びアシルオキシ基は線状又は分岐状であって、多く とも１０個の炭素原子を含有し、シクロアルコキシ基は３〜７員であり、カルボ キシ基は遊離の、塩形成、エステル化又はアミド化されており、ヒドロキシ基は 遊離の、エステル化、エーテル化又は保護されている）から選択される基により 置換された多くとも１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアリール、ア リールアルキル、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、 Ｒ₄及びＲ₅は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換 されていてもよい多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル 基を表すか、或いはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄 又は窒素原子から選択される１個以上の同一若しくは異なった複素原子を含有し ていてよい３〜７員よりなる環状の基を形成し、 Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表す］の 化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジア ステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機 酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。 ２． Ｒ₁及びＲ₂が共に塩素原子を表すか、又は同一であっても異なっていても よく、シアノ、ニトロ及びトリフルオルメチル基から選択され、 Ｒ₃が、多くとも６個の炭素原子を含有し、且つ、下記の基：ニトロオキシ、 ヒドロキシアシル、アルコキシ−、アシルオキシ−及びシクロアルコキシ−カル ボニルオキシ（これらの基で、アシル、アシルオキシ及びアルコキシ基は適当な らば線状又は分岐状であって、多くとも６個の炭素原子を含有し、ヒドロキシル 基は遊離の、エステル化又は保護されている）から選択される基により置換され たフェニル、ピリジル、線状又は分岐状のフェニルアルキル、ピリジルアルキル 、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、 Ｒ₄及びＲ₅が、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換 されていてもよいメチル基を表すか、又はそれらが結合している炭素原子と共に シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキサニル基又は次式： （ここで、Ｗは酸素若しくは硫黄原子又は−ＮＨ基を表す） の基を形成し、 Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表す請求 項１に記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、 エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ） の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。 ３． Ｒ₁及びＲ₂がシアノ基及びトリフルオルメチル基を表し、 Ｒ₃が、ニトロオキシ及び次式： （ここで、Ｒ₉は水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分 岐状のアルキル基又は５若しくは６員のシクロアルキル基を表す） の基から選択される基により置換された多くとも４個の炭素原子を含有する線状 又は分岐状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表し、 Ｒ₄及びＲ₅が、同一であっても異なっていてもよく、弗素原子により置換され ていてもよいメチル基を表すか、又はそれらが結合している炭素原子と共にシク ロヘキシルを形成し、 Ｘ及びＹが酸素原子を表す 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能 なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並び に式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。 ４． 化合物名が、 ・４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−５，５− ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル １−メチルエチ ル カーボネート ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ニトロオキシブチル ）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル である請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合 物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態に あり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基と の付加塩。 ５． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 ・第三級塩基の存在下に次式（II） （ここで、Ｒ'₁及びＲ'₂はそれぞれＲ₁及びＲ₂について請求項１で示した意味（ ただし、あり得る反応性官能基は保護されていてよい）を有し、Ｘは請求項１で 示した意味を有する） の化合物を次式(III) （ここで、Ｒ₄及びＲ₅は請求項１で記載した意味を有し、Ｒ'₃はＲ₃について請 求項１で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基は保護されていてよい）を 有する） の化合物と反応させて次式(IV) （ここで、Ｘ、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有する）の化 合物を得、この化合物を次式（Ｖ） （ここで、Ｘ、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有する） の化合物に転化するか、或いは ・次式（VI） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄及びＲ₅は上で示した意味を有する） の化合物を式Ｈａｌ−Ｒ’₃（ここで、Ｒ’₃は上で示した意味を有し、Ｈａｌは ハロゲン原子を表わす） の反応剤と反応させて、Ｘが酸素原子を表す前記のような式（Ｖ）の相当する化 合物を得るか、或いは ・次式(VII) （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＸは上で示した意味を有し、Ｒｘは多くと も１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアリール、アリールアルキル、 アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表す） の化合物に、次式（VIII） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒｙは前記のようなアルコキシ、アシ ルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキル基か ら選択される基を表す） の化合物を反応させて次式（IX） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ、Ｒｘ及びＲｙは上で示した意味を有する ） の化合物を得るか、或いはハロゲン化反応に付して次式（Ｘ） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ、Ｒｘ及びＨａｌは上で示した意味を有す る） の化合物を得、この化合物に硝酸銀を作用させて次式（XI） （ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｘ及びＲｘは上で示した意味を有する） の化合物を得、この式（IV）、（Ｖ）、（IX）及び（XI）の化合物に、請求項１ に記載のような式（Ｉ）の化合物を得るために、必要ならば又は所望ならば、下 記の反応： ａ）適当ならば、＞Ｃ＝Ｘ基により表わされ得る＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転 化、 ｂ）Ｒ'₃により保持され得るＯＨ基の遊離化、 ｃ）Ｒ₃により保持され得るＯＨ基のエステル化又はエーテル化反応、 ｄ）存在し得る保護基の除去反応、 ｅ）適当ならば、エステル化剤、アミド化剤又は塩形成剤の作用、 ｆ）ラセミ形態の分割反応 の一つ又はそれ以上の反応を任意の順序で行うことを特徴とする、式（Ｉ）の化 合物｛このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナン チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝の製造法。 ６． 請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物｛ここで、式（Ｉ）の 化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形 態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或い は無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤。 ７． 化合物名が、 ・４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−５，５− ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチル １−メチルエチ ル カーボネート ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−（４−ニトロオキシブチル ）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルであ る請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラ セミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式 （Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との 付加塩からなる薬剤。 ８． 請求項６又は７のいずれかに記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分とし て含有する製薬組成物。 ９． 新規な工業用化合物としての、請求項５に記載の式（IV）及び式（Ｖ）の 化合物。 １０． 請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の、それ自体で又は ＬＨＲＨアナログと併用しての前立腺の腺腫及び新形成並びに前立腺の良性肥大 の治療、ざ瘡、過脂漏、脱毛症又は多毛症の治療のための製薬組成物の製造或い は医学用作像のための診断への使用。 １１． Ｒ₃がニトロオキシ基により置換された基を表す請求項１〜４のいずれ かに記載の式（Ｉ）の化合物の、ざ瘡、脱毛症又は多毛症の治療のための製薬組 成物の製造への使用。