DE69616593T2 - Phenylimidazolidine und deren verwendung als anti-androgene mittel - Google Patents
Phenylimidazolidine und deren verwendung als anti-androgene mittelInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylimidazolidine, die insbesondere einen Rest Nitrooxy oder Carbonyloxy umfassen, ihr Herstellungsverfahren, die erhaltenen neuen Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre neue Verwendung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- Die Dokumente WO-A-95/18794 und FR-A-2 693 461 beschreiben Derivate von Phenylimidazolidinen mit einer anti-androgenen Wirkung.
- Die vorliegende Erfindung hat die Produkte der Formel (I)
- zum Gegenstand, in der
- R&sub1; und R&sub2; einen Rest Cyano und einen Rest Trifluormethyl darstellen,
- R&sub3; einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert durch einen Rest, ausgewählt unter den Resten Nitrooxy und
- worin R&sub9; einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern darstellt,
- entweder R&sub4; und R&sub5;, gleich oder verschieden, einen Rest Methyl bedeuten, gegebenenfalls substituiert durch ein Fluoratom, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Rest Cyclohexyl bilden,
- wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
- In den Produkten der Formel (I) und in dem, was folgt
- - bezeichnet der Ausdruck Halogen die Atome von Fluor, Chlor, Brom oder Iod; man bevorzugt die Atome von Fluor, Chlor oder Brom;
- - bezeichnet der Ausdruck gerader oder verzweigter Rest Alkyl die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl sowie ihre geraden oder verzweigten Positionsisomeren; man bevorzugt die Reste Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl;
- - bezeichnet der Ausdruck gerader oder verzweigter Rest Alkenyl die Reste Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Butenyl, 1-Butenyl sowie ihre geraden oder verzweigten Positionsisomeren; unter den Resten Alkenyl bevorzugt man die Werte Vinyl, Allyl, n-Butenyl oder Isobutenyl;
- - bezeichnet der Ausdruck Alkinyl einen geraden oder verzweigten Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl; unter den Resten Alkinyl bevorzugt man den Rest Propargyl.
- Beispiele für Schutzgruppen des geschützten Restes Hydroxyl sind insbesondere in dem Handbuch des Fachmannes: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, gedruckt 1981 von Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons, angegeben.
- Die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Fropansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie beispielsweise Methandisulfonsäure, alpha, beta-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, Metasulfobenzoesäure und den Aryldisulfonsäuren gebildeten Salze sein.
- Man kann ganz besonders die beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure gebildeten Salze nennen.
- Es wird daran erinnert, daß die Stereoisomerie als Isomerie der Verbindungen mit den gleichen entwickelten Formeln, bei denen aber die verschiedenen Gruppen unterschiedlich im Raum angeordnet sind, definiert werden kann, wie beispielsweise in den Formen von Wanne und Sessel des Cyclohexans und der monosubstituierten Cyclohexane, wo sich der Substituent in axialer oder äquatorialer Position befinden kann, sowie die verschiedenen möglichen Drehformen des Ethans. Jedoch existiert ein weiterer Typ von Stereoisomerie, verbunden mit den verschiedenen räumlichen Anordnungen der entweder an den Doppelbindungen oder an den Ringen fixierten Substituenten, die man oft als geometrische Isomerie oder als cis-trans-Isomerie bezeichnet. Der Ausdruck Stereoisomere wird in der vorliegenden Anmeldung in seinem weitesten Sinn verwendet und betrifft daher die Gesamtheit der oben bezeichneten Verbindungen.
- In den Produkten der Formel (I) und in dem was folgt kann man feststellen, daß
- - die Wasserstoffatome, die von den gegebenenfalls substituierten Resten Alkyl oder Alkenyl umfaßt werden, die ihrerseits R&sub3; darstellen kann, Atome von Deuterium sein können,
- - die Atome von Fluor, die von den Halogenatomen dargestellt werden können, ein Atom ¹&sup8;F sein können, geeignet für die medizinische Bilddarstellung.
- Die vorliegende Erfindung hat insbesondere die wie oben definierten Produkte der Formel (I) zum Gegenstand, in der R&sub4; und R&sub5; einen Rest Methyl darstellen und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Unter den bevorzugten Produkten der Erfindung kann man genauer gesagt die wie oben definierten Produkte der Formel (I) nennen, deren Namen folgen:
- - Carbonat von 4-{3-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)-phenyl]-5,5- dimethyl-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl}-butyl und von 1-Methylethyl,
- - 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-nitrooxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
- wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
- Die vorliegende Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung der wie oben definierten Produkte der Formel (I) zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder ein Produkt der Formel (II)
- in der R'&sub1; und R'&sub2; die oben jeweils für R&sub1; und R&sub2; angegebenen Bedeutungen besitzen, in denen die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, in Anwesenheit einer tertiären Base mit einem Produkt der Formel (III)
- in der R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub3; die oben für R&sub3; angegebene Bedeutung besitzt, in denen die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, zur Reaktion bringt, um ein Produkt der Formel (IV)
- zu erhalten, in der X, R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man in ein Produkt der Formel (V)
- überführt, in der X, R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder ein Produkt der Formel (VI)
- in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reaktanden der Formel Hal-R'&sub3;, worin R'&sub3; die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom ist, zur Reaktion bringt, um die wie oben definierten Produkte der Formel (V) zu erhalten, worin X ein Sauerstoffatom ist, oder ein Produkt der Formel (VII)
- in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rx einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Reaktion bringt, das man unterzieht:
- entweder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIII)
- in der Hal ein Halogenatom ist und Ry einen Rest darstellt, ausgewählt unter den Resten Alkoxy, Cycloalkoxy, wie oben definiert, um ein Produkt der Formel (IX)
- zu erhalten, in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, X, Rx und Ry die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder einer Reaktion zur Halogenierung, um ein Produkt der Formel
- zu erhalten, in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, X, Rx und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- das man der Einwirkung von Silbernitrat unterwirft, um das Produkt der Formel (XI)
- zu erhalten, in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, X, Rx und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- wobei man die Produkte der Formeln (IV), (V), (IX) und (XI), wenn erforderlich oder wenn erwünscht, zur Herstellung der wie in Anspruch 1 definierten Produkte der Formel (I) irgendeiner oder mehreren der folgenden Reaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterziehen kann:
- a) gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe > C = S, die von > C = X dargestellt werden kann, in die Gruppe > C = O,
- b) Freisetzung des Restes OH, den R'&sub3; tragen kann,
- c) Reaktion zur Veresterung oder Veretherung des Restes OH, den R&sub3; tragen kann,
- d) Reaktion zur Entfernung der eventuellen Schutzgruppen,
- e) gegebenenfalls Einwirkung eines Mittels zur Veresterung, Amidierung oder Salzbildung,
- f) Reaktion zur Spaltung der racemischen Formen, wobei die auf diese Weise erhaltenen Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können.
- Die Einwirkung der Produkte der Formel (II) auf die Produkte der Formel (III) zur Herstellung der Produkte der Formel (IV) kann in Anwesenheit von Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa -30ºC durchgeführt werden, oder auch in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlorethan, aber man kann ebenfalls Ethylether oder Isopropylether verwenden.
- Man arbeitet in Anwesenheit einer tertiären Base wie Triethylamin oder auch Pyridin oder Methylethylpyridin.
- Die eventuellen reaktiven Funktionen, die gegebenenfalls geschützt werden, können insbesondere die Hydroxyfunktionen sein. Man verwendet zum Schutz dieser Funktionen die gebräuchlichen, wie oben angegebenen Schutzgruppen. Man kann hier beispielsweise und nicht erschöpfend die Reste Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl, Triphenylmethyl oder tert.-Butyldimethylsilyl oder auch die Schutzgruppen nennen, wie sie in der Peptidchemie bekannt und beispielsweise in dem französischen Patent BF 2.499.995 angegeben sind, dessen Inhalt hier als Referenz einbezogen wird.
- In dem Produkt der Formel (III) können R&sub4; und R&sub5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, das sie trägt, einen Cyclohexylring bilden. Die eventuellen Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, oder beispielsweise wie in dem Patent BF 2.499.995 angegeben. Die bevorzugte Methode zur Entfernung ist die saure Hydrolyse mit Hilfe von Säuren, ausgewählt unter Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. Man bevorzugt die Chlorwasserstoffsäure.
- Die eventuelle Reaktion zur Hydrolyse der Gruppe > C = NH in die Carbonylgruppe, um insbesondere das Produkt der Formel (IV) in das Produkt der Formel (V) zu überführen, wird vorzugsweise mit Hilfe einer Säure wie wäßriger Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise unter Rückfluß, durchgeführt.
- Die Einwirkung des Reaktanden der Formel Hal-R'&sub3; auf die Produkte der Formel (VI), um die Produkte der Formel (V) zu erhalten, wird in Anwesenheit einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid durchgeführt. Man kann mittels Phasentransfer- Reaktion in Anwesenheit von quaternären Ammoniumsalzen wie den Salzen von Tetrabutyl-ammonium-dihydrogenphosphat arbeiten.
- Die Umwandlung des Restes OH in den Rest Halogen bei den Produkten der Formel (VII), um die Produkte der Formel (X) zu erhalten, kann unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden, wie insbesondere in einem Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, und Einwirkung eines Halogenderivates, wenn das Halogenatom ein Fluoratom ist, von Diethylaminotrifluorsulfid (DAST).
- Man kann auch zuvor Triflinsäureanhydrid einwirken lassen, um das entsprechende Triflat zu erhalten, das man anschließend mit dem entsprechenden Fluorid austauscht, so wie es nachstehend in den Beispielen beschrieben ist, durch Einwirkung von Tetrabutylammoniumfluorid.
- Wenn das Halogenatom ein Bromatom, Chloratom oder Iodatom ist, so kann man nach üblichen, dem Fachmann gebräuchlichen Bedingungen verfahren wie insbesondere durch Einwirkung eines entsprechenden Halogenierungsmittel, beispielsweise Tetrabromkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff oder auch Iod in Anwesenheit von Triphenylphosphin.
- Die Reaktionen zur Umwandlung des Restes OH beim Produkt der Formel (VII), um die wie oben definierten Produkte der Formeln (IX) und (XI) zu erhalten, in denen R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, werden als Beispiel und in nicht erschöpfender Weise in den nachstehend beschriebenen Herstellungen der Beispiele 1 bis 4 angegeben.
- Die eventuelle Veresterung des freien Restes OH wird unter klassischen Bedingungen durchgeführt. Man kann beispielsweise eine Säure oder ein funktionelles Derivat verwenden, beispielsweise ein Anhydrid wie Essigsäureanhydrid in Anwesenheit eine Base wie Pyridin.
- Die eventuelle Veresterung, Salzbildung oder Amidierung des Restes COOH wird unter klassischen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt, wie beispielsweise bei der Amidierung die Verwendung eines primären oder sekundären Amins zur Umsetzung mit einem funktionellen Derivat der Säure, beispielsweise einem symmetrischen oder gemischten Anhydrid.
- Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Produkte besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere fixieren sie sich an den Rezeptor von Androgenen und weisen eine anti-androgene Aktivität auf.
- Im experimentellen Teil angegebene Test veranschaulichen diese Eigenschaften.
- Diese Eigenschaften machen die wie oben definierten, erfindungsgemäßen Produkte der Formel (I) hauptsächlich als Arzneimittel anwendbar, für:
- - die Behandlung von Adenomen und Neoplasien der Prostata sowie der benignen Hypertrophie der Prostata, allein oder in Assoziation mit Analogen von LHRH. Sie können ebenfalls bei der Behandlung von benignen oder malignen Tumoren verwendet werden, die Rezeptoren zu Androgenen besitzen, und ganz besonders bei Krebszuständen der Brust, der Haut, der Ovarien, der Blase, des lymphatischen Systems, der Niere und der Leber,
- - die Behandlung von kutanen Erkrankungen wie Akne, Hyperseborrhoe, Alopezie oder Hirsutismus. Diese Produkte können somit in der Dermatologie allein oder in Assoziation mit Antibiotika verwendet werden, wie Derivaten von Azelainsäure oder Fusidinsäure, Erythromycin sowie Derivaten von Retinoesäure oder einem Inhibitor der 5α-Reduktase wie (5α,17β)-1,1-Dimethylethyl-3-oxo-4- aza-androst-1-en-17-carboxamid (oder Finasterid, Merck, 11.Aufl.) für die Behandlung von Akne, Alopezie oder Hirsutismus. Sie können ebenfalls mit einem das Haarwachstum stimulierenden Produkt assoziiert werden, wie Minoxidil für die Behandlung von Alopezie.
- Die wie oben definierten Produkte der Formel (I) können in radioaktiver Form (Tritium, Kohlenstoff 14, Iod 125 oder Fluor 18) auch als spezifische Marker der Rezeptoren zu Androgenen verwendet werden. Sie können ebenfalls in der Diagnostik zur medizinischen Bilddarstellung verwendet werden.
- Die wie oben definierten Produkte der Formel (I) können ebenfalls auf dem veterinärmedizinischen Gebiet für die Behandlung von Verhaltensstörungen wie Aggressivität, androgenabhängige Erkrankungen wie circum analum beim Hund und Tumoren verwendet werden, die Rezeptoren gegenüber Androgenen aufweisen. Sie können weiterhin zum Herbeiführen einer chemischen Kastration beim Tier eingesetzt werden.
- Die Erfindung hat daher als Arzneimittel die wie oben definierten Produkte der Formel (I) zum Gegenstand, wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen isomeren oder optisch aktiven Formen vorliegen können, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
- Die Erfindung hat ebenfalls als Arzneimittel die folgenden Produkte zum Gegenstand:
- - Carbonat von 4-{3-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)-phenyl-5,5- dimethyl-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl}-butyl und von 1-Methylethyl,
- - 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-nitrooxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
- wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
- Die Produkte können auf parenteralem, buccalem, perlingualem, rektalem oder topischem Wege verabreicht werden.
- Die Erfindung hat ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der wie oben definierten Arzneimittel der Formel (I) enthalten.
- Diese Zusammensetzungen können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirups, Suppositorien, Cremes, Salben und Lotionen vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann dabei in die üblicherweise bei diesen Zusammensetzungen verwendeten Füllstoffe eingebracht werden, wie wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren sowie Konservierungsstoffe.
- Die gebräuchliche Dosierung, die je nach dem zu behandelnden Patienten und der in Frage kommenden Erkrankung variiert, kann beispielsweise von 10 mg bis 500 mg pro Tag beim Menschen auf oralem Wege betragen.
- Die als Ausgangsprodukt der Erfindung verwendeten Produkte der Formel (II) können durch Einwirkung von Phosgen, wenn X ein Sauerstoffatom ist, oder von Thiophosgen, wenn X ein Schwefelatom darstellt, auf das entsprechende Amin der Formel (A)
- erhalten werden, in der R'&sub1; und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Ein Produkt dieses Typs ist insbesondere in dem französischen Patent BF 2.329.276 beschrieben.
- Amine der Formel (A) sind in dem europäischen Patent EP 0.002.892 oder dem französischen Patent BF 2.142.804 beschrieben.
- Die Produkte der Formel (III) sind bekannt oder können ausgehend von dem entsprechenden Cyanhydrin nach den in den Publikationen J. Am. Chem. Soc. (1953), 75, 4841, BEIL I 4 526 oder J. Org. Chem., 27 2901 (1962) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Produkte der Formel (III) können ebenfalls durch Einwirkung eines Produktes der Formel R'&sub3;-Hal auf 2-Cyano-2-aminopropan erhalten werden. Ein Beispiel zur Herstellung dieses Typs ist in der folgenden Referenz beschrieben:
- - Jilek et coll. Collect. Czech. Chem. Comm. 54(8) 2248 (1989).
- Die wie oben definierten Ausgangsprodukte der Formel (VIII) sind bekannt und im Handel verfügbar oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
- Die Verbindung der Formel (VIII) kann insbesondere ein Chlorameisensäure-alkyl- oder -cycloalkylester sein, wie es in der Herstellung der Beispiele 1 bis 3 angegeben ist.
- Die Ausgangsprodukte der Formeln (VI) und (VIZ) können insbesondere wie in den Patentanmeldungen EP 0494819 oder EP 0580459 angegeben hergestellt werden.
- Die Erfindung hat ebenfalls als industrielle Produkte und insbesondere als industrielle Produkte, die als Zwischenprodukte für die Herstellung der wie oben definierten Produkte der Formel (I) verwendbar sind, die wie in Anspruch 7 definierten Produkte der Formeln (IV) und (V) zum Gegenstand.
- Die Erfindung hat ebenfalls die Verwendung der wie oben definierten Produkte der Formel (I) für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die vorgesehen sind zur Behandlung von Adenomen und Neoplasien der Prostata sowie der benignen Hypertrophie der Prostata, allein oder in Assoziation mit Analogen von LHRH, zur Behandlung von kutanen Erkrankungen wie Akne, Hyperseborrhoe, Alopezie oder Hirsutismus sowie in der Diagnostik zur medizinischen Bilddarstellung.
- Die Erfindung hat ganz besonders die Verwendung der wie oben definierten Produkte der Formel (I), worin R&sub3; einen durch den Rest Nitrooxo substituierten Rest darstellt, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die für die Behandlung von kutanen Erkrankungen wie Akne, Alopezie oder Hirsutismus vorgesehen sind.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
- BEISPIEL 1. Carbonat von 4-{3-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)- phenyl]-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl}-butyl und von 1- Methylethyl
- Man trägt 0,369 g 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril, erhalten wie in Beispiel 1 von EP 0580459, 24 ml Dimethylaminopyridin in Lösung von 3,5 mg Pyridin ein, getrocknet über Kaliumhydroxid, kühlt auf 0ºC ab und gibt 2 ml einer 1 M Lösung von Chlorameisensäure-isopropylester in Toluol hinzu. Nach 2 Stunden und 15 Minuten Rühren gießt man auf 30 g (Wasser + Eis) und extrahiert mit Ether. Die etherischen Phasen werden vereinigt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Öl nimmt man in Toluol auf und dampft unter reduziertem Druck bis zur Trockne ein. Nach Chromatographie über Kieselerde mit Methylenchlorid/Ethylacetat 100/3 als Eluent erhält man 0,413 g des erwarteten Produktes (weiße Kristalle), Schmelzpunkt = 82ºC. ANALYSEN: Mikroanalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: 455,44
- Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 740 mg 4-[4,4- Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyll-2-(trifluormethyl)-benzonitril, erhalten wie in Beispiel 1 von EP 0580459, 48 mg 4-Dimethylaminopyridin und 7 ml Pyridin, kühlt auf 10ºC ± 2ºC ab und gibt 650 mg Chlorameisensäure-cyclohexylester hinzu. Dann verfährt man weiter wie in Beispiel 1 und nach Chromatographie über Kieselerde mit Methylenchlorid/Ethylacetat 97/3 als Eluent erhält man 948 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 121-122ºC. ANALYSEN: Mikroanalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5; : 495,5
- Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 740 mg 4-[4,4- Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril, erhalten wie in Beispiel 1 von EP 0580459, 48 mg 4-Dimethylaminopyridin und 7 ml Pyridin, kühlt im Eisbad ab und gibt 600 mg Chlorameisensäure-cyclopentylester hinzu. Dann verfährt man weiter wie in Beispiel 2 und erhält 904 mg des erwarteten Produktes (weiße Kristalle), Schmelzpunkt = 81-82ºC. ANALYSEN: Mikroanalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: 481,47
- Man trägt 787 mg Triphenylphosphin, 204 mg Imidazol, 762 mg Iod und 5 ml Methylenchlorid ein, rührt die Suspension 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und setzt anschließend innerhalb von etwa 3 Minuten 1,1 g 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril, erhalten wie in Beispiel 1 von EP 0580459, in 7 ml Methylenchlorid hinzu. Dann spült man mit 1 ml Methylenchlorid und rührt 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur.
- Anschließend zentrifugiert man den unlöslichen Anteil, spült mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat und danach mit Salzwasser und trocknet. Dann chromatographiert man über Kieselerde mit Methylenchlorid/Ethylacetat 97/3 als Eluent. Nach Kristallisation in Ether erhält man 1,26 g des erwarteten Produktes (weiße Kristalle), Schmelzpunkt = 87-88ºC. Physikalische Analysen: Mikroanalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;F&sub3;IN&sub3;O&sub2;: 479,24
- UV(EtOH)
- Max 261 nm ε = 14900
- infl 286 ε = 3500
- Man trägt 1 g des oben in Stufe 1 erhaltenen Produktes in 10 ml Acetonitril ein und gibt zu der erhaltenen Lösung 426 mg Silbernitrat. Dann rührt man 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, zentrifugiert den unlöslichen Anteil, spült zweimal mit Methylenchlorid und dampft ein. Nach dem Reinigen durch Chromatographie über Kieselerde mit Methylenchlorid/Ethylacetat 99/l als Eluent erhält man 845 mg des erwarteten Produktes (weiße Kristalle), Schmelzpunkt = 74-75ºC. Physikalische Analysen: Mikroanalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5;: 414,34
- Max 261 ε = 15500
- infl 286 ε = 3500
- Es wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- - Produkt von Beispiel 1 100 mg
- - Füllstoff, ausreichende Menge für eine Tablette zu 300 mg (Detail des Füllstoffs: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
- Männliche Ratten Sprague Dawley EOPS von 180-220 g, vor 24 Stunden kastriert, werden getötet, die Prostatae entnommen, gewogen und bei 0ºC mit Hilfe eines Glasmörsers (potter verreverre) in einer Pufferlösung [Tris 10 mM, Saccharose 0,25M, PMSF (Phenylmethansulfonylfluorid) 0,1 mM, Natriummolybdat 20 mM, HCl pH 7,4; zu der man unmittelbar zuvor 2mM DTT (DL Dithiothreitol) gibt] im Verhältnis von 1 g Gewebe pro 8 ml Puffer homogenisiert.
- Das Homogenisat wird anschließend bei 0ºC 30 Minuten lang mit 209 000 g ultrazentrifugiert. Aliquote Anteile des erhaltenen aufschwimmenden Teiles (= Cytosol) werden 30 Minuten und 24 Stunden lang bei 0ºC mit einer konstanten Konzentration (T) von tritiertem Testosteron und in Anwesenheit von steigenden Konzentrationen (0 bis 2500.10&supmin;&sup9;M) entweder von kaltem Testosteron oder den zu testenden Produkten inkubiert. Die Konzentration an gebundenem, tritierten Testosteron (B) wird dann bei jedem Inkubat nach der Methode der Adsorption an Dextran-Kohle gemessen.
- Berechnung der relativen Affinität der Bindung (ARL)
- Man trägt die zwei folgenden Kurven auf: Prozentsatz von gebundenem, tritierten Hormon B/T in Funktion vom Logarithmus der Konzentration an kaltem Referenz-Hormon und B/T in Funktion vom Logarithmus der Konzentration an kaltem getesteten Produkt. Dann bestimmt man die Gerade der Gleichung
- I&sub5;&sub0; = (B/Tmax + B/Tmin)/2
- B/Tmax = % von gebundenem, tritierten Hormon für eine Inkubation dieses tritierten Hormons bei der Konzentration (T).
- B/Tmin = % von gebundenem, tritierten Hormon für eine Inkubation dieses tritierten Hormons bei der Konzentration (T) in Anwesenheit eines großen Überschusses von kaltem Hormon (2500.10&supmin;&sup9;).
- Die Schnittpunkte der Geraden 150 und der Kurven ermöglichen die Bewertung der Konzentrationen von kaltem Referenz-Hormon (CH) und von kaltem getesteten Produkt (Cyclohexan), das 50% der Bindung des tritierten Hormons an den Rezeptor inhibiert. Die relative Affinität der Bindung (ARL) des getesteten Produktes wird durch die Gleichung ARL = 100 (CH)/(CX) bestimmt. Man erhält die folgenden Resultate, ausgedrückt in ARL.
- Referenz-Produkt (Testosteron): 100
- 1 19
- Die lokale (topische) Wirkung eines Antiandrogens bestimmt sich durch die Verringerung, die sie an der Oberfläche der costovertebralen Drüse des Hamsters (nachstehend G. C. V.) verursacht, eines androgenabhängigen Organs, das sich an den Seiten des Tieres befindet.
- Die Tiere sind männliche Hamster mit einem Gewicht von etwa 140 g und einem Alter von 14 Wochen, die aus der Aufzucht Charles River (USA) stammen, sie werden in langer Photoperiode gehalten (16 Stunden Licht, 8 Stunden Dunkelheit). Die Tiere werden jeden Tag mit Ausnahme des Wochenendes während 3 Wochen behandelt (14 Verabreichungen). Das zu testende Produkt wird auf topischem Wege an der rechten G.C.V. appliziert, die linke dient als Kontrolle, und die Oberfläche der Drüse wird vorher rasiert. Die Tiere werden 24 Stunden nach der letzten Behandlung durch Aderlaß an der Carotis getötet. Die G.C.V. werden entnommen, gemessen und gewogen. Die lokale Wirkung eines Produktes wird durch den Prozentsatz der Verringerung der Oberfläche der G. C. V. bestimmt, der im Vergleich zum ersten Tag der Untersuchung und im Vergleich zu den Tieren betrachtet wird, die nur mit dem Lösungsmittel allein behandelt wurden.
- 1 -32
- Die systemische Wirkung eines Antiandrogens wird durch die Verringerung des Prostatagewichtes bestimmt, die bei einem ganzen Tier eintritt.
- Die verwendeten Tiere sind männliche Ratten vom Stamm Sprague Dawley mit einem Gewicht von etwa 200 g und einem Alter von 7 Wochen, die aus der Aufzucht Iffa Credo (Frankreich) stammen. Der Versuch läuft über zwei Wochen, mit Ausnahme des Wochenendes.
- Das Produkt kann auf oralem, subkutanem oder perkutanem Wege verabreicht werden.
- Die verwendeten Lösungsmittel sind somit:
- auf oralem Wege: wäßrige Lösung von 0,5% Methylcellulose, in einem Volumen von 5 ml/kg,
- auf subkutanem Wege: Maiskeimöl 10% Ethanol, in einem Volumen von 0,2 ml/kg, und
- auf perkutanem Wege: Ethanol, in einem Volumen von 50 ul auf die zuvor rasierte Haut.
- Die Behandlung erfolgt vom Tag 0 bis zum Tag 4 und (nach dem Wochenende) vom Tag 7 bis zum Tag 10. Die Tiere werden an dem auf die letzte Behandlung folgenden Tag durch Aderlaß an der Carotis getötet, die Prostatae entnommen und 72 Stunden lang in demineralisiertem Wasser fixiert, das 10% Formaldehyd enthält. Danach werden sie seziert und gewogen. Das Blut wird entnommen, um durch radioimmunologische Bestimmung den Gehalt an serischem Testosteron zu ermitteln. Die antiandrogene Aktivität des Produktes wird in % Verringerung des Gewichtes der Prostata und in % Veränderung des Gehaltes an Testosteron ausgedrückt, im Vergleich zu den Tieren, die nur mit dem Lösungsmittel allein behandelt wurden.
- 1 -5
Claims (9)
1. Produkte der Formel (I)
in der
R&sub1; und R&sub2; einen Rest Cyano und einen Rest Trifluormethyl
darstellen,
R&sub3; einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl
mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert durch
einen Rest, ausgewählt unter den Resten Nitrooxy und
worin R&sub9; einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl mit höchstens 4
Kohlenstoffatomen oder einen Rest Cycloalkyl mit 5 oder 6
Ringgliedern darstellt,
entweder R&sub4; und R&sub5;, gleich oder verschieden, einen Rest Methyl
bedeuten, gegebenenfalls substituiert durch ein Fluoratom,
oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind,
einen Rest Cyclohexyl bilden,
wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen
racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren
vorliegen können, sowie die Additionssalze der genannten Produkte
der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit
Mineralbasen und organischen Basen.
2. Produkte der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, mit den
folgenden Namen:
- Carbonat von 4-{3-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)-phenyl]-5,5-
dimethyl-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl}-butyl und von
1-Methylethyl,
-
4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-nitrooxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen
racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren
vorliegen können, sowie die Additionssalze der genannten Produkte
der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit
Mineralbasen und organischen Basen.
3. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I) wie in
Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
entweder ein Produkt der Formel (II)
in der R'&sub1; und R'&sub2; die in Anspruch 1 für R&sub1; und R&sub2; angegebenen
Bedeutungen besitzen, in denen die eventuellen reaktiven Funktionen
gegebenenfalls geschützt sind und X ein Sauerstoffatom oder ein
Schwefelatom darstellt, in Anwesenheit einer tertiären Base mit
einem Produkt der Formel (III)
in der R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen und R'&sub3; die in Anspruch 1 für R&sub3; angegebene Bedeutung besitzt,
in denen die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls
geschützt sind, zur Reaktion bringt, um ein Produkt der Formel (IV)
zu erhalten, in der X, R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, das man in ein Produkt der Formel (V)
überführt, in der X, R'&sub1;, R'&sub2;, R'&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen,
ein Produkt der Formel (VI)
in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Reaktanden der Formel Hal-R'&sub3;, worin R'&sub3; die oben
angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom ist, zur
Reaktion bringt, um die wie oben definierten Produkte der Formel
(V) zu erhalten, worin X ein Sauerstoffatom ist,
ein Produkt der Formel (VII)
in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und X die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und Rx einen geraden oder verzweigten Rest Alkyl, Alkenyl
oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
zur Reaktion bringt, das man unterzieht:
entweder der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VIII)
in der Hal ein Halogenatom ist und Ry einen Rest darstellt,
ausgewählt unter den Resten Alkoxy, Cycloalkoxy, wie oben definiert,
um ein Produkt der Formel (IX)
zu erhalten, in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, X, Rx und Ry die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder einer Reaktion zur Halogenierung, um ein Produkt der Formel
zu erhalten, in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, X, Rx und Hal die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen,
das man der Einwirkung von Silbernitrat unterwirft, um das
Produkt der Formel (XI)
zu erhalten, in der R'&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, X, Rx und Hal die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei man die Produkte der Formeln (IV), (V), (IX) und (X), wenn
erforderlich oder wenn erwünscht, zur Herstellung der wie in
Anspruch 1 definierten Produkte der Formel (I) irgendeiner oder
mehreren der folgenden Reaktionen in irgendeiner Reihenfolge
unterziehen kann:
a) gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe > C=S, die von > C=X
dargestellt werden kann, in die Gruppe > C=O,
b) Freisetzung des Restes OH, den R'&sub3; tragen kann,
c) Reaktion zur Veresterung oder Veretherung des Restes OH, den R&sub3;
tragen kann,
d) Reaktion zur Entfernung der eventuellen Schutzgruppen,
e) gegebenenfalls Einwirkung eines Mittels zur Veresterung,
Amidierung oder Salzbildung,
f) Reaktion zur Spaltung der racemischen Formen,
wobei die auf diese Weise erhaltenen Produkte der Formel (I) in
allen möglichen racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und
Diastereoisomeren vorliegen können.
4. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) wie in den
Ansprüchen 1 und 2 definiert, wobei die genannten Produkte der
Formel (I) in allen möglichen racemischen isomeren Formen,
Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können, sowie die
Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch
akzeptablen Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit
Mineralbasen und organischen Basen.
5. Als Arzneimittel die folgenden Produkte wie in Anspruch 1 und
2 definiert:
- Carbonat von 4-{3-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)-phenyl]-5,5-
dimethyl-2,4-dioxo-1-imidazolidinyl}-butyl und von
1-Methylethyl,
-
4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-nitrooxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen
racemischen isomeren Formen, Enantiomeren und Diastereolsomeren
vorliegen können, sowie die Additionssalze der genannten Produkte
der Formel (I) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren und
organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff
mindestens eines der wie in irgendeinem der Ansprüche 4 und 5
definierten Arzneimittel enthalten.
7. Als industrielle Produkte die Produkte der Formeln (IV) und
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom
ist,
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen und X ein Schwefelatom ist.
8. Verwendung der Produkte der Formel (I) wie in Anspruch 1 und 2
definiert zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen,
vorgesehen für die Behandlung von Adenomen und Neoplasien der
Prostata sowie der benignen Hypertrophie der Prostata, allein
oder in Assoziation mit Analogen von LHRH, für die Behandlung von
kutanen Erkrankungen wie Akne, Hyperseborrhoe, Alopezie oder Hirsutismus
oder in der Diagnostik mit Hilfe der medizinischen
Bilddarstellung.
9. Verwendung der Produkte der Formel (I) wie in Ansprüch 1 und 2
definiert, worin R&sub3; einen durch den Rest Nitrooxo substituierten
Rest darstellt, zur Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen, vorgesehen für die Behandlung von kutanen Erkrankungen
wie Akne, Alopezie oder Hirsutismus.
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