DE69330058T2 - Substituierte Phenylimidazolidine, ihre Anwendung als Medikamente und die sie enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Substituierte Phenylimidazolidine, ihre Anwendung als Medikamente und die sie enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylimidazolidine, ihre Verwendung als Arzneimittel sowie die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • In der japanischen Anmeldung J 48087030 sind 3-Phenyl-2- thio-hydantoine beschrieben, die als Inhibitoren der Keimung von einigen Pflanzen dargestellt werden.
  • In dem französischen Patent 2.329.276 sind Imidazolidine beschrieben, die eine antiandrogene Aktivität besitzen. Die Produkte dieses Patentes unterscheiden sich jedoch von den Produkten der vorliegenden Patentanmeldung.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0091596 beschreibt Derivate von Hydantoin, die für die Botanik nützlich sind.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0001813 beschreibt Derivate von Imidazolidin, die für pharmazeutische Präparationen nützlich sind und eine antiandrogene oder schistosomizide Aktivität aufweisen.
  • Das Patent EP 0436426 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 1-Phenylimidazolin-2,5-dion.
  • Das französische Patent 2.075.751 beschreibt Derivate von Thiohydantoin mit einer herbiziden Wirkung.
  • Das Patent US 4.473.393 beschreibt Derivate von Hydantoin mit einer pestiziden Wirkung.
  • Das Patent US 4.753.957 beschreibt Derivate von 2,4-Imidazolidin-dion mit einer fungiziden Wirkung.
  • Das Patent US B 379.038 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine 3-Aryl-2-hydantoin-Verbindung mit einer antiarthritischen Wirkung umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung hat daher die folgenden Produkte zum Gegenstand:
  • - 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyl]- 2-(trifluormethyl)-benzonitril,
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(3-hydroxypropyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(1-methylethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril.
  • Die vorliegende Erfindung hat also die wie oben definierten Produkte zum Gegenstand, deren Namen folgen:
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung können gemäß einem Verfahren zur Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel (I)
  • erhalten werden, in der die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, X, Y und R&sub3; die den Produkten der vorliegenden Erfindung entsprechenden Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • entweder ein Produkt der allgemeinen Formel (II)
  • in der R&sub1;, R&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit einer tertiären Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel (III)
  • in der R'&sub3; die oben bei R&sub3; angegebenen Werte besitzt, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, zur Reaktion bringt, um ein Produkt der Formel (IV)
  • zu erhalten, in der R&sub1;, R&sub2;, X und R'&sub3; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, das man, wenn erforderlich oder wenn erwünscht, irgendeiner der folgenden Reaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterzieht:
  • a) Reaktion zur Entfernung der eventuellen Schutzgruppen, die R'&sub3; tragen kann;
  • b) Reaktion der Hydrolyse der Gruppe > C=NH zur Ketonfunktion und gegebenenfalls Umwandlung der Gruppe > C=S zur Gruppe > C=O;
  • c) Reaktion der Umwandlung der Gruppe(n) > C=O zur Gruppe(n) > C=S;
  • d) Einwirkung eines Reaktanden der Formel Hal-R"&sub3;, worin R"&sub3; die Werte von R'&sub3; mit Ausnahme des Wertes Wasserstoff besitzt und Hal ein Halogenatom ist, auf die Produkte der Formel (IV), in der R'&sub3; ein Wasserstoffatom ist, und nach Hydrolyse der Gruppe > C=NH zur Ketonfunktion, um Produkte der Formel (I) zu erhalten, in der die Gruppe -A-B- die Gruppe
  • darstellt, worin R"&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und anschließend, wenn erwünscht, Einwirkung eines Mittels zur Entfernung der eventuellen Schutzgruppen, die R"&sub3; tragen kann, oder gegebenenfalls eines Mittels zur Veresterung, Amidierung oder Salzbildung auf diese Produkte,
  • oder ein Produkt der Formel (II)
  • in der R&sub1;, R&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit einer tertiären Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel (III')
  • in der R'&sub3; die oben bei R&sub3; angegebenen Bedeutungen besitzt und Q entweder ein Alkalimetallatom, beispielsweise Natrium, oder einen Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Reaktion bringt, um ein Produkt der Formel (IVa)
  • zu erhalten, in der X, R&sub1;, R&sub2; und R'&sub3; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, das man, wenn erwünscht, irgendeiner oder mehreren der folgenden Reaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterzieht:
  • a) Reaktion zur Entfernung der eventuellen Schutzgruppen, die R'&sub3; tragen kann;
  • b) Reaktion der Umwandlung der Gruppe(n) > C=O zur Gruppe(n) > C=S oder gegebenenfalls der Gruppe > C=S zur Gruppe > C=O;
  • c) Einwirkung eines Reaktanden der Formel Hal-R"&sub3;, worin R"&sub3; die Werte von R'&sub3; mit Ausnahme des Wertes Wasserstoff besitzt und Hal ein Halogenatom ist, auf die Produkte der Formel (IVa), in der R'&sub3; ein Wasserstoffatom ist, um Produkte der Formel (I) zu erhalten, in der die Gruppe -A-B- die Gruppe
  • darstellt, worin R"&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und anschließend, wenn erwünscht, Einwirkung eines Mittels zur Entfernung der eventuellen Schutzgruppen, die R"&sub3; tragen kann, oder gegebenenfalls eines Mittels zur Veresterung, Amidierung oder Salzbildung auf diese Produkte,
  • oder einen Reaktanden der Formel Hal-R"&sub3;, worin Hal und R" die vorstehend angegebenen Werte besitzen, mit einem Produkt der Formel (IV')
  • zur Reaktion bringt, um ein Produkt der Formel (IV")
  • zu erhalten, daß man, wenn erforderlich oder wenn erwünscht, irgendeiner oder mehreren der folgenden Reaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterzieht:
  • a) Reaktion zur Entfernung der eventuellen Schutzgruppen, die R"&sub3; tragen kann, anschließend gegebenenfalls Einwirkung eines Mittels zur Veresterung, Amidierung oder Salzbildung;
  • b) Reaktion der Umwandlung der Gruppe(n) > C=O zur Gruppe(n) > C=S.
  • Die Umsetzung der Produkte der Formel (II) mit den Produkten der Formel (III) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dichlorethan, aber man kann auch Ethylether oder Isopropylether verwenden.
  • Man arbeitet in Anwesenheit einer tertiären Base wie Triethylamin oder auch Pyridin oder Methylethylpyridin.
  • Die eventuellen reaktiven Funktionen, die R&sub3; umfassen kann, und die gegebenenfalls in dem Produkt der Formeln (III), (IVa) oder (IV") geschützt werden, sind Funktionen Hydroxy oder Amino.
  • Man verwendet für den Schutz dieser Funktionen die gebräuchlichen Schutzgruppen. Man kann beispielsweise für den Rest Amino die folgenden Schutzgruppen nennen: tert.-Butyl, tert.-Amyl, Trichloracetyl, Chloracetyl, Benzhydryl, Trityl, Formyl, Benzyloxycarbonyl.
  • Als Schutzgruppe für den Rest Hydroxy kann man Reste nennen wie Formyl, Chloracetyl, Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl.
  • Es ist selbstverständlich, daß die obige Aufstellung nicht einschränkend ist und daß auch andere Schutzgruppen, die beispielsweise aus der Peptidchemie bekannt sind, verwendet werden können. Eine Liste derartiger Schutzgruppen findet sich beispielsweise in dem französischen Patent BF 2.499.995, dessen Inhalt hier als Referenz eingebracht wird.
  • Die eventuellen Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppen werden durchgeführt wie in dem genannten Patent BF 2.499.995 angegeben. Die bevorzugte Form zur Entfernung ist die saure Hydrolyse mit Hilfe von Säuren, ausgewählt unter Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. Man bevorzugt die Chlorwasserstoffsäure.
  • Die eventuelle Reaktion zur Hydrolyse der Gruppe > C=NH zur Ketongruppe wird ebenfalls vorzugsweise mit Hilfe einer Säure durchgeführt, beispielsweise wäßriger Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß.
  • Wenn die Hydrolyse der Gruppe > C=NH zur Ketongruppe an einem Molekül durchgeführt wird, das ebenfalls eine Gruppe > C=S trägt, so kann diese in die Gruppe > C=O umgewandelt werden. Der freie Rest OH, den gegebenenfalls R&sub3; umfaßt, kann dann in den Rest SH umgewandelt werden.
  • Die Reaktion der Umwandlung der Gruppe(n) > C=O zu Gruppe(n) > C=S wird mit Hilfe des sogenannten Lawesson-Reagens der Formel
  • durchgeführt, das ein handelsübliches Produkt ist und beispielsweise von der Firma FLUKA vertrieben wird, und dessen Anwendung beispielsweise in der Publikation Bull. Soc. Chim. Belg. Vol 87, No. 3 (1987), S. 229 beschrieben wird.
  • Wenn man wünscht, zwei Funktionen > C=O in zwei Funktionen > C=S umzuwandeln, so arbeitet man in Anwesenheit eines Überschusses von Lawesson-Reagens. Das trifft auch zu, wenn man von einem Molekül ausgeht, das eine Funktion > C=S und eine Funktion > C=O umfaßt und man wünscht, die genannte Funktion > C=O in die Funktion > C=S umzuwandeln.
  • Wenn man demgegenüber von einem Molekül ausgeht, das zwei Funktionen > C=O umfaßt und man wünscht ein Produkt zu erhalten, das nur eine einzige Funktion > C=S besitzt, so arbeitet in Anwesenheit eines Defizits an Lawesson-Reagens. Man erhält dann im allgemeinen eine Mischung von drei Produkten: jeweils zwei Produkte, die eine Funktion > C=O und eine Funktion > C=S umfassen und das Produkt, das zwei Funktionen > C=S umfaßt. Diese Produkte können anschließend nach üblichen Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie.
  • Die Einwirkung des Reaktanden der Formel Hal-R"&sub3; auf die Produkte der Formeln (IV), (IVa) oder (IV') wird in Anwesenheit einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid durchgeführt. Man kann mittels Phasenübergangsreaktion in Anwesenheit von quaternären Ammoniumsalzen arbeiten, wie tert.-Butyl-ammonium.
  • Die Schutzgruppen, die der Substituent R"&sub3; tragen kann, können beispielsweise eine von denen sein, die oben bei R&sub3; genannt wurden. Die Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppen erfolgen unter den oben angegebenen Bedingungen.
  • Ein Beispiel zur Entfernung der Schutzgruppe tert.-Butyldimethylsilyl mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure ist nachstehend in den Beispielen angegeben.
  • Die eventuelle Veresterung der Produkte der Formel (I), worin R"&sub3; einen freien Rest OH umfaßt, wird unter klassischen Bedingungen durchgeführt. Man kann beispielsweise eine Säure oder ein funktionelles Derivat verwenden, beispielsweise ein Anhydrid wie Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base wie Pyridin.
  • Die eventuelle Veresterung oder die Salzbildung der Produkte der Formel (I), worin R"&sub3; eine Gruppe COOH darstellt, wird unter klassischen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt.
  • Die eventuelle Amidierung der Produkte der Formel (I), worin R"&sub3; eine Gruppe COOH darstellt, wird unter klassischen Bedingungen durchgeführt. Man kann ein primäres oder sekundäres Amin an einem funktionellen Derivat der Säure verwenden, beispielsweise ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung können ebenfalls nach einem Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I")
  • erhalten werden, worin R"&sub1;, R"&sub2;, -A"-B"- die oben bei R&sub1;, R&sub2; und -A-B- angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (V)
  • in der R"&sub1; und R"&sub2; die vorstehenden Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Produkt der Formel (VI)
  • zur Reaktion bringt, in der -A"-B"- und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei die Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators und gegebenenfalls eines Lösungsmittels erfolgt.
  • Was die Produkte der Formel (V) betrifft, so bezeichnet der Ausdruck Hal vorzugsweise das Chloratom, aber er kann auch ein Bromatom oder Iodatom darstellen.
  • Die Rolle des Katalysators ist vermutlich, das sich bildende Wasserstoffhalogenid einzufangen und auf diese Weise die Reaktion der Kondensation des Produktes der Formel (V) mit dem Produkt der Formel (VI) zu vereinfachen, um das gesuchte Produkt zu erhalten.
  • Genauer gesagt ist in dem oben definierten Verfahren der Katalysator ein Metall in natürlicher oder oxidierter Form oder eine Base.
  • Der verwendete Katalysator kann ein Metall in natürlicher Form sein, in Form von Metalloxid oder auch in Form von Metallsalzen. Der Katalysator kann ebenfalls eine Base sein. Wenn der verwendete Katalysator ein Metall ist, so kann dieses Metall Kupfer oder Nickel sein.
  • Die Metallsalze können ein Chlorid oder ein Acetat sein.
  • Wenn der Katalysator eine Base ist, so kann diese Base beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid sein und man kann, wenn erwünscht, zu dem Reaktionsmedium Dimethylsulfoxid geben.
  • Genauer gesagt wird der Katalysator in dem wie oben definierten Verfahren unter Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-oxid, Kupfer in natürlicher Form und einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ausgewählt.
  • Das als Katalysator verwendete Kupfer in natürlicher Form liegt vorzugsweise in Form von Pulver vor.
  • In einem derartigen wie oben definierten Verfahren ist der Katalysator vorzugsweise Kupfer(I)-oxid.
  • Das verwendete Lösungsmittel wird vorzugsweise unter den Ethern mit hohem Siedepunkt wie beispielsweise Phenyloxid, Diglyme, Triglyme und Dimethylsulfoxid ausgewählt, aber es kann ebenfalls beispielsweise ein Öl mit hohem Siedepunkt wie Paraffin oder Vaseline sein.
  • In besonderer Weise ist das wie oben definierte Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit eines Lösungsmittels vom Typ Ether wie Phenyloxid, Diglyme, Triglyme oder Dimethylsulfoxid arbeitet.
  • Ganz besonders ist in dem wie oben definierten Verfahren das verwendete Lösungsmittel Phenyloxid oder Triglyme.
  • Das wie oben definierte Verfahren zur Herstellung des gesuchten Produktes kann unter Druck oder unter atmosphärischem Druck bei einer vorzugsweise erhöhten Temperatur realisiert werden.
  • Das wie oben definierte Verfahren kann dadurch gekennzeichnet sein, daß die Reaktion bei einer Temperatur von höher als 100ºC und vorzugsweise höher als 150ºC durchgeführt wird.
  • Das wie oben definierte Verfahren kann noch genauer dadurch gekennzeichnet sein, daß die Reaktion während mehr als 2 Stunden realisiert wird.
  • Das wie oben definierte Verfahren ist noch sehr genauer dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit von Kupfer(I)-oxid, in Triglyme, bei einer Temperatur von höher oder gleich 200ºC und während mehr als 3 Stunden realisiert wird.
  • Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Produkte weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Es wurde insbesondere festgestellt, daß sie die Wirkungen von Androgenen auf die peripheren Rezeptoren inhibieren.
  • Die im experimentellen Teil angegebenen Tests veranschaulichen diese anti-androgene Aktivität.
  • Aufgrund dieser anti-androgenen Aktivität können die Produkte der Erfindung in der Therapie bei Erwachsenen verwendet werden, ohne gewisse Wirkungen einer chemischen Kastration befürchten zu müssen.
  • Diese Eigenschaften machen die Produkte der Erfindung verwendbar als Arzneimittel zur Behandlung von Adenomen und Neoplasien der Prostata sowie für die Bekämpfung von benigner Hypertrophie an der Prostata.
  • Diese Eigenschaften machen die Produkte der Erfindung ebenfalls verwendbar bei der Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, deren Zellen insbesondere androgene Rezeptoren enthalten. Man kann hier insbesondere hauptsächlich Krebszustände der Brust, des Gehirns, der Haut und der Ovarien nennen, aber auch Krebs der Blase, des lymphatischen Systems, der Niere und der Leber.
  • Die Produkte der Erfindung können ebenfalls bei der Behandlung von Hirsutismus, Akne, Seborrhoe, androgener Alopezie, Überbehaarung oder Hirsutismus verwendet werden.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung können auch in der Dermatologie, allein oder in Assoziation verwendet werden. Sie können insbesondere assoziiert werden mit einem antibiotischen Produkt wie den Derivaten von Azelainsäure, Fusidinsäure, Erythromycin oder mit einem Derivat von Retinoiden für die Behandlung von Akne, oder mit einem Inhibitor der 5α-Reductase wie (5α,17β)-1,1-Dimethylethyl-3-oxo-4-aza-androst-1-en-17-carboxamid (oder Finasteride Merck, 11. Aufl.) oder Azelainsäure oder mit einem Blockierungsmittel für die androgenen Rezeptoren zur Behandlung von Akne, von Alopezie oder Hirsutismus oder mit einem Produkt zur Stimulierung des Haarwachstums wie Minoxidil zur Behandlung von Alopezie.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung können ebenfalls auf dem veterinärmedizinischen Gebiet verwendet werden.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung können auch in Form von radioaktiven Produkten in der Diagnostik als spezifischer Marker für androgene Rezeptoren eingesetzt werden. Als radioaktive Produkte kann man beispielsweise mit Tritium, mit Kohlenstoff 14 oder auch mit Iod 125 markierte Produkte verwenden.
  • Die Erfindung hat daher die Anwendung der pharmazeutisch akzeptablen Produkte der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat ganz besonders die Anwendung der Produkte als Arzneimittel zum Gegenstand, deren Namen folgen:
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
  • - 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyl]- 2-(trifluormethyl)-benzonitril,
  • - 4-[4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril.
  • Die Produkte können auf parenteralem, buccalem, perlingualem, rektalem oder topischem Wege verabreicht werden.
  • Die Erfindung hat ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der wie oben definierten Arzneimittel umfassen.
  • Diese Zusammensetzungen können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirups, Suppositorien, Cremes, Salben und Lotionen vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann dabei in die üblicherweise bei diesen Zusammensetzungen verwendeten Füllstoffe eingebracht werden, wie wäßrige oder nicht wäßrige Trägerstoffe, Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, Fette tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispersionsmittel oder Emulgatoren und Konservierungsstoffe.
  • Die übliche Dosierung, die je nach behandeltem Patienten und der in Frage stehenden Erkrankung schwankt, kann beispielsweise von 10 mg bis 500 mg pro Tag beim Menschen auf oralem Wege betragen.
  • Die Produkte der Formel (II), die als Ausgangsprodukte der Erfindung verwendet werden, können durch Einwirkung von Phosgen, wenn X ein Sauerstoffatom ist, oder Thiophosgen, wenn X ein Schwefelatom darstellt, auf das entsprechende Amin der Formel (A)
  • erhalten werden.
  • Ein Beispiel einer derartigen Herstellung ist nachstehend im experimentellen Teil angegeben. Ein Produkt dieses Typs ist ebenfalls in dem französischen Patent BF 2.329.276 beschrieben.
  • Die Amine der Formel (A) sind in dem europäischen Patent EP 0.002.892 oder dem französischen Patent BP 2.142.804 beschrieben.
  • Die Produkte der Formeln (III) oder (III') sind bekannt oder können ausgehend von dem entsprechenden Cyanhydrin nach dem in der Publikation J. Am. Chem. Soc. (1953), 75, 4841 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Produkte der Formel (III), worin R'&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist, können durch Einwirkung eines Produktes der Formel R"&sub3;-Hal auf 2-Cyano-2-amino-propan unter den oben bei der Einwirkung von R"&sub3;-Hal auf die Produkte der Formel (IV) empfohlenen Bedingungen erhalten werden. Ein Herstellungsbeispiel dieses Typs ist in der folgenden Referenz beschrieben:
  • - Jilek et coll., Collect. Czech. Chem. Comm. 54(8) 2248 (1989).
  • Die Produkte der Formel (IV') sind in dem französischen Patent BF 2.329.276 beschrieben.
  • Die Ausgangsprodukte der Formeln (V) und (VI), an denen ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I) ausgeübt wird, sind bekannt und im Handel verfügbar oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden.
  • Die Herstellung der Produkte der Formel (VI) ist insbesondere in den folgenden Publikationen beschrieben:
  • - Zhur. Preklad. Khim. 28, 969-75 (1955) (CA 50, 4881a, 1956),
  • - Tetrahedron 43, 1753 (1987),
  • - J. Org. Chem. 52, 2407 (1987),
  • - Zh. Org. Khim. 21, 2006 (1985),
  • - J. Fluor. Chem. 17, 345 (1981),
  • oder in den Patenten:
  • - deutsch DRP 637.318 (1935),
  • - europäisch EP 0.130.875,
  • - japanisch JP 81.121.524.
  • Die Produkte der Formel (VI), die Derivate von Hydantoin darstellen, werden weitreichend verwendet und sind in der Literatur beispielsweise in den folgenden Artikeln beschrieben:
  • - J. Pharm. Pharmacol., 67, Vol. 19(4), S. 209-16 (1967),
  • - Khim. Farm. Zh., 67, Vol. 1 (5), S. 51-2,
  • - deutsches Patent 2.217.914,
  • - europäisches Patent 0.091.596,
  • - J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, S. 219-21 (1974).
  • Unter den geschützten, reaktiven Funktionen kann man die Funktionen Hydroxyl und Amino nennen. Diese Funktionen können wie oben beim Substituenten R&sub3; beschrieben geschützt werden.
    • BEISPIEL 1: 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril a) Kondensation
  • Zu einer Suspension von 104 mg Natriumhydrid in 0,8 cm³ Dimethylformamid gibt man 660 mg 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril, erhalten wie in Beispiel 8 der europäischen Patentanmeldung No. 0 494 819, in 5 cm³ Dimethylformamid, indem man die Temperatur unter 20ºC hält. Nach 10 Minuten Rühren setzt man 445 mg 4-Chlor-tert.-butyldimethylsilylether und 300 mg Natriumiodid hinzu. Anschließend erhitzt man 16 Stunden lang auf 50ºC, kühlt auf Umgebungstemperatur ab, setzt 87 mg Natriumhydrid, danach von neuem 400 mg chlorierten Ether und 267 mg Natriumhydrid hinzu und erhitzt zusätzlich eine Stunde lang. Dann bringt man das Ganze auf Umgebungstemperatur und gießt auf 60 cm³ Wasser, das 600 mg Monokaliumphosphat enthält. Man extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselerde [Eluent: Methylenchlorid/Aceton (99/1)] und gewinnt 526 mg Produkt, das so wie es ist in der folgenden Stufe der Spaltung verwendet wird.
  • Man mischt das oben erhaltene Produkt in 5 cm³ Methanol und 1,5 cm³ 2 N Chlorwasserstoffsäure. Dann rührt man 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, gießt in 30 cm³ Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Nach Chromatographie des Rückstandes über Kieselerde [Eluent: Methylenchlorid/Aceton (9/1)] gewinnt man die Fraktionen rf = 0,15 und nach Rekristallisation in Isopropylether erhält man 307 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 102-103ºC.
  • Analyse C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub3; = 369,35
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • OH 3628 cm&supmin;¹
  • C N 2236 cm&supmin;¹
  • C=O 1778-1724 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1615-1575-1505 cm&supmin;¹
    • Herstellung von 4-Chlor-tert.-butyldimethylsilylether, verwendet als Ausgangsprodukt von Beispiel 58
  • Man mischt unter Rühren 9,9 cm³ 4-Chlor-1-butanol und 24,3 g Imidazol in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Anschließend setzt man tropfenweise bei einer Temperatur von unter 20ºC 2,82 g tert.-Butyldimethylsilyl-chlorid in 20 cm³ Tetrahydrofuran hinzu, rührt 18 Std. lang bei Umgebungstemperatur, zentrifugiert, spült mit Tetrahydrofuran und entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie über Kieselerde [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (95/5)] und gewinnt 17,5 g des erwarteten Produktes.
    • BEISPIEL 2: 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1- imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril A/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-imino-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril a) Herstellung des Isothiocyanates
  • Zu einer Lösung von 22 cm³ destilliertem Wasser und 1 cm³ Thiophosgen gibt man langsam 2,23 g 1-Trifluormethyl-4-aminobenzonitril (hergestellt nach EP 0002892), rührt eine Stunde lang, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Salzwasser, trocknet und dampft unter reduziertem Druck bis zur Trockne ein. Man erhält auf diese Weise 3 g Produkt, das so wie es ist für die Herstellung des Imins verwendet wird.
    • b) Herstellung des Imins
  • Man mischt 5 g des oben hergestellten Isothiocyanates in 37 cm³ Tetrahydrofuran in Anwesenheit von 1,5 cm³ Triethylamin bei Umgebungstemperatur und setzt auf einmal 2,8 g 2-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-2-methyl-propan-nitril, hergestellt wie in der Präparation von Beispiel 22 der europäischen Patentanmeldung No. 0 494 819 angegeben, in Lösung von 10 cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Die Temperatur erhöht sich spontan auf 34ºC. Anschließend läßt man innerhalb einer Stunde unter Rühren auf Umgebungstemperatur zurückkehren, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand über Kieselerde [Eluent: Methylenchlorid/Methanol (7/3)]. Man erhält auf diese Weise 5,87 g des erwarteten Produktes (Schmelzpunkt = 181ºC nach Kristallisation in Isopropanol).
    • B/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man erhitzt 4,6 g des oben in A/ hergestellten Produktes in 65 cm³ Methanol und in Anwesenheit von 10 cm³ 2 N Chlorwasserstoffsäure eine Stunde lang unter Rückfluß. Dann kühlt man auf Umgebungstemperatur ab und gießt in 300 cm³ Eiswasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselerde [Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan (1/1)], sammelt die Fraktionen rf = 0,14 und erhält nach Kristallisation in Methylenchlorid und Cyclohexan 4,37 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 130ºC.
  • Analyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub2;S = 357,36
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • OH 3626 cm&supmin;¹
  • C N 2236 cm&supmin;¹
  • C=O 1763 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1615-1578-1504 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 3: 4-[4,4-Dimethyl-3-(3-hydroxypropyl)-5-oxo-2-thioxo- 1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril A/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(3-hydroxypropyl)-5-imino-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man verfährt wie in Beispiel 22 der europäischen Patentanmeldung No. 0 494 819 unter Verwendung von 2 g Isothiocyanat, hergestellt wie in Beispiel 13a angegeben, und 1,2 g des geeigneten Aminonitrils als Ausgangsprodukte und erhält 1,70 g des erwarteten Produktes.
  • rf = 0,25 [Methylenchlorid/Aceton (65/35)]
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • OH 3630 cm&supmin;¹
  • =NH 3314-1676 cm&supmin;¹
  • C N 2235 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1614-1578-1481 cm&supmin;¹
    • B/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(3-hydroxypropyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 240 mg des oben unter A/ erhaltenen Produktes, und erhält 226 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 149-150ºC.
  • Rf = 0,32 [Eluent: Methylenchlorid/Aceton (75/25)]
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • OH 3626 cm&supmin;¹
  • C=O 1763 cm&supmin;¹
  • C N 2236 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1615-1580-1504-1483 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 4: 4-[4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-1- imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril A/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-imino-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man verfährt wie in Beispiel 22 der europäischen Patentanmeldung No. 0 494 819 unter Verwendung von 2 g Isothiocyanat und 1,38 g des geeigneten Aminonitrils als Ausgangsprodukte und erhält 2,08 g des erwarteten Produktes.
  • rf = 0,25 [Methylenchlorid/Aceton (65/35)]
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • OH 314-1630 cm&supmin;¹
  • =NH 3314-1675 cm&supmin;¹
  • C N 2235 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1614-1577-1504 cm&supmin;¹
    • B/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man verfährt wie in B von Beispiel 2, ausgehend von 300 mg des oben unter A/ erhaltenen Produktes, und erhält 236 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 78-79ºC.
  • Rf = 0,31 [Eluent: Methylenchlorid/Aceton (75/25)]
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • OH 3624 cm&supmin;¹
  • C=O 1762 cm&supmin;¹
  • C N 2237 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1615-1580-1504 cm&supmin;¹
  • UV-Spektrum (EtOH)
  • Max. 232 nm = 19500
  • Max. 254 nm = 24000
  • Intl. 266 nm
    • BEISPIEL 5: 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1- imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril A/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-methoxyethyl)-5-imino-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man verfährt wie in Beispiel 22 der europäischen Patentanmeldung No. 0 494 819 unter Verwendung von 2,5 g Isothiocyanat und 1,56 g des geeigneten Aminonitrils als Ausgangsprodukte und erhält 2,36 g des erwarteten Produktes.
  • Rf = 0,23 [Methylenchlorid/Aceton (92,5/7,5)]
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • =NH 3314 cm&supmin;¹
  • C N 2236 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1614-1578-1504 cm&supmin;¹
    • B/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man verfährt wie in B/ von Beispiel 2, ausgehend von dem oben unter A erhaltenen Produkt, und erhält das erwartete Produkt, Schmelzpunkt = 98-99ºC.
  • Rf = 0,32 [Eluent: Methylenchlorid/Aceton (99/1)]
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • C=O 1757 cm&supmin;¹
  • C N 2236 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1615-1580-1504 cm&supmin;¹
  • UV-Spektrum (EtOH)
  • Max. 232 nm = 18200
  • Max. 254 nm = 22400
  • Inf. 265 nm
    • BEISPIEL 6: 4-[4,4-Dimethyl-3-(1-methylethyl)-5-oxo-2-thioxo-1- imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril A/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(1-methylethyl)-5-imino-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man verfährt wie in Beispiel 22 der europäischen Patentanmeldung No. 0 494 819 unter Verwendung von 2,5 g Isothiocyanat und 1,32 g des geeigneten Aminonitrils als Ausgangsprodukte und erhält 880 mg des erwarteten Produktes.
  • rf = 0,20 [Methylenchlorid/Aceton (96/4)]
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • =NH 3310-1675 cm&supmin;¹
  • C N 2236 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1614-1580-1504 cm&supmin;¹
    • B/ 4-[4,4-Dimethyl-3-(1-methylethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril
  • Man verfährt wie in B/ von Beispiel 2, ausgehend von 880 mg des oben unter A erhaltenen Produktes und 35 cm³ 6 N Chlorwasserstoffsäure, und erhält nach Extraktion mit Chloroform 744 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 203-204ºC.
  • Rf = 0,45 [Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat (1/1)]
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • OH 3626 cm&supmin;¹
  • C=O 1753 cm&supmin;¹
  • C N 2232 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1615-1580-1504 cm&supmin;¹
  • UV-Spektrum (EtOH)
  • Max. 232 nm = 18900
  • Max. 235 nm = 22500
  • Inf. 273 nm
    • BEISPIEL 7
  • Es wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
  • - 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril ......... 100 mg
  • - Füllstoff, ausreichende Menge für eine Tablette zu .. 300 mg (Detail des Füllstoffs: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER PRODUKTE GEMÄSS DER ERFINDUNG 1) Untersuchung der Affinität der Produkte gemäß der Erfindung für den androgenen Rezeptor Androgener Rezeptor
  • Männliche Ratten Sprague Dawley EOPS von 180-200 g, 24 Stunden kastriert, werden getötet, die Prostatae entnommen, gewogen und bei 0ºC mit Hilfe eines Glas-Glas-Potters in einer gepufferten Lösung [Tris 10 mM, Saccharose 0,25M, PMSF (Phenylmethansulfonylfluorid) 0,1 mM, Natrium-molybdat 20 mM, HCl pH 7,4; wozu man unmittelbar vorher 2 mM DTT (DL Dithiothreitol) gibt] im Verhältnis von 1 g Gewebe pro 8 ml Puffer homogenisiert.
  • Das Homogenisat wird anschließend bei 0ºC 30 Minuten lang bei 209 000 g ultrazentrifugiert. Aliquote Anteile des erhaltenen aufschwimmenden Teiles (= Cytosol) werden 30 Minuten und 24 Stunden lang bei 0ºC mit einer konstanten Konzentration (T) von tritiertem Testosteron und in Anwesenheit von steigenden Konzentrationen (0 bis 2500.10&supmin;&sup9; M) entweder des kalten Testosterons oder der zu testenden Produkte inkubiert. Die Konzentration an gebundenem, tritierten Testosteron (B) wird anschließend bei jedem Inkubat nach der Methode der Adsorption an Dextran-Kohle gemessen.
    • Berechnung der relativen Affinität der Bindung (ARL)
  • Man trägt die folgenden zwei Kurven auf: den Prozentsatz an gebundenem, tritierten Hormon B/T in Funktion des Logarithmus der Konzentration an kaltem Referenz-Hormon und B/T in Funktion des Logarithmus der Konzentration an getestetem, kalten Produkt. Man bestimmt die Gerade der Gleichung I&sub5;&sub0; = (B/Tmax + B/Tmin)/2.
  • B/Tmax = % von gebundenem, tritierten Hormon für eine Inkubation dieses tritierten Hormons bei der Konzentration (T).
  • B/Tmin = % von gebundenem, tritierten Hormon für eine Inkubation dieses tritierten Hormons bei der Konzentration (T) in Anwesenheit eines großen Überschusses an kaltem Hormon (2500.10&supmin;&sup9; M).
  • Die Schnittpunkte der Geraden I&sub5;&sub0; und der Kurven ermöglichen die Bewertung der Konzentrationen an kaltem Referenz-Hormon (CH) und an kaltem, getesteten Produkt (CX), die 50% der Bindung des tritierten Hormons an den Rezeptor inhibieren. Die relative Affinität der Bindung (ARL) des getesteten Produktes wird durch die Gleichung ARL = 100 (CH)/(CX) bestimmt.
  • Man erhält die folgenden Ergebnisse, ausgedrückt in ARL Referenzprodukt (Testosteron): 100
  • Produkt der Beispiele Inkubation: 24 Stunden
  • 1 31
  • 2 163
  • 4 300
  • 5 81
  • 6 28
    • 2) Bestimmung der androgenen oder anti-androgenen Aktivität der Produkte gemäß der Erfindung mit Hilfe der Bestimmung von Ornithin-decarboxylase - Behandlungsprotokoll
  • Männliche Mäuse SWISS im Alter von 6 Wochen und 24 Stunden kastriert erhalten auf oralem oder perkutanem Wege die zu untersuchenden Produkte (Suspension in Methylcellulose zu 0,5% oder in Lösung in Ethanol), gleichzeitig mit einer subkutanen Injektion von Testosteron-propionat 3 mg/kg (Lösung in Mais-Öl), um die anti-androgene Aktivität zu bestimmen. Die agonistische Aktivität wird in Abwesenheit von Testosteron-propionat bestimmt.
  • Das Testosteron-propionat wird in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht.
  • Stunden nach den Behandlungen werden die Tiere getötet, die Nieren entnommen und anschließend bei 0ºC mit Hilfe einer Teflon-Glas-Mühle in 10 Volumen Puffer Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), enthaltend 250 uM Pyridoxal-phosphat, 0,1 mM EDTA und 5 mM Dithiothreitol, homogenisiert. Das Homogenisat wird anschließend 30 Minuten lang bei 209 000 g zentrifugiert.
    • - Prinzip der Bestimmung
  • Die von der Niere stammende Ornithin-decarboxylase wandelt bei 37ºC eine isotopische Mischung von kaltem Ornithin und tritiertem Ornithin in kaltes Putrescin und tritiertes Putrescin um.
  • Das Putrescin wird anschließend auf selektiven Ionenaustauscher-Papieren gewonnen. Nach dem Trocknen wird der Überschuß an nicht umgewandeltem, kaltem und tritiertem Ornithin durch 3 Waschungen mit 0,1 M Ammoniak entfernt. Die Papiere werden getrocknet, und anschließend wird die Radioaktivität nach Zugabe von Szintillationsmittel Aqualite ausgezählt.
  • Die Resultate werden in fMol (10&supmin;¹&sup5; M) gebildetes tritiertes Putrescin/Stunde/mg Proteine ausgedrückt.
  • Die Resultate werden in % Inhibierung der ODL der Kontrollen ausgedrückt, die nur Testosteron-propionat erhalten.
  • Test A: die Produkte werden auf perkutanem Wege zu 1,5 mg/kg unter einem Volumen von 10 ul verabreicht.
  • Test B: die Produkte werden auf oralem Wege zu 1 mg/kg verabreicht.
  • Test C: die Produkte werden auf oralem Wege zu 3 mg/kg verabreicht.
  • Schlußfolgerung: Die oben aufgeführten Tests zeigen, daß die getesteten Produkte der Erfindung eine starke anti-androgene Aktivität besitzen und ohne agonistische Wirkung sind.

Claims (4)

1. Die folgenden Produkte:
- 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-hydroxybutyl)-1-imidazolidinyl]- 2-(trifluormethyl)-benzonitril,
- 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
- 4-[4,4-Dimethyl-3-(3-hydroxypropyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
- 4-[4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
- 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-methoxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
- 4-[4,4-Dimethyl-3-(1-methylethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril.
2. Die in Anspruch 1 definierten Produkte mit den folgenden Namen:
- 4-[4,4-Dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril,
- 4-[4,4-Dimethyl-3-(4-hydroxybutyl)-5-oxo-2-thioxo-1-imidazolidinyl]-2-(trifluormethyl)-benzonitril.
3. Als Arzneimittel die pharmazeutisch akzeptablen Produkte wie in Anspruch 1 definiert.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eines der wie in Anspruch 3 definierten Arzneimittel.
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724169B1 (fr) * 1994-09-06 1997-01-03 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU726572B2 (en) * 1994-02-16 2000-11-09 Aventis Pharma S.A. Cosmetics or pharmaceutical compositions consisting of liposomes
FR2716110B1 (fr) * 1994-02-16 1996-04-05 Roussel Uclaf Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des liposomes.
US5656651A (en) * 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
FR2741342B1 (fr) * 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
FR2742749B1 (fr) * 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
CA2347907C (en) * 1998-10-23 2009-12-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Formulations for topical application of substances having an antiandrogenic action
JP4621335B2 (ja) 2000-06-28 2011-01-26 セイコーエプソン株式会社 情報端末用プリンタユニット
WO2003043983A1 (de) * 2001-11-23 2003-05-30 Schering Aktiengesellschaft Androgenrezeptor destabilisierende piperazinderivate
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
DE10218963A1 (de) * 2002-04-27 2003-11-20 Aventis Pharma Gmbh Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen
FR2845383B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
WO2004031160A2 (fr) * 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete
DE10322108B4 (de) * 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
EP1634874A4 (de) * 2003-06-12 2008-04-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Imidazolidinderivate
WO2005060661A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
EP1621535A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Cyclische Substituirte Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre pharmazeutische Verwendung als Kinase Inhibitoren
US7803826B2 (en) 2004-08-03 2010-09-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
CN101048381A (zh) * 2004-09-09 2007-10-03 中外制药株式会社 新型四氢咪唑衍生物及其用途
NZ591119A (en) * 2005-05-13 2012-08-31 Univ California Use of diarylhydantoin compounds for treating specific cancers
PT1891038E (pt) * 2005-05-13 2008-12-02 Lilly Co Eli N-arilpirrolidinas substituídas como moduladores selectivos do receptor de androgénio
AU2013203255C1 (en) * 2005-05-13 2017-01-19 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
CN101032483B (zh) * 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
PT3412290T (pt) 2006-03-27 2021-04-19 Univ California Modulador do recetor de androgénios para o tratamento de cancro da próstata e doenças associadas ao recetor de androgénios
JP5350217B2 (ja) * 2006-03-29 2013-11-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールチオヒダントイン化合物
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
CA2966280A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
WO2009097996A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten phenylimidazolidinen zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung des metabolischen syndroms
WO2009097997A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2009105214A2 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US8338622B2 (en) 2008-05-30 2012-12-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2010069519A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7
PE20120603A1 (es) 2009-02-10 2012-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de triazolo[4,3-b]piridazina y sus usos para el cancer de prostata
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954316B1 (fr) 2009-12-23 2014-01-03 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
AU2011212813B2 (en) 2010-02-04 2014-10-23 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EA028869B1 (ru) 2010-02-16 2018-01-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
DK2538785T3 (en) * 2010-02-24 2018-05-22 Medivation Prostate Therapeutics Llc Methods for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
ME02474B (de) 2010-05-12 2017-02-20 Radius Health Inc Therapiepläne
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EP2621901B1 (de) 2010-09-28 2015-07-29 Radius Health, Inc Selektive androgen rezeptor modulatoren
NZ745682A (en) 2012-09-26 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
DK3122426T3 (da) 2014-03-28 2023-04-03 Univ Duke Behandling af brystcancer ved anvendelse af selektive østrogenreceptormodulatorer
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
CN103965112A (zh) * 2014-05-13 2014-08-06 上海孚一生物科技有限公司 一种具有抗雄激素活性的化合物、制备方法及其应用
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
LT3474841T (lt) 2016-06-22 2022-06-10 Ellipses Pharma Ltd Ar+ krūties vėžio gydymo būdai
PL3565542T3 (pl) 2017-01-05 2024-07-29 Radius Pharmaceuticals, Inc. Postacie polimorficzne rad1901-2hcl
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4916937B1 (de) * 1970-01-21 1974-04-25
US3823240A (en) * 1970-10-06 1974-07-09 Rhone Poulenc Sa Fungicidal hydantoin derivatives
US3923994A (en) * 1973-07-13 1975-12-02 Smithkline Corp Anti-arthritic compositions comprising a 3-aryl 2-thiohydantoin and methods of producing anti-arthritic acitvity
FR2329276A1 (fr) * 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
MC1220A1 (fr) * 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
DE2933917A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-26 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen 5-imino-imidazolidin-2-one und diese enthaltende herbizide.
US4753957A (en) * 1981-09-28 1988-06-28 Rohm And Haas Company Substituted 2,4-imidazolidinediones and fungicidal compositions
EP0091596B1 (de) * 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
US4473393A (en) * 1982-08-06 1984-09-25 Buffalo Color Corporation Pesticidal thiohydantoin compositions
FR2656302B1 (fr) * 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
FR2671348B1 (fr) * 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0580459B1 (de) 2001-03-28
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KR940005582A (ko) 1994-03-21
FR2693461A1 (fr) 1994-01-14
UA34428C2 (uk) 2001-03-15
HUT64527A (en) 1994-01-28
JP3845455B2 (ja) 2006-11-15
RU2116298C1 (ru) 1998-07-27
KR100294383B1 (ko) 2001-09-17
FR2693461B1 (fr) 1994-09-02

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