PT580459E - Novas fenilimidazolinas substituidas processo para a sua preparacao sua aplicacao como medicamentos e composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Novas fenilimidazolinas substituidas processo para a sua preparacao sua aplicacao como medicamentos e composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

V
U
DESCRIÇÃO "NOVAS FENILIMIDAZOLIDINAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA APLICAÇÃO COMO MEDICAMENTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM" A presente invenção relaciona-se com fenilimidazolidinas, com a sua aplicação como medicamentos e com as composições farmacêuticas que as contêm.
No pedido de patente japonesa J 48087030 são descritas 3-fenil 2-tiohidantoinas que são apresentadas como inibidores da germinação de certas plantas.
No pedido de patente francesa 2.329.276 são descritas imidazolidinas que são apresentadas como possuindo uma actividade anti-androgénia. Os produtos desta patente são contudo diferentes dos produtos do presente pedido de patente. O pedido de patente europeia EP 0091596 descreve derivados de hidantolna úteis em botânica. 0 pedido de patente europeia EP 0001813 descreve derivados de imidazolidina úteis para preparações farmacêuticas possuindo uma actividade anti-androgénia ou esquistosomicida. A patente EP 0436426 descreve um processo de preparação de derivados da l-fenilimidazolidino-2,5-diona. A patente francesa 2075751 descreve derivados da tiohidantoína com actividade herbicida. A patente US 4,473,393 descreve derivados de hidantolna com actividade pesticida. 1
A patente US 4,753,957 descreve derivados de 1.4-imidazoiidino diona com actividade fungicida. A patetente US B 379038 descreve composições farmacêuticas compreendendo um composto 3-aril-2-hidantoína com actividade anti-artrítica. A presente invenção tem portanto por objecto os produtos seguintes: - 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(4-hidroxi-butil)-1-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxibutil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(2-metoximetil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(1-metiletil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo A presente invenção tem assim por objecto os produtos definidos acima cujos nomes se seguem: - 4-[4,4-dimetil-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxibutil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo.
Os produtos da presente invenção podem ser preparados de acordo com um processo para a preparação de produtos de fórmula geral (I): 2 (I)
ch3 em que os substituintes Ri, R2, X, Y e R3 têm os significados correspondentes aos produtos da presente invenção caracterizado por: ou se fazer reagir um produto de fórmula (II):
~C=X (ii) em que Ri, R2 e X têm o significado indicado acima, na presença de uma base terciária, com um produto de fórmula (III): HN—R’3 (III) H3C-c—*CH3
CN em que R'3 tem os significados indicados acima para R3 em que as eventuais funções reactivas estão eventualmente protegidas, para se obter um produto de fórmula (IV):
3 (IV)
Γ~ LC, em que Ri, R2, X e R'3 têm o significado anterior, produtos de fórmula (IV) que, se necessário ou se desejado, se submete a uma ou mais das reacções seguintes, em qualquer ordem: a) reacção de eliminação dos eventuais grupos protectores que pode ter R'3; b) reacção de hidrólise do grupo >C=NH a função cetona e caso pretendido transformação do grupo >c=S em grupo >C=0; c) reacção de transformação do ou dos grupo >C=0 em grupos >C=S; d) acção sobre os produtos de fórmula (IV) em que R'3 representa um átomo de hidrogénio, e após hidrólise do grupo >C=NH a função cetona, de um reagente de fórmula Hal-R"3 em que R"3 tem os significados de R'3 com excepção de hidrogénio e Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter produtos de fórmula (I) em que o grupo -A-B- representa o grupo
O
em que R"3 tem o significado indicado anteriormente e depois, se desejado, acção sobre estes produtos, de um agente de eliminação de eventuais grupos protectores que pode conter R"3 ou em caso pretendido, acção de um agente de esterificação, de amidação ou de salificação, ou se fazer reagir um produto de fórmula (II):
4 (II) em que ri, R2 e x têm o significado indicado acima, na presença de uma base terciária, com um produto de fórmula (III·):
H3C—Ç—CH3 COOQ (III1) em que R'3 tem o significado indicado acima e Q repesenta ou um átomo de um metal alcalino por exemplo sódio ou um radical alquilo com desde 1 até 6 átomos de carbono, para se obter um um produto de fórmula (IVa): x
(IVa) em que Ri, R2, e R'3 têm o significado indicado acima, que se desejado se submete a uma ou mais das reacções seguintes, em qualquer ordem: a) reacção de eliminação dos eventuais grupos protectores que pode ter R'3; c) reacção de transformação do ou dos grupo >C=0 em grupos >C=S ou caso aplicável do grupo >C=S em grupo >C=0; d) acção sobre os produtos de fórmula (IVa) em que R'3 representa um átomo de hidrogénio, de um reagente de fórmula Hal-RH3 em que R"3 tem os significados de R'3 com excepção de hidrogénio e Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter produtos de fórmula (I) em que o grupo -A-B- representa o grupo 5
V υ Ν R" 3 Λ . / Μ—D»> / em que R"3 tem o significado indicado anteriomvente e depois, se desejado, acção sobre estes produtos, de um agente de eliminação de eventuais grupos protectores que pode conter R"3 ou em caso pretendido, acção de um agente de esterificação, de amidação ou de salificação, 2Ji se fazer reagir um reagente de fórmula Hal-R"3 em que Hal e R"3 têm os significados indicados anteriormente com um produto de fórmula (IV')
(IV) para se obter um produto de fórmula (IV"):
produto de fórmula (IV") que, se necessário ou se desejado se submete a uma ou mais das reacções seguintes, em qualquer ordems a) reacção de eliminação dos eventuais grupos protectores que pode ter R"3 e depois caso se aplique acção de um agente de esterificação, de amidação ou de salificação; 6 u b) reacção de transformação do ou dos grupo >c=o em grupos >c=s. A reacção sobre os produtos de fórmula (II) com os produtos de fórmula (Hl) é realizada preferencialmente num solvente orgânico tal como tetrahidrofurano ou dicloroetano mas também se pode utilizar éter etílico ou éter isopropílico.
Trabalha-se em presença de uma base terciária tal como trietilamina ou então piridina ou metiletilpiridina.
As eventuais funções reactivas que pode ter R3 e que estão eventualmente protegidas nos produtos de fórmula (III), (IVa) ou (IV") são funções hidroxilo ou amino. Utiliza-se para proteger estas funções os grupos protectores correntes. Pode referir-se por exemplo os grupos protectores da função amino seguintes: terc-butilo, terc-amilo, tricloroacetilo, cloroacetilo, benzidrilo, tritilo, formilo, benziloxicarbonilo.
Como grupo protector da função hidroxilo pode referir-se os grupos tais como formilo, cloroacetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililo, terc-butil dimetilsililo.
Entender-se-á que a lista acima referida não é limitativa e que podem ser utilizados outros grupos protectores, por exemplo conhecidos na química de péptidos. Uma lista desses grupos protectores encontra-se por exemplo na patente francesa BF 2.499.995 cujo teor é aqui dado como incorporado por citação.
As reacções eventuais de eliminação dos grupos protectores são realizadas tal como indicado na referida patente BF 2.499.995. 0 modo preferido de eliminação é a hidrólise ácida com o auxílio de ácidos escolhidos de entre os ácidos clorídrico, benzenossulfónico ou para-toluenossulfónico, fórmico ou tricloroacético. É preferido o ácido clorídrico. 7
A reacção eventual de hidrólise do grupo >C=NH a grupo cetona 6 igualmente efectuada preferencialmente com o auxílio de um ácido tal como o ácido clorídrico aquoso por exemplo a refluxo.
Quando a hidrólise do grupo >C=NH a grupo cetona é efectuada numa molécula possuindo igualmente um grupo >C=S, este pode ser transformado em grupo >C=0. 0 grupo OH livre que pode eventualmente ter R3 pode ser então transformado em grupo SH. A reacção de transformação do grupo ou dos grupos >C=0 em grupo >C=S é realizada com o auxílio de um reagente chamado reagente de Lawesson de fórmula: S h3Ci
OCH3 s que é um produto comercializado por exemplo pela empresa FLUKA e cuja utilização está descrita por exemplo na publicação Buli. SOC. Chim. Belg. 87 (3), 229 (1987).
Quando se pretende transformar duas funções >C=0 em duas funções >C=S trabalha-se na presença de um excesso de reagente de Lawesson. Faz-se o mesmo quando se parte de uma molécula contendo uma função >C=S e uma função >C=0 e se pretende transformar a referida função >C=0 em função >C=S.
Pelo contrário quando se parte de uma molécula contendo duas funções >C=0 e se quer obter um produto tendo apenas uma função >C=S, trabalha-se na presença de um défice de reagente de Lawesson. Obtém-se assim em geral uma mistura de três produtos: cada um de dois produtos tendo uma função >C=0 e uma função >C=S e o produto com duas funções >C=S. Estes produtos podem ser 8 depois separados por métodos correntes tais como a cromatografia. A reacção dos produtos de fórmula (IV), (iva) ou (IV) com o reagente de fórmula Hal-R"3 é realizada na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio ou de potássio. Pode trabalhar-se em reacção de transferência de fase em presença de sais de amónio quaternário tais como os de terc-butilamónio.
Os grupos protectores que pode ter o substituinte R"3 podem ser por exemplo um dos anteriormente referidos para R3. As reacções de eliminação dos grupos protectores são realizadas nas condições indicadas acima.
Um exemplo de eliminação do grupo terc-butildimetilsililo por meio de ácido clorídrico é apresentado adiante nos exemplos. A esterificação eventual dos produtos de fórmula (I) em que R"3 tem um grupo OH livre é efectuada em condições clássicas. Pode utilizar-se por exemplo um ácido ou um derivado funcional, por exemplo um anidrido tal como o anidrido acético em presença de uma base tal como a piridina. A esterificação ou a salificação eventual dos produtos de fórmula (I) em que R"3 representa um grupo COOH é efectuada em condições clássicas conhecidas pelos especialistas na matéria. A amidação eventual dos produtos de fórmula (I) em que R"3 tem um grupo COOH é efectuada em condições clássicas. Pode utlizar-se uma amina primária ou secundária com um derivado funcional do ácidopor exemplo um anidrido simétrico ou misto.
Os produtos da presente invenção podem igualmente ser preparados de acordo com um processo de preparação de produtos de fórmula (I"): 9
em que R"i, R”2, têm os significados indicados acima para Ri, R2, e A-B-, sendo esse processo caracterizado por se fazer reagir um produto de fórmula (V):
em que R"i e R"2 têm os significados anteriores e Hal representa um átomo de halogéneo com um produto de fórmula (VI)s HN B"
* CH3 em que -A"-B"- e Y têm o significado indicado acima, sendo a reacção realizada na presença de um catalisador e eventualmente de um solvente.
No que se refere aos produtos de fórmula (V), o termo Hal designa preferencialmente o átomo de cloro, mas também pode representar um átomo de bromo ou de iodo. 0 papel do catalisador é de facto o de captar o halogeneto de hidrogénio que se liberta e facilitar assim a reacção de condensação do produto de fórmula (V) com o produto de fórmula (VI) para produzir o produto desejado.
Mais precisamente no processo tal como aqui definido acima o catalisador é um metal na forma nativa ou oxidado ou uma base. 10 r Μ L-Sj t 0 catalisador utilizado pode ser um metal na forma nativa, na forma de óxido metálico ou ainda na forma de sais metálicos. O catalisador também pode ser uma base. Quando o catalisador utilizado é um metal, esse metal pode ser cobe ou níquel.
Os sais metálicos podem ser um cloreto ou acetato.
Quando o catalisador é uma base, essa base pode ser por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e pode-se, se desejado, adicionar sulfóxido de dimetilo ao meio reaccional.
Mais precisamente no processo tal como aqui definido acima o catalisador é seleccionado de óxido cuproso, óxido cúprico, cobre na forma nativa e uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. O cobre na forma nativa utilizado como catalisador está preferencialmente na forma de pó.
Num processo tal como aqui definido acima o catalisador é particularmente o óxido cuproso. O solvente utilizado é preferencialmente seleccionado de éteres com ponto de ebulição elevado tais como, por exemplo, óxido de fenilo, diglima, triglima e sulfóxido de dimetilo, mas pode ser também, por exemplo, um óleo de ponto de ebulição elevado tal como parafina ou vaselina.
Mais particularmente o processo tal como aqui definido acima é caracterizado por se trabalhar na presença de um solvente do tipo éter tal como óxido de fenilo, diglima, triglima ou sulfóxido de dimetilo.
Mais particularmente no processo tal como aqui definido acima, o solvente utilizado é óxido de fenilo ou triglima. 11 0 processo de preparação do produto desejado aqui definido acima pode ser realizado sob pressão ou ã pressão atmosférica, a uma temperatura preferencialmente elevada. 0 processo tal como aqui definido acima pode ser caracterizado por a reacção ser realizada a uma temperatura superior a 100°C e preferencialmente superior a 150°C. 0 processo tal como aqui definido acima é caracterizado mais precisamente por a reacção ser realizada durante mais de 2 horas. 0 processo tal como aqui definido acima é caracterizado ainda mais precisamente por a reacção ser realizada em presença de óxido cuproso, em triglima, a uma temperatura superior ou igual a 200°C e durante mais de 3 horas.
Os produtos objecto da presente invenção possuem propriedades farmacológicas interessantes; nomeadamente verificou-se que inibiam os efeitos dos androgénios sobre os receptores periféricos.
Os ensaios apresentados na parte experimental ilustram esta actividade anti-androgénia.
Devido a esta actividade anti-androgénia, os produtos da invenção podem ser utilizados em terapêutica em adultos sem ter de se temer os efeitos de uma castração química.
Estas propriedades tornam os produtos da presente invenção úteis como medicamentos para o tratamento de adenomas e neoplasias da próstata bem como para lutar contra a hipertrofia benigna da próstata.
Estas propriedades tornam os produtos da presente invenção igualmente úteis para o tratamento de tumores benignos ou
malignos cujas células contêm nomeadamente receptores de androgénios. Em particular pode referir-se os cancros da mama, do cérebro, da pele e dos ovários, mas também os cancros da bexiga, do sistema linfático, do rim e do figado.
Os produtos da invenção também encontram utilização no tratamento do hirsutismo, acne, seborreia, alopécia androgénica, hiperpilosidade ou hirsutismo.
Os produtos da presente invenção podem pois ser utilizados em dermatologia; podem ser utilizados sós ou em associação. Podem ser associados nomeadamente a um produto antibiótico tal como os derivados dos ácidos zelaico e fusídico, eritromicina, ou com um derivado de retinóides para o tratamento de acne, ou com um inibidor de 5a-redutase tal como a (5α,17β)-1,1-dimetil- 3-oxo-4-aza-androst-l-eno-17-carboxamida (ou Finasteride, Merck, 11® ed.) ou o ácido zelaico ou um agente bloqueador dos receptores de androgénios para o tratamento de acne, alopécia ou hirsutismo, ou com um produto estimulador do crescimento capilar tal como o Minoxidil para o tratamento da alopécia.
Os produtos da presente invenção podem ser igualmente utilizados no domínio veterinário.
Os produtos da presente invenção, na forma de produtos radioactivos podem ainda ser utilizados como marcadores específicos de receptores de androgénios. Com produtos radioactivos, pode utilizar-se por exemplo, produtos marcados com trltio, carbono 14 ou ainda com iodo 125. A invenção tem pois por objecto a utilização, como medicamentos, dos produtos da presente invenção farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem igualmente por objecto a utilização, como medicamentos, dos produtos cujos nomes se seguem: 13 f L· - 4-[4,4-dimetil-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil]-2-(trifluorometil)benzonitrilo, - 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(4-hidroxibutil)-1-imidazolidinil]-2-(trifluorometil)benzonitrilo, - 4- (4,4-dimetil-3-(4-hidroxibutil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil]-2-(trifluorometil)benzonitrilo.
Os produtos podem ser administrados por via parentérica, bucal, perlingual, rectal ou tópica. A invenção também tem por objecto as composições farmacêuticas caracterizadas por compreenderem, como princípio activo, pelo menos um dos medicamentos de fórmula acima referidos.
Estas composições podem ser apresentadas na forma de soluções ou suspensões injectáveis, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, supositórios, cremes, pomadas e loções. Estas formas farmacêuticas são preparadas pelos métodos correntes. 0 princípio activo pode ser incorporado com excipientes habitualmente utilizados nessas composições, tais como veículos aquosos ou não, talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, matérias gordas de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, conservantes. A dose usual, variável consoante o indivíduo a tratar e a doença em causa, pode ser, por exemplo, de 10 mg até 500 mg por dia no homem, por via oral.
Os produtos de fórmula (II) utilizados à partida na invenção podem ser obtidos por acção de fosgénio quando X representa um átomo de oxigénio ou tiofosgénio quando X representa um átomo de enxofre sobre a amina correspondente de fórmula (A): 14
Um exemplo dessa preparação é apresentado adiante na parte experimental. Um produto deste tipo está igualmente descrito na patente francesa BF 2.329.276.
As aminas de fórmula (A) estão descritas na patente europeia EP 0.002.892 ou na patente francesa BF 2.142.804.
Os produtos de fórmula (III) ou (III') são conhecidos ou podem ser preparados a partir da cianidrina correspondente de acordo com o processo descrito na publicação: J. Am. Chem. Soc. (1953), 75, 4841.
Os produtos de fórmula (III) em que R'3 é diferente de um átomo de hidrogénio podem ser obtidos por reacção de um produto de fórmula R"3-Hal com o 2-ciano-2-aminopropano nas condições aqui referidas acima para a reacção de R"3-Hal com produtos de fórmula (IV). Um exemplo de preparação deste tipo está descrito na referência: Jilek et al., Collect. Czech. Chem. Comm. 54(8) 2248 (1989).
Os produtos de fórmula (IV’) estão descritos na patente francesa bf 2.239.276.
Os produtos de fórmula (V) e (VI), utilizado no inicio do processo para a obtenção dos produtos de fórmula (I), são conhecidos e estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pelo especialista na matéria. 15 r— L-C, \! A preparação de produtos de fórmula (VI) está descrita nomeadamente nas seguintes publicações: - Zhur. Préklad. Khim. 28, 969-75 (1955) (CA 50, 4881a, 1956) - Tetrahedron 43, 1753 (1987) - J. Org. Chem. 52, 2407 (1987) - Zh. Org. Khim. 21, 2006 (1985) - J. Fluor. Chem. 17, 345 (1981) ou nas patentes: - alemã DRP 637.318 (1935) - europeia EP 0.130.875 - japonesa JP 81.121.524.
Os produtos de fórmula (VI) que são derivados da hidantoína são largamente utilizados e citados na literatura como por exemplo nos artigos seguintes: - J. Pharm. Pharmacol. 67, Vol. 19(4), p. 209-16 (1967) - Khim. Farm. Zh., 67, Vol. 1(5), p. 51-2 - Patente alemã 2.217.914 - Patente europeia 0.091.596 - J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p. 219-21 (1974).
Entre as funções reactivas protegidas pode citar-se as funções hidroxilo e amino. Estas funções podem ser protegidas tal como aqui indicado acima para o substituinte R3. EXEMPLO 1: 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(4-hidroxibutil)- 1-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo a) Condensação A uma suspensão de 104 mg de hidreto de sódio em 0,8 cm3 de dimetilformamida, adiciona-se 600 mg de 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo obtido como no exemplo 8 do pedido de patente europeia nQ 0 494 819 em 5 cm^ de dimetilformamida mantendo a temperatura abaixo de 20°C. Após 10 min de agitação, adiciona-se 445 mg de éter 4-cloro t- 16
butildimetilsilllico e 300 mg de iodeto de sódio. Aquece-se durante 16 horas a 50°C, arrefece-se até à temperatura ambiente, adiciona-se 87 mg de hidreto de sódio e depois novamente 400 mg de éter clorado e 267 mg de hidreto de sódio, e aquece-se durante mais 1 hora. Leva-se até à temperatura ambiente, verte-se sobre 60 cm3 de água contendo 600 mg de fosfato monopotássico. Extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se o solvente. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente cloreto de metileno-acetona (99-1)), recolhe-se 526 mg do produto que é utilizado tal e qual no passo seguinte de clivagem.
Mistura-se o produto obtido acima em 5 cm3 de metanol e 1,5 cm3 de ácido clorídrico 2 N. Agita-se durante 40 minutos à temperatura ambiente, verte-se sobre 30 cm3 de água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com água, seca-se e evapora-se o solvente. Após cromatografia do resíduo sobre sílica (eluente cloreto de metileno-acetona (9-1)), recupera-se as fracções com Rf=0,15 e após recristalização de éter isopropílico, obtém-se 307 mg do produto pretendido. P.f. = 102-103°C.
Análise C17H18F3N3O3 = 369,35 F% N% 15,43 11,38 15,3 11,1 C% H%
Calculada Encontrada Espectro no IV OH C-N C=0 Aromáticos 55,28 4,91 55,2 4,9 (CHCI3) 3628 cm-1 2236 cm-1 1778-1724 cm"1 1615-1575-1505 cnr1
Preparação do éter 4-cloro t-butil dimetils il í 1 ico utilizado à partida no exemplo 58.
Mistura-se com agitação 9,9 cm3 de 4-cloro-l-butanol e 24,3 g de imidazole em 50 cm3 de tetrahidrofurano. Adiciona-se 17
V t gota a gota a uma temperatura inferior a 20°C, 2,82 g de cloreto de terc-butildimetilsililo, em 20 cm3 de tetrahidrofurano, agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente, decanta-se, lava-se com tetrahidrofurano e elimina-se o solvente a pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia (eluente ciclohexano-acetato de etilo (95-5)) e recolhe-se 17,5 g do produto pretendido. EXEMPLO 2 i 4-(4,4-dimetil-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo A/ 4- (4,4-dimetil-3-(2-hidroxietil)-5-imino-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo a) Preparação do isotiocianato A uma solução de 22 cm3 de água destilada e 1 cm3 de tiofosgénio adiciona-se lentamente 2,23 g de l-trifluorometil-4-aminobenzonitrilo (preparado de acordo com a EP 0002892), agita-se durante 1 hora, extrai-se com clorofórmio, lava-se com água, seca-se e evapora-se a pressão reduzida, obtendo-se 3 g de produto que é utilizado tal e qual para a obtenção da imina. b) Obtenção da imina
Mistura-se à temperatura ambiente 5 g do isotiocianato preparado acima em 37 cm3 de tetrahidrofurano na presença de 1,5 cm3 de trietilamina e adiciona-se de uma só vez 2,8 g de 2—[(2— hidroxietil)amino]-2-metil-propanonitrilo, preparado tal como indicado na preparação apresentada no exemplo 22 do pedido de patente europeia ηβ 0 494 819, em solução em 10 cm3 de tetrahidrofurano. A temperatura eleva-se espontaneamente para 34°C. Deixa-se voltar à temperatura ambiente mantendo 1 hora com agitação, evapora-se o solvente e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente cloreto de metileno-metanol (7-3)). 18
Obtém-se 5,87 g do produto pretendido (p.f. = 181°C, após cristalização de isopropanol). B/ 4-(4,4-dimetil-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Aquece-se durante 1 hora a refluxo 4,6 g do produto obtido em A acima em 65 cm3 de metanol em presença de 10 cm3 de ácido clorídrico 2 N. Arrefece-se até à temperatura ambiente e verte-se sobre 300 cm3 de água gelada. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se o solvente. Cromatografa-se o residuo sobre silica (acetato de etilo-ciclohexano (1-1)), recolhe-se as fracções de Rf=0,14 e obtém-se após cristalização de cloreto de metileno e ciclohexano 4,37 g do produto pretendido. P.f. = 130°C.
Análise C15H14F3N3O2S = 357,36 C% H% F% N% S% Calculada 50,42 3,95 15,59 11,76 8,97 Encontrada 50,3 3,9 15,9 11,6 8,9
Espectro no IV (CHCI3) OH 3626 cm-1 C*N 2236 cm-1 C=0 1763 cm"1
Aromáticos 1615-1578-1504 cm-1 EXEMPLO 3: 4-(4,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-oxo-2- tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo A/ 4-(4,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-imino~2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Procedendo como no exemplo 22 do pedido de patente europeia no 0 494 819 utilizando à partida 2 g de isotiocianato preparado tal como indicado no exemplo 13a) e 1,2 g do aminonitrilo apropriado, obtém-se 1,70 g do produto pretendido. 19
Rf= 0,25 (cloreto de metileno-acetona (65-35)) Espectro no IV (CHCI3) OH 3630 cm-1 =NH 3314-1676 cm"1 C»N 2235 cm"1
Aromáticos 1614-1578-1481 cm-1 B/ 4-(4,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Procedendo como no exemplo 2 a partir de 240 mg do produto obtido em A/ acima, obtém-se 226 mg do produto pretendido. P.f. = 149-150eC.
Rf= 0,32 (eluente cloreto de metileno-acetona (75-25)) Espectro no IV (CHCI3) OH 3626 cm"1 C=0 1763 cm-1 C=N 2236 cm-1
Aromáticos 1615-1580-1504-1483 cm-1 EXEMPLO 4 i 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxibutil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo A/ 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxibutil)-5-imino-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Procedendo como no exemplo 22 do pedido de patente europeia ns 0 494 819 utilizando à partida 2 g de isotiocianato e 1,38 g do aminonitrilo apropriado, obtém-se 2,08 g do produto pretendido.
Rf= 0,25 (cloreto de metileno-acetona (65-35)).
Espectro no IV (CHCI3) OH 3630 cm"1 =NH 3314-1676 cm-1 C=N 2235 cm-1
Aromáticos 1614-1577-1504 cm-1 20
Γ Β/ 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxibutil)-5-oxo-2-tioxo-l imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Procedendo como em B/ do exemplo 2, a partir de 300 mg do produto obtido em A/ acima, obtém-se 236 mg do produto pretendido. P.f. = 78-79°C.
Rf= 0,31 (eluente cloreto de metileno-acetona (75-25)).
Espectro no IV (CHCI3) OH 3624 cm-1 C=0 1762 cm-1 C=N 2237 cm-1
Aromáticos Espectro no UV Max. Max.
Infl. 1615-1580-1504 cm"1 (EtOH) 232 nm ε = 19500 254 nm ε = 24000 266 nm exemplo 5 i 4-(4,4-dimetil-3-(2-metoxietil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo A/ 4-(4,4-dimetil-3-(2-metoximetil)-5-imino-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Procedendo como no exemplo 22 do pedido de patente europeia nQ 0 494 819, utilizando à partida 2,5 g de isotiocianato e 1,56 g do aminonitrilo apropriados, obtém-se 2,36 g do produto pretendido.
Rf= 0,23 (cloreto de metileno-acetona (92,5-7,5)).
Espectro no iv (CHCI3)
=NH C*N
Aromáticos G=N 3314 cm”1 2236 cm"1 1614-1578-1504 cnr1 1675 cm"1 21 L-Cj B/ 4-(4,4-dimetil-3-(2-metoximetil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Procedendo como em B/ do exemplo 2, a partir do produto obtido em A/ acima, obtém-se o produto pretendido. P.f. = 98-99°C.
Rf= 0,32 (eluente cloreto de metileno-acetona (99-1))
Espectro no iv (CHCI3) C=0 1757 cm-1 ON 2236 cm-1
Aromáticos 1615-1580-1504 cm-1 Espectro no uv (EtOH)
Max. 232 nm ε = 18200
Max. 254 nm ε = 22400 infl. 265 nm EXEMPLO 6 ; 4-(4,4-dimetil-3-(l-metiletil)-5-oxo-2-tioxo- 1-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo A/ 4-(4,4-dimetil-3-(1-metiletil)-5-imino-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Procedendo como no exemplo 22 do pedido de patente europeia no 0 494 819, utilizando à partida 2,5 g de isotiocianato e 1,32 g do aminonitrilo apropriado, obtém-se 880 mg do produto pretendido.
Rf= 0,20 (cloreto de metileno-acetona (96-4)).
Espectro no iv (CHCI3) =NH C-N Aromáticos 3310-1675 cm-1 2236 cm”1 1614-1580-1504 cm'1 22 Γ Β/ 4- (4,4-dimetil-3-(l-metileti^-S-oxo^-tioxo-l-imidazolidinil)^- (trifluorometil)benzonitrilo
Procedendo como em B/ do exemplo 2, a partir de 880 mg do produto obtido em A/ acima e 35 cm^ de ácido clorídrico 6 N e após extracção com clorofórmio, obtém-se 744 mg do produto pretendido. P.f. = 203-204eC.
Rf= 0,45 (eluente ciclohexano-acetato de etilo (1-1)).
Espectro no IV (CHCI3) OH 3626 cm-1 C=0 1735 cm”1 C-N 2232 cm”1
Aromáticos 1615-1580-1504 cm”1 Espectro no UV (EtOH)
Max. 232 nm ε = 18900
Max. 235 nm ε = 22500
Infl. 273 nm EXEMPLO 7:
Preparou-se comprimidos com a seguinte composição: - 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(4-hidroxibutil) -1- imidazolidinil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo..... 100 mg - Excipiente q.s. para um comprimido acabado com... 300 mg (Composição do excipiente: lactose, amido, talco, estearato de magnésio). 23 r L·, t
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO 1) Estudo da afinidade dos produtos da invenção para o receptor de androaénio
Receptor de androgénio.T
Ratos machos Sprague Dawley EOPS de 180-200 g, castrados com 24 horas, são sacrificados, as próstatas são retiradas, pesadas e homogeneizadas a 0°C com auxilio de um Potter de vidro-vidro, numa solução tamponada (Tris 10 mM, sacarose 0,25 M, PMSF (fluoreto de fenilmetanossulfonilo) 0,1 mM, Molibdato de sódio 20 mM, HCl pH 7,4; às quais se adiciona extemporaneamente 2 mM de ddt (dl ditiotreitol), à razão de 1 g de tecido para 8 mL de tampão. O homogeneizado é em seguida ultracentrifugado a 0°C, durante 30 minutos a 209.000 g. Alíquotas do sobrenadante obtido (=citossol), são incubadas durante 30 minutos e 24 horas a 0eC, com uma concentração constante (T) de Testosterona tritiada e na presença de concentrações crescentes (0 até 2500.10-9 M), seja de testosterona fria, seja dos produtos a testar. A concentração de Testosterona tritiada ligada (B) é era seguida medida em cada incubado pelo método de absorção em carvão-dextrano. cálculo da afinidade relativa de ligação (ARL).
Traça-se as 2 curvas seguintes: a percentagem de hormona tritiada ligada B/T em função do logaritmo da concentração de hormona de referência fria e B/T em função do logaritmo da concentração do produto frio testado. Determina-se a recta da equação I50 = (B/Tmax + B/Tmin)/2. B/Tmax = % da hormona tritiada ligada para uma incubação desta hormona tritiada à concentração (T). 24 B/Tmin = % da hormona tritiada ligada para uma incubação desta hormona tritiada na concentração (T) em presença de um grande excesso de hormona fria (2500.10-9 M).
As intersecções da recta 150 e das curvas, permitem avaliar as concentrações de hormona de referência fria (CH) e do produto frio testado (CX) que inibem em 50% a ligação da hormona tritiada ao receptor. A afinidade relativa de ligação (ARL) do produto testado é determinada pela equação ARL * 100 (CH)/(CX).
Obtém-se os resultados seguintes expressos em ARL.
Produto de referência (Testosterona)s 100
Produto dos exemplos Incubação: 24 horas 1 31 2 163 4 300 5 81 6 28 2) Determinação da actividade androgénia ou anti-androgénia dos produtos da invenção por doseamento de ornitino descarboxilase. - Protocolo de tratamento
Murganhos machos SWISS com idade de 6 semanas, e castrados com 24 horas, recebem por via oral ou percutânea os produtos em estudo (suspensão em metil celulose a 0,5% ou em solução em etanol), simultaneamente com uma injecção subcutânea de Propionato de testosterona 3 mg/kg (solução em óleo de milho) para determinar a actividade anti-androgénia. A actividade agonista é determinada na ausência de propionato de testosterona. 25 VΓ u
Ο Propionato de testosterona é administrado num volume de 10 mL/kg. 20 horas após os tratamentos, os animais são sacrificados, os rins retirados, em seguida homogeneizados a 0°C, com ajuda de um triturador de teflon-vidro em 10 volume de tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) contendo 250 μΜ de fosfato de piridoxal, 0,1 mM de EDTA, e 5 mM de ditiotreitol. O homogeneizado é em seguida centrifugado a 209.000 g durante 30 min. - Princípio de doseamento A 37°C, a ornitino descarboxilase renal transforma uma mistura isotópica de ornitina fria e de ornitina tritiada em putresceína fria e putresceína tritiada. A putresceína é em seguida recolhida sobre papéis selectivos, de permuta iónica. Após secagem, o excesso de ornitina tritiada e fria não transformada é eliminado por 3 lavagens com amónia 0,1 M. Os papéis são secos, depois a radioactividade é contada após adição de líquido de cintilação Aqualite.
Os resultados são expressos em fmoles (IO**15 M) de putresceína tritiada formada/hora/mg de proteínas.
Os resultados são expressos em % de inibição de ODL dos testemunhos que não recebem o propionato de testosterona.
Ensaio A: os produtos são administrados por via percutânea a 1,5 mg/kg num volume de 10 μΐ».
Ensaio B: os produtos são administrados por via oral a 1 mg/kg. 26
Ensaio C: os produtos são administrados por via oral a 3 mg/kg.
Produtos dos exemplos ODL Ensaio A Ensaio B Ensaio C 1 40 36 2 32 67 3 41 4 78 5 62 6 35
Conclusão: Os ensaios indicados acima mostram que os produtos da invenção testados possuem uma forte actividade anti-androgénia e estão deprovidos de actividade agonista.
Lisboa, 27 de Abril de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 27

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Produtos seguintes: - 4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-(4-hidroxi-butil)-1-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil )-2-( trif luorometil) -benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(4-hidroxibutil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(2-metoximetil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo - 4-(4,4-dimetil-3-(1-metiletil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazoli-dinil)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo.
  2. 2. Produtos de acordo com a reivindicação 1, cujos nomes se seguem: - 4- [ 4,4-dimetil-3-(2-hidroxietil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil ] -2 - (trif luorometil) -benzonitrilo, - 4- (4,4-dimetil-3-(4-hidroxibutil)-5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil) -2- (trif luorometil) -benzonitrilo.
  3. 3. Utilização, como medicamentos, dos produtos de acordo com a reivindicação 1, farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Composições farmacêuticas compreendendo, como princípio activo, pelo menos um dos medicamentos de acordo com a reivindicação 3. Lisboa, 27 de Abril de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    1
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