JPS6011701B2 - 新規なイミダゾリンジン類、それらの製造法及び製薬組成物 - Google Patents

新規なイミダゾリンジン類、それらの製造法及び製薬組成物

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JPS6011701B2
JPS6011701B2 JP51129586A JP12958676A JPS6011701B2 JP S6011701 B2 JPS6011701 B2 JP S6011701B2 JP 51129586 A JP51129586 A JP 51129586A JP 12958676 A JP12958676 A JP 12958676A JP S6011701 B2 JPS6011701 B2 JP S6011701B2
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imidazolidine
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ジロー ピエール
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Electromechanical Clocks (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、次の一般式１ （ここでＸは酸素原子又はイミン基を表わす）の新規な
ィミダゾリジン、即ち下記の命名を持つ化合物にある。
１−（３′ートリフルオルメチルー４′ーニトロフエニ
ル）−４・４−ジメチルイミダゾリン−２・５−ジオン
１一（３ートリフルオルメチル−４′ーニトロフエニル
）一４・４ージメチル−５ーイミノイミダゾリン一２−
オンこれらの化合物は、興味ある薬理学的性質を付与さ
れている。
特に、それらは、下垂体の正常な機能に影響を与えるこ
となく、末梢受容器に対するァンドロゲンの効果を抑止
することが立証された。実験の部に示した試験は、ラツ
トでのこの抗アンドロゲン活性を例示している。
式１の化合物は、その抗アンドロゲン活性並びに下垂体
の機能に対する無毒性の故に、一方では青年期において
成長の抑制を懸念することなく、また他方では成人にお
いて化学的去勢のある種の効果を懸念することなく治療
に使用することができる。
１一（３ートリフルオルメチル一４′−ニトロフエニル
）−４・４−ジメチルイミダゾリジンー２・５−ジオン
及び１一（３′ートリフルオルメチルー４′ーニトロフ
エニル）一４・４ージメチルー５−イミノイミダゾリン
−２ーオンは、特に、前立腺の腺腫及び新形成、粗毛症
、壷損、脂漏、遇多毛症の治療に薬剤として使用される
。
また、それらは獣医学の分野にも使用することができる
。
それらは、非経口的、経口的、経舌的、局部的に又は局
部経路で使用することができる。
また、本発明の主題は、一般式１の化合物の少なくとも
１種を活性成分として含有することを特徴とする製薬組
成物にある。
これらの組成物は、注射用溶液又は懸濁液、錠剤、被覆
錠剤、カプセル、シロップ、坐薬、クリーム、軟膏、ロ
ーションの形で提供できる。
製薬形態は、通常の方法により製造される。活性成分は
、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、例え
ば水性又は非水性ビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラ
クト−ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア
バター、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン議導
体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び
（又は）保存剤に配合することができる。通常の薬用量
は、治療対象及び疾病によって変わるが、例えば、経口
投与の場合、男性で１日当り１００服から５夕までとす
ることができる。
また、本発明は、２ーアミノ−２ーシアノプロパンを第
三級塩基の存在下にィソシアン酸３ートリフルオルメチ
ル−４ーニトロフェニルと反応させて、Ｘがィミノ基を
表わす一般式１の化合物、即ち１一（３′ートリフルオ
ルメチル−４′−ニトロフエニル）一４・４ージメチル
ー５−イミノイミダゾリンー２ーオンを得、必要ならば
これを酸煤質中で加水分解して、×が酸素原子を表わす
一般式１の化合物、即ち１一（３−トリフルオルメチル
ー４′ーニトロフエニル）−４・４−ジメチルイミダゾ
リン−２・５ージオンを得ることを特徴とする、１一（
３′ートリフルオルメチル−４′ーニトロフエニル）一
４・４一ジメチルイミダゾリン−２・５−ジオン及び１
−（３′−トリフルオルメチル−４′−ニトロフエニル
）一４・４ージメチルー５−ィミノイミダゾリン−２−
オンの製造法に関する。２ーアミノ−２−シアノプロパ
ンとイソシアン酸３−トリフルオルメチル−４−ニトロ
フエニルとの縮合の際に存在させる第三級塩基は、特に
ピリジン、メチルエチルピリジン又はトリェチルアミン
であってよい。この縮合は、テトラヒドロフラン、ヱ−
テル又はィソプロピルェーテルのような有機溶媒中で有
利に行なわれる。
１−（３′−トリフルオルメチル−４′−ニト。
フエニル）一４・４ージメチル−５−イミノイミダゾリ
ン−２−オンの加水分解の際に存在させる酸は、特に塩
酸又は硫酸であってよい。下記の例は本発明を例示する
ものであって、これらを何ら制限するものではない。
例１ １一（３′ートリフルオルメチル−４′ーニトロフエニ
ル）一４・４−ジメチルイミダゾリン一２・５ージオン
の製造工程Ａ：１一（３′−トリフルオルメチルー４′
ーニトロフエニル）−４・４ージメチルー５−イミノイ
ミダゾリンー２ーオン５００ｃｃのテトラヒドロフラン
に４９．６夕のイソシアン酸３ートリフルオルメチル−
４−ニトロフェニル、ｌｃｃのトリェチルアミンを導入
し、次いで１８夕の２ーアミノー２ーシアノプロパンを
素早く導入し、全体を２０ｑｏで７幼時間かきまぜ、減
圧蒸留により濃縮乾固し、その残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフィ−し、塩化メチレンとアセトンとの混合
物（８：２）で溶離し、２７夕の１−（３′ートリフル
オルメチル−４′−ニトロフヱニル）一４・４ージメチ
ルー５−イミノイミダゾリン−２ーオンを得る。
Ｍ円＝１６８℃。分析：Ｃ，２日，．Ｆ３Ｎ４０３ 計算：Ｃ％４５．５７Ｈ％３．５０Ｎ％１７．７１実測
：Ｃ％４５．６Ｈ％３．６Ｎ％１７．５瓜スペクトル（
クロロホルム）３４４２弧‐１でＮＨの特性吸収、１７
５５仇‐１でＣ＝○の特性吸収、１６７３弧‐１でＣ＝
Ｎの特性吸収、１６１５及び１５９３功‐１で芳香族核
の特性吸収、１５４２、１４９２及び１３５５伽‐１で
Ｎ０２の特性吸収。
工程Ｂ：１−（３′−トリフルオルメチルー４′ーニト
ロフエニル）−４・４‐ージメチルイミダゾリン−２・
５ージオン３５ｃｃの２ヅ技塩酸水溶液と３５ｃｃの水
との混合物に１０夕の１一（３′−トリフルオルメチル
ー４′ーニトロフエニル）一４・４ージメチル−５ーイ
ミノィミダゾリン−２−オンを導入し、その懸濁液を１
時間還流させ、次いで２０℃に冷却し、水に注入し、生
じた沈殿を真空炉過により分離し、洗浄し、乾燥し、９
５夕の１一（３′ートリフルオルメチル−４′−ニトロ
フエニル）−４・４一ジメチルイミダゾリン日２・５ー
ジオンを得る。
Ｍ円＝１．４９０〇〇エタノールから結晶して徴量分析
純度の試料を得る。
Ｍｍ：１４ぴ○。分析：Ｃ，２日，ｆ３Ｎ３０４ 計算：Ｃ％４５．４３Ｈ％３１７Ｆ％１７．９６Ｎ％１
３．２４実測：Ｃ％４５．５Ｈ％３．４Ｆ％１７．９Ｎ
％１２．９瓜スペクトル（クロロホルム） ３４３８伽‐１でＮＨの特性吸収、１７９２及び１７３
４伽‐１でＣ＝０の特性吸収、１６１３ １５９７及び
１５０１肌‐１で芳香族核の特性吸収勺１５４５、１３
５８及び１３４９肌‐１でＮ０２の特性吸収。
例２ 下記の組成を有する錠剤を調整した。
１一（３ートリフルオルメチル一４′ーニトロフヱニル
）一４Ｕ４ージメチルイミダゾリンー２・５−ジオン
・・・・…・・１００雌補
助剤 ・・・・・・・・・１錠３００雌までとするに十
分な量（補助剤の詳細：ラクト−ス、でん粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム）１−（３′ートリフルオル
メチル−４′ーニトロフエニル）−４０４−ジメチルイ
ミダゾリン一２・５−ジオン（化合物Ａ）の薬理学的研
究試験は、去勢したＳｐｒａｇ肥−Ｄａｗｌｅｙ種のラ
ットに対してエーテル麻酔下に陰のう経略で行なう。
化合物は、５％のべジルアルコールを含有するごま油溶
液として０．１の‘の容量で投与する。■ ラットでの
抗アンドロゲン活性５匹を一群する体重７５±５夕の雄
のラツトに１７日間毎日テストスチロンプロピオネート
（５０メタ／一匹／日）及び被検化合物（１雌／一匹／
日）を皮下経路で同時投与させる。
最後の投与から２岬時間後に動物を殺し、前立腺と貯精
のうを取出し、１０％のホルモンを含有する等張塩溶液
中で２岬時間固定し、解剖し、秤量する。
アンドロゲンにより誘発された生殖器の重量増加の抑止
が被検化合物の抗アンドロゲン活性を評価させる。対照
群は何ら処理を受けず、また他の群はテストロステンプ
ロピオネート又は被検化合物のみを与えられる。
前立腺又は貯精のうの重量変化をＢａＭｅｔｔ氏に従う
対数数変換（Ｊ．Ｒｏｙ．Ｓｔａｔ．ＳＭ．、１９３７
、Ｓｕｐｐｌ．１３７）によって同次化し、その同次性
を母ｒｏｅｔｔ試験（Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓｌ嬰７、３
、３９）により証明する。
結果をファクター解析により解析する。表に示した値は
標準偏差を付した平均値を表わす。
下記の結果が得られた。
米 ファクター解析 リミ０．０１ １−（３′−トリフルオルメチル−４′ーニトロフエニ
ル）一４・４−ジメチルイミダゾリン−２・５−ジオン
は、貯精のう及び前立腺の重量増加とそれぜれ９２％及
び６１％抑止させる。
したがって、この化合物は、テストステロンプロピオネ
ートに対して良好な抗アンドロゲン活性を示す。曲 ラ
ットに徴量の３日ーテストステロンを注射した後の前立
腺の放射能取込みの抑止試験体重が７０±１０夕で、２
幼時間前に去勢した３匹を一群とするＳｐｎｎ趣ｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ種の雄のラットに５の９の被検化合物を皮下
注射により与える。
１畑時間後に１０山Ｃｉ／１００夕のＩＱ−３日ーテス
トスチロンのアルコール溶液（２にｉ／ミリモル）を筋
肉注射により与える。
動物は、トリチワム化ホルモンの注射の１時間後に殺す
。腹部前立腺を切除し、塩化ナトリウム等張溶液で洗い
、秤量し、次いでアルカリ消化により可溶よりめる。１
５の‘のシンチレーション液を添加した後に試料の放射
能を測定する。
得られた結果は、テストステロンの取込み量の抑止率％
で表わされる。
米 ｄのゾ物＝新鮮な前立腺１物当り毎分の壊変数した
がって、１−（３′−トリフルオルメチル−４′−ニト
ロフエニル）一４・４一ジメチルイミダゾリン−２・５
−ジオンは、前立腺へのトリチウム化ホルモンの取込み
を減少させる。
１−（３′−トリフルオルメチルー４′ーニトロフエニ
ル）−４・４ージメチルー５−イミノイミダゾリン−２
ーオン（化合物Ｂ）の薬理学的研究試験は、化合物Ｂと
類似の態様で行なう。
得られた実験結果を下記の表に要約する。
Ａ） ラットその抗ァンドロゲン活性 米 ファクター解析 ｐく０．０１ １−（３′ートリフルオルメチルー４′−ニトロフヱニ
ル）一４・４ージメチルー５ーイミノイミダゾリン−２
−オンは、貯精のう及び前立腺の重量増加をそれぞれ７
７％及び４３％抑止させる。
したがって、この化合物はテストステロンプロピオネー
トに対して良好な抗ァンドロゲン活性を示す。Ｂ）ラッ
ト縦糧の３Ｈ‐テストステロンを注射した後の前職籾放
鮪旨取付みの抑止試験米 ｄｐｍ／燐＝新鮮な前立鴇泉
１雌当り毎分の壊変数したがつて、１−（３′−トリフ
ルオルメチルー４′ーニトロフエニル）一４・４ージメ
チル−５−イミ／ィミダゾリンー２−オンは前立腺への
トリチウム化ホルモンの取込みを減少させる。
化合物Ａの急性毒性の研究 生後５週間のＣＤＩスウイスマウスの雌及び雄について
０．５％メチルセルロースに分散させた化合物Ａを経口
投与した後、致死量５０（ＬＤ５ｏ）を求めた。
雄 ２１５雌／ｋ９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸは酸素原子又はイミン基を表わす）のイミダ
    ゾリジン。 ２ １−（３′−トリフルオルメチル−４′−ニトロフ
    エニル）−４・４−ジメチルイミダゾリジン−２・５−
    ジオンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−（３′−トリフルオルメチル−４′−ニトロフ
    エニル）−４・４−ジメチル−５−イミノイミダゾリン
    −２−オン特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 次の一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸは酸素原子又はイミン基を表わす）のイミダ
    ゾリジンを製造するにあたり、２−アミノ−２−シアノ
    プロパンを第三級塩基の存在下にイソシアン酸３−トリ
    フルオルメチル−４−ニトロフエニルと反応させて、Ｘ
    がイミノ基を表わす一般式Iの化合物、即ち１−（３′
    −トリフルオルメチル−４′−ニトロフエニル）−４・
    ４−ジメチル−５−イミノイミダゾリン−２−オンを得
    、必要ならばこれを酸媒質中で加水分解して、Ｘが酸化
    原子を表わす一般式Iの化合物、即ち１−（３′−トリ
    フルオルメチル−４′−ニトロフエニル）−４・４−ジ
    メチルイミダゾリン−２・５−ジオンを得ることを特徴
    とする一般式Iのイミダゾリジンの製造法。 ５ 次の一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸは酸素原子又はイミン基を表わす）のイミダ
    ゾリジンの少なくとも１種を活性成分として含有するこ
    とを特徴とする抗アンドロゲン活性を示す製薬組成物。
JP51129586A 1975-10-29 1976-10-29 新規なイミダゾリンジン類、それらの製造法及び製薬組成物 Expired JPS6011701B2 (ja)

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