JP2017534651A - Ｃ型肝炎のための長時間作用型医薬組成物 - Google Patents

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アール． レイヴァーズ，マーティン
アール． レイヴァーズ，マーティン
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Abstract

本発明は、ウイルス感染、例えばHCV感染など、およびかかる感染に関連した疾患の治療または予防または治癒に有用な医薬組成物に関する。【選択図】図１

Description

関連特許および特許出願の相互参照
本出願は、特許協力条約出願であり、2014年11月10日出願の米国特許仮出願第62/077,647号；2014年11月11日出願の同第62/077,980号；2014年12月16日出願の同第62/092,499号の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、抗ウイルス剤、具体的にはC型肝炎ウイルス（HCV）阻害剤の長時間作用型非経口（LAP）製剤、ならびにHCV感染などのウイルス感染、およびそのような感染に関連する疾患の治療または予防または治癒方法に関する。
HCVの感染は、全世界でのヒト肝疾患の主要な原因である。HCVの慢性感染は、慢性肝疾患、肝硬変、肝細胞癌、および肝不全に関連する。HCVはRNAウイルスのフラビウイルス科のヘパシウイルス属メンバーであり、動物およびヒトを侵す。ゲノムはRNAの約9.6キロベースの一本鎖であり、約3000アミノ酸のポリタンパク質をコードする1個のオープンリーディングフレームと、それに隣接する5'末端および3’末端の両方にある非翻訳領域（5'-UTRおよび3'-UTR）からなる。ポリタンパク質は、子孫ウイルス粒子の複製およびアセンブルに必須の少なくとも10種類の別個のウイルスタンパク質に対する前駆体として機能する。HCVポリタンパク質中の構造タンパク質および非構造タンパク質の構成は、以下の通りである：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。HCV感染の病理が主に肝臓を侵すものである一方で、このウイルスは、末梢血リンパ球をはじめとする身体内の他の細胞タイプで見出される。
HCVは、輸血後肝炎および散発性肝炎に関する主要な原因因子である。HCVによる感染は、何年もの間、臨床的症状を経験しない場合がある、慢性感染および感染性のキャリアのうちの大きな割合で潜行性である。全世界で推定1億7000万人の慢性キャリアが、肝疾患を発症するリスクを有する。
ウイルス表面抗原の高い変動度、複数のウイルス遺伝子型の存在、および実証された免疫の特異性によって、近い将来にワクチン開発が成功するとは考えにくい。単独またはリバビリンとの組み合わせでのα-インターフェロンは、慢性HCV感染の治療のために広く用いられてきた。しかしながら、インターフェロンを用いるHCVの治療は、疲労感、発熱、悪寒、頭痛、白血球減少、血小板減少、精神作用および関連障害、自己免疫現象および関連障害ならびに甲状腺機能異常などの悪性副作用を頻繁に伴う。イノシン5'-一リン酸脱水素酵素（IMPDH）の阻害剤であるリバビリンは、HCVの治療でのIFN-αの有効性を高める。リバビリンの導入にもかかわらず、50％超の患者では、インターフェロン-α（IFN）およびリバビリンの現行の療法によってウイルスが除去されない。PEG化インターフェロンの導入によって、初期応答率および持続応答率の両方が改善し、近年まで、PEG-IFNとリバビリンとの組み合わせ治療が療法に関する標準を構成していた。しかしながら、組み合わせ療法に伴う副作用は続いている。リバビリンは、現在推奨されている用量を用いて治療された患者のうちの10〜20％で顕著な溶血反応を引き起こし、この薬物は、催奇性および胎児毒性の両方を有する。
最近には、ソホスブビル（Sofosbuvir）を含む経口剤が、HCV単独感染およびHCV/HIV-1重感染を有する患者に対する組み合わせ抗ウイルスレジメンの構成要素として導入された。治療レジメンおよび治療持続期間は、ウイルス遺伝子型および患者集団の両方に依存し、かつ、8〜24週間で変更し得る。結果として、処方される治療は、毎日の処方薬の摂取を必要とし、これは薬物有効性の低下およびHCVの耐性株の発現を生じる患者コンプライアンスの低下を引き起こし得る。意欲の高い集団では、これらの比較的短い持続期間の療法の順守は良好であり得、治癒率が非常に高い場合がある。静注薬物乱用者、ホームレス、および精神疾患などの限界集団では、レジメンの順守は比較的悪い場合があり、順守の欠如が治療の失敗およびHCVゲノム中の長期生存抵抗性突然変異の発現をもたらし得る。拘禁中の患者などの一部の集団では、これに加えて、各治療（用量）の関連コストが非常に高い場合がある。
したがって、1回の治療にまで治療回数を減少させる、HCV感染患者に対してうまく機能する長時間作用治療は、コンプライアンスの問題および治療コストに関連する問題を軽減できる。このことは、HCV患者に対する顕著な進展を表わすであろう。
2011年8月19日出願の米国特許仮出願第61/525440号から派生した国際公開第2013/028371号には、C型肝炎ウイルス（HCV）の治療のためのベンゾフラン誘導体が開示されている。そのようなベンゾフラン誘導体としては、式Iの化合物である6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、または製薬上許容されるその塩が挙げられる：
国際公開第2013/028371号パンフレット
本発明は、例えば、1回、1ヵ月に1回、2ヵ月に1回、3ヵ月に1回、6ヵ月に1回または12ヵ月に1回の投与に好適なLAP組成物として、式Iの化合物をはじめとするベンゾフラン誘導体を製剤化することにより、ノンコンプライアンスの問題ならびにHCVの耐性株の治療に対処する。
本発明の第1の態様では、少なくとも1種のベンゾフラン誘導体または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物が提供される。
本発明の第2の態様では、式Iの化合物または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物が提供される：
本発明の第3の態様では、少なくとも1種のベンゾフラン誘導体または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の治療のための方法が提供される。
本発明の第4の態様では、式Iの化合物または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の治療のための方法が提供される：
本発明の第5の態様では、医学的療法での、少なくとも1種のベンゾフラン誘導体または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物の使用が提供される。
本発明の第6の態様では、医学的療法での、式Iの化合物または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物の使用が提供される：
本発明の第7の態様では、ヒトでのHCV感染の治療での使用のための長時間作用型非経口医薬の調製における、少なくとも1種のベンゾフラン誘導体または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の第8の態様では、ヒトでのHCV感染の治療での使用のための長時間作用型非経口医薬の調製における、式Iの化合物または製薬上許容されるその塩の使用が提供される：
本発明の第9の態様では、第1単位投与量の式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物；および
第2単位投与量の式IIAまたはIIBの化合物
をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の治療のための方法が提供され、このとき、第1および第2単位投与量は、別個にまたは一緒に投与され、第1および第2の単位投与量は連続的にまたは同時に投与され；一部の実施形態では、HepCを治療する方法は、式Iおよび（式IIAまたは式IIBの1回のみの投与後にヒトでのHepCを治癒させる方法も包含することができる。
本発明の1つの特定の実施形態は、式IIAおよびIIBの化合物を提供する。そのような化合物は、マイクロRNA122（miR122）に相補的であり、かつ抗miR122化合物または抗mir-122オリゴヌクレオチドとして知られる抗マイクロRNA化合物である。
別の特定の実施形態では、式IIAまたはIIBの化合物は、ヒトでのHCV感染の治療または予防または治癒の中で、式Iの化合物との組み合わせで用いることができる。組み合わせは、別個の製剤中で別の時間に投与することができ；式(I)の化合物および式IIAまたは式IIの化合物の組み合わせは別個の製剤中で別個の単位投与量として投与することができ、かつ、連続的に、同時に投与することができ；加えて、式(I)の化合物および式IIAまたは式IIBの化合物の組み合わせは単一医薬製剤中で投与することができ；かつ/または組み合わせは固定された用量の組み合わせで投与することができる。
一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖部分、または修飾核酸塩基（nucleobase）を含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分を含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの5-メチルシトシンを含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、かつ少なくとも1つの5-メチルシチジンを含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの拘束型エチル部分を含む。
特定の実施形態では、式IIAの環Aは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立に選択することができる。
ラットでの時間（hour）単位の時間に対する式Iの化合物の2種類のLAP製剤の平均血中濃度のプロットを示す図である（筋内：IMおよび皮下：SC）。 イヌでの時間（hour）単位の時間に対する100mg/kgの式Iの化合物の微粒化（micronized）ポロキサマー188 LAP製剤の個々の血中濃度のプロットを示す図である（筋内：IM）。 イヌでの時間（hour）単位の時間に対する100mg/kgの式Iの化合物のナノ粒子化（nanosized）ポロキサマー188 LAP製剤の個々の血中濃度のプロットを示す図である（筋内：IM）。 イヌでの時間（hour）単位の時間に対する10mg/kgの式Iの化合物の微粒化（micronized）Tween20 LAP製剤の個々の血中濃度のプロットを示す図である（筋内：IM）。 イヌでの時間（hour）単位の時間に対する10mg/kgの式Iの化合物のナノ粒子化（nanosized）Tween80 LAP製剤の個々の血中濃度のプロットを示す図である（筋内：IM）。
定義：本明細書中で用いる場合、「シクロアルキル」とは、環化アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基としては、スピロ環を含む、単環または多環（例えば、2個、3個または4個の縮合環を有する）環系が挙げられる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜約20個の炭素原子、3〜約14個の炭素原子、3〜約10個の炭素原子、または3〜7個の炭素原子を有することができる。シキロアルキル基は、0、1、2、もしくは3箇所の二重結合、および/または0、1、もしくは2箇所の三重結合をさらに有することができる。シクロアルキル環に縮合した（すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）1個以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサン等のベンゾ誘導体もまた、シクロアルキルの定義に含まれる。シクロアルキル基の1個以上の環形成炭素原子は酸化することができ、例えば、オキソ置換基またはスルフィド置換基を有することができる。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル（norcarnyl）、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中で用いる場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」とは、1個以上の環形成原子がヘテロ原子、例えば、O、S、またはNである飽和または不飽和環状基を意味する。ヘテロシクリル基には単環または多環式環系が含まれる。ヘテロシクリル基は芳香族（例えば、「ヘテロアリール」）または非芳香族（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）であり得る。ヘテロシクリル基は3〜14個、3〜12個、3〜10個、3〜7個、または3〜6個の環形成原子を有するとして特徴付けることができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子に加えて、約1〜約13個、約2〜約10個、または約2〜約7個の炭素原子を含むことができ、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して結合/連結することができる。さらなる実施形態では、ヘテロ原子は酸化されていることができ（例えば、オキソ置換基またはスルフィド置換基を有する）、または窒素原子が四級であり得る。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等、ならびに「ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル」について以下に列記する基のいずれかが挙げられる。さらなるヘテロ環の例としては、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、3,6-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チア-ジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ-イソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ-チオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ-ヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2ジチアジニル、ジヒドロフルロ[2,3-b]テトラヒドロフラン（dihydrofluro[2,3-b]tetrahydrofuran）、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。ヘテロ環のさらなる例としては、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、ピペリンジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノール-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、1,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル、1,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[1,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、および2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル、アゼパン-1-イルが挙げられる。
C型肝炎ウイルスは、プラス鎖RNAウイルスである。HCV RNA合成のために重要な酵素はNS5Bであり、これはウイルスゲノムを複製するRNA依存性RNAポリメラーゼである。NS5Bは、NS4A、NS4B、NS3プロテアーゼ-ヘリカーゼおよびNS5Aも含む膜結合型複合体中で機能する。これらのサブユニットは、HCVゲノム中のシス作用性調節配列を認識することができる。これらのタンパク質はまた、RNA合成に依存しない、感染プロセス中の数種類の追加の役割も有する。したがって、ウイルス複製酵素を標的化すること、ならびにHCV RNA合成を阻害することにより、ウイルスが正常な細胞プロセスに影響を及ぼすことを防止できるであろう。
ハルボニ（Harvoni(登録商標)）は、近年承認された、HCV遺伝子型1型の治療用の、NS5Bポリメラーゼ阻害剤であるソホスブビルと、共製剤化されたNS5A阻害剤であるレジパスビル（ledipisvir）との組み合わせである。HCVを単独で有する患者を含めたハルボニ（Harvoni(登録商標)）の第3相試験は、HCV遺伝子型1型に対して8〜24週間用いる場合に、これが有効であることを実証している。ソホスブビルおよびリバビリンなどの経口剤の他の組み合わせが、HCVの他の遺伝子型の治療で有効であることが示されている。有効な治療レジメンはあるが、これらはすべて毎日の摂取を必要とし、このことが、薬物の有効性の減少および耐性を生じさせる患者コンプライアンスの低下をもたらし得る。
式Iの化合物である6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド：
は、HCV感染および関連疾患状態の治療に関して現在開発中のNS5Bポリメラーゼ阻害剤である。
本発明は、例えば、1回、1週間に1回、2週間に1回、1ヵ月に1回、2ヵ月に1回、3ヵ月に1回、6ヵ月に1回または12ヵ月に1回の投与に好適な、長時間作用型非経口（LAP）組成物またはデポー製剤としての、6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド（式Iの化合物）をはじめとするベンゾフラン誘導体を製剤化することにより、HCVの治療での治療の容易性およびノンコンプライアンスの問題に取り組む。式Iの化合物を含むそのようなLAP組成物は、式IIAまたは式IIBの化合物を含む第2の組成物と時間的に近接して投与することもできる。
「ベンゾフラン誘導体」（例えば、式Iの化合物）の長時間作用型非経口製剤は、頻度の低い投薬を用いて持続的な有効阻害濃度をつくり出すことができ、かつ治療の順守を改善し得る。慣用の抗HCV療法の後のウイルス抑制の維持の向上とは別に、長時間作用型製剤は、曝露前予防の実用的な機会としても機能する場合がある。
本発明は、HCV感染を有する患者へと、任意により式IIAまたはIIBの化合物のうちのいずれかとの組み合わせ（別々にまたは一緒に）でも投与される、1回、1ヵ月に1回またはそれ以上に1回の投与に好適な、式Iの化合物、または製薬上許容されるその塩である活性成分を含む医薬組成物を特徴とする。
本発明は、単回での治療から、HCVウイルスの抑制に対して最低限必要とされる濃度よりも高濃度での式Iの化合物の長時間にわたる血漿曝露を生じさせることが予測される。通常は6週間超の、ウイルスの長時間にわたる抑制によれば、持続的なウイルス学的反応が達成でき、これがHCVの機能的治癒をもたらす。単回治療は、1時間未満といった短時間内に行なわれる1または複数の注入（例えば、1、2、3または4の注入）から構成することができ、式IIAまたはIIBの化合物と組み合わせて投与することもできる。1日にまで治療段階を減少させることにより、完全な治癒的レジメンを含むコンプライアンスの保証、医療利用の減少および試験・治療パラダイムの許容をはじめとする明らかな利点がもたらされる。
本発明のさらなる特徴は、これらの医薬組成物を用いる方法である。
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物、または製薬上許容されるその塩、および界面活性剤系を含む医薬組成物を特徴とする。
製薬上許容される塩としては、限定するものではないが、2011年8月19日出願の米国特許仮出願第61/525440号から派生した国際公開第2013/028371号に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、「治療上有効量」との用語は、ヒトもしくは他の哺乳動物での疾病を軽減または逆転または治療するために十分な量の薬物、化合物、組成物、製品または医薬品を意味する。
本発明は、被験体、例えばヒトへの投与のための非経口医薬組成物を特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩、および界面活性剤系を含む、毎週（週1回）投与のための長時間作用型非経口医薬組成物を特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩、および界面活性剤系を含む、隔週（2週間に1回）投与のための長時間作用型非経口医薬組成物を特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩、および界面活性剤系を含む、月1回投与のための長時間作用型非経口医薬組成物を特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩、および界面活性剤系を含む、隔月（2ヵ月に1回）投与のための長時間作用型非経口医薬組成物を特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩、および界面活性剤系を含む、毎季（tri-monthly）（3ヵ月に1回）投与のための長時間作用型非経口医薬組成物を特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩、および界面活性剤系を含む、6ヵ月もしくは12ヵ月に1回、またはこの範囲内のいずれかの時点での投与のための長時間作用型非経口医薬組成物を特徴とする。
本発明の組成物は、被験体の身体内での、長時間にわたる式(I)の化合物の徐放を提供する。したがって、薬物の治療的レベルを達成するために、式(I)の化合物は、有利には、約1〜3ヵ月間以内、またはその範囲内のいずれかの時点で組成物から放出される。
本発明の一実施形態は、式(I)の化合物および1週間〜3ヵ月間にわたる式(I)の化合物の放出をもたらすポリマーの組み合わせを含有する界面活性剤系を含む、非経口投与に好適な医薬組成物である。ポリマーの好適な組み合わせは、例えば、ポリソルベート80およびポリビニルピロリドン（PVP）である。
本発明の組成物は、筋内（IM）、静脈内（IV）、または皮下（SC）をはじめとする種々の経路により被験体に投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、筋内経路により被験体に投与される。別の実施形態では、本発明の組成物は、静脈内経路により被験体に投与される。別の実施形態では、本発明の組成物は、皮下経路により被験体に投与される。
本発明の目的に関して、「界面活性剤系」とは、少なくとも1種類の界面活性剤を含む、製薬目的に好適ないずれかの製剤を意味する。例えば、本発明と共に用いることができる界面活性剤系としては、界面活性剤に加えて、緩衝剤、ポリマー（薬物粒子用）、湿潤化剤、安定化剤、浸透張力調節剤（tonicity modifier）、および水などの溶媒などの追加の構成成分を含むことができる。
界面活性剤系は、薬学的用途に適合する限り、いかなる界面活性剤でも含むことができる。例えば、好適な界面活性剤としては、限定するものではないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート20または80などのポリソルベート）、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシド、ドデシル硫酸ナトリウムおよび/またはラウリル硫酸ナトリウムのブロックコポリマーである、LUTROLTMF68、F108およびF127など）、脂肪酸のソルビタンエステル（SPAN）、ポリエトキシル化ヒマシ油およびその誘導体、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、およびポリビニルアルコールが挙げられる。一部の実施形態では、界面活性剤系は、約0.01％(w/v)〜約5％(w/v)の範囲の界面活性剤の量の界面活性剤を含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、約0.1％(w/v)〜約3％(w/v)の範囲の界面活性剤の量の界面活性剤を含む。さらに他の実施形態では、界面活性剤系は、約0.2％(w/v)の界面活性剤を含む。さらに他の実施形態では、界面活性剤系は、約0.4％(w/v)の界面活性剤を含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、ポリソルベート80（例えば、Tween-80）を含む。さらに他の実施形態では、界面活性剤系は、0.4％(w/v)ポリソルベート80を含む。
代表的な安定化剤としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、多糖、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール（PVA）およびポリビニルピロリドン（PVP）が挙げられる。特定の実施形態では、界面活性剤系は、約0.01％(w/v)〜約5％(w/v)の安定化剤の量の範囲の安定化剤を含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、約1％(w/v)〜約5％(w/v)の安定化剤の量の範囲の安定化剤を含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、約1％(w/v)〜約3％(w/v)の安定化剤の量の範囲の安定化剤を含む。さらに他の実施形態では、界面活性剤系は、約2％(w/v)の安定化剤を含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、ポリエチレングリコールを含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、PEG-3350を含む。さらに他の実施形態では、界面活性剤系は、2％(w/v)のPEG-3350を含む。
好適な緩衝塩としては、限定するものではないが、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および酒石酸塩等から選択される緩衝塩が挙げられる。一部の実施形態では、界面活性剤系は、約1mM〜約100mMの範囲の緩衝塩の量の緩衝塩を含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、約2mM〜約50mMの範囲の緩衝塩の量の緩衝塩を含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、約3mM〜約25mMの範囲の緩衝塩の量の緩衝塩を含む。他の実施形態では、界面活性剤系は、約5mM〜約15mMの範囲の緩衝塩の量の緩衝塩を含む。さらに他の実施形態では、界面活性剤系は、約10mMの緩衝塩を含む。一部の実施形態では、緩衝塩のpHは、pH約6.0〜pH約8.0の範囲に調整される。他の実施形態では、緩衝塩のpHは、pH約6.5〜pH約7.5の範囲に調整される。他の実施形態では、緩衝塩のpHは、pH約6.7〜pH約7.3の範囲に調整される。一実施形態では、緩衝塩は、リン酸緩衝生理食塩液（PBS）を含む。別の実施形態では、緩衝塩は、リン酸緩衝生理食塩液を約10mMの濃度で含む。別の実施形態では、緩衝塩は、濃度が約10mMでpHが約6.9であるリン酸緩衝生理食塩液を含む。
好適な浸透張力調節剤としては、限定するものではないが、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、マルトースおよびデキストロース等が挙げられる。一実施形態では、浸透張力調節剤は、塩化ナトリウムを含む。別の実施形態では、浸透張力調節剤は、塩化ナトリウムである。一部の実施形態では、界面活性剤系は、約0〜約350mMを範囲とする濃度の浸透張力調節剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤系は、約0〜約175mMを範囲とする濃度の浸透張力調節剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤系は、約250〜約350mOsmol/kgの範囲の浸透張力を有する。
一実施形態では、式Iの化合物は、界面活性剤系および水性緩衝液中の微粒子として懸濁することができる。一部の実施形態では、式Iの化合物は、非晶質形態または結晶形態であり得る。典型的には、薬物の粒径（D50）は、約0.05μm〜約100μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径は、約0.1μm〜約50μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径は、約0.1μm〜約20μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径（D50）は、約0.1μm〜約10μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径（D50）は、約0.1μm〜約5μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径（D50）は、約1μm〜約5μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径（D50）は、約0.05μm〜約0.05μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径（D50）は、約0.5μm〜約5μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径（D50）は、約5μm〜約25μmの範囲であろう。他の実施形態では、薬物の粒径（D50）は、約25μm〜約100μmの範囲であろう。
さらに他の実施形態では、界面活性剤系中の薬物の粒径は、混合粒径であることができる。例えば、比較的大きい粒径から比較的小さい粒径までの実質的に異なる粒径を有することにより、小さい粒子は大きい粒子よりも迅速に吸収されて代謝されるので、製剤にとって許容される薬物動態パラメータを実現することができる。このタイプの混合粒径の製剤は、投与後早期での被験体へのより迅速な薬物の放出をもたらしつつ、投与から離れた時間での薬物の長時間作用型放出を維持することにより、本発明の長時間作用性を強化することができる。したがって、一実施形態では、本発明のLAPは、式Iの化合物のより早いおよびより遅い放出を可能にする2種以上の実質的に異なる粒径を含むことができ、このような異なる吸収動態が、長時間作用型薬物の長期曝露を強化する手段となるであろう。一実施形態では、式Iの化合物は、微粒子の形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子の粒径は、約0.05μm〜約100μmの範囲であり、前記微粒子は、2種以上の実質的に異なる粒径を含む。
さらに他の実施形態では、式Iの化合物の薬物粒子は、ポリマーベースの微粒子中へカプセル化され、その後、任意により長期保存のために凍結乾燥されることができる。用語「カプセル化」が本発明に関して使用される場合、一部の化合物が、カプセル化された化合物/ポリマー構造体の表面上に依然として存在することがあっても、式Iの化合物がポリマーに実質的に取り囲まれていることを意味する。使用直前に、乾燥微粒子を、任意により水性緩衝溶液中に懸濁することができる。そのような微粒子を調製するために使用されるポリマーは、乳酸-グリコール酸共重合体（Mw5〜200kD）およびその誘導体を含む生分解性ポリマーの系列から選択されることができ、例えばポリエチレングリコールベースの両親媒性ポリマー等である。微粒子の粒径（D50）は、約1μm〜約100μmの範囲であり得、薬物のカプセル化は、約10％〜約70％(w/w)の範囲であり得る。一実施形態では、式Iの化合物の薬物粒子は、ResomerTMを含有するものなどのポリマーベースの微粒子中へとカプセル化される。別の実施形態では、式Iの化合物の薬物粒子は、ResomerTM 752Sを含有するものなどのポリマーベースの微粒子中へとカプセル化される。
他の実施形態では、インサイチュゲル（in situ gel）を、式Iの化合物をカプセル化するために使用することができる。これは、式Iの化合物と、水に不溶性であるゲル形成性ポリマーとの両方を含有する水混和性有機溶媒をベースとする溶液であることができる。一旦投与されると（IMまたはSC）、有機溶媒は消散し、水不溶性ポリマーは沈殿して式Iの化合物を含有するゲルを形成する。次いで、体内でポリマーベースのゲルが分解するにつれて、式Iの化合物が徐々に拡散する。インサイチュゲルを調製するために使用されるポリマーは、乳酸-グリコール酸共重合体（Mw5〜200kD）およびその誘導体、ポリエチレングリコールベースの両親媒性ポリマー等をはじめとする生分解性ポリマーの系列から選択される。有機溶媒は、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）等から選択される。有機溶媒中のポリマーの濃度は、1〜50％(w/w)の間であり得、式Iの化合物の濃度は、1〜50％(w/w)の間であり得る。
あるいは、微粒子製剤は、噴霧乾燥法で作製することができる。同様に、式Iの化合物と、本明細書に記載される通りに調製される選択されたポリマーとの両方を含有する有機溶液を噴霧乾燥法に供し、そこで有機溶媒を窒素ガス流下で急速に蒸発させ、式Iの化合物のカプセル化微粒子を形成させる。乾燥温度は35℃以上であり、溶液の噴霧速度は0.1mL/分以上である。インサイチュゲル微粒子のために、式Iの化合物および選択されたポリマーは、好適な有機溶媒中へ共溶解させることができ、このとき、有機溶媒は、(a)選択されたポリマーにとって溶解性が良好である、(b)水性溶液との混和性が良好である、および(c)毒性が弱く、ヒトに使用する場合の安全性が実証されている、という基準を満たす必要があり、例えばN-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）等である。式Iの化合物と選択されたポリマーとの両方を含有する得られた溶液は、投与後のゲル形成速度と、その後の薬剤拡散速度とを制御するために、ポリマー濃度、すなわち溶媒中のポリマーと式Iの化合物との比を変更することによって調合することができる。最後に、該溶液は、最小線量25kGyでの、ドライアイス上でのγ線照射による最終滅菌に供される。
ポリマーの組合せの例としては、ポリソルベート、例えば湿潤化剤としてのポリソルベート80、およびポリビニルピロリドン（PVP）、例えば安定化剤としてのPlasdone K29/32が挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩と、ポリソルベート80と、ポリビニルピロリドンであるPlasdone K29/32とを含む非経口医薬組成物を特徴とする。
本発明の一実施形態は、ガンマ線照射、電子線照射およびオートクレーブ滅菌などの一般的に知られる滅菌技術に好適な、式(I)の化合物および界面活性剤系を含む非経口投与用の医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、無菌技術を用いて製造することができる、式(I)の化合物および界面活性剤系を含む非経口投与用の医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、ガンマ線照射滅菌に好適な、式(I)の化合物および界面活性剤系を含む非経口投与用の医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、電子線照射またはオートクレーブ滅菌による滅菌技術に好適な、式(I)の化合物および界面活性剤系を含む非経口投与用の医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、「即時使用」滅菌懸濁液または再調製用凍結乾燥物として提供可能な、非経口投与用の医薬組成物である。
本発明の組成物は、皮下注入または筋内注入によって投与することができる。本発明の組成物はまた、皮内注入もしくは硝子体内注入またはインプラントによって投与することができる。本発明の組成物はまた、他の非経口投与経路によって投与することもできる。
本発明の組成物の調製は、湿式ビーズミルを用いた粉砕によって実施され、かつガンマ線照射によって滅菌することができる。
本発明の別の特徴は、治療上有効量の式(I)の化合物もしくは製薬上許容されるその塩を含有する簡素化された投与剤型を、単独で、または式IIAもしくはIIBの化合物のうちのいずれかとの組み合わせで提供することによって患者コンプライアンスを高めるという目標を有して、HCVのための治療レジメンを簡素化し、かつ治癒レジメンを提供することである。組み合わせとは、式Iの化合物を含むLAP組成物の1以上（例えば、1、2、または1〜2等）の別々の注入および式IIAもしくはIIBの化合物のうちのいずれかの1種類以上（例えば、1、2、または1〜2等）の別々の注入を意味する。そのような別々の注入は、同時に、または時間的に近接して、または時間的に離して投与することができる。
本発明はまた、ヒトでHCV感染を治療または治癒する方法も特徴とし、この方法は、本明細書中に記載される本発明に係る組成物のうちのいずれかを該ヒトに投与することを含む。本発明は、HCV感染の治療または治癒での本発明に係る医薬組成物の使用を特徴とする。本発明は、医学的療法での使用のための、本発明に係る医薬の製造を特徴とする。本発明は、HCV感染の治療または治癒での使用のための、本発明に係る医薬の製造を特徴とする。
本発明はまた、ヒトでのHCV感染症を治療または治癒する方法も特徴とし、この方法は、療法前に、療法中にまたは療法後に、錠剤または溶液剤または注入可能な剤型である式(I)の化合物を有する本発明に係る組成物を該ヒトに投与することを含む。
本明細書中での「治療」または「治療すること」または「治療する」への言及が、確立した疾病、感染症またはそれらの徴候の治療にまで及ぶことは、当業者によって理解されるであろう。本明細書中での「治癒」または「治癒すること」への言及が、確立された疾病、感染症またはそれらの徴候からの完全な回復を有する患者にまで及ぶこともまた、当業者によって理解されるであろう。
本発明はまた、ヒトでのHCV感染を予防する方法も特徴とし、この方法は、本発明に係る組成物を該ヒトに投与することを含む。本発明は、HCV感染の予防での本発明に係る医薬組成物の使用を特徴とする。本発明は、予防医学的な療法での使用のための、本発明に係る医薬の製造を特徴とする。本発明は、HCV感染の予防での使用のための、本発明に係る医薬の製造を特徴とする。
本発明はまた、ヒトでのHCV感染を治療または予防する方法も特徴とし、この方法は、療法前に、療法中にまたは療法後に、錠剤または溶液剤の剤型である式(I)の化合物を有する本発明に係る組成物を該ヒトに投与することを含む。
したがって、本発明の特定の実施形態では、式(I)の化合物：
または製薬上許容されるその塩を製薬上許容される非経口投与用担体中に含む長時間作用型製剤の治療上有効量を含む、単回治療用の医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、式(I)の化合物：
または製薬上許容されるその塩を含む非経口医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、皮下投与用に製剤化された、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、筋内投与用に製剤化された、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、1週間またはそれより長い期間に1回の投与用に製剤化された、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、週1回の投与用に製剤化された、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、月1回の投与用に製剤化された、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、2ヵ月に1回の投与用に製剤化された、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。他の実施形態では、3ヵ月に1回の投与用に製剤化された、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。他の実施形態では、30日間から365日間の間のいずれかの間隔での投与用に製剤化された、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、式(I)の化合物が、組成物中に結晶性ナノ粒子の形態で存在する、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、式(I)の化合物が、組成物中にマトリックス放出粒子の形態で存在する、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、組成物をガンマ線照射によって最終滅菌することができる、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、式(I)の化合物：
または製薬上許容されるその塩を製薬上許容される非経口投与用担体中に含む長時間作用型製剤の治療上有効量を含む単回治療用の医薬組成物をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の治療方法が提供される。
他の実施形態では、HCV感染を獲得するリスクのあるヒトに、式(I)の化合物：
または製薬上許容されるその塩を製薬上許容される非経口投与用担体中に含む長時間作用型製剤の治療上有効量を含む単回治療用の医薬組成物を投与することを含む、ヒトでのHCV感染の予防方法が提供される。
他の実施形態では、少なくとも1種のベンゾフラン誘導体または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、少なくとも1種のベンゾフラン誘導体または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の治療方法が提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の治療方法が提供される。
他の実施形態では、少なくとも1種のベンゾフラン誘導体または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の予防方法が提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の予防方法が提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を含み、界面活性剤系をさらに含む、LAP医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を含み、界面活性剤系をさらに含むLAP医薬組成物が提供され、このとき、界面活性剤系は、界面活性剤を、約0.1％(w/v)〜約3％(w/v)の範囲の界面活性剤の量で、もしくは0.2％(w/v)〜約0.4％(w/v)の範囲の界面活性剤の量で含むか、または界面活性剤系は、約0.4％(w/v)の界面活性剤を含む。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を、テラプレビル（Telaprevir）（Incivek(登録商標)）、ボセプレビル（Boceprevir）（Victrelis(登録商標)）、ABT-450、ファルダプレビル（Faldaprevir）（BI-201335）、アスナプレビル（Asunaprevir）（BMS-650032）、GS-9256、GS-9857、ABT-493、ベドロプレビル（Vedroprevir）（GS-9451）、ダノプレビル（Danoprevir）（ITMN-191、RG7227）、グラゾプレビル（Grazoprevir）MK-5172、バニプレビル（Vaniprevir）（MK-7009）、ソバプレビル（Sovaprevir）（ACH-1625）、デルデプレビル（Deldeprevir）（ネセプレビル（Neceprevir））（ACH-2684）、ナルラプレビル（Narlaprevir）（SCH 900518）、シメプレビル（Simeprevir）（TMC 435）、ABT-267、ABT-530、ダクラタスビル（Daclatasvir）、ベルパタスビル（Velpatasvir）、レジパスビル（Ledipasvir）、ACH-2928、オダラスビル（odalasvir）（ACH-3102）、PPI-668、AZD-7295、エルバスビル（Elbasvir）（MK-8742）、MK-8408、BMS-986094、MK-3862（IDX-21437）、ソホスブビル（Sofosbuvir）、AL-335、GS-0938、メリシタビン（Mericitabine）、BCX-5191、IDX-184、ALS-2200（VX-135）、ALS-2158、TMC649128、VX-222、ABT-072、ABT-333、デレオブビル（Deleobuvir）（BI-207127）、テゴブビル（Tegobuvir）（GS-9190）、セトロブビル（Setrobuvir）（ANA-598）、CC-31244、フィリブビル（Filibuvir）（PF-868554）、VCH-916、VCH-759、BMS-791325、TMC-647055、RG-101N、RG-101、抗miR-122オリゴヌクレオチド（oligonucletide）、本明細書中に記載される式IIAもしくはIIBの化合物のうちのいずれか、TKM-HCV、またはその薬学的塩からなる群より選択される1種以上の追加の化合物と組み合わせて含む、LAP医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の治療（または治癒を達成するための治療）のための方法が提供され、該方法は、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を、テラプレビル（Telaprevir）（Incivek(登録商標)）、ボセプレビル（Boceprevir）（Victrelis(登録商標)）、ABT-450、ファルダプレビル（Faldaprevir）（BI-201335）、アスナプレビル（Asunaprevir）（BMS-650032）、GS-9256、GS-9857、ABT-493、ベドロプレビル（Vedroprevir）（GS-9451）、ダノプレビル（Danoprevir）（ITMN-191、RG7227）、グラゾプレビル（Grazoprevir）MK-5172、バニプレビル（Vaniprevir）（MK-7009）、ソバプレビル（Sovaprevir）（ACH-1625）、デルデプレビル（Deldeprevir）（ネセプレビル（Neceprevir））（ACH-2684）、ナルラプレビル（Narlaprevir）（SCH 900518）、シメプレビル（Simeprevir）（TMC 435）、ABT-267、ABT-530、ダクラタスビル（Daclatasvir）、ベルパタスビル（Velpatasvir）、レジパスビル（Ledipasvir）、ACH-2928、オダラスビル（odalasvir）（ACH-3102）、PPI-668、AZD-7295、エルバスビル（Elbasvir）（MK-8742）、MK-8408、BMS-986094、MK-3862（IDX-21437）、ソホスブビル（Sofosbuvir）、AL-335、GS-0938、メリシタビン（Mericitabine）、BCX-5191、IDX-184、ALS-2200（VX-135）、ALS-2158、TMC649128、VX-222、ABT-072、ABT-333、デレオブビル（Deleobuvir）（BI-207127）、テゴブビル（Tegobuvir）（GS-9190）、セトロブビル（Setrobuvir）（ANA-598）、CC-31244、フィリブビル（Filibuvir）（PF-868554）、VCH-916、VCH-759、BMS-791325、TMC-647055、RG-101N、RG-101、抗miR-122オリゴヌクレオチド（oligonucletide）、本明細書中に記載される式IIAもしくはIIBの化合物のうちのいずれか、TKM-HCV、またはその薬学的塩からなる群より選択される1種以上の追加の化合物と組み合わせて含むLAP医薬組成物を、該ヒトに投与することを含む。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を、リトナビルなどのいずれかの増強剤（boosting agent）と組み合わせて含む、LAP医薬組成物が提供される。増強剤は、同一のIVもしくはSC用注射器で、式Iの化合物と同時に投与することができ、または増強剤は、経口用錠剤もしくはカプセル剤として別々に投与することができる。
式(I)の化合物をはじめとするベンゾフラン誘導体の調製方法は、2011年8月19日出願の米国特許仮出願第61/525440号から派生した国際公開第2013/028371号に記載され、この文献はその全体が参照により本明細書中に組み入れられる。
本発明の医薬組成物は、非経口投与に好適な医薬組成物として提供される。組成物はまた、安全かつ有効な量の他の活性成分、例えば抗菌剤、抗ウイルス剤または保存剤も含むことができる。
治療での使用に必要とされる活性成分の量は、治療される症状の特性、ならびに患者の年齢および状態を含む様々な要因に応じて変更され、最終的には担当の医師、獣医師または医療実施者の裁量により決まるであろうことが、当業者により理解されるであろう。
本発明の組成物は、複数回の投薬レジメンから患者を大いに解放し、複雑な毎日の投与時間およびスケジュールを覚える際に求められる勤勉さの必要性を緩和する。本発明の組成物は、単回用量、月1回、隔月に1回もしくは3ヵ月に1回の投与、または30日から365日の間のいずれかの間隔での投与に、特に好適である。
有利には、本発明の組成物は、1回投与することができる。
本発明の組成物は、複数回薬物治療レジメンの構成要素として他の医薬製剤と組み合わせて用いることができる。このような組合せは、固定用量の組合せなどの1つの投薬単位で被験体に投与することができ、または別々の投薬単位で投与することができる。
一実施形態では、1種以上の医薬製剤の組み合わせは、連続的または同時に投与される、式(I)の化合物の第1の投薬単位および式IIAまたは式IIBの化合物の第2の投薬単位を含む別々の投薬単位で被験体に投与することができる。式(I)の化合物の単位投薬単位および/または式IIAもしくは式IIBの化合物の単位投薬単位は、静脈内投与、局所投与、または注入により、または他の好適な方法により、生理食塩液または本明細書中に記載される通りの他の製薬上許容される製剤中で、投与することができる。
本発明の組成物はまた、治療上有効量の式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩と、治療上有効量の、以下の薬剤のうちの1種以上とを含む製造品として包装されることもできる：ヌクレオシドNS5Bポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドNS5Bポリメラーゼ阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤およびNS3プロテアーゼ阻害剤。
一実施形態では、本発明の組成物は、以下のHCV治療化合物のうちの1種以上と組み合わせて被験体に投与することができる：テラプレビル（Telaprevir）（Incivek(登録商標)）、ボセプレビル（Boceprevir）（Victrelis(登録商標)）、ABT-450、ファルダプレビル（Faldaprevir）（BI-201335）、アスナプレビル（Asunaprevir）（BMS-650032）、GS-9256、GS-9857、ABT-493、ベドロプレビル（Vedroprevir）（GS-9451）、ダノプレビル（Danoprevir）（ITMN-191、RG7227）、グラゾプレビル（Grazoprevir）MK-5172、バニプレビル（Vaniprevir）（MK-7009）、ソバプレビル（Sovaprevir）（ACH-1625）、デルデプレビル（Deldeprevir）（ネセプレビル（Neceprevir））（ACH-2684）、ナルラプレビル（Narlaprevir）（SCH 900518）、シメプレビル（Simeprevir）（TMC 435）、ABT-267、ABT-530、ダクラタスビル（Daclatasvir）、ベルパタスビル（Velpatasvir）、レジパスビル（Ledipasvir）、ACH-2928、オダラスビル（odalasvir）（ACH-3102）、PPI-668、AZD-7295、エルバスビル（Elbasvir）（MK-8742）、MK-8408、BMS-986094、MK-3862（IDX-21437）、ソホスブビル（Sofosbuvir）、AL-335、GS-0938、メリシタビン（Mericitabine）、BCX-5191、IDX-184、ALS-2200（VX-135）、ALS-2158、TMC649128、VX-222、ABT-072、ABT-333、デレオブビル（Deleobuvir）（BI-207127）、テゴブビル（Tegobuvir）（GS-9190）、セトロブビル（Setrobuvir）（ANA-598）、CC-31244、フィリブビル（Filibuvir）（PF-868554）、VCH-916、VCH-759、BMS-791325、TMC-647055、RG-101N、RG-101、抗miR-122オリゴヌクレオチド（oligonucletide）、本明細書中に記載される式IIAもしくはIIBの化合物のうちのいずれか、TKM-HCV、またはその薬学的塩からなる群より選択される1種以上の追加の化合物との組み合わせ。
包装材料は、その上に医薬組成物に関連するラベルおよび情報を印刷することもできる。さらに、製造品は、製品情報を含む小冊子、説明書、注意書、パンフレットまたはリーフレットを含むことができる。この形態の薬剤情報は、製薬業界では「添付文書」と称される。添付文書は、医薬製造品に貼りつけられるか、または中に含められることができる。添付文書およびいずれかの製造品ラベルは、医薬組成物に関連する情報を提供するものである。該情報およびラベルは、医療専門家および患者によって活用される種々の形態の情報を提供し、米国食品医薬品局などの規制当局により求められる組成、その投与量および様々な他のパラメータを記載している。
本発明は、以下の実施形態をさらに提供する：
(a)単回治療として投与される、HCV感染の治癒、またはHCVに感染するリスクのある個体でのHCV感染の予防のための、有効量の式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩を含む非経口医薬組成物；
(b)2週間に1回投与される、(a)に記載の組成物；
(c)月に1回投与される、(a)に記載の組成物；
(d)式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩の有効量が、被験体での式(I)の化合物の血漿濃度が、重大な副作用を引き起こす血漿レベルである最大血漿レベルと、式(I)の化合物がHCV感染の有効な治療または予防をもたらす最も低い血漿レベルである最小血漿レベルとの間のレベルで長時間にわたって維持されるように選択される、(a)から(c)のいずれか1つに記載の組成物；
(e)被験体の血漿レベルが、約150ng/mLに等しいかまたはそれを超えるレベルに、詳細には約600ng/mLに等しいかまたはそれを超えるレベルに維持される、(d)に記載の組成物；
(f)皮下投与または筋内投与される、(a)から(e)のいずれか1つに記載の組成物；
(g)ポリソルベートおよび/またはポリビニルピロリドンを含む上記の界面活性剤系を含む、(a)から(f)のいずれか1つに記載の組成物；
(h)上記の(a)から(g)のいずれか1つに記載の医薬組成物を含む、ヒトでのHCV感染の治療または予防のための方法。
本発明での使用のための非経口組成物中の式(I)の化合物の量である、投与される式(I)の化合物の用量は、被験体での式(I)の化合物の血漿濃度が長時間にわたって最小血漿レベルより高く維持されるように選択することができる。これに関連して、用語「最小血漿レベル」（またはCmin）とは、最も低い有効血漿レベル、すなわちHCV感染の有効な予防または治療をもたらす式(I)の化合物の血漿レベルを指す。HCVに感染した個体からHCVに感染していない個体へのHCV伝播の場合には、最小血漿レベルは、該伝播を阻害するのに有効な最も低い血漿レベルである。
被験体での式(I)の化合物の血漿レベルは、約170ng/mL、約700ng/mL、または約1000ng/mLの最小血漿レベルより高いレベルに維持することができる。これより低いレベルでは薬物がもはや有効でなくなり、それにより、HCV感染の伝播のリスクが上昇する場合があり、かつHCVに感染した被験体を治療するには最適とはいえない状態になる可能性があることから、被験体での式(I)の化合物の血漿レベルを、これらの最小血漿レベルより高く維持することができる。HCV突然変異の発現を回避するために、安全域を維持しながら、式(I)の化合物の血漿レベルをより高いレベルに維持することができる。
式(I)の化合物の投与様式の利点は、相応する高いCmaxが達成されなくても高いCminレベルが達成できることであり、それによりCmaxに伴う潜在的副作用を軽減することができる。
投与される化合物(I)の有効量は、被験体（または患者）での血漿濃度が長時間にわたって最大血漿レベル（またはCmax）と最小血漿レベル（またはCmin）との間のレベルに維持されるように選択することができる。
一部の実施形態では、被験体での化合物(I)の血漿レベルは、化合物(I)の最小血漿レベル（または上記で詳述したCmin）と、最大血漿レベル（またはCmax）の下限との間に維持することができ、これは、化合物(I)が治療的に作用する最も低い血漿レベルに相当するレベルとして定義される。化合物(I)が治療的に作用する最も低いレベルは、HCVに感染した個体でのHCVの複製を阻害するのに有効である最も低い血漿レベルであり、それにより、HCVのウイルス量が比較的低く、例えばウイルス量（特定の体積の血清中のウイルスRNAのコピー数として表される）が約200コピー/mL未満、詳細には約100コピー/mL未満、より詳細には50コピー/mL未満、具体的にはHCVに関するアッセイの検出限界未満となるようなレベルである。
上述した通り、化合物(I)の血漿レベルは、投与されるそれぞれの非経口投与量中の活性成分の量に依存する。しかしながら、化合物(I)の血漿レベルはまた、投与の頻度（すなわち、各投与間の時間間隔）にも依存する。血漿レベルを所望の値へ向かわせるために、両方のパラメータを用いることができる。投与があまり頻繁でない場合、または単回治療が治療過程に相当する場合、用量を多くすることができる。
化合物(I)の血漿レベルは、最大値より低いかまたは最小値より高いレベルを維持するべきであるが、比較的短い時間であれば、最大値より上昇するか、または最小値より低下させることができ、その時間は通常はできる限り短く保たれる。したがって、最大血漿レベルと最小血漿レベルは、特定の期間中、平均血漿レベルとして表すことができる。
一部の例では、投与直後に初期の小さい血漿濃度ピークが発生し、その後、血漿レベルが定常状態に達することがある。
本発明の組成物は、例えば、単位投与剤型当たり約1mg〜約1000mg、約20mg〜約100mg、約20mg〜約300mg、約25mg〜約800mg、約25mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約400mg、約100mg〜約800mg、約100mg〜約600mg、約100mg〜約400mg、または約400mg〜約800mgを含有する単位投与剤型中の式(I)の化合物の投与を、利便性よく可能にする。一実施形態では、単位用量は、約400mg〜約800mgであり、これは1回で被験体に投与される。別の実施形態では、被験体に、1回で800mgを投与することができ、これは複数の連続的な注入に分けることができる。
製剤中の式Iの化合物の単位用量濃度は、以下の範囲のいずれかより選択することができる：5〜25mg/mL、25〜50mg/mL、50〜150mg/mL、または150〜300mg/mL。
一旦投与されると、被験体での化合物(I)の血漿レベルは、ほぼ安定していることができる。血漿レベルの最初の上昇後、長時間にわたって定常状態モードが達成できる。「定常状態」とは、被験体の血漿中に存在する薬物の量が、長時間にわたって、ほぼ同じレベルに維持されている状態を意味する。次いで、化合物(I)の血漿レベルは、時間が経つと徐々に低下する可能性があり、最小血漿レベルに達したら、化合物(I)の次の用量を投与することができる。あるいは、ウイルスが、1回の治療介入を通して除去（クリアランス）される場合がある。用語「ほぼ同じレベルに維持されている」は、例えば約30％以内、約20％以内または約10％以内の許容される範囲内で血漿濃度の小さい変動があり得る場合を排除しない。
化合物(I)の非経口組成物は、静脈内注入によって、または好ましくは皮下投与もしくは筋内投与によって投与することができる。
本発明は、活性成分である化合物(I)の非経口組成物の使用に基づき、したがって、担体の特性は、非経口投与への好適性に関して選択される。ほとんどの場合の担体は、滅菌水を含むであろうが、例えば、溶解性を補助するための他の成分を含むことができる。担体が生理食塩液、グルコース溶液、または生理食塩液とグルコース溶液との混合物を含む、例えば注入可能な溶液または懸濁液を調製することができる。さらに、担体は、ポリソルベートおよびポロキサマーなどの上記に挙げた界面活性剤系を含有することができる。
本発明の化合物(I)を含む非経口医薬組成物は、長時間作用型である。したがって、該組成物は、従来の組成物と比べて、または化学構造が化合物(I)に類似した他の化合物と比べて、長い時間間隔での投与によるHCV感染の治療または予防に有用である。本発明の組成物は、1回で、または、例えば週に1回、月に1回、2ヵ月に1回もしくは3ヵ月に1回、断続的に患者に投与することができる。一実施形態では、本発明の組成物は、最初の1〜3ヵ月の間、「負荷用量」として、より高い投与量（例えば、800mg）で投与することができ、一方で、その最初の1〜3ヵ月の後に投与量を減らすことができる。
したがって、本発明の組成物、およびこれを使用した皮下（SC）注入または筋内（IM）注入による投与は、投薬（丸剤）の負担および患者コンプライアンスの困難さの著しい低下または消失をもたらすことができる。さらに、本発明の組成物のそのような断続的な投与は、ウイルスを除去しながら、薬剤耐性HCVの出現の防止につながる適切なコンプライアンスでの療法を維持することに寄与することができる。
実施形態では、式Iの化合物の製剤は、10mg/mL〜250mg/mLの範囲の濃度での、注入体積が最大4mL（例えば2回の注入、各2mL）を有するボーラス筋内投与または皮下投与用の液状の懸濁液の剤型である。
一部の実施形態では、本発明は、HCV感染を有するヒトでのHCV感染の、予防または治療または治癒または治癒を達成するための治療のための方法を提供し、該方法は、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物をヒトに投与することを含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、約0.1％(w/v)〜約10％(w/v)の界面活性剤の範囲の量で界面活性剤をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、約1％(w/v)〜約8％(w/v)の界面活性剤の範囲の量で界面活性剤をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、約2％(w/v)の界面活性剤をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂肪酸のソルビタンエステル（SPAN）、ポリエトキシル化ヒマシ油およびその誘導体、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートならびにポリビニルアルコールからなる群より選択される界面活性剤をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、ポリソルベート20である界面活性剤をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、多糖、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール（PVA）およびポリビニルピロリドン（PVP）からなる群より選択される安定化剤を含む界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、ポリエチレングリコールである安定化剤を含む界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、PEG-3350である安定化剤を含む界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、約1％(w/v)〜約5％(w/v)の安定化剤の範囲の量で安定化剤を含む界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、約2％(w/v)の安定化剤を含む界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、緩衝塩を含む界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、酢酸緩衝生理食塩液である緩衝塩を含む界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、約10mMの濃度で緩衝塩を含む界面活性剤系をさらに含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が、微粒子へとカプセル化され、かつ界面活性剤系と併せられる前に、結晶形態である。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が、結晶性微粒子形態である。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約0.05μm〜約100μmのサイズである。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約0.1μm〜約5μmのサイズである。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物がポリマー中にカプセル化されている。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が、乳酸-グリコール酸共重合体を含むポリマー中にカプセル化されている。
一部の実施形態では、HCV感染を有するヒトは、約毎週から約3ヵ月毎の範囲の投与レジメンで式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される。
一部の実施形態では、HCV感染を有するヒトは、約毎週から約2ヵ月毎の範囲の投与レジメンで式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される。
一部の実施形態では、HCV感染を有するヒトは、月1回の投与レジメンで式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される。
一部の実施形態では、HCV感染を有するヒトは、1回のみの投与である投与レジメンで式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される。
一部の実施形態では、HCV感染を有するヒトは、1または2の注入を含む1回のみの投与である投与レジメンで式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約0.05μm〜約100μmのサイズであり、該微粒子は実質的に同じサイズを含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約0.05μm〜約100μmのサイズであり、該微粒子は、被験体への投与後に早い放出および遅い放出をもたらしかつそこで可変的な吸収動態を生じる2種類以上の実質的に異なる粒径を含む。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約0.05μm〜約0.5μmのサイズである。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約0.5μm〜約5μmのサイズである。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約5μm〜約25μmのサイズである。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約25μm〜約100μmのサイズである。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が約20mg〜約100mgの範囲の量で存在する。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が約100mg〜約200mgの範囲の量で存在する。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が約200mg〜約400mgの範囲の量で存在する。
一部の実施形態では、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物は、式Iの化合物が約400mg〜約800mgの範囲の量で存在する。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩、ならびに以下の成分：
(a)ポロキサマー188；
(b)PEG3350；
(c)D-マンニトール；
(d)酢酸ナトリウムもしくはリン酸ナトリウムまたはその両方を含む緩衝剤；および
(e)水
を含む1種以上の製薬上許容される賦形剤
を含む長時間作用型非経口（LAP）医薬組成物が提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩（このとき、式Iの化合物は100〜150mg/mLの範囲の濃度で存在する）、および以下の成分を含む1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む長時間作用型非経口（LAP）医薬組成物が提供される：
他の実施形態では、上記LAP医薬組成物をヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染を治癒させるための方法が提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物を含む上記LAP医薬組成物のうちのいずれかをヒトに投与することを含む、ヒトでのHCV感染を治癒させる方法が提供され、このとき、投与は、該LAP医薬組成物の1〜2回の注入を含む。
他の実施形態では、投与がLAP医薬組成物の1回の筋内注入を含む、上記の方法が提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩、ならびに以下の成分：
(a)ポロキサマー188；
(b)PEG3350；
(c)D-マンニトール；
(d)酢酸ナトリウムもしくはリン酸ナトリウムまたはその両方を含む緩衝剤；および
(e)水
を含む1種以上の製薬上許容される賦形剤
を含む長時間作用型非経口（LAP）医薬組成物を含む栓付きガラスバイアルを含むキットが提供される。
他の実施形態では、式Iの化合物：
または製薬上許容されるその塩を含み、界面活性剤系をさらに含むLAP医薬組成物が提供される。
本発明では、マイクロRNA122（miR122）に相補的であり、かつ抗miR122化合物または抗mi-122オリゴヌクレオチドとして知られる抗マイクロRNA化合物である、式IIAおよびIIBの化合物もまた提供される。
式IIAまたはIIBの化合物は、式Iの化合物と組み合わせて、HCVの治療、予防または治癒に用いることができる。組み合わせは、別々の時点で、別々の製剤中で投与することができ；式(I)の化合物と式IIAまたは式IIの化合物との組み合わせは、別々の単位投与量として別々の製剤中で投与することができ、かつ連続的に、同時に投与することができ；加えて、式(I)の化合物と式IIAまたは式IIBとの化合物の組み合わせは、単一医薬製剤中で投与することができ；かつ/または組み合わせは、固定用量の組み合わせで投与することができる。式IIAの、および式IIB中のRにより定義される抗miR-122オリゴヌクレオチドは、米国特許第8,217,020号および米国特許第8,759,312号；欧州特許第1,747,023号；および日本国特許第4,943,322号（これらのそれぞれが、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるいずれかの配列を含むことができる。
式IIAの選択された化合物中では、環Aは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立に選択することができる。
式IIAおよび式IIBの化合物は修飾されていることができる。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖部分、または修飾核酸塩基を含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分を含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの5-メチルシトシンを含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、かつ少なくとも1つの5-メチルシチジンを含む。一部の実施形態では、式IIAまたは式IIBの抗miR-122オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの拘束型エチル部分を含む。
式IIAおよびIIBの化合物は、米国特許第8,217,020号および米国特許第8,759,312号；欧州特許第1,747,023号；ならびに日本国特許第4,943,322号に記載された通りに調製することができ、かつ、それらに記載された配列のうちのいずれかを含むことができる（これらのすべてが、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる）。
RG-101およびRG-101Nについての議論は、Nature Review Genetics: Regulation of microRNA biogenesis, function and degradation, Jacek Krol, Inga Loedige and Witold Filipowicz; October 2010 Vol 11 No. 10およびポスター“RG-101, a GalNAc-conjugated anti-miR Employing a Unique Mechanism of Action by Targeting Host Factor MicroRNA-122 (miR-122), Demonstrates Potent Activity and Reduction of HCV in Preclinical Studies”, Balkrishen Bhat, Steven Neben, Jia Tay, Kai Liu, Nelson Chau, Daniel Hogan, Deidre MacKenna, Neil Gibson, The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease, Walter E. Washington Convention Center - Washington, D.C. Nov 1-5, 2013に見出すことができる（これらのすべてが、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる）。
抗miRオリゴヌクレオチドは、米国特許出願公開第2013/0236968号および同第2011/0123520号（これらの内容は、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる）に記載される化学および送達系を用いて、D-ガラクトース、D-マンノース、N-アセチル-D-ガラクトース（GalNAc）、N-アセチル-D-ガラクトースの二量体および三量体をはじめとする多価N-アセチル-D-ガラクトース、多価ラクトース、多価ガラクトース、N-アセチル-ガラクトサミン、N-アセチル-グルコサミン（N-acetyl-gulucosamine）、多価マンノースおよび多価フコースなどの炭水化物とのコンジュゲート化により修飾することができる。
抗miRオリゴヌクレオチドは、ロックト核酸（LNA）化学および/または拘束型糖をつくり出すための2'-拘束型エチル（cEt）部分の付加、および/または糖への2'-メトキシエチル部分（2’-MOE）の付加などの公知の化学を用いて、糖を修飾することによっても修飾することができる。好ましいオリゴヌクレオチドは、2'位に以下の基のうちの1種を含み：OH；F-、O-、S-、もしくはN-アルキル；O-、S-、もしくはN-アルケニル；O-、S-もしくはN-アルキニル；またはO-アルキル-O-アルキル、このとき、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換もしくは非置換C1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニルおよびアルキニルであり得る。O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、およびO(CH2)nON[(CH2)nCH3]2（式中、nおよびmは1〜約10である）が特に好ましい。他の好ましいオリゴヌクレオチドは、2'位に以下の基のうちの1種を含む：C1〜C10低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、O-アルカリールもしくはO-アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、RNA切断基、リポーター基、インターカレーター、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善するための基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学特性を改善するための基、および類似の特性を有する他の置換基。好ましい修飾としては、2'-O-メトキシエチル（2'-O--CH2CH2OCH3；2'-O-(2-メトキシエチル)または2'-メトキシエトキシまたは2'-MOEとしても知られる）（Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504）、すなわち、アルコキシアルコキシ基が挙げられる。さらに好ましい修飾としては、本明細書中、下記の実施例に記載される通りの2'-ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわち、O(CH2)2ON(CH3)2基（2'-DMAOEとしても知られる）、および2'-ジメチルアミノエトキシエトキシ（当技術分野では2'-O-ジメチル-アミノ-エトキシ-エチルまたは2'-DMAEOEとしても知られる）、すなわち、2'-O--CH2--O--CH2--N(CH3)2が挙げられる。
他の修飾としては、2'-メトキシ（2'-O--CH3）、2'-アミノプロポキシ（2'-OCH2CH2CH2NH2）、2'-アリル（2'-CH2-CH=CH2）、2-O-アリル（2'-O--CH2-CH=CH2）および2'-フルオロ（2'-F）が挙げられる。2'-修飾は、アラビノ位（上側）またはリボ位（下側）でのものであり得る。好ましい2'-アラビノ修飾は、2'-Fである。類似の修飾を、オリゴヌクレオチドの他の位置、特に、3'末端ヌクレオチド上または2'-5'結合オリゴヌクレオチド中の糖の3'位、および5'末端ヌクレオチドの5'位にも行なうことができる。オリゴヌクレオチドはまた、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル部分などの糖ミメティクスを有することもできる。そのような修飾糖構造の調製について教示する代表的な米国特許としては、限定するものではないが、米国特許第4,981,957号；同第5,118,800号；同第5,319,080号；同第5,359,044号；同第5,393,878号；同第5,446,137号；同第5,466,786号；同第5,514,785号；同第5,519,134号；同第5,567,811号；同第5,576,427号；同第5,591,722号；同第5,597,909号；同第5,610,300号；同第5,627,053号；同第5,639,873号；同第5,646,265号；同第5,658,873号；同第5,670,633号；同第5,792,747号；および同第5,700,920号（これらのそれぞれがその全体で参照により本明細書中に組み入れられる）が挙げられる。
糖のさらなる修飾としては、2'-ヒドロキシル基が糖環の3'または4'炭素原子に連結され、それにより二環式糖部分を形成しているロックト核酸（LNA）が挙げられる。連結は、好ましくは、2'酸素原子と4'炭素原子とをつなぐメチレン(--CH2--)n基（式中、nは1または2）である。LNAおよびその調製は、国際公開第98/39352号および同第99/14226号（その全体で参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されている。
ホスホジエステル骨格は、ホスホジエステル結合の代わりに、ヌクレオシド間が、例えば、ホスホロチオエート結合、またはホスホトリエステル結合を用いて修飾されていることができる。好ましい骨格修飾は、ホスホロチオエート（phsophorothioate）、ホスホロジチオエート、ホスホルアミデート、ホスホネート、アルキルホスホネート、シロキサン、カーボネート、カルボキシメチル、カルバメート、アミド、チオエーテル、エチレンオキシドリンカー、スルホネート、スルホンアミド、チオホルムアセタール（thioformacetal）、ホルムアセタール（formacetal）、オキシム、メチレンイミノ、メチレンアミノカルボニル、メチレンメチルイミノ（MMI）、メチレンヒドラゾ（methylenehydrazo）、メチレンジメチルヒドラゾ（methylenedimethylhydrazo）（MDH）およびメチレンオキシメチルイミノである。
加えて、核酸塩基は、当技術分野で公知の修飾核酸塩基を用いることにより修飾することができる。例としては、以下のものが挙げられる：合成および天然核酸塩基、例えば、イノシン、チミン、キサンチン、ヒポキサンチン、ネブラリン（nubularine）、イソグアノシン（isoguanisine）、またはツベルシジン（tubercidine）；以下のものをはじめとする当技術分野で公知のプリンまたはピリミジンのうちのいずれかの修飾アナログ：2-アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6-メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2-プロピルおよび他のアルキル誘導体、5-ハロウラシルおよびシトシン、5-プロピルウラシルおよびシトシン、6-アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5-ウラシル（シュードウラシル）、4-チオウラシル、5-ハロウラシル、5-(2-アミノプロピル)ウラシル、5-アミノアリルウラシル、8-ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシルおよび他の8-置換アデニンおよびグアニン、5-トリフルオロメチルおよび他の5-置換ウラシルおよびシトシン、7-メチルグアニン、5-置換ピリミジン、6-アザピリミジンおよびN-2、N-6およびO-6置換プリン（2-アミノプロピルアデニン、5-プロピニルウラシルおよび5-プロピニルシトシンを含む）、ジヒドロウラシル、3-デアザ-5-アザシトシン、2-アミノプリン、5-アルキルウラシル、7-アルキルグアニン、5-アルキルシトシン、7-デアザアデニン、N6,N6-ジメチルアデニン、2,6-ジアミノプリン、5-アミノ-アリル-ウラシル、N3-メチルウラシル、置換1,2,4-トリアゾール、2-ピリジノン、5-ニトロインドール、3-ニトロピロール、5-メトキシウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸、5-メトキシカルボニルメチルウラシル、5-メチル-2-チオウラシル、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオウラシル、5-メチルアミノメチル-2-チオウラシル、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウラシル、3-メチルシトシン、5-メチルシトシン、N4-アセチルシトシン、2-チオシトシン、N6-メチルアデニン、N6-イソペンチルアデニン、2-メチルチオ-N-6-イソペンテニルアデニン、N-メチルグアニン、またはO-アルキル化塩基。
以下の実施例は、本発明の範囲内で特定の実施形態をさらに説明および例示する。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多数の変形が可能であるので、実施例は例示の目的のみで与えられ、限定と解釈されるべきではない。
式Iの化合物は、HCV感染の治療で有用な化合物のクラスを開示する2011年8月19日出願の米国特許仮出願第61/525440号から派生した国際公開第2013/028371号の開示に従って、当業者により合成されることができる。
Thermo Orion 9110DJWP微小電極およびMetrohmn 827 pH計がpH測定に用いられた。Advanced Micro-Osmometer 3320が浸透圧測定のために用いられた。Retsch PM400遊星ミルが湿式ビーズ粉砕のために用いられた。
実施例1：LAPビヒクルの調製
1.0gのポリソルベート80を0.5L容量フラスコに加えた。約100mLの注射用水（WFI）をフラスコに加えて溶解させた。8.5gのPlasdone K29/32を、追加の300mLのWFIと共にフラスコに加えた。内容物を、撹拌バーを用いて撹拌して溶解させた。リン酸バッファー：0.11039g NaH2PO4；0.27598g NaH2PO4:H2O；および0.22572g Na2HPO4ならびに等張化剤としての4.16389g NaClを加えた。混合物を再度撹拌して溶解させ、続いて、500mLに合わせた。溶液を、0.22μmコーニングフィルターを通してろ過した。得られたLAPビヒクルは、リン酸バッファー（0.004M NaH2PO4および0.006M Na2HPO4）中、1.7％w/v Plasdone K29/32および0.2％w/vポリソルベート80であった。
実施例2：ホモジナイズ懸濁液組成物
(a)皮下注入（SC）用のLAPビヒクル中の式Iの化合物の2.5mg/mLホモジナイズ溶液
17.5mgの式(I)の化合物を、圧着キャップ（crimp cap）付き透明10mL滅菌バイアルに加えた。LAPビヒクル（実施例1で調製された通り）を7グラムの重量まで加えた。溶液を、手持ち式Polytron PT1200Fホモジナイザーを用いて、低スピードから最大スピード近くまで速度を上げながら1〜2分間ホモジナイズした。続いて、溶液を、外気室温にて撹拌した。得られた表題の溶液は、313mOsm/kgの浸透圧およびpH5.49を有した。溶液を、5mg/kgのSC注入に用いた。
(b) SCおよびIM（筋内）注入用のLAPビヒクル中の式Iの化合物の10.0mg/mLホモジナイズ溶液
40mgの式(I)の化合物を、圧着キャップ付き透明10mL滅菌バイアルに加えた。LAPビヒクル（実施例1で調製された通り）を4グラムの重量まで加えた。溶液を、手持ち式Polytron PT1200Fホモジナイザーを用いて、低スピードから最大スピード近くまで速度を上げながら1〜2分間ホモジナイズした。続いて、溶液を、外気室温にて撹拌した。得られた表題の溶液は、330mOsm/kgの浸透圧およびpH5.47を有した。溶液を、5mg/kgのIM注入に用いた。
実施例3：湿式ビーズ粉砕製剤
(a) LAPビヒクル中の式Iの化合物の湿式ビーズ粉砕ストック懸濁液の調製
1000mgの式Iの化合物を、50mL粉砕容器に測り入れた。式(I)の化合物を、圧着キャップ付き透明10mL滅菌バイアルに加えた。LAPビヒクル（実施例1で調製された通り）を10グラムの重量まで加え、それにより100mg/mL懸濁液を得た。ビーズを4×懸濁体積で加え、安全テープ（security tape）を用いて粉砕容器を密封した。粉砕は、遊星ミルPM400を用いて250rpmで開始し、15分間隔で2時間行なった。2時間後、外気室温で1.5時間、粉砕容器を遊星ミル中に置いた。ビーズを、25mm Easy pressure Syringe Filter Holder（篩サイズ：149μm）を用いてろ過した。乳状懸濁液を回収し、撹拌バーを用いて撹拌することにより泡を除去した。得られた湿式ビーズ粉砕（WBM）懸濁液は、303mOsm/kgの浸透圧およびpH7.2を有した。溶液を、以下のWBM懸濁液を調製するために用いた。
(b) IM注入用のLAPビヒクル中の式Iの化合物の10.0mg/mL WBM懸濁液
実施例3(a)の0.294gのWBM懸濁液を、圧着キャップ付き透明5mL滅菌バイアルに加えた。LAPビヒクル（実施例1で調製された通り）を3グラムの重量まで加えた。内容物を回転させて混合した。得られた表題の溶液はpH5.28を有した。溶液を、5mg/kgでのIM注入のために用いた。
(c) SC注入用のLAPビヒクル中の式Iの化合物の2.5mg/mL WBM懸濁液
実施例3(a)の0.122gのWBM懸濁液を、圧着キャップ付き透明5mL滅菌バイアルに加えた。LAPビヒクル（実施例1で調製された通り）を5グラムの重量まで加えた。内容物を回転させて混合した。得られた表題の溶液はpH5.57を有した。溶液を、5mg/kgでのSC注入のために用いた。
Sprague-Dawleyラットに、SCおよびIMにて5mg/kg用量で、T1/2、Cmax、Tmax、およびAUCを測定しながら注入を行なった。結果を表1および図1に示す。
実施例4：イヌへの単回筋内投与後の2種類の製剤中の式Iの化合物の薬物動態の決定（群当たりn＝3）
用量投与：個々の用量は、用量投与日に記録された体重に基づいて算出した。動物に筋内（IM）注入を行なった。注入部位の数は、投与体積に基づき、かつデータに記録された。IM注入部位をモニタリングし、通常から外れたいかなる観察でも、研究の持続期間を通して書き留め、生データ中に記録した。
サンプル採取、取り扱い、保存、および輸送：血液を、K2EDTA抗凝固剤を含有する試験管に採取した。血液（約1mL）は、投与前ならびに被験物質投与から0.5、1、2、4、8、24、48、72、96、120、144、168、192、264、336、432、504、600、672、768、840、936、1008、1104、1176、1272、1344、1440、1512、1608、および1680時間後に各動物から採取した。血液は、頸静脈から採取した。別の静脈が代替的な血液採取部位として用いられた場合もあり、部位はデータ中に記録された。
サンプル取り扱いおよび保存：薬物動態用の血液は、血漿を取得するための遠心分離まで、氷（wet ice）上または約4℃にて維持した。遠心は採取から1時間以内に始めた。等量の50mM（水中）クエン酸バッファー（約pH4.0）と混合することにより、血漿を酸性化させた。各サンプルについて、すべての血漿（試験管容量まで）を、それぞれに対して個別の試験管を用いて96穴プレート中に配置し、輸送まで-60℃未満で保存した。試験管は、左から右に向かって、時点ごとの群/複数時点を含む行として配置した。
サンプル分析：血漿サンプルを、液体クロマトグラフィー/質量分析（LC-MS/MS）法を用いたバイオ分析サービスにより、式Iの化合物の濃度に関して分析した。
薬物動態解析：薬物動態解析は、最大濃度（Cmax）、最大濃度までの時間（Tmax）、合計曲線下面積（AUC）、および半減期（t1/2）の決定を含んだ。
図2は、100mg/kgの用量レベルにて、湿潤化剤としてポロキサマー188を用いて製剤化された式Iの化合物の微粒化懸濁液を投与されたイヌからの個々の濃度-時間プロットを表わす。図3は、100mg/kgの用量レベルにて、湿潤化剤としてポロキサマー188を用いて製剤化された式Iの化合物のナノ粉砕化懸濁液（nanomilled suspension）を投与されたイヌからの個々の濃度-時間プロットを表わす。図4は、10mg/kgの用量レベルにて、湿潤化剤としてTween 20を用いて製剤化された式Iの化合物の微粒化懸濁液を投与されたイヌからの個々の濃度-時間プロットを表わす。図5は、10mg/kgの用量レベルにて、湿潤化剤としてTween 80を用いて製剤化された式Iの化合物のナノ粉砕化懸濁液（nanomilled suspension）を投与されたイヌからの個々の濃度-時間プロットを表わす。

Claims (55)

  1. 式Iの化合物：
    または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物を、式IIAまたはIIBの化合物：
    または
    と組み合わせてヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染を治療するための方法。
  2. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖部分、または修飾核酸塩基を含む、請求項1に記載の方法。
  3. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分を含む、請求項1に記載の方法。
  4. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項1に記載の方法。
  5. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの5-メチルシトシンを含む、請求項1に記載の方法。
  6. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、かつ少なくとも1つの5-メチルシトシンをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  7. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの拘束型エチル糖部分を含む、請求項1に記載の方法。
  8. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが、2'-O-メトキシエチル糖部分、拘束型エチル糖部分、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、または5-メチルシトシンのうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
  9. 環Aがシクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立に選択できる、請求項1に記載の方法。
  10. 式Iの化合物：
    または製薬上許容されるその塩を含むLAP医薬組成物を、式IIAまたはIIBの化合物：
    または
    と組み合わせてヒトに投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染を治癒させるための方法。
  11. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖部分、または修飾核酸塩基を含む、請求項10に記載の方法。
  12. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分を含む、請求項10に記載の方法。
  13. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項10に記載の方法。
  14. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの5-メチルシトシンを含む、請求項10に記載の方法。
  15. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、かつ少なくとも1つの5-メチルシトシンをさらに含む、請求項10に記載の方法。
  16. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの拘束型エチル糖部分を含む、請求項10に記載の方法。
  17. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが、2'-O-メトキシエチル糖部分、拘束型エチル糖部分、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、または5-メチルシトシンのうちの少なくとも1つを含む、請求項10に記載の方法。
  18. 環Aがシクロアルキルまたはヘテロシクリルから独立に選択できる、請求項10に記載の方法。
  19. 式Iの化合物を含む医薬組成物を、式IIAまたはIIB：
    または
    から選択される化合物と組み合わせて、さらに以下の成分：
    テラプレビル（Telaprevir）（Incivek(登録商標)）、ボセプレビル（Boceprevir）（Victrelis(登録商標)）、ABT-450、ファルダプレビル（Faldaprevir）（BI-201335）、アスナプレビル（Asunaprevir）（BMS-650032）、GS-9256、GS-9857、ABT-493、ベドロプレビル（Vedroprevir）（GS-9451）、ダノプレビル（Danoprevir）（ITMN-191、RG7227）、グラゾプレビル（Grazoprevir）MK-5172、バニプレビル（Vaniprevir）（MK-7009）、ソバプレビル（Sovaprevir）（ACH-1625）、デルデプレビル（Deldeprevir）（ネセプレビル（Neceprevir））（ACH-2684）、ナルラプレビル（Narlaprevir）（SCH 900518）、シメプレビル（Simeprevir）（TMC 435）、ABT-267、ABT-530、ダクラタスビル（Daclatasvir）、ベルパタスビル（Velpatasvir）、レジパスビル（Ledipasvir）、ACH-2928、オダラスビル（odalasvir）（ACH-3102）、PPI-668、AZD-7295、エルバスビル（Elbasvir）（MK-8742）、MK-8408、BMS-986094、MK-3862（IDX-21437）、ソホスブビル（Sofosbuvir）、AL-335、GS-0938、メリシタビン（Mericitabine）、BCX-5191、IDX-184、ALS-2200（VX-135）、ALS-2158、TMC649128、VX-222、ABT-072、ABT-333、デレオブビル（Deleobuvir）（BI-207127）、テゴブビル（Tegobuvir）（GS-9190）、セトロブビル（Setrobuvir）（ANA-598）、CC-31244、フィリブビル（Filibuvir）（PF-868554）、VCH-916、VCH-759、BMS-791325、TMC-647055、RG-101N、TKM-HCV、またはその薬学的塩
    から選択される1種以上の追加の長時間作用型非経口（LAP）医薬組成物と組み合わせて、ヒトに1回のみ投与することを含む、HCV感染を有するヒトでのHCV感染を治癒させるための方法。
  20. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖部分、または修飾核酸塩基を含む、請求項19に記載の方法。
  21. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル糖部分を含む、請求項19に記載の方法。
  22. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項19に記載の方法。
  23. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの5-メチルシトシンを含む、請求項19に記載の方法。
  24. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、かつ少なくとも1つの5-メチルシトシンをさらに含む、請求項19に記載の方法。
  25. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの拘束型エチル糖部分を含む、請求項19に記載の方法。
  26. Rが5'-3'抗miR-122オリゴヌクレオチドであり、抗miR-122オリゴヌクレオチドが、2'-O-メトキシエチル糖部分、拘束型エチル糖部分、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、または5-メチルシトシンのうちの少なくとも1つを含む、請求項19に記載の方法。
  27. 環Aがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから独立に選択できる、請求項19に記載の方法。
  28. 界面活性剤系をさらに含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  29. 界面活性剤系が、約0.1％(w/v)〜約10％(w/v)の範囲の界面活性剤の量で界面活性剤を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  30. 界面活性剤系が、約1％(w/v)〜約8％(w/v)の範囲の界面活性剤の量で界面活性剤を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  31. 界面活性剤系が、約2％(w/v)の界面活性剤を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  32. 界面活性剤系が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂肪酸のソルビタンエステル（SPAN）、ポリエトキシル化ヒマシ油およびその誘導体、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ならびにポリビニルアルコールからなる群より選択される界面活性剤を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  33. 界面活性剤系が、ポリソルベート20である界面活性剤を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  34. 界面活性剤系が、ポリソルベート80である界面活性剤を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  35. 界面活性剤系が、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、多糖、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール（PVA）およびポリビニルピロリドン（PVP）からなる群より選択される安定化剤を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  36. 界面活性剤系が、ポリエチレングリコールである安定化剤を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  37. 界面活性剤系が、PEG-3350である安定化剤を含む、請求項36に記載の医薬組成物。
  38. 界面活性剤系が、約1％(w/v)〜約5％(w/v)の範囲の安定化剤の量で安定化剤を含む、請求項36に記載の医薬組成物。
  39. 界面活性剤系が、約2％(w/v)の安定化剤を含む、請求項38に記載の医薬組成物。
  40. 界面活性剤系が緩衝塩を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
  41. 界面活性剤系が、酢酸緩衝生理食塩液である緩衝塩を含む、請求項40に記載の医薬組成物。
  42. 界面活性剤系が、約10mMの濃度で緩衝塩を含む、請求項40に記載の医薬組成物。
  43. 式Iの化合物が、微粒子へとカプセル化され、かつ界面活性剤系と併せられる前に結晶形態である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  44. 式Iの化合物が結晶性微粒子形態である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  45. 式Iの化合物が微粒子形態であり、かつ、式Iの化合物の微粒子が約0.05μm〜約100μmのサイズである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  46. 式Iの化合物が微粒子形態であり、このとき、式Iの化合物の微粒子は約0.1μm〜約5μmのサイズである、請求項45に記載の医薬組成物。
  47. 式Iの化合物がポリマー中にカプセル化されている、請求項1〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  48. 式Iの化合物が、乳酸-グリコール酸共重合体を含むポリマー中にカプセル化されている、請求項47に記載の医薬組成物。
  49. ヒトが、約毎週から約3ヵ月毎の範囲の投与レジメンで、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される、請求項1または10に記載の方法。
  50. ヒトが、約毎週から約2ヵ月毎の範囲の投与レジメンで、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される、請求項1または10に記載の方法。
  51. ヒトが、月1回の投与レジメンで、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される、請求項1または10に記載の方法。
  52. ヒトが、1回〜2回のみの投与である投与レジメンで、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される、請求項1または10に記載の方法。
  53. ヒトが、1回のみの投与である投与レジメンで、式Iの化合物を含むLAP医薬組成物を投与される、請求項1または10に記載の方法。
  54. 投与が注入を含む、請求項52または53に記載の方法。
  55. 投与が筋内注入を含む、請求項54に記載の方法。
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