CN113613658A - 用于去势抵抗性前列腺癌靶向疗法的化合物 - Google Patents

用于去势抵抗性前列腺癌靶向疗法的化合物 Download PDF

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CN113613658A CN202080019567.7A CN202080019567A CN113613658A CN 113613658 A CN113613658 A CN 113613658A CN 202080019567 A CN202080019567 A CN 202080019567A CN 113613658 A CN113613658 A CN 113613658A
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Abstract

本发明整体涉及用于治疗用途的新化合物。具体地，本公开涉及可用于治疗癌症、尤其是去势抵抗性前列腺癌的新型四环化合物。用于通过单独施用治疗有效量的此类化合物或与其他治疗剂一起施用来治疗癌症患者的药物组合物物质和方法在本公开的范围内。

Description

用于去势抵抗性前列腺癌靶向疗法的化合物
相关申请的交叉引用
本专利申请涉及并要求2019年2月28日提交的美国临时申请序列号62/811,747的优先权，该临时申请的内容据此全文以引用方式并入本公开。
技术领域
本发明整体涉及用于治疗用途的新化合物。具体地，本公开涉及可用于治疗癌症、尤其是去势抵抗性前列腺癌的新型四环化合物。本文还描述了此类化合物的药物组合物，以及通过单独施用治疗有效量的此类化合物、与其他治疗剂一起施用或以药物组合物的形式施用来治疗癌症患者的方法。
背景技术
本部分介绍了可能有助于更好地理解本公开的方面。因此，这些陈述应从这个角度来阅读，并且不应被理解为对是或不是现有技术的承认。
前列腺癌是老年男性中最常见的恶性肿瘤，也是美国男性癌症死亡的第二大原因。大多数前列腺癌的生长和进展依赖于雄激素(诸如睾酮)，并且雄激素剥夺疗法(ADT)是晚期前列腺癌患者的主要疗法。然而，尽管存在初始响应，但前列腺癌最终几乎总是获得对雄激素耗竭的抵抗性，并且它被称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。对于更有效地治疗癌症，尤其是CRPC，存在未满足的医疗需求。
发明内容
本发明整体涉及用于治疗用途的新化合物。具体地，本公开涉及可用于治疗癌症、尤其是去势抵抗性前列腺癌的新型四环化合物。
本文还描述了此类化合物的药物组合物，以及通过单独施用治疗有效量的此类化合物、与其他治疗剂一起施用或以药物组合物的形式施用来治疗癌症患者的方法。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(I)的化合物
Figure BDA0003251335570000021
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000022
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000023
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000024
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(II)的化合物
Figure BDA0003251335570000025
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000026
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000027
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000028
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物
Figure BDA0003251335570000031
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000032
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000033
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000034
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(III)的化合物，其中
Figure BDA0003251335570000035
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000036
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000037
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢或C1-C6烷基。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(III)的化合物，其中
Figure BDA0003251335570000041
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000042
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000043
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；并且
R5和R6为氢。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中所述化合物为图2的化合物1-6中的化合物。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中所述化合物为图2的化合物15-22中的化合物。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中所述化合物为图2的化合物23-40中的化合物。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(III)的化合物，其中
Figure BDA0003251335570000044
表示双键，并且X为O、S、NH、N-OH N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；并且
R5和R6为氢。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(III)的化合物，其中
Figure BDA0003251335570000045
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000046
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000047
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；
R5为
Figure BDA0003251335570000048
并且
R6为氢。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(IV)的化合物，
Figure BDA0003251335570000051
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000052
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000053
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000054
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(V)的化合物，
Figure BDA0003251335570000055
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000056
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000057
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000058
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(V)的化合物，其中所述化合物包括图2的化合物7-14中的化合物，或者
Figure BDA0003251335570000061
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种或多种如本文所公开的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种或多种如本文所公开的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种或多种如本文所公开的化合物，其中所述化合物用于治疗去势抵抗性前列腺癌。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述去势抵抗性前列腺癌缓解的患者的步骤。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物与一种或多种具有相同或不同作用模式的其他化合物的组合、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物与一种或多种具有相同或不同作用模式的其他化合物的组合、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述去势抵抗性前列腺癌缓解的患者的步骤。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用作癌症药物的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003251335570000071
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000072
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000073
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000074
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物与一种或多种具有相同或不同作用模式的其他化合物的组合、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤，所述癌症为去势抵抗性前列腺癌。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种药物偶联物，其中该药物偶联物包含一种或多种本文所公开的化合物，其中该偶联物赋予细胞类型或组织类型靶向性或者该偶联物靶向协同本文所公开的化合物的作用的另一途径。
在一些其他例示性实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本文所公开的化合物的纳米颗粒、以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
参考以下附图、描述和权利要求，将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点。
附图说明
结合以下描述和附图，本发明的上述和其他目的、特征和优点将变得更加显而易见，其中：
图1A至图1F示出了母体先导化合物及其抗癌活性。图1A示出了母体先导物替勃龙(TIB)、炔诺酮(NOR)和左炔诺孕酮(LEV)在LNCaP和C4-2细胞中的细胞活力IC50图。图1B示出了母体先导物在正常人前列腺上皮RWPE-1细胞系中的IC50图。图1C示出了初始先导物对LNCaP和C4-2细胞中的蛋白质印迹中的AR表达降解的影响。图1D示出了由蛋白质印迹定量的LNCaP和C4-2细胞中的AR表达。图1E示出了在用1μM指定化合物处理24小时后LNCaP和C4-2细胞的AR表达的免疫荧光染色。图1F示出了由图1E的图像定量的LNCaP和C4-2细胞中的核AR表达。替勃龙、炔诺酮和左炔诺孕酮被鉴定为用于CRPC的活性无毒母体先导物。
图2A示出了母体先导物替勃龙(TIB)、炔诺酮(NOR)和左炔诺孕酮(LEV)以及一般母体先导物骨架的结构；图2B示出了新小分子(1-40)的结构。
图3A至图3F展示了合成分子的抗癌活性。(图3A)合成分子1-40和阿比特龙(ABI)在CRPC C4-2癌细胞系中的IC50图。(图3B)活性化合物和ABI在RWPE-1正常细胞系中的IC50图。(图3C)用媒介物和1μM浓度的活性化合物处理24小时的C4-2细胞中的AR和β-肌动蛋白(上样对照)的蛋白质印迹分析。(图3D)和(图3E)分别是LNCaP和C4-2细胞在活性无毒化合物的存在下的迁移速度和伤口闭合率。图3F示出了分别与人肝微粒体和小鼠肝微粒体共同孵育60分钟后活性先导物的代谢稳定性。在小鼠肝微粒体测定中，华法林(WAR)为阴性对照，并且维拉帕米(VER)为阳性对照。
图4A至图4B：C4-2细胞的已知靶标AR的免疫荧光染色(图4A)，以及用1μM指定化合物处理24小时后鉴定的蛋白质组靶标RORG、SHBG和CYP17A1表达(图4B)。
图5A至图5B：C4-2细胞的已知靶标AR和CYP17A1的免疫荧光染色(图5A)，以及用1μM指定化合物处理24小时后鉴定的蛋白质组靶标RORG和PR表达(图5B)。
图6A至图6B：C4-2细胞的已知靶标AR的免疫荧光染色(图6A)，以及用1μM指定化合物处理24小时后鉴定的蛋白质组靶标RORG和PR表达(图6B)。
图7A至图7C：有效且无毒的先导化合物1的LuCaP35 CRPC研究。(图7A)LUCaP35CRPC小鼠模型研究的示意图。(图7B)LuCaP35CRPC小鼠的各种治疗的平均肿瘤大小图。(图7C)所有类型的治疗小鼠的平均体重变化率。在LuCaP35CRPC模型中，合成先导物1比已知药物阿比特龙更有效。
具体实施方式
为了促进对本公开的原理的理解，现在将参考附图中示出的实施方案，并且将使用特定语言来描述相同的实施方案。然而，应当理解，本公开的范围不旨在由此受到限制。
如本文所用，以下术语和短语应具有下文阐述的含义。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
在本公开中，术语“约”可允许值或范围的变化程度例如在规定值或范围的规定极限的10％以内、5％以内或1％以内。在本公开中，术语“基本上”可允许值或范围的变化程度例如在规定值或范围的规定极限的90％以内、95％以内或99％以内。
在本文档中，除非上下文另外明确指出，否则术语“一个”、“一种”或“该”用于包括一个或多于一个。除非另外指明，否则术语“或”用于指非排他性的“或”。此外，应当理解，本文中所采用且未另外定义的措辞或术语仅用于描述目的，而非限制目的。任何章节标题的使用旨在帮助阅读文档，而不应解释为限制性的。另外，与章节标题相关的信息可出现在该特定章节之内或之外。此外，本文档中提及的所有出版物、专利和专利文档均全文以引用方式并入本文，如同将其单独以引用方式并入。如果本文档与以引用方式并入的那些文档之间的用法不一致，则所并入的参考文献中的用法应被视为对本文档的用法的补充；对于不可协调的不一致，以本文档中的用法为准。
“卤素”表示F、Cl、Br或I。“卤素取代”或“卤基”取代表示一个或多个氢原子被F、Cl、Br或I代替。
如本文所用，术语“烷基”是指碳原子的饱和一价链，其可任选地支化。应当理解，在包括烷基的实施方案中，那些实施方案的例示性变型包括低级烷基，诸如C1-C6烷基、甲基、乙基、丙基、3-甲基戊基等。
如本文所用，术语“烯基”是指包含至少一个双键的碳原子的不饱和一价链，其可任选地支化。应当理解，在包括烯基的实施方案中，那些实施方案的例示性变型包括低级烯基，诸如C2-C6、C2-C4烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指包含至少一个三键的碳原子的不饱和一价链，其可任选地支化。应当理解，在包括炔基的实施方案中，那些实施方案的例示性变型包括低级炔基，诸如C2-C6、C2-C4炔基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指碳原子的一价链，其一部分形成环。应当理解，在包括环烷基的实施方案中，那些实施方案的例示性变型包括低级环烷基，诸如C3-C8环烷基、环丙基、环己基、3-乙基环戊基等。
如本文所用，术语“环烯基”是指碳原子的不饱和一价链，其一部分形成环。应当理解，在包括环烯基的实施方案中，那些实施方案的例示性变型包括低级环烯基，诸如C3-C8、C3-C6环烯基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指碳原子的饱和二价链，其可任选地支化。应当理解，在包括亚烷基的实施方案中，那些实施方案的例示性变型包括低级亚烷基，诸如C2-C4亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、3-甲基亚戊基等。
应当理解，烷基、环烷基、烯基、环烯基、亚烷基和杂环中的每一者可任选地被独立选择的基团取代，诸如烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、羧酸及其衍生物(包括酯、酰胺和腈)、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰氨基、硫基等，以及它们的组合。
如本文所用，术语“杂环的”或“杂环”是指碳和杂原子的一价链，其中杂原子选自氮、氧和硫，并且其一部分、至少一个杂原子形成环。术语“杂环”可包括“芳族杂环”和“非芳族杂环”。杂环包括4-7元单环和8-12元双环，诸如咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁嗪基、噻嗪基、二噻吩基、二噁烷基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、呋喃基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡啶基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、吗啉基、四氢噻吩基、噻吩基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烯基等。“杂环”可以任选地在能够带有氢原子的任何一个或多个位置处被取代。
如本文所用，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团，它们中的每一者可任选地被取代。术语“任选取代的芳基”是指碳原子的芳族单环或多环，例如苯基、萘基等，其可任选地被一个或多个独立选择的取代基取代，所述取代基诸如卤基、羟基、氨基、烷基、或烷氧基、烷基磺酰基、氰基、硝基等。
术语“杂芳基”或“芳族杂环”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”还可包括具有一个或两个环的环系，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳族碳环、杂芳基和/或杂环。杂芳基包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1个至约20个碳原子，并且在另外的实施方案中具有约3个至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基基团包含3个至约14个、3个至约7个或5个至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1个至约4个、1个至约3个或1个至2个杂原子。
在一些实施方案中，“杂环烷基”是指非芳族杂环，其中一个或多个成环原子是杂原子，诸如O、N或S原子。杂环烷基基团可包含单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠环)环系以及螺环。示例性杂环烷基基团包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二氧杂环己烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳族杂环稠合(即，具有共同键)的芳环的部分，例如邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基和杂环的苯并衍生物。具有一个或多个稠合芳环的杂环烷基基团可通过芳族部分或非芳族部分连接。
如本文所用，术语“任选取代的”或“任选的取代基”意指所讨论的基团未被取代或被一个或多个指定的取代基取代。当所讨论的基团被多于一个取代基取代时，这些取代基可以是相同的或不同的。此外，当使用术语“独立地”、“独立地为”和“独立地选自”时，意味着所讨论的基团可以是相同的或不同的。本文所定义的某些术语可在结构中出现多于一次，并且在出现这种情况时，每个术语应相互独立地定义。
术语“患者”包括人类和非人类动物，诸如伴侣动物(狗和猫等)和家畜动物。家畜动物是为粮食生产而饲养的动物。待治疗的患者优选地为哺乳动物，具体地人类。
术语“药学上可接受的载体”是本领域认可的，并且是指参与携带或运输任何主题组合物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂、栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)用于药物制剂中的其他无毒相容性物质。
如本文所用，术语“施用”包括将本文所述的化合物和组合物引入患者的所有方式，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、透皮、吸入、口腔、眼、舌下、阴道、直肠等。本文所述的化合物和组合物可包含常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的单位剂型和/或制剂施用。
固体药物形式可包含惰性组分和载体物质，诸如碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、淀粉、甘露糖醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、硬脂酸镁、硬脂酸铝、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、硅油、高分子量脂肪酸(诸如硬脂酸)、明胶、琼脂或者植物或动物脂肪和油，或固体高分子量聚合物(诸如聚乙二醇)；如果需要，适用于口服施用的制剂可包含附加的调味剂和/或甜味剂。
液体药物形式可被灭菌并且/或者在适当情况下包含辅助物质诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、渗透剂、乳化剂、展开剂、增溶剂、盐、糖或糖醇以用于调节渗透压或缓冲，和/或粘度调节剂。此类添加剂的实例是酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、乙醇和螯合剂(诸如乙二胺四乙酸及其无毒盐)。高分子量聚合物诸如液态聚环氧乙烷、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明胶适用于调节粘度。固体载体物质的实例是淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、高分子量脂肪酸(诸如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪，以及固体高分子聚合物诸如聚乙二醇。
用于肠胃外或局部应用的油性悬浮液可为植物油、合成油或半合成油，诸如在每种情况下在脂肪酸链中具有8个至22个碳原子的液体脂肪酸酯，例如棕榈酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山嵛酸、十五烷酸、亚油酸、反油酸、巴西烯酸、芥酸或油酸，其与具有1个至6个碳原子的一元醇至三元醇酯化，所述醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其异构体、乙二醇或甘油。此类脂肪酸酯的实例是可商购获得的辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、PEG 6-癸酸、饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蜡质脂肪酸酯如人造鸭尾腺脂肪、椰子脂肪酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、多元醇脂肪酸酯等。不同粘度的硅油或脂肪醇诸如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六十八醇或油醇或者脂肪酸诸如油酸也是合适的。此外，可以使用植物油，诸如蓖麻油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、花生油、大豆油等。
合适的溶剂、胶凝剂和增溶剂是水或可与水混溶的溶剂。合适物质的实例是醇类诸如乙醇或异丙醇、苄醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、二丙二醇或三丙二醇、蜡、甲基溶纤剂、溶纤剂、酯、吗啉、二氧杂环己烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己酮等。
胶凝剂和成膜剂的混合物也是完全可能的。在这种情况下，具体地使用离子大分子，诸如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其盐、支链淀粉半乙醇酸钠、藻酸或作为钠盐的丙二醇藻酸盐、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶或角叉菜胶。以下可用作附加的制剂助剂：甘油、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原蛋白、尿囊素和苯基苯并咪唑磺酸(novantisolic acid)。表面活性剂、乳化剂或润湿剂的使用，例如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、N-月桂基亚氨基二丙酸二钠、聚乙氧基化蓖麻油或脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯(例如Tween)、十六醇、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、十六烷基三甲基氯化铵或单-/二烷基聚乙二醇醚正磷酸单乙醇胺盐的使用也可能是制剂所需的。用于稳定乳液或防止活性物质(诸如抗氧化剂，如生育酚或丁基羟基茴香醚)分解的稳定剂诸如蒙脱石或胶体硅酸，或者防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯同样可用于制备所需的制剂。
用于肠胃外施用的制剂可以单独的剂量单位形式存在，诸如安瓿或小瓶。优选地使用活性化合物的溶液，优选水溶液，尤其是等渗溶液以及悬浮液。这些注射剂形式可作为即用型制剂提供，或者仅直接在使用前通过将活性化合物例如冻干物(在适当情况下含有其他固体载体物质)与所需溶剂或悬浮剂混合来制备。
鼻内制剂可作为水性或油性溶液或者作为水性或油性悬浮液存在。它也可作为冻干物存在，所述冻干物在使用前使用合适的溶剂或悬浮剂来制备。
可吸入制剂可作为粉末、溶液或悬浮液存在。优选地，可吸入制剂呈粉末形式，例如作为活性成分与合适的制剂助剂如乳糖的混合物。
制剂在常规的抗菌和无菌条件下制备、分装和密封。
如上所述，本发明的化合物可作为与另外的活性剂的联合疗法施用，所述活性剂例如可用于治疗癌症(例如前列腺癌、卵巢癌、肺癌或乳腺癌)的治疗活性化合物。对于联合疗法，活性成分可被配制为单一剂型的包含若干种活性成分的组合物，并且/或者被配制为包含单独剂型的各种活性成分的试剂盒。用于联合疗法中的活性成分可以共同施用或分开施用。
应当理解，本文所述的化合物和组合物的总日用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食：所用的具体化合物的施用时间和排泄率、治疗的持续时间、与所用具体化合物联合使用或同时使用的药物；以及研究人员、兽医、医生或其他具有普通技能的临床医生所熟知的类似因素。
根据施用途径，本文设想了宽范围的容许剂量，包括落在约1μg/kg至约1g/kg范围内的剂量。剂量可为单一的或分开的，并且可根据多种给药方案施用，包括q.d.、b.i.d.、t.i.d.，或者甚至每隔一天、每周一次、每月一次等。在每种情况下，本文所述的治疗有效量对应于施用的实例，或者对应于每日、每周或每月的总剂量。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求的在组织系统、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，这包括减轻所治疗的疾病或病症的症状。在一个方面，治疗有效量是可以适于任何医学治疗的合理收益/风险比治疗或减轻疾病或疾病的症状的量。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指施用于患者的量，并且可以基于体表面积、患者体重和/或病情。此外，应当理解，针对人确定的剂量与针对动物(包括测试动物)确定的剂量存在关联(基于每平方米体表面的毫克数所例示)，如Freireich，E.J.等人，CancerChemother.Rep.1966，50(4)，219，该文献的公开内容以引用方式并入本文。体表面积可以由患者的身高和体重大致确定(参见例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，New York，第537-538页(1970))。本文所述化合物的治疗有效量可定义为可用于抑制(或杀死)恶性肿瘤细胞群或癌细胞群的生长的任何量，诸如可存在于需要从此类癌症或恶性肿瘤缓解的患者中。通常，此类有效量在约5mg/kg至约500mg/kg、约5mg/kg至约250mg/kg和/或约5mg/kg至约150mg/kg的化合物/患者体重的范围内。应当理解，有效剂量也可根据施用途径、任选的赋形剂使用以及该化合物与其他常规和非常规治疗(包括其他抗肿瘤剂、放射疗法等)的共同使用的可能性而变化。
本发明整体涉及用于治疗用途的新化合物。具体地，本公开涉及可用于治疗癌症、尤其是去势抵抗性前列腺癌的新型四环化合物。
本文还描述了此类化合物的药物组合物，以及通过单独施用治疗有效量的此类化合物、与其他治疗剂一起施用或以药物组合物的形式施用来治疗癌症患者的方法。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(I)的化合物
Figure BDA0003251335570000151
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000152
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000153
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000154
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(II)的化合物
Figure BDA0003251335570000155
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000156
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000157
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000158
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物
Figure BDA0003251335570000161
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000162
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000163
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000164
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(III)的化合物，其中
Figure BDA0003251335570000165
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000166
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000167
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢或C1-C6烷基。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(III)的化合物，其中
Figure BDA0003251335570000171
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000172
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000173
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；并且
R5和R6为氢。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中所述化合物为图2的化合物1-6中的化合物。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中所述化合物为图2的化合物15-22中的化合物。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(III)的化合物，其中所述化合物为图2的化合物23-40中的化合物。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(III)的化合物，其中
Figure BDA0003251335570000174
表示双键，并且X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；并且
R5和R6为氢。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(III)的化合物，其中
Figure BDA0003251335570000175
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000176
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000177
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；
R5为
Figure BDA0003251335570000181
并且
R6为氢。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(IV)的化合物，
Figure BDA0003251335570000182
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000183
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000184
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000185
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及具有式(V)的化合物，
Figure BDA0003251335570000191
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000192
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000193
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000194
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(V)的化合物，其中所述化合物包括图2的化合物7-14中的化合物，或者
Figure BDA0003251335570000195
Figure BDA0003251335570000201
在一些例示性实施方案中，本发明涉及如本文所公开的具有式(I)的化合物，所述化合物为
Figure BDA0003251335570000211
Figure BDA0003251335570000221
Figure BDA0003251335570000231
Figure BDA0003251335570000241
Figure BDA0003251335570000251
Figure BDA0003251335570000261
Figure BDA0003251335570000271
Figure BDA0003251335570000281
Figure BDA0003251335570000291
Figure BDA0003251335570000301
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种或多种如本文所公开的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种或多种如本文所公开的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种或多种如本文所公开的化合物，其中所述化合物用于治疗去势抵抗性前列腺癌。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述去势抵抗性前列腺癌缓解的患者的步骤。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物与一种或多种具有相同或不同作用模式的其他化合物的组合、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物与一种或多种具有相同或不同作用模式的其他化合物的组合、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述去势抵抗性前列腺癌缓解的患者的步骤。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用作癌症药物的药物组合物，该药物组合物包含一种或多种如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤，所述化合物具有下式：
Figure BDA0003251335570000311
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0003251335570000312
表示单键或双键，其中当
Figure BDA0003251335570000313
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure BDA0003251335570000314
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
在一些例示性实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一种或多种如本文所公开的化合物与一种或多种具有相同或不同作用模式的其他化合物的组合、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤，所述癌症为去势抵抗性前列腺癌。
使用CANDO计算工具，我们发现了一组十种人类批准的药物，即阿扎哌隆(AZA)、丁螺环酮(BUS)、桂利嗪(CIN)、酞氨西林(TAL)、匹泮哌隆(PIP)、西曲酸酯(CET)、地达诺新(DID)、替勃龙(TIB)、炔诺酮(NOR)和左炔诺孕酮(LEV)，它们与已知涉及去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或在其中过度表达的靶标子集相互作用。为了鉴定初始先导物，我们首先在人前列腺癌LNCaP和CRPC C4-2细胞中体外测试了所有十种药物，以观察它们的生长抑制作用。在这十种预测药物中，TIB、NOR和LEV显示出对LNCaP和C4-2细胞的有前景的生长抑制，在LNCaP细胞中的IC50分别为24.86nM、32.52nM和181.0nM，在C4-2细胞中的IC50分别为3.12nM、7.04nM和41.78nM，而对于其他药物，该IC50值超过5.0μM(图1a)。受到这三种药物对CRPC C4-2细胞增殖的显著抑制的鼓舞，我们期望看到它们对正常人前列腺上皮RWPE-1细胞生长的细胞毒性作用。据发现，TIB、NOR和LEV的细胞毒性IC50分别为23.29μM、86.30μM和59.70μM(图1b)。由于雄激素受体(AR)在CRPC中的已知含义，因此我们研究了这些初始先导物是否可以诱导LNCaP和C4-2细胞中AR自身的降解。
为了观察AR的全细胞表达，我们在用指定的药物/化合物处理后对LNCaP和C4-2细胞的裂解物进行了蛋白质印迹分析(图1C-图1D)。蛋白质印迹结果表明，与媒介物处理相比，所有这些先导物都将LNCaP细胞中的AR降解了25％-45％。而在C4-2细胞中，与媒介物处理相比，该降解为15％-25％。接下来，我们很想知道这些先导物如何导致核AR表达的降解。为了理解这一点，我们在用Triton X-100固定和透化后对LNCaP和C4-2细胞进行了抗AR免疫荧光染色，然后用针对AR的单克隆和多克隆抗体进行了探测。(图1E-图1F)。除TIB之外，NOR和LEV处理均以模拟它们的蛋白质印迹结果的方式导致LNCaP和C4-2细胞中的核AR水平分别降低60％和30％。我们的研究结果表明，分别用于激素替代疗法、激素避孕和节育治疗的常用药物TBI、NOR和LEV对CRPC细胞的增殖具有显著的抑制作用。
使用母体先导物TIB、NOR和LEV的骨架和功能(如图2A所示)，我们设计并合成了新的小分子库(1-40，图2B)。该设计库是通过改变母体先导物的C3-酮基、C17羟基和C17乙炔基基团上的取代基或基团而制备的。采用成熟的氧化、还原、烷基化、C-C键偶联等反应来合成这些选定的分子。Sonogashira偶联反应用于通过C-C键安装芳基官能团，其中这些分子中的一些分子的烷基化是通过在碱(诸如三乙胺、氢化钠等)的存在下使卤代烷反应来实现的。
我们评估了前列腺癌细胞系中的合成分子的抗癌活性以及正常人细胞系中的活性分子的毒性。我们在C4-2细胞中测试了所有合成化合物1-40，以观察它们的抗癌活性。结果表明，化合物1、2、13和15抑制了C4-2细胞的增殖并且IC50小于10nM。(1、2、13和15的IC50分别为0.72nM、11.01nM、3.5nM和4.1nM)；而化合物3、4、8、9、11、12、14和16-22的IC50低于100nM，其余化合物在C4-2细胞中无活性并且IC50大于5.0μM(图3A)。
我们也很想了解我们最有效的化合物1对比当前的甾体CRPC药物即阿比特龙(ABI，强效CYP17A1抑制剂)的效力。据发现，C4-2细胞中1的增殖IC50远低于ABI。据发现，1、2、13和15的这些活性分子在RWPE-1细胞中的细胞毒性IC50分别为54.6μM、18.3μM、17.8μM和13.5μM。据发现1在RWPE-1细胞中的细胞毒性IC50远高于ABI(7.20μM)(图3b)。为了确定这些活性无毒合成化合物是否可诱导AR的降解，我们在用指定的药物/化合物处理后对C4-2细胞的裂解物进行了蛋白质印迹分析(图3c)。蛋白质印迹结果表明，与媒介物和其他处理(包括已知的CRPC药物ABI)相比，合成化合物1有效地降解了C4-2细胞中的AR。
我们评估了活性先导物对癌细胞迁移的影响-最常见的是，前列腺癌细胞转移到骨，导致晚期前列腺癌。我们进行了完善的体外划痕试验，以测量LNCaP和C4-2细胞在所有这些活性合成化合物处理的存在下的迁移。我们基于行进的距离/小时计算迁移速度。未经处理的LNCaP细胞以4.8μm/h的速度迁移，而用1、2、3和4处理导致较慢的迁移速率(分别为2.2μm/h、3.5μm/h、2.6μm/h和3.7μm/h)；迁移速度几乎是未处理细胞的一半。未经处理的C4-2细胞以6.5μm/h的速度迁移，而用1、2、3和4处理导致较慢的迁移速率(分别为2.4μm/h、3.3μm/h、3.9μm/h和2.5μm/h)(图3D-图3E)。由于迁移是癌细胞侵入和转移的第一步，因此1、2、3和4也可能干扰转移过程，据发现，基于在细胞中的迁移速度，先导物1是它们当中最有效的。
我们评估了活性化合物在两种小鼠肝微粒体的存在下的代谢稳定性。在该测定中，将先导化合物与相应的微粒体一起在37℃下温育，并且将所温育的混合物通过LC-MS/MS进行分析，以定量剩余的母体分子。数据示于图3F中。在小鼠肝微粒体测定中，我们最有效的化合物1和其他活性先导物比当前的CRPC药物ABI更加稳定。
接下来，我们很想知道这些活性先导物如何导致已知和确定的蛋白质组靶标降解。我们在用Triton X-100固定和透化后对C4-2细胞进行了抗AR免疫荧光染色，然后用针对蛋白质靶标的单克隆和多克隆抗体进行了探测。结果汇总于图4(对于先导化合物1-4)、图5(对于先导化合物7和9)和图6(对于先导化合物13、14、18和22)中。
为了确定最有效且无毒的合成先导物1是否有助于肿瘤生长，Chopra等人进行了LuCaP35CR患者来源的异种移植(PDX)小鼠模型研究(图7A)。我们用强效先导物1和已知的CRPC药物阿比特龙处理带有LuCaP35CR异种移植物的去势小鼠。与未处理的媒介物小鼠相比，用10mg/kg剂量的先导物1处理迅速抑制了肿瘤生长。即使使用175mg/kg的高剂量，阿比特龙处理也没有显示出对肿瘤生长的任何显著影响(图7B)。我们的结果表明，在LuCaP35CRPC模型中，与当前药物阿比特龙相比，先导物1具有更好的体内功效。此外，在16天的时间段内，用先导物1处理没有改变平均体重，就像媒介物和阿比特龙处理的小鼠一样(图7C)。
实验方法
试剂和溶剂购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。在室温下，在500MHz光谱仪(Bruker Ultrasheild Plus-500)上记录NMR光谱。NMR峰的分裂模式被标注为“s、d、t、q和m”，分别表示“单峰、双峰、三重峰、四重峰和多重峰”。化学位移(δ)以MeOD(δ＝3.30ppm)或CDCl3(δ＝7.26ppm)作为内标报告。在Agilent Technologies 6460三重四极杆LC/MS中记录LC-MS光谱。
细胞培养
LNCaP、C4-2和RWPE-1细胞系由Timothy Ratliff教授(Purdue UniversityCenter for Cancer Research，USA)提供。所有这些细胞都按照美国典型培养物保藏中心(ATCC)协议以37℃和5％CO2气氛保存在加湿培养箱中。LNCaP细胞在补充有10％FBS(Atlanta Biologics)、20mM HEPES和1％青霉素/链霉素(Invitrogen)的RPMI-1640(Gibco)中生长。C4-2细胞在补充有10％FBS(Atlanta Biologics)、1％青霉素/链霉素(Invitrogen)、3mg/mL碳酸氢钠、5μg/mL胰岛素、1.36ng/mL三碘甲状腺原氨酸、5μg/mL转铁蛋白、0.25μg/mL生物素和25μg/mL腺嘌呤的4∶1DMEM/F12-K培养基(Gibco)中生长。为进行正常生长，将RWPE-1细胞保存在补充有0.05mg/mL牛垂体提取物(BPE)和5ng/mL表皮生长因子(EGF)的角化细胞无血清培养基(K-SFM)(Invitrogen)中。将所有化合物以高浓度(20mM)溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，然后通过0.22μm注射式过滤器过滤以制成储液，该储液用培养基进一步稀释以制备有效处理浓度的化合物。对于实验，使用解冻后3至12代的细胞。
细胞增殖测定
细胞增殖实验通过“Cell Titer-Blue细胞活力测定”进行。在该测定中，以大约5,000个细胞/孔接种在聚-L-赖氨酸包被的96孔板中的100μL生长培养基中。第二天，在37℃和5％CO2气氛的加湿培养箱中，将细胞用另外100μL不同浓度的测试化合物或作为未处理对照的DMSO生长培养基处理6天。6天后，将10μL“Cell Titer-Blue试剂”直接添加到每个孔中，并将板在37℃下温育3小时，让细胞将刃天青转化为试卤灵，并且使用多板ELISA读取器(Bio-Tek Synergy HT读板器，Bio-Tek，Winooski，VT)在590nm处测量荧光信号。通过将经DMSO生长培养基处理的样品的吸光度视为100％，计算经化合物处理的样品中活细胞的百分比。使用GraphPad Prism软件分析数据并计算IC50值。所有实验点一式三份进行，并且将实验重复至少三次。
细胞活力测定
使用标准甲基噻唑基二苯基溴化四唑(MTT)测定法进行细胞活力测定。在该测定中，以大约5,000个细胞/孔接种在聚-L-赖氨酸包被的96孔板中的100μL生长培养基中。接种1天后，在37℃和5％CO2气氛的加湿培养箱中，将细胞用另外100μL不同浓度的测试化合物或作为未处理对照的DMSO生长培养基再处理3天。3天后，每孔用100μL MTT溶液(在生长培养基中使用1mg/ml储液)替换培养基，并在37℃下进一步培养3-4小时。为了溶解每孔中通过来自活细胞的线粒体还原酶而形成的甲臜晶体，在每个孔中添加100μL DMSO并在室温下使用定轨振荡器振荡30分钟。使用多板ELISA读数器(Bio-Tek Synergy HT读板器，Bio-Tek，Winooski，VT)在570nm处测量每个孔的吸光度。通过将经DMSO生长培养基处理的样品的吸光度视为100％，计算经化合物处理的样品中活细胞的百分比。所有实验点一式三份进行，并且将实验重复至少三次。
肝微粒体测定
将所有测试化合物以3μM的浓度一式两份与小鼠肝微粒体和人肝微粒体一起在37℃下温育。反应混合物在pH 7.4的100mM磷酸钾缓冲液中含有微粒体酶。在该测定中，使用华法林和维拉帕米作为阴性对照和阳性对照。在0分钟和60分钟温育后，从每个实验和对照反应中取出等分试样，并与等体积的冰冷终止液(0.3％乙酸的乙腈溶液)混合。将样品离心以去除沉淀的蛋白质，并通过LC-MS/MS分析上清液以定量剩余的母体分子。数据表示与作为100％的零时间浓度相比的剩余％。
蛋白质印迹
首先，以0.5x106个细胞/孔接种在包被有0.01％聚-L-赖氨酸的6孔板中。第二天，用1μM浓度的药物/化合物或作为媒介物对照的0.01％DMSO生长培养基处理细胞，并在37℃和5％CO2气氛的加湿培养箱中继续处理24小时。处理后，用冷PBS洗涤细胞，并在补充有1X蛋白酶抑制剂混合物片剂的TBSN缓冲液(20mmol/L Tris，pH 8.0，150mmol/L NaCl、1.5mmol/L EDTA、5mmol/L EGTA、0.5％Nonidet P-40和0.5mmol/L Na3VO4)中裂解以获得细胞裂解物。通过Pierce BCA蛋白质测定(Thermo Scientific)定量全细胞裂解物的蛋白质浓度。裂解物在10％SDS-PAGE凝胶(每泳道40μg蛋白质)上跑电泳，并且使用β-肌动蛋白(克隆8H10D10，Cell Signaling Technology)作为上样对照。将蛋白质转移到PVDF膜上，并使用PBS-T中的5％牛奶(PBS缓冲液中的0.05％Tween-20)阻断非特异性结合1小时。然后将膜与一抗(抗AR克隆D6F11，Cell Signaling Technology)在4℃下温育过夜，在PBS-T溶液中洗涤1小时，然后与辣根过氧化物酶耦联的山羊抗兔(用于AR)和山羊抗小鼠(用于β-肌动蛋白)IgG二抗一起温育1.5小时。接下来，用PBS-T洗涤膜1小时，使用化学发光试剂(ThermoScientific)使蛋白质条带显色，并在FluorChem R系统中观察。将蛋白质表达标准化为β-肌动蛋白，并使用ImageJ软件计算密度。
免疫荧光染色
将细胞(0.25×106)接种在包被有0.01％聚-L-赖氨酸的24孔板中。第二天，用作为媒介物的0.01％DMSO对照和各种化合物(1μM)处理细胞。处理24小时后，将细胞用4％多聚甲醛固定15分钟，用0.1％Triton-X PBS洗涤，并用甲醇透化2分钟。用0.1％Triton-XPBS缓冲液洗涤后，将细胞用在PBS中制备的3％牛血清白蛋白阻断60分钟，并与一抗(抗AR克隆D6F11，Cell Signaling Technology；抗PR克隆D8Q2J，Cell Signaling Technology；抗SHBG，R&D Systems)一起在40℃下温育12小时，然后与二抗(对于AR和PR，Alexafluor594山羊抗兔IgG；对于SHBG，Alexafluor 488驴抗山羊)一起温育1小时。最后，将细胞用4，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色10分钟，用PBS洗涤三次，并在Nikon A1R-MP共聚焦激光显微镜中使用40X物镜记录图像。
化合物1的合成：
将替勃龙(62.4mg，0.2mmol)放入含有10ml 9∶1THF/水混合物的RB中。接下来，向其中添加对甲苯磺酸(38.0mg，0.2mmol)并将该混合物回流48小时，并且通过TLC监测反应进展。然后将反应混合物蒸发至干，得到粗产物。将由此获得的粗产物使用20％乙酸乙酯的石油醚溶剂混合物作为洗脱剂通过柱色谱法纯化，得到白色固体纯化合物1(收率＝70％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD，25℃)：δ＝5.80(s，1H)，2.88(s，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.38-2.29(m，4H)，2.27-2.22(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，2.00-1.93(m，3H)，1.76-1.71(m，2H)，1.69-1.61(m，3H)，1.58-1.50(m，1H)，1.40-1.22(m，3H)，1.17-1.12(m，1H)，1.10-0.90(m，3H)，0.79-0.78(m，3H)ppm。13C-NMR(500MHz，CD3OD，25℃)：δ＝201.08，167.85，125.31，87.27，78.82，73.43，47.26，47.09，46.66，45.81，43.03，42.75，42.17，38.27，36.01，32.24，30.65，26.41，21.70，11.76。LC-MS m/z(100％)：[(C21H28O2)][M+H]+计算值：313.45；实测值：313.60。HP-LC：保留时间9.874分钟。
化合物2的合成：化合物2可作为炔孕酮商购获得。LC-MS m/z(100％)：[(C21H28O2)][M+H]+计算值：313.44；实测值：313.20。
化合物3的合成：
向盐酸羟铵(13.90mg，0.2mM)、乙酸钠(24.60mg，0.3mM)和70％乙酸水溶液(10mL)的剧烈搅拌的悬浮液中；添加化合物2(62.48mg，0.2mM)并继续搅拌72小时。将反应混合物倒入100mL冷水中。滤出沉淀产物，依次用水、5％氢氧化铵水溶液和水洗涤至中性，然后在低于50℃的温度下干燥。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物3(E，，Z)(收率＝55％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3，25℃)：δ＝6.56(s，1H)，5.85(s，1H)，5.81(s，1H)，5.35(s，1H)，3.12(s，1H)，3.10(s，1H)，2.58-2.57(m，2H)，2.43-2.40(m，8H)，2.32-2.29(m，2H)，2.28-2.21(m，2H)，2.18-2.16(m，6H)，2.04-2.0(m，6H)，1.98-1.91(m，6H)，1.89-1.69(m，2H)，1.67-1.62(m，6H)，1.60-1.18(m，6H)，0.91-0.87(m，6H)，0.78-.076(m，6H)ppm。13C-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝165.09，150.46，149.08，126.52，119.46，87.40，79.77，74.13，46.95，46.03，4.94，43.71，43.45，43.35，43.07，42.98，42.04，41.77，38.73，32.33，30.70，30.29，29.70，26.84，26.72，26.64，25.84，22.23，12.84，12.79，12.62。LC-MS m/z(100％)：[(C21H29NO2)][M+H]+计算值：328.46；实测值：328.30。HP-LC：E/Z异构体的保留时间为9.913分钟和10.121分钟。
化合物4的合成：
向盐酸羟铵(13.90mg，0.2mM)、乙酸钠(24.60mg，0.3mM)和70％乙酸水溶液(10mL)的剧烈搅拌的悬浮液中；添加炔诺酮(59.70mg，0.2mM)并继续搅拌72小时。将反应混合物倒入100mL冷水中。滤出沉淀产物，依次用水、5％氢氧化铵水溶液和水洗涤至中性，然后在低于50℃的温度下干燥。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物4(E，Z)(收率＝52％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3，25℃)：δ＝6.62(s，1H)，5.87(s，1H)，5.82(s，1H)，5.30(s，1H)，3.16(s，1H)，3.13(s，1H)，2.58-2.57(m，2H)，2.43-2.40(m，8H)，2.32-2.29(m，2H)，2.28-2.21(m，2H)，2.18-2.16(m，6H)，2.04-2.0(m，6H)，1.98-1.91(m，6H)，1.89-1.69(m，2H)，1.67-1.62(m，6H)，1.60-1.20(m，6H)，0.89-0.85(m，6H)ppm。13C-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝166.71，157.31，155.62，151.45，117.81，111.30，87.46，79.74，74.06，49.37，49.26，49.18，49.10，46.88，43.11，42.54，41.96，41.23，41.15，41.01，38.81，36.48，35.71，35.47，35.09，32.46，30.99，30.80，3065，29.60，27.19，27.07，2655，26.29，26.20，26.11，25.75，22.99，2099，12.69。LC-MS m/z(100％)：[(C20H27NO2)][M+H]+计算值：314.44；实测值：314.30。HP-LC：E/Z异构体的保留时间为9.530分钟和9.775分钟。
化合物5的合成：
向2(31.2mg，0.1mM)的tBuOH(10mL)溶液中添加过量的氯醌，并将该反应混合物回流24小时。最后，将溶剂蒸发至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(收率＝40％)。LC-MS m/z：[(C21H27O2)][M+H]+计算值：311.20；实测值：311.20。
化合物6的合成：
向炔诺酮(29.8mg，0.1mM)的tBuOH(10mL)溶液中添加过量的氯醌，并将该反应混合物回流24小时。蒸发溶剂，得到粗产物，将该粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(收率＝45％)。LC-MS m/z(100％)：[(C20H25O2)][M+H]+计算值：297.19；实测值：297.20。
化合物7的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔孕酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加3-溴-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物8的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-氯-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物9的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔孕酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-氯-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物10的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加3-溴-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物11的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加3-溴-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物12的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-氯-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物13的合成：
将替勃龙(0.2mmol)放入含有10ml THF的RB烧瓶中。接下来，向其中添加对甲苯磺酸(0.2mmol)并将该混合物回流48小时，并且通过TLC监测反应进展。然后将反应混合物蒸发至干，得到粗产物，将该粗产物使用10％乙酸乙酯的石油醚溶剂混合物作为洗脱剂通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物14的合成：
将炔诺酮(0.2mmol)放入含有10ml THF的RB烧瓶中。接下来，向其中添加对甲苯磺酸(0.2mmol)并将该混合物回流48小时，并且通过TLC监测反应进展。然后将反应混合物蒸发至干，得到粗产物，将该粗产物使用10％乙酸乙酯的石油醚溶剂混合物作为洗脱剂通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物15的合成：
将化合物1(0.2mM)和氢化钠(0.3mM)溶解于10ml无水THF中，并将该混合物在室温下搅拌60分钟，然后添加过量的碘甲烷。将反应在室温下持续48小时。反应完成后，通过滴加水来分解过量的氢化钠。通过部分蒸发溶剂，随后萃取，将形成的产物与反应混合物分离。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物16的合成：
将炔诺酮(0.2mM)和氢化钠(0.3mM)溶解于10ml无水THF中，并将该混合物在室温下搅拌60分钟，然后添加过量的碘甲烷。将反应在室温下持续48小时。反应完成后，通过滴加水来分解过量的氢化钠。通过部分蒸发溶剂，随后萃取，将形成的产物与反应混合物分离。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物17的合成：
将化合物1(0.2mM)和氢化钠(0.3mM)溶解于10ml无水THF中，并将该混合物在室温下搅拌60分钟，然后添加过量的碘乙烷。将反应在室温下持续48小时。反应完成后，通过滴加水来分解过量的氢化钠。通过部分蒸发溶剂，随后萃取，将形成的产物与反应混合物分离。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物18的合成：
将炔诺酮(0.2mM)和氢化钠(0.3mM)溶解于10ml无水THF中，并将该混合物在室温下搅拌60分钟，然后添加过量的碘乙烷。将反应在室温下持续48小时。反应完成后，通过滴加水来分解过量的氢化钠。通过部分蒸发溶剂，随后萃取，将形成的产物与反应混合物分离。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物19的合成：
向剧烈搅拌的悬浮液中添加甲胺(0.2mM)、乙酸钠(0.3mM)、70％乙酸水溶液(10mL)和化合物1(0.2mM)，并在室温下继续搅拌72小时。将反应混合物倒入100mL冷水中。滤出沉淀产物，依次用水、5％氢氧化铵水溶液和水洗涤至中性，然后在低于50℃的温度下干燥。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物20的合成：
向剧烈搅拌的悬浮液中添加甲胺(0.2mM)、乙酸钠(0.3mM)、70％乙酸水溶液(10mL)和炔诺酮(0.2mM)，并在室温下继续搅拌72小时。将反应混合物倒入100mL冷水中。滤出沉淀产物，依次用水、5％氢氧化铵水溶液和水洗涤至中性，然后在低于50℃的温度下干燥。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物21的合成：
向剧烈搅拌的悬浮液中添加盐酸肼(0.2mM)、乙酸钠(0.3mM)、70％乙酸水溶液(10mL)和化合物1(0.2mM)，并在室温下继续搅拌72小时。将反应混合物倒入100mL冷水中。滤出沉淀产物，依次用水、5％氢氧化铵水溶液和水洗涤至中性，然后在低于50℃的温度下干燥。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物22的合成：
向剧烈搅拌的悬浮液中添加盐酸肼(0.2mM)、乙酸钠(0.3mM)、70％乙酸水溶液(10mL)和炔诺酮(0.2mM)，并在室温下继续搅拌72小时。将反应混合物倒入100mL冷水中。滤出沉淀产物，依次用水、5％氢氧化铵水溶液和水洗涤至中性，然后在低于50℃的温度下干燥。将所获得的粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
化合物23的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-氯-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物24的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-氯-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物25的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加3-溴-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物26的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加3-溴-吡啶(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物27的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-碘-苯酚(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物28的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-碘-苯酚(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物29的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-溴-苯胺(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物30的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-溴-苯胺(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物31的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-碘-苯酚(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物32的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-碘-苯酚(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物33的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-溴-苯胺(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物34的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加2-溴-苯胺(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物35的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加化合物1(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加4-氯苄醇(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物36的合成：
在配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的双颈RB烧瓶中，在氩气气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.04mmol)、CuI(0.04mmol)和PPh3(催化量)，然后添加干燥脱气甲苯(5mL)和三乙胺(1.0mL)。将该混合物搅拌10分钟，添加炔诺酮(0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液并将该混合物在室温下再搅拌10分钟，然后添加4-氯苄醇(0.2mmol)。将反应混合物在70-80℃温度下搅拌12小时。将反应用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用10％NaOH水溶液(20mL)、水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发去除溶剂，并且使用快速色谱法纯化粗产物以获得相应的纯化合物。
化合物37的合成：
将碳载钯(Pd/C)、10重量％的底物添加到化合物1(0.2mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中。将反应混合物在氢气氛(气球)的轻微压力下于室温搅拌6小时。然后过滤所得混合物，将滤液真空浓缩，获得对应的还原产物。
化合物38的合成：
将碳载钯(Pd/C)、10重量％的底物添加到炔诺酮(0.2mmol)在MeOH(10m1)中的溶液中。将反应混合物在氢气氛(气球)的轻微压力下于室温搅拌6小时。然后过滤所得混合物，将滤液真空浓缩，获得对应的还原产物。
化合物39的合成：
在该反应中，首先将化合物1(0.2mM)溶解于20ml冰冷甲醇中，然后添加还原剂硼氢化钠(0.2mM)并在冰冷条件下继续搅拌12小时。反应完成后，通过使用HCl水溶液酸化反应混合物(缓慢并在搅拌条件下)来分解过量的硼氢化钠。通过部分蒸发溶剂，随后萃取，将形成的产物与反应混合物分离。所得粗产物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(α，β)。
化合物40的合成：
在该反应中，首先将炔诺酮(0.2mM)溶解于20ml冰冷甲醇中，然后添加还原剂硼氢化钠(0.2mM)并在冰冷条件下继续搅拌12小时。反应完成后，通过使用HCl水溶液酸化反应混合物(缓慢并在搅拌条件下)来分解过量的硼氢化钠。通过部分蒸发溶剂，随后萃取，将形成的产物与反应混合物分离。所得粗产物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(α，β)。
本领域的技术人员将认识到，可以对上述具体实施方式进行多种修改。实施方式不应限于所述的特定限制。其他实施方式也是可能的。
虽然已在附图和前面的描述中详细地说明和描述了本发明，但它们被认为是例示性的而非限制性的，应当理解，仅示出和描述了某些实施方案，并且落入本发明的实质范围内的所有改变和修改都希望得到保护。本方法和设备的范围旨在由以下权利要求限定。然而，必须理解，在不脱离其实质或范围的情况下，本公开可以不同于具体解释和说明的方式来实践。

Claims (25)

1.一种化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003251335560000011
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003251335560000012
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000013
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000014
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003251335560000015
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003251335560000016
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000017
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000018
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003251335560000021
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003251335560000022
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000023
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000024
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
Figure FDA0003251335560000025
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000026
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000027
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R6为氢或C1-C6烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
Figure FDA0003251335560000031
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000032
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000033
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；并且
R5和R6为氢。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为图2的化合物1-6中的化合物。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为图2的化合物15-22中的化合物。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为图2的化合物23-40中的化合物。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中
Figure FDA0003251335560000034
表示双键，并且X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；并且
R5和R6为氢。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中
Figure FDA0003251335560000035
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000036
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000037
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢或甲基；
R5为
Figure FDA0003251335560000038
并且
R6为氢。
11.一种化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003251335560000041
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003251335560000042
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000043
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000044
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
12.一种化合物，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003251335560000045
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003251335560000046
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000047
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000048
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物包括图2的化合物7-14中的化合物，或者
Figure FDA0003251335560000051
Figure FDA0003251335560000052
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
Figure FDA0003251335560000061
Figure FDA0003251335560000071
Figure FDA0003251335560000081
Figure FDA0003251335560000091
Figure FDA0003251335560000101
Figure FDA0003251335560000111
Figure FDA0003251335560000121
Figure FDA0003251335560000131
Figure FDA0003251335560000141
Figure FDA0003251335560000151
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求1至14所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
16.根据权利要求1至14所述的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。
17.根据权利要求1至14所述的化合物，其中所述化合物用于治疗去势抵抗性前列腺癌。
18.一种用于治疗癌症患者的方法，所述方法包括将治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至14所述的化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为去势抵抗性前列腺癌。
20.一种用于治疗癌症患者的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至14所述的化合物与一种或多种具有相同或不同作用模式的其他化合物的组合、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症为去势抵抗性前列腺癌。
22.一种用作癌症药物的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求1至14所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
23.一种药物偶联物，所述药物偶联物包含一种或多种根据权利要求1至14所述的化合物，其中所述偶联物赋予细胞类型或组织类型靶向性或者所述偶联物靶向协同根据权利要求1至14所述的化合物的作用的另一途径。
24.一种用于治疗癌症患者的方法，所述方法包括将治疗有效量的一种或多种化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂施用于需要从所述癌症缓解的患者的步骤，所述化合物具有下式：
Figure FDA0003251335560000161
或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003251335560000162
表示单键或双键，其中当
Figure FDA0003251335560000163
表示单键时，X为羟基或烷氧基；或者当
Figure FDA0003251335560000164
表示双键时，X为O、S、NH、N-OH、N-NH2或NR7，其中R7为C1-C6烷基；
R1和R2独立地为氢、C1至C6烷基、烯基或炔基；
R3为氢、羟基、硫醇、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、硫烷基、巯基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代；并且
R4为氢、羟基、卤基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷基炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，它们中的每一者任选地被取代。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症为去势抵抗性前列腺癌。
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