CN115594659A - 吗啉酰胺类化合物及其盐的多晶型物、药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及吗啉酰胺类化合物或其盐的多晶型物；还涉及包含所述晶型的药物组合物及它们的医药应用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及吗啉酰胺类化合物及其盐的多晶型物，还涉及包含晶型物的药物组合物及医药用途。
背景技术
腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有两种来源，细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族受体主要包括A1、A2a、A2b和A3四种受体。其中，A2a和A2b受体与激活腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)。
腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。在肿瘤细胞向癌细胞演化形成的过程中，它们利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击，提高自己的生存率。腺苷A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。
腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达，腺苷A2a受体的激活可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的激活，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。
腺苷A2a受体拮抗剂，直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的激活，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。
多晶型物是相同化合物的不同晶型，多晶型对制药工业尤其是对那些设计适宜剂型开发的产业而言具有价值。某些多晶型可呈现改进热力学稳定性或可更容易地以高纯度大量生产，因此更适用于药物制剂中。由于具有不同的晶格能量，某些多晶型物可显示诸如下列的其它有利的物理性质：没有引湿倾向、改进的溶解性及改进的溶解速率等。
发明内容
本发明提供了如式I所示的化合物或其盐的多晶型物，该化合物名称为N-(5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)吗啉-4-酰胺(在下文中称作“式I所示化合物”)，前述多晶型物作为腺苷A2a受体拮抗剂可用于治疗相关疾病；
同一化合物的不同晶型的药代动力学、物化参数可能存在差异，这些理化性质对药物应用产生一定影响，使得化合物的稳定晶型对药物应用有重大影响；同时，不同化合物盐晶型的药代动力学、物化参数也可能有所不同，对药物应用同样产生重要影响。发现并获得式I所示化合物或其盐的稳定晶型具有重要意义。
本发明第一方面涉及式I所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：5.79±0.2°、9.25±0.2°、10.81±0.2°、18.67±0.2°、19.74±0.2°、20.24±0.2°、24.55±0.2°和25.84±0.2°。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述晶型I在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.27±0.2°、14.75±0.2°、15.23±0.2°、17.98±0.2°、20.88±0.2°和25.20±0.2°。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述晶型I在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.95±0.2°、21.83±0.2°、26.98±0.2°和28.23±0.2°。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述晶型I在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.69±0.2°、13.38±0.2°、16.09±0.2°、18.25±0.2°、19.45±0.2°、22.41±0.2°、23.54±0.2°、25.63±0.2°、26.21±0.2°、26.81±0.2°、27.34±0.2°、28.05±0.2°、28.37±0.2°、29.37±0.2°、29.90±0.2°、30.67±0.2°、31.03±0.2°、31.57±0.2°、32.18±0.2°、32.86±0.2°、33.62±0.2°、33.95±0.2°、34.28±0.2°、35.52±0.2°、36.77±0.2°、37.50±0.2°、37.92±0.2°、38.39±0.2°和39.26±0.2°。
本发明第一方面的一些实施方式中，晶型I使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
本发明第一方面的一些实施方式中，晶型I使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括与图1所示基本相同的衍射角(2θ)处的峰。在优选的实施方式中，晶型I使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱如图1所示。
本发明第一方面的一些实施方式中，晶型I利用差式扫描量热法测定的DSC图谱包括峰值温度为174±5℃(优选174±2℃)的特征峰；优选地，所述特征峰的起始温度(Onset)为171±5℃，更优选为171±2℃。
本发明第一方面的一些实施方式中，晶型I利用差式扫描量热法测定的DSC图谱包括与图2所示基本相同的温度处的特征峰；在优选的实施方式中，晶型I的DSC图谱如图2所示。
本发明第一方面的一些实施方式中，晶型I为无水物。
本发明第一方面的一些实施方式中，晶型I在结晶水的失水温度范围表现出无重量改变，如TGA所测得的。
本发明第一方面的一些实施方式中，晶型I利用热重分析法测定的TGA图谱如图3所示。
本发明第二方面涉及式I所示化合物的晶型II，其中，所述晶型II在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：7.42±0.2°、8.19±0.2°、13.54±0.2°、14.98±0.2°、20.83±0.2°、22.96±0.2°、23.68±0.2°和25.86±0.2°。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述晶型II在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：6.87±0.2°、17.24±0.2°、18.90±0.2°和22.25±0.2°。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述晶型II在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：14.34±0.2°、18.26±0.2°、20.49±0.2°和26.60±0.2°。
本发明第二方面的一些实施方式中，所述晶型II在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：10.12±0.2°、15.38±0.2°、15.73±0.2°、16.54±0.2°、17.99±0.2°、19.13±0.2°、19.94±0.2°、20.20±0.2°、24.31±0.2°、24.90±0.2°、25.66±0.2°、26.28±0.2°、26.95±0.2°、27.39±0.2°、27.73±0.2°、28.00±0.2°、28.77±0.2°、29.68±0.2°、30.24±0.2°、30.70±0.2°、31.77±0.2°、32.53±0.2°、32.89±0.2°、33.51±0.2°、34.37±0.2°、34.95±0.2°、36.36±0.2°、37.47±0.2°、38.31±0.2°和38.81±0.2°。
本发明第二方面的一些实施方式中，晶型II使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
本发明第二方面的一些实施方式中，晶型II使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括与图4所示基本相同的衍射角(2θ)处的峰；在优选的实施方案中，晶型II的XRPD图谱如图4所示。
本发明第二方面的一些实施方式中，晶型II利用差式扫描量热法测定的DSC图谱包括与图5所示基本相同的温度处的特征峰；在优选的实施方式中，晶型II的DSC图谱如图5所示。
本发明第二方面的一些实施方式中，晶型II利用热重分析法测定的TGA图谱如图6所示。
本发明第二方面的一些实施方式中，晶型II为水合物。
本发明第二方面的一些实施方案中，晶型II为一水合物晶型。
本发明第三方面涉及式I所示化合物的晶型IV，其中，所述晶型IV在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：13.51±0.2°、17.44±0.2°、17.84±0.2°、18.51±0.2°、19.02±0.2°、22.02±0.2°、22.50±0.2°和25.96±0.2°。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述晶型IV在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：4.47±0.2°、15.55±0.2°、19.72±0.2°、23.09±0.2°、26.53±0.2°、27.08±0.2°和30.21±0.2°。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述晶型IV在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.82±0.2°、12.85±0.2°、13.76±0.2°、14.22±0.2°、14.47±0.2°、15.92±0.2°、16.70±0.2°、21.16±0.2°、23.46±0.2°、24.57±0.2°、24.93±0.2°、25.34±0.2°、26.24±0.2°、27.47±0.2°、27.79±0.2°、27.92±0.2°、29.04±0.2°、29.36±0.2°、29.65±0.2°、30.74±0.2°、31.31±0.2°、31.48±0.2°、31.95±0.2°、32.89±0.2°、33.70±0.2°、34.07±0.2°、34.35±0.2°、34.63±0.2°、34.93±0.2°、35.44±0.2°和35.90±0.2°。
本发明第三方面的一些实施方式中，晶型IV使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 4.47 | 3.12 | 25.96 | 32.20 |
| 11.82 | 8.11 | 26.24 | 11.90 |
| 12.85 | 6.33 | 26.53 | 13.84 |
| 13.51 | 19.29 | 27.08 | 24.28 |
| 13.76 | 6.20 | 27.47 | 5.33 |
| 14.22 | 1.92 | 27.79 | 5.35 |
| 14.47 | 5.18 | 27.92 | 4.27 |
| 15.55 | 12.59 | 29.04 | 6.44 |
| 15.92 | 6.99 | 29.36 | 2.23 |
| 16.70 | 2.33 | 29.65 | 3.87 |
| 17.44 | 22.27 | 30.21 | 12.11 |
| 17.84 | 23.18 | 30.74 | 0.95 |
| 18.51 | 100.00 | 31.31 | 2.40 |
| 19.02 | 51.84 | 31.48 | 4.41 |
| 19.72 | 15.08 | 31.95 | 10.03 |
| 21.16 | 1.24 | 32.89 | 1.21 |
| 22.02 | 39.74 | 33.70 | 2.08 |
| 22.50 | 42.25 | 34.07 | 1.33 |
| 23.09 | 17.32 | 34.35 | 2.03 |
| 23.46 | 9.39 | 34.63 | 1.35 |
| 24.57 | 8.04 | 34.93 | 1.47 |
| 24.93 | 1.73 | 35.44 | 0.68 |
| 25.34 | 2.22 | 35.90 | 1.14 |
。
本发明第三方面的一些实施方式中，晶型IV使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括与图7所示基本相同的衍射角(2θ)处的峰。在优选的实施方式中，晶型IV的XRPD图谱如图7所示。
本发明第三方面的一些实施方式中，晶型IV利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为178±5℃(优选为178±2℃)的特征峰；优选地，所述特征峰的起始温度(Onset)为176±5℃(优选为176±2℃)。
本发明第三方面的一些实施方式中，晶型IV的DSC图谱如图8所示。
本发明第三方面的一些实施方式中，晶型IV为无水物。
本发明第三方面的一些实施方式中，晶型IV利用热重分析法测定的TGA图谱如图9所示。
本发明第四方面涉及式I所示化合物的晶型Ⅵ，其中，所述晶型Ⅵ在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：5.06±0.2°、8.31±0.2°、11.79±0.2°、12.17±0.2°、14.17±0.2°、17.98±0.2°、20.91±0.2°和25.60±0.2°。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述晶型Ⅵ在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.21±0.2°、19.83±0.2°、20.59±0.2°、22.29±0.2°、28.26±0.2°、28.64±0.2°和32.05±0.2°。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述晶型Ⅵ在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：8.84±0.2°、10.21±0.2°、15.37±0.2°、16.16±0.2°、16.75±0.2°、17.28±0.2°、19.04±0.2°、21.34±0.2°、22.86±0.2°、23.32±0.2°、23.95±0.2°、24.28±0.2°、29.31±0.2°、31.03±0.2°、32.88±0.2°、33.54±0.2°、33.98±0.2°、36.24±0.2°和37.51±0.2°。
本发明第四方面的一些实施方式中，晶型VI使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 5.06 | 9.57 | 21.34 | 14.98 |
| 8.31 | 28.36 | 22.29 | 22.28 |
| 8.84 | 3.77 | 22.86 | 14.26 |
| 10.21 | 2.87 | 23.32 | 17.74 |
| 11.79 | 62.48 | 23.95 | 12.22 |
| 12.17 | 44.64 | 24.28 | 16.60 |
| 13.21 | 43.49 | 25.60 | 28.33 |
| 14.17 | 55.76 | 28.26 | 20.16 |
| 15.37 | 4.98 | 28.64 | 24.03 |
| 16.16 | 6.01 | 29.31 | 5.03 |
| 16.75 | 22.73 | 31.03 | 5.75 |
| 17.28 | 18.51 | 32.05 | 16.14 |
| 17.98 | 100.00 | 32.88 | 3.99 |
| 19.04 | 13.08 | 33.54 | 5.32 |
| 19.83 | 36.78 | 33.98 | 7.43 |
| 20.59 | 38.13 | 36.24 | 1.82 |
| 20.91 | 93.40 | 37.51 | 2.96 |
。
本发明第四方面的一些实施方式中，晶型VI使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括与图10所示基本相同的衍射角(2θ)处的峰；在优选的实施方式中，晶型VI的XRPD图谱如图10所示。
本发明第四方面的一些实施方式中，晶型VI利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为178±5℃(优选为178±2℃)的特征峰；优选地，所述特征峰的起始温度(Onset)为174±5℃(更优选为174±2℃)。
本发明第四方面的一些实施方式中，晶型VI的DSC图谱如图11所示。
本发明第四方面的一些实施方式中，晶型VI利用热重分析法测定的TGA图谱如图12所示。
本发明第四方面的一些实施方式中，晶型VI为无水物。
本发明第五方面涉及式I所示化合物的富马酸盐，其中，式I所示化合物的富马酸盐是式I所示化合物的半富马酸盐。
本发明第五方面的一些实施方式中，式I所示化合物的富马酸盐以晶体结构存在，并且，式I所示化合物的富马酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：7.16±0.2°、13.66±0.2°、14.60±0.2°、15.09±0.2°、16.61±0.2°、19.06±0.2°、21.74±0.2°、23.48±0.2°、24.03±0.2°、24.42±0.2°、25.06±0.2°、26.09±0.2°和27.98±0.2°。
本发明第五方面的一些实施方式中，所述富马酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：7.46±0.2°、9.09±0.2°、12.14±0.2°、14.75±0.2°、16.18±0.2°、17.78±0.2°、18.16±0.2°、18.55±0.2°、18.75±0.2°、21.94±0.2°、22.16±0.2°、22.67±0.2°、23.29±0.2°、26.27±0.2°、27.36±0.2°、27.68±0.2°、29.51±0.2°、30.03±0.2°、31.14±0.2°、31.50±0.2°、31.89±0.2°、32.38±0.2°、33.04±0.2°、34.05±0.2°、34.80±0.2°、35.07±0.2°、36.11±0.2°、36.48±0.2°、36.88±0.2°、37.24±0.2°、38.17±0.2°、38.76±0.2°和39.11±0.2°。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 7.16 | 6.76 | 25.06 | 58.98 |
| 7.46 | 4.85 | 26.09 | 13.69 |
| 9.09 | 1.83 | 26.27 | 7.53 |
| 12.14 | 5.27 | 27.36 | 2.37 |
| 13.66 | 16.72 | 27.68 | 6.65 |
| 14.60 | 10.49 | 27.98 | 17.72 |
| 14.75 | 7.60 | 29.51 | 1.41 |
| 15.09 | 43.86 | 30.03 | 1.11 |
| 16.18 | 1.91 | 31.14 | 1.09 |
| 16.61 | 22.13 | 31.50 | 1.19 |
| 17.78 | 7.52 | 31.89 | 7.09 |
| 18.16 | 8.28 | 32.38 | 2.77 |
| 18.55 | 9.09 | 33.04 | 0.59 |
| 18.75 | 4.35 | 34.05 | 1.00 |
| 19.06 | 46.42 | 34.80 | 1.39 |
| 21.74 | 24.25 | 35.07 | 1.06 |
| 21.94 | 10.80 | 36.11 | 5.06 |
| 22.16 | 4.26 | 36.48 | 1.51 |
| 22.67 | 8.33 | 36.88 | 0.48 |
| 23.29 | 19.15 | 37.24 | 1.63 |
| 23.48 | 27.25 | 38.17 | 1.63 |
| 24.03 | 58.02 | 38.76 | 2.07 |
| 24.42 | 100.00 | 39.11 | 1.96 |
。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括与图18所示基本相同的衍射角(2θ)处的峰。在优选的实施方式中，富马酸盐晶型的XRPD图谱如图18所示。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为180±5℃(优选为180±2℃)的特征峰；优选地，所述特征峰的起始温度(Onset)为177±5℃(更优选为177±2℃)。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型的DSC图谱包括如图19所示基本相同的温度处的特征峰。在优选的实施方式中，富马酸盐晶型的DSC图谱如图19所示。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型利用热重分析法测定的开始分解温度为175±10℃。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型的TGA图谱如图20所示。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型为无水物。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型的吸湿性测试中，表现出在80％RH吸湿0.045％，几乎无引湿性。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型的DVS图谱如图21所示。
本发明第五方面的一些实施方式中，富马酸盐晶型的PLM照片如图22所示。
本发明第五方面的一些实施方式中，PLM照片显示，富马酸盐晶型为棒状晶型。
本发明第六方面涉及式I所示化合物的对甲苯磺酸盐，其中，所述式I所示化合物的对甲苯磺酸盐是式I所示化合物的一对甲苯磺酸盐。
本发明第六方面的一些实施方式中，式I所示化合物的对甲苯磺酸盐以晶体结构存在，并且，式I所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：4.26±0.2°、8.34±0.2°、10.72±0.2°、12.33±0.2°、15.49±0.2°、16.04±0.2°、16.16±0.2°、16.49±0.2°、17.09±0.2°、17.63±0.2°、18.63±0.2°、19.62±0.2°、21.68±0.2°、23.07±0.2°、25.40±0.2°和25.61±0.2°。
本发明第六方面的一些实施方式中，所述对甲苯磺酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.23±0.2°、15.07±0.2°、19.12±0.2°、20.16±0.2°、20.44±0.2°、21.24±0.2°、21.44±0.2°、22.21±0.2°、22.66±0.2°、23.40±0.2°、23.96±0.2°、24.56±0.2°、24.88±0.2°、26.22±0.2°、26.72±0.2°、27.17±0.2°、27.74±0.2°、28.23±0.2°、29.42±0.2°、30.38±0.2°、31.67±0.2°、32.15±0.2°、32.46±0.2°、33.32±0.2°、34.00±0.2°、34.72±0.2°、35.90±0.2°、37.06±0.2°、37.63±0.2°和38.88±0.2°。
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括与图23所示基本相同的衍射角(2θ)处的峰。在优选的实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型的XRPD图谱如图23所示。
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为169±5℃(优选为169±2℃)的特征峰；优选地，所述特征峰的起始温度(Onset)为166±5℃(更优选为166±2℃)。
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型的DSC图谱如图24所示。
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型利用热重分析法测定的TGA图谱如图25所示。
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型为无水物。
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型的吸湿性测试中，在80％RH吸湿1.135％。
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型的DVS图谱如图26所示。
本发明第六方面的一些实施方式中，对甲苯磺酸盐晶型的PLM照片如图27所示。
本发明第六方面的一些实施方式中，PLM照片显示，对甲苯磺酸盐晶型为针状晶型。
本发明第七方面涉及式I所示化合物的苯甲酸盐，其中，所述式I所示化合物的苯甲酸盐是式I所示化合物的一苯甲酸盐。
本发明第七方面的一些实施方式中，式I所示化合物的苯甲酸盐以晶体结构存在，并且，式I所示化合物的苯甲酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：9.19±0.2°、10.16±0.2°、13.44±0.2°、13.65±0.2°、14.50±0.2°、15.74±0.2°、16.58±0.2°、17.22±0.2°、18.25±0.2°、18.58±0.2°、19.55±0.2°、21.33±0.2°、23.76±0.2°、24.51±0.2°、25.21±0.2°和26.84±0.2°。
本发明第七方面的一些实施方式中，所述苯甲酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：4.55±0.2°、9.36±0.2°、11.40±0.2°、12.94±0.2°、14.71±0.2°、15.13±0.2°、17.77±0.2°、18.88±0.2°、19.38±0.2°、19.94±0.2°、20.42±0.2°、20.66±0.2°、21.13±0.2°、22.51±0.2°、22.80±0.2°、22.99±0.2°、24.04±0.2°、24.91±0.2°、25.70±0.2°、26.13±0.2°、26.97±0.2°、27.45±0.2°、27.76±0.2°、28.50±0.2°、28.70±0.2°、29.72±0.2°、30.05±0.2°、30.49±0.2°、32.21±0.2°、33.00±0.2°、33.36±0.2°、34.01±0.2°、37.73±0.2°和38.69±0.2°。
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型使用Cu-Kα辐射的XRPD图谱包括与图28所示基本相同的衍射角(2θ)处的峰；在优选的实施方式中，苯甲酸盐晶型的XRPD图谱如图28所示。
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为164±5℃(优选为164±2℃)的特征峰；优选地，所述特征峰的起始温度(Onset)为161±5℃(更优选为161±2℃)。
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型的DSC图谱如图29所示。
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型利用热重分析法测定的TGA图谱如图30所示。
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型为无水物。
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型的吸湿性测试中，表现出在80％RH吸湿0.033％，无引湿性。
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型的DVS图谱如图31所示。
本发明第七方面的一些实施方式中，苯甲酸盐晶型的PLM照片如图32所示。
本发明第七方面的一些实施方式中，PLM照片显示，苯甲酸盐晶型为棒状晶型。
本发明第八方面涉及制备本发明第一方面所述晶型I的方法，其选自如下的任一方法；
方法一：利用丙酮溶解式I化合物的无定型物，加入晶型I晶种，循环升降温，离心分离，收集固相物；优选地，每克无定型物使用6～16mL(例如8mL、10mL、13mL)丙酮；优选地，晶种的添加量为无定型物的0.4％w/w～1.5％w/w(例如1％w/w)；优选地，所述方法一还包括将固相物在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥；优选地，循环升降温的程序为：先在40℃振摇1～4小时，再在10℃振摇1～4小时，如此循环10～15次(例如先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，如此循环12次)；
方法二：在40℃～60℃(例如45℃、50℃)下利用四氢呋喃溶解式I化合物的无定型物，降至室温，加入晶型I晶种，滴加甲基叔丁基醚，过滤，收集固体；优选地，每克无定型物使用2～10mL(例如5mL、6mL)四氢呋喃；优选地，晶种的添加量为无定型物的0.4％w/w～1.5％w/w(例如1％w/w)；优选地，甲基叔丁基醚的滴加体积与四氢呋喃的体积相等；优选地，所述方法二还包括将固体在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥。
本发明第八方面的一些实施方式中，晶型I晶种通过如下的步骤制备：将式I化合物的无定型物与丙酮在室温下混合(例如在摇床的震荡条件下混合)45～52小时(例如48小时)，分离出晶种；优选地，无定型物与丙酮的比例为(30～50)mg:1mL，例如40mg:1mL。
本发明第九方面涉及制备本发明第二方面所述的晶型II的方法，其选自如下的任一方法；
方法A：将式I化合物的无定型物与无水甲醇混合，缓慢加入水，循环升降温，离心分离，收集固相物；优选地，式I化合物的无定型物与无水甲醇的比例为1g:(15～25)mL，例如1g:20mL；优选地，水与无水甲醇的体积相等；优选地，循环升降温的程序为：先在40℃振摇1～4小时，再在10℃振摇1～4小时，如此循环10～15次(例如先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，如此循环12次)；优选地，所述方法A还包括将固相物在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥；
方法B：采用溶剂溶解晶型I，在室温下挥发溶剂，离心分离，收集固相物；其中，所述溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯；优选地，每克晶型I使用80～200mL(例如100mL)溶剂；优选地，所述方法B还包括将固相物在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥。
本发明第十方面涉及制备本发明第三方面所述的晶型Ⅳ的方法，其选自如下的任一方法；
方法a：采用四氢呋喃溶解式I化合物的无定型物，缓慢加入甲基叔丁基醚，加入晶型Ⅳ晶种，循环升降温，离心分离，收集固相物；优选地，每克无定型物采用3～15mL(例如8mL)四氢呋喃；优选地，甲基叔丁基醚与四氢呋喃的体积比为1:(0.2～1.3)，例如1:0.8；优选地，晶型Ⅳ晶种的添加量为无定型物的0.4％w/w～1.5％w/w；优选地，循环升降温的程序为：先在40℃振摇1～4小时，再在10℃振摇1～4小时，如此循环10～15次(例如先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，如此循环12次)；优选地，所述方法a还包括将固相物在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥；
方法b：将式I化合物的无定型物与乙醇-甲基叔丁基醚混合液混合，过滤，收集固体；其中，乙醇-甲基叔丁基醚混合液中乙醇和甲基叔丁基醚的体积比为1:4；优选地，每克无定型物采用20～30mL(例如25mL)乙醇-甲基叔丁基醚混合液；优选地，在室温下混合18～48小时，例如24小时；优选地，所述方法b还包括将固体在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥。
本发明第十方面的一些实施方式中，方法a中的晶型Ⅳ晶种通过方法b制得。
本发明第十一方面涉及制备本发明第四方面所述的晶型Ⅵ的方法，包括如下步骤：
将式I化合物的无定型物与乙腈混合，循环升降温，离心分离，收集固相物；优选地，式I化合物的无定型物与乙腈的比例为1g:(5～15)mL，例如1g:10mL；优选地，循环升降温的程序为：先在40℃振摇1～4小时，再在10℃振摇1～4小时，如此循环10～15次(例如先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，如此循环12次)；优选地，还包括将固体在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥。
本发明第十二方面涉及制备本发明第五方面所述的富马酸盐的方法，包括如下步骤：
式I化合物的无定型物与富马酸在丙酮中于20℃～30℃(例如25℃)下反应65～80小时(例如72小时)，过滤，收集固体；
优选地，富马酸与式I化合物的无定型物的摩尔比为1.2:1；
优选地，式I化合物的无定型物与丙酮的比例为1g:(45～55)mL，例如1g:50mL；
优选地，所述方法还包括将固体在在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥；
更优选地，所述方法还包括：在干燥前，对固体洗涤。
本发明第十三方面涉及制备本发明第六方面所述的对甲苯磺酸盐的方法，其选自如下的任一方法；
方法(A)：式I化合物的无定型物与对甲苯磺酸在乙酸乙酯中于20℃～30℃(例如25℃)下反应64～80小时(例如72小时)，过滤，收集固体；
优选地，对甲苯磺酸与式I化合物的无定型物的摩尔比为1.2:1
优选地，式I化合物的无定型物与乙酸乙酯的比例为1g:(45～55)mL，例如1g:50mL；
优选地，所述方法还包括将固体在在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥；
更优选地，所述方法还包括：在干燥前，对固体洗涤；
方法(B)：采用丙酮分别溶解式I化合物的无定型物和对甲苯磺酸，分别得到溶液1和溶液2；在30℃～50℃(例如40℃)及搅拌条件下将溶液2滴入溶液1中，在30℃～50℃(例如35℃、40℃)下继续搅拌20～40分钟(例如30分钟)，降温至20℃～30℃(例如25℃、28℃)，过滤，收集固体；
优选地，式I化合物的无定型物和对甲苯磺酸的重量比为(1～5):1，例如2:1；
优选地，式I化合物的无定型物与丙酮的比例、或对甲苯磺酸与丙酮的比例为1g:(5～15)mL，例如1g:10mL；
优选地，所述方法还包括将固体在在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥10～20小时(例如14～16小时)；
更优选地，所述方法还包括：在干燥前，对固体洗涤。
本发明第十四方面涉及制备本发明第七方面所述的苯甲酸盐的方法，其选自如下的任一方法；
方法(a)：采用溶剂分别溶解式I化合物的无定型物和苯甲酸，分别得到溶液1和溶液2；将溶液1与溶液2混合，循环升降温，过滤，收集固体；其中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃-水混合液和二氯甲烷，优选为丙酮；
优选地，式I化合物的无定型物和苯甲酸的重量比为1:(0.1～0.8)，例如1:0.32；
优选地，式I化合物的无定型物与溶剂的比例为1mg:(1～10)μL，例如1mg:3μL；
优选地，苯甲酸与溶剂的比例为1mg:(10～20)μL，例如1mg:15μL、1mg:16μL；
优选地，循环升降温的程序为：先在40℃振摇1～4小时，再在10℃振摇1～4小时，如此循环10～15次(例如先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，如此循环12次)；
优选地，所述方法还包括将固体在在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥10～20小时(例如14～16小时)；
更优选地，所述方法还包括：在干燥前，对固体洗涤；
方法(b)：在40℃～60℃(例如50℃)下，采用丙酮溶解式I化合物的无定型物和苯甲酸，降温至20℃～30℃(例如25℃)，加入苯甲酸盐晶型的晶种混合，过滤，收集固体；
优选地，式I化合物的无定型物和苯甲酸的重量比为1:(0.1～0.8)，例如1:0.3、1:0.4；
优选地，式I化合物的无定型物与丙酮的比例为1g:(7～20)mL，例如1g:12mL；
优选地，晶种添加量为0.4％w/w～1.5％w/w，例如1％w/w；
优选地，在搅拌条件下混合1～3小时，例如2小时；
优选地，所述方法还包括将固体在在真空条件下于20℃～30℃(例如25℃)干燥10～20小时(例如14～16小时)；
更优选地，所述方法还包括：在干燥前，对固体洗涤。
本发明第十四方面的一些实施方式中，方法(b)中的苯甲酸盐晶型的晶种由方法(a)制得。
本发明第八方面至第十四方面的一些实施方式中，式I化合物的无定型物通过如下的步骤制得：采用丙酮溶解化合物I，在30℃～50℃(例如40℃)下浓缩及干燥即可；优选地，化合物I与丙酮的比例为(3～20)mg:1mL，例如10mg:1mL。
本发明第十五方面涉及一种药物组合物，其包含选自本发明第一方面所述的晶型I、本发明第二方面所述的晶型II、本发明第三方面所述的晶型Ⅳ、本发明第四方面所述的晶型Ⅵ、本发明第五方面所述的富马酸盐、本发明第六方面所述的对甲苯磺酸盐以及本发明第七方面所述的苯甲酸盐中的至少一种，以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它成分联合给药。
本发明晶型或药物组合物可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径。本发明的晶型或药物组合物可根据给药途径制成各种适宜剂型。
本发明第十六方面涉及本发明第一方面所述的晶型I、本发明第二方面所述的晶型II、本发明第三方面所述的晶型Ⅳ、本发明第四方面所述的晶型Ⅵ、本发明第五方面所述的富马酸盐、本发明第六方面所述的对甲苯磺酸盐、本发明第七方面所述的苯甲酸盐或本发明第十五方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与拮抗腺苷A2a受体相关的疾病的药物中的用途。
本发明第十七方面涉及本发明第一方面所述的晶型I、本发明第二方面所述的晶型II、本发明第三方面所述的晶型Ⅳ、本发明第四方面所述的晶型Ⅵ、本发明第五方面所述的富马酸盐、本发明第六方面所述的对甲苯磺酸盐、本发明第七方面所述的苯甲酸盐或本发明第十五方面所述的药物组合物，用于预防和/或治疗与拮抗腺苷A2a受体相关的疾病。
本发明第十八方面涉及一种预防和/或治疗与拮抗腺苷A2a受体相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明第一方面所述的晶型I、本发明第二方面所述的晶型II、本发明第三方面所述的晶型Ⅳ、本发明第四方面所述的晶型Ⅵ、本发明第五方面所述的富马酸盐、本发明第六方面所述的对甲苯磺酸盐、本发明第七方面所述的苯甲酸盐或本发明第十五方面所述的药物组合物。
本发明第十六方面至十八方面的一些实施方式中，所述与拮抗腺苷A2a受体相关的疾病为肿瘤，优选为选自黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、腹膜癌和软组织肉瘤。
本发明中，各种晶型X射线粉末衍射图谱中吸收峰的位置可以在上述发明的具体数值±0.2°范围内，例如在具体数值±0.1°范围内。
本发明中，各种晶型DSC图谱中特征峰的位置可以在上述发明的具体温度值±5℃或具体温度±3℃或具体温度±2℃或具体温度值±1℃的范围内。
应当理解不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的XRPD图谱和特征峰或不同的DSC图谱和特征峰。所提供的具体数值不能作为绝对值。
术语定义
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
术语“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“无定型”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定型固体可通过已知技术表征，所述技术包括XRPD晶体衍射分析、差示扫描量热(DSC)、固态核磁共振(ssNMR)波谱分析或这些技术的组合。如以下所说明，无定型固体产生的XRPD图谱无明显的衍射特征峰。
术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定型固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
术语“基本上纯的”指基于式I的化合物的总量，所述化合物中该结晶的含量为约95重量％以上，优选约98重量％以上，更优选约99重量％以上。
术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
术语“2θ”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(°)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα作为辐射源。本文中的XRPD图谱优选在X’Pert3 X射线粉末衍射分析仪上在室温下以透射模式采集。该仪器采用Cu-Kα照射。扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
对于X射线衍射峰的术语“基本上相同”或“基本上如图×所示”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化。
对于晶型的DSC图谱上“峰值温度”意指代表DSC图谱的吸热峰曲线的Peak值。DSC测试的峰值温度会因测试品纯度、重量、粒径大小、测试升温速率和仪器系统误差等而导致一些变化，所提供的数值不能作为绝对值(参考文献：郭永辉,杨宁,吕扬.差示扫描量热法在晶型药物研究中的应用[C].中国晶型药物研发技术研讨会会议.2010.)。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能会给出略有差异的DSC图谱。例如可以使用Mettler Toledo DSC1或TA DSC2500差示扫描量热仪测定DSC图谱。如本文中所使用的，对于DSC图谱的术语“基本相同”会将代表性特征峰位考虑在内。例如，本领域技术人员会理解特征峰位会显示一些变化，通常多达5℃。对于存在多晶型的固体样品来说，DSC测试的升温速率对DSC图谱的影响较大。在较快的升温速率下，仪器热滞后效应明显，高熔点固体晶型来不及重结晶，因此，DSC图谱往往仅仅出现低熔点晶型的熔化吸热峰。在中等升温速率下，DSC图谱则显示两个峰：低熔点晶型熔化吸热峰和高熔点晶型熔化吸热峰；而只有在较低的升温速率下，仪器热滞后效应较弱的情况下，才会出现三个峰：低熔点晶型的熔化峰-重结晶放热峰-高熔点晶体的熔化吸热峰。本技术人员会理解，上述不同DSC图谱所对应的升温速率范围的确定，会因测试品的重量、形态、粒度大小及分布的不同而存在差异(参考文献Giron D.Thermal analysis and calorimetric methods in thecharacterisation of polymorphs and solvates[J].Thermochimica Acta,1995,248:1-59.)。
“热重分析(TGA)”是测定化合物的热稳定性的常见方法。TGA图谱例如可在Mettler Toledo TGA1仪器上测量。TGA的误差可以为约±0.5质量％以内。术语“基本相同”意指将这种误差变化考虑在内。示例性的测试条件为温度范围35℃～500℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气(99.99％)。
术语“预防”是指预防性给药以降低疾病或症状发作的可能性或延迟该疾病或症状的发作。
术语“治疗”目的是减轻或清除所针对的疾病状态或病症。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
术语“室温”是指20℃±5℃。
除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。
本发明取得了如下的至少一项有益效果：
(1)本发明式I所示化合物及其盐的多晶型物具有优良的理化性质，例如溶解度、形貌、光稳定性、耐高湿性、热稳定性、低引湿性或无引湿性、流动性等；
(2)本发明式I所示化合物及其盐的多晶型物能选择性抑制腺苷A2a受体，可作为优良的腺苷A2a受体拮抗剂使用，对于与拮抗腺苷A2a受体相关的疾病(例如肿瘤)具有良好的预防或治疗效果；
(3)本发明式I所示化合物及其盐的多晶型物在体内的暴露量高、半衰期长，具有良好的药代动力学性质。
(4)本发明式I所示化合物及其盐的多晶型物的制备方法简单，适于推广应用。
附图说明
图1为化合物I晶型I的XRPD图谱；
图2为化合物I晶型I的DSC图谱；
图3为化合物I晶型I的TGA图谱；
图4为化合物I晶型II的XRPD图谱；
图5为化合物I晶型II的DSC图谱；
图6为化合物I晶型II的TGA图谱；
图7为化合物I晶型IV的XRPD图谱；
图8为化合物I晶型IV的DSC图谱；
图9为化合物I晶型IV的TGA图谱；
图10为化合物I晶型VI的XRPD图谱；
图11为化合物I晶型VI的DSC图谱；
图12为化合物I晶型VI的TGA图谱；
图13为化合物I晶型I的PLM照片；
图14为化合物I晶型II的PLM照片；
图15为化合物I晶型IV的PLM图；
图16为化合物I晶型VI的引湿性DVS图谱；
图17为化合物I晶型VI的PLM照片；
图18为化合物I富马酸盐晶型的XRPD图谱；
图19为化合物I富马酸盐晶型的DSC图谱；
图20为化合物I富马酸盐晶型的TGA图谱；
图21为化合物I富马酸盐晶型的DVS图谱；
图22为化合物I富马酸盐晶型的PLM照片；
图23为化合物I对甲苯磺酸盐晶型的XRPD图谱；
图24为化合物I对甲苯磺酸盐晶型的DSC图谱；
图25为化合物I对甲苯磺酸盐晶型的TGA图谱；
图26为化合物I对甲苯磺酸盐晶型的DVS图谱；
图27为化合物I对甲苯磺酸盐晶型的PLM照片；
图28为化合物I苯甲酸盐晶型的XRPD图谱；
图29为化合物I苯甲酸盐晶型的DSC图谱；
图30为化合物I苯甲酸盐晶型的TGA图谱；
图31为化合物I苯甲酸盐晶型的DVS图谱；
图32为化合物I苯甲酸盐晶型的PLM照片；
图33为化合物I无定型的XRPD图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1晶型I的制备
化合物I无定型的制备：取400mg化合物I加入40mL丙酮溶解澄清，40℃水浴浓缩至干，获得化合物I无定型。采用X’Pert3 X-射线粉末衍射分析仪测定化合物I无定型的XRPD图谱，如图33所示，该仪器的操作参数：采用Cu-Kα照射，扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
晶型I晶种的制备：将20mg化合物I无定型在0.5ml丙酮溶剂中，室温摇床震荡48h，分离出晶型I晶种。
方法一：称取100mg化合物I无定型至2mL离心管中，加入1mL丙酮溶解澄清，然后加1mg晶型I晶种，先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，按此程序循环反复共进行48h，之后以7000rpm转速离心3分钟，固液分离，固相物25℃真空烘干，得到晶型I。
方法二：称取85g化合物I无定型至1L玻璃瓶中，加入500mL四氢呋喃(THF)45℃溶解澄清，降至室温，然后加0.85g晶型I晶种，滴加500mL甲基叔丁基醚(MTBE)，抽滤，25℃真空烘干，得到晶型I。
(1)X-射线粉末衍射：采用X’Pert3 X-射线粉末衍射分析仪测定晶型I的XRPD图谱，如图1所示，该仪器的操作参数：采用Cu-Kα照射，扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
晶型I的XRPD图谱包括表1中衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°。
表1
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 5.79 | 27.84 | 26.21 | 2.58 |
| 9.25 | 34.35 | 26.81 | 8.33 |
| 10.81 | 29.76 | 26.98 | 9.70 |
| 11.69 | 3.71 | 27.34 | 4.53 |
| 13.27 | 12.79 | 28.05 | 5.80 |
| 13.38 | 9.13 | 28.23 | 12.43 |
| 13.95 | 4.81 | 28.37 | 9.49 |
| 14.75 | 10.92 | 29.37 | 9.34 |
| 15.23 | 12.04 | 29.90 | 2.75 |
| 16.09 | 1.09 | 30.67 | 2.34 |
| 17.98 | 16.36 | 31.03 | 1.62 |
| 18.25 | 1.59 | 31.57 | 3.71 |
| 18.67 | 35.52 | 32.18 | 2.05 |
| 19.45 | 11.01 | 32.86 | 2.18 |
| 19.74 | 53.53 | 33.62 | 2.76 |
| 20.24 | 100.00 | 33.95 | 1.63 |
| 20.88 | 14.58 | 34.28 | 1.77 |
| 21.83 | 8.55 | 35.52 | 3.83 |
| 22.41 | 5.68 | 36.77 | 4.89 |
| 23.54 | 3.14 | 37.50 | 1.31 |
| 24.55 | 69.68 | 37.92 | 1.10 |
| 25.20 | 15.21 | 38.39 | 1.51 |
| 25.63 | 8.56 | 39.26 | 1.41 |
| 25.84 | 38.90 |
(2)差示扫描量热法(DSC)分析：采用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定，升温速率10K/min；晶型I的DSC分析结果如图2所示，包括起始温度和峰值温度分别为171.58℃和174.16℃的特征峰。
(3)热重分析(TGA)：采用Mettler Toledo TGA1热重分析仪测定，温度范围35-500℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气(99.99％)；晶型I的TGA分析结果如图3所示。
(4)采用偏光显微镜(PLM)观察晶型I，照片如图13所示。
实施例2晶型II的制备
方法一：称取100mg化合物I无定型至5mL离心管中，加入2mL无水甲醇，再缓慢加入2mL纯化水作为反溶剂，先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，按此程序循环反复共进行48h，之后以7000rpm转速离心3分钟，固液分离，固液分离，固相物25℃真空烘干，得到晶型II。
方法二：称取10mg晶型I加入1ml甲醇溶解澄清，溶剂在室温下全部挥发，分离固体并在25℃真空烘干，得到晶型II。
方法三：称取10mg晶型I加入1ml乙醇溶解澄清，全部溶剂在室温下挥发，分离固体并在25℃真空烘干，得到晶型II。
方法四：称取10mg晶型I加入1ml乙酸乙酯溶解澄清，全部溶剂在室温下挥发，分离固体并在25℃真空烘干，得到晶型II。
(1)X-射线粉末衍射：采用X’Pert3 X-射线粉末衍射分析仪测定晶型II的XRPD图谱，如图4所示，该仪器的操作参数：采用Cu-Kα照射，扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
晶型II的XRPD图谱包括表2中衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°。
表2
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 6.87 | 4.23 | 24.90 | 4.04 |
| 7.42 | 36.41 | 25.66 | 13.37 |
| 8.19 | 20.85 | 25.86 | 65.97 |
| 10.12 | 1.80 | 26.28 | 12.91 |
| 13.54 | 52.75 | 26.60 | 21.08 |
| 14.34 | 13.47 | 26.95 | 9.00 |
| 14.98 | 64.27 | 27.39 | 4.92 |
| 15.38 | 12.67 | 27.73 | 15.89 |
| 15.73 | 14.74 | 28.00 | 6.24 |
| 16.54 | 3.23 | 28.77 | 12.76 |
| 17.24 | 16.77 | 29.68 | 3.35 |
| 17.99 | 6.36 | 30.24 | 13.47 |
| 18.26 | 13.50 | 30.70 | 3.81 |
| 18.90 | 29.51 | 31.77 | 6.49 |
| 19.13 | 20.01 | 32.53 | 3.20 |
| 19.94 | 7.65 | 32.89 | 4.42 |
| 20.20 | 4.68 | 33.51 | 8.06 |
| 20.49 | 19.23 | 34.37 | 2.52 |
| 20.83 | 100.00 | 34.95 | 3.63 |
| 22.25 | 43.79 | 36.36 | 1.31 |
| 22.96 | 75.59 | 37.47 | 5.57 |
| 23.68 | 53.13 | 38.31 | 2.61 |
| 24.31 | 5.80 | 38.81 | 1.35 |
(2)差示扫描量热法(DSC)分析：采用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定，升温速率10K/min；晶型II的DSC分析结果如图5所示，包括一个起始温度和峰值温度分别为104.2℃和117.58℃的特征峰、和另一个起始温度和峰值温度分别为175.86℃和178.58℃的特征峰。
(3)热重分析(TGA)：采用Mettler Toledo TGA1热重分析仪测定，温度范围35-500℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气(99.99％)；晶型II的TGA分析结果如图6所示。
(4)采用偏光显微镜观察晶型II，照片如图14所示。
实施例3晶型IV的制备
方法一：称取20mg化合物I无定型样品，加入0.5mL的乙醇-MTBE混合溶剂(体积比1:4)，在室温下打浆24h，抽滤，固体25℃真空烘干，得到晶型Ⅳ。
方法二：称取100mg化合物I无定型加入2mL离心管中，加入0.8mLTHF溶解澄清，缓慢加入1mL MTBE，加入1mg方法一获得的晶型IV作为晶种，先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，按此程序循环反复共进行48h，以7000rpm转速离心3分钟，固液分离，固相物25℃真空烘干，得到晶型Ⅳ。
(1)X-射线粉末衍射：采用X’Pert3 X-射线粉末衍射分析仪测定晶型Ⅳ的XRPD图谱，如图7所示，该仪器的操作参数：采用Cu-Kα照射，扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
晶型Ⅳ的XRPD图谱包括表3中衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°。
表3
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 4.47 | 3.12 | 25.96 | 32.20 |
| 11.82 | 8.11 | 26.24 | 11.90 |
| 12.85 | 6.33 | 26.53 | 13.84 |
| 13.51 | 19.29 | 27.08 | 24.28 |
| 13.76 | 6.20 | 27.47 | 5.33 |
| 14.22 | 1.92 | 27.79 | 5.35 |
| 14.47 | 5.18 | 27.92 | 4.27 |
| 15.55 | 12.59 | 29.04 | 6.44 |
| 15.92 | 6.99 | 29.36 | 2.23 |
| 16.70 | 2.33 | 29.65 | 3.87 |
| 17.44 | 22.27 | 30.21 | 12.11 |
| 17.84 | 23.18 | 30.74 | 0.95 |
| 18.51 | 100.00 | 31.31 | 2.40 |
| 19.02 | 51.84 | 31.48 | 4.41 |
| 19.72 | 15.08 | 31.95 | 10.03 |
| 21.16 | 1.24 | 32.89 | 1.21 |
| 22.02 | 39.74 | 33.70 | 2.08 |
| 22.50 | 42.25 | 34.07 | 1.33 |
| 23.09 | 17.32 | 34.35 | 2.03 |
| 23.46 | 9.39 | 34.63 | 1.35 |
| 24.57 | 8.04 | 34.93 | 1.47 |
| 24.93 | 1.73 | 35.44 | 0.68 |
| 25.34 | 2.22 | 35.90 | 1.14 |
(2)差示扫描量热法(DSC)分析：采用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定，升温速率10K/min；晶型Ⅳ的DSC分析结果如图8所示，包括起始温度和峰值温度分别为176.61℃和178.73℃的特征峰。
(3)热重分析(TGA)：采用Mettler Toledo TGA1热重分析仪测定，温度范围35-500℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气(99.99％)；晶型Ⅳ的TGA分析结果如图9所示。
(4)采用偏光显微镜观察晶型Ⅳ，照片如图15所示。
实施例4晶型VI的制备
称取50mg化合物I无定型加入2mL离心管中，加入0.5mL乙腈，先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，按此程序循环反复共进行48h，以7000rpm转速离心3分钟，固液分离，固体25℃真空烘干，得到晶型Ⅵ。
(1)X-射线粉末衍射：采用X’Pert3 X-射线粉末衍射分析仪测定晶型Ⅵ的XRPD图谱，如图10所示，该仪器的操作参数：采用Cu-Kα照射，扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
晶型Ⅵ的XRPD图谱包括表4中衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°。
表4
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 5.06 | 9.57 | 21.34 | 14.98 |
| 8.31 | 28.36 | 22.29 | 22.28 |
| 8.84 | 3.77 | 22.86 | 14.26 |
| 10.21 | 2.87 | 23.32 | 17.74 |
| 11.79 | 62.48 | 23.95 | 12.22 |
| 12.17 | 44.64 | 24.28 | 16.60 |
| 13.21 | 43.49 | 25.60 | 28.33 |
| 14.17 | 55.76 | 28.26 | 20.16 |
| 15.37 | 4.98 | 28.64 | 24.03 |
| 16.16 | 6.01 | 29.31 | 5.03 |
| 16.75 | 22.73 | 31.03 | 5.75 |
| 17.28 | 18.51 | 32.05 | 16.14 |
| 17.98 | 100.00 | 32.88 | 3.99 |
| 19.04 | 13.08 | 33.54 | 5.32 |
| 19.83 | 36.78 | 33.98 | 7.43 |
| 20.59 | 38.13 | 36.24 | 1.82 |
| 20.91 | 93.40 | 37.51 | 2.96 |
(2)差示扫描量热法(DSC)分析：采用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定，升温速率10K/min；晶型Ⅵ的DSC分析结果如图11所示，包括起始温度和峰值温度分别为174.96℃和178.23℃的特征峰。
(3)热重分析(TGA)：采用Mettler Toledo TGA1热重分析仪测定，温度范围35-500℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气(99.99％)；晶型Ⅵ的TGA分析结果如图12所示。
(4)采用偏光显微镜观察晶型Ⅵ，照片如图17所示。
(5)采用动态水分吸附仪(DVS)检测晶型VI，DVS图谱如图16所示；晶型VI在80％相对湿度条件下的吸湿增重约0.12％，表明晶型VI几乎无引湿性。
实施例5化合物I富马酸盐晶型的制备
向10mL离心管中加入5mL丙酮，再加入100mg化合物I无定型和1.2摩尔当量的富马酸，25℃下搅拌72h，体系溶解澄清后析出，过滤，洗涤固体，洗涤后25℃下真空干燥14～16h，得到化合物I富马酸盐晶型。
(1)X-射线粉末衍射：采用X’Pert3 X-射线粉末衍射分析仪测定化合物I富马酸盐晶型的XRPD图谱，如图18所示，该仪器的操作参数：采用Cu-Kα照射，扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
化合物I富马酸盐晶型的XRPD图谱包括表5中衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°。
表5
(2)差示扫描量热法(DSC)分析：采用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定，升温速率10K/min；化合物I富马酸盐晶型的DSC分析结果如图19所示，包括起始温度和峰值温度分别为177.74℃和180.89℃的特征峰。
(3)热重分析(TGA)：采用Mettler Toledo TGA1热重分析仪测定，温度范围35-500℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气(99.99％)；化合物I富马酸盐晶型的TGA分析结果如图20所示。
(4)采用动态水分吸附仪(DVS)检测化合物I富马酸盐晶型，DVS图谱如图21所示；化合物I富马酸盐晶型在80％相对湿度条件下的吸湿增重0.045％，表明该晶型几乎无引湿性。
(5)采用偏光显微镜观察化合物I富马酸盐晶型，照片如图22所示；化合物I富马酸盐晶型为棒状晶型。
实施例6化合物I对甲苯磺酸盐晶型的制备
方法一：向10mL离心管中加入5mL乙酸乙酯，加入100mg化合物I无定型和1.2摩尔当量的对甲苯磺酸(TSOH)，在25℃下搅拌72h，过滤，洗涤固体，然后在25℃下真空干燥14～16h，得到化合物I对甲苯磺酸盐晶型。
方法二：向10mL玻璃瓶中加入200mg化合物I无定型，加入2mL丙酮在40℃溶解澄清，得到化合物I溶液；取100mg对甲苯磺酸加入1mL丙酮室温溶清，得到酸溶液；在40℃下将酸溶液滴入化合物I溶液中并搅拌，搅拌3min后析出，搅拌30min后降温至25℃，过滤，洗涤固体，在25℃下真空干燥14～16h，得到化合物I对甲苯磺酸盐晶型。
(1)X-射线粉末衍射：采用X’Pert3 X-射线粉末衍射分析仪测定化合物I对甲苯磺酸盐晶型的XRPD图谱，如图23所示，该仪器的操作参数：采用Cu-Kα照射，扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
化合物I对甲苯磺酸盐晶型的XRPD图谱包括表6中衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°。
表6
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 4.26 | 28.19 | 23.40 | 19.22 |
| 8.34 | 44.81 | 23.96 | 15.84 |
| 10.72 | 50.77 | 24.56 | 13.40 |
| 11.23 | 2.54n | 24.88 | 4.64 |
| 12.33 | 50.10 | 25.40 | 25.08 |
| 15.07 | 9.78 | 25.61 | 32.50 |
| 15.49 | 100.00 | 26.22 | 4.12 |
| 16.04 | 69.78 | 26.72 | 4.01 |
| 16.16 | 46.67 | 27.17 | 11.30 |
| 16.49 | 28.00 | 27.74 | 16.50 |
| 17.09 | 75.85 | 28.23 | 11.34 |
| 17.63 | 80.29 | 29.42 | 3.65 |
| 18.63 | 27.79 | 30.38 | 6.19 |
| 19.12 | 7.54 | 31.67 | 3.87 |
| 19.62 | 94.59 | 32.15 | 5.65 |
| 20.16 | 14.43 | 32.46 | 7.80 |
| 20.44 | 6.02 | 33.32 | 4.96 |
| 21.24 | 9.86 | 34.00 | 4.62 |
| 21.44 | 17.57 | 34.72 | 3.61 |
| 21.68 | 25.55 | 35.90 | 3.11 |
| 22.21 | 15.50 | 37.06 | 2.64 |
| 22.66 | 11.21 | 37.63 | 4.49 |
| 23.07 | 37.48 | 38.88 | 1.89 |
(2)差示扫描量热法(DSC)分析：采用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定，升温速率10K/min；化合物I对甲苯磺酸盐晶型的DSC分析结果如图24所示，包括起始温度和峰值温度分别为166.69℃和169.85℃的特征峰。
(3)热重分析(TGA)：采用Mettler Toledo TGA1热重分析仪测定，温度范围35-500℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气(99.99％)；化合物I对甲苯磺酸盐晶型的TGA分析结果如图25所示。
(4)采用动态水分吸附仪(DVS)检测化合物I对甲苯磺酸盐晶型，DVS图谱如图26所示；化合物I对甲苯磺酸盐晶型在80％相对湿度条件下的吸湿增重约1.135％。
(5)采用偏光显微镜观察化合物I对甲苯磺酸盐晶型，照片如图27所示；化合物I对甲苯磺酸盐晶型为针状晶型。
实施例7化合物I苯甲酸盐晶型的制备
方法一：向2mL离心管中加入100mg化合物I无定型，加入300μL丙酮，得到化合物I溶液；取32mg苯甲酸加入500μL丙酮在室温下溶解澄清，得到酸溶液；将酸溶液加入化合物I溶液中，体系未溶解澄清，先在40℃振摇2h，再在10℃振摇2h，按此程序循环反复共进行48h，过滤，洗涤固体，然后在25℃下真空干燥14～16h，得到化合物I苯甲酸盐晶型。
方法二：向25mL玻璃瓶中加入500mg化合物I无定型和157mg苯甲酸，加入6mL丙酮在50℃溶解澄清，降温至25℃，加1％w/w方法一获得的化合物I苯甲酸盐晶型作为晶种析出，搅拌2h，过滤，洗涤固体，在25℃下真空干燥14～16h，得到化合物I苯甲酸盐晶型。
(1)X-射线粉末衍射：采用X’Pert3 X-射线粉末衍射分析仪测定化合物I苯甲酸盐晶型的XRPD图谱，如图28所示，该仪器的操作参数：采用Cu-Kα照射，扫描范围在2θ区间为3.5°至40°。
化合物I苯甲酸盐晶型的XRPD图谱包括表7中衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°。
表7
| 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ | 2θ(°)±0.2° | 峰强度％ |
| 4.55 | 2.32 | 22.51 | 13.27 |
| 9.19 | 14.94 | 22.80 | 26.61 |
| 9.36 | 7.70 | 22.99 | 8.68 |
| 10.16 | 61.96 | 23.76 | 50.81 |
| 11.40 | 10.19 | 24.04 | 27.14 |
| 12.94 | 8.76 | 24.51 | 52.84 |
| 13.44 | 77.47 | 24.91 | 39.44 |
| 13.65 | 26.00 | 25.21 | 57.81 |
| 14.50 | 40.90 | 25.70 | 42.43 |
| 14.71 | 0.93 | 26.13 | 19.80 |
| 15.13 | 13.42 | 26.84 | 59.10 |
| 15.74 | 84.80 | 26.97 | 49.86 |
| 16.58 | 100.00 | 27.45 | 28.68 |
| 17.22 | 20.21 | 27.76 | 11.07 |
| 17.77 | 11.75 | 28.50 | 15.69 |
| 18.25 | 36.45 | 28.70 | 10.19 |
| 18.58 | 65.52 | 29.72 | 5.72 |
| 18.88 | 19.21 | 30.05 | 5.29 |
| 19.38 | 4.49 | 30.49 | 7.99 |
| 19.55 | 22.20 | 32.21 | 6.27 |
| 19.94 | 3.00 | 33.00 | 7.70 |
| 20.42 | 23.63 | 33.36 | 8.04 |
| 20.66 | 9.96 | 34.01 | 9.81 |
| 21.13 | 39.47 | 37.73 | 12.73 |
| 21.33 | 76.72 | 38.69 | 8.59 |
(2)差示扫描量热法(DSC)分析：采用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定，升温速率10K/min；化合物I苯甲酸盐晶型的DSC分析结果如图29所示，包括起始温度和峰值温度分别为161.87℃和164.38℃的特征峰。
(3)热重分析(TGA)：采用Mettler Toledo TGA1热重分析仪测定，温度范围35-500℃，升温速率10K/min，吹扫气为氮气(99.99％)；化合物I苯甲酸盐晶型的TGA分析结果如图30所示。
(4)采用动态水分吸附仪(DVS)检测化合物I苯甲酸盐晶型，DVS图谱如图31所示；化合物I苯甲酸盐晶型在80％相对湿度条件下的吸湿增重约0.033％，无引湿性。
(5)采用偏光显微镜观察化合物I苯甲酸盐晶型，照片如图32所示；化合物I苯甲酸盐晶型为棒状晶型。
试验例1稳定性评估
将晶型I、晶型II、晶型IV和苯甲酸盐晶型分别在不同条件下放置一段时间进行稳定性考察，通过液相色谱检测各晶型在放置前后的化学纯度，结果见表8。
液相色谱操作条件：色谱柱为Waters XBridge C18，150mm×4.6mm，3.5μm；柱温为30℃；流动相为0.01mol/L甲酸铵溶液(稀氨水调节pH值至8.0)和乙腈；流速为1.0ml/min；进样量为10μl；检测波长为230nm。
表8
由上表可知，四种晶型在各条件下的纯度均无明显变化，说明四种晶型在高温、高湿、光照、光阴条件下的稳定性均较好。
试验例2药代动力学实验
(1)晶型I和晶型IV的小鼠药代动力学实验：
雌性Balb/c小鼠四组，分别灌胃给予10mg/kg晶型I、300mg/kg晶型I、10mg/kg晶型IV、300mg/kg晶型IV，采集给药前0h及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h的血样，采用LC-MS/MS检测血浆中的药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数，结果见表9。
表9
由表9可知，Balb/c雌性小鼠分别灌胃给予晶型IV和晶型I后，在小鼠体循环内达到较高的暴露，表现出良好的药代动力学性质。
(2)晶型IV的食蟹猴药代动力学实验：
雄性食蟹猴，口服给予20mg/kg晶型IV，采集给药前0h及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h的血样，采用LC-MS/MS检测血浆中的药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数，结果见表10。
表10
由表10可知，食蟹猴口服给予20mg/kg的晶型IV后，在食蟹猴体循环内达到较高的暴露和较长的半衰期，表现出良好的药代动力学性质。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.式I所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：5.79±0.2°、9.25±0.2°、10.81±0.2°、18.67±0.2°、19.74±0.2°、20.24±0.2°、24.55±0.2°和25.84±0.2°；
优选地，所述晶型I在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.27±0.2°、14.75±0.2°、15.23±0.2°、17.98±0.2°、20.88±0.2°和25.20±0.2°；
更优选地，所述晶型I在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.95±0.2°、21.83±0.2°、26.98±0.2°和28.23±0.2°；
进一步优选地，所述晶型I在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.69±0.2°、13.38±0.2°、16.09±0.2°、18.25±0.2°、19.45±0.2°、22.41±0.2°、23.54±0.2°、25.63±0.2°、26.21±0.2°、26.81±0.2°、27.34±0.2°、28.05±0.2°、28.37±0.2°、29.37±0.2°、29.90±0.2°、30.67±0.2°、31.03±0.2°、31.57±0.2°、32.18±0.2°、32.86±0.2°、33.62±0.2°、33.95±0.2°、34.28±0.2°、35.52±0.2°、36.77±0.2°、37.50±0.2°、37.92±0.2°、38.39±0.2°和39.26±0.2°；
进一步优选地，所述晶型I的XRPD图谱如图1所示；
优选地，所述晶型I利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为174±5℃的特征峰；更优选地，所述特征峰的起始温度为171±5℃。
2.式I所示化合物的晶型II，其中，所述晶型II在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：7.42±0.2°、8.19±0.2°、13.54±0.2°、14.98±0.2°、20.83±0.2°、22.96±0.2°、23.68±0.2°和25.86±0.2°；
优选地，所述晶型II在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：6.87±0.2°、17.24±0.2°、18.90±0.2°和22.25±0.2°；
更优选地，所述晶型II在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：14.34±0.2°、18.26±0.2°、20.49±0.2°和26.60±0.2°；
进一步优选地，所述晶型II在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：10.12±0.2°、15.38±0.2°、15.73±0.2°、16.54±0.2°、17.99±0.2°、19.13±0.2°、19.94±0.2°、20.20±0.2°、24.31±0.2°、24.90±0.2°、25.66±0.2°、26.28±0.2°、26.95±0.2°、27.39±0.2°、27.73±0.2°、28.00±0.2°、28.77±0.2°、29.68±0.2°、30.24±0.2°、30.70±0.2°、31.77±0.2°、32.53±0.2°、32.89±0.2°、33.51±0.2°、34.37±0.2°、34.95±0.2°、36.36±0.2°、37.47±0.2°、38.31±0.2°和38.81±0.2°；
进一步优选地，所述晶型II的XRPD图谱如图4所示。
3.式I所示化合物的晶型IV，其中，所述晶型IV在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：13.51±0.2°、17.44±0.2°、17.84±0.2°、18.51±0.2°、19.02±0.2°、22.02±0.2°、22.50±0.2°和25.96±0.2°；
优选地，所述晶型IV在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：4.47±0.2°、15.55±0.2°、19.72±0.2°、23.09±0.2°、26.53±0.2°、27.08±0.2°和30.21±0.2°；
更优选地，所述晶型IV在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.82±0.2°、12.85±0.2°、13.76±0.2°、14.22±0.2°、14.47±0.2°、15.92±0.2°、16.70±0.2°、21.16±0.2°、23.46±0.2°、24.57±0.2°、24.93±0.2°、25.34±0.2°、26.24±0.2°、27.47±0.2°、27.79±0.2°、27.92±0.2°、29.04±0.2°、29.36±0.2°、29.65±0.2°、30.74±0.2°、31.31±0.2°、31.48±0.2°、31.95±0.2°、32.89±0.2°、33.70±0.2°、34.07±0.2°、34.35±0.2°、34.63±0.2°、34.93±0.2°、35.44±0.2°和35.90±0.2°；
进一步优选地，晶型IV的XRPD图谱如图7所示；
优选地，所述晶型IV利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为178±5℃的特征峰；更优选地，所述特征峰的起始温度为176±5℃。
4.式I所示化合物的晶型Ⅵ，其中，所述晶型Ⅵ在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：5.06±0.2°、8.31±0.2°、11.79±0.2°、12.17±0.2°、14.17±0.2°、17.98±0.2°、20.91±0.2°和25.60±0.2°；
优选地，所述晶型Ⅵ在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.21±0.2°、19.83±0.2°、20.59±0.2°、22.29±0.2°、28.26±0.2°、28.64±0.2°和32.05±0.2°；
更优选地，所述晶型Ⅵ在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：8.84±0.2°、10.21±0.2°、15.37±0.2°、16.16±0.2°、16.75±0.2°、17.28±0.2°、19.04±0.2°、21.34±0.2°、22.86±0.2°、23.32±0.2°、23.95±0.2°、24.28±0.2°、29.31±0.2°、31.03±0.2°、32.88±0.2°、33.54±0.2°、33.98±0.2°、36.24±0.2°和37.51±0.2°；
进一步优选地，晶型VI的XRPD图谱如图10所示；
优选地，所述晶型Ⅵ利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为178±5℃的特征峰；更优选地，所述特征峰的起始温度为174±5℃。
5.式I所示化合物的富马酸盐，其中，所述式I所示化合物的富马酸盐是式I所示化合物的半富马酸盐；
优选地，式I所示化合物的富马酸盐以晶体结构存在，并且，式I所示化合物的富马酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：7.16±0.2°、13.66±0.2°、14.60±0.2°、15.09±0.2°、16.61±0.2°、19.06±0.2°、21.74±0.2°、23.48±0.2°、24.03±0.2°、24.42±0.2°、25.06±0.2°、26.09±0.2°和27.98±0.2°；
更优选地，所述富马酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：7.46±0.2°、9.09±0.2°、12.14±0.2°、14.75±0.2°、16.18±0.2°、17.78±0.2°、18.16±0.2°、18.55±0.2°、18.75±0.2°、21.94±0.2°、22.16±0.2°、22.67±0.2°、23.29±0.2°、26.27±0.2°、27.36±0.2°、27.68±0.2°、29.51±0.2°、30.03±0.2°、31.14±0.2°、31.50±0.2°、31.89±0.2°、32.38±0.2°、33.04±0.2°、34.05±0.2°、34.80±0.2°、35.07±0.2°、36.11±0.2°、36.48±0.2°、36.88±0.2°、37.24±0.2°、38.17±0.2°、38.76±0.2°和39.11±0.2°；
进一步优选地，所述富马酸盐晶型的XRPD图谱如图18所示；
更优选地，所述富马酸盐晶型利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为180±5℃的特征峰；进一步优选地，所述特征峰的起始温度为177±5℃。
6.式I所示化合物的对甲苯磺酸盐，
优选地，式I所示化合物的对甲苯磺酸盐以晶体结构存在，并且，式I所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：4.26±0.2°、8.34±0.2°、10.72±0.2°、12.33±0.2°、15.49±0.2°、16.04±0.2°、16.16±0.2°、16.49±0.2°、17.09±0.2°、17.63±0.2°、18.63±0.2°、19.62±0.2°、21.68±0.2°、23.07±0.2°、25.40±0.2°和25.61±0.2°；
更优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.23±0.2°、15.07±0.2°、19.12±0.2°、20.16±0.2°、20.44±0.2°、21.24±0.2°、21.44±0.2°、22.21±0.2°、22.66±0.2°、23.40±0.2°、23.96±0.2°、24.56±0.2°、24.88±0.2°、26.22±0.2°、26.72±0.2°、27.17±0.2°、27.74±0.2°、28.23±0.2°、29.42±0.2°、30.38±0.2°、31.67±0.2°、32.15±0.2°、32.46±0.2°、33.32±0.2°、34.00±0.2°、34.72±0.2°、35.90±0.2°、37.06±0.2°、37.63±0.2°和38.88±0.2°；
进一步优选地，对甲苯磺酸盐晶型的XRPD图谱如图23所示；
更优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为169±5℃的特征峰；进一步优选地，所述特征峰的起始温度为166±5℃。
7.式I所示化合物的苯甲酸盐，
优选地，式I所示化合物的苯甲酸盐以晶体结构存在，并且，式I所示化合物的苯甲酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：9.19±0.2°、10.16±0.2°、13.44±0.2°、13.65±0.2°、14.50±0.2°、15.74±0.2°、16.58±0.2°、17.22±0.2°、18.25±0.2°、18.58±0.2°、19.55±0.2°、21.33±0.2°、23.76±0.2°、24.51±0.2°、25.21±0.2°和26.84±0.2°；
更优选地，所述苯甲酸盐晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：4.55±0.2°、9.36±0.2°、11.40±0.2°、12.94±0.2°、14.71±0.2°、15.13±0.2°、17.77±0.2°、18.88±0.2°、19.38±0.2°、19.94±0.2°、20.42±0.2°、20.66±0.2°、21.13±0.2°、22.51±0.2°、22.80±0.2°、22.99±0.2°、24.04±0.2°、24.91±0.2°、25.70±0.2°、26.13±0.2°、26.97±0.2°、27.45±0.2°、27.76±0.2°、28.50±0.2°、28.70±0.2°、29.72±0.2°、30.05±0.2°、30.49±0.2°、32.21±0.2°、33.00±0.2°、33.36±0.2°、34.01±0.2°、37.73±0.2°和38.69±0.2°；
进一步优选地，苯甲酸盐晶型的XRPD图谱如图28所示；
更优选地，所述苯甲酸盐晶型利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为164±5℃的特征峰；进一步优选地，所述特征峰的起始温度为161±5℃。
8.一种药物组合物，其包含选自权利要求1所述的晶型I、权利要求2所述的晶型II、权利要求3所述的晶型Ⅳ、权利要求4所述的晶型Ⅵ、权利要求5所述的富马酸盐、权利要求6所述的对甲苯磺酸盐以及权利要求7所述的苯甲酸盐中的至少一种，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.权利要求1所述的晶型I、权利要求2所述的晶型II、权利要求3所述的晶型Ⅳ、权利要求4所述的晶型Ⅵ、权利要求5所述的富马酸盐、权利要求6所述的对甲苯磺酸盐、权利要求7所述的苯甲酸盐或权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与拮抗腺苷A2a受体相关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述与拮抗腺苷A2a受体相关的疾病为肿瘤，优选为选自黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、腹膜癌和软组织肉瘤。
Priority Applications (1)
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