MX2012014828A - Cristal de compuesto de amida. - Google Patents

Cristal de compuesto de amida.

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Abstract

Se describe un cristal de clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-me tiIpropil)-N-[(3 S, 5 R) -5- (morfoiln-4-iicarbonil)piperidin-3-il ]-1H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene excelente actividad inhibitoria de renina que es útil como un conservador u otro agente terapéutico para tipos de disfunción de órganos y similares, que se derivan de alta presión sanguínea e hipertensión. El cristal de clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2 - metil propi 1) -N-[(3S , 5R) -5- (morfolin-4-ilcarbonhl) piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida tiene un patrón de difracción de rayos-X de polvo, en donde el espaciamiento de celosía (d) del patrón de difracción de rayos-X de polvo, tiene picos característicos que aparecen en los alrededores de 26.43 ± 0.2, 7.62 ± 0.2 y 4.32 ± 0.2 angstroms.

Description

CRISTAL DE COMPUESTO DE AMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un cristal de un compuesto de amida que tiene actividad inhibidora de renina superior y es útil como un agente profiláctico o terapéutico de hipertensión o diversos trastornos de los órganos causados por hipertensión y similares.
Antecedentes de la Invención El documento de patente 1 (WO 2009/154300) describe clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida, el cual tiene una acción inhibidora de renina y es útil como un agente profiláctico o terapéutico para hipertensión o diversos trastornos de los órganos originados por hipertensión y similares.
Lista de Documento Documento de Patente Documento de Patente 1: WO 2009/154300 Breve Descripción de la Invención Problemas que serán Resueltos a través de la Invención Existe la demanda de un agente profiláctico o terapéutico para hipertensión o diversos trastornos de los órganos originados por hipertensión, en donde el agente tenga efectividad y seguridad superiores. La presente invención tiene por objeto proporcionar un cristal novedoso de clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida, el cual sea útil como un agente profiláctico o terapéutico para hipertensión o diversos trastornos de los órganos originados por hipertensión.
Medios para Resolver los Problemas Los inventores de la presente invención han llevado a cabo una búsqueda intensa y tuvieron éxito al proporcionar clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida como un cristal estable que tiene baja higroscopicidad y alto punto de fusión. Los inventores de la presente invención han descubierto que el cristal es lo suficientemente satisfactorio como un medicamento, y completan la presente invención con base en estos descubrimientos.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a (1) un cristal de clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que muestra picos característicos en espaciamientos interplanos (d) de alrededor de 26.43±0.2, 7.62±0.2 y 4.32±0.2 angstroms (en lo sucesivo algunos veces será abreviado como el cristal de la presente invención), (2) un cristal del clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]- 1 H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que muestra picos característicos en espacios interplanos (d) de alrededor de 26.43 + 0.2, 7.62 + 0.2, 4.32 + 0.2, 3.08±0.2, 2.59±0.2 y 2.33±0.2 angstroms (en lo sucesivo algunas veces será abreviado como el "cristal tipo B"), (3) un medicamento que comprende el cristal de los (1) o (2) antes mencionados, (4) el medicamento del (3) antes mencionado, el cual es un inhibidor de renina, (5) el medicamento del (3) antes mencionado, el cual es un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad circulatoria, (6) el medicamento del (3) antes mencionado, el cual es un agente profiláctico o terapéutico para hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos originados por hipertensión, (7) el medicamento del (3) antes mencionado, el cual es un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad renal, (8) un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad circulatoria en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva del cristal de los (1) o (2) antes mencionados al mamífero, (9) un método para la profilaxis o el tratamiento de hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos originados por hipertensión en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva del cristal de los (1) o (2) antes mencionados al mamífero, (10) un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad renal en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva del cristal de los (1) o (2) antes mencionados al mamífero, (11) el uso del cristal de los (1) o (2) antes mencionados, para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad circulatoria, (12) el uso del cristal de los (1) o (2) antes mencionados para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos originados por hipertensión, (13) el uso del cristal de los (1) o (2) antes mencionados para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad renal, (14) el cristal de los (1) o (2) antes mencionados para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad ci rcu latoria, (15) el cristal de los (1) o (2) antes mencionados para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de hipertensión y/o varios trastornos de los órganos originados por hipertensión, (16) el cristal de los (1) o (2) antes mencionados para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad renal, y similares.
Efecto de la Invención El cristal de la presente invención (por ejemplo, el cristal tipo B antes mencionado), es útil como un producto farmacéutico, ya que tiene acción inhibidora de renina superior, acción hipotensiva y/o acción de protección a los órganos contra diversos trastornos de los órganos originados por hipertensión y similares, y baja toxicidad.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo del cristal tipo B del Ejemplo 6.
La figura 2, muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo del cristal tipo A del Ejemplo de Referencia 3.
Descripción Detallada de la Invención El cristal de la presente invención puede ser un cristal de hidrato, un cristal sin hidrato, un cristal de solvato además de hidrato o un cristal sin solvato de clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida (en lo sucesivo algunas veces será abreviado como el "compuesto de amida").
Los ejemplos del "hidrato" incluyen 0.5 hidrato a 5 hidrato. Entre éstos, son preferibles 0.5 hidrato, 1.0 hidrato, 1.5 hidrato, 2.0 hidrato y 2.5 hidrato. Particularmente son preferidos 0.5 hidrato, 1.0 hidrato y 1.5 hidrato.
El cristal de la presente invención puede ser una forma deuterada.
El cristal de la presente invención puede ser etiquetado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 25l, etc.).
Los ejemplos del cristal de solvato del compuesto de amida, incluyen cristales de solvato de alcohol tales como cristal de solvato de metanol, cristal de solvato de etanol y similares (preferentemente cristal de solvato de Ci_6 alcohol), cristales de hidrato de solvato orgánicos impregnados con agua y solvente orgánico (por ejemplo, cristales de hidrato de solvato de alcohol tales como cristales de hidrato de metanol, cristales de hidrato de etanol, etc., preferentemente cristales de hidrato de Ci-6 alcohol) y similares.
El cristal de la presente invención puede producirse mediante transición de cristal de un compuesto de amida amorfo u otro cristal del compuesto de amida. La transición del cristal es un fenómeno en donde una estructura de cristal cambia cuando la temperatura o presión excede un cierto nivel.
Los ejemplos del método de transición de cristal incluyen, métodos conocidos per se, por ejemplo, cristalización a partir de una solución (por ejemplo, un método de concentración, un método de enfriado lento, un método de reacción (método de difusión, método de electrólisis), un método de crecimiento hidrotérmico, un método de agente de fusión), cristalización a partir de vapor (por ejemplo, un método de gasificación (método de tubo sellado, método de corriente de gas), un método de reacción de fase de gas, un método de transportación química), cristalización a partir de derretimiento (por ejemplo, un método de congelación normal (método de levantamiento, método de gradiente de temperatura, método de Bridgman), un método de derretimiento en zona (método de nivelado de zona, método de zona de flotación), un método de crecimiento especial (método VLS, método epitaxi de fase líquida), un método de corriente de neblina (en donde se disuelve un cristal en un solvente, y después de la filtración, el solvente es evaporado bajo condiciones atmosféricas), método de pasta (en el cual se agrega un cristal a un solvente, de modo que el sólido en exceso permanezca en el mismo para proporcionar una suspensión, la suspensión se agita a temperatura ambiente o bajo calentamiento o bajo enfriamiento, y el sólido se recolecta mediante filtración), y métodos tales como secado bajo presión reducida, molido, pulverización, presurización y similares.
Para obtener el cristal de la presente invención, es particularmente preferido un método de pasta de entre los métodos antes mencionados. Particularmente, es preferible un método en el que se agrega un cristal de un compuesto de amida a un solvente, de modo que permanezca un sólido en exceso para proporcionar una suspensión, agitar la suspensión y recolectar el sólido mediante filtración. Los solventes que serán utilizados incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, hexano, heptano, ciclohexano, etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, etc.), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, etc.), amidas de ácido (por ejemplo, N , N-dimetilformamida, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, etc.), agua y similares. Estos solventes pueden ser utilizados en forma individual o en una mezcla de dos o más tipos en una proporción adecuada (por ejemplo, 1:1 a 1:100). Se prefieren alcoholes (por ejemplo, 2-propanol etc.), cetonas (cetona de metil etilo, etc.) y ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, etc.), y son más preferidas las cetonas (por ejemplo, cetona de metil etilo, etc.).
La cantidad de solvente que será utilizada generalmente es de aproximadamente 5 mL hasta aproximadamente 65 mL, preferentemente de aproximadamente 5 mL hasta aproximadamente 25 mL, en forma relativa a un cristal (1 g) de un compuesto de amida.
La suspensión se agita preferentemente a temperatura ambiente o a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 60°C, más preferentemente de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 60°C. En esta especificación, la temperatura ambiente significa de aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 30°C. El tiempo de agitación de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 60°C, generalmente es de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 4 horas, preferentemente de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 4 horas. La temperatura de enfriamiento es temperatura ambiente. El tiempo de agitación bajo enfriamiento generalmente es de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 horas. Los cristales en una suspensión pueden ser aislados a través de un método conocido per se, tal como filtración y similares. La temperatura de filtración es temperatura ambiente, preferentemente de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C.
Como alternativa, se puede emplear el método de agitar la suspensión a una temperatura de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10°C, y posteriormente recolectar los cristales mediante filtración a una temperatura de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 10°C.
Se puede obtener el cristal de la presente invención secando los cristales obtenidos a través de un método conocido per se. El secado se puede llevar a cabo bajo presión reducida o mediante ventilación. La temperatura de secado es preferentemente no mayor aproximadamente a 60°C, más preferentemente de aproximadamente 45°C hasta aproximadamente 55°C.
Los cristales además del cristal de la presente invención pueden ser producidos por ejemplo, a través del método descrito en la Publicación Internacional WO 2009/154300, o un método análogo al mismo. El cristal del compuesto de amida descrito en la Publicación Internacional WO 2009/154300 es llamado el cristal tipo A.
Para analizar el cristal obtenido, comúnmente se emplea el método de análisis cristalográfico de difracción de rayos X. Además, también se puede determinar la orientación de cristal a través de un método mecánico, un método óptico (por ejemplo, espectro de FT-Raman, espectro RMN de estado sólido, etc.), y similares.
El pico del espectro obtenido a través del método de análisis antes mencionado, contiene de manera inevitable por su naturaleza, un cierto error de medición. Un cristal con un pico de espectro dentro del rango de error, también está comprendido en el cristal de la presente invención. Por ejemplo, "±0.2" en el espaciamiento interplano (d) de la difracción de rayos X de polvo, significa que el error es tolerable.
Los ejemplos del cristal del clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ¡lcarbonil)p¡peridin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida en la presente invención, incluyen un cristal que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que muestra picos característicos en espaciamientos interplanos (d) de 26.43±0.2, 7.62±0.2 y 4.32±0.2 angstroms, preferentemente, un cristal que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que muestra picos característicos en espaciamientos interplanos (d) de 26.43±0.2, 7.62±0.2, 4.32±0.2, 3.08±0.2, 2.59±0.2 y 2.33±0.2 angstroms (cristal tipo B).
Por lo tanto el cristal de la presente invención es útil como un producto farmacéutico, ya que tiene excelente acción inhibidora de renina, una acción hipotensiva y similares, así como baja toxicidad. Además, ya que el cristal de la presente invención muestra higroscopicidad disminuida y superior en la estabilidad, puede ser manejado fácilmente y puede ser procesado en una composición farmacéutica sólida con una buena capacidad de reproducción.
El cristal de la presente invención es útil como un medicamento para suprimir el sistema de renina-angiotensina (sistema RA) ya que actúa como un inhibidor de renina en mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano, etc.) para inhibir la biosíntesis de angiotensina II (All), y se puede utilizar como un agente profiláctico o terapéutico seguro para varias enfermedades originadas por el sistema RA.
En forma similar, el cristal tipo A antes mencionado, metanosulfonato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-met¡lpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (en lo sucesivo será referido como el compuesto X) y 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (en I lo sucesivo sera referido como el compuesto Y) también se pueden utilizar como un agente profiláctico o terapéutico seguro para varias enfermedades originadas por el sistema RA.
Los ejemplos de las diversas enfermedades originadas por el sistema RA, incluyen hipertensión (por ejemplo, hipertensión esencial, hipertensión renovascular, hipertensión parenquimal renal, aldosteronismo primario, síndrome de Cushing, etc.); anormalidad de presión sanguínea circadiana, enfermedad cardíaca (por ejemplo, hipertrofia cardiaca, falla cardiaca aguda, falla cardiaca crónica incluyendo congestión, falla cardíaca diastólica, cardiomiopatía, angina pectoris, miocarditis, fibrilación atrial, arritmia, taquicardia, infarto del miocardio, etc., trastorno cerebrovascular (por ejemplo, trastorno cerebrovascular asintomático, ataque isquémico cerebral temporal, demencia cerebrovascular, encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral, etc.), edema cerebral, trastorno de circulación en el cerebro, recurrencia y secuela de trastorno cerebrovascular (por ejemplo, síntomas neurales, síntomas mentales, síntomas subjetivos, transtornos en la actividades la vida diaria, etc.), trastorno de circulación periférica isquémica, isquemia del miocardio, insuficiencia venosa, progreso de falla cardiaca después de infarto del miocardio, enfermedades renales (por ejemplo, nefritis, glomerulonef ritis, glomeruloesclerosis, falla renal, síndrome de nefrosis, microangiopatía trombótica, complicaciones por diálisis, trastorno de órgano incluyendo nefropatía debido a exposición a radiación, etc.), arterioesclerosis incluyendo ateroesclerosis (por ejemplo, aneurisma, esclerosis coronaria, esclerosis arterial cerebral, esclerosis arterial periférica, etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular u oclusión y trastorno de órgano después de intervención (por ejemplo, angioplastía coronaria transluminal percutánea, endoprótesis, angiocospía coronaria, ultrasonido intravascular, terapia trombolítica intracoronaria, etc.), reoclusión-restenosis de vaso sanguíneo después de cirugía de derivación, policitemia-hipertensión-trastorno de órgano-hipertrofia vascular posterior al trasplante, rechazo posterior al trasplante, enfermedades oftálmicas (por ejemplo, glaucoma, hipertensión ocular, etc.), trombosis, falla de órganos múltiples, disfunción endotelial, zumbido hipertensivo, otras enfermedades circulatorias (por ejemplo, trombosis de vena profunda, trastorno obstructivo de circulación periférica, arterioesclerosis obliterans, tromboangitis obliterans, trastorno de circulación cerebral isquémica, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Buerger, etc.), metabolismo-mala nutrición (por ejemplo, diabetes, tolerancia a la glucosa dañada, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, nefropatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipercalemia, hipernatremia, etc.). síndrome metabólico, esteatohepatitis no alcohólica (esteatohepatitis no alcohólica, NASH), enfermedades de ácido graso no alcohólicas (enfermedad de hígado graso no alcohólico, NAFLD), enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía por SIDA, etc.), trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, trastornos tales como hemorragia cerebral, infarto cerebral y similares, y secuelas-complicaciones de los mismos, trauma en la cabeza, lesión espinal, edema cerebral, trastornos de función sensorial, anormalidad de función sensorial, trastornos de función nerviosa autónoma, anormalidad de función nerviosa autónoma, etc.), demencia, migraña, trastornos de memoria, perturbación de la conciencia, amnesia, ansiedad, síntoma de tensión, estado mental ansioso, trastornos del sueño, insomnio, enfermedades mentales (por ejemplo, depresión, epilepsia, dependencia de alcohol, etc.), enfermedad inflamatoria (por ejemplo, artritis tal como artritis reumatoide, osteoartritis, mielitis reumatoide, periostitis y similares; inflamación después de cirugía-trauma; regresión de ojeras; faringitis; inflamación de vejiga; neumonía; dermatitis atópica; enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y similares; meningitis; enfermedad ocular inflamatoria; enfermedades pulmonares inflamatorias tales como neumonía, silicosis, sarcoidosis de pulmón, tuberculosis pulmonar y similares, etc.), enfermedad alérgica (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia gastrointestinal, polinosis, anafílaxis, etc.)< enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, neumonía intersticial, neumonía de carinii, enfermedad de colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, poliarteritis, etc.), enfermedad del hígado (por ejemplo, hepatitis incluyendo etapa crónica, cirrosis, etc.), hipertensión portal, enfermedades del tracto digestivo (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, cáncer gástrico, perturbaciones posteriores a gastrostom ía, dispepsia, úlcera esofageal, pancreatitis, pólipo de colon, colelitiasis, hemorroides, ruptura de várice de esófago y estómago, etc.), enfermedad de órgano hematopoyético de sangre (por ejemplo, policitemia, peliosis vascular, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de coagulación ¡ntravascular diseminado, mielosis múltiple, etc.), enfermedad de huesos (fractura de huesos, refractura de huesos, osteoporosis, osteomalacia, enfermedad de hueso de Paget, mielitis rígida, artritis reumatoide, osteoartritis de rodilla y destrucción de tejido articular en enfermedad similar a la misma, etc.), tumor sólido, tumor (por ejemplo, melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer gastrointestinal (por ejemplo, estómago, intestinos, etc.) etc.), cáncer y caquexia asociada con el mismo, metástasis de cáncer, enfermedades endocrinas (por ejemplo, enfermedad de Addison, feocromocitoma, etc.), enfermedad genital masculina de órganos urinarios (por ejemplo, inflamación de vejiga, prostatomegalia, cáncer de próstata, enfermedades de transmisión sexual, etc.), enfermedades ginecológicas (por ejemplo, trastorno por menopausia, toxicosis gestacional, endometriosis, histeromioma, enfermedad ovariana, enfermedad de glándula mamaria, enfermedades de transmisión sexual, etc.), enfermedades debido a factores ambientales-ocupacionales (por ejemplo, trastorno por radiación, trastorno debido a rayos U V-inf rarrojo-láser, enfermedad por altitud, etc.), enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de catarro, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, trombo pulmonar-embolia pulmonar, etc.), infecciones (por ejemplo, infecciones por virus tales como citomegalovirus, virus de influenza, virus de herpes y similares, infecciones de Rickett, infecciones bacterianos, etc.), toxemia (por ejemplo, sepsis, choque séptico, choque de endotoxina, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, etc.), enfermedades otorrinolaringológicas (por ejemplo, síndrome de Meniere, zumbido, trastornos del gusto, mareos, desequilibrio, disfagia, i etc.), enfermedades dérmicas (por ejemplo, queloide, hemangioma, psoriasis, etc.), enfermedades oftálmicas (por ejemplo, catarata, glaucoma, etc.), enfermedad sistémica tal como hipotensión por diálisis, miastenia grave, síndrome de fatiga crónica, etc., y similares.
Las diversas enfermedades originadas por el sistema RA, también incluyen enfermedades circulatorias, varios trastornos de los órganos originados por hipertensión, y similares.
Las enfermedades circulatorias incluyen, por ejemplo, hipertensión, anormalidad de presión sanguínea circadiana, enfermedad cardíaca, trastorno cerebrovascular, edema de cerebro, trastorno de circulación en el cerebro, recurrencia y secuelas de trastorno cerebrovascular, trastorno de circulación periférica isquémica, isquemia del miocardio, insuficiencia venosa, progreso de falla cardíaca después de infarto del miocardio, enfermedades renales, arterioesclerosis incluyendo ateroesclerosis, hipertrofia vascular, hipertrofia vascular u oclusión y trastorno de órgano después de intervención, reoclusión-restenosis de vaso sanguíneo después de cirugía de derivación, hipertensión-trastorno de órganos, hipertrofia vascular posterior a trasplante, trombosis, falla de órganos múltiples, disfunción endotelial, zumbido hipertensivo, migraña, enfermedad de órgano hematopoyético-sangre, hipotensión por diálisis y similares.
Los diversos trastornos de los órganos originados por hipertensión incluyen enfermedad cardíaca, encefalopatía, enfermedades renales, falla de órganos múltiples y similares.
El cristal de la presente invención muestra baja toxicidad y puede ser administrado de manera segura en forma oral o parenteral (por ejemplo, administraciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, ¡ntraórganos, intranasal, intradérmica, instilación ocular, intracerebral, intrarrectal , vaginal, intraperitoneal e intratumoral, administración a los alrededores del tumor y administración directa a la lesión) como tal o en la forma de composiciones farmacéuticas formuladas con un transportador farmacológicamente aceptable, por ejemplo, tabletas (incluyendo tabletas recubiertas con azúcar, tabletas recubiertas con película, tabletas sublinguales, tabletas de desintegración oral, tabletas bucales, etc.), pildoras, polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas) , grajeas, jarabe, líquidos, emulsión, suspensión, preparaciones de liberación controlada (por ejemplo, preparación de liberación inmediata, preparación de liberación controlada, microcápsula de liberación sostenida), aerosoles, películas (por ejemplo, películas de desintegración oral, películas adhesivas en la mucosa oral), inyecciones (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), gotas, preparación de tipo de absorción transdérmica, ungüentos, lociones, parches, supositorios (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), gránulo, preparaciones nasales, preparación pulmonar (inhalaciones), gotas para los ojos y similares, de acuerdo con un método comúnmente conocido (por ejemplo, el método descrito en la edición dieciséis de la Farmacopea Japonesa, etc.).
La dosis del cristal en la composición farmacéutica de la presente invención, es de aproximadamente 0.01 a 100% en peso relativa a la composición total. La variación depende del sujeto de administración, ruta de administración, enfermedad objetivo, etc.), su dosis normalmente es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg/día, preferentemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 mg/día, más preferentemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg/día, con base en el ingrediente activo, por ejemplo, cuando se administra oralmente como un agente inhibidor de renina a un paciente adulto (peso corporal: 60 kg) afectado con hipertensión. El cristal de la presente invención puede administrarse una vez al día o en 2 a 3 porciones divididas al día.
Los transportadores farmacológicamente aceptables que se pueden utilizar para producir la composición farmacéutica de la presente invención, incluyen diversas sustancias transportadoras orgánicas o inorgánicas, que se utilizan comúnmente como materiales farmacéuticos, por ejemplo, incluyendo excipientes, lubricantes, enlazadores, desintegradores, polímeros solubles en agua para preparaciones sólidas; y solventes, agentes de solubilización, agentes de suspensión, agentes isotónicos, amortiguadores y agentes de suavizado para preparaciones líquidas. También se pueden utilizar, según sea necesario, otros aditivos farmacéuticos ordinarios tales como conservadores, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes, acidulantes, agentes de generación de burbujas y saborizantes.
Los "excipientes" incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro ligero y óxido de titanio.
Los "lubricantes" incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, éster de sacarosa de ácidos grasos, polietilenglicol, talco y ácido esteárico.
Los "enlazadores" incluyen, por ejemplo, hídroxipropil celulosa, hídroxipropil metil celulosa, celulosa microcristalina, almidón-a, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pululan e hídroxipropil celulosa de sustitución de bajo nivel.
Los "desintegrantes" incluyen (1) crospovidona, (2) desintegrantes llamados super-desintegrantes tales como sodio de croscarmelosa (producido por FMC-Asahi Chemical) y calcio de carmelosa (producido por GOTOKU CHEMICAL CO., LTD.), (3) almidón de carboxímetil de sodio (por ejemplo, el producto de Matsutani Chemical), (4) hídroxipropil celulosa con sustitución de bajo nivel (por ejemplo, el producto de Shin-Etsu Chemical), (5) almidón de maíz, etc.). La "crospovidona" puede ser cualquier polímero reticulado que tenga el nombre químico de homopolímero de 1 -etenil-2-pirrolidinona, incluyendo polivinilpolipirrolidona (PVPP) y homopolímero de 1-vinil-2-pirrolidinona, y se ejemplifica mediante Kollidon CL (producido por BASF), Polyplasdone XL (producido por ISP), Polyplasdone XL-10 (producido por ISP) y Polyplasdone INF-10 (producido por ISP).
Los "polímeros solubles en agua" incluyen, por ejemplo, polímeros solubles en agua, solubles en etanol [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (en lo sucesivo también serán referidos como HPC), polivinilpirrolidona] y polímeros solubles en agua, insolubles en etanol [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropil metil celulosa (en lo sucesivo también referidos como HPMC), metil celulosa y carboximetll celulosa de sodio, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, goma guar].
Los "solventes" incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva.
Los "agentes de solubilización" incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, tris aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio.
Los "agentes de suspensión" incluyen, por ejemplo, tensoactivos tales como esteariltrietanolamina, sulfato laurilo de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerol; y polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa e hidroxipropil celulosa.
Los "agentes de isotonización incluyen", por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol y D-manitol.
Los "amortiguadores" incluyen, por ejemplo, soluciones amortiguadoras de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.
Los "agentes de suavizado" incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico.
Los "conservadores" incluyen, por ejemplo, ésteres de ácido p-ox¡benzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Los "antioxidantes" incluyen, por ejemplo, sulfito, ácido ascórbico y a-tocof erol .
Los "colorantes" incluyen, por ejemplo, colores para alimentos tales como Color para Alimentos Amarillo No. 5, Color para Alimentos Rojo No. 2 y Color para Alimentos Azul No. 2; y colores "food lake" y óxido de hierro rojo.
Los "agentes edulcorantes" incluyen, por ejemplo, sodio de sacarina, glicirricinato de dipotasio, aspartame, estevia y taumatina.
Los "acidulantes" incluyen, por ejemplo, ácido cítrico (ácido cítrico anhidro), ácido tartárico y ácido málico.
Los "agentes de burbujeo" incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio.
Los "saborizantes" pueden ser sustancias sintéticas o sustancias que ocurren naturalmente, e incluyen, por ejemplo, limón, lima, naranja, metanol y fresa.
El cristal de la presente invención puede prepararse como una preparación para administración oral de acuerdo con un método comúnmente conocido mediante, por ejemplo, moldeo por compresión en la presencia de un excipiente, un desintegrante, un enlazador, un lubricante o similar, y el recubrimiento subsecuente según sea necesario a través de un método comúnmente conocido con el propósito de enmascarar el sabor, disolución entérica o liberación sostenida. La "capa de recubrimiento entérico" incluye, por ejemplo, bases de polímero entérico acuoso, tales como ftalato de acetato de celulosa, (CAP), ftalato de h idroxi propi I metil celulosa, succinato de acetato de hidroximetil celulosa, copolímeros de ácido metacrílico [por ejemplo, Eudragit L30D-55 (nombre comercial, producido por Rohm), Kollicoat MAE30DP (nombre comercial; producido por BASF), Polyquid PA30 (nombre comercial; producido por Sanyo Chemical)], carboximetil etil celulosa y shellac; bases de liberación sostenida tales como copolímeros de ácido metracrílico [por ejemplo, Eudragit NE30D (nombre comercial), Eudragit RL30D (nombre comercial), Eudragit RS30D (nombre comercial), etc.]; polímeros solubles en agua; plastif ¡cantes tales como citrato de trietilo, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, triacetina y aceite de castor; y mezclas de los mismos.
El cristal de la presente invención puede formularse en preparaciones sólidas tales como tabletas y similares de acuerdo por ejemplo con el método descrito en la Publicación Internacional WO 2006/132440.
El cristal de la presente invención, el cristal tipo A, el compuesto X y el compuesto Y también se pueden utilizar en combinación con otros fármacos. Como el fármaco utilizable en combinación con el cristal de la presente invención, se puede utilizar el cristal tipo A, el compuesto X y el compuesto Y (en lo sucesivo será abreviado como fármaco concomitante), por ejemplo. (1) agente antihipertensivo Inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (por ejemplo, captopril, maleato de enalapril, alacepril, clorhidrato de delapril, clorhidrato de imidapril, clorhidrato de quinapril, cilazapril, clorhidrato de temocapril, trandolapril , clorhidrato de benazepril, perindopril, lisinopril, ramipril, etc.), antagonista de angiotensina II (por ejemplo, cilexetil de candesartan, candesartan, losarían, potasio de losarían, eprosartan, valsarían, telmisartan, irbesarían, íasosartan, olmesartan, medoxomil de olmesartan, azilsartan, medoxomil de azilsartan, etc.), antagonistas del receptor de aldosterona (espironolactona, esplerenóna, etc.), antagonista de calcio (por ejemplo, clorhidrato de verapamil, clorhidrato de diltiazem, nifedipina, besilato de amlodipina, azelnidipina, aranidipina, clorhidrato de efonidipina, cilnidipina, clorhidrato de nicardipina, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, clorhidrato de barnidipina, felodipina, clorhidrato de benidipina, clorhidrato de manidipina, etc.), bloqueador ß (por ejemplo, tartrato de metoprolol, atenolol, clorhidrato de propranolol, fumarato de bisoprolol, etc.), bloqueador aß (carvedilol etc.), clonidina, diuréticos (salicilato de sodio de teobromina, salicilato de calcio de teobromina, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidrof lumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penf lutiazida, poli5tiazida, meticlotiazida, acetazolamida, tripamida, meticrano, clortialidona, mefrusida, indapamida, azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, etc.) y similares. (2) agente antitrombótico Anticoagulante (por ejemplo, sodio de heparina, calcio de heparina, calcio de warfarina (warfarina) , fármaco anti-trombina (por ejemplo, argatroban, dabigatran etc.), inhibidor de factor Xa de coagulación de sangre activado y medicamento que tiene función para redirigir el balance del sistema fibrinolítico de coagulación (por ejemplo, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM-150, el compuesto descrito en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823, WO 2005/113504 o WO 2004/048363 etc.) etc.), fármacos trombolíticos (por ejemplo, tPA, urocinasa, tisocinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa) , fármaco antiplaqueta (por ejemplo, aspirina, sulfinpirazona (anturano), dipiridamol (persantina) , clorhidrato de ticlopidina (panaldina), cilostazol (pletal), antagonista GPIIb/llla (por ejemplo, ReoPro, etc.), clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, E5555, SHC530348, icosapentato de etilo, sodio de beraprost, clorhidrato de sarpogrelato, etc.), y similares. (3) agente terapéutico para diabetes Preparación de insulina (por ejemplo, preparación de insulina animal extraído de páncreas de bovino y cerdo; diseño genético de preparación de insulina humana-sintetizada utilizando Escherichia coli y levadura; insulina de zinc; insulina de zinc de protamina; fragmento o derivado de insulina (por ejemplo, INS-í), preparación de insulina oral, etc.), sensibilizador de insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal del mismo (preferentemente, clorhidrato), rosiglitazpna o una sal del mismo (preferentemente maleato, Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazona, MBX-2044, Rivoglitazona, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazona, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, el compuesto descrito en las Publicaciones Internacionales WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 o WO 2008/099794, etc.), inhibidor de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.)> biguanida (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina o una sal del mismo (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato, etc.) etc.), secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol, etc.), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o un hidrato de sal de calcio del mismo, etc.), inhibidor de peptidasa de dipeptidilo (por ejemplo, Alogliptina o una sal del mismo (preferentemente, benzoato), Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R)-3-amino-1 -piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-f luorobenzonitrilo o una sal del mismo), agonista ß3 (por ejemplo, N-5984), agonista GPR40 (por ejemplo, el compuesto descrito en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 o WO 2008/001931, etc.), antagonista de receptor GLP-1 (por ejemplo, GLP-1, agente GLP-1 R, Liraglutida, Exenatida, AVE-0010, BIM-51077, Aib (8, 35) hGLP-1 (7,37)NH2, CJC-1131, Albiglutida, agonista de amilina (por ejemplo, pramlintida, etc.), inhibidores de fosfatasa de fosfotirosina (por ejemplo, vanadato de sodio, etc.), inhibidor de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidor de fosforilasa de glucógeno, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagon, inhibidor de FBPasa, etc.), inhibidor SGLT2 (cotransportador de sodio-glucosa 2) (por ejemplo, Depagliflozina, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Remogl if lozina, ASP1941 , etc.) , inhibidor de SGLT1, inhibidor de deshidrogenasa de esteroide 11 ß-hidroxi (por ejemplo, BVT-3498, INCB-13739, etc.), adiponectina o un agonista del mismo, inhibidor IKK (por ejemplo, AS-2868, etc.), fármacos que mejoran la resistencia a leptina, agonistas de receptor de somatostatina, activadores de glucocinasa (por ejemplo, Piragliatina, AZD1656, AZD6370, TTP-355, el compuesto descrito en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 o WO 2008/156757, etc.), GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa), agonista GPR119 (por ejemplo, PSN821, etc.), FGF21, análogo FGF y similares. (4) agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas Inhibidores de reductasa de aldosa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), Lidorestat, etc.), factor neurotrófico y un fármaco de incremento del mismo (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, factor de neurotróf icos y fármacos de incremento de los mismos descritos en la Publicación Internacional No. WO 01/14372 (por ejemplo, 4-(4-clorophenil)-2-(2-metil-1 -imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol, etc.), el compuesto descrito en la Publicación Internacional No. WO 2004/039365, etc.), inhibidor PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina, etc.), inhibidor AGE (por ejemplo, ALT946, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226, Piridorina, piridoxamina, etc.), agonista de receptor GABA (por ejemplo, gabapentina, Pregabalina, etc.), inhibidor de recaptación de serotonina-noradrenalina (por ejemplo, duloxetina, etc.), inhibidor de canal de sodio (por ejemplo, Lacosamida, etc.), depuradores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tioctico, etc.), vasodilatador cerebral (por ejemplo, tiapurida, mexiletina, etc.), agonistas de receptor de somatostatina (por ejemplo, BIM23190, etc.), inhibidor de cinasa de regulación de señal de apoptosis-1 (ASK-1) y similares. (5) agente antilipidémico Inhibidor de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina o una sal del mismo (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio, etc.) etc.), inhibidores de sintasa de escualeno (por ejemplo, el compuesto descrito en la Publicación Internacional WO 97/10224, por ejemplo, ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3- il]acetil]p¡per¡dina-4-acético, etc.), compuesto de fibrato (por ejemplo, benzaf ibrato, clofibrato, simfibrato, clinof ibrato, etc.; resina de intercambio de aniones (por ejemplo, colestiramina, etc.). probucol, fármacos de ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol, niaspan, etc., icosapentato de etilo, fitosterol (por ejemplo, soisterol, ?-orizanol, etc.), inhibidor de absorción de colesterol (por ejemplo, Zetia, etc.), inhibidor CETP (por ejemplo, dalcetrapib, anacetrapib etc.), ?-3, preparación de ácido graso (por ejemplo, ásteres etílicos de ácido ?-3 90 etc.) y similares.
Además de lo anterior, se pueden utilizar en combinación con otros ingredientes farmacéuticos que incluyen fármacos terapéuticos para enfermedades de los huesos, fármacos protectores del miocardio, fármacos terapéuticos para enfermedades cardiacas coronarias, fármacos terapéuticos para falla cardiaca crónica, fármacos terapéuticos para hipotiroidismo, fármacos terapéuticos para síndrome de nefrosis, fármacos terapéuticos para falla renal crónica, agentes terapéuticos para anemia renal (por ejemplo, preparación de eritropoyetina, peginesatida, etc.), fármacos terapéuticos para enfermedades ginecológicas y fármacos terapéuticos para infecciones. El fármaco que será utilizado en combinación, puede ser un fármaco de anticuerpo o un fármaco de ácido nucleico, y el cristal de la presente invención, el cristal tipo A, el compuesto C y el compuesto Y también se pueden utilizar junto con una terapia genética.
El medicamento de la presente invención, en donde el cristal de la presente invención y un fármaco concomitante se mezclan o utilizan en combinación, también incluye tanto (1) un medicamento formulado como una composición farmacéutica simple que contiene el cristal de la presente invención y un fármaco concomitante, como (2) un medicamento que contiene una composición farmacéutica que contiene el cristal de la presente invención y un fármaco concomitante, los cuales se formulan por separado. A continuación, ellos serán abreviados colectivamente como "el agente concomitante de la presente invención".
En forma similar, el medicamento en donde el cristal tipo A, el compuesto X y el compuesto Y, y un fármaco concomitante se mezclan o utilizan en combinación, también incluye tanto (1) un medicamento formulado como una composición farmacéutica simple que contiene un cristal tipo A, el compuesto X y el compuesto Y, y un fármaco concomitante, como (2) un medicamento que contiene una composición farmacéutica que contiene el cristal tipo A, el compuesto X y el compuesto Y y un fármaco concomitante, los cuales se formulan por separado. A continuación, se abrevian colectivamente, "agente concomitante Z".
El agente concomitante y el agente concomitante Z de la presente invención, se pueden formular por separado o en forma simultánea, como tal o mezclando el cristal de la presente invención y el ingrediente activo del fármaco concomitante con un transportador farmacéuticamente aceptable y similares, de acuerdo con un método similar al método para la preparación sólida antes mencionada de la presente invención.
Aunque la dosis diaria del agente concomitante de la presente invención varía dependiendo del síntoma, raza, edad, sexo y peso corporal del sujeto de administración, la forma de administración, el tipo de ingrediente activo y similares, no están limitados de manera en particular siempre que no impongan problemas al efecto secundario. Por ejemplo, la dosis diaria del agente concomitante de la presente invención para administración oral, generalmente es de aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 4 mg, como la dosis total del cristal de la presente invención y un fármaco concomitante, por 1 kg/peso corporal de un mamífero, y esta cantidad se administra de manera general de 1 a 3 porciones al día.
En la administración de un agente de combinación de la presente invención, el cristal de la presente invención puede administrarse después de la administración del fármaco concomitante o, el fármaco concomitante puede ser administrado después de la administración del cristal de la presente invención, no obstante que pueden ser administrados en forma simultánea. Cuando se administran con un intervalo de tiempo, el intervalo difiere dependiendo del ingrediente efectivo que será administrado, la forma del fármaco y el método de administración, y por ejemplo, cuando se administra primero el fármaco concomitante, se indica como ejemplo un método en el cual el cristal de la presente invención se administra dentro de un rango de tiempo de 1 minuto a 3 días, preferentemente de 10 minutos a 1 día, más preferentemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del fármaco concomitante. Cuando el cristal de la presente invención se administra primero, se pone como ejemplo un método en el cual el fármaco concomitante se administra dentro de un rango de tiempo de 1 minuto a 1 día, preferentemente de 10 minutos a 6 horas, más preferentemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del cristal de la presente invención. Como un método para administrar el agente concomitante Z, se puede mencionar un método similar.
En el agente concomitante de la presente invención, el contenido del cristal de la presente invención, en todo el agente concomitante, varía dependiendo de la forma del agente concomitante, y es generalmente de aproximadamente 0.1% en peso hasta aproximadamente 65% en peso, preferentemente aproximadamente 0.3% en peso hasta aproximadamente 50% en peso, más preferentemente de 0.5% en peso hasta aproximadamente 20% en peso.
Ejemplos La presente invención se explica con detalle a continuación, haciendo referencia a los Ejemplos de Referencia y Ejemplos, los cuales no serán construidos como limitantes.
En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, la proporción mostrada para los solventes mezclados es una proporción de volumen, a menos que se especifique de otra manera. El % muestra el % en peso, a menos que se especifique de otra manera.
Se midió la difracción de rayos X de polvo del cristal tipo A utilizando X-RAY DI FFRACTOMETER RINT2000 (Rigaku), y se midió la difracción de rayos X de polvo del cristal tipo B utilizando RINT2500V (Rigaku).
Se midió el contenido de ácido hidroclórico utilizando cromatografía de ión (fabricada por DIONEX).
Las abreviaturas en los Ejemplos de Referencia y en los Ejemplos significan lo siguiente: s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuarteto, dd: doblete doble, dt: triplete doble, m: multiplete, br: amplio, tt: triplete triple, y J: constante de acoplamiento.
Ejemplo de Referencia A (3S,5R)-3-[{[1 -(4-metoxibutil)-1 H-benzimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ¡lcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Se obtiene (3S,5R)-3-[{[1 (4-metoxibutil)-1 H-bencimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Referencia 146 de la Publicación Internacional WO 2009/154300.
Se disolvió (3S,5R)-3-[{[1 -(4-metoxibutil)-1 H-bencimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo en tolueno. La solución se calentó a una temperatura de 35 a 45°C, se agregó en forma de gotas heptano, y la mezcla se agitó durante 30 minutos o más tiempo. La mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20 a 30°C, y se agitó durante 2 horas. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración y se lavaron con tolueno-heptano. Los cristales se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar (3S.5R) 3-[{[1 -(4-metoxibutil)-1 H- benzimidazol-2-i I] carbón i l}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piper¡dina-1-carboxilato de ter-butilo en la forma de cristales.
Ejemplo de Referencia 1 Clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-N-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo A).
Se suspendió/disolvió (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoxibutil)-1H-bencimidazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ilcarbonil)piper¡dina-1 -carboxilato de ter-butilo (300 g) en ácido hidroclórico 3N (1200 ml_) y acetato de etilo (60 ml_), y la mezcla se agitó a una temperatura de 25 a 35°C durante 3 horas o más tiempo. Al término de la reacción, se agregó acetato de etilo (2400 mL) a la misma temperatura. Después de la adición, se agregó amonia acuosa al 25% (600 mL) con enfriamiento. Después de la adición con agitación, se agregó amonia acuosa al 5% (600 mL) a la capa orgánica extractada, y la mezcla se agitó. Después de agitarse, la capa orgánica obtenida se concentró hasta que el solvente dejó de evaporarse. Después de la concentración, el concentrado se disolvió en acetato de etilo (1500 mL), la solución disuelta se colocó en un envase de cristalización, y el contenedor utilizado fue lavado con acetato de etilo (750 mL). Después de lavarse, la mezcla se calentó a una temperatura de 45 a 55°C con agitación. Después de calentarse, se agregó en forma de gotas a la misma temperatura cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (131.3 mL). Después de la adición en forma de gotas, el precipitado se disolvió a la misma temperatura. Después de que se confirmó la disolución, se agregó el heptano (750 mL) a una temperatura de 40 a 50°C, y después de la adición, la mezcla se dejo enfriar a una temperatura de 25 a 35°C. Después de enfriarse, se agregaron los cristales de semilla (300 mg) del cristal tipo A obtenidos de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 265 de la Publicación Internacional No. WO 2009/154300, y la mezcla se agitó durante 30 minutos o más tiempo. Después de agitarse, la mezcla se calentó a una temperatura de 40 a 45°C, y se agregó en forma de gotas heptano (1500 ml_). Al término de la adición en forma de gotas, la mezcla se agitó a la misma temperatura. Posteriormente, la mezcla se enfrió lentamente a una temperatura de 5°C o inferior, y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo-heptano (1:1, 600 ml_) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-benzimidazole-2-carboxamida en la forma de un polvo cristalino (cristal tipo A, 198.82 g, rendimiento 74.1%).
Ejemplo de Referencia 2 Clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo A).
Se disolvió en agua (7500 ml_), monohidrato de metanosulfonato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (1500 g). Se agregó a la solución disuelta agua de bicarbonato de sodio (NaHC03 411 g, agua 7500 ml_) preparada con anticipación, y la mezcla se agitó. Bajo agitación, se agregó acetato de etilo (15000 mL) y la mezcla se agitó. Después de agitarse, se agregó acetato de etilo (15000 mL) a la capa acuosa extractada y la mezcla se agitó. Después de agitarse, se agregó nuevamente acetato de etilo (15000 mL) a la capa acuosa extractada, y la mezcla se agitó. Se combinó la capa orgánica obtenida, y la mezcla se concentró aproximadamente a 8 L. Se agregó acetato de etilo a la solución concentrada, y la mezcla se concentró aproximadamente a 8 L. La solución concentrada se dejó durante la noche en asentamiento. A la solución concentrada que se dejó en asentamiento durante la noche, se le agregó acetato de etilo (10000 mL), y la mezcla se concentró aproximadamente a 8 L. A la solución concentrada se le agregó acetato de etilo (12500 mL), y la mezcla se calentó a una temperatura de 45°C a 55°C con agitación. Después de que se elevó la temperatura, se agregó en forma de gotas cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (730 mL). Después de la adición en forma de gotas, se disolvió el precipitado. Después de que se confirmó la disolución, se agregó heptano (6000 mL), y la mezcla se dejo enfriar a una temperatura de 35°C a 40°C. Después de enfriarse, los cristales de semilla (1.5 g) del cristal tipo A obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Referencia 3 se agregó, y se agregó en forma de gotas heptano (12800 mL) a la misma temperatura. Al término de la adición en forma de gotas, la mezcla se calentó a una temperatura de 40°C a 50°C y se agitó durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante 1 hora o más a la misma temperatura. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo-heptano (1:1, 4600 mL) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C, para proporcionar clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida en la forma de un polvo cristalino (cristal tipo A, 1195 g, rendimiento 91.2%).
Ejemplo de Referencia 3 Clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo A).
Se suspendió clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo A, 190 g) en 2-propanol-acetato de etilo (1:7.5, 2153 mL). Posteriormente, la mezcla se disolvió calentando a una temperatura de 40°C a 50°C. Después de confirmar la disolución, se agregó en forma de gotas heptano (1330 mL). Posteriormente, se agregaron los cristales de semilla (190 mg) del cristal tipo A obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 265 de la Publicación Internacional WO 2009/154300, y se agregó en forma de gotas heptano (570 ml_). Después de agitarse, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 25°C a 30°C y se agitó durante 1 hora. Después de agitarse, la mezcla se calentó a una temperatura de 40°C a 50°C y se agitó durante 1 hora. Después de agitarse, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 25°C y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo-heptano (1:1, 570 ml_) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar un polvo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos-X de polvo que muestra picos característicos en los espaciamientos de celosía (d) de alrededor de 17.18, 12.27, 8.73, 7.13, 4.76 angstroms (cristal tipo A, 155.7 g, rendimiento 81.9%). En la Tabla que se encuentra a continuación se muestran los resultados de la medición de la difracción de rayos-X de polvo.
Tabla 1 Datos de difracción de rayos-X de polvo (cristal tipo A) Como resultado del análisis de contenido de ácido hidroclórico, se confirmó el clorhidrato antes mencionado, como monoclorhidrato.
Contenido de ácido hidroclórico teórico 6.8%, valor medido 6.8%.
Ejemplo de Referencia 4 (3S,5R)-3-[{[1 -(4-metoxibutil)-1 H-bencim idazol-2-il] carbón il}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo 1) Se agregó tolueno (500 ml_) a o-nitroanilina (50.0 g, 0.362 mol), bromuro de tetrabutilamonio (58.3 g, 0.181 mol), y bromuro de potasio (43.1 g, 0.362 mol). Se agregaron a una temperatura de 20°C a 30°C, 1 -cloro-4-metoxibutano (66.6 g, 0.543 mol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 p/v% (145 ml_, 1.81 mol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 85°C a 95°C, y se agitó durante 6 horas. Después de dejarse enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C, la mezcla de reacción se lavó en forma sucesiva con agua (250 mL), ácido hidroclórico 1N (250 mL x 2), agua de bicarbonato de sodio al 5 p/v% (250 mL), y agua (250 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida hasta obtener el contenido (250 mL), y se agregó tolueno (100 mL) para proporcionar una solución de tolueno (300 mL) de N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina (rendimiento 100%).
H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.64-1.89 (m, 4H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3..35 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.63 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H ), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H). 2) A una solución de tolueno (350 mL) de N-(4-metoxibutil)-2-nitroanilina, se le agregó 10% de Pd/C (tipo-K, producto que contiene 50% de agua, 10.0 g) y tolueno (100 mL). La mezcla se agitó a una temperatura de 20°C a 30°C durante 3 horas bajo presión de hidrógeno (0.1 MPa). Bajo una corriente de nitrógeno, se agitó el catalizador y el residuo se lavó con tolueno (100 mL). Se eliminó mediante división el agua en el filtrado, se agregó sulfato de magnesio (25.0 g) a una temperatura de 20°C a 30°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se filtró el sulfato de magnesio y el residuo se lavó con tolueno (100 mL) para proporcionar una solución de tolueno de N-(4-metoxibutil)-o-fenilenodiamina (rendimiento (100%).
H-R N (500 MHz, CDCI3) d 1.67-1.78 (m, 4H), 3.12-3.14 (m, 2H), 3.32 (br, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 2H), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.82 (td, J = 7.57, 1.58 Hz, 1H). 3) Se enfrió una solución de N-(metoxibutil)-o-(fenilenodiamina en tolueno a una temperatura de 0°C a 10°C, y se agregaron ácido acético (65.2 g, 1.09 mol) y 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo (70.3 g, 0.398 mol). Después de agitar a una temperatura de 0°C a 10°C durante 30 minutos, la mezcla se agitó a una temperatura de 20°C a 30°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó en forma sucesiva con 5 p/v% de salmuera (250 ml_), una solución mezclada de ácido hidroclórico 2N/5 p/v% de salmuera (1:1, 250 ml_ x 2), 5 p/v% de agua de bicarbonato de sodio (250 mL) y 5 p/v% de salmuera (250 mL). Bajo una corriente de nitrógeno, se agregó sulfato de magnesio (25.0 g) a la capa orgánica a una temperatura de 20°C a 30°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se filtró sulfato de magnesio y el residuo se lavó con tolueno (100 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el contenido (150 mL). La solución concentrada se agitó a una temperatura de 20°C a 30°C, los cristales se precipitaron, y se agregó en forma de gotas heptano (750 mL). La solución cristalizada se calentó a una temperatura de 40°C a 50°C y se agitó durante 30 minutos, Después de agitarse, la solución se enfrió a una temperatura de 0°C a 10°C y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Los cristales precipitados fueron recolectados mediante filtración, se lavaron con heptano-tolueno (1:5, 150 mL) y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 40°C para proporcionar 1-(4-metoxibutil)-2-t rielo rometil-1H-bencimidazol en la forma de cristales color café pálido (96.5 g, rendimiento 82.9%, a partir de o-nitroanilina) . 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.68-1.85 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.50-4.65 (m, 2H), 7.27-7.49 (m, 4H), 7.82-7.93 (m, 1H).
Análisis Calculado para CiaH^CIaNaO: C, 48.44; H, 4.70; N, 8.71; Cl, 33.07. Encontrado: C, 48.30; H, 4.61; N, 8.74; Cl, 33.30. 4) A una mezcla de ácido piridina-3,5-dicarboxílico (110 g, 0.66 mol) y metanol, se le agregó en forma de gotas ácido sulfúrico concentrado (226.0 g, 2.30 mol) a una temperatura de 50°C o inferior. Posteriormente, la mezcla se calentó a una temperatura de 55°C a 65°C y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a una temperatura de 40°C a 50°C, y se agregó agua (220 mL). Además, se agregó en forma de gotas amonia acuosa al 5% (aproximadamente 1.10 L) a una temperatura de 40°C a 50°C, para ajustar la mezcla a un pH de 8.0 a 8.5. Después de agitarse a una temperatura de 40°C a 50°C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C a 10°C y se agitó durante 1 hora. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron en forma sucesiva con metanol-agua (1:3, 165 mL), y agua (440 mi), y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar piridina-3,5-dicarbonato de dimetilo en la forma de un polvo cristalino blanco (105.0 g, rendimiento 82.0%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 4.00 (s, 6H), 8.87 (s, 1H), 9.37 (s, 2H).
Análisis Calculado para C9H9N04: C, 55.39; H, 4.65; N, 7.18; O, 32.79. Encontrado: C, 55.42; H, 4.65; N, 7.16. 5) Se cargaron piridina-3,5-dicarbonato de dimetilo (100 g, 0.51 mol) y dimetilacetamida (400 mL) en un autoclave (1 L), se agregó en forma de gotas ácido trif luoroacético (59.2 mL, 0.77 mol) a una temperatura de 30°C o inferior, y se agregó 10% de Pd-C (tipo-PE, 20.0 g). La mezcla se agitó a una temperatura de 55°C a 65°C durante 12 horas bajo una presión de hidrógeno (0.5 a 0.7 MPa). El catalizador se filtró y el residuo se lavó con dimetilacetamida (50 mL x 2). Los filtrados se combinaron, y se agregó en forma de gotas trietilamina (77.8 g, 0.77 mol), a una temperatura de 20°C a 30°C para ajusfar la mezcla al pH de 9.0 a 10.0. Se agregó bicarbonato de di-ter-butilo (134, 0.614 mol) a una temperatura de 30°C a 40°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C, se agregó acetato de etilo (600 mL) y la mezcla se lavó con agua (900 mL). La capa acuosa se extractó nuevamente con acetato de etilo (400 mL). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron en forma sucesiva con 5 p/v% de ácido cítrico-10 p/v% de salmuera (600 mL), agua de bicarbonato de sodio al 3% (600 mL) y agua (600 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida hasta obtener el contenido (200 mL), se agregó metanol (250 mL) a la solución concentrada, y la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta obtener el contenido (200 mL). Se agregó nuevamente metanol (250 mL) a la solución concentrada, la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta obtener el contenido (200 mL), y se agregó metanol (2.40 L). A esta solución se le agregaron agua (18.5 g, 1.03 mol), y carbonato de cesio (417 g, 1.28 mol), y la mezcla se agitó a una temperatura de 55°C a 65°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se concentró hasta obtener el contenido (700 mL), y se agregó tetrahidrofurano (500 mL). A esta solución se le agregó en forma de gotas ácido hidroclórico 2N (1.28 L, 2.56 mol) a una temperatura de 15°C a 35°C, y la mezcla se ajustó a un pH de 3.0 a 3.5 y se agitó a una temperatura de 20°C a 30°C durante 30 minutos. La mezcla se extractó con acetato de etilo (750 mL x 2), y la capa orgánica se lavó con 10 p/v% de salmuera (500 mL x 3). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida hasta obtener el contenido (300 mL), y se agregó acetato de etilo al contenido (650 mL). El concentrado se calentó a una temperatura de 55°C a 65°C, y se agregó en forma de gotas heptano (500 mL). La mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante 1 hora. Los cristales precipitados fueron recolectados mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo-heptano (1:1, 120 mL), y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C, para proporcionar ácido 1 -(ter-butoxicarbonil)piperidina-3,5-dicarboxílico en la forma de un polvo cristalino color blanco (113.3 g, rendimiento 80.9%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (s, 9H), 1.44-1.61 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H).
Análisis Calculado para C12H19N06: C, 52.74; H, 7.01; N, 5.13; O, 35.13. Encontrado: C, 52.96; H, 6.99; N, 5.39. 6) Bajo una corriente de nitrógeno, se suspendió ácido 1-(ter-butoxicarbonil)piperidina-3,5-dicarboxílico (5.00 g, 18.3 mmol) en tetrahidrof urano (10.0 mL), y se agregó en forma de gotas anhídrido trifluoroacético (3.80 mL, 27.5 mmol) a una temperatura de 20°C a 30°C. Al término de la adición en forma de gotas, la mezcla se agitó a una temperatura de 20°C a 30°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó en forma de gotas heptano (20.0 mL) a una temperatura de 20°C a 30°C, y la mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C a 10°C y se agitó durante 3 horas. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con heptano (3.00 mL) y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 40°C para proporcionar 2,4-dioxo-3-oxa-7-azabiciclo[3,3, 1 ] nonano-7- carboxilato de ter-butilo en la forma de un polvo cristalino color blanco (4.03 g, rendimiento 86.1%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.43 (s, 9H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 4H), 4.50-4.54 (m, 2H).
Análisis Calculado para C12H17N05: C, 56.46; H, 6.71; N, 5.49; O, 31.34. Encontrado: C, 56.51; H, 6.63; N, 5.69. 7) Bajo una corriente de nitrógeno, se cargaron quinidina (69.9 g, 0.215 mol) y tetrahidrofurano (200 mL) y la mezcla se enfrió a una temperatura de -5°C a 5°C. Se agregó a la misma temperatura 2,4-dioxo-3-oxa-7-azabiciclo[3,3, 1 ]nonano-7-carboxilato de ter-butilo (50.0 g, 0.196 mol), y el contenedor utilizado se lavó con tetrahidrofurano (50.0 mL). Se agregó en forma de gotas metanol (9.41 g, 0.294 mol) a una temperatura de -5°C a 5°C, y la mezcla se agitó a una temperatura de -5°C a 5°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron acetato de etilo (350 mL) y una solución acuosa de ácido cítrico al 20 p/v% (250 mL), y se dividió la mezcla. La capa acuosa se extractó nuevamente con acetato de etilo (125 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron en forma sucesiva con 20 p/v% de una solución acuosa de ácido cítrico (250 mL) y agua (250 mL x 2). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregaron etanol (100 mL) y acetato de etilo (450 mL), la mezcla se calentó a una temperatura de 60°C a 70°C, y se agregó (R)-fenetilamina (23.7 g, 0.196 mol). La mezcla se agitó a temperatura de 50°C a 60°C durante 1 hora, a una temperatura de 20°C a 30°C durante 1 hora y a una temperatura de -5°C a 5°C durante 1 hora. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con etanol-acetato de etilo (2:9, 100 mL), y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar sal de (1 R)-1 -feniletilamina de ácido (3S,5R)-1 -(ter-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil) piperidina-3-carboxílico en la forma de un polvo cristalino color blanco (55.7 g, rendimiento 69.6%). 1 H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d 1.42 (s, 9H), 1.43-1.51 (m, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.39- 2.44 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.57 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.12 (br s, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H).
Análisis Calculado para C2iH32N206: C, 61.75; H, 7.90; N, 6.86; O, 23.50. Encontrado: C, 61.54; H, 7.77; N, 6.86. 8) Se cargaron sal de (1 R)-1 -feniletilamina de ácido (3S,5R)-1-(ter-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (20.0 g, 49.0 mmol), metanol (20 mL) y agua (80 mL). Se agregó en forma de gotas una solución de ácido cítrico (11.3 g, 58.8 mmol) en agua (20.0 mL) a una temperatura de 20°C a 30°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con agua (60 mL), y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar ácido (3S,5R)-1 -(ter-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil) piperidina-3-carboxílico en la forma de un polvo cristalino color blanco (13.5 g, rendimiento 96.1%). 1 H-RMN (300 Hz, CDCI3) d 1.40 (s, 9H), 1.46-1.59 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.14 (br s, 2H), 12.51 (br s, 1H).
Análisis Calculado para Ci3H2tNOe: C, 54.35; H, 7.37; N, 4.88; O, 33.41. Encontrado: C, 54.14; H, 7.28; N, 4.85. 9) Bajo una corriente de nitrógeno, se cargaron ácido (3S,5R)-1-(ter-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (30.0 g, 104 mmol), trietilamina (31.7 g, 313 mmol) y tolueno (180 mL). Se agregó en forma de gotas una solución de azida de difenilfosforilo (28.7 g, 313 mol) en tolueno (30.0 mL) a una temperatura de 15°C a 35°C. Después de agitarse a una temperatura de 30°C ± 5°C durante 30 minutos, la mezcla se calentó a una temperatura de 65°C a 75°C y se agitó durante 30 minutos. Se agregó en forma de gotas alcohol bencílico (12.4 g, 115 mmol) a una temperatura de 60°C a 70°C. La mezcla se calentó a una temperatura de 80°C a 90°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C, se agregó una solución de nitrito de sodio (7.20 g, 104 mmol) en agua (150 mL), la mezcla se agitó durante 1 hora, y la capa acuosa se dividió. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con 5 p/v% de agua de bicarbonato de sodio (150 mL), 20 p/v% de solución acuosa de ácido cítrico (150 mL) y 5 p/v% de salmuera (150 mL), y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó metanol (60.0 mL), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se llevó a cabo una operación similar una vez más. Al residuo se le agregó metanol para proporcionar el contenido (90.0 g). Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (62.6 mL, 125 mmol) a una temperatura de 15°C a 35°C, y la mezcla se agitó a una temperatura de 30°C ± 5°C durante 1 hora. Se agregaron metanol (120 mL) y 20 p/v% de una solución acuosa de ácido cítrico (300 mL) a una temperatura de 20°C a 30°C para ajustar la mezcla a un pH de 3.0 a 3.5. Después de agitar a una temperatura de 50°C a 60°C durante 30 minutos, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante 1 hora. Además, la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C a 10°C durante 1 hora. Los cristales precipitados fueron recolectados mediante filtración, se lavaron con agua (90.0 mL), y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar ácido (3R,5S)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1 -(ter-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico en la forma de un polvo cristalino color blanco (35.0 g, rendimiento 88.6%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.41 (s, 9H), 2.11 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.40-2.48 (m, 4H), 2.62 (br S, 1 H), 4.08 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 5.04 (S, 2?), 7.31 -7.41 (m, 5H), 12.53 (br s, 1 H).
Análisis Calculado para Ci9H26N206: C, 60.30; H, 6.93; N, 7.40; O, 25.37. Encontrado: C, 60.03; H, 6.99; N, 7.41. 10) Bajo una corriente de nitrógeno, se cargaron ácido (3R,5S)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-(ter-butoxicarbonil)piperid¡na-3-carboxíl¡co (30.0 g, 79.3 mmol), morfolina (7.60 g, 87.2 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2.43 g, 15.9 mmol) y dimetilacetamida (90.0 mL). Se agregó clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (16.7 g, 87.1 mmol) a una temperatura de 20°C a 30°C, y la mezcla se agitó a una temperatura de 45°C a 55°C durante 1 hora. Se agregaron tetrahidrofurano (90.0 mL) y agua (210 mL) en forma sucesiva en gotas a una temperatura de 45°C a 55°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante 1 hora, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con tetrahidrof urano-agua (1:3, 120 mL), y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar piperidina-1-(3S,5R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-(morfolin-4-ilcarbonil)carboxilato de ter-butilo en la forma de un polvo cristalino color blanco (32.7 g, rendimiento 92.3%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.41 (s, 9H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.43 (br s, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.37-3.54 (m, 9H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 5.03 (s , 2H), 7.30-7.38 (m, 5H).
Análisis Calculado para C23H33N306: C, 61.73; H, 7.43; N, 9.39; O, 21.45. Encontrado: C, 61.59; H, 7.50; N, 9.43. 11) Se cargaron piperidina-1 -(3S,5R)-3- {[(bencilox¡)carbonil]am¡no}-5-(morfolin-4-ilcarbon¡l)-carbox¡lato de ter-butilo (30.0 g, 67.0 mmol), isobuti laldeh ido (7.25 g, 101 mmol), 10% de Pd-C (tipo PE, 1.50 g) y metanol (240 ml_). La mezcla se agitó a una temperatura de 20°C a 30°C durante 4 horas bajo una presión de hidrógeno (0.2 a 0.3 MPa). El catalizador se filtró y el residuo se lavó con metanol (60.0 ml_). El filtrado se concentró bajo presión reducida, se agregó acetato de etilo (60.0 ml_), y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida. Al residuo se le agregó acetato de etilo para proporcionar el contenido (360 ml_). La mezcla se calentó a una temperatura de 45°C a 55°C, y se agregó ácido succínico (7.90 g, 67.0 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 45°C a 55°C durante 1 hora, se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C, y se agitó durante 1 hora. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo (90.0 mL), y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar succinato de (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo en la forma de un polvo cristalino color blanco (30.2 g, rendimiento 92.5%). 1 H-RMN (300 Hz, D20) d 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (br s, 1H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.53-3.80 (m, 10H), 3.82-3.93 (br s, 1 H).
Análisis Calculado para C23H41N308: C, 56.66; H, 8.48; N, 8.62; O, 26.25. Encontrado: C, 56.48; H , 8.46; N, 8.39. 12) Se cargaron succinato de (3S,5R)-3-[(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (30.3 g, 62.2 mmol), acetonitrilo (60.0 ml_), y agua (40.0 ml_). Posteriormente, se agregaron carbonato de potasio (34.4 g, 0.249 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó 1 -(4-metoxibutil)-2-triclorometil-1 H-bencimidazol (20.0 g, 62.2 mmol), y la mezcla se agitó a una temperatura de 70°C a 80°C durante 2 horas. Se agregó sulfóxido de dimetilo (15.0 ml_), y la mezcla se agitó a una temperatura de 70°C a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C, se agregaron agua (120 ml_) y tolueno (240 ml_), y la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con 10 p/v% de salmuera (100 mL), 10 p/v% de una solución acuosa de ácido cítrico (100 mL) y 10 p/v% de salmuera (100 mL). A la capa orgánica se le agregó carbono activado Shirasagi A (1.0 g), y la mezcla se agitó a una temperatura de 20°C a 30°C durante 30 minutos. El carbono activado se filtró y se lavó con tolueno (40.0 mL), y el filtrado se concentró bajo presión reducida a 110 mL. Después de calentarse a una temperatura de 35°C a 45°C, se agregó en forma de gotas heptano (280 mL). Se agregó (3S,5R)-3-[{[1 -(4-metoxibutil)-1 H-bencimidazol-2- il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4- ¡lcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo en la forma de cristales (10 mg) a una temperatura de 35°C a 45°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó heptano (140 mL) en forma de gotas a una temperatura de 35°C a 45°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante 2 horas. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con tolueno-heptano (1:5, 40.0 mL), y se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar (3S,5R)-3-[{[1-(4-metoxibutil)-1H-bencim¡dazol-2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo en la forma de un polvo cristalino color blanco amarillento pálido (27.7 g, rendimiento 74.2%).
H - R M N (300 MHz, CDCI3) d 0.68-0.80 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 3H), 1.31 (br s, 5H), 1.49 (s, 4H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.71 (br s, 0.5H), 1.92-2.05 (m, 3H), .2.05-2.24 (m, 2H), 2.45 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.72-2.96 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 3H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.47-3.73 (m, 10H), 4.02-4.26 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 0.5H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 1H), 7.64 (br s, 0.5H), 7.79 (d , J = 8.2 Hz, 0.5H). Análisis Calculado para C32H49N.5O6: C, 64.08; H, 8.23; N, 11.68; O, 16.01. Encontrado: C, 63.82; H, 8.12; N, 11.64.
Ejemplo 1 Clorhidrato de (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B) Se agregó (3S,5R)-3-[{[1 -(4-metoxibutil)-1 H-bencimidazol- 2-il]carbonil}(2-metilpropil)amino]-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (20 kg) a ácido hidroclórico acuoso 3N (ácido hidroclórico concentrado 20 L, agua 60 L) preparado con anticipación, y posteriormente se agregó acetato de etilo (4 L). Después de la adición, la mezcla se agitó a una temperatura de 15°C a 25°C durante 3 horas o más tiempo. Al término de la reacción, se agregaron agua (100 L) y acetato de etilo (100 L) a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla se ajustó con amonia acuosa al 25% (aproximadamente 19 L) a un pH de aproximadamente 7 a una temperatura de 25°C o inferior. Después del ajuste del pH, se conservó la capa orgánica extractada y se extractó nuevamente la capa acuosa con acetato de etilo (200 L). Se conservó la capa orgánica extractada y la capa acuosa se extractó nuevamente con acetato de etilo (200 L). Se repitió nuevamente la misma operación, y se combinaron las capas orgánicas obtenidas y la mezcla se concentró. Después de la concentración, se agregó acetato de etilo (100 L) y la mezcla se concentró nuevamente. Se repitió nuevamente la misma operación. Después de la concentración, se agregaron acetato de etilo (125 L) y 2-propanol (20 L), y la mezcla se calentó a una temperatura de 35°C a 45°C. Después de elevar la temperatura, se agregó cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (8.34 L) a la misma temperatura. Después de la adición, se agregaron a la misma temperatura los cristales de semilla (20 g) del cristal tipo B obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo (6-3), y la mezcla se agitó durante 30 minutos o más tiempo. Después de agitarse, se agregó en forma de gotas heptano (200 L) a una temperatura de 35°C a 45°C durante 30 minutos o más tiempo. Al término de la adición en forma de gotas, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos o más tiempo. Posteriormente, la mezcla se enfrió lentamente a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos o más tiempo. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol-acetato de etilo-heptano ((1:6:8, 60 L) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 45°C a 55°C para proporcionar clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida en la forma de un polvo cristalino (cristal tipo B, 16.446 kg, rendimiento 92.9%).
Ejemplo 2 Clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5- (morfol¡n-4-¡lcarbonil)piper¡din-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B) Se suspendió clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B, 16.3 kg) en 2-propanol (65.2 L). Posteriormente, la suspensión se disolvió calentando a una temperatura de 65°C a 75°C. Después de confirmar la disolución, se llevó a cabo la filtración de eliminación de polvo, y el residuo se lavó con 2-propanol (16.3 L). El filtrado y el lavado obtenidos se enfriaron a una temperatura de 50°C a 60°C, y se agregaron los cristales de semilla (16.3 g) del cristal tipo B obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo (6-3). Después de la adición, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 45°C a 55°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos o más tiempo. Después de agitarse, se agregó heptano (326 L) en forma de gotas a la misma temperatura durante 30 minutos o más tiempo. Al término de la adición en forma de gotas, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, los cristales fueron recolectados mediante filtración y se lavaron con 2-propanol-heptano (1:4, 48.9 L) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 45°C a 55°C para proporcionar un polvo cristalino (cristal tipo B, 13.28 kg, rendimiento 81.5%). Punto de fusión: 198°C.
Como resultado de un análisis del contenido de ácido hidrocló'rico, se confirmó el clorhidrato antes mencionado como monoclorhidrato.
Contenido de ácido hidroclórico teórico 6.8%, valor medido 6.9%.
Ejemplo 3 Clorhidrato de (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)p¡peridin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B).
El cristal tipo A (3.0 g) obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Referencia 1, se suspendió en 2-propanol (30 mL) a temperatura ambiente, y la suspensión se disolvió a una temperatura de 30°C a 40°C. Después de confirmar la disolución, se agregaron los cristales de semilla (0.003 g) del cristal tipo B obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4. Después de la adición, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante la noche. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol (9 mL) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar un polvo cristalino (cristal tipo B, 2.03 g, rendimiento 67.7%).
Ejemplo 4 Clorhidrato de 1 - (4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B) El cristal tipo A (550 g) obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Referencia 2, se suspendió en cetona de metil etilo (4400 ml_), y la suspensión se calentó a una temperatura de 45°C a 55°C. Después de agitarse, se agregó cetona de metil etilo (1000 ml_). Después de la adición, la mezcla se agitó mientras se elevó la temperatura de 50°C a 60°C, se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con cetona de metil etilo (80 ml_) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 45°C a 50°C para proporcionar un polvo cristalino (cristal tipo B, 531.95 g, rendimiento 96.7%).
Ejemplo 5 Clorhidrato de 1-(4-metox¡butil)-N-(2-metílprop¡l)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B) El cristal tipo A (6.0 g) obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Referencia 2, fue suspendido en 2-propanol-acetato de etilo (1:15, 54 ml_) a temperatura ambiente, y la suspensión se agitó mientras se calentó a una temperatura de 45°C a 55°C. Se observó la precipitación de los cristales conforme procedió la disolución. Después de la observación de la precipitación del cristal, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C, y se agitó durante la noche. Después de la agitación, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo (18 ml_) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar un polvo cristalino (cristal tipo B, 5.72 g, rendimiento 95.3%).
Ejemplo 6 Clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B) (6-1) Se suspendió clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B, 45.0 g) en 2-propanol (360 ml_). Posteriormente, la suspensión se disolvió calentando a una temperatura de 55°C a 60°C. Después de la confirmación de la disolución, se llevó a cabo la filtración de eliminación de polvo, y el residuo se lavó con 2-propanol (45 ml_). El filtrado y el lavado después de la filtración de eliminación de polvo se agitaron a una temperatura de 55°C a 65°C, pero no se confirmó la precipitación. Después de la confirmación, la solución se dejó enfriar a una temperatura de 35°C a 45°C. Después de enfriarse, se agregaron los cristales de semilla (0.045 g) del cristal tipo B obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3. Después de la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, se agregó en forma de gotas heptano (1620 mL) a la misma temperatura. Después de la adición en forma de gotas, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos o más tiempo. Después de agitarse, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol-heptano (1:4, 135 mL) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida en la forma de un polvo cristalino (cristal tipo B, 40.37 g, rendimiento 89.7%). (6-2) Se suspendió clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B, 500 g) en 2-propanol (4000 mL). Posteriormente, la suspensión se disolvió calentando a una temperatura de 55°C a 65°C. Después de la confirmación de la disolución, se llevó a cabo la filtración de eliminación de polvo, y. el residuo se lavó con 2-propanol (250 ml_). En forma similar, se suspendió clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida (cristal tipo B, 500 g) en 2-propanol (4000 ml_). Posteriormente, la suspensión se disolvió calentando a una temperatura de 55°C a 65°C. Después de la confirmación de la disolución, se llevó a cabo la filtración de eliminación de polvo, y el residuo se lavó con 2-propanol (250 mL). Los dos filtrados y lavados después de la filtración de eliminación de polvo antes mencionada, se combinaron y agitaron a una temperatura de 55°C a 65°C, pero no se confirmó la precipitación. Los contenedores utilizados se lavaron con 2-propanol (500 mL). Después de la confirmación, la solución se dejó enfriar a una temperatura de 35°C a 45°C. Después de enfriarse, se agregaron cristales de semilla (1 g) del cristal tipo B obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo (6-1), y se agregó en forma de gotas heptano (36000 mL) a la misma temperatura. Después de la adición en forma de gotas, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol (1:4, 3000 mL) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida en la forma de un polvo cristalino (cristal tipo B, 880.53 g, rendimiento 88.1%). El cristal tipo B obtenido se pulverizó en un Molino de Polvo para proporcionar un polvo cristalino (producto pulverizado, cristal tipo B, 849 g). (6-3) Se disolvió en agua (45000 mL) monohidrato de metanosulf onato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-met¡lpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-¡lcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida (9000 g). Se agregó a la solución disuelta, agua de bicarbonato de sodio (NaHC03 2464 g, agua 45000 mL) preparada con anticipación, y la mezcla se agitó. Con agitación, se agregó acetato de etilo (90000 mL), y la mezcla se agitó. Después de agitarse, se agregó acetato de etilo (90000 mL) a la capa acuosa extractada, y la mezcla se agitó. Después de agitarse, se agregó nuevamente acetato de etilo (90000 mL) a la capa acuosa extractada, y la mezcla se agitó. Las capas orgánicas obtenidas se combinaron y concentraron hasta aproximadamente 27 L. A la solución concentrada se le agregó acetato de etilo (45000 mL), y la mezcla se concentró aproximadamente a 27 L. La solución concentrada se dejó asentar durante la noche. A la solución concentrada que se dejó en asentamiento durante la noche, se le agregó acetato de etilo (45000 mL), y la mezcla se concentró hasta aproximadamente 27 L. A la solución concentrada se le agregaron acetato de etilo (45000 mL) y 2-propanol (9000 mL), y la mezcla se calentó a una temperatura de 45°C a 55°C con agitación. Mientras se calentaba, se agregó en forma de gotas a una temperatura de 40°C, cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (4399 mL). Después de la adición en forma de gotas, la solución se confirmó como homogénea, y se dejó enfriar a una temperatura de 35°C a 45°C. Después de enfriarse, se agregaron los cristales de semilla (9 g) del cristal tipo B obtenido de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo (6-2), y se agregó en forma de gotas heptano (90000 mL) a la misma temperatura. Al término de la adición en forma de gotas, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, la mezcla se enfrió a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más tiempo. Los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol-acetato de etilo-heptano (1:6:8, 9000 mL) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida en la forma de un polvo cristalino (cristal tipo B, 7271 g, rendimiento 92.5%). Se suspendió el clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-carboxamida obtenido (cristal tipo B) en 2-propanol (28000 mL). Posteriormente, la suspensión se disolvió calentando a una temperatura de 55°C a 65°C. Después de la confirmación de la disolución, se llevó a cabo la filtración de eliminación de polvo, y el residuo se lavó con 2-propanol (3500 mL). El filtrado y el lavado después de la filtración de eliminación de polvo, se agitaron a una temperatura de 55°C a 65°C, pero no se confirmó la precipitación. Después de la confirmación, la solución se dejó enfriar a una temperatura de 35°C a 45°C. Después del enfriamiento, se agregaron los cristales de semilla (3.5 g) del cristal tipo B obtenido dé acuerdo al método descrito en el Ejemplo (6-2), y se agregó en forma de gotas heptano (126000 mL) a la misma temperatura. Después de la adición en forma de gotas, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, la mezcla se dejó enfriar a una temperatura de 20°C a 30°C y se agitó durante 1 hora o más tiempo. Después de agitarse, los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 2-propanol-heptano (1:4, 10500 mL) para proporcionar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron bajo presión reducida a una temperatura de 50°C para proporcionar clorhidrato de 1-(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4- ilcarbon¡l)p¡per¡d¡n-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida en la forma de un polvo cristalino (cristal tipo B, 3089 g, rendimiento 88.3%). El cristal tipo B obtenido (3074 g) fue pulverizado en un Molino de Polvo para proporcionar un polvo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos-X de polvo que muestra picos característicos en espaciamientos interplanos (d) de aproximadamente 26.43, 7.62, 4.32, 3.08, 2.59 y 2.33 angstroms (producto pulverizado, cristal tipo B, 3066 g, rendimiento 99.7%). En la Tabla que se encuentra a continuación se muestran los resultados de la medición de la difracción de rayos-X de polvo.
Tabla 2 Datos de difracción de rayos-X de polvo (cristal tipo B) Ejemplo Experimental 1: interconversión de pasta Se midieron en frascos el cristal tipo A, el cristal tipo B, y una mezcla (1:1) del cristal tipo A y el cristal tipo B (cada uno 20 mg), y se agregó alcohol isopropílico (0.2 ml_) para proporcionar una suspensión que contiene los sólidos en exceso que permanecen en el mismo. El frasco fue sellado, y se agitó en una rueda de pasta a temperatura ambiente durante 1 día en rotación constante. Posteriormente, los sólidos se recolectaron mediante filtración. Como resultado de las medidas de difracción de rayos-X de polvo, el cristal tipo A, y la mezcla (1:1) del cristal tipo A y el cristal tipo B, se confirmó que se convirtieron al cristal tipo B en un día. El cristal tipo B no mostró cambio. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
A partir de los resultados del experimento de pasta, el cristal tipo B se asumió como termodinámicamente estable a temperatura ambiente en comparación con el cristal tipo A.
Tabla 3 Resultados del experimento de pasta a temperatura ambiente Ejemplo Experimental 2: análisis de adsorción de humedad La adsorción de humedad del cristal tipo A y el cristal tipo B, fue analizada automáticamente mediante el Analizador VTI Symmetrical Gravimetric en un modo isotérmico por pasos (SGA-100 para el cristal tipo a, SGA-CX para el cristal tipo B). Las muestras fueron expuestas a diversas humedades relativas (RH) a una temperatura de 25°C. El peso de las muestras en cada humedad relativa, se registró después del equilibrio (cambio de peso menor a 0.02% en 10 minutos). Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 Ejemplo Experimental 3: prueba de disolución Al cristal tipo A y al cristal tipo B (cada uno 50 g) se les agregó 2-butanona, acetato de etilo, tolueno, n-heptano y ter-butilmetiléter (cada uno 5 mL), y se midió la propiedad de disolución utilizando una suspensión de polvo (25°C, 2 horas). La suspensión fue centrifugada, el sobrenadante se filtró con un filtro (tamaño de poro 0.22 pm), y el solvente se evaporó a partir del filtro bajo una atmósfera de nitrógeno. El residuo obtenido mediante evaporación se disolvió en una solución mezclada de 50 mM de solución acuosa de acetato de amonio/acetonitrilo (1:1), y se midió mediante HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
A partir de estos resultados, se asumió el cristal tipo B como termodinámicamente estable a temperatura ambiente (25°C) en comparación con el cristal tipo A.
Tabla 5 Aplicabilidad Industrial El cristal de la presente invención tiene una actividad inhibidora de renina superior, y es útil para la profilaxis o tratamiento de hipertensión y diversos trastornos de los órganos ocasionados por hipertensión, y similares.
Esta solicitud está basada en la solicitud de Patente No. 2010-137194 presentada en Japón, cuyos contenidos están comprendidos en su totalidad a la presente invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un cristal de clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilprop¡l)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]- 1 H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos-X de polvo que muestra características pico en los espaciamientos interplanos (d) de alrededor de 26.43 ± 0.2, 7.62 ± 0.2 y 4.32 ± 0.2 angstroms.
2. Un cristal de clorhidrato de 1 -(4-metoxibutil)-N-(2-metilpropil)-N-[(3S,5R)-5-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-bencimidazol-2-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos-X de polvo que muestra características pico en los espaciamientos interplanos (d) de alrededor de 26.43 ± 0.2, 7.62 ± 0.2, 4.32 ± 0.2, 3.08 ± 0.2, 2.59 ± 0.2 y 2.33 ± 0.2 angstroms.
3. Un medicamento que comprende el cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2.
4. El medicamento tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque es un inhibidor de renina.
5. El medicamento tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque es un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad circulatoria.
6. El medicamento tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque es un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos ocasionados por la hipertensión.
7. El medicamento tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque es un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad renal.
8. Un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad circulatoria en un animal, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva al mamífero del cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2.
9. Un método para la profilaxis o tratamiento de hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos ocasionados por hipertensión en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva del cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2.
10. Un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad renal en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva al mamífero del cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2.
11. El uso del cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad circulatoria.
12. El uso del cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos ocasionados por la hipertensión.
13. El uso del cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad renal.
14. El cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad circulatoria.
15. El cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de hipertensión y/o diversos trastornos de los órganos ocasionados por hipertensión.
16. El cristal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2 para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad renal.
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