JPWO2011158880A1 - アミド化合物の結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
(1)粉末X線回析の格子面間隔(d)が26.43±0.2、7.62±0.2、および4.32±0.2オングストローム付近に特徴的ピークが現れる粉末X線回析パターンを有する1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩の結晶(以下、本発明の結晶と略称する場合がある。)、
(2)粉末X線回折の格子面間隔(d)が26.43±0.2、7.62±0.2、4.32±0.2、3.08±0.2、2.59±0.2、および2.33±0.2オングストローム付近に特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを有する1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩の結晶(以下、「B型結晶」と略称する場合がある。)、
(3)前記(1)または(2)記載の結晶を含有してなる医薬、
(4)レニン阻害剤である前記(3)記載の医薬、
(5)循環器系疾患の予防または治療剤である前記(3)記載の医薬、
(6)高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である前記(3)記載の医薬、
(7)腎疾患の予防または治療剤である前記(3)記載の医薬、
(8)前記(1)または(2)に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法、
(9)前記(1)または(2)に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法、
(10)前記(1)または(2)に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における腎疾患の予防または治療方法、
(11)循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、前記(1)または(2)に記載の結晶の使用、
(12)高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、前記(1)または(2)記載の結晶の使用、
(13)腎疾患の予防または治療剤を製造するための、前記(1)または(2)記載の結晶の使用、
(14)循環器系疾患の予防または治療に使用するための、前記(1)または(2)に記載の結晶、
(15)高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療に使用するための、前記(1)または(2)記載の結晶、
(16)腎疾患の予防または治療に使用するための、前記(1)または(2)記載の結晶、
等に関する。
本発明の結晶は、1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(以下、「アミド化合物」と略称する場合がある。)の水和物結晶であってもよいし、非水和物結晶であってもよいし、水和物以外の溶媒和物結晶であってもよいし、無溶媒和物結晶であってもよい。
本発明の結晶は同位元素(例、3H,14C,35S,125I等)で標識されていてもよい。
RA系に起因する各種の疾患としては、循環器系疾患、高血圧に起因する各種臓器障害等も含まれる。
循環器系疾患としては、例えば、高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患、脳血管障害、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患、アテローム性を含む動脈硬化症、血管肥厚、インターベンション後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の高血圧・臓器障害・血管肥厚、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、偏頭痛、血液・造血器疾患、透析低血圧等が含まれる。
高血圧症に起因する各種臓器障害としては、例えば、心疾患、脳疾患、腎疾患、多臓器不全等が含まれる。
「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
「防腐剤」としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号等の食用色素;食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
「酸味剤」としては、例えばクエン酸(無水クエン酸)、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
「発泡剤」としては、例えば重曹等が挙げられる。
「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ラミプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル等)、アルドステロン受容体拮抗薬(スピロノラクトン、エプレレノン等)、カルシウム拮抗剤(例、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、アゼルニジピン、アラニジピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン等)、βブロッカー(例、酒石酸メトプロロール、アテノロール、塩酸プロプラノロール、フマル酸ビソプロロール等)、αβブロッカー(カルベジロール等)、クロニジン、利尿剤(サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ5チアジド、メチクロチアジド、アセタゾラミド、トリパミド、メチクラン、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等)等。
血液凝固阻止薬(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウム(ワーファリン)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン、ダビガトラン等)、活性化血液凝固第Xa因子阻害薬ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤(例、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、YM-150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823、WO2005/113504またはWO2004/048363に記載の化合物等)等)、血栓溶解薬(例、tPA、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、抗血小板薬(例、アスピリン、スルフィンピラゾン(アンツーラン)、ジピリダモール(ペルサンチン)、塩酸チクロピジン(パナルジン)、シロスタゾール(プレタール)、GPIIb/IIIa拮抗薬(例、レオプロ等)、クロピドグレル、プラスグレル(prasugrel)、チカグレロール(ticagrelor) 、E5555、SHC530348、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)等)等。
インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤等)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは、塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくは、マレイン酸塩)、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン(Balaglitazone)、MBX-2044、リボグリタゾン(Rivoglitazone)、アレグリタザール(Aleglitazar)、チグリタザール(Chiglitazar)、ロベグリタゾン(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等)等)、インスリン分泌促進剤(例、スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)またはその塩(好ましくは、安息香酸塩)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩)、β3アゴニスト(例、N-5984)、GPR40アゴニスト(例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物等)、GLP-1受容体アゴニスト(例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド(Liraglutide)、エキセナチド(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、アルビグチド(Albiglutide)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム等)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬等)、SGLT2(sodium-glucose cotransporter 2)阻害剤(例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941等)、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498、INCB-13739等)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868等)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物等)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)、GPR119アゴニスト(例、PSN821等)、FGF21、FGFアナログ等。
アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット(AS-3201)、リドレスタット等)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール等)、WO2004/039365記載の化合物等)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)等)、AGE阻害剤(例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン等)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン、プレギャバリン等)、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬(例、デュロキセチン等)、ナトリウムチャンネル阻害薬(例、ラコサミド等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン等)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190等)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK-1)阻害薬等。
HMG-CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩等)等)、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224号に記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸等)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等)、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン等)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン(niaspan)等)、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol)等)、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア等)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ(dalcetrapib)、アナセトラピブ(anacetrapib)等)、ω-3脂肪酸製剤(例、ω-3-acid ethyl esters 90等)等。
以下の参考例および実施例において、混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
A型結晶の粉末X線回析は、X−RAY DIFFRACTOMETER RINT2000(Rigaku)、B型結晶の粉末X線回析はRINT2500V(Rigaku)を用いて測定した。
塩酸含量は、イオンクロマトグラフ(DIONEX社製)を用いて測定した。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、dd:ダブルダブレット、dt:ダブルトリプレット、m:マルチプレット、br:幅広い、tt:トリプルトリプレット、J:カップリング定数
tert-ブチル(3S,5R)-3-[{[1-(4-メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル(3S,5R)-3-[{[1-(4-メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートを、WO2009/154300の参考例146に記載の方法に準じて得る。
tert-ブチル(3S,5R)-3-[{[1-(4-メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートをトルエンに溶解する。溶液を温度35〜45℃に加熱してヘプタンを滴下し、30分以上攪拌する。温度20〜30℃まで冷却して2時間攪拌する。析出した結晶をろ取し、トルエン−ヘプタンで洗浄する。50℃で減圧乾燥して、tert-ブチル(3S, 5R)-3-[{[1-(4-メトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]カルボニル} (2-メチルプロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートの結晶を得る。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(A型結晶)
tert-ブチル(3S,5R)-3-[{[1-(4-メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300g)を3N-塩酸水(1200mL)および酢酸エチル(60mL)に懸濁溶解し、25〜35℃にて3時間以上撹拌した。反応終了後、同温にて酢酸エチル(2400mL)を添加した。添加後、冷却しながら25%アンモニア水(600mL)を添加した。添加撹拌後、抽出した有機層に5%アンモニア水(600mL)を添加し撹拌した。撹拌後、得られた有機層を溶媒が留去しなくなるまで濃縮した。濃縮後、酢酸エチル(1500mL)にて溶解し、溶解液を晶析容器へ移し、酢酸エチル(750mL)にて洗浄した。洗浄後、撹拌下45〜55℃に昇温した。昇温後、同温にて4N-塩化水素−酢酸エチル(131.3mL)を滴下した。滴下後、同温にて析出物を溶解した。溶解確認後、40〜50℃にてヘプタン(750mL)を添加し、添加後、25〜35℃へ冷却した。冷却後、WO2009/154300の実施例265に記載の方法に準じて得たA型結晶の種結晶(300mg)を添加し、30分間以上撹拌した。撹拌後、40〜45℃に昇温し、ヘプタン(1500mL)を滴下した。滴下終了後、同温にて撹拌した。次いで5℃以下まで徐冷し、同温にて1時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し酢酸エチル−ヘプタン(1:1,600mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得た(A型結晶,198.82g,収率74.1%)。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(A型結晶)
1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド メタンスルホン酸塩一水和物(1500g)を水(7500mL)に溶解した。溶解液に予め調製した重層水(NaHCO3411g,水 7500mL)を添加し撹拌した。撹拌下、酢酸エチル(15000mL)を添加し撹拌した。撹拌後、抽出した水層に酢酸エチル(15000mL)を添加し撹拌した。撹拌後、再度抽出した水層に酢酸エチル(15000mL)を添加し撹拌した。得られた有機層を混合し約8Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル(10000mL)を添加し、約8Lまで濃縮した。濃縮液を終夜静置した。終夜静置した濃縮液に酢酸エチル(10000mL)を添加し、約8Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル(12500mL)を添加し、撹拌下45〜55℃に昇温した。昇温後、4N-塩化水素−酢酸エチル(730mL)を滴下した。滴下後、析出物を溶解した。溶解確認後、ヘプタン(6000mL)を添加し、35〜40℃へ冷却した。冷却後、参考例3に記載の方法に準じて得たA型結晶の種結晶(1.5g)を添加し、同温にてヘプタン(12800mL)を滴下した。滴下終了後、40〜50℃に昇温し1時間以上撹拌した。撹拌後、20〜30℃に冷却し、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し酢酸エチル-ヘプタン(1:1,4600mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得た(A型結晶,1195g,収率91.2%)。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(A型結晶)
1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]−1H−ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩(A型結晶、190g)を2-プロパノール−酢酸エチル(1:7.5,2153mL)に懸濁した。次いで40〜50℃に昇温し溶解した。溶解確認後、ヘプタン(1330mL)を滴下した。次いでWO2009/154300の実施例265に記載の方法に準じて得たA型結晶の種結晶(190mg)を添加し、ヘプタン(570mL)を滴下した。撹拌後、25〜30℃へ冷却し1時間撹拌した。撹拌後、40〜50℃へ昇温し1時間撹拌した。撹拌後20〜25℃へ冷却し、同温にて1時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、酢酸エチル−ヘプタン(1:1,570mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、粉末X線回折の格子面間隔(d)が17.18、12.27、8.73、7.13、4.76オングストローム付近に特徴的ピークが現われる粉末X線回折パターンを有する結晶性粉末を得た(A型結晶,155.7g,収率81.9%)。粉末X線回折の測定結果を下表に示す。
理論塩酸含量6.8%、測定値6.8%
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1)o-ニトロアニリン(50.0g, 0.362mol)、臭化テトラブチルアンモニウム(58.3g, 0.181mol)、臭化カリウム(43.1g, 0.362mol)にトルエン(500mL)を加えた。温度20〜30℃で1-クロロ-4-メトキシブタン(66.6g, 0.543mol)および、50w/v%水酸化ナトリウム水溶液(145mL, 1.81mol)を加えた。反応液を温度85〜95℃に加熱し、6時間撹拌した。温度20〜30℃まで冷却後、反応液を水(250mL)、1N-塩酸水溶液(250mL×2)、5w/v%重曹水(250mL)、水(250mL)で順次洗浄した。有機層を内容量(250mL)まで減圧濃縮した後、トルエン(100mL)を添加し、N-(4-メトキシブチル)-2-ニトロアニリンのトルエン溶液を得た(350mL,収率100%)。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.64-1.89 (m, 4H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.63 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.67-1.78 (m, 4H), 3.12-3.14 (m, 2H), 3.32 (br, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 2H), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.82 (td, J=7.57, 1.58 Hz, 1H).
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.85 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.50-4.65 (m, 2H), 7.27-7.49 (m, 4H), 7.82-7.93 (m, 1H).
Anal. Calcd for C13H15Cl3N2O: C, 48.55; H, 4.70; N, 8.71; Cl, 33.07. Found: C, 48.30; H, 4.61; N, 8.74; Cl, 33.30.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 6H), 8.87 (s, 1H), 9.37 (s, 2H).
Anal. Calcd for C9H9NO4: C, 55.39; H, 4.65; N, 7.18; O, 32.79. Found: C, 55.42; H, 4.65; N, 7.16.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.44-1.61 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H).
Anal. Calcd for C12H19NO6: C, 52.74; H, 7.01; N, 5.13; O, 35.13. Found: C, 52.96; H, 6.99; N, 5.39.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 4H), 4.50-4.54 (m, 2H).
Anal. Calcd for C12H17NO5: C, 56.46; H, 6.71; N, 5.49; O, 31.34. Found: C, 56.51; H, 6.63; N, 5.69.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 1.43-1.51 (m, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.39-2.44 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.57 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.12 (br s, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H).
Anal. Calcd for C21H32N2O6: C, 61.75; H, 7.90; N, 6.86; O, 23.50. Found: C, 61.54; H, 7.77; N, 6.86.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.46-1.59 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.14 (br s, 2H), 12.51 (br s, 1H).
Anal. Calcd for C13H21NO6: C, 54.35; H, 7.37; N, 4.88; O, 33.41. Found: C, 54.14; H, 7.28; N, 4.85.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 2.11 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.40-2.48 (m, 4H), 2.62 (br s, 1H), 4.08 (t, J=14.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.31-7.41 (m, 5H), 12.53 (br s, 1H).
Anal. Calcd for C19H26N2O6: C, 60.30; H, 6.93; N, 7.40; O, 25.37. Found: C, 60.03; H, 6.99; N, 7.41.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.87 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.43 (br s, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.37-3.54 (m, 9H), 3.89 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H).
Anal. Calcd for C23H33N3O6: C, 61.73; H, 7.43; N, 9.39; O, 21.45. Found: C, 61.59; H, 7.50; N, 9.43.
1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.99 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.23 (br s, 1H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.53-3.80(m, 10H), 3.82-3.93 (br s, 1H).
Anal. Calcd for C23H41N3O8: C, 56.66; H, 8.48; N, 8.62; O, 26.25. Found: C, 56.48; H, 8.46; N, 8.39.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.80 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 3H), 1.31 (br s, 5H), 1.49 (s, 4H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.71 (br s, 0.5H), 1.92-2.05 (m, 3H), 2.05-2.24 (m, 2H), 2.45 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.72-2.96 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 3H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.47-3.73 (m, 10H), 4.02-4.26 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 0.5H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 1H), 7.64 (br s, 0.5H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 0.5H).
Anal. Calcd for C32H49N5O6: C, 64.08; H, 8.23; N, 11.68; O, 16.01. Found: C, 63.82; H, 8.12; N, 11.64.
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(B型結晶)
tert-ブチル (3S,5R)-3-[{[1-(4-メトキシブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]カルボニル}(2-メチルプロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(20kg)を予め調製した3N-塩酸水溶液(濃塩酸20L、水60L)中に仕込み、次いで酢酸エチル(4L)を添加した。添加後、15〜25℃にて3時間以上撹拌した。反応終了後、同温にて水(100L)および酢酸エチル(200L)を添加した。添加後、25℃以下で25%アンモニア水(約19L)にてpH7付近に調整した。pH調整後、抽出した有機層は保管、水層は酢酸エチル(200L)にて再抽出した。再抽出した有機層は保管、水層は再度酢酸エチル(200L)にて抽出した。同操作を再度繰り返し、得られた有機層を混合、濃縮した。濃縮後、酢酸エチル(100L)を添加し再濃縮した。同操作を再度繰り返した。濃縮後、酢酸エチル(125L)および2-プロパノール(20L)を添加し、35〜45℃に昇温した。昇温後、同温にて4N-塩化水素−酢酸エチル(8.34L)を添加した。添加後、同温にて実施例(6−3)に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶(20g)を添加し、30分間以上撹拌した。撹拌後、35〜45℃にてヘプタン(200L)を30分間以上かけて滴下した。滴下終了後、同温にて30分間以上撹拌した。次いで20〜30℃まで徐冷し、同温にて30分間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し2-プロパノール−酢酸エチル−ヘプタン(1:6:8,60L)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を45〜55℃にて減圧乾燥を行い、1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得た(B型結晶,16.446kg,収率92.0%)。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(B型結晶)
1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩(B型結晶、16.3kg)を2-プロパノール(65.2L)に懸濁した。次いで65〜75℃に昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2-プロパノール(16.3L)にて洗浄した。得られた濾過洗浄液を50〜60℃に冷却し、実施例(6−3)に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶(16.3g)を添加した。添加後、45〜55℃に冷却し、同温にて30分間以上撹拌した。撹拌後、同温にてヘプタン(326L)を30分間以上かけて滴下した。滴下終了後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、20〜30℃に冷却し、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2-プロパノール−ヘプタン(1:4,48.9L)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を45〜55℃にて減圧乾燥を行い、結晶性粉末を得た(B型結晶,13.28kg,収率81.5%)。融点:198℃
塩酸含量分析の結果、上記塩酸塩は一塩酸塩であることが確認された。
理論塩酸含量6.8%、測定値6.9%
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(B型結晶)
参考例1に記載の方法に準じて得たA型結晶(3.0g)を2-プロパノール(30mL)に室温下で懸濁し、30〜40℃にて溶解した。溶解確認後、実施例4に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶(0.003g)を添加した。添加後、20〜30℃に冷却し、終夜撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2-プロパノール(9mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、結晶性粉末を得た(B型結晶,2.03g,収率67.7%)。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(B型結晶)
参考例2に記載の方法に準じて得たA型結晶(550g)をメチルエチルケトン(4400mL)に懸濁し、45〜55℃へ昇温した。撹拌後、メチルエチルケトン(1000mL)を添加した。添加後、50〜60℃に昇温撹拌後、20〜30℃に冷却し撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、メチルエチルケトン(80mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を45〜50℃にて減圧乾燥を行い、結晶性粉末を得た(B型結晶,531.95g,収率96.7%)。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(B型結晶)
参考例2に記載の方法に準じて得たA型結晶(6.0g)を2-プロパノール−酢酸エチル(1:15,54mL)に室温下で懸濁し、45〜55℃へ昇温撹拌した。溶解の進行と共に結晶の析出が認められた。結晶の析出が認められた後、20〜30℃に冷却し、終夜撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、酢酸エチル(18mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、結晶性粉末を得た(B型結晶,5.72g,収率95.3%)。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(B型結晶)
(6−1)
1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩(B型結晶,45.0g)を2-プロパノール(360mL)に懸濁した。次いで55〜60℃に昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2-プロパノール(45mL)にて洗浄した。除塵濾過後の濾過洗浄液を55〜65℃にて撹拌し、析出物のないことを確認した。確認後、35〜45℃へ冷却した。冷却後、実施例3に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶(0.045g)を添加し、添加後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、同温にてヘプタン(1620mL)を滴下した。滴下後、同温にて30分間以上撹拌した。撹拌後、20〜30℃へ冷却し1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2-プロパノール−ヘプタン(1:4,135mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得た(B型結晶,40.37g,収率89.7%)。
(6−2)
1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩(B型結晶,500g)を2-プロパノール(4000mL)に懸濁した。次いで55〜65℃に昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2-プロパノール(250mL)にて洗浄した。同様に1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩(B型結晶,500g)を2-プロパノール(4000mL)に懸濁した。次いで55〜65℃に昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2-プロパノール(250mL)にて洗浄した。上記二つの除塵濾過後の濾過洗浄液を合わせ、55〜65℃にて撹拌し、析出物のないことを確認した。2-プロパノール(500mL)にて洗浄した。確認後、35〜45℃へ冷却した。冷却後、実施例(6−1)に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶(1g)を添加し、同温にてヘプタン(36000mL)を滴下した。滴下後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、20〜30℃へ冷却し1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2-プロパノール−ヘプタン(1:4,3000mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得た(B型結晶,880.53g,収率88.1%)。得られたB型結晶をパワーミル粉砕し、結晶性粉末(粉砕品)を得た(B型結晶,849g)。
(6−3)
1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド メタンスルホン酸塩一水和物(9000g)を水(45000mL)に溶解した。溶解液に予め調製した重層水(NaHCO32464g,水 45000mL)を添加し撹拌した。撹拌下、酢酸エチル(90000mL)を添加し撹拌した。撹拌後、抽出した水層に酢酸エチル(90000mL)を添加し撹拌した。撹拌後、再度抽出した水層に酢酸エチル(90000mL)を添加し撹拌した。得られた有機層を混合し約27Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル(45000mL)を添加し、約27Lまで濃縮した。濃縮液を終夜静置した。終夜静置した濃縮液に酢酸エチル(45000mL)を添加し、約27Lまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル(45000mL)、2-プロパノール(9000mL)を添加し、撹拌下45〜55℃に昇温した。昇温中40℃にて4N-塩化水素−酢酸エチル(4399mL)を滴下した。滴下後、均一溶液であることを確認し、35〜45℃へ冷却した。冷却後、実施例(6−2)に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶(9g)を添加し、同温にてヘプタン(90000mL)を滴下した。滴下終了後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、20〜30℃へ冷却し、同温にて1時間以上撹拌した。結晶を濾過し2-プロパノール−酢酸エチル−ヘプタン(1:6:8,9000mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得た(B型結晶,7271g,収率92.5%)。得られた1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩(B型結晶,3500g)を2-プロパノール(28000mL)に懸濁した。次いで55〜65℃に昇温し溶解した。溶解確認後、除塵濾過を実施し、2-プロパノール(3500mL)にて洗浄した。除塵濾過後の濾過洗浄液を55〜65℃にて撹拌し、析出物のないことを確認した。確認後、35〜45℃へ冷却した。冷却後、実施例(6−2)に記載の方法に準じて得たB型結晶の種結晶(3.5g)を添加し、同温にてヘプタン(126000mL)を滴下した。滴下後、同温にて1時間以上撹拌した。撹拌後、20〜30℃へ冷却し1時間以上撹拌した。撹拌後、結晶を濾過し、2-プロパノール−ヘプタン(1:4,10500mL)にて洗浄後、ウェット結晶を得た。得られたウェット結晶を50℃にて減圧乾燥を行い、1-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩の結晶性粉末を得た(B型結晶,3089g,収率88.3%)。得られたB型結晶(3074g)をパワーミル粉砕し、粉末X線回折の格子面間隔(d)が26.43、 7.62、 4.32、 3.08、 2.59および2.33オングストローム付近に特徴的ピークが現われる粉末X線回折パターンを有する結晶性粉末(粉砕品)を得た(B型結晶,3066g,収率99.7%)。粉末X線回折の測定結果を下表に示す。
A型結晶、B型結晶、A型結晶とB型結晶の混合物(1:1)各 20 mg をバイアルに秤量後、イソプロピルアルコール 0.2 mLを添加、懸濁させ、過剰の固体が残留するようにした。該バイアルを封栓し、大気温度で、スラリーホイール上で1日間、定常回転で振とうした。その後、固体を濾集した。粉末X線回折測定の結果、A型結晶、A型結晶とB型結晶の混合物(1:1)は1日後において B型結晶に転移することが確認された。また、B型結晶に変化は認められなかった。結果を表3に示す。
スラリー実験の結果から、A型結晶と比較してB型結晶は大気温度において熱力学的に安定であることが推定された。
A型結晶およびB型結晶の水分吸着の自動分析を、ステップ−等温線モードでVTI Symmetrical Gravimetric Analyzer(A型結晶はSGA−100、B型結晶はSGA−CX)を用いて行った。サンプルを、25℃で種々の相対湿度(RH)に曝露した。各相対湿度におけるサンプルの重量を平衡になった後に記録した(10分以内で0.02%未満の重量変化)。結果を表4に示す。
A型結晶およびB型結晶各50mgに2−ブタノン、酢酸エチル、トルエン、n−ヘプタンおよびtert-ブチルメチルエーテルをそれぞれ5mL添加し、溶解性を粉末(powder)懸濁液(25℃、2時間)で測定した。懸濁液を遠心分離した後、上澄みを0.22μm孔径のフィルターでろ過し、ろ液を窒素雰囲気下で溶媒を留去させた。留去で得られた残渣を50 mM酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル(1:1)の混液に溶解し、HPLCで測定を行った。結果を表5に示す。
これらの結果から、A型結晶と比較してB型結晶は室温(25℃)において、熱力学的に安定であることが推定された。
Claims (16)
- 粉末X線回析の格子面間隔(d)が26.43±0.2、7.62±0.2、および4.32±0.2オングストローム付近に特徴的ピークが現れる粉末X線回析パターンを有する1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩の結晶。
- 粉末X線回析の格子面間隔(d)が26.43±0.2、7.62±0.2、4.32±0.2、3.08±0.2、2.59±0.2、および2.33±0.2オングストローム付近に特徴的ピークが現れる粉末X線回析パターンを有する1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド塩酸塩の結晶。
- 請求項1または2記載の結晶を含有してなる医薬。
- レニン阻害剤である請求項3記載の医薬。
- 循環器系疾患の予防または治療剤である請求項3記載の医薬。
- 高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である請求項3記載の医薬。
- 腎疾患の予防または治療剤である請求項3記載の医薬。
- 請求項1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法。
- 請求項1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法。
- 請求項1または2に記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における腎疾患の予防または治療方法。
- 循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2に記載の結晶の使用。
- 高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2記載の結晶の使用。
- 腎疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2記載の結晶の使用。
- 循環器系疾患の予防または治療に使用するための、請求項1または2に記載の結晶。
- 高血圧症および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療に使用するための、請求項1または2記載の結晶。
- 腎疾患の予防または治療に使用するための、請求項1または2記載の結晶。
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