JP2015518815A - 固形製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、崩壊性および保存安定性に優れた固形製剤を提供する。本発明は、（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリル（化合物（Ａ））またはその塩、（２）糖類、および（３）フマル酸ステアリルナトリウムを含有する固形製剤に関する。また本発明は、（１）化合物（Ａ）またはその塩、（２）糖類、および（３）ステアリン酸またはタルクを裸錠部分に含有する固形製剤に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリル（本明細書中、「化合物（Ａ）」と略記することがある）またはその塩を含有する固形製剤等に関する。

［発明の背景］
化合物（Ａ）は下式で表される化合物である。

化合物（Ａ）またはその塩は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を分解する酵素ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害薬として報告されている（特許文献１）。

また、１〜２５０ｍｇの化合物（Ａ）またはその塩を患者へ１週間に１回投与することを含む方法（特許文献２、３）、化合物（Ａ）の結晶多形（特許文献４、５）、化合物（Ａ）の製剤についても報告されている（特許文献６、７）。化合物（Ａ）またはその塩は、自己投与の容易さの観点から、経口投与が推奨され、服用し易さの観点から、錠剤、特に１週間に１回の投与剤形の錠剤が望まれている。

１週間に１回の投与剤形は、患者の服用コンプライアンスの向上が期待される一方、例えば、１日１回の投与剤形に比べて高用量の化合物（Ａ）またはその塩を患者に提供する必要性が生じる。高用量の化合物（Ａ）またはその塩を含有する固形製剤は、大型化するため、患者、特に嚥下しにくい幼児や高齢者患者にとって、逆に服用コンプライアンスを低下させるおそれがある。

ＵＳ２００５／０２６１２７１ ＵＳ２００７／００６０５３０ ＵＳ２００８／０２８７４７６ ＵＳ２００８／０２２７７９８ ＵＳ２００８／０２８０９３１ ＷＯ２００８／１１４８００ ＷＯ２０１１／０１３６３９

従って、患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として、化合物（Ａ）またはその塩の含量が高く、小型化された固形製剤を開発することが望まれている。

本発明者らは、化合物（Ａ）またはその塩の含量が高く、小型化された固形製剤について種々検討したところ、崩壊不良や保存安定性低下（高湿度下で保存した際の溶出遅延や崩壊遅延）が発生することを見出した。この崩壊不良および保存安定性低下は胃内における固形製剤の崩壊性や溶出性を低下させるとともに、体内に吸収される有効成分の量を低下させ、薬効を低下させる。よって、本発明は、崩壊不良および保存安定性低下を示さず、化合物（Ａ）またはその塩の含量が高く、小型化された固形製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、糖類およびフマル酸ステアリルナトリウムを使用することで、高含量の化合物（Ａ）またはその塩の固形製剤の小型化に成功し、さらに、崩壊性や保存安定性に優れた固形製剤を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の通りである。
［１］（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩、
（２）糖類、および
（３）フマル酸ステアリルナトリウムを含有する固形製剤（以下、本発明の固形製剤と略記することがある）。
［２］糖類がマンニトールである、上記［１］記載の固形製剤。
［３］２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩の含量が５０〜６０重量％である、上記［１］または［２］記載の固形製剤。
［４］結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有する、上記［１］、［２］または［３］記載の固形製剤。
［５］（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩、
（２）糖類、および
（３）ステアリン酸またはタルク
を裸錠部分に含有する固形製剤（以下、本発明の固形製剤Ｐと略記することがある）。
［６］糖類がマンニトールである、上記［５］記載の固形製剤。
［７］２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩の含量が５０〜６０重量％である、上記［５］または［６］記載の固形製剤。

本発明によれば、化合物（Ａ）またはその塩を有効成分として高含量（５０〜６０重量％）に含み、崩壊性および保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、高温度（例えば６０℃）、高湿度（例えば７５％ＲＨ）下で、長期間（例えば２週間）保存した場合でも、有効成分の溶出性に優れる。

また、本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、高温度（例えば６０℃）、高湿度（例えば７５％ＲＨ）下で、長期間（例えば２週間）保存した場合でも、製剤の崩壊性に優れる。
［発明の詳細な説明］

以下、本発明について詳細に説明する。

化合物（Ａ）またはその塩は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００７／０３５６２９に記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。

化合物（Ａ）の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

化合物（Ａ）の塩の好適な例としては、トリフルオロ酢酸、コハク酸、塩酸などとの塩が挙げられる。なかでも、化合物（Ａ）のコハク酸塩が好ましく、化合物（Ａ）の一コハク酸塩がより好ましい。

化合物（Ａ）またはその塩としては、化合物（Ａ）のコハク酸塩が好ましい。

化合物（Ａ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物）であってもよい。

化合物（Ａ）は、同位元素（例、^３Ｈ，^１４Ｃ，^３５Ｓ，^１２５Ｉ）で標識されていてもよい。

さらに、^１Ｈを^２Ｈ(Ｄ)に変換した重水素変換体も化合物（Ａ）に含まれる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐにおける、化合物（Ａ）またはその塩の含量は、化合物（Ａ）（フリー体）換算で、５０〜６０重量％、さらに好ましくは５２〜５６重量％である。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、糖類を含有する。本発明において用いられる糖類としては、糖アルコールまたは糖が挙げられる。

糖アルコールとしては、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられ、マンニトールが好ましい。

糖としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、麦芽糖、スクロース、トレハロース等が挙げられ、乳糖が好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐにおける糖類としては、糖アルコールが好ましく、特にマンニトールが好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐにおける、糖類の含量は、通常１〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％である。

本発明の固形製剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する。

本発明の固形製剤における、フマル酸ステアリルナトリウムの含量は、通常０．３〜７重量％、好ましくは０．５〜５重量％、さらに好ましくは１．０〜３．０重量％である。

本発明の固形製剤は、好ましくは、
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩、
（２）糖類、および
（３）フマル酸ステアリルナトリウム
を裸錠部分に含有する固形製剤である。
本発明の固形製剤は、より好ましくは、
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩、
（２）マンニトール、および
（３）フマル酸ステアリルナトリウム
を裸錠部分に含有する固形製剤である。

本明細書中、裸錠（素錠）とは、化合物（Ａ）またはその塩に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて混合し、圧縮成形して得られる錠剤を意味する。
本発明において、裸錠は、フィルムコーティングされていない点において、フィルムコーティング錠と異なる。ここで、フィルムコーティングとは、活性成分を含まない被覆層で、裸錠表面をコーティングすることを意味する。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、上記成分の他、本発明の効果を阻害しない限り、薬学的に許容される担体を含有していてもよい。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、これらは例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、コーティング基剤、コーティング添加剤として適宜適量配合される。

賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類；軽質無水ケイ酸、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ゼラチン、酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられ、結晶セルロースがより好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐにおける、賦形剤の含量は、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは２〜１５重量％である。

結合剤としては、乾式または湿式による造粒や直接打錠の際に粒子間に結合性をもたせる添加剤であればよく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学工業（株）］、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポリビドンなどが挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐにおける、結合剤の含量は、好ましくは０．５〜１５重量％、より好ましくは１〜１０重量％である。

崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム[例、アクジゾル（商品名）；大日本住友製薬（株）]、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられ、クロスカルメロースナトリウムがより好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐにおける、崩壊剤の含量は、好ましくは1〜３０重量％、より好ましくは２〜２０重量％である。

流動化剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ワックス類、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール６０００、軽質無水ケイ酸が挙げられる。

着色剤の好適な例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。

ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩などが挙げられる。

界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。

安定化剤の好適な例としては、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酢酸、および酸性アミノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン酸）、これらの酸の無機塩（例、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）、これらの酸の無機塩基(例、アンモニウム)、有機塩基（例えば、メグルミン）または塩基性アミノ酸（例、アルギニン、リジン、オルニチン）との塩、これらの水和物、溶媒和物などが挙げられる。

酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。

香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。

コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、例えば、精製白糖が挙げられ、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学工業（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。

コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤；タルクなどの流動化剤；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；マクロゴール６０００、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。

上記添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、該製剤の物理化学的特性（例えば、製造性、錠剤崩壊性、錠剤硬度）を適正化するため、さらに結晶セルロースを含有することが好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐが結晶セルロースを含有する場合、該固形製剤における、結晶セルロースの含量は、通常１〜３０重量％、好ましくは２〜１５重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％である。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、該製剤の物理化学的特性（例えば、製造性、錠剤崩壊性、錠剤硬度）を適正化するため、さらにクロスカルメロースナトリウムを含有することが好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐがクロスカルメロースナトリウムを含有する場合、該固形製剤における、クロスカルメロースナトリウムの含量は、通常１〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは５〜１５重量％である。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、該製剤の物理化学的特性（例えば、製造性、錠剤崩壊性、錠剤硬度）を適正化するため、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有することが好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐがヒドロキシプロピルセルロースを含有する場合、該固形製剤における、ヒドロキシプロピルセルロースの含量は、通常０．５〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは２〜５重量％である。

本発明の固形製剤は、好ましくは、以下の製剤である。
［固形製剤１］
（１）化合物（Ａ）またはその塩、
（２）糖アルコール（好ましくは、マンニトール）、
（３）フマル酸ステアリルナトリウム、
（４）賦形剤（好ましくは、結晶セルロース）、
（５）崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）、および
（６）結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）
を含有する固形製剤。
［固形製剤２］
（１）化合物（Ａ）またはその塩、
（２）マンニトール、
（３）フマル酸ステアリルナトリウム、
（４）結晶セルロース、
（５）クロスカルメロースナトリウム、および
（６）ヒドロキシプロピルセルロース
を含有する固形製剤。
［固形製剤３］
（１）化合物（Ａ）またはその塩、
（２）糖アルコール（好ましくは、マンニトール）、
（３）フマル酸ステアリルナトリウム、
（４）賦形剤（好ましくは、結晶セルロース）、
（５）崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）、および
（６）結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）
を含有する固形製剤であり、化合物（Ａ）またはその塩の含量が、化合物（Ａ）（フリー体）換算で、５０〜６０重量％（好ましくは５２〜５６重量％）である固形製剤。

さらに、本発明は、固形製剤Ｐ、すなわち
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩、
（２）糖類、および
（３）ステアリン酸またはタルク
を裸錠部分に含有する固形製剤を提供する。

本発明の固形製剤Ｐがステアリン酸を含有する場合、固形製剤Ｐにおける、ステアリン酸の含量は、通常０．３〜７重量％、好ましくは０．５〜５重量％、さらに好ましくは１．０〜３．０重量％である。

本発明の固形製剤Ｐがタルクを含有する場合、固形製剤Ｐにおける、タルクの含量は、通常０．３〜７重量％、好ましくは０．５〜５重量％、さらに好ましくは１．０〜３．０重量％である。

本発明の固形製剤Ｐは、好ましくは、以下の製剤である。
［固形製剤Ｐ−１Ａ］
（１）化合物（Ａ）またはその塩、
（２）糖アルコール（好ましくは、マンニトール）、
（３）ステアリン酸、
（４）賦形剤（好ましくは、結晶セルロース）、
（５）崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）、および
（６）結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）
を裸錠部分に含有する固形製剤。
［固形製剤Ｐ−２Ａ］
（１）化合物（Ａ）またはその塩、
（２）マンニトール、
（３）ステアリン酸、
（４）結晶セルロース、
（５）クロスカルメロースナトリウム、および
（６）ヒドロキシプロピルセルロース
を裸錠部分に含有する固形製剤。
［固形製剤Ｐ−１Ｂ］
（１）化合物（Ａ）またはその塩、
（２）糖アルコール（好ましくは、マンニトール）、
（３）タルク、
（４）賦形剤（好ましくは、結晶セルロース）、
（５）崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）、および
（６）結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）
を裸錠部分に含有する固形製剤。
［固形製剤Ｐ−２Ｂ］
（１）化合物（Ａ）またはその塩、
（２）マンニトール、
（３）タルク、
（４）結晶セルロース、
（５）クロスカルメロースナトリウム、および
（６）ヒドロキシプロピルセルロース
を裸錠部分に含有する固形製剤。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐの剤形としては、例えば顆粒、錠剤（例えば、裸錠、フィルムコーティング錠）などが挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、製剤分野における慣用の方法により製造することができる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、具体的には、造粒、混合、打錠（圧縮成形）、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより製造される。

造粒は、例えば、撹拌造粒機、流動造粒機、乾式造粒機などの造粒機を用いて行われる。

混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われる。

打錠（圧縮成形）は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて、通常０．３〜３５ｋＮ/ｃｍ^２の圧力で打錠することにより行われる。

また、コーティングは、例えば、前記したコーティング基剤およびコーティング添加剤と共にフィルムコーティング装置を用いて行われる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、服用性、製剤強度などの改善を目的として、フィルムコーティングされていることが好ましい。

フィルムコーティングに用いられる、コーティング基剤およびコーティング添加剤の好適な例としては、前記添加剤に用いられるのと同様のものが挙げられる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐがフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティング層は、該固形製剤１００重量部に対して、通常、１〜１０重量部、好ましくは２〜６重量部の割合で形成される。

具体的には、本発明の固形製剤は以下の製造工程にしたがって製造することができる。以下の製造工程における各原料は、最終的に得られる固形製剤中の含量が前述の量となるように使用される。
化合物(Ａ)またはその塩、糖類を、必要に応じて、その他の添加剤（例、賦形剤、結合剤、崩壊剤）と共に適切な混合機により混合し、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど）の水溶液を用いて造粒し、所望により整粒する。得られた整粒末に、フマル酸ステアリルナトリウムおよび崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウムなど）を添加して混合し、成形し、さらに所望により乾燥することにより、本発明の固形製剤を製造することができる。さらに所望によりフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング錠を得る。混合、造粒は、例えば、流動層造粒乾燥機などを用いて行うことができる。成形は、例えばロータリー打錠機を用いた打錠により行うことができる。
本発明の固形製剤Ｐは、フマル酸ステアリルナトリウムをステアリン酸またはタルクに置換する以外は、本発明の固形製剤と同様にして製造することができる。

フィルムコーティング錠は、例えば上記方法により得られた裸錠に、フィルムコーティング機などを用いてフィルムコーティング剤（例えば、ヒプロメロース２９１０などのフィルムコーティング基剤、マクロゴール６０００などの可塑剤、および、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの色素の混合物）の水溶液を噴霧し、被覆することにより製造することができる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、好ましくは流動造粒法によって製造される。流動造粒法によって製造される固形製剤、特に錠剤では、本発明の効果が顕著に確認される。
本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、顆粒（例えば、上記した造粒により得られる顆粒）を、好ましくは７５〜１００重量％、より好ましくは８０〜９８重量％、さらに好ましくは８５〜９５重量％含む錠剤であることが好ましい。

ここで、「顆粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法、加熱造粒法（好ましくは、乾式造粒法）等により造粒することによって得られる、ほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。

顆粒は、通常、１０００μｍ以上が２０％以下、１５０μｍ以下が６５％以下（１６Ｍ篩において、ｏｎ（篩上に残留）：２０％以下；１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ（篩を通過）：６５％以下）、好ましくは１０００μｍ以上が５％以下、１５０μｍ以下が５５％以下（１６Ｍ篩において、ｏｎ：５％以下；１００Ｍ篩において、ｐａｓｓ：５５％以下）の粒度を有する。ここで、粒度は、例えば、標準篩で篩分けした際に篩上に残った顆粒重量を測定して得られる値を示す。

なお、該顆粒は、本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐを得るための製剤化の過程（例、打錠工程）で、その形状や大きさが変化していてもよい。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐの単位投与剤形(unit dosage form)あたり（例えば１錠あたり）の重量は、通常５０〜５００ｍｇ、好ましくは７０〜３５０ｍｇ、さらに好ましくは８０〜２００ｍｇである。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは医薬として優れた効果を有しており、特にジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）に対し優れた阻害活性を有する。本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、特にヒト）に対して、例えば、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１.５型糖尿病（ＬＡＤＡ(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)）、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance))、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glycaemia)］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）などの予防または治療に有用である。

また、本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）または進展抑制［例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制；糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制］にも有用である。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは哺乳動物に対して経口的に安全に投与することができる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐの投与量は、医薬活性成分として含まれる化合物（Ａ）またはその塩の有効量であればよい。例えば、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、１日を超える間隔（例えば、３日〜１週間に１回）で投与する場合、当該有効量は、通常、１投与あたり、化合物(Ａ)フリー体換算で１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜４００ｍｇ、より好ましくは、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは、５０ｍｇ〜２００ｍｇである。例えば、化合物(Ａ)フリー体換算で化合物（Ａ）またはその塩の１回投与量が５０ｍｇの場合、本発明によれば１錠あたり１００ｍｇ以内の総重量の固形製剤を提供することができる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、高用量の化合物（Ａ）またはその塩を含有し、かつ服用しやすいサイズであるため、化合物（Ａ）またはその塩を高用量投与する場合に好適である。例えば、本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは１日を超える間隔（好ましくは、１週間に１回）での投与に好適であり、３日ないし２週間に１回の投与剤形（好ましくは、１週間に１回の投与剤形）として提供することができる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐのサイズは、固形製剤の形状（丸形、キャプレット形、オブロング形等）により異なるが、患者が服用しやすいサイズであればよい。例えば、固形製剤の形状がオブロング形である場合、固形製剤のサイズは、好ましくは長径が６ｍｍ以上１３ｍｍ以下、より好ましくは７ｍｍ以上１２ｍｍ以下である。固形製剤の形状が丸形である場合、固形製剤のサイズは、好ましくは直径が４ｍｍ以上９ｍｍ以下、より好ましくは５ｍｍ以上８ｍｍ以下である。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐの特に好ましい具体例としては、
「１錠あたり、化合物（Ａ）またはその塩を化合物（Ａ）（フリー体）換算で５０ｍｇ含有する固形製剤」；
「１錠あたり、化合物（Ａ）またはその塩を化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有する固形製剤」；および
「１錠あたり、化合物（Ａ）またはその塩を化合物（Ａ）（フリー体）換算で２００ｍｇ含有する固形製剤」；
が挙げられる。

本発明の固形製剤および本発明の固形製剤Ｐは、１以上の別の種類の薬剤（以下、「併用薬剤」と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。

併用薬剤の具体例としては、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる１以上の薬剤が挙げられる。

ここで、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（fasiglifam）またはその水和物、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。

糖尿病合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。

高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。

降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。

抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体拮抗薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκB阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemine））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エキセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド(obinepitide)、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。

上記併用薬剤のなかでも、インスリン抵抗性改善剤（好ましくは、塩酸ピオグリタゾン）、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース、アカルボース）、ビグアナイド剤（好ましくは、塩酸メトホルミン）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリメピリド）などが好ましい。

本発明の固形製剤または本発明の固形製剤Ｐと併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。

また、投与対象に対して、本発明の固形製剤または本発明の固形製剤Ｐと併用薬剤とを別々の製剤として投与してもよいし、本発明の固形製剤または本発明の固形製剤Ｐと併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。

併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤または本発明の固形製剤Ｐと併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤または本発明の固形製剤Ｐ１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。

このように、併用薬剤を用いることにより、1）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）化合物（Ａ）（もしくはその塩）または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。

以下に実施例、比較例、試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、以下の実施例、比較例および試験例において、製剤添加物としては、日本薬局方第１６改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格２００３の収載品を用いた。
実施例１
以下の方法により、表１の処方を有するフィルムコーティング錠を１３８００錠得た。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、(株)パウレック)中で、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびフマル酸ステアリルナトリウムを加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、（株）昭和化学機械工作所）で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて重量１８０ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ヒプロメロース２９１０およびマクロゴール６０００を溶解させた水溶液に、酸化チタンおよび三二酸化鉄を分散してフィルムコーティング液を調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例２
以下の方法により、表２の処方を有する裸錠を３０錠得た。流動層造粒乾燥機(FD-WSG-30、(株)パウレック)中で、表２の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびフマル酸ステアリルナトリウムを加え、瓶混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて質量１８０ｍｇに打錠し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有する裸錠を得た。

実施例３
以下の方法により、表３の処方を有する裸錠を３０錠得た。流動層造粒乾燥機(FD-WSG-30、(株)パウレック)中で、表３の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびステアリン酸を加え、瓶混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて質量１８０ｍｇに打錠し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有する裸錠を得た。

実施例４
以下の方法により、表４の処方を有する裸錠を３０錠得た。流動層造粒乾燥機(FD-WSG-30、(株)パウレック)中で、表４の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびタルクを加え、瓶混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて質量１８０ｍｇに打錠し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有する裸錠を得た。

比較例１
以下の方法により、表５の処方を有するフィルムコーティング錠を５５５錠得た。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、(株)パウレック)中で、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を篩(１６Ｍ)で篩過し、整粒末を得た。この整粒末に、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて重量１８０ｍｇに打錠し裸錠を得た。一方、ＯＰＡＤＲＹ Ｗｈｉｔｅ（日本カラコン合同会社；ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００および酸化チタンを含有）およびＯＰＡＤＲＹ Ｒｅｄ（日本カラコン合同会社；ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび三二酸化鉄を含有）を分散した水溶液をフィルムコーティング液として調製した。上記裸錠に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ２００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を得た。

比較例２
以下の方法により、表６の処方を有する裸錠を３０錠得た。流動層造粒乾燥機(FD-WSG-30、(株)パウレック)中で、表６の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびステアリン酸マグネシウムを加え、瓶混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて質量１８０ｍｇに打錠し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有する裸錠を得た。

比較例３
以下の方法により、表７の処方を有する裸錠を３０錠得た。流動層造粒乾燥機(FD-WSG-30、(株)パウレック)中で、表７の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびステアリン酸カルシウムを加え、瓶混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて質量１８０ｍｇに打錠し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有する裸錠を得た。

比較例４
以下の方法により、表８の処方を有する裸錠を３０錠得た。流動層造粒乾燥機(FD-WSG-30、(株)パウレック)中で、表８の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびショ糖脂肪酸エステルを加え、瓶混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて質量１８０ｍｇに打錠し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有する裸錠を得た。

比較例５
以下の方法により、表９の処方を有する裸錠を３０錠得た。流動層造粒乾燥機(FD-WSG-30、(株)パウレック)中で、表９の処方に従い、化合物（Ａ）のコハク酸塩、マンニトール、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））を均一に混合後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース（HPC グレードL、日本曹達株式会社）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、（株）昭和化学機械工作所）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末にクロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬（株））およびグリセリン脂肪酸エステル（コンプリトール８８８ＡＴＯ）を加え、瓶混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を卓上錠剤成型機（ＨＡＮＤＴＡＢ２００、市橋精機（株））で１０．８×５．４ｍｍの杵を用いて質量１８０ｍｇに打錠し、化合物（Ａ）のコハク酸塩を１錠当たり化合物（Ａ）（フリー体）換算で１００ｍｇ含有する裸錠を得た。

試験例１
実施例１および比較例１のフィルムコーティング錠を、７５％ＲＨに調湿した後、ガラス瓶に入れ、６０℃の条件下で２週間保存し、日局パドル法(回転数５０ｒｐｍ、３７℃、日局溶出試験第２液 ９００ｍＬ、ｎ＝３)に従い、化合物（Ａ）の溶出性を測定した。結果を表１０に示す。表中の値は、各々、フィルムコーティング錠３個の溶出率の平均値を示す。

表１０に示すように、比較例１のフィルムコーティング錠では保存前後で化合物（Ａ）の溶出遅延が確認された。一方、実施例１のフィルムコーティング錠では、保存前後で化合物（Ａ）の溶出性にほとんど変化がなく安定であることが示された。

試験例２
実施例１および比較例１のフィルムコーティング錠を、７５％ＲＨに調湿した後、ガラス瓶に入れ、６０℃の条件下で２週間保存し、日局崩壊試験法（３７℃、水、ｎ＝６）に従い、フィルムコーティング錠の崩壊性を測定した。結果を表１１に示す。表中の値は、各々、フィルムコーティング錠６個の崩壊時間の平均値を示す。

表１１に示すように、比較例１のフィルムコーティング錠では保存前後でフィルムコーティング錠の崩壊遅延が確認された。一方、実施例１のフィルムコーティング錠では、保存前後でフィルムコーティング錠の崩壊性にほとんど変化がなく安定であることが示された。

試験例３
実施例２〜４および比較例２〜５の錠剤について、７５％ＲＨに調湿した後、ガラス瓶に入れ、６０℃の条件下で２週間保存し、日局パドル法(回転数５０ｒｐｍ、３７℃、日局溶出試験第２液 ９００ｍＬ、ｎ＝３)に従い、化合物（Ａ）の溶出性を測定した。結果を表１２、１３に示す。表中の値は、各々、錠剤３個の溶出率の平均値を示す。

表１２、１３に示すように、比較例２〜５の錠剤では保存前後で化合物（Ａ）の溶出遅延が確認された。一方、実施例２〜４の錠剤では、保存前後で化合物（Ａ）の溶出性にほとんど変化がなく安定であることが示された。

試験例４
実施例２〜４および比較例２〜５の錠剤を、７５％ＲＨに調湿した後、ガラス瓶に入れ、６０℃の条件下で２週間保存し、日局崩壊試験法（３７℃、水、ｎ＝６）に従い、錠剤の崩壊性を測定した。結果を表１４、１５に示す。表中の値は、各々、錠剤６個の崩壊時間の平均値を示す。

表１４、１５に示すように、比較例２〜５の錠剤では保存前後で錠剤の崩壊遅延が確認された。一方、実施例２〜４の錠剤では、保存前後で錠剤の崩壊性にほとんど変化がなく安定であることが示された。

本発明によれば、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩を有効成分として高含量（５０重量％以上）に含み、崩壊性および保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。

本出願は、日本特許出願第2012-128360号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (7)

1. （１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩、
   （２）糖類、および
   （３）フマル酸ステアリルナトリウムを含有する固形製剤。
2. 糖類がマンニトールである、請求項１記載の固形製剤。
3. ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩の含量が５０〜６０重量％である、請求項１記載の固形製剤。
4. 結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有する、請求項１記載の固形製剤。
5. （１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩、
   （２）糖類、および
   （３）ステアリン酸またはタルク
   を裸錠部分に含有する固形製剤。
6. 糖類がマンニトールである、請求項５記載の固形製剤。
7. ２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩の含量が５０〜６０重量％である、請求項５記載の固形製剤。